DE69921662T2 - Verwendung von gingko biloba extrakten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung der amyotrophen lateralsklerose - Google Patents

Verwendung von gingko biloba extrakten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung der amyotrophen lateralsklerose Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von Ginkgo-biloba-Extrakten zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose (SLA).
  • Es ist bereits bekannt, dass Ginkgo-biloba-Extrakte eine Wirkung im kardiovaskulären Bereich (insbesondere die Reduzierung der Haftung der Blutplättchen), im Bereich des Zentralnervensystems (insbesondere eine neuroprotektive Wirkung) oder im neurosensorischen System (insbesondere einen Retinaschutz) besitzen; vgl. beispielsweise DeFeudis u. Mitarb., Ginkgo Biloba Extract (EGb 761), Pharmaceutical Activities and Clinical applications (Elsevier, Paris, 1991). Ihre Herstellung ist Gegenstand einer gewissen Anzahl von Patenten, von denen die europäischen Patente EP 431 535 und EP 431 536 und das amerikanische Patent US 5 389 370 zu nennen sind.
  • Manche Produkte können bei der Behandlung der SLA verwendet werden. Insbesondere sind zu nennen Riluzol, Gabapentin, 1-(2-Napht-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder Vitamin E (vgl. Gurney M. E. und Mitarb., Ann. Neurol., 39 (1996), 147–157; Patentanmeldung PCT WO 97/15304).
  • Die Anmelderin hat festgestellt, dass manche Ginkgo-biloba-Extrakte außerdem neue interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen, und zwar die Verzögerung oder Schwächung der Symptome der SLA. Sie hat insbesondere günstige Wirkungen dieser Extrakte an genetisch veränderten Mäusen, die an SLA erkrankt waren, feststellen können.
  • Gegenstand der Erfindung ist deshalb die Verwendung dieser Extrakte zur Herstellung eines für die Behandlung von SLA bestimmten Medikaments.
  • Unter Ginkgo-biloba-Extrakt versteht man mindestens eine der einzelnen Verbindungen, die durch Extrahieren des Baums Ginkgo biloba L. erhalten werden können und zwar insbesondere eine Flavonoidverbindung oder ein Terpen, wie z.B. ein Ginkgolid oder ein Bilobalid, oder eine Mischung von diesen. Der verwendete Extrakt ist vorzugsweise so beschaffen, dass er eine wirksame Menge von Ginkgoliden enthält. Für die erfindungsgemäßen Verwendungen kann man beispielsweise einen Extrakt vom Typ EGb 761 oder CP 401 wählen.
  • Unter Ginkgolid versteht man alle natürlichen Ginkgolide, die aus dem Baum Ginkgo biloba hergestellt werden, sowie synthetische Ginkgolide und ihre Derivate (die sich beispielsweise aus einer Acetylierungs- oder Alkoxylierungsreaktion ergeben) und die pharmazeutisch aktiven Salze. Die verwendeten Ginkgolide können beispielsweise Ginkgolid A, Ginkgolid B, Ginkgolid C, Ginkgolid J oder Ginkgolid M sein (Strukturen im nachstehenden Schema aufgeführt); diese Verbindungen können aus Extrakten von Ginkgo-biloba-Blättern isoliert sein – vgl. GINKGOLIDES, Chemistry, Biology, Pharmacology and Clinical Perspectives, herausgegeben von P. Braquet, J. R. Prous Science Publishers, insbesondere Bände 1 (1988) und 2 (1989)). Man kann auch glycosylierte Ginkgolidderivate oder alkoxylierte oder acetylierte Ginkgolidderivate verwenden (vgl. Weber, M. und Vasella, A., Helv. Chim. Acta, 80 (1997), 2352–2367). Unter alkoxyliertem Ginkgolidderivat versteht man ein Ginkgolidderivat, das mindestens eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe an der Stelle einer Hydroxygruppe besitzt (diese Verbindungen werden in der französischen Patentanmeldung FR 88.14392 beschrieben). Ebenso versteht man unter acetyliertem Ginkgolidderivat ein Ginkgolidderivat, das mindestens eine Acetatgruppe an der Stelle einer Hydroxygruppe aufweist.
  • Figure 00030001
    Struktur der Ginkgolide A, B, C, J und M
  • Unter Extrakt vom Typ EGb 761 versteht man einen Extrakt, der im Wesentlichen dieselbe Zusammensetzung wie der standardisierte Extrakt EGb 761 hat, wie er insbesondere in dem folgenden Artikel definiert wird: K. Drieu, La presse médicale, 31, 25. September 1986, Beilage zum Thema Ginkgo-biloba-Extrakt (EGb 761), 1455–1457; oder in den europäischen Patenten EP 431 535 und EP 431 536 ; unter Extrakt vom Typ EGb 761 versteht man also insbesondere Ginkgo-biloba-Extrakte, die 20 bis 30% Flavonglycoside, 2,5 bis 4,5% Ginkgolide A, B, C und J, 2 bis 4% Bilobalid, weniger als 10% Proanthocyanidine und weniger als 10 ppm, vorzugsweise weniger als 5 ppm, Verbindungen vom Typ Alkylphenole enthalten, und insbesondere die Ginkgo-biloba-Extrakte, die etwa 24% Flavonglycoside, 3,1% Ginkgolide A, B, C und J, 2,9% Bilobalid, 6,5% Proanthocyanidine und weniger als 1 ppm Verbindungen vom Typ Alkylphenole enthalten. Unter Extrakte vom Typ CP 401 versteht man Extrakte, wie z.B. diejenigen, die in dem Patent US 5 389 370 beschrieben werden, insbesondere die Ginkgo-biloba-Extrakte, die 5,5 bis 8% Ginkgolide A, B, C und J, 40 bis 60% Flavonglycoside und 5 bis 7% Bilobalid enthalten, und ganz besonders die Extrakte, die etwa 7% Ginkgolide A, B, C und J, 50% Flavonglycoside und 6% Bilobalid enthalten.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00040001
    in der W, X, Y und Z unabhängig voneinander die Reste H, OH, lineares oder verzweigtes Alkoxy, oder O-GS darstellen, wobei Gs-OH ein Mono- oder ein Disaccharid darstellt, oder eines ihrer Derivate oder Analoge,
    wobei gilt, dass mindestens einer der Reste W, X, Y oder Z einen Rest O-GS darstellt,
    zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung der SLA.
  • Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00050001
    in der X einen Rest OH oder O-GS darstellt, wobei Gs-OH ein Mono- oder ein Disaccharid darstellt, oder eines ihrer Derivate oder Analoge, und:
    • – entweder W einen Rest OH oder O-GS darstellt, Y H darstellt und Z H darstellt;
    • – oder W einen Rest OH oder O-GS darstellt, Y einen Rest OH oder O-GS darstellt und Z H darstellt;
    • – oder W einen Rest OH oder O-GS darstellt, Y einen Rest OH oder O-GS darstellt und Z einen Rest OH oder O-GS darstellt;
    • – oder W einen Rest OH oder O-GS darstellt, Y H darstellt und Z einen Rest OH oder O-GS darstellt;
    • – oder W H darstellt, Y einen Rest OH oder O-GS darstellt und Z einen Rest OH oder O-GS darstellt;
    • – oder W einen Rest OH oder O-GS darstellt, Y einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest darstellt und Z H darstellt;
    wobei gilt, daß mindestens einer der Reste W, X, Y oder Z einen Rest O-GS darstellt,
    zur Herstellung eines für die Behandlung der SLA bestimmten Medikaments.
  • Die Erfindung betrifft ganz besonders die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00060001
    in der X einen Rest OH oder O-GS darstellt, wobei Gs-OH ein Mono- oder ein Disaccharid darstellt, oder eines ihrer Derivate oder Analoge, und:
    • – entweder W einen Rest OH oder O-Gs darstellt, Y H darstellt und Z H darstellt;
    • – oder W einen Rest OH oder O-GS darstellt, Y einen Rest OH oder O-GS darstellt und Z H darstellt;
    • – oder W einen Rest OH oder O-GS darstellt, Y einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest darstellt und Z H darstellt;
    wobei gilt, dass mindestens einer der Reste W, X, Y oder Z einen Rest O-GS darstellt,
    zur Herstellung eines für die Behandlung der SLA bestimmten Medikaments.
  • Unter linearem oder verzweigtem Alkoxyrest versteht man in der vorliegenden Beschreibung einen Alkoxyrest, dessen verzweigte oder lineare kohlenstoffhaltige Kette 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Unter Derivat oder Analog der Mono- oder Disaccharide versteht man Verbindungen, wie N-Acetylglucosamin, N-Acetylalosamin, Galactosamin, Mannosamin, N-Tosylhydrazon usw.
  • O-GS wird vorzugsweise so gewählt, dass GS-OH zu der Gruppe gehört, die besteht aus Abequose, Rhamnose, Arabinose, Ribose, Xylose, 2-Deoxyribose, Glucose, Galactose, Mannose, 2-Deoxyglucose, Fructose, Fucose, N-Acetylglucosamin, N-Acetylalosamin, Galactosamin, Mannosamin, Saccharose, Lactose, Maltose, Cellobiose und Trehalose. Noch bevorzugter wird O-GS so gewählt, dass GS-OH zu der aus Glucose und Lactose bestehenden Gruppe gehört.
  • Die verschiedenen Verfahren zur Herstellung der glycosylierten Derivate der Ginkgolide oder der alkoxylierten Ginkgolide (d.h. derjenigen, die sich aus einer Glycosylierungsreaktion ergeben, die an mindestens einer der OH-Gruppen der Ginkgolide oder ihrer alkoxylierten Derivate durchgeführt wird) sind in der folgenden Veröffentlichung beschrieben: Weber, M. und Vasella, A., Helv. Chim. Acta, 80 (1997), 2352–2367.
  • Gemäß einer Abwandlung der Erfindung kann man den Ginkgo-Extrakt auch mit mindestens einer der folgenden Verbindungen kombinieren: Riluzol, Gabapentin und 1-(2-Napht-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (auch unter dem Codenamen SR-57746 A bekannt) oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze. Die Erfindung betrifft also ein Produkt, das mindestens einen Ginkgo-Extrakt in Kombination mit mindestens einer Verbindung umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Riluzol, Gabapentin, 1-(2-Napht-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen besteht, für eine gleichzeitige, getrennte oder zeitlich verteilte therapeutische Verwendung in der Behandlung der SLA. Vorzugsweise kombiniert man mindestens einen Ginkgo-Extrakt mit Riluzol oder mindestens einen Ginkgo-Extrakt mit 1-(2-Napht-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin. Auf besonders bevorzugte Weise kombiniert man mindestens einen Ginkgo-Extrakt mit Riluzol und 1-(2-Napht-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin. Wahlweise können alle oben genannten Produkte auch Vitamin E enthalten.
  • Unter gleichzeitiger therapeutischer Verwendung versteht man in der vorliegenden Anwendung eine Verabreichung von mehreren Wirkstoffen auf demselben Wege und zum selben Zeitpunkt. Unter getrennter Verwendung versteht man insbesondere eine Verabreichung von mehreren Wirkstoffen im Wesentlichen zum selben Zeitpunkt auf verschiedenen Wegen. Unter zeitlich verteilter therapeutischer Verwendung versteht man eine Verabreichung von mehreren Wirkstoffen zu verschiedenen Zeitpunkten und insbesondere eine Verabreichungsart, gemäß welcher die vollständige Verabreichung eines der Wirkstoffe durchgeführt wird, bevor die Verabreichung des anderen oder der anderen beginnt. In dieser Weise kann man einen der Wirkstoffe während mehrere Monate verabreichen, bevor der andere oder die anderen Wirkstoffe verabreicht werden. In diesem Fall findet keine gleichzeitige Behandlung statt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, können in Form von Feststoffen, beispielsweise Pulvern, Granulat, Tabletten, Gelatinekapseln, Liposomen oder Suppositorien, vorliegen. Die geeigneten festen Träger können beispielsweise Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Zellulose, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin und Wachs sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, können auch in flüssiger Form vorliegen, beispielsweise in Form von Lösungen, Emulsuionen, Suspensionen oder Sirups. Die geeigneten flüssigen Träger können beispielsweise Wasser, organische Lösungsmittel, wie Glycerin oder Glycole, sowie ihre Mischungen in unterschiedlichen Verhältnissen in Wasser sein.
  • Die Verabreichung eines erfindungsgemäßen Medikaments kann auf topischem, ovalem, parenteralem Weg, durch Injektion (intermuskulär, subkutan, intravenös usw.) usw. stattfinden.
  • Die für die gemäß der Erfindung verwendbaren Wirkstoffe in Betracht kommende Tagesdosis beträgt 0,1 mg bis 10 g je nach Typ des Wirkstoffs und Schwere der SLA des zu behandelnden Patienten. Vorzugsweise wählt bei den Ginkgo-biloba-Extrakten eine Dosis von etwa 20 bis 200 mg täglich. Bei Riluzol beträgt die bevorzugte Dosis etwa 50 bis 150 mg täglich und bei Gabapentin etwa 500 bis 3000 mg täglich. Was 1-(2-Napht-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin betrifft, so beträgt die bevorzugte Tagesdosis etwa 1 bis 5 mg, vorzugsweise 1 bis 3 mg.
  • Das Vitamin E wird vorzugsweise in einer Dosis von etwa 100 bis 500 mg täglich verabreicht.
  • Sofern sie nicht anders definiert werden, haben alle hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Ausdrücke dieselbe Bedeutung, wie sie gewöhnlich von einem gewöhnlichen Fachmann des Bereichs, zu dem diese Erfindung gehört, verstanden wird. Ferner gelten alle Veröffentlichungen, Patentanmeldung, alle Patente und alle anderen Texte, die hier erwähnt werden, als durch Bezug aufgenommen.
  • Zum Nachweis der Bedeutung der Verwendung von Ginkgo-Extrakten in der Behandlung der SLA wurden die folgenden Tests durchgeführt:
  • Pharmakologischer Teil
  • Beschreibung der Tests
  • Für den folgenden Test wurden die Mäuse in zwei Gruppen von genetisch modifizierten männlichen Mäusen aufgeteilt:
    • – die erste Vergleichsgruppe erhält nur eine normale Ernährung;
    • – die zweite erhält mit ihrer Ernährung eine Dosis von 50 mg/kg/Tag EGb 761 (entspricht einer Ernährung mit 0,022% EGb 761).
  • 1) Überleben und motorische Leistungen:
  • Für diesen Test beobachtet man das motorische Verhalten der Tiere. Täglich wird folgender Test vorgenommen: man legt die Mäuse auf die Seite und tötet diejenigen, die nicht in 10 Sekunden wieder aufstehen können. Ihre Le bensdauer wird dann mit der Lebensdauer der Vergleichsgruppe von genetisch modifizierten männlichen Mäusen, die eine normale Nahrung erhalten, verglichen.
  • Man erhält die folgenden Ergebnisse:
    • – Vergleichsgruppe: mittlere Lebensdauer 126 Tage;
    • – Gruppe, die eine Ernährung mit EGb 761 erhält: Lebensdauer 137,9 Tage.
  • 2) "Rotarod"-Test:
  • Für diesen Test werden die verwendeten Mäuse in drei Gruppen geteilt:
    • – die erste Gruppe von genetisch modifizierten männlichen Mäusen erhält mit ihrer Nahrung eine Dosis von 50 mg/kg EGb 761 (entspricht einer Nahrung, die 0,022 % EGb 761 enthält);
    • – die zweite Gruppe von genetisch modifizierten Mäusen erhält nur eine normale Nahrung;
    • – die dritte Gruppe von nicht genetisch modifizierten männlichen Mäusen erhält eine normale Nahrung.
  • Man setzt die Mäuse in ein Rad, an dessen Stäben sie sich festkrallen können. Man dreht das Rad mit einer Geschwindigkeit von 1 U/min und dann erhöht man alle 10 Sekunden diese Geschwindigkeit jedes Mal um 1 Umdrehung/min, bis die Maus herabfällt. Nach drei Versuchen notiert man die Zeit, während der die Maus sich am Rad festhalten kann. Die Mäuse werden vom Tag 100 an getestet.
  • Um reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, gibt man den Mäusen zwei Tage Zeit, um den Vorgang zu verstehen, bevor die Ergebnisse notiert werden. Der Test wird abgebrochen, wenn die Mäuse sich schon bei einer Drehgeschwindigkeit von 1 U/min nicht mehr halten können.
  • Man erhält die folgenden Ergebnisse, ausgedrückt in Sekunden:
    Figure 00120001
  • Verwendete Mäuse
  • Für die beiden Tests verwendet man genetisch modifizierte männliche Mäuse G93A, wie sie insbesondere in den folgenden Veröffentlichungen beschrieben werden: Gurney M. E. u. Mitarb., Ann. Neurol., 39 (1996), 147–157; und Gurney M. E. und Mitarb., Science, 264 (1994), 1772–1775.
  • Die verwendeten Mäuse haben zu Beginn des ersten Tests ein Alter von 50 bis 60 Tagen und zu Beginn des zweiten ein Alter von 100 Tagen.
  • Zusammenfassung:
  • Die oben beschriebenen Tests belegen die sehr gute Wirkung des Ginkgo-Extrakts bei der Behandlung der SLA.

Claims (10)

  1. Verwendung eines Extrakts von Ginkgo biloba für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Ginkgo-biloba-Extrakt ein Extrakt vom Typ EGb 761 ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Ginkgo-biloba-Extrakt ein Extrakt vom Typ CP 401 ist.
  4. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00130001
    in der bedeuten W, X, Y und Z unabhängig voneinander die Reste H, OH, lineares oder verzweigtes Alkoxy oder O-GS, wobei GS-OH ein Mono- oder ein Disaccharid darstellt, oder eines ihrer Derivate oder Analoge, wobei gilt, daß mindestens einer der Reste W, X, Y oder Z einen Rest O-GS darstellt, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß – entweder W einen Rest OH oder O-GS darstellt, Y H darstellt und Z H darstellt; – oder W einen Rest OH oder O-GS darstellt, Y einen Rest OH oder O-GS darstellt und Z H darstellt; – oder W einen Rest OH oder O-GS darstellt, Y einen Rest OH oder O-GS darstellt und Z einen Rest OH oder O-GS darstellt; – oder W einen Rest OH oder O-GS darstellt, Y H darstellt und Z einen Rest OH oder O-GS darstellt; – oder W H darstellt, Y einen Rest OH oder O-GS darstellt und Z einen Rest OH oder O-GS darstellt; – oder W einen Rest OH oder O-GS darstellt, Y einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest darstellt und Z H darstellt; wobei gilt, daß mindestens einer der Reste W, X, Y oder Z einen Rest O-GS darstellt.
  6. Produkt, das mindestens einen Ginkgo-biloba-Extrakt in Kombination mit mindestens einer Verbindung enthält, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Riluzol, Gabapentin, 1-(2-Napht-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen besteht, für eine gleichzeitige, getrennte oder zeitlich verschobene therapeutische Verwendung bei der Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose.
  7. Produkt nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens einen Ginkgo-Extrakt in Kombination mit Riluzol enthält.
  8. Produkt nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens einen Ginkgo-Extrakt in Kombination mit 1-(2-Napht-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin enthält.
  9. Produkt nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens einen Ginkgo-Extrakt in Kombination mit Riluzol und 1-(2-Napht-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin enthält.
  10. Produkt nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es außerdem Vitamin E enthält.
DE69921662T 1998-08-07 1999-08-06 Verwendung von gingko biloba extrakten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung der amyotrophen lateralsklerose Expired - Lifetime DE69921662T2 (de)

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