DE69129800T2

DE69129800T2 - Behandlung von menschlichen retrovirus-infektionen mit 2',3'-dideoxyinosin

Info

Publication number: DE69129800T2
Application number: DE69129800T
Authority: DE
Inventors: Samuel Broder; Hiroaki Mitsuya; Robert Yarchoan
Original assignee: US Department of Health and Human Services
Current assignee: United States, AS REPRESENTED BY TH
Priority date: 1990-01-03
Filing date: 1991-01-03
Publication date: 1999-09-23
Anticipated expiration: 2011-01-04
Also published as: EP0509019A1; EP0509019A4; JPH05506007A; DE69129800D1; JP2829545B2; CA2072573A1; WO1991009605A1; DK0509019T3; CA2072573C; AU7175791A; US5376642A; US5026687A; ATE168268T1; EP0509019B1; AU643976B2; ES2125233T3

Description

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf die Dosierungen zur Behandlung humaner retroviraler Erkrankungen, insbesondere Erkrankungen, die eine langfristige Therapie erfordern, wie eine HIV-Infektion, mit 2',3'-Didesoxyinosin (ddI). Die Erfindung bezieht sich auch allgemein auf eine Vorschrift zur Beurteilung des Zeitpunkts; wann die Verabreichung von ddI wiederaufgenommen werden kann, wenn seine Verabreichung wegen durch die Behandlung induzierter Neuropathie, Pankreatitis oder Hepatitis unterbrochen wurde.

Hintergrund der Erfindung

Das HIV (human immunodeficiency Virus) ist ein Prototyp für pathogene humane Retroviren (d. h. Viren, die sich zur Replikation die reverse Transkription zunutze machen). Reverse Transkription bezieht sich auf einen Vorgang; der innerhalb einer Zelle durch eine virale DNA-Polymerase vermittelt wird, die den Fluß von genetischer Information von RNA auf DNA katalysieren kann. Die Kenntnisse, Vorschriften und Lehren, die sich auf die Vermeidung von Neuropathie, Pankreatitis und Hepatitis bei Verwendung von 2',3'-Didesoxyinosin als Anti-HIV-Mittel beziehen, sind nicht nur für AIDS-artige Krankheiten nützlich, sondern auch für mit 2',3'-Didesoxyinosin behandelbare Krankheiten, die durch andere Humanviren verursacht sind, die zum Replizieren ausschließlich oder teilweise Reverse-Transcriptase-Mechanismen verwenden. Dazu gehören HTLV-1, HTLV-2, HTLV- V, HIV-2 und Hepatitis-B-Virus.
Eine Infektion mit HIV (human immunodeficiency Virus) bewirkt mehrere klinische Abnormalitäten, die zum Tode führen können. Die durch HIV verursachten Erkrankungen können mit bestimmten Medikamenten behandelt werden; zu diesen gehört 3'-Azido- 2',3'-didesoxythymidin (AZT, Zidovudin). Jedes therapeutisch geeignete Medikament kann jedoch in seiner therapeutischen Anwendung beim Menschen durch spezifische Toxizitäten und Nebenwirkungen erheblich eingeschränkt sein. Da AZT das einzige Medikament ist, das nun spezifisch für die antiretrovirale Therapie zugelassen ist, ist es am besten, sich zur Einführung in dieser Hinsicht auf AZT zu konzentrieren. AZT verursacht Anämie, andere Knochenmarksuppressionen sowie bestimmte andere Toxizitäten, wie Myositis (Muskelzerstörung oder -entzündung), Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Unwohlsein oder Krampfanfälle. Von AZT ist nicht bekannt, daß es Pankreatitis oder eine periphere Neuropathie verursacht, es kann jedoch eine Leberdysfunktion verursachen. Solche Toxizitäten und Nebenwirkungen eines Medikaments werden zu entscheidenden Faktoren zum Optimieren einer Therapie, wenn man ein gegebenes Medikament verwendet.
Die durch ein Medikament beim Menschen verursachten Toxizitäten und Nebenwirkungen können aus in-vitro-Untersuchungen oder Tierversuchen (präklinischen Studien) nicht zuverlässig vorhergesagt werden. Für bestimmte Toxizitäten, zum Beispiel Neuropathie und Pankreatitis, gibt es kein Gewebekulturmodell. Eine zuverlässige Extrapolation spezifischer Toxizitäten von einem Medikament auf ein anderes für Zwecke der Medikamentenauswahl oder Dosisoptimierung ist ebenfalls nicht möglich. · Überdies liefern Phase-I-Studien beim Menschen unter Verwendung klinischer Tests mit Dosissteigerung zur Bewertung von Toxizitätsprofilen keine Lehre über langfristige Toxizitäten, und solche Phase-I-Studien offenbaren auch nicht, wie man mit solchen Toxizitäten und Nebenwirkungen umgeht und sie vermeidet. Diese Betrachtungen werden besonders wichtig, wenn eine sehr langfristige Therapie in Betracht gezogen wird. Man glaubt zur Zeit, daß die HIV-Therapie ein lebenslanger Vorgang ist. Während jede Lebensverlängerung oder Linderung der Leiden wichtig ist, ist es also entscheidend, Verfahren zu entwickeln, um neue Therapien erfolgreich über lange Zeiträume hinweg anwenden zu können. Außer unserer Fähigkeit, akute Toxizitäten vorherzusagen, gibt es zur Zeit kein Verfahren zur Vorhersage des langfristigen Gesamttoxizitätsprofils eines neuen Medikaments, insbesondere wenn das Medikament für eine sehr langfristige Therapie verwendet wird. Sobald ein Patient eine Toxizität oder ungünstige Reaktion entwickelt, gibt es außerdem häufig keine Lehre von Verfahren zur Vorhersage, ob die Therapie des Patienten mit dem neuen Medikament ohne Bedenken und effektiv wiederaufgenommen werden kann. Der Arzt und der Patient wären dann sicher dankbar für die klinische Verbesserung, bis eine ungünstige Reaktion eintritt, würden jedoch nicht wissen, was sie als nächstes tun sollen. Ohne solche Lehren droht stets die Möglichkeit einer ungünstigen Reaktion, die letal ist oder zu einer Behinderung führt. Die Fähigkeit, während sehr langer Zeiträume die virale Replikation mit minimalen Toxizitäten zu unterdrücken, ist eine erhebliche Bereicherung des einem Arzt zur Verfügung stehenden Arsenals.
Das oben besprochene AZT ist die einzige Verbindung, die für die antiretrovirale Therapie zugelassen ist, aber bisher gibt es keine Therapie, die zur Heilung führt, und viele Patienten vertragen keine langfristige AZT-Therapie. Weiterhin schreiten die Krankheitsvorgänge bei einigen Patienten aus einem von mehreren Gründen trotz einer AZT-iTherapie fort; zu diesen Gründen gehört möglicherweise die Entwicklung von AZT-resistenten Stämmen des AIDS-Virus. Außerdem stellen die Gesamtkosten der Therapie bei fortdauernder Verwendung für viele Patienten eine ernsthafte Herausforderung dar.
Von 2',3'-Didesoxyinosin ist ebenfalls bekannt, daß es die retrovirale Replikation unterdrückt und dadurch einem infi zierten Wirt von Nutzen ist, und es wurde über klinische Anfangsversuche berichtet, die seine Wirksamkeit belegen. Es gibt jedoch zur Zeit keine Lehren oder Vorschriften, die dem Arzt bei der Verwendung von 2',3'-Didesoxyinosin während sehr langer Zeiträume Richtlinien an die Hand geben oder die ernste und unvorhersehbare Nebenwirkungen verhindern oder abschwächen. Außerdem gibt es keine Lehren oder Vorschriften zur chronischen Verwendung dieses Medikaments bei Patienten, die bereits eine Nebenwirkung aufgrund von 2',3'-Didesoxyinosin entwickelt haben und bei denen der Arzt die Verabreichung des Medikaments unterbrechen und später wiederaufnehmen möchte. Überdies gibt es keine Lehren oder Vorschriften zur langfristigen Verwendung von 2',3'-Didesoxyinosin bei Patienten, bei denen die zur Zeit zugelassene Therapie nicht angeschlagen hat, deren HIV-Stamm gegen AZT resistent geworden ist oder die kein AZT vertragen.

Relevante Literaturstellen sind unten angegeben:

1. Mitsuya, H., Broder, S., Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy virus-associated virus (HTLV-III/- LAV) by 2',3'-dideoxynucleosides: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1986; 83: 1911-1915.
2. Mitsuya, H., Weinhold, K. J., Furman, P. A., St. Clair, M. H., Nusinoff Lehrman, S., Gallo, R. C., Bolognesi, D., Barry, D. W., Broder, S., 3'-Azido-3'-deoxythymidine (BW A509U): an antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/ lymphadenopathyassociated virus in vitro. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985; 82: 7096-7100.
3. Yarchoan, R., Klecker, R. W., Weinhold, K. J., Markham, P. D., Lyerly, H. K., Durack, D. T., Gelmann, E., Lehrman, S. N., Blum, R. M., Barry, D. W., Shearer, G. M., Fischl, M. A., Mitsuya, H., Gallo, R. C., Collins, J. M., Bolognesi, D. P., Myers, C. E., Broder, S., Administration of 3'-azido-3'-deoxythymidine, an inhibitor of HTLV-III/LAV replication, to patients with AIDS or AIDS-related complex. Lancent 1986; 1: 575-580.
4. Yarchoan, R., Perno, C. F., Thomas, R. V., Klecker, R. W., Allain, J.-P., Wills, R. J., McAtee, N., Fischl, M. A., Dubinsky, R., McNeely, M. C., Mitsuya, H., Pluda, J. M., Lawley, T. J., Leuther, M., Safai, B., Collins, J. M., Myers, C. E., Broder, S., Phase I studies of 2',3'-dideoxycytidine in severe human immunodeficiency virus infection as a single agent and alternating with zidovudine (AZT). Lancet 1988; 1: 76-81.
5. Yarchoan, R., Broder, S., Development of antiretroviral therapy for the acquired immunodeficiency syndrome and related disorders. A progress report. New Engl. J. Med. 1987; 316: 557- 564.
6. Yarchoan, R., Mitsuya, H., Myers, C. E., Broder, 5., Clinical pharmacology of 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine (zidovudine) and related dideoxynucleosides. N. Engl. J. Med. 1989; 321: 726-738.
7. Yarchoan, R., Mitsuya, H., Thomas, R. V., Pluda, J. M.., Hartman, N. R., Perno, C.-F., Marczyk, K. S., Allain, J.-P., Johns, D. G., Broder, S., In vivo activity against HIV and favorable toxicity profile of 2',3'-dideoxyinosine. Science 1989; 245: 412-415.
8. Butler, K., J. Eddy, M. Einloth, P. Jarosinski, H. Moss, P. Wolters, P. Brouwers, L. Weiner, F. M. Balis, D. G. Poplack & P. A. Pizzo. 1989. Dideoxyinosine (ddI) in children with symptomatic HIV infection. A Phase I-II study. In: Program and Abstracts of the Twenty-Ninth Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Houston, Texas, 17.-20. September 1989, 106.
9. Cooley, T., C. A. Saunders, C. J. Perkins, R. P. McCaffery, C. McLaren & H. A. Liebman. 1989. Phase I study of 2',3'- dideoxyinosine. (ddI) given once daily to patients with AIDS or ARC. In: Abstracts, V International Conference an AIDS, Montreal, Canada, 4.-9. Juni 1989, 336.
10. Lambert, J., R. Dolin, M. Seidlin, C. Knupp, C. McLaren & R. C. Reichman. 1989. Phase I study of 2',3'-dideoxyinosine (ddI) administered twice daily to patients with AIDS/AIDS related complex. In: Abstracts, V International Conference an AIDS, Montreal, Canada, 4.-9. Juni 1989, 563.
11. Lambert, J. S., R. Dolin, M. Seidlin, C. Knupp, G. Morse, C. McLaren, C. Plank & R. C. Reichman, 1989. 2',3'- Dideoxyinosine (ddI) administered twice daily to patients with AIDS/ARC. In: Program and Abstracts of the Twenty-Ninth Interscience Conference an Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Houston, Texas, 17.-20. September 1989, 105.
12. Yarchoan, R., R. V. Thomas, H. Mitsuya, C. F. Perno, J. M. Pluda, N. R. Hartman, D. G. Johns & S. Broder. 1989. Initial clinical studies of 2',3'-dideoxyadenosine (ddA) and 2',3'- dideoxyinosine (ddI) in patients with AIDS or AIDS-related complex (ARC). J. Cell. Biochem. Supplement 13B: 313.
13. Yarchoan, R., R. V. Thomas, J. M. Pluda, N. R. Hartman, H. Mitsuya, C. F. Perno, D. G. Johns & S. Broder. 1989. Escalating dose Phase I study of intravenous and oral 2',3'- dideoxyinosine (ddI) in patients with AIDS or ARC. In: Abstracts, V International Conference an AIDS, Montreal, Canada, 1989. 212.
14. Martin, P., C. Kassianides, J. Korenman, J. N. Hoofnagle, H. Ford, 5. Broder & H. Mitsuya. 1989. 2',3'-Dideoxyinosine (ddI) and dideoxyguanosine (ddC) are potent inhibitors of hepadnaviruses in vivo. In: Program, Digestive Disease Week, Washington, D. C., 13.-17. Mai 1989. A-3.
15. Letter to Physicians from the National Institutes of Health (National Institute of Allergy and Infectious Diseases and the National Cancer Institute), describing the Phase II trials, Treatment IND, and Open Label Protocol for ddI. Aufgegeben am 1. November 1989.
16. Mitsuya, H., et al., US-Patent Nr. 4,861,759, 29. August 1989. Antiviral compositions and methods.

Kurzbeschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von 2',3'-Didesoxyinosin für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Erhöhung der CD4-Zahl oder des CD4&spplus;: CD8&spplus;-Verhältnisses von Patienten mit geschwächtem Immunsystem, welche zur Verabreichung von 1,0 bis 14 mg/kg pro Tag 2',3'-Didesoxyinosin geeignet ist. Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf das obige Verfahren, bei dem das ddI intravenös oder oral verabreicht wird.
Weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung beziehen sich auch auf einen bevorzugten Dosisbereich von etwa 6,4 bis etwa 9,6 mg/kg pro Tag.
Zu den weiteren Aspekten der vorliegenden Erfindung gehören die genannte Verwendung für die Herstellung einer Zusammensetzung, die für die Verabreichung von ddI an einen Patienten geeignet ist, der mit HIV oder anderen Krankheiten, die durch Viren verursacht sind, die sich durch reverse Transkription replizieren, infiziert ist, und zwar in einer solchen Weise, daß Neuropathie, Pankreatitis und Hepatitis minimiert werden, indem man bestimmte klinische Parameter überwacht und die ddI- Verabreichung zeitweise unterbricht, bis diese Parameter auf oder in die Nähe der Bezugslinien-Werte zurückgekehrt sind, und dann mit der Therapie fortfährt. Zu den weiteren Aspekten der vorliegenden Erfindung gehören die genannte Verwendung für die Herstellung einer Zusammensetzung, die für die Verabreichung von ddI in mehreren Dosen pro Tag, wie 1 bis etwa 3 Dosen pro Tag, geeignet ist.
Noch ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die genannte Verwendung für die Herstellung einer Zusammensetzung, die für die Behandlung von HIV induzierter Demenz durch die Verabreichung wirksamer Mengen ddI geeignet ist.
Zu den weiteren Aspekten der vorliegenden Erfindung gehören die genannte Verwendung für die Herstellung einer Zusammensetzung, die für die klinische Verabreichung von Kombinationen von ddI mit anderen antiviralen Mitteln oder Modifikatoren der immunologischen Reaktion einschließlich Lymphokinen und Cytokinen geeignet ist.
Zu den weiteren Aspekten der vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zusammensetzungen, die so zubereitet sind, daß sie die oben diskutierten bevorzugten Dosen in Form von Dosiseinheiten abgeben.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Vorschrift zur Bestimmung des Zeitpunkts, wann das Einsetzen von behandlungsinduzierter peripherer Neuropathie, Pankreatitis oder Hepatitis eine Unterbrechung der Behandlung erfordert, um die Aussichten zur Wiederaufnahme dieser Behandlung bei einem Patienten zu optimieren, ohne dieselbe Neuropathie, Pankreatitis oder Hepatitis akut herbeizuführen. Diese allgemeine Vorschrift zieht insbesondere 2',3'-Didesoxyinosin und verwandte Verbindungen in Betracht, kann jedoch auf jede therapeutische Verbindung zur Behandlung jeder Krankheit anwendbar sein, wenn Neuropathie, Pankreatitis oder Hepatitis toxische Nebenwirkungen dieser Verbindungen sind. Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf Vorschriften, die die Wirksamkeit der Behandlung von Menschen, die mit einem RNA-Virus, wie HIV, oder einem DNA-Virus, wie Hepatitis-B-Virus, das zum Replizieren zum Teil einen retroviralen Mechanismus (reverse Transkription) verwendet, infiziert sind, optimieren und die damit verbundenen Toxizitäten vermeiden. Die Verwendung dieser Vorschrift garantiert nicht, daß die Behandlung mit einem gegebenen Medikament nach dem ersten Einsetzen von Neuropathie, Pankreatitis oder Hepatitis erfolgreich wiederaufgenommen werden kann; die Vorschrift kann jedoch die Chancen für eine erfolgreiche Wiederaufnahme der Therapie optimieren. Für jede Verbindung wird eine tatsächliche klinische Verabreichung erforderlich sein, um zu bestimmen, ob die Verabreichung der Verbindung mit günstiger Prognose wiederaufgenommen werden kann.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die Bestimmung der optimalen Anfangsdosis für 2',3'-Didesoxyinosin, das, als Anti-HIV-Therapeutikum verabreicht wird, um die Gefahr einer nachteiligen Reaktion oder einer Nebenwirkung von vornherein zu verringern: Diese bevorzugte Ausführungsform ist auch für die langfristige Therapie mit 2',3'-Didesoxyinosin bevorzugt. Verfahren und Vorschriften für eine Wiederaufnahme der Behandlung mit 2',3'-Didesoxyinosin nach einer nachteiligen Reaktion werden nun offenbart.
Als Beispiel für eine toxizitätsvermeidende Vorschrift haben Tests mit 2',3'-Didesoxyinosin bei Patienten mit AIDS (acquired immunodeficiency syndrome), AIDS-verwandtem Komplex oder anderen Manifestationen einer. HIV-Lnfektion den unten diskutierten therapeutischen Nutzen gezeigt. Bei der Behandlung mit bestimmten Dosierungen wird die Toxizität jedoch zu einem erheblichen Problem für die Arbeit mit dem Patienten.
Die Verabreichung von 2',3'-Didesoxyinosin auf intravenösem oder oralem Weg ist mit einer Erhöhung des Gewichts, einer Erhöhung der Energie, einer Verbesserung der mit einer HIV- Infektion einhergehenden kognitiven Dysfunktion, einer Reduktion der im Serum nachweisbaren Menge an p24-Antigen des AIDS- Virus, einer Erhöhung der Zahl der zirkulierenden Lymphocyten und einer Verbesserung der Immunfunktion während langer Zeitspannen verbunden. Als Manifestationen der Verbesserung der Immunfunktion zeigten Patienten mit einer HIV-Infektion, denen 2',3'-Didesoxyinosin verabreicht wurde, eine Erhöhung der Zahl der zirkulierenden Gesamtlymphocyten, eine Erhöhung der Zahl der zirkulierenden CD4+-Lymphocyten, eine Erhöhung des Verhältnisses von CD4+- zu CD8+-Lymphocyten sowie eine Erhöhung der Zahl der CD8+-Lymphocyten. Außerdem erlangten einige Patienten, die vor der Verabreichung von 2',3'-Didesoxyinosin anergisch waren (d. h. sie produzierten auf Testantigene keine Überempfindlichkeits-Hautreaktion des verzögerten Typs), die Fähigkeit wieder, auf wenigstens ein Testantigen eine Überempfindlichkeits-Häutreaktion des verzögerten Typs zu produzieren.
Es wurde nun gefunden, daß die obigen klinischen Verbesserungen über eine Zeitspanne von wenigstens einem Jahr andauern können und daß sie mit einer bevorzugten Dosis von etwa 2 mg/kg/Tag bis etwa 14 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin, das oral mit Antacida oder Puffern verabreicht wird, zu beobachten sind.
Es wurde weiterhin gefunden, daß diese günstigen Wirkungen bei höheren Dosen von 2',3'-Didesoxyinosin (d. h. mehr als etwa 14 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin, oral mit Antacida oder Puffern verabreicht, oder einem Äquivalent) zu sehen sind, daß sich jedoch bei diesen Dosen bei einer sehr langfristigen Therapie, d. h. bei Verabreichungszeiten von mehr als einem Jahr häufig eine Toxizität entwickelt. Es wurde gefunden, daß die häufigsten ernsthaften Toxizitäten bei diesen höheren Dosen Pankreatitis oder eine andere Dysfunktion der Bauchspeicheldrüse, Neuropathie, wie schmerzende oder taube Füße, und Hepatitis sind: Diese speziellen Nebenwirkungen und Toxizitäten dieses Medikaments waren früher unbekannt. Es wurde gefunden, daß das Auftreten dieser Toxizitäten überraschenderweise reduziert werden kann, indem man niedrigere Anfangsdosen von ddI (etwa 2 mg/kg/Tag bis etwa 14 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin, oral mit Antacida oder Puffern verabreicht) verabreicht, die man in nur 1, 2 oder 3 Dosen pro Tag unterteilt, ohne Abstriche bei der kumulativen Gesamtdosis zu machen. Es wurde außerdem überraschenderweise gefunden, daß die Verabreichung von 2'; 3'-Didesoxyinosin auch bei den niedrigeren bevorzugten Dosen zeitweilig unterbrochen und wiederaufgenommen werden kann, ohne daß Neuropathie, Pankreatitis oder Hepatitis akut wiederkehren. Vorschriften zur Verhinderung dieser Toxizitäten, zur Wiederaufnahme der Behandlung mit 2',3'- Didesoxyinosin nach einer Ruheperiode, sobald diese Toxizitäten auftreten, und zum Umgang mit den Toxizitäten werden unten diskutiert.
2',3'-Didesoxyinosin kann als sterile intravenöse Infusion verabreicht werden. Wenn 3,2 mg/kg 2',3'-Didesoxyinosin über 1 1/2 Stunden hinweg intravenös verabreicht wird, beträgt der maximale Spiegel des 2',3'-Didesoxyinosins ungefähr 10 uM. Die Zirkulationshalbwertszeit des Wirkstoffs beträgt etwa 40 Minuten. Bei drei Patienten, bei denen sie gemessen wurde, betrug die Konzentration an 2',3'-Didesoxyinosin in der Cerebrospinalflüssigkeit im Mittel ungefähr 20% der Konzentration im Serum 1 Stunde nach der intravenösen Infusion von 2',3'- Didesoxyinosin. Der Wirkstoff kann auch oral, in Wasser, Apfelsaft oder einer anderen geeigneten wäßrigen Lösung gelöst, verabreicht werden. Wenn er in Apfelsaft gelöst wird und einem nüchternen Patienten etwa 2 Minuten nach der Einnahme eines Antacidums, wie 30 ml Aluminiumhydroxidsuspension oder eines vergleichbaren Antacidums, verabreicht wird, beträgt die Bioverfügbarkeit von 2',3'-Didesoxyinosin ungefähr 35 bis 40%, Eine ähnliche Bioverfügbarkeit kann erreicht werden, wenn 2',3'-Didesoxyinosin, mit einem geeigneten Puffer (wie Natriumcitrat, -acetat oder -hydrogencarbonat) und einem Zucker gemischt, in Wasser gelöst und einem nüchternen Patienten oral verabreicht wird. Verschiedene Arten von Aromastoffen können hinzugefügt werden. Bei drei Patienten, bei denen die Konzentration gemessen wurde, betrug die Konzentration an ddI in der Cerebrospinalflüssigkeit im Mittel ungefähr 20% der Konzentration im Serum etwa 1 h nach der intravenösen Infusion von 2',3'-Didesoxyinosin. Die orale Bioverfügbarkeit dieses Wirkstoffs beim Menschen wurde wegen der extremen Säurelabilität der N-glycosidischen Bindung nicht vorhergesagt. Es wurde bereits gezeigt, daß 2',3'-Didesoxyinosin bei einem~Beagle oralbioverfügbar sein kann. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben gefunden, daß 2',3'-Didesökyinosin füt die chronische langfristige Verwendung beim Menschen oral bioverfügbar gemacht werden kann und daß die orale Resorption und die Pharmakokinetik von 2',3'-Didesoxyinosin bei chronischer Verabreichung bei einer gegebenen Person einigermaßen konstant bleiben. Einzelne Patienten können das Medikament also unter den Bedingungen dieser Vorschrift recht lange beibehalten, ohne daß es zu einer wesentlichen Änderung des pharmakologi- · sehen Schicksals des Wirkstoffs kommt.

Beispiel 1: Verabreichung von 2',3'-Didesoxyinosin

Die hier beschriebenen Patienten wurden mit oralem. 2',3'-Didesoxyinosin behandelt, das dem Patienten nüchtern verabreicht wurde. Das 2',3'-Didesoxyinosin wurde in Apfelsaft gelöst und ' den Patienten etwa 2 Minuten, nachdem sie 30 ml Aluminiumhydroxidsuspension oder Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxidsuspension eingenommen hatten, verabreicht. Ähnliche Ergebnisse würde man mit einer anderen oralen Zubereitung, einschließlich Oblatenkapseln, erhalten, wenn die Dosen korrigiert werden, um die unterschiedliche orale Bioverfügbarkeit dieser verschiedenen oralen Zubereitungen zu berücksichtigen.
2',3'-Didesoxyinosin kann resorbiert werden, wenn es oral als gepufferte Tablette, als Kapsel, zum Beispiel als magensaftreistente Kapsel, als magensaftresistente Tablette in Depotform oder in einer analogen Form verabreicht wird. 2',3'- Didesoxyinosin wird auf oralem Weg auch dann effektiv resorbiert, wenn der Patient nicht nüchtern ist.

Beispiel 2: Optimierung der Anfangsdosis des 2',3'-Didesoxyinosins

Bei einer Anfangsuntersuchung erhielten 37 Patienten mit AIDS oder AIDS-verwandtem Komplex intravenös 0,4 bis 25,6 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin, aufgeteilt auf 1, 2 oder 3 Dosen. Bei einigen der Patienten mit AIDS-verwandtem Komplex beruhte die Diagnose darauf, daß sie Mundsoor hatten; sie wiesen jedoch zum Zeitpunkt der Behandlung keine Symptome auf. Weitere Patienten litten unter Müdigkeit, Appetitverlust, Fieber oder nur kurze Zeit zurückliegendem Gewichtsverlust. Viele dieser · Patienten konnten die Therapie mit 3'-Azido-2',3'-didesoxythymidin (AZT, Zidovudin) wegen Übelkeit, Unwohlsein oder Knochenmarkstoxizität nicht vertragen, ocjer ihr klinischer Zustand verschlechterte sich während der AZT-Behandlung. Aus dem Stand der Technik ist bekannt, daß viele Patienten unter einer langfristigen AZT-Therapie ÄZT-resistente Mutantenformen von HIV entwickeln oder daß sich ihrklinischer Zustand verschlechtert und sie trotz der AZT-Therapie sterben. Nach etwa zwei Wochen der Dosierung mit intravenösem 2',3'-Didesoxyinosin wurde den nüchternen Patienten 2',3'-Didesoxyinosin oral in der doppelten intravenösen Dosis verabreicht. Für diese orale Verabreichung wurde das 2',3'-Didesoxyinosin in Apfelsaft gelöst und etwa 2 Minuten nach der Einnahme von 30 ml Aluminiumhydroxidsuspension oder Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxidsuspension eingenommen.
Von den 37 Patienten erhielten 35 das 2',3'-Didesoxyinosin mehr als 2 Wochen lang und wurden als bewertungsfähig angese hen. Insgesamt zeigten diese Patienten Erhöhungen der Zahl ihrer zirkulierenden CD4+-Zellen, Erhöhungen des Verhältnisses von zirkulierenden CD4+- zu CD8+-Lymphocyten, Erhöhungen der Zahl der CD8+-Lymphocyten und Erhöhungen der Zahl der Gesamtlymphocyten. Patienten in dieser Studie hatten auch Anzeichen einer Abnahme der HIV-Replikation und zeigten eine klinische Verbesserung. Die Erhöhungen der Zahl der CD4+-Lymphocyten fand man am zuverlässigsten bei Patienten, die zuvor 4 Monate lang oder weniger einer Therapie mit 3'-Azido-2',3'-didesoxythymidin (Zidovudin, AZT) unterzogen worden waren. Die Vorteile der Verabreichung von 2',3'-Didesoxyinosin (einschließlich einer immunologischen Verbesserung) waren jedoch nicht auf diese Patienten beschränkt, und es wird offenbart, daß Patienten, deren Krankheit trotz AZT-Therapie fortschreitet oder fortzuschreiten beginnt, mit 2',3'-Didesoxyinosin behandelt werden können.

Bewertung der Dosierungsstudien von Beispiel 2

Die oben beschriebenen günstigen Veränderungen wurden bei fast allen Patienten in dieser Studie mit AIDS oder AIDS-verwandtem Komplex gefunden, die eine Dosierungsbehandlung von etwa 2 bis 14 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin oral mit geeigneten. Puffern oder Antacida erhielten, wie es oben beschrieben ist. Die günstige Wirkung der Verwendung von nur 1, 2 oder 3 Dosen am Tag ist bemerkenswert in Anbetracht der kurzen Halbwertszeit des Wirkstoffs. Diese Patienten hatten zuerst etwa zwei Wochen lang intravenöses 2',3'-Didesoxyinosin in der Hälfte der oralen Dosis erhalten. Es wird jedoch offenbart, daß ein früherer Verlauf einer intravenösen Therapie keine Voraussetzung für eine günstige Wirkung einer oralen Therapie unter Verwendung von 2',3'-Didesoxyinosin ist.
Die Patienten, die 2',3'-Didesoxyinosin in intravenösen Dosen von etwa 1 bis 7 mg/kg/Tag, aufgeteilt in 1, 2 oder 3 Dosen täglich, erhielten und denen anschließend 2',3'-Didesoxyinosin oral mit den doppelten intravenösen Dosen (etwa 2 bis 14 mg/- kg/Tag) verabreicht wurde, zeigten im allgemeinen wesentliche Erhöhungen der Zahl der zirkulierenden CD4+-Lymphocyten, Erhöhungen der Zahl der zirkulierenden CD8+-Lymphocyten, Erhöhungen der Zahl der zirkulierenden Gesamtlymphocyten sowie Erhöhungen des Verhältnisses von zirkulierenden CD4+- zu CD8±- Lymphocyten. Diese Veränderungen wurden etwa innerhalb von Wochen beobachtet und dauerten in vielen Fällen wenigstens ein Jahr lang an.
Zum Beispiel hatte ein Patient etwa 31 CD4+-Lymphocyten/mm³, 189 CD8+-Lymphocyten/mm³, 405 Gesamtlymphocyten/mm³ und ein CD4+ : CD8+-Verhältnis von 0,16, bevor er 2',3'-Didesoxyinosin erhielt. Er erhielt etwa 2 Wochen lang etwa 1,6 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin intravenös, etwa 10 Wochen lang etwa 3,2 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin oral, etwa 21 Wochen lang etwa 4,8 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin oral und etwa 31 Wochen lang etwa 9,6 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin oral. Am Ende dieser Behandlungszeit hatte er etwa 90 CD4+-Lymphocyten/- mm³, etwa 302 CD8+-Lymphocyten/mm³, etwa 816 Gesamtlymphocyten/- mm³ und ein CD4+ : CD8+-Verhältnis von etwa 0,3. Als weiteres Beispiel hatte ein zweiter Patient etwa 219 CD4+-Lymphocyten/- mm³, 844 CD8+-Lymphocyten/mm³, 1270 Gesamtlymphocyten/mm³ und ein CD4+ : CD8+-Verhältnis von 0,26, bevor er 2',3'-Didesoxyinosin erhielt. Er erhielt etwa 2 Wochen lang etwa 4,8 mg/kg/- Tag 2',3'-Didesoxyinosin intravenös und anschließend etwa 9,6 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin oral. Nach etwa einem Jahr Therapie hatte er etwa 359 CD4+-Lymphocyten/mm³, etwa 1256 CD8+-Lymphocyten/mm³, etwa 1794 Gesamtlymphocyten/mm³ und ein CD4+ : CD8+-Verhältnis von etwa 0,29. Von den ersten 7 Patienten, die etwa 2 Wochen lang mit intravenösen Dosen von 3,2 bis 4,8 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin intravenös und anschließend mit etwa 6,4 bis 9,6 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin oral behandelt worden waren, hatten 4 nach etwa einem Jahr Therapie noch Erhöhungen der Zahl ihrer zirkulierenden CD4+ -Lymphocyten.
Verbesserungen der Immunparameter wurden auch bei Patienten beobachtet, die orale 2',3'-Didesoxyinosin-Dosen unterhalb von 2 mg/kg/Tag erhielten. Diese Verbesserungen fand man jedoch nicht so zuverlässig bei Patienten, die auf oralem Weg weniger als 2 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin erhielten. Einige Patienten, die mehr als 14 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin oral erhielten, wiesen ebenfalls Verbesserungen der Immunparameter auf, entwickelten jedoch mit höherer Wahrscheinlichkeit toxische Wirkungen bei langfristiger Verwendung. Patienten weisen manifestierte Verbesserungen auf, ob sie nun zuerst intravenöses 2',3'-Didesoxyinosin erhielten oder ob gleich mit oralem 2',3'-Didesoxyinosin begonnen wurde. 17 Patienten haben nun wenigstens ein Jahr lang mit günstigen Wirkungen 2',3'-Didesoxyinosin erhalten. Andere Patienten nähern sich nun der Ein-Jahr-Marke, wobei sie Vorschriften befolgen, die nun offenbart werden.
Von den 37 Patienten dieser Studie waren eingangs 26 anergisch; d. h. sie entwickelten keine Überempfindlichkeits-Hautreaktion des verzögerten Typs auf Candida, 5 Testeinheiten gereinigtes Proteinderivat, Tetanus oder Trichophyton. 23 dieser anergischen Patienten wurden nach ungefähr 6 Wochen Therapie mit 2',3'-Didesoxyinosin erneut getestet; von diesen 23 entwickelten 7 eine Hauttestreaktivität auf wenigstens ein Testantigen.
Ein hoher Prozentsatz an Patienten mit nachweisbarem Serum- HIV-p24-Antigen, die etwa zwei Wochen lang 2',3'-Didesoxyinosin in intravenösen Dosen von etwa 1 bis 7 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 1, 2 oder 3 Dosen pro Tag, und anschließend doppelt so große (etwa 2 bis 14 mg/kg/Tag) orale Dosen (wie oben beschrieben) erhielten, wiesen bis Ende der 6. Woche der Therapie wesentliche Abnahmen des Serum-HIV-p24-Antigens auf. Von den 7 oben beschriebenen Patienten, die etwa 6,4 bis 9,6 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin oral erhielten, hatten 3 vor der Therapie nachweisbares Serum-HIV-p24-Antigen. Alle 3 hatten während der ersten 6 Wochen der Therapie eine Abnahme, und 2 dieser 3 Patienten hatten nach etwa einem Jahr Therapie mit ddI in einer oralen Dosis von etwa 6,4 bis 9,6 mg/kg/Tag kein nachweisbares Serum-HIV-p24-Antigen. Patienten zeigten auch eine Abnahme der durch Polymerase-Kettenreaktion nachgewiesenen HIV-Belastung in ihren zirkulierenden Lymphocyten, während sie 2',3'-Didesoxyinosin erhielten. Klinische Verbesserungen wurden bei Patienten, die trotz AZT-Therapie virämisch waren, gefunden, nachdem sie mit 2',3'-Didesoxyinosin behandelt wurden. Zu diesen Verbesserungen gehören unter anderem ein Abfall des Serum-HIV-p24-Antigens (eines Indikators der in-vivo-Virusreplikation).
Insgesamt vermeldeten ungefähr die Hälfte der oben erwähnten 37 Patienten, die mit 2',3'-Didesoxyinosin behandelt worden waren, eine Verbesserung ihres Wohlbefindens: insbesondere Erhöhung der Energie, verringertes Schlafbedürfnis oder verstärkten Appetit. Insgesamt nahmen die Patienten während der ersten 6 Wochen der Therapie im Mittel 1,5 kg zu.
Die kognitive Funktion verbesserte sich bei 4 Patienten, die mit 2',3'-Didesoxyinosin behandelt worden waren und die vor der Therapie eine mit HIV verbundene neurologische Dysfunktion hatten. In jedem Fall gab es nach 6 bis 10 Wochen Therapie eine Verbesserung des Gedächtnisses sowie der Geschwindigkeit und Genauigkeit der Verrichtung von Aufgaben. Einer dieser Patienten erhielt etwa 9,6 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinösiri oral, aufgeteilt in 3 Dosen. Der Gedächtnisquotient dieses Patienten stieg nach 6 Wochen Therapie von 111 auf 121; seine Geschwindigkeit bei der Durchführung des Trailmaking-A-Tests stieg von 25 auf 18 Sekunden; und seine Geschwindigkeit bei der Durchführung des Trailmaking-B-Tests stieg von 96 auf 80 Sekunden. Die drei anderen Patienten, die eine Verbesserung der kognitiven Funktion aufwiesen, erhielten höhere Tagesdosen an 2',3'-Didesoxyinosin. Die nun offenbarten Vorschriften und Verfahren können also eine mit Viren zusammenhängende Demenz verbessern.
Außer den oben genannten 37 Patienten wurden weitere 20 Patienten behandelt, so daß es insgesamt 57 waren. Fünf dieser Patienten erhielten am Anfang kurz 2',3'-Didesoxyadenosin, und es wurde gefunden, daß dieses im Patienten rasch in 2',3'- Didesoxyinosin umgewandelt wird.

Kombinationstherapie mit anderen antiviralen oder immunpotenzierenden Mitteln

Patienten wurden unter Verwendung von 2',3'-Didesoxyinosin in Kombination mit anderen antiviralen Mitteln sowie mit anderen Therapien, die bei der Behandlung von AIDS und seinen verwandten Störungen und anderen viralen Erkrankungen verwendet werden, behandelt. Beispiele für solche Therapien sind in den folgenden Beispielen offenbart. Es wird davon ausgegangen, daß der Fachmann in der Lage sein wird, die Dosierungen dieser anderen Mittel auf der Grundlage der folgenden Beispiele zu optimieren. Zum Beispiel führt die Verwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie, gleichzeitig oder nacheinander, zum Beispiel das etwa wöchentliche oder etwa monatliche Abwechseln zwischen Medikamenten, zu einer verminderten Gefahr des Auftretens von medikamentenresistenten Varianten von Viren in Patienten. Außerdem führt die Verwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie, gleichzeitig oder nacheinander, zum Beispiel das etwa wöchentliche oder etwa monatliche Abwechseln zwischen Medikamenten, zu einer verminderten Toxizität und verminderten Nebenwirkungen durch jedes Medikament im Vergleich zu denen, die man erhält, wenn man die Medikamente einzeln verwendet.

Beispiel 3: Verabreichung von 2',3'-Didesoxyinosin und AZT

AZT war in vitro synergistisch mit 2',3'-Didesoxyinosin, als man es auf seine Fähigkeit testete, die ATH8-T-Zellinie vor der cytopathischen Wirkung von HIV zu schützen. Ein Patient wird etwa ein Jahr lang mit etwa 300 mg/Tag AZT oral, aufgeteilt in etwa 3 Dosen, gleichzeitig mit etwa 3,2 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin oral, aufgeteilt in etwa 3 Dosen, behandelt. Ein anderer Patient wird etwa eine Woche lang mit etwa 600 mg/Tag AZT oral, aufgeteilt in etwa 3 Dosen pro Tag, und anschließend etwa eine Woche lang mit etwa 6,4 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin oral, aufgeteilt in etwa 3 Dosen pro Tag, behandelt. Diese beiden Medikamente werden in dieser Weise etwa ein Jahr lang etwa wöchentlich abgewechselt. Günstige Wirkungen werden beobachtet. Ein Dosisbereich von etwa 50 bis etwa 600 mg/Tag AZT oral kann erfolgreich zusammen mit 2',3'- Didesoxyinosin verwendet werden, das in einem Dosisbereich von etwa 0,4 mg/kg/Tag bis etwa 9,6 mg/kg/Tag gegeben wird, wobei beide Dosen etwa dreimal am Tag oral verabreicht werden. Man beachte, daß bei gleichzeitiger Verwendung des 2',3'-Didesoxyinosins mit AZT niedrigere Dosen von 2',3'-Didesoxyinosin und AZT mit günstigen Wirkungen verwendet werden können.

Beispiel 4: Verabreichung von 2',3'-Didesoxyinosin und 2',3'- Didesoxycytidin (ddC)

2',3'-Didesoxycytidin (dde) war in vitro synergistisch mit 2',3'-Didesoxyinosin, als man es auf seine Fähigkeit testete, die ATH8-T-Zellinie vor der cytopathischen Wirkung von HIV zu schützen. Ein Patient wird etwa 6 Monate lang mit etwa 0,015 mg/kg/Tag ddC oral, aufgeteilt in etwa 3 Dosen, in Kombination mit etwa 3,2 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin oral, aufgeteilt in etwa 3 Dosen pro Tag, behandelt. Ein anderer Patient wird etwa eine Woche lang mit etwa 0,03 mg/Tag ddC oral, aufgeteilt in etwa 3 Dosen pro Tag, und anschließend etwa eine Woche lang mit etwa 6,4 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxy inosin oral, aufgeteilt in etwa 3 Dosen pro Tag, behandelt. Diese beiden Medikamente werden etwa 6 Monate lang etwa wöchentlich abgewechselt. Günstige Wirkungen werden beobachtet. Ein Dosisbereich von etwa 0,005 bis 0,03 mg/kg/Tag ddC oral kann erfolgreich zusammen mit 2',3'-Didesoxyinosin verwendet werden, das in einem Dosisbereich von etwa 0,4 mg/kg/Tag bis etwa 9,6 mg/kg/Tag gegeben wird, wobei beide Dosen etwa dreimal am Tag oral verabreicht werden.

Beispiel 5: Verabreichung von 2',3'-Didesoxyinosin und Acyclovir

Ein Patient mit AIDS, der zuvor mit Gancyclovir auf Cytomegalovirus-Retinitis behandelt worden war, wurde mit etwa 6,4 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin oral, aufgeteilt in 2 Dosen pro Tag, gleichzeitig mit etwa 4800 mg/Tag Acyclovi± oral, aufgeteilt in 6 Dosen pro Tag, behandelt. Nach 4 Wochen Behandlung war das Verhältnis von CD4+-Lymphocyten zu CD8+- Lymphocyten von etwa 0,02 auf etwa 0,04 gestiegen, und die Retinitis war nicht wiedergekehrt. Ein Dosisbereich von etwa 200 bis 480.0 mg/Tag Acyclovir kann erfolgteich zusammen mit 2',3'-Didesoxyinosin verwendet werden, das in einem Dosisbereich von etwa 1 bis 9,6 mg/kg/Tag gegeben wird, wobei beide Dosen etwa dreimal am Tag oral verabreicht werden.

Beispiel 6: Verabreichung von 2',3'-Didesoxyinosin und 1,3- Dihydro-2-propoxymethylguanin (DHPG, Gancyclovir)

Ein Patient, der zuvor mit Gancyclovir auf Cytomegalovirus- Retinitis behandelt worden war, wurde mit etwa 6,4 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin oral, aufgeteilt in 2 Dosen pro Tag, gleichzeitig mit etwa 500 mg/Tag Gancyclovir, das durch intravenöse Infusion verabreicht wurde, behandelt. Nach 2 Wochen Therapie sagt der Patient, daß er sich besser fühle; hat etwa 2,2 kg zugenommen, und die Retinitis war nicht wiedergekehrt. Ein Dosisbereich von etwa 200 bis 1500 mg/kg/Tag Gancyclovir, das etwa 5- bis 7mal pro Woche gegeben wird, kann erfolgreich zusammen mit 2',3'-Didesöxyinosin verwendet werden, das etwa dreimal am Tag in einem Dosisbereich von etwa 1 bis 9,6 mg/- kg/Tag oral gegeben wird.

Beispiel 7: Verabreichung von 2',3'-Didesoxyinosin und Interferon

2',3'-Didesoxyinosin wird erfolgreich in Kombination mit einem Human-Interferon-Präparat (z. B. α-Interferon) verwendet. Einem HIV infizierten Patienten mit Kaposi-Sarkom verabreicht män eine Dosis im Bereich von etwa 1 bis 14 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin oral, aufgeteilt in 1, 2 oder 3 Dosen pro Tag, in Kombination mit etwa 0,5 bis 10 Millionen Einheiten a-Interferon, das etwa 3 Monate lang täglich auf subcutanem oder anderem Weg verabreicht wird. Günstige Wirkungen werden beobachtet. Solche günstigen Wirkungen wären nicht auf Patienten mit Kaposi-Sarkom beschränkt.

Beispiel 8: Verabreichung von 2',3'-Didesoxyinosin mit verschiedenen Lymphokinen

2',3'-Didesoxyinosin vird auch in Kombination mit anderen Lymphokinen oder Cytokinen, wie Interleukin-2 (IL-2) oder modifizierten Varianten von IL-2, verwendet, um das Immunsystem des Patienten aufzubauen. Zum Beispiel erhält ein Patient etwa 3 Monate lang etwa 1 bis 14 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin oral, aufgeteilt in 1, 2 oder 3 Dosen pro Tag, in Kombination mit etwa 25000 bis 1 Million E/Tag IL-2, das durch kontinuierliche Infusion oder eine andere systemische Verabreichung gegeben wird. Günstige Wirkungen werden beobachtet.
2',3'-Didesoxyinosin kann erfolgreich bei Menschen verwendet werden, die aerosolisiertes Pentamidin, Trimethoprim-Sulfamethoxazol oder eine andere Prophylaxe gegen Pneumocystis carinii-Lungenentzündung oder andere opportunistische Infektionen erhalten.

Beispiel 9: Verabreichung von 2',3'-Didesoxyinosin mit Prophylaxe gegen Pneumocystis-carinii-Lungenentzündung

Ein Patient, der bereits Pneumocystis-carinii-Lungenentzündung gehabt hatte, wurde etwa 2 Wochen lang mit etwa 4, 8 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin intravenös, aufgeteilt in drei Dosen pro Tag, und anschließend etwa 56 Wochen lang mit etwa 9,6 mg/kg/- Tag 2',3'-Didesoxyinosin oral, aufgeteilt in drei Dosen pro Tag, behandelt. Während seiner Behandlung mit 2',3'-Didesoxyinosin erhielt er auch etwa 300 mg Pentamidinisothionat, das etwa jeden Monat durch Inhalation verabfolgt wurde. Während dieser Behandlungszeit ging es ihm klinisch gut, und er entwickelte keine Pneumocystis-carinii-Lungenentzündung. Eine Dosierung von etwa 1 mg/kg/Tag bis etwa 14 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin oral, aufgeteilt in etwa 1 bis 3 Dosen pro Tag, kann mit günstigen Wirkungen in Kombination mit etwa 50 mg bis etwa 400 mg Pentamidinisothionat, das etwa alle zwei Wochen bis etwa jeden Monat durch Inhalation verabfolgt wird, verwendet werden.

Beispiel 10: Verabreichung von 2',3'-Didesoxyinosin und rekombinantem löslichem CD4 oder seinen Analoga

2',3'-Didesoxyinosin hat sich in vitro beim Schützen der Helfer-T-Zellinie ATH8 vor der cytopathischen Wirkung von HIV als synergistisch mit rekombinantem löslichem CD4 (rCD4) erwiesen. Ein Patient wird 1 Jahr lang etwa 2mal pro Tag mit etwa 6,4 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin oral in Kombination mit etwa 300 ug/kg/Tag rCD4 intravenös behandelt. Günstige Wirkungen werden beobachtet.

Beispiel 11: Verabreichung von 2',3'-Didesoxyinosin und anionischen Polysacchariden einschließlich Dextransulfat

2',3'-Didesoxyinosin hat sich in vitro beim Schützen der Helfer-T-Zellinie ATH8 vor der cytopathischen Wirkung von HIV als synergistisch mit Dextransulfat erwiesen. Ein Patient wird etwa 6 Monate lang etwa 2mal pro Tag mit etwa 6,4 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin oral in Kombination mit etwa 2700 mg/Tag Dextransulfat intravenös behandelt. Günstige Wirkungen werden beobachtet.

Beispiel 12: Verabreichung von 2',3'-Didesoxyinosin und Ribavirin

Es wurde gefunden, daß Ribavirin eine Verstärkung der Anti- HIV-Wirkung von 2',3'-Didesoxyinosin in einer T-Zellinie induziert; diese wird anhand der Wirkung auf die HIV-p24-gag- Erzeugung in den Überstand gemessen. Eine Dosis von etwa 3,2 mg/kg/Tag oral verabreichtem 2',3'-Didesoxyinosin, aufgeteilt in etwa 2 Dosen pro Tag, wird etwa 6 Monate lang zusammen mit etwa 100 bis 2400 mg/Tag Ribavirin oral, aufgeteilt in 1 bis 6 Dosen pro Tag, verabreicht. Günstige Wirkungen werden beobachtet.

Minimierung von Toxizitäten

Mittel zur Vermeidung der primären ungünstigen Nebenwirkungen von 2',3'-Didesoxyinosin, peripherer Neuropathie, Pankreatitis und Hepatitis, hätten aus der Verwendung von AZT nicht vorhergesagt werden können, da die Toxikologle von AZT eine andere ist, wenn auch sicher genauso schlimm. Daher wurden Mittel benötigt, um die Toxizitäten zu verhindern und in den Griff zu bekommen, so daß man 2',3'-Didesoxyinosin wenigstens bei einigen Patienten Jahre lang verabreichen kann. Dies ist ein wichtiger Aspekt dieser Erfindung.
Die von 2',3'-Didesoxyinosin herruhrende periphere Neuropathie macht sich durch ein Gefühl von Schmerz, Brennen oder Taubheit in den Füßen oder anderen Körperteilen von Patienten bemerkbar. Es wurde nun gefunden, daß die tägliche Dosis von 2',3'- Didesoxyinosin (Dosisintensität) eine wichtige Variable bei der Entwicklung von Neuropathie ist.

Beispiel 13: Wirkung der Gesamtdosis und der Dosisintensität auf die Entwicklung von durch 2',3'-Didesoxyinosin induzierte Neuropathie

Wenn Patienten weniger als eine kumulative Gesamtdosis von etwa 1,5 g/kg 2',3'-Didesoxyinosin erhielten oder wenn sie etwa 2 mg/kg/Tag bis etwa 9,6 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin pro Tag oral erhielten, war es viel unwahrscheinlicher, daß Neuropathie auftrat. Wenn eine Dosis von etwa 2 mg/kg/Tag bis etwa 9,6 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin verwendet wurde, wurde bei vielen Patienten während der Dosierung in etwa 1 bis 1 1/2 Jahren oder mehr eine kumulative Dosis von 1,5 g/kg überschritten, ohne daß Neuropathie auftrat. Für die Therapie bestimmter Manifestationen einer HIV-Infektion kann es jedoch wünschenswert sein; eine höhere Dosis von 2',3'-Didesoxyinosin zu verwenden. Zum Beispiel kann es wünschenswert sein, einen Patienten mit durch HIV induzierter Demenz mit etwa 14 mg/kg/- Tag 2',3'-Didesoxyinosin zu behandeln. Neuropathietritt nicht so leicht auf, wenn eine solche Behandlung abgebrochen wird, wenn eine kumulative Dosis von 1,5 g/kg erreicht wird. Nach einer Ruhezeit von etwa einem Monat kann die Behandlung mit 2',3'-Didesoxyinosin mit etwa 2 bis 9,6 mg/kg/Tag wiederaufgenommen werden. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit 2',3'- Didesoxyinosin nach der Entwicklung von Neuropathie wird unten diskutiert. Wie oben gelehrt wurde, kann mit HIV zusammenhängende Demenz erfolgreich mit niedrigeren Dosen von 2',3'- Didesoxyinosin als 14 mg/kg/Tag behandelt werden, zum Beispiel mit etwa 9,6 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin oral.
Es wurde folgendes gefunden: Setzte man 2',3'-Didesoxyinosin ab, wenn ein Patient einen mehrere Stunden andauernden Verlust des Vibrationssinns oder Schmerzen oder Brennen in mildem bis mäßigem Ausmaß erlitt (Warnphase), so ließ die Neuropathie nach, wenn das 2',3'-Didesoxyinosin sofort abgebrochen wurde. Wenn die Neuropathie nachließ, konnte das 2',3'-Didesoxyinosin weiterhin erneut in einer Dosis von etwa 2 bis 9,6 mg/kg/Tag oral verabreicht werden. Bei mehr als der Hälfte der Patienten konnte diese zweite Dosierung fortgesetzt werden, ohne daß eine ernsthafte Neuropathie auftrat. Eine Erwartung, die man vor der vorliegenden Erfindung hatte, war, daß die Wiederaufnahme der Behandlung mit dem Wirkstoff die Neuropathie verschlimmern würde, so daß ein solches Eingreifen für den Patienten gefährlich sein würde. Es ist nun möglich, die ddI-Behandlung solcher Patienten erfolgreich wiederaufzunehmen. Es ist ein Bestandteil dieser Lehre, daß ein Versäumen des Identifizierens der beginnenden Neuropathie in ihrer Warnphase und des Befolgens der Offenbarung der vorliegenden Erfindung zu einem hartnäckigen und behindernden Schmerzsyndrom führen kann. Es mag sein, daß dieses Schmerzsyndrom keiner bekannten Therapie mehr zugänglich ist, sobald es wirksam geworden ist.

Beispiel 14: Wiederaufnahme der Behandlung mit 2',3'-Didesoxyinosin bei einem Patienten, der eine durch 2',3'-Didesoxyinosin induzierte Neuropathie entwickelt hatte

Ein Patient entwickelte Neuropathie, nachdem er etwa 2 Wochen lang etwa 19,2 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin intravenös, aufgeteilt in 3 Dosen pro Tag, und anschließend etwa 5 Wochen lang etwa 38,4 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin oral, aufgeteilt in 3 Dosen pro Tag, erhalten hatte. Das 2',3'-Didesoxyinosin wurde etwa 4 Monate lang abgesetzt. Dann wurde das 2',3'- Didesoxyinosin etwa 10 Wochen lang mit einer Dosis von etwa 9,6 mg/kg/Tag oral, aufgeteilt in 3 Dosen pro Tag, und anschließend etwa 10 Wochen lang mit etwa 6,4 mg/kg/Tag oral, aufgeteilt in 2 Dosen pro Tag, verabreicht. Während der 20wöchigen Zeit, nachdem die Behandlung mit 2',3'-Didesoxyinosin wiederaufgenommen worden war, trat die Neuropathie nicht wieder auf.

Beispiel 15: Minimieren der Pankreastoxizität

Aus dem Stand der Technik und der allgemeinen medizinischen Lehre ist bekannt, daß Pankreatitis ein ernsthafter und möglicherweise tödlicher Zustand sein kann. Es gibt keine Schriften des Standes der Technik oder Lehren in bezug auf die Verhinderung oder Verbesserung dieser nachteiligen Reaktion nach der Verabreichung von 2',3'-Didesoxyinosin. Ähnlich gibt es auch keine Schriften des Standes der Technik oder Lehren zur Wiederaufnahme der Behandlung eines Patienten mit diesem Wirkstoff, sobald eine Pankreatitis aufgetreten ist. Zum Beispiel verursacht 6-Mercaptopurin, das zur Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung verwendet wird, eine Pankreatitis, die akut wiederkehrt, wenn auch nur geringe Dosen dieser Verbindung verabreicht werden, nachdem ein Patient Pankreatitis entwickelt hat. Wenn solche Lehren und Vorschriften fehlen, würden Ärzte es sehr problematisch finden, die Verwendung von 2',3'-Didesoxyinosin praktisch zu handhaben. Die Ergebnisse der Erfinder der vorliegenden Erfindung sind sehr überraschend in Anbetracht der vorhandenen Erfahrung mit früheren Wirkstoffen.
Es wurde gefunden, daß 2',3'-Didesoxyinosin in bestimmten Dosen zweifellos Pankreatitis verursachen kann. Es wurde weiterhin gefunden, daß einer durch 2',3'-Didesoxyinosin induzierten Pankreatitis zuweilen ein Anstieg der Serumtriglyceridspiegel vorausgehen kann. Dieser Anstieg kann beim Patienten ohne Symptome verlaufen. Durch Messen der Serumtriglyceridspiegel etwa alle 1 bis 2 Wochen und zeitweiliges Absetzen des 2',3'-Didesoxyinosins, wenn er bei Patienten mit normalen Ausgangsspiegeln etwa 500 mg/dl überschreitet, kann das Auftreten von durch 2',3'-Didesoxyinosin induzierter Pankreatitis reduziert werden, indem man orale Dosen von etwa 2 bis 14 mg/kg/Tag verabreicht. Es wurde weiterhin gefunden, daß Patienten, die erhöhte Serum-Pankreas-Amylase-Spiegel haben, während sie 2',3'-Didesoxyinosin erhalten, klinisch asymptomatisch sein können. Das 2',3'-Didesoxyinosin kann bei einem Anstieg der Serumamylasespiegel von etwa 150% oder mehr gegenüber der Obergrenze des Normalwerts in einem gegebenen klinischen Labor eines Krankenhauses zeitweilig abgesetzt werden, bis die Amylase auf normale oder fast normale Werte zurückkehrt. Eine solche Rückkehr zu etwa normalen Spiegeln erfolgt gewöhnlich in etwa einer Woche. Dann kann die Behandlung mit 2',3'-Didesoxyinosin mit einer oralen Dosis von etwa 2 bis 9,6 mg/kg/Tag wiederaufgenommen werden, ohne notwendigerweise erneut einen Anstieg der Serumamylasewerte zu induzieren.

Beispiel 16: Umgang mit Patienten, die einen erhöhten Serumamylasespiegel entwickeln, während sie 2',3'-Didesoxyinosin erhalten

Ein Patient erhielt etwa 12 Wochen lang etwa 9,6 mg/kg/Tag 2',3'-Didesoxyinosin oral, aufgeteilt in 3 Dosen pro Tag. Als er mit der Therapie begann, betrug sein Serumamylasewert etwa 67 E/Liter (oberer Normalwert etwa 94 E/Liter in diesem besonderen Labor). Etwa bis zur 12. Woche hatte sich sein Amylasewert auf etwa 207 E/Liter erhöht, aber er zeigte keine klinischen Symptome einer Pankreatitis. Seine Behandlung mit 2',3'- Didesoxyinosin wurde etwa 1 Woche lang zeitweilig unterbrochen; während dieser Zeit fiel der Amylasewert auf etwa 137 E/Liter. Dann wurde die Behandlung mit 2',3'-Didesoxyinosin mit etwa 6,4 mg/kg/Tag oral, aufgeteilt in 2 Dosen pro Tag, wiederaufgenommen. Drei Wochen nachdem die Behandlung mit 2',3'-Didesoxyinosin wiederaufgenommen worden war, hatte er immer noch keine Anzeichen von Pankreatitis, und sein Serumamylasespiegel betrug 80 E/Liter.
Bei Patienten, die symptomatische Pankreatitis entwickeln, sollte das Medikament abgesetzt werden, bis die Symptome verschwunden sind und sich der Spiegel der zirkulierenden Amylase normalisiert hat. Dann kann die Behandlung mit 2',3'-Didesoxyinosin mit einer oralen Dosis von etwa 2 mg/kg/Tag bis etwa 9,6 mg/kg/Tag, vorzugsweise mit etwa der Hälfte oder weniger der früheren Dosis, wiederaufgenommen werden, ohne notwendigerweise erneut Pankreatitis zu induzieren. Diese Möglichkeit, die Behandlung mit diesem Medikament wiederaufzunehmen, unterschiedet sich von den Erfahrungen mit anderen Pankreatitisinduzierenden Medikamenten und ist sehr überraschend.

Beispiel 17: Wiederaufnahme der Behandlung mit 2',3'-Didesoxyinosin bei einem Patienten, der eine mit 2',3'-Didesoxyinosin zusammenhängende Pankreatitis entwickelt hat

Ein Patient erhielt etwa 2 Wochen lang 2',3'-Didesoxyinosin in einer Dosis von 9,6 mg/kg/Tag intravenös, aufgeteilt in 3 Dosen pro Tag, und anschließend etwa 12 Wochen lang 19,2 mg/- kg/Tag oral, aufgeteilt in 3 Dosen pro Tag. Zu diesem Zeitpunkt entwickelte er Pankreatitis mit Unterleibsschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, und sein Serumamylasewert war auf über das Vierfache der Obergrenze des Normalbereichs gestiegen. Das Medikament wurde, abgesetzt, und er erhielt eine unterstützende und symptomatische Therapie für die Pankreatitis. Etwa 15 Wochen später wurde seine Behandlung mit 2',3'-Didesoxyinosin in einer Dosis von etwa. 6,4 mg/kg/Tag oral, aufgeteilt in 2 Dosen pro Tag, wiederaufgenommen. Während der nächsten 7 Wochen, in denen er 2',3'-Didesoxyinosin erhielt, trat die Pankreatitis nicht wieder auf.

Beispiel 18: Minimieren der hepatischen Toxizität

Ähnliche Verfahren und Vorschriften können auch angewendet werden, um die Entwicklung von mit 2'; 3'-Didesoxyinosin zusammenhängender Hepatitis zu minimieren. Patienten sollten ihre Leber-Transaminasen etwa alle 2 bis 3 Wochen überwachen lassen, und das 2',3'-Didesoxyinosin sollte zeitweilig abgesetzt werden, wenn die Transaminasen das Fünffache der Obergrenzen des normalen Bereichs überschreiten oder der Patient eine offene Hepatitis entwickelt. Im Falle einer Erhöhung der Transaminasewerte oder einer Hepatitis ist es möglich, die Verwendung des Medikaments wiederaufzunehmen. Die Verwendung von 2',3'-Didesoxyinosin sollte jedoch hinausgeschoben werden, bis die abnormalen Leberfunktionen auf etwa das Dreifache der Obergrenzen des normalen Bereichs gesunken sind. Dann kann die Behandlung mit dem Medikament mit einer Dosis von etwa 2 mg/kg/Tag bis etwa 9,6 mg/kg/Tag oral, vorzugsweise mit etwa der Hälfte oder weniger der früheren Dosis, wiederaufgenommen werden.

Beispiel 19: Wiederaufnahme der Behandlung mit 2',3'-Didesoxyinosin bei einem Patienten, der eine mit 2',3'-Didesoxyinosin zusammenhängende Hepatitis entwickelt hat

Ein Patient erhielt etwa 2 Wochen lang 2',3'-Didesoxyinosin in einer. Dosis von 6,4 mg/kg/Tag intravenös, aufgeteilt in 2 Dosen pro Tag, und anschließend 14 Wochen lang 12,8 mg/kg/Tag oral, aufgeteilt in 3 Dosen pro Tag.. Zu diesem Zeitpunkt entwickelte er offene Hepatitis mit Unterleibsschmerzen, Übelkeit und erhöhten. Leber-Transaminase-Werten. Das 2',3'-Didesoxyinosin wurde abgesetzt, und er erhielt eine symptomatische Therapie für seine Hepatitis. Innerhalb der nächsten paar. Wochen verschwand die Hepatitis. Etwa 8 Wochen nachdem das 2',3'-Didesoxyinosin abgesetzt worden war, wurde die Behandlung mit 2',3'-Didesoxyinosin in einer Dosis von etwa 6,4 mg/- kg/Tag oral, aufgeteilt in 2 Dosen, wiederaufgenommen. Während wenigstens 20 Wochen dieser erneuten Behandlung trat die Hepatitis nicht wieder auf.
Unter Verwendung der oben offenbarten Dosierungen und Verfahren zur Verhinderung und zum Umgang mit den auf 2',3'-Dides oxyinosin zurückgehenden Toxizitäten haben 17 Patienten wenigstens ein Jahr lang 2',3'-Didesoxyinosin mit günstigen Wirkungen erhalten. Viele dieser Patienten haben eine Therapie mit 2',3'-Didesoxyinosin weit über ein Jahr lang erhalten. Andere nähern sich der Ein-Jahr-Marke.
Es wird davon ausgegangen, daß die obige Diskussion, die Vorschriften und Beispiele auch auf die Therapie von anderen Viren durch die Verabreichung einer Vielzahl von Verbindungen, wie 2',3'-Didesoxyinosin, die bei menschlichen. Patienten Neuropathie, Hepatitis oder Pankreatitis verursachen könnten, angewendet werden können. Die in den obigen Beispielen beschriebenen Vorschriften können auch in günstiger Weise verwendet werden, um die Therapie mit 2',3'-Didesoxyinosin bei der Behandlung von Krebs oder bestimmten anderen Neoplasmen, zum Beispiel mit AIDS assoziierten Neoplasmen, zu optimieren. Patienten mit oder ohne AIDS können bestimmte Prädispositionen für eine Änderung der klinischen Reaktionen oder nachteilige Reaktionen auf bestimmte Medikamente zeigen, wenn sie bestimmte Krebse oder Neoplasmen haben. 2',3'-Didesoxyinosin kann zum Beispiel Patienten verabreicht werden, die unter Lymphom, Kaposi-Sarkom, Plattenepithelkarzinom und anderen Formen von Krebs oder Neoplasmen leiden. 2',3'-Didesoxyinosin kann auch verwendet werden, um Menschen zu behandeln, die mit Hepatitis verursachenden Viren infiziert wurden, und kann in solchen Behandlungen, wie sie oben offenbart sind, wie oben auch in Kombination mit anderen Mitteln, wie α-Interferon, verwendet werden. Außerdem können verschiedene pharmazeutisch annehmbare 2',3'-Didesoxyinosin-Zubereitungen verabreicht werden, wie Ester und Salze.

Claims

1. Verwendung von 2',3'-Didesoxyinosin für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Erhöhung der CD4-Zahl oder des CD4&spplus; : CD8&spplus;-Verhältnisses von Patienten mit geschwächtem Immunsystem, welche zur Verabreichung von 1,0 bis 14 mg/kg pro Tag 2',3'-Didesoxyinosin geeignet ist.

2. Verwendung von 2',3'-Didesoxyinosin füt die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von HIV-Infektionen, umfassend die Verabreichung von 0,4 bis 25,6 mg/kg pro Tag 2',3'-Didesoxyinosin in Kombination mit einer Verbindung, die aus der aus 3'- Azido-2',3'-didesoxythymidin (AZT, Zidovudin), Acyclovir, Gancyclovir, Pentamidin oder Ribavirin bestehenden Gruppe ausgewählt ist, an einen HIV infizierten Patienten bei Bedarf.

3. Verwendung gemäß Anspruch 2, worin das 2',3'- Didesoxyinosin in Kombination mit 3'-Azido-2',3'- didesoxythymidin verabreicht wird.

4. Verwendung gemäß Anspruch 2, worin das 2',3'- Didesoxyinosin in Kombination mit Acyclovir verabreicht wird.

5. Verwendung gemäß Anspruch 2, worin das 2',3'- Didesoxyinosin in Kombination mit Gancyclovir verabreicht wird.

6. Verwendung gemäß Anspruch 2, worin das 2',3'- Didesoxyinosin in Kombination mit Pentamidin verabreicht wird.

7. Verwendung gemäß Anspruch 6, worin das Pentamidin in einer Dosierung von 50 bis 400 mg verabreicht wird.

8. Verwendung gemäß Anspruch 2, worin das 2',3'- Didesoxyinosin in Kombination mit 200 bis 1600 mg/Tag Ribavirin verabreicht wird.

9. Verwendung von 2',3'-Didesoxyinosin zur Herstellung einer, pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines mit HIV infizierten Patienten, um die Neuropathie zu minimieren, umfassend die Verabreichung von 2',3'- Didesoxyinosin, worin 2',3'-Didesoxyinosin beim ersten Anzeichen von Schmerz, Stechen oder Verlust des Vibrationssinns zurückgehalten wird, und die anschließende Wiederaufnahme einer Dosierung von 0,4 bis 9,6 mg/kg pro Tag 2',3'-Didesoxyinosin, wenn die oben erwähnten Symptome und Anzeichen nachlassen.

10. Verwendung von 2',3'-Didesoxyinosin zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines mit HIV infizierten Patienten, um die Pankreatitis zu minimieren, umfassend die Verabreichung von 2',3'- Didesoxyinosin im Bereich von 0,4 bis 25,6 mg/kg pro Tag, worin:

(1) die Triglycerid-Werte im Serum und/oder die Amylase-Werte im Serum des Patienten gemessen werden;

(2) das 2',3'-Didesoxyinosin zurückgehalten wird, wenn die Triglycerid-Werte im Serum etwa 500 mg/dl übersteigen oder die Amylase-Werrte auf etwa 150% oder mehr der oberen Grenze der normalen Werte ansteigen; und

(3) die Verabreichung von 2',3'-Didesoxyinosin mit einer Dosis von 2 bis 9, 6 mg/kg pro Tag wiederaufgenommen wird, nachdem die Triglycerid- oder Amylase- Werte auf etwa normale oder Bezugslinien-Werte zurückkehren.

11. Verwendung von 2',3'-Didesoxyinosin zur Herstelluhg einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines mit HIV infizierten Patienten, um die Hepatitis zu minimieren, umfassend die Verabreichung von 2',3'- Didesoxyinosin im Bereich von 0,4 bis 25,6 mg/kg pro Tag, worin:

(1) die Lebertransaminase-Werte des Patienten gemessen werden;

(2) das 2',3'-Didesoxyinosin zurückgehalten wird, wenn die Transaminasen-Werte etwa fünfmal höher sind als die obere Grenze des normalen Werts, und

(3) die Verabreichung von 2',3'-Didesoxyinosin mit einer Dosis von 2 bis 9,6 mg/kg pro Tag wiederaufgenommen wird, nachdem die Transaminase-Werte auf das dreifache der oberen Grenze der normalen Werte oder weniger zurückkehren.

12. Verwendung von 2',3'-Didesoxyinosin zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von HIV-Infektionen, umfassend die Verabreichung von 2',3'- Didesoxyinosin in einer Dosis von 0,4 bis 9,6 mg/kg pro Tag bei Bedarf an einen HIV infizierten Patienten.

13. Verwendung gemäß Anspruch 12, worin das 2',3'- Didesoxyinosin in einer Dosis von 1, 6 bis 9,6 mg/kg pro Tag verabreicht wird.

14. Verwendung gemäß Anspruch 12, worin das 2',3'- Didesoxyinosin in einer Dosis von 6, 4 bis 9,6 mg/kg pro Tag verabreicht wird.

15. Verwendung gemäß Anspruch 12, worin das 2',3'- Didesoxyinosin in mehrfachen Dosen pro Tag verabreicht wird.

16. Verwendung von 2',3'-Didesoxyinosin zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines mit HIV infizierten Patienten, um die durch Behandlung induzierte Pankreatitis oder eine andere abnormale Pankreas-Funktion zu minimieren, umfassend

(a) die Verabreichung des 2',3'-Didesoxyinosins an den Patienten mit einer Dosis von 0,4 bis 25,6 mg/kg pro Tag;

(b) das Überwachen des Patienten auf Anzeichen eines erhöhten Pankreatitis-Risikos oder eine andere abnormale Pankreas-Funktion;

(c) das Unterbrechen der Verabreichung des 2',3'- Didesoxyinosins, wenn diese Anzeichen beobachtet werden;

(d) die Wiederaufnahme der Verabreichung des 2',3'- Didesoxyinosins, wenn diese Anzeichen nachlassen.

17. Verwendung gemäß Anspruch 16, worin das Überwachen das Messen der Triglycerid-Werte des Patienten und die Unterbrechung der Verabreichung des 2',3'-Didesoxyinosins umfaßt, wenn die Triglycerid-Werte auf ein erhöhtes Pankreatitis-Risiko hinweisen.

18. Verwendung gemäß Anspruch 16, worin das 2',3'- Didesoxyinosin mit einer Dosis von 1, 6 bis 9,6 mg/kg pro Tag verabreicht wird.

19. Verwendung gemäß Anspruch 16, worin das 2',3'- Didesoxyinosin in Kombination mit einem Anteil verabreicht wird, der aus der aus 3'-Azido-2',3'- didesoxythymidin, Acyclovir, Gancyclovir, Pentamidin und Ribavirin bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

20. Verwendung von 2',3'-Didesoxyinosin zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines mit HIV infizierten Patienten, um die durch die Behandlung induzierte Neuropathie zu minimieren, umfassend:

(b) das Überwachen des Patienten auf Anzeichen eines möglichen Beginns einer Neuropathie;

(c) das Unterbrechen der Verabreichung von 2',3'- Didesoxyinosin, wenn diese Anzeichen beobachtet werden; und

21. Verwendung gemäß Anspruch 20, worin die Überwachung das Überwachen des Patienten auf Anzeichen von Schmerz, Stechen oder Verlust des Vibrationssinns umfaßt.

22. Verwendung gemäß Anspruch 20, worin das 2',3'- Didesoxyinosin in einer Dosis von 1, 6 bis 9,6 mg/kg pro Tag verabreicht wird.

23. Verwendung gemäß Anspruch 20, worin das 2',3'- Didesoxyinosin in Kombination mit einem Bestandteil verabreicht wird, der aus der aus 3'-Azido-2',3'- didesoxythymidin, Acylovir, Gancyclovir, Pentamidin und Ribavirin bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

24. Verwendung von 2',3'-Didesoxyinosin zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines mit HIV infizierten Patienten, um die durch die Behandlung induzierte Hepatitis zu minimieren, umfassend:

(a) die Verabreichung des 2',3'-Didesoxyinosins an den Patienten mit einer Dosis von. 0,4 bis 25, 6. mg/kg pro Tag;

(b) das Überwachen des Patienten auf Anzeichen eines möglichen Beginns einer Hepatitis;

25. Verwendung gemäß Anspruch 24, worin das Überwachen das Messen der Leber-Transarninase-Werte des Patienten und das Unterbrechen der Verabreichung des 2',3'- Didesoxyinosins umfaßt, wenn dieser Transaminasegehalt auf den möglichen Beginn einer Hepatitis hinweist.

26. Verwendung gemäß Anspruch 24, worin das 2',3'- Didesoxyinosin in einer Dosis von 1,6 bis 9,6 mg/kg pro Tag verabreicht wird.

27. Verwendung gemäß Anspruch 24, worin das 2',3'-Didesoxyinosin in Kombination mit einem Bestandteil verabreicht wird, der aus der aus 3'-Azido-2',3'-didesoxymethydin, Acyclovir, Gancyclovir, Pentamidin und Ribavirin bestehenden Gruppe ausgewählt ist.