KR20040044461A - 치환된 아미노메틸 크로만의 신규한 용도 - Google Patents
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Abstract
추체외로 운동 장애 및/또는 추체외로 운동 장애에서의 부작용의 치료를 위해 및/또는 신경이완제에 의해 유도된 추체외로증상(EPS)의 치료를 위해 사용되는, R이 특허청구범위 제 1항에서 기재된 바와 같은 의미를 갖는 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
또는 이의 광학이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나.
Description
US 5,767,132는 발작 및 뇌허혈과 같은 뇌경색(뇌졸중)의 후유증의 예방 및 치료, 예를 들어, 특히 노인의학에서의 특정 맥각 알칼로이드와 유사한 방법으로 편두통과 같은 뇌 장애의 예방 및 치료, 불안, 긴장 및 우울 상태, 중추신경계에 의해 야기된 성기능부전의 치료, 수면 또는 음식의 흡수에서의 장애 또는 정신병(정신분열증)의 치료에 적합한 유사한 아미노메틸 크로만 유도체를 기재하고 있다.
또한, 이들은 인지 결함의 제거, 학습 능력 및 기억력의 개선 및 알츠하이머병의 치료에 적합하다. 이들은 또한 고혈압 치료 중의 부작용, 내분비계 및 부인과의학에서, 예를 들어 선단거대증, 성선기능저하증, 속발성 무월경, 월경전증후군 또는 원치 않은 산욕기의 젖분비의 치료에도 사용될 수 있다.
유사한 화합물이 문헌(Drug Metabolism and Disposition, Vol. 29, No. 7, 1042-1050, 2001)에 기재되어 있다.
US 5,767,132에 개시된 화합물과는 대조적으로, 화학식 I에 따른 화합물은 단지 5-HT1A수용체의 작용제 및 도파민 D4 수용체의 길항제이다. 이는 도파민 D2 또는 D3 수용체에 대한 저해 효과를 나타내지 않는다.
화학식 I의 화합물 및 특히 R이 페닐 고리의 4-위치에 있는 H 및 F인 화학식I의 화합물의 예상치못한 이점은 즉, 실제로 이들이 도파민 D2 (및 D3) 수용체에 대한 임의의 길항 효과가 결여되어 있다는 것이다. D4 수용체와는 아주 대조적으로, 도파민 D2 수용체와-덜 알려진 D3 수용체-에서의 길항 특성은 화학식 I의 화합물로 치료될 다양한 추체외로 운동 장애의 유도와 관련된다.
본 발명에 따라 사용될 화학식 I의 아미노메틸 크로만의 제조 원리는 US 5,767,132에 개시되어 있다. US 5,767,132는 본 명세서에 참조병합된다.
본 발명은 운동 장애의 치료 및 추체외로 운동 장애의 치료를 위해 투여된 약물에 의해 유도된 부작용의 치료를 위한, 치환된 아미노메틸 크로만의 신규한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게 추체외로 운동 장애의 치료용 약제의 제조 및/또는 추체외로 운동 장애에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용 치료용 약제의 제조 및/또는 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 증상(EPS)의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:
(상기 식에서, R은 수소 또는 하이드록실 보호기를 나타낸다)
및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올, 2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-7-올, 2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-8-올 또는 이의 광학이성질체 또는 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 특히 운동이상의 치료에 유용하다.
US 5,767,132에 기재된 방법과 유사하게, 예를 들어,
(a) 화학식 Ⅱ의 화합물:
(상기 식에서, G는 Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐옥시 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴술포닐옥시이고 R은 하이드록시 보호기이다)
을 화학식 Ⅲ의 아민:
과 반응시키고, 선택적으로, 하이드록시 보호기를 분해하여 R이 H인 화학식I의 화합물을 얻거나;
(b) US 5,767,132에 기재된 바와 같이 제조된 화학식 Ⅳ의 화합물:
(상기 식에서, 알킬은 탄소수 1 내지 4의 알킬기이다)
을 탈알킬화제로 탈알킬화하여 R이 H인 화학식 I의 화합물을 얻음으로써, 특 허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 광학이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 제조할 수 있다.
화학식 V의 크로만아민:
을 화학식 Ⅵ의 알데히드:
와 반응시키고 하이드라이드 도너, 바람직하게는 나트륨 보로하이드라이드와 같은 복합체 하이드라이드로 처리하는 것을 특징으로 하는, 정해진 입체화학을 갖는 화학식 Ia의 화합물:
을 얻는 방법 (c)가 특히 바람직하다.
화학식 Ia의 신규한 화합물도 본 발명의 대상이다.
수소화되고 결정화 후 거울상이성질체적으로 및 부분입체이성질체적으로 순수한 화학식 Ⅷ의 화합물:
을 생성하는 화학식 Ⅶ의 화합물(WO 02/20507에 따라 거울상선택성(enantioselective) 촉매 수소화 및 결정화에 의해 수득가능함):
을 사용하여 방법 (c)를 위한 화학식 V의 출발 화합물이 바람직하게 얻어진다.
표준 방법에 의해, 바람직하게는 수산화나트륨과 같은 알칼리 하이드록사이드의 용액으로 처리하여 화학식 Ⅷ의 화합물을 화학식 V의 화합물로 가수분해한다.
놀랍게도, 화학식 Ⅷ의 화합물의 바람직한 제조 방법에서, 복합체 하이드라이드, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 중의 나트륨 보로하이드라이드와 같은 알칼리 보로하이드라이드에 의해 화학식 Ⅶ의 화합물:
[화학식 Ⅶ]
을 부분입체선택적으로 수소화하여, 선택적으로 결정화한 후 거울상이성질체적으로 및 부분입체이성질체적으로 순수한 화학식 Ⅷ의 화합물:
[화학식 Ⅷ]
을 생성한다.
이러한 화학식 Ⅶ의 화합물의 수소화 방법은 원치 않은 화학식 Ⅷa의 부분입체이성질체:
를 갖지 않거나 소량만 가진 화학식 Ⅷ의 화합물을 제공한다는 이점을 가진다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 V의 크로만아민:
[화학식 V]
을 화학식 Ⅵ의 화합물:
[화학식 Ⅵ]
과 반응시키고 하이드라이드 도너로 처리하는 것을 특징으로 하는, 정해진 입체화학을 갖는 화학식 Ia의 화합물:
[화학식 Ia]
의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기의 단계:
a) 화학식 Ⅶ의 화합물:
[화학식 Ⅶ]
을 화학식 Ⅷ의 화합물:
[화학식 Ⅷ]
로 수소화하고 정제를 위해 선택적으로 결정화하는 단계,
b) 단계 a)에서 얻어진 화학식 Ⅷ의 화합물을 화학식 V의 화합물:
[화학식 V]
로 가수분해하는 단계
c) 단계 b)에서 얻어진 화학식 V의 화합물을 화학식 Ⅵ의 화합물:
[화학식 Ⅵ]
과 반응시키고 하이드라이드 도너로 처리하는 단계를 포함하여 이루어지는 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
단계 a)에서 화학식 Ⅶ의 화합물을 화학식 Ⅷ의 화합물로 수소화하는 단계는 복합체 하이드라이드, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 중의 나트륨보로하이드라이드와 같은 알칼리 보로하이드라이드에 의해 부분입체선택적으로 수행되는 상기 화학식 Ia의 제조방법이 바람직하다.
화학식 Ⅵ의 화합물 대신 화학식 Ⅵa의 화합물:
을 사용하여 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올을 제조하는 상기 방법이 특히 바람직하다.
화학식 Ⅳ에 있는 알킬기는 바람직하게 직쇄이고 탄소수 1, 2, 3 또는 4를 가지고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸이다. 메틸이 특히 바람직하다.
탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐옥시에서, 알킬 잔기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이 될 수 있다. 메탄술포닐옥시가 알킬술포닐로 특히 바람직하다.
탄소수 6 내지 10의 아릴술포닐옥시에서, 아릴 잔기는 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐 또는 나프틸이 될 수 있다. 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 나프탈렌-1- 또는 나프탈렌-2-술포닐옥시가 아릴술포닐옥시로 특히 바람직하다.
또한 "하이드록실 보호기"라는 표현은 일반적으로 공지되어 있으며 화학 반응에 대해 하이드록실기를 보호하기에 적합하지만 분자 내의 다른 위치에서 원하는 화학 반응을 수행한 후 쉽게 제거할 수 있는 기에 관한 것이다.
이러한 형태의 일반적인 기는 치환되지 않거나 치환된 아릴, 아르알킬, 아로일 또는 아실기, 또한 알킬기, 알킬-, 아릴- 또는 아르알킬실릴기 또는 O,O- 또는 O,S-아세탈이다. 하이드록실 보호기는 원하는 화학 반응 또는 일련 반응 후에 다시 제거되기 때문에 이의 특성 및 크기는 중요하지 않으며; 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 10을 갖는 기가 바람직하다. 하이드록실 보호기의 예는 특히, 벤질, 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질, 벤조일 또는 p-니트로벤조일과 같은 아로일기, 아세틸 또는 피발로일과 같은 아실기, p-톨루올술포닐, 메틸 또는 3차-부틸과 같은 알킬기, 또한 알릴, 트리메틸실릴(TMS), 트리이소프로필실릴(TIPS), 3차-부틸디메틸실릴(TBS) 또는 트리에틸실릴, 트리메틸실릴에틸과 같은 알킬실릴기, 3차-부틸디페닐실릴(TBDPS)과 같은 아르알킬실릴기, 이소프로필리덴-, 사이클로펜틸리덴-, 사이클로헥실리덴-, 벤질리덴-, p-메톡시벤질리덴- 또는 o,p-디메톡시벤질리덴아세탈과 같은 사이클릭 아세탈, 테트라하이드로피란일(Thp), 메톡시메틸(MOM), 메톡시에톡시메틸(MEM), 벤질옥시메틸(BOM) 또는 메틸티오메틸(MTM)과 같은 비사이클릭(acyclic) 아세탈이다. 본 발명에 다른 화학식 I의 화합물 내의 하이드록실 보호기로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 피발로일과 같은 탄소수 2 내지 5의 아실이 특히 바람직하다.
이외에도, 화학식 I의 화합물은 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der Organisschen Chemie (유기 화학의 방법), George-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준 작업서)에 기재된 바와 같은 그 자체로 공지된 방법에 의해, 즉, 본 명세서에 상세히 언급되지 않은 바와 같은 반응 조건 하에서 제조될 수 있다.
화학식 Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물은 공지되었으며; 공지되지 않은 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물은 예를 들어, US 5,767,132의 실시예에 기재된 바와 같은 공지의 화합물과 유사한 방법으로 용이하게 제조될 수 있다.
화학식 Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물의 반응은 아민의 아킬화에 대해 문헌으로부터 공지된 바와 같은 방법에 따라 진행된다. 용매의 부재 하에 필요시 밀폐된 튜브 또는 오토클레이브(autoclave) 내에서 상기 성분을 함께 용융시킨다. 그러나, 불활성 용매의 존재 하에 상기 화합물을 반응시킬 수도 있다. 적합한 용매의 예로는, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 같은 에테르, 디메틸포름아미드 또는 n-메틸피롤리돈과 같은 아미드, 또는 아세토니트릴과 같은 니트릴, 그 밖에, 필요시 이러한 용매의 상호 간의 혼합물 또는 물과의 혼합물이 있다. 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 수산화물, 카보네이트 또는 비카보네이트 또는 약산의 다른 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 바람직하게는 칼륨, 나트륨 또는 칼슘 염과 같은 산결합제를 첨가하거나, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린, 또는 과량의 아민 화합물과 같은 유기 염기를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 반응 시간은 사용된 조건에 따라 수분 내지 14일이고, 반응 온도는 약 0 내지 150℃, 일반적으로는 20 내지 130℃이다.
본 발명에 관해 바람직한 화합물은 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(상기 식에서, OR은 크로만계의 4-, 7- 또는 8-위치에 있고 F는 페닐 고리의 4-위치에 있다)
이다.
따라서, 바람직한 화합물은 2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올, 2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-7-올, 2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-8-올, 또는
a) (2R/S), 4R/S)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올,
b) (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올,
c) (2S, 4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올,
d) (2S, 4S)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올,
e) (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올,
f) (2R, 4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올,
g) (2R, 4S)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올
h) (2R/S)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-7-올,
i) (2R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-7-올,
j) (2S)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-7-올,
k) (2R/S)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-8-올,
l) (2R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-8-올,
m) (2S)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-8-올, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 같은 이의 광학이성질체 또는 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은
a) (2R/S), 4R/S)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올,
b) (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올,
c) (2S, 4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올,
d) (2S, 4S)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올,
e) (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올,
f) (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올,
g) (2R, 4S)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물이다.
가장 바람직한 화학식 I의 화합물은 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
본 발명에 관해, 화학식 I의 아미노메틸 크로만 화합물은 다양한 입체이성질체, 즉, 이의 (+) 또는 (-) 거울상이성질체의 형태로 또는 이러한 거울상이성질체의 혼합물(라세미체)로 존재할 수 잇다. 라세미체를 거울상이성질체로 분리하는 것에 대해서는 관련된 공지의 전문 문헌을 참조한다.
본 발명에 관해, 생리학적으로 허용가능한 염도 사용될 수 있다. 화학식 I의 치환된 2-아미노메틸 크로만의 생리학적으로 허용가능한 염은 본 발명에 따른 화합물의 적합한 유기 또는 무기산, 특히 미네랄산, 카르복실산 또는 술폰산과의 염이 될 수 있다. 특히 바람직한 염은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌-디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 또는 벤조산과의 염이다.
2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 광학이성질체의 바람직한 염은 모노하이드로클로라이드 또는 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트이다.
2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-7-올 또는 이의 광학이성질체의 바람직한 염은 하이드로브로마이드 또는 말레에이트이다.
2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-8-올 또는 이의 광학이성질체의 바람직한 염은 하이드로브로마이드 또는 말레에이트이다.
본 발명은 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만, 이의 광학이성질체 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 대한 신규한 용도를 제공하고자 하는 목적을 가졌다.
화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:
[화학식 I]
(상기 식에서, R은 수소 또는 하이드록실 보호기를 나타낸다)
및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올, 2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-7-올, 2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-8-올, 또는 이의 광학이성질체 또는 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 특발성 파킨슨병, 파킨슨 증후군, 운동이상, 무도병, 또는 실조증후군, 진전, 질 드 라 투렛 증후군(Gilles de la Torette syndrom), 발리즘, 간대성근경련, 하지불안증후군 또는 윌슨병과 같은 추체외로 운동장애, 또한 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 운동 장애[추체외로 증상(EPS)과 동의어임]에 대해 치료 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:
[화학식 I]
(상기 식에서, R은 수소 또는 하이드록실 보호기를 나타낸다)
및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올, 2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-7-올, 2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-8-올, 또는 이의 광학이성질체 또는 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 추체외로 운동 장애에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용에 대해, 특히 특발성 파킨슨병 또는 파킨슨 증후군에서의 항파킨슨증후군 약물의 도파민유사성(dopaminomimectic) 부작용에 대해 치료 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:
[화학식 I]
(상기 식에서, R은 수소 또는 하이드록실 보호기를 나타낸다)
및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염, 특히 2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 광학이성질체 또는 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 강직증을 역전시키는 데 특별한 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 설치류에서 약물이 강직증을 유도하는 능력에 의해 추체외로 운동 부작용을 측정한다. 강직증은 동물이 장시간 동안 비정상적인(비생리학적 '불편한') 자세를 유지하는 것이 지속되는 상태로정의된다(예를 들어, M.E. Stanley and S.D. Glick, Neuropharmacology, 1996; 15: 393-394; C.J.E. Niemegeers and P. Janssen, Life Sci., 1979, 201-2216). 예를 들어, 래트의 뒷발바닥을 예를 들어, 바닥면 위로 3 cm 높여진 플랫폼과 같은 상승된 면에 놓을 경우, 정상 쥐는 즉시 뒷발바닥을 플랫폼으로부터 바닥면으로 뺄 것이다. 강직증 래트는 수분간 이러한 부자연스러운 자세를 유지한다.
추체외로운동계에 대한 유익한 효과는 이미 5-HT1A작용성 작용을 갖는 다른 약물에 대해 설명되어 있다. 예를 들어, 본래 불안완화 약물인 부스피론은 진행된 파킨슨병 환자에서 중간 정도의 항운동이상 특성을 나타낸다(B. Kleedorfer et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1991,54: 376-377; V. Bonifati et al., Clin Neuropharmacol, 1994,17: 73-82). 작용의 주요 메카니즘은 명백히 봉합 흑질 및 봉합 선조체 경로의 5-HT1A수용체의 자극을 통해 일어난다.
또한, 도파민 D4 및 다양한 다른 수용체에 대해 매우 고친화성을 갖는 항정신병 약물인 클로자핀은 파킨슨 환자에서 유익한 항운동이상 효과를 입증하였다(예를 들어, Durif F et al., Neurology 1997;48: 658-662). 더 최근에, 클로자핀 자체에 비해 도파민 D4 수용체에 대해 훨씬 증가된 선택성을 갖는 클로자핀의 구조적 유사체(Liegeois JF et al., Eur. J. Pharmacol. 1995;273: R1-R3)인 실험 화합물인 8-메틸-6-(4-메틸-1-피페라진일)-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀은 파킨슨증후군 원숭이에서 유익한 효과를 나타내는 것으로 입증되었다(Tahar AH et al., Eur. J. Pharmacol. 2000;399: 183-186).
래트에서, (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올에 대한 피하 ED50값(즉, 강직증을 50%만큼 역전시키도록 계산된 투여량)은 잎사피론(ED5010 mg/kg) 또는 부스피론(ED506 mg/kg) 및 D4 길항제인 8-메틸-6-(메틸-1-피페라진일)-11H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀(ED503 mg/kg)과 같은 다른 5-HT1A작용제와 비교하여 유사하거나 훨씬 더 강력한 약 2 mg/kg이다.
따라서, 본 발명은 추체외로 운동 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만 및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히 추체외로 운동 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 약리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
(2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올의 바람직한 염은 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트이다.
따라서, 본 발명은 특히 약리학적으로 허용가능한 염이 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트인 추체외로 운동 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 추체외로 운동 장애의 치료를 위한, 적어도 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 생체친화성 염 또는 용매화물 중 하나를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
추체외로 운동 장애의 치료, 특히 특발성 파킨슨병, 파킨슨 증후군, 운동이상, 무도병 또는 실조증후군, 신경이완제의 추체외로 운동 부작용, 진전, 질 드 라 투렛 증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지불안증후군 또는 윌슨병의 치료에 유용하거나 및/또는 하기에 정의된 바와 같은 약제 조성물을 포함하는 특발성 파킨슨병 또는 파킨슨 증후군에서의 부작용의 치료에 유용한 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 20 mg의 투여량으로 투여되는 것이 바람직하다. 상기 조성물은 하루에 1회 이상, 예를 들어, 하루에 2, 3, 또는 4회 투여량으로 투여될 수 있다. 각 환자에 대한 특정 투여량은 예를 들어, 사용되는 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 경로, 배설 속도, 약제학적 물질 조합 및 치료법과 관련된 특정 장애의 경중과 같은 모든 종류의 인자에 따라 결정된다. 경구 투여가 바람직하지만, 또한 비경구적인 경로의 투여(예를 들어, 정맥내 또는 경피적)도 사용될 수 있다.
항파킨슨증후군 약물은 l-도파(레보도파) 및 벤세라자이드 또는 카르비도파와 같은 디카르복실라제 저해제와 조합된 l-도파, 브로모크립틴, 아포모르핀, 카베르골린, 프라미펙솔, 로피니롤, 페르골라이드, 디하이드로-α-에르고크립틴 또는리수라이드와 같은 도파민 작용제 + 도파민 수용체의 자극을 통해 작용하는 모든 약물, 엔타카폰 또는 톨카폰과 같은 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제(COMT)의 저해제, 셀레길린과 같은 모노아민 옥시다제(MAO)의 저해제 및 아만타딘 또는 부디핀과 같은 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA)의 길항제와 같은 통상의 약물이다.
상기 항파킨슨증후군 약물의 부작용은 무도병, 실조, 발리즘(ballistic) 및 간대성근경련성 운동이상(myoclonic dyskinesia)과 같은 모든 형태의 운동이상, 또한 환시 또는 환청과 같은 운동(반응) 방황변이 또는 정신병 상태이다.
따라서, 본 발명은 특발성 파킨슨병에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만 및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히 특발성 파킨슨병에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료용 약제의 제조를 위한 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 약리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
상기한 바와 같은 통상의 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료는 문헌(P.J. Blanchet et al., Exp. Neurology 1998; 153: 214-222)에 따른 파킨슨증후군 시노몰구스 원숭이의 동물 모델의 변형법으로 확인된다. 원숭이에 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP)을 반복주사하여 파킨슨증후군에 걸리게 한다. 문헌(P.J. Blanchet et al., Mov. Disord., 1998;13: 798-802)에 따른 표준 l-도파 치료법으로 장기간에 걸쳐 상기 파킨슨증후군 원숭이를 치료한다. l-도파를 사용한 장기 치료는 추체외로 운동 부작용 및 정신병 상태를 유도하며, 이는 다른 신체 부분(얼굴, 목, 몸통, 각각의 사지)에 대한 비정상적인 불수의근 운동 저울(Abnormal Involuntary Movement Scale: P.J. Blanchetet al., Mov. Disord. 1998;13: 798-802)에 의해 및 원숭이의 주의력, 반응성 및 운동성을 관찰하여 정신병 상태에 대해 계산함으로써 정성적 및 정량적으로 모두 평가된다. (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올은 정신병 상태 뿐만 아니라 전체적인 무도병형(choreiform) 운동이상 및 실조성 운동이상을 감소시킨다.
파킨슨병에서의 부작용에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효능을 조사하기 위한 일반적인 연구는 하기에 설명된다. "최대-투여량" 운동이상 합병증이 있는 진행된 특발성 파킨슨병에 걸린 임의의 성별의 40명의 환자가 이중 맹검(double-blind) 연구에 참여한다. 주요 포함 기준은 Hoehn & Yahr 단계 ≥ 2.5(문헌: Hoehn H.M. et al. Neurology 1967; 17: 427-442)이고, 40 내지 75세의 연령층이며, 증상이 5년 이상 지속되고, 3년 이상 l-도파로 치료를 지속한 것이다. 통상의 파킨슨 치료에 대한 "부가물"로서 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트 또는 플라시보를 투여하고, 연구하는 동안 그대로 유지한다. 맹검된 약물(blinded medication)의 투여량은 3주 동안 2.5 내지 10 mg b.i.d.의 범위로 적정된다. 그리고 나서 약물을 3주 동안 일정하게 유지한다. 적정을 시작하기 전 및 치료 기간이 끝나는 시점에, 환자는 48시간 동안 30분 간격으로 다이어리 카드(diary card)를 작성한다. 다이어리카드는 5가지의 서로 다른 상태: (1) 운동이상이 없는 "온(on)" 상태, (2) 까다로운 운동이상(troublesome dyskinesia)이 있는 "온" 상태, (3) 까다롭지 않은 운동이상이 있는 "온" 상태, (4) "오프(off)" 기간, 및 (5) 휴지(asleep) 기간으로 구분된다(Hauser RA et al., Clin. Neuropharmacol., 2000, 23, 75-81). 프로토콜의 주요 결과 변수는 까다로운 운동이상을 갖는 "온" 기간의 변화이다. 상기 다이어리 데이터의 통계학적 분석은, 운동이상이 없는 "온" 기간이 상당히 증가하는 동안 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트로 치료할 경우 까다로운 운동이상을 갖는 "온" 시간이 상당히 감소함을 입증한다. 다른 변수들은 변화되지 않는다.
(2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올의 바람직한 염은 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트이다.
따라서, 본 발명은 특히 약리학적으로 허용가능한 염이 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트인, 특발성 파킨슨병에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특발성 파킨슨병에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료용 약제의 제조를 위한, 하나 이상의 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올의 화합물 또는 이의 생체친화성 염 또는 용매화물 중 하나를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특발성 파킨슨병의 부작용의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 치환된 아미노메틸크로만 및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히 특발성 파킨슨병의 부작용의 치료용 약제의 제조를 위한 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
특발성 파킨슨병에 대한 대표적인 동물 모델은 문헌(P.J. Blanchetet al., Exp. Neurology 1998;153: 214-222)에 따른 파킨슨증후군 시노몰구스 원숭이이다. 원숭이에 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP)을 반복 주사하여 파킨슨증후군에 걸리게 한다. 라발 대학교 불능 저울(Laval University Disability Scale; B. Gomez-Mancillaet al., 1993; Mov. Disord.8: 144-150)을 사용하여 하기의 증상을 측정함으로써 파킨슨증후군 증상을 질적으로 평가한다: 자세, 운동성, 기어오르기(climbing), 걸음걸이(gait), 음식 섭취(holding food), 발성, 몸치장(grooming), 사회적 상호작용. (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올은 모든 파킨슨증후군 증상을 감소시켰으며 총활동을 증가시켰다.
특발성 파킨슨병의 치료에서 본 발명에 따른 화합물의 효능을 조사하기 위한 일반적인 연구는 하기에 설명된다. 특발성 파킨슨병에 걸린 임의의 성별의 180명의 환자가 이중 맹검 연구에 참여한다. 주요 포함 기준은 Hoehn & Yahr 단계 ≥ 2.0 (Hoehn H.M. et al. Neurology 1967; 17: 427-442)이고, 50 내지 80세의 연령층이며, 증상이 5년 이상 지속된 것이다. 통상의 파킨슨 치료에 대한 "부가물"로서 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트 또는 플라시보를 투여하고, 연구하는 동안 그대로 유지한다. 맹검된 약물의 투여량은 4주 동안 2.5 내지 10 mg b.i.d.의 범위로 적정된다. 그리고 나서 약물을 1주 동안 일정하게 유지한다. 적정을 시작하기 전 및 치료 기간이 끝나는 시점에, 환자는 48시간 동안 30분 간격으로 다이어리 카드를 작성한다. 다이어리 카드는 5가지의 서로 다른 상태: (1) 운동이상이 없는 "온" 상태, (2) 까다로운 운동이상이 있는 "온" 상태, (3) 까다롭지 않은 운동이상이 있는 "온" 상태, (4) "오프" 기간, 및 (5) 휴지 기간으로 구분된다(Hauser RA et al., Clin. Neuropharmacol., 2000, 23, 75-81). 이는 전체적인 운동 기능에 대한, 실조증, 운동 방황변이에 대한, 및 정신병에 대한 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트의 유익한 효과를 동시에 관찰할 수 있게 한다. 상기 분석은 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트로 처리한 경우의 상당한 임상적 개선을 입증한다.
(2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올의 바람직한 염은 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트이다.
따라서, 본 발명은 특히 생리학적으로 허용가능한 염이 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노클로라이드 헤미하이드레이트인 특발성 파킨슨병의 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특발성 파킨슨병의 치료를 위한, 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 하나 이상의 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올의 화합물 또는 이의 생체친화성 염 또는 용매화물 중 하나를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
l-도파 및/또는 도파민 작용제를 사용한 파킨슨 치료의 제한 인자는 종종 정신병 또는 운동이상 및 다른 운동 방황변이의 발생이다.
특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 추체외로 부작용을 유도하지 않고 상기 정의한 바와 같은 항파킨슨증후군 약물의 항파킨슨증후군 효과를 증진시키는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 현재 특히 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트를 사용한 부가물 요법은 상기한 부작용을 일으키지 않고 불충분한 운동성의 기간("오프"기)을 방해하기 위해 l-도파 및/또는 도파민 작용제 및/또는 상기 정의한 바와 같은 모든 다른 항파킨슨증후군 약물의 투여량을 증가시킬 수 있는 가능성을 열었다. 이는 파킨슨병의 치료에서 환자에게 상당한 이점을 제공하는 아주 신규한 접근 방법을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된, 활성 성분으로서 (i) 특허청구범위 제 11항 또는 제 12항에 따른 화합물, 및 (ⅱ) 하나 이상의 항파킨슨증후군 약물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 활성 성분으로서 (i) (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 (ⅱ) l-도파를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
따라서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된, 활성 성분으로서 (i) 특허청구범위 제 11항 또는 제 12항에 따른 화합물, (ⅱ) 하나 이상의 항파킨슨증후군 약물, 및 (ⅲ) 하나 이상의 디카르복실라아제 저해제를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된, 활성 성분으로서 (i) (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, (ⅱ) l-도파 및 (ⅲ) 벤세라자이드 또는 카르비도파를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
따라서, 결과적으로, 선택적으로 디카르복실라아제를 함께 갖는, 특허청구범위 제 11항 또는 제 12항에 따른 화합물 및 통상의 항파킨슨증후군 약물의 개별적인 양의 비는 다양하다. 바람직하게, (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 대 통상의 항파킨슨증후군 약물의 중량비는 1:1 내지 1:100, 바람직하게는 1:10 내지 1:90 및 보다 바람직하게는 1:40 내지 1:60이다.
본 발명은 또한 상기 항파킨슨증후군 약물의 항파킨슨증후군 효과를 증진시키기 위한 약제 조합물의 제조를 위한, 하나 이상의 항파킨슨증후군 약물과 조합된 특허청구범위 제 1항에 다른 화학식 I의 화합물, 특히 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 하나의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, "약제 조합물"이라는 용어는, 두 개의 활성 성분 또는 화합물이 동일 조성물의 필수 구성성분인 상기한 바와 같은 약제학적 조성물, 또는 단독 활성 성분으로 예를 들어, (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 하나를 포함하여 이루어지는 제 1조성물, 및 활성 성분으로 하나 이상의 항파킨슨증후군 약물을 포함하여 이루어지는 제 2조성물의 두 개의 개별 조성물을 포함하여 이루어지는 키트 중 어느 하나를 말하기 위한 것이다.
약제 조합물이 키트의 형태일 경우, 이 키트를 구성하는 두 가지 조성물의 투여가 분리되어 수행되더라도, 조합 요법에 대해서는 동시이다. (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올을 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트의 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
상기한 바와 같은 항파킨슨증후군 약물의 부작용은 특히 파킨슨증후군에 추가로 알려져 있다.
파킨슨증후군은 예를 들어, 복합계위축(multiple system atrophies(MSA)), 스틸-리차드슨-올스제브스키 증후군(= 진행성핵상마비), 피질기부(cortico-basal) 변성, 올리브교소뇌위축 또는 샤이-드래거증후군이다.
따라서, 본 발명은 파킨슨 증후군의 치료용 및/또는 파킨슨증후군에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만 및 이의 광학이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히 파킨슨 증후군의 치료용 및/또는 파킨슨증후군에서의 부작용의 치료용 약제의 제조를 위한, (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 및 이의 광학이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
대표적인 동물 모델은 레세르핀을 투여한(reserpinized) 래트 또는 마우스이다(예를 들어, M.S. Starr and B.S. Starr, J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect., 1994;7: 133-142; M. Gossel et al., J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect., 1995;10: 27-39; N.R. Hughes et al., Mov. Dosord., 1998; 13: 228-233). 레세르핀은 모노아민의 강력한 분해제이고 두 가지 종 모두에서 거의 완전한 무운동을 일으킨다. 적용한 지 확실히 24시간이 지난 후, 통상의 활성 측정기로 측정시 이동 거리 및 활성 시간은 거의 0이다. (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 투여량-의존적으로 무운동을 감소시켰으며, 즉, 이동 거리 및 활성 시간을 거의 정상 동물의 수준으로 회복시켰다.
다른 보다 최근의 동물 모델은 문헌(G.K. Wenninget al., J. Neural Transm. Suppl., 1999;55: 103-113)에 따른 래트에서의 흑질 변성 (striatonigral degeneration) 접근이다. 래트에 좌내측전뇌다발(left medial forebrain bundle) 내에 6-하이드록시도파민을 일측(unilateral) 주사한 후 퀴놀린산을 동측선조체(ipsilateral striatum) 내에 주사하여 흑질 변성을 유도한다. 이 변성은 아포모르핀 또는 암페타민과 같은 도파민유사체를 사용한 면역성 테스트로의 전환 행동을 야기한다. 전환 행동은 자동화 기록장치에 의해 측정된다. 아포모르핀 또는 암페타민에 의해 유도된 전환 행동은 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의해 투여량 의존적으로 길항된다.
복합계위축(MSA)은 자율신경 장애를 동반한 무운동 파킨슨증후군을 야기하는 추체외로 및 자율 신경계에서의 팽창성 신경변성에 기인한다. 특발성 파킨슨병과는 대조적으로 중심 도파민 수용체의 밀도가 현저히 감소되므로, MSA 환자는 도파민성 약물에 거의 반응하지 않는다. (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 주로 추체외로계 상의 세로토닌 수용체를 통해 우세하게 작용하기 때문에, 이들은 이러한 다른 거의 치료불가능한 환자에서 운동 능력을 개선시킬 수 있다.
MSA 환자에서 본 발명에 따른 화합물의 효능을 조사하기 위한 일반적인 연구에는, 증상이 5년 이상 지속되고 양전자 방출 X선 단층촬영(PET) 스캔에서 중추 도파민 수용체가 상당히 감소된 임의의 성별의 30명의 환자가 포함된다. 연구 설계는 파킨슨병에 대해 상기한 바와 유사하다. (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트 또는 플라시보는 통상의 치료에 대한 "부가물"로서 적정된다(투여량 범위 2.5 내지 20 mg b.i.d.). 내성(tolerabilty) 및 효능에 기초하여 각 환자에 대한 개별적 투여량을 확인하는 3주간의 이중 맹검 투여량-발견기 후, 추가 3주 동안 투여량을 그대로 유지한다. 적정 개시 전 및 치료 기간이 끝나는 시점에, 각 환자에서 완전한 UPDRS 평가를 수행한다(1차 결과 측정). UPDRS의 통계학적 분석은 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트를 사용하여 치료한 경우의 파킨슨 증후군의 상당한 임상적 개선을 입증한다.
(2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올의 바람직한 염은 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트이다.
따라서, 본 발명은 특히 약리학적으로 허용가능한 염이 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미클로라이드인, 파킨슨 증후군의 치료용 및/또는 파킨슨 증후군에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 파킨슨 증후군의 치료용 및/또는 파킨슨 증후군에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료를 위한, 하나 이상의 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올의 화합물 또는 이의 생체친화성 염 또는 용매화물 중 하나를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 운동이상 및/또는 무도병 증후군의 제조를 위한 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만 및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히 운동이상 및/또는 무도병 증후군의 치료용 약제의 제조를 위한, (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
운동이상 및/또는 무도병증후군은 예를 들어, 헌팅턴병, 소무도병 또는 임신 중의 무도병이다.
(2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 특히 헌팅턴병의 치료에 유용하다.
대표적인 동물 모델은 문헌(C.V. Borlonganet al., Brain Res., 1995;697: 254-257)에 따른 래트에서의 전신성 3-니트로프로피온산(3-NP) 모델이다. 래트에 4일마다 선택적 선조체 신경독소 3-NP를 i.p. 주사하여 처리한다(C.V. Borlonganet al., Brain Res. Protocols, 1997;1: 253-257). 3-NP를 2회 주사한 후, 래트는 초기 헌팅턴병의 야간 활동항진 반사 증상을 나타내는 반면, 3-NP를 4회 주사하여 처리된 래트는 말기 헌팅턴병의 야간 무운동(활동저하) 반사 증상을 나타낸다. 야간 활동은 통상의 활동 우리에서 적외선빔에 의해 자동으로 측정된다. (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 야간 활동항진 및 무운동을 모두 감소시켰다.
헌팅턴병에 걸린 환자에서의 무도병, 수의 운동 능력, 및 기능적 불능에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 확립하기 위한 일반적인 시험에는 유전적으로 진단된 32명의 환자가 포함된다. (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트 또는 플라시보를 통상의 치료에 대한 "부가물"로서 투여하고, 연구하는 동안 그대로 유지한다. 맹검된 약물의 투여량은 3주 동안 2.5 내지 20 mg b.i.d.의 범위로 적정된다. 그리고 나서, 상기 약물을 1주 동안 그대로 유지한다. 시험의 전주 및 마지막 날에 평가를 수행한다. 비정상 불수의 운동 저울(abnormal involuntary movement scale; AIMS, W. Guy, in: ECDEU assessment manual. Rockville MD: US dept. of health, education and welfare, 1976: 534-537), 통합 헌팅턴병 측정 저울(UHDRS, Huntington study group, 1996, Movement Disord,11: 136-42), 및 비디오 기록의 판정을 사용하여 무도병에 점수를 매긴다. UHDRS 운동 저울을 사용하여 수의 운동 능력을 평가한다. 환자 및 이들의 보호자들은 기능적 불능에 관한 질문서를 완성한다. 통계학적 분석은 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염으로 치료한 경우 헌팅턴환자에서 수의 및 불수의 운동 능력의 상당한 개선을 입증한다.
(2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올의 바람직한 염은 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트이다.
따라서, 본 발명은 특히 약리학적으로 허용가능한 염이 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트인, 운동이상 및/또는 무도병 증후군의 치료용, 특히 헌팅턴병의 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 운동이상 및/또는 무도병 증후군의 치료를 위한, 하나 이상의 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올의 화합물 또는 이의 생체친화성 염 또는 용매화물 중 하나를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 실조증후군의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만 및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히 실조증후군의 치료용 약제의 제조를 위한 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 약리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
실조 증후군은 예를 들어, 경성사경, 서경, 안검경련, 메이지(Meige) 증후군 또는 도파감작(dopasensitive) 실조이다.(2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 특히 경성사경 및/또는 안검경련의 치료에 유용하다.
대표적인 동물 모델은 문헌(A. Richter and W. Loscher, Prog. Neurobiol. 1998;54: 633-677)에 따른 돌연변이 실조 햄스터이다. 이러한 유전적 실조 햄스터에서는, 이 동물을 우리(home cage)에서 꺼내 저울 위에 놓음으로써 실조 발작을 일으킨다. 실조 증후군은 일련의 비정상적인 운동으로 구성되고, 점수 기록 시스템에 의해 단일 증상의 경중을 계산한다. (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 투여량-의존적으로 실조 증상의 심각성을 감소시킨다.
실조 증후군에서 본 발명에 따른 화합물의 효능을 입증하기 위해, 보툴리넘 독소(botulinum toxin)의 주사에 대해 내성이 없는 경부 실조(경성사경)에 걸린 환자에서 이중-맹검, 플라시보-제어 연구를 수행한다. 상기한 바와 같이, (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트를 2.5 mg 내지 20 mg b.i.d의 범위로 적정한다. 1차 결과 측정으로 토론토 서부 경성사경 측정 저울(Toronto western spasmodic torticollis rating scale; TWSTRS, C.L. Comella et al., 1997, Movement Disord,12: 570-575)을 사용한다. (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로 치료한 환자에 대해 TWSTRS 점수의 상당한 개선이 나타난다.
(2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올의 바람직한 염은 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트이다.
따라서, 본 발명은 특히 약리학적으로 허용가능한 염이 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트인, 실조증후군의 치료용, 특히 경성사경 및/또는 안검경련의 치료용 약제의 제조를 위한 용도이다.
또한, 본 발명은 실조 증후군의 치료를 위한, 하나 이상의 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올의 화합물 또는 이의 생체친화성 염 또는 용매화물 중 하나를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 증상의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만 및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 증상의 치료용 약제의 제조를 위한 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 약리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
신경이완제에 의해 유도된 추체외로 운동 장애는 예를 들어, 초기 운동이상, 실조증, 정좌불능, 파킨슨증(parkinsonoid), 특히 운동완서, 또는 지발성 운동이상이다.
(2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 특히 정좌불안 및/또는 지발성 운동이상 및/또는 파킨슨증의 치료에 유용하다.
대표적인 동물 모델은 문헌(S. Wolfarthet al., Arch. Pharmacol. 1992; 345: 209-212)에 따른 래트에서의 신경이완제-유도된 근육 강직이다. 근육 긴장(tone)을 증진시키는 통상의 신경이완제 약물인 할로페리돌을 사용하여 래트에 면역성 테스트를 하였다. 근육 긴장은 뒷다리의 수동적인 굴곡작용 및 신장에 대한 내성으로 전기 기계적으로 측정된다. (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 할로페리돌에 의해 증진된 근육 긴장을 감소시킨다.
다른 대표적인 동물 모델은 문헌(D.E. Casey, Psychopharmacology, 1996;124: 134-140)에 따른 신경이완제 감작된 원숭이이다. 통상의 신경이완제로 반복 처리된 원숭이는 신경이완제 약물의 연속적인 면역성 테스트 투여량에 대해 매우 민감하다. 면역성 테스트 시, 상기 원숭이는 점수 기록 시스템에 의해 계산되는 실조증, 운동이상, 정좌불능, 및 운동완서와 같은 추체외로 운동 부작용을 나타낸다. 면역성테스트로서 통상의 신경이완제 약물인 할로페리돌을 투여하였다. 상기한 추체외로 운동 부작용이 발생할 경우, (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하고; (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올은 투여량-의존적으로 추체외로 운동 부작용을 감소시킨다.
지발성 운동이상은 신경이완제를 사용한 장기 치료의 흔한 부작용이다. 지발성 운동이상에서 본 발명에 따른 화합물의 효능을 조사하기 위한 대표적인 연구를 하기에 기재한다. 장기간의 안정적인 항정신병 치료(5년 이상 지속됨)를 받아온 25 내지 60세의 32명의 정신분열증(DSM-Ⅲ-R) 입원환자가 연구에 참여하였다. (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트 또는 플라시보를 항정신병 치료에 대한 "부가물"로 투여하고, 전체 연구 동안 그대로 유지한다. 맹검된 약물의 투여량은 3주 동안 2.5 내지 20 mg b.i.d.로 적정된다. 그리고 나서, 상기 약물을 이중-맹검 조건 하에서 2주 동안 유지한다. 2주간의 세척 기간 후, 시험 약물을 교차시킨다. 처리 전 및 처리 후에 비정상 불수의 운동 저울(상기한 AIMS)에 의해 지발성 운동이상 및 파킨슨증후군 추체외로 부작용(상기한 UPDRS)을 평가한다. (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트로 치료하는 동안의 AIMS 점수는 플라시보 기간 동안 보다 상당히 낮다.
(2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올의 바람직한 염은 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트이다.
따라서, 본 발명은 약리학적으로 허용가능한 염이 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트인, 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 증상의 치료용, 특히 정좌불안 및/또는 지발성 운동이상의 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 증상의 치료를 위한 하나 이상의 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올의 화합물 또는 이의 생체친화성 염 또는 용매화물 중 하나를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 진전의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만 및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히 진전의 치료용 약제의 제조를 위한 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 약리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
진전에는 본태성 진전, 활성화된 생리학적 진전, 소뇌성 진전, 기립성 진전 또는 약물-유도 진전과 같은 모든 형태의 진전이 포함된다.
(2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 특히 본태성 진전 및/또는 약물-유도 진전의 치료에 유용하다.
대표적인 동물 모델은 임의의 유전적 돌연변이 동물을 사용하거나, 약리학적 약제에 의해 진전이 유도된 모델이다(검토용: H. Wilmset al., Mov. Disord., 1999;14: 557-571).
돌연변이 동물에서 대표적인 유전적 모델은 문헌{A. Richteret al. (Exp. Neurology, 1995;134: 205-213)}에 따른 피어트레인 피그(Pietrain pig) 또는 문헌{J.R. Simon and B. Ghetti(Mol. Neurobiol., 1994; 9: 183-189)}에 따른 위버(Weaver) 돌연변이 마우스에서의 캠퍼스 증후군(Campus Syndrome)이다. 캠퍼스 증후군 모델에서, 이러한 돌연변이 피그는 서 있을 때 및 운동하는 동안 고주파 진전을 나타내지만, 누워서 휴식하는 동안에는 나타나지 않는다. 진전의 평가는 가속도계 기록에 의해 이루어진다. 위버 돌연변이 마우스에서, 변성소뇌위축은 진전, 걸음 불안정, 및 몇걸음 후에 옆으로 넘어지는 것과 관련하여 발견된다. 걸음 불안정 및 넘어지는 것은, 이동 거리 및 통상의 활동 우리에서 보행에 걸리는 시간에 의해 측정된 운동 활동을 현저히 감소시킨다.
(2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 피어트레인 피그에서 캠퍼스 증후군을 개선시키고, 즉, 서 있을 때 및 운동하는 동안 불능 진전을 감소시키고, 위버 돌연변이 마우스에서 운동 활동을 증진시킨다.
약물-유도 진전에 대한 대표적인 동물 모델은 옥소트레모린(oxotremorine)-유도 진전(예를 들어, H. Hallberg and O. Almgren, Acta Physiol. Scand., 1987;129: 407-13; J.G. Clement and W.R. Dyck, J. Pharmacol. Meth., 1989;22: 25-36)이다. 옥소트레모린은 측정 저울에 의해 측정되는 진전을 유도한다. (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 하나는 옥소트레모린-유도 진전을 저해한다.
(2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올의 바람직한 염은 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트이다.
따라서, 본 발명은 약리학적으로 허용가능한 염이 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트인, 진전, 특히 본태성 진전 및/또는 약물-유도 진전의 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 진전의 치료를 위한, 하나 이상의 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올의 화합물 또는 이의 생체친화성 염 또는 용매화물 중 하나를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 질 드 라 투렛 증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지불안증후군 및 윌슨병으로 구성된 그룹으로부터 선택된 추체외로 운동 장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만 및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 질 드 라 투렛 증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지불안증후군 및 윌슨병으로 구성된 그룹으로부터 선택된 추체외로 운동 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 약리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한것이다.
간대성근경련에 대한 대표적인 동물 모델은 문헌(D.D. Truong et al., Mov. Disord., 1994;9: 201-206)에 따른 급성 저산소증 에피소드에 의해 유도된 간대성근경련이다. 이러한 저산소증후의 간대성근경련의 모델에서, 래트는 8분 동안 심장 정지를 겪은 후에 소생된다. 간대성근경련성 경련은 자발적으로 일어나지만, 청각 자극에 의해 일어날 수 있으며, 또한, 심장 정지 후 며칠 간 더 악화될 수 있다. (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 투여량-의존적으로 수의 및 청각-유발 간대성근경련성 경련의 횟수를 감소시킨다.
(2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올의 바람직한 염은 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트이다.
따라서, 본 발명은 특히 약리학적으로 허용가능한 염이 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트인, 질 드 라 투렛 증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지불안증후군 및 윌슨병으로 구성된 그룹으로부터 선택된 추체외로 운동 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 질 드 라 투렛 증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지불안증후군 및 윌슨병으로 구성된 그룹으로부터 선택된 추체외로 운동 장애의 치료를 위한, 하나 이상의(2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올의 화합물 또는 이의 생체친화성 염 또는 용매화물 중 하나를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
스틸-리차드슨-올스제브스키 증후군(= 진행성핵상마비), 피질기부(cortico-basal) 변성, 올리브교소뇌위축, 샤이-드래거증후군, 소무도병, 임신 중의 무도병, 서경, 안검경련, 메이지 증후군, 도파-감작 실조, 질 드 라 투렛 증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지불안증후군, 및 윌슨병과 같은 추체외로 운동 장애는 규칙적인 이중-맹검 시험을 수행하기에 충분할 만큼 빈번하지는 않다. 그러나, 지금까지 이용가능한 충분한 치료법이 없기 때문에, 이 분야에서 의학적 요구가 절박하다.
따라서, 몇몇 선택된 환자에서의 오픈-라벨(open-label) 관찰은 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 효능을 입증하기 위해 적절한 방법이다.
약제 조합물을 포함하여 모든 추체외로 운동 장애의 치료 및/또는 추체외로 운동 장애에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료에 사용되는 모든 약제학적 제제는 인간 또는 동물의 의학에서 약제로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 예를 들어, 직장내 투여와 같은 다른 투여 경로를 배제하지는 않지만, 바람직하게 비경구적으로, 또는 보다 바람직하게는 경구적으로 투여된다.
적합한 부형제는 예를 들어, 물, 식물성 오일, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜,폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 바셀린과 같이, 장내(예를 들어, 경구), 비경구 또는 국부 투여에 적합하고 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 및/또는 이의 생체친화성 염 또는 용매화물 중 하나와 같은 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이다. 경구 투여에 사용되는 형태는 특히, 정제, 환제, 당의정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 액제 또는 드롭제이고, 직장 투여용 형태는 특히, 좌제이고, 비경구 투여용 형태는 특히 용매, 바람직하게는 오일계 또는 수성 용액, 또한 현탁제, 에멀젼 또는 임플란트이고, 국부 투여용 형태는 경피용 고약(transdermal plaster), 연고, 크림제 또는 산제이다. 또한 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 동결건조될 수 있고 생성된 동결건조물은 예를 들어, 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 상기 제제는 멸균된 형태로 존재할 수 있거나 및/또는 유동화제(glidant), 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 착색제, 향미제와 같은 보조제 및/또는 예를 들어, 하나 이상의 비타민과 같은 다른 활성 성분을 포함하여 이루어질 수 있다.
바람직하다면, 상기 제제는 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 생체친화성 염 또는 용매화물을 서서히 방출하도록 설계될 수 있다.
실시예 1:
(2R, 4R/S)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올
아세토니트릴 200 ㎖ 중의 (2R,4R/S)-2-클로로메틸-4-하이드록시크로만 3.5 g의 교반된 현탁액을 트리에틸아민 4.5 g으로 처리하여 황색 용액을 얻는다. 이 용액에 아세토니트릴 100 ㎖ 중의 중탄산나트륨 4 g과 3-(4-플루오로페닐)-피리딜-5-메틸암모늄 하이드로클로라이드 4 g을 첨가한다. 반응 혼합물은 밤새도록 리플럭스하여 적색 용액을 얻는다. 혼합물을 증발시키고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트로 처리하고 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 유기 용액을 증발시켜 건조시킨다. 생성된 잔사를 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 화합물을 에탄올 중에서 (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 하이드로클로라이드(Fp. 165℃)로 전환시킨다. 수율은 800 mg이었다. N-모노알킬화된 화합물 뿐만 아니라, N-디알킬화된 물질 및 출발 물질이 얻어진다.
실시예 2:
(2R/S)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-7-올
1. 130℃에서 (2R/S)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-7-메톡시크로만 300 mg을 브롬화수소산(물 중에 48%) 25 ㎖로 처리한다. 얻어진 적색 용액을 중화시키고 실시예 1에서 설명한 바와 같이 반응마무리한다. (2R/S)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-7-올 하이드로브로마이드가 얻어진다; 에틸 아세테이트/메탄올 8/2 중의 RF=0.27.
유사하게, 말레에이트로서의 2-({[5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-7-올이 얻어진다.
2. 실시예 2.1과 유사하게, (2R/S)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-8-메톡시크로만을 브롬화수소산으로 처리하여 (2R/S)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-8-올 하이드로브로마이드를 얻는다.
실시예 3:
2시간 동안, 메탄올 250 ㎖ 중의 화학식 Ⅶ의 화합물 20.0 g의 교반된 혼합물에 나트륨 보로하이드라이드 총 26.0 g을 소분량씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 500 ㎖와 에틸아세테이트 800 ㎖를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 용매를 제거하고 잔사를 통상의 반응마무리하였다. 톨루엔으로부터 결정화한 후, 거울상입체이성질체적으로 및 부분입체이성질체적으로 순수한 화학식 Ⅷ의 화합물을 얻었다.
실시예 4:
톨루엔 280 ㎖ 중의 화학식 Ⅵa의 알데히드 3.7 g과 화학식 V의 아민 3.3 g(WO 02/20507, 실시예 3 (2)에 따라 화학식 Ⅷ의 화합물로부터 얻을 수 있음) 및 촉매량의 p-톨루엔술폰산의 용액을 물 분리기를 사용하여 3시간 동안 리플럭스하였다. 메탄올 100 ㎖를 첨가하기 전에 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 30분 동안, 상기 교반된 혼합물에 나트륨 보로하이드라이드 총 4.0 g을 소분량씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 100 ㎖와 에틸아세테이트 200 ㎖를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 용매를 제거하고 잔사를 통상의 반응마무리하였다. 그리하여, 유리 염기 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올을 얻었다.
대응하는 하이드로클로라이드를 제조하기 위해, 생성물을 에탄올 100 ㎖에 용해시키고 1N 염산 수용액 14.27 ㎖로 처리하였다. 용매를 제거하고 에탄올 50 ㎖로부터 잔사를 재결정화하였다. 그리하여, 모노하이드로클로라이드-헤미하이드레이트로서 화합물 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올을 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 얻었다.
실시예 5:
문헌{Cossery JM et al. (Eur. J. Pharmacol. 1987;140: 143-155)}에 따른 방사성리간드(radioligand) 결합 실험에 의해 생체 외에서 5-HT1A수용체에 대한 친화도를 확인할 수 있다. 5-HT1A수용체에서의 기능적 작용 특성은 GTP-감마-S 시험으로 생체외에서 결정될 수 있다(Newman-Tancredi A et al., Eur. J. Pharmacol. 1996;307: 107-111). 5-HT1A작용 특성에 대한 시험에 대한 표준 생체 내 동물 모델은 래트에서의 초음파 발성 시험이다(예를 들어, deFry J et al., Eur. J. Pharmacol. 1993;249: 331-339; Sanchez C, Behav. Pharmacol. 1993;4: 269-277). 도파민 D4 수용체에 대한 친화도는 문헌{Klokow M et al. (Drug Res. 1986;36: 197-200)}에 따른 방사성리간드 결합 실험에 의해 생체 외에서 확인될 수 있다. 화합물 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올은 10 nM의 IC50을 갖는 5-HT1A수용체 및 12 nM의 IC50을 갖는 D4 수용체에 결합한다. 또한, 이는 D2 수용체에 대한 결합성이 없거나 매우 약한 결합성만을 가진다. 이의 5HT1A작용 특성은 33 nM의 ED50을 사용한 GTP-감마-S 시험으로 생체 외에서 및 2 mg/kg의 ED50을 사용한 초음파 발성 시험으로 생체 내에서 확인된다.
하기의 실시예는 약제학적 제품에 관한 것이다:
실시예 A: 바이알
2N 염산을 사용하여 이차증류수 3 ℓ중의 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 100 g 및 제2인산수소나트륨 5 g 용액의 pH를 6.5로 조절하고, 멸균 여과하고, 바이알 내로 충전하여, 멸균 조건 하에서 동결건조하고 멸균 형태로 밀봉한다. 각 바이알은 활성 성분 5 mg을 포함하여 이루어진다.
실시예 B: 좌제
(2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 20 g의 혼합물을 콩 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g과 함께 용융시키고, 몰드에 부어 냉각시킨다. 각 좌제는 활성 성분 20 mg을 함유한다.
실시예 C: 용액제
이차증류수 940 ㎖ 중에 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 1 g, NaH2PO4ㆍ2H2O 9.38 g, Na2HPO4ㆍ12H2O 28.48 g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1 g을 넣어 용액을 제조한다. pH를 6.8로 조절하고 상기 용액이 1 ℓ가 되게 하여 방사선조사로 멸균시킨다. 이 용액은 점안액의 형태로 사용될 수 있다.
실시예 D: 연고제
무균 조건 하에서 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 500mg을 바셀린 99.5 g과 혼합한다.
실시예 E-1: 정제
(2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 1 kg, 락토오스 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg의 혼합물을 각 정제가 활성 성분 10 mg을 포함하여 이루어지도록 통상의 방법으로 정제화한다.
실시예 E-2: 정제
(2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트 20 g, l-도파 1 kg, 벤세라자이드 250 g, 락토오스 4 kg, 감자 전분 1.6 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg의 혼합물을 각 정제가 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 모노하이드로클로라이드 헤미하이드레이트 0.2 mg, l-도파 10 mg 및 벤세라자이드 12.5 mg을 함유하도록 통상의 방법으로 정제화한다.
실시예 F: 당의정
실시예 E와 유사하게 혼합물을 정제화하고, 이어서 통상의 방법으로 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제로 정제를 코팅하여 피복시킨다.
실시예 G: 캅셀제
(2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 2 kg을 각 캅셀이 활성 성분 20 mg을 함유하도록 통상의 방법으로 경질 젤라틴 캅셀에 충전시킨다.
실시예 H: 앰플
이차증류수 60 ℓ 중의 (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 1 kg의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내로 충전하고, 멸균 조건 하에서 동결건조시키고 멸균 형태로 밀봉한다. 각 앰플은 활성 성분 10 mg을 포함하여 이루어진다.
실시예 I: 흡입용 스프레이
(2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 14 g을 등장 NaCl 용액 10 ℓ에 용해시키고, 시판 펌프-작동식 분무 용기 내로 충전한다. 상기 용액은 입 또는 코에 분무할 수 있다. 1회 분무량(약 0.1 ㎖)은 약 0.14 mg의 투여량에 대응한다.
Claims (27)
- 추체외로 운동 장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:[화학식 I](상기 식에서, R은 수소 또는 하이드록실 보호기를 나타낸다)및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
- 특발성 파킨슨병에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:[화학식 I](상기 식에서, R은 수소 또는 하이드록실 보호기를 나타낸다)및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
- 특발성 파킨슨병의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:[화학식 I](상기 식에서, R은 수소 또는 하이드록실 보호기를 나타낸다)및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
- 파킨슨 증후군에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:[화학식 I](상기 식에서, R은 수소 또는 하이드록실 보호기를 나타낸다)및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
- 파킨슨 증후군의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:[화학식 I](상기 식에서, R은 수소 또는 하이드록실 보호기를 나타낸다)및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
- 운동이상 및 무도병 증후군의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:[화학식 I](상기 식에서, R은 수소 또는 하이드록실 보호기를 나타낸다)및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
- 실조증후군의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:[화학식 I](상기 식에서, R은 수소 또는 하이드록실 보호기를 나타낸다)및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
- 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 증상의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:[화학식 I](상기 식에서, R은 수소 또는 하이드록실 보호기를 나타낸다)및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
- 진전의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:[화학식 I](상기 식에서, R은 수소 또는 하이드록실 보호기를 나타낸다)및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
- 질 드 라 투렛 증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지불안증후군 및 윌슨병으로 구성된 그룹으로부터 선택된 추체외로 운동 장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:[화학식 I](상기 식에서, R은 수소 또는 하이드록실 보호기를 나타낸다)및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
- 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,상기 치환된 아미노메틸 크로만이 2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올, 2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-7-올, 2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-8-올, 또는 이의 광학이성질체 또는 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,상기 치환된 아미노메틸 크로만이a) (2R/S), 4R/S)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올,b) (2S, 4R/S)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올,c) (2S, 4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올,d) (2S, 4S)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올,e) (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올,f) (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올,g) (2R, 4S)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올,또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된, 활성 성분으로 (i) 화학식 I의 화합물:[화학식 I](상기 식에서, R은 수소 또는 하이드록실 보호기를 나타낸다)또는 이의 광학이성질체 및/또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 하나및 (ⅱ) 하나 이상의 항파킨슨증후군 약물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
- 제 13항에 있어서,하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된, (i) 상기 활성 성분이 제 11항 또는 제 12항에 따른 화합물, 및 (ⅱ) 하나 이상의 항파킨슨증후군 약물인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 13항에 있어서,(i) 상기 활성 성분이 제 11항 또는 제 12항에 따른 화합물이고, (ⅱ) 통상의 항파킨슨증후군 약물이 l-도파인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 13항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서,상기 조성물이 항파킨슨증후군 약물의 항파킨슨증후군 효과를 증진시키기 위한 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된, 활성 성분으로 (i) 화학식 I의 화합물:[화학식 I](상기 식에서, R은 수소 또는 하이드록실 보호기를 나타낸다)또는 이의 광학이성질체 및/또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 하나(ⅱ) 하나 이상의 항파킨슨증후군 약물, 및(ⅲ) 하나 이상의 디카르복실라아제 저해제를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
- 제 17항에 있어서,(i) 상기 활성 성분이 제 11항 또는 제 12항에 따른 화합물, 및 (ⅱ) 하나 이상의 항파킨슨증후군 약물, 및 (ⅲ) 하나 이상의 디카르복실라아제 저해제인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 17항에 있어서,(i) 상기 활성 성분이 제 11항 또는 제 12항에 따른 화합물이고, (ⅱ) 통상의 항파킨슨증후군 약물이 l-도파이고 (ⅲ) 디카르복실라아제 저해제가 벤세라자이드인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 17항에 있어서,(i) 상기 활성 성분이 제 11항 또는 제 12항에 따른 화합물이고, (ⅱ) 통상의 항파킨슨증후군 약물이 l-도파이고 (ⅲ) 디카르복실라아제 저해제가 카르비도파인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 상기 항파킨슨증후군 약물의 항파킨슨증후군 효과를 증진시키기 위한 약제 조합물의 제조를 위한, 하나 이상의 항파킨슨증후군 약물과 조합된 화학식 I의 화합물:[화학식 I](상기 식에서, R은 수소 또는 하이드록실 보호기를 나타낸다)또는 이의 광학이성질체 및/또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 하나의 용도.
- 화학식 Ia의 화합물:[화학식 Ia].
- (2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올.
- 화학식 V의 크로만아민:[화학식 V]을 화학식 Ⅵ의 알데히드:[화학식 Ⅵ]와 반응시키고 하이드라이드 도너로 처리하는 것을 특징으로 하는, 정해진 입체화학을 갖는 화학식 Ia의 화합물:[화학식 Ia]의 제조 방법.
- 하기의 단계:a) 화학식 Ⅶ의 화합물:[화학식 Ⅶ]을 화학식 Ⅷ의 화합물:[화학식 Ⅷ]로 부분입체선택적으로 수소화하고 정제를 위해 선택적으로 결정화하는 단계,b) 단계 a)에서 얻어진 화학식 Ⅷ의 화합물을 화학식 V의 화합물:[화학식 V]로 가수분해시키는 단계c) 단계 b)에서 얻어진 화학식 V의 화합물을 화학식 Ⅵ의 화합물:[화학식 Ⅵ]과 반응시키고 하이드라이드 도너로 처리하는 단계를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.
- 제 25항에 있어서,단계 a)에서 복합체 하이드라이드에 의해 부분입체선택적으로 화학식 Ⅶ의 화합물을 화학식 Ⅷ의 화합물로 수소화하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 24항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서,(2R,4R)-2-({[5-(4-플루오로페닐)-피리딘-3일메틸]-아미노}-메틸)-크로만-4-올의 제조 방법.
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