DE68909019T2 - Virushemmende Zusammensetzung und ihre Anwendungen. - Google Patents

Virushemmende Zusammensetzung und ihre Anwendungen.

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Description

  • Virusinfektionen stellen die Ärzte vor vielfältige Probleme. Pharmazeutische Wirkstoffe, die wirksam und spezifisch gegen die Viren kämpfen können, gibt es in einer mehr als begrenzten Anzahl. Außerdem erzeugen sie im allgemeinen unerwünschte Nebenwirkungen. Virusinfektionen zerstören nicht nur die Wirtszellen, sondern beeinträchtigen auch die Funktion verschiedener Proteine und Enzyme. Die Virusinvasion begünstigt die Infektion durch andere Erreger, andere Viren oder Bakterien, Pilze usw. So scheint das Virus der humanen Immunschwäche (HIV) der Hauptgrund für das AIDS-Syndrom beim Menschen zu sein. Durch den Verlust an Immunität, den es erzeugt, öffnet dieses Virus den Weg für andere Viren (Herpes simplex, Cytomegalovirus, Hepatitis-B-Virus) und Erreger, die den menschlichen Organismus befallen und gefährliche Situationen erzeugen. Das AIDS-Virus (HIV I und II) bewirkt das Absinken der Anzahl von Lymphozyten, insbesondere der T4, T8, und der B-Zellen, die direkt notwendig sind beim Kampf gegen die Erreger.
  • Viele Jahre der intensiven Forschung haben nur die Entwicklung weniger Medikamente ermöglicht, von denen keines ohne Nebenwirkungen ist. Der Impfstoff oder spezifischere Medikamente gegen AIDS wurden noch nicht entwickelt.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf einer rationalen Strategie, bei der die Vervielfältigung der Viren, RNS-Viren (insbesondere AIDS) und DNS-Viren, ohne schädliche Nebenwirkungen gehemmt wird, während das Immunsystem stimuliert wird. Diese Strategie, die solide theoretische und praktische Grundlagen besitzt, kombiniert die Verwendung von vier Substanzen, die auf verschiedenen Ebenen kooperative Wirkungen bieten. Die Kombination dieser Substanzen ist wesentlich für die Unterdrückung der Virusinfektion, insbesondere der Infektion durch das AIDS-Virus, denn wenn jede Substanz auch auf einer präzisen biologischen Ebene eine genau definierte Rolle spielt, so ist doch keine ausreichend. Es ist wichtig anzumerken, daß es keinen Wettstreit zwischen diesen vier verschiedenen Substanzen bei dem von einer Virusinfektion befallenen Patienten gibt. Anders gesagt, werden die nützlichen Wirkungen jeder Substanz vom Vorhandensein der drei anderen Substanzen nicht beeinträchtigt. Ein weiterer wichtiger Aspekt der Erfindung ist, daß die Moleküle keinen giftigen Nebenwirkung oder unerwünschte Wirkung zeigen, weder einzeln noch in Verbindung.
  • Die kombinierte Verwendung dieser vier Substanzen beim Kampf gegen die Viren bildet die Basis der vorliegenden Erfindung. Es sind: (1) Flavopereirin (ein Alkaloid der Klasse der β-Carboline) und/oder sein Derivat Dihydroflavopereirin, (2) Naringin und/oder Naringenin (Flavanone), (3) die auslösenden RNS (bestimmte RNS-Fragmente), (4) Bioparyl, ein besonderes und genormtes Präparat, das aus den goldgelben Blättern des Gingko Biloba Baums erhalten wird (siehe französisches Patent No 88 09738 vom 19.7.88).
    • Erste und zweite Substanz
  • Die Substanzen (1) und (2) sind in der vorliegenden Beschreibung zusammengefaßt, da sie zahlreiche gemeinsame Eigenschaften aufweisen, obwohl es wichtige Unterschiede gibt, die weiter unten im Detail erläutert werden.
  • Die Substanzen (1) und (2) hemmen die Virusvermehrung, der RNS-Viren oder der DNS-Viren, haben aber keine aggressive Wirkung gegenüber den RNS oder DNS der normalen Zellen. Ihre Wirkung ist selektiv gegenüber den nicht konformen Genomen, d.h. denen der virusbefallenen Zellen oder denen der krebsbefallenen Zellen. Außerdem blockiert jede dieser Substanzen die Aktivität der inversen RNS-Polymerase sowie die Aktivität einer terminalen Desoxynucleotidyl-Transferase. Die eine (1) überschreitet die Blut-Hirn-Schranke, was beim Kampf gegen den Herpes und insbesondere gegen AIDS wesentlich ist, da diese Viren schwerwiegende neurologische Syndrome erzeugen. Naringenin FLAVOPEREIRIN
  • So erlaubt die Verwendung der Substanzen (1) und (2) eine selektive Wirkung in den Virus- und Krebsprozessen, sogar über die Blut-Hirn-Schranke hinaus, ohne Toxizität für die normalen Zellen, und insbesondere die Blutzellen, die sehr empfindlich sind gegenüber der zellschädigenden Wirkung der therapeutischen und chemischen Wirkstoffe.
  • Die Substanz (1), ein Alkaloid der Klasse der β-Carboline, ist Flavopereirin, das in vivo gegen den Grippevirus (RNS-Virus) sowie gegen den Herpes-Virus und den Shope-Fibrom- Virus (DNS-Virus) wirkt. Zusatzpatent No 79 05853, veröffentlicht unter der Nummer No 2 450 607 B.O.P.I. "Listen" No 40 vom 3. Oktober 1980 (M. Beljanski und J. Bugiel). Sie kann außerdem die Vermehrung des Tabakmosaik-Virus (VMT) bei einem kurzen Kontakt mit diesem Virus hemmen. Französisches Patent No 88 08434 vom 23. Juni 1988 (M. Beljanski).
  • Das Flavopereirin wirkt am Ort der Initiation der Krebszellen-DNS oder am Ort der Transkription, überschreitet die Blut-Hirn-Schranke des Gehirns der Maus, bleibt dort etwa 30 Minuten, außer wenn krebs- oder virusbefallene Zellen vorhanden sind. In diesem Fall fixiert es sich an der DNS dieser Zellen und verhindert ihre Vermehrung. Bei den Menschen ist die Wirkung die gleiche.
  • Die Eigenschaften des Flavopereirin bei der selektiven Zerstörung der Krebszellen und der Hemmung der Vermehrung bestimmter Viren sind im europäischen Patent No 0 059 817, erteilt am 9. Oktober 1985, beschrieben. Das Flavopereirin wurde ausgehend von den Rinden des "Tariri Céliata Martius" isoliert, eine Abart von Apocynaceae gemäß der Methode von H. Rapoport und Coll (J.American Chem.Soc. 80 : 1601-1608 (1958)).
  • Die zweite Substanz, ein Flavanon, ist Naringin und/oder Naringenin, zwei Substanzen, die in der vorliegenden Erfindung austauschbar verwendet werden können.
  • Der Bezug auf die eine oder die andere Substanz betrifft jede einzeln oder in Kombination. Wenn sich auf die eine oder die andere bezogen wird, schließt dies auch die auf pharmazeutischer Ebene akzeptablen Salze und Ester ein, z.B. Magnesium-, Natrium- und acetylisiertes Naringeninsalz.
  • Das Naringin und das Naringenin besitzen gewisse Eigenschaften des Flavopereirin, aber es gibt einige wichtige Unterschiede: (1) diese beiden Substanzen scheinen die Blut- Hirn-Schranke nicht zu überschreiten. Im Gegensatz zum Flavopereirin, das nur bei der Initiation wirkt, wirken sie an den Orten der Initiation und der Dehnung der DNS der Krebszellen.
  • Sie hemmen in situ die Vermehrung des VMT-Virus in Lösung. Verschiedene Viren (HIV, Herpes simplex, Epstein Barr, ...) spielen bei verschiedenen menschlichen Krebskranheiten eine Rolle (Sarkom des Mundes, der Haut, Lymphom, Karposi-Sarkom, ..). Die Verbindung von Flavopereirin und Naringin (Naringenin) bewirkt eine perfekte Inaktivierung der viralen Genome oder der Genome der Krebszellen, was eine bemerkenswerte Doppelwirkung gegen die virusbefallenen und/oder krebsbefallenen Zellen erlaubt.
  • Die Zubereitungsform und die Eigenschaften des Naringin und des Naringenin wurden im französischen Patent No 88 08434 vom 23. Juni 1988 im Namen von M. Beljanski beschrieben.
    • Dritte Substanz
  • Bei der vom HIV-Virus (AIDS) verursachten Krankheit entsteht eine dramatische Zerstörung der Lymphozyten. Diese Zellen sind jedoch wesentlich im immunologischen Kampf gegen alle Erreger. Die Lymphozyten T4, T8 B verringern sich spektakulär bei den meisten von AIDS befallenen Kranken. Die auslösenden RNS (auch R.L.B. genannt), die bestimmte RNS-Fragmente sind, stimulieren sehr selektiv die Bildung aller Zellen des weißen Blutstamms, d.h. der Granulozyten und der Lymphozyten. Aber, wesentlicher Faktor, nur die normalen Leukozyten und die Blutplättchen werden vermehrt gebildet, eine Vermehrung, die jedoch immer noch in den physiologischen Grenzen bleibt. Indem sie die Vervielfältigung der DNS der blutbildenden Zellen stimulieren, können die R.L.B., die relativ widerstandsfähig gegen die Wirkung der Ribonucleasen sind, die Blutbildung begünstigen und die Gene der Leukozyten aktivieren (Granulozyten und Lymphozyten). Sie wirken nur auf die Bildung der gesunden Zellen und ihre Differenzierung ein. Sie erhöhen beträchtlich die Anzahl der Gesamt-Lymphozyten, davon verschiedene unter T-Population, sowie die Anzahl der B-Lymphozyten, und tragen so zur Eliminierung der kranken Zellen bei. Sie scheinen ebenfalls das Reparationssystem der Chromosomen- Brüche zu aktivieren. Es scheint plausibel, daß die R.L.B. indirekt an der Exzision des HIV-Genoms der infizierten Zellen teilnehmen.
  • Es ist sehr wichtig zu unterstreichen, daß sie, ohne Wirkung auf die krebsbefallen oder virusbefallenen Zellen, in keiner Weise die Wirkung der antiviralen Substanzen stören.
  • Einfache Ketten von Ribonukleotiden, die etwa 20 bis 80 Einheiten von Rinukleotiden enthalten (wo die GA-Folgen prädominant sind), haben die R.L.B. eine globales Verhältnis von Purinbasen/Pyrimidinbasen (G + A/C + U) zwischen 1,0 und 2,5. Sie werden durch enzymatische Spaltung der RNS gemäß dem im Detail im US-Patent No 4 190 649 (1980) beschriebenen Verfahren erhalten. Siehe auch Beljanski et al. Cancer Treatment reports Band No 7-8, Juli-August 1983, Seiten 611-619.
    • Vierte Substanz
  • Die vierte Substanz ist unbedingt notwendig, um die therapeutische Strategie zu vervollständigen, in dem Sinn, daß Krebs oder Viruserkrankung Anomalien in gewissen enzymatischen Proteinen erzeugen. Es geht also darum, diese verschiedenen biologischen Parameter zu regeln, die entweder zu aktiv oder zu wenig aktiv oder aber durch den Krankheitsverlauf quantitativ verändert sind. Ohne den biologisch regelnden Effekt des Bioparyl genannten Produkts normalisieren diese Parameter, insbesondere die Ribonucleasen, Enzyme, deren funktionelle Anomalien aktiv und indirekt am pathologischen Prozeß teilnehmen. Der Regulator Bioparyl, der keinerlei toxische Wirkung hat, bremst auch sehr wirkungsvoll die völlig anormale Häufung von Gamma-Globulinen bei der Infektion durch den HIV-Virus.
  • Die Wirkung des Bioparyl ist progressiv und führt zu einer leichten Unterdrückung einer Super-Extension gewisser Gene, die für die Programmierung der Gamma-Globuline verantwortlich sind. Bei einem starken Überschuß an Immuno-Globulin, z.B. IgG, ermöglichen ein oder zwei Monate Behandlung mit Bioparyl, den Prozentsatz dieser Globuline auf normale Werte zurückzuführen, sowie die Aktivität der Ribonucleasen.
  • Die Eigenschaften des Bioparyl werden in keiner Weise - ganz im Gegenteil - von dem Vorhandensein der drei anderen Substanzen beeinträchtigt, und der klinische Zustand wird dadurch schnell verbessert.
  • Das Bioparyl ist ein genormter Extrakt, der durch Extraktion, Hydrolyse und Reinigung von Extrakten der goldenen Herbstblätter des Gingko Biloba Baums erhalten wird. Die Herstellungsweise und die Eigenschaften des Bioparyl wurden im Patent No 88 09 738 vom 19. Juli 1988 im Namen von M. Beljanski beschrieben.
    • Verabreichung und Dosierungen
  • Die Kombination der vier in der vorgeschlagenen antiviralen Strategie verwendeten Substanzen kann allen Tieren, insbesondere Säugetieren verabreicht werden, die an einer Virusinfektion leiden. Aber sie soll natürlich hauptsächlich der Behandlung von Menschen dienen. Drei der vier Substanzen können getrennt verabreicht werden, in Gruppen von zwei oder drei, aber die Erfindung erfordert das gleichzeitige Vorhandensein von allen in den geeigneten Dosierungen in dem zu behandelnden Organismus. Die R.L.B. (3) werden getrennt verabreicht (perlingual). Aufgrund ihrer Nicht-Giftigkeit kann die Behandlung während der ganzen notwendigen Zeit durchgeführt werden, sogar über Monate.
  • Die empfohlene Verabreichung ist die orale (sublingual für die R.L.B.) in gewöhnlicher pharmazeutischer Zubereitung: Lösung, Tabletten, Pillen oder Gelkapseln. Die parenteralen, intraperitonealen, intravenösen oder intramuskulären Wege sind möglich (aber weniger empfohlen). Jedenfalls, ob sie nun einzeln oder zusammen verabreicht werden, wird jede der Substanzen oder die Kombination von mehreren normal aufbereitet mit Hilfe eines passenden pharmazeutischen Trägers, der der Verabreichungsmethode angepaßt ist.
  • Die Dosierungen jeder Substanz können je nach dem Virusbefall des zu behandelnden Säugetiers variieren.
  • Für die orale Verabreichung können tägliche Dosen von 0,25 bis 1 g Flavopereirin, 0,5 bis 1,5 g Naringin (Naringenin) und 0,5 bis 1 g Bioparyl verabreicht werden (oder für die Verabreichung vorgesehen werden). 10 bis 40 Milligramm R.L.B. werden als möglicher Zusatz für eine sublinguale Verabreichung reserviert. Es ist zu bevorzugen, eine tägliche Dosis für die R.L.B. und aufgeteilte Einnahmen zu verschiedenen Zeitpunkten des Tages für die anderen Produkte vorzusehen.
  • Sobald eine bestimmte Aufbereitung gewählt wurde, hängt die Menge des verabreichten Produkts von der Wahl des verschreibenden Arztes und dem Stadium des Krankheitsbilds ab. Man kann vorsehen (Arzt, Apotheker, Tierarzt), die Produkte, die entweder zusammen oder einzeln verabreicht werden, in einem Baukasten anzuordnen.
  • Zur Bekämpfung von AIDS sind die beiden antiviralen Substanzen und Bioparyl notwendig, während die Verabreichung von R.L.B. von der Einschätzung des Therapeuten abhängt. Dies hängt vom Prozentsatz an Leukozyten ab.
  • Die seropositiven Patienten, bei denen die Krankheit noch nicht ausgebrochen ist und deren Immunsystem deshalb noch nicht oder nur sehr wenig angegriffen ist, können die R.L.B. solange nicht bekommen, wie ihre leukozytäre Abwehr korrekt ist.
    • Zubereitung der Substanzen I. Flavopereirin:
  • Die Methode zum Erhalten dieser Substanz ausgehend von der Rinde des "Pao Pereira" (tariri ciliata Martius) ist die von H. Rapoport et coll. (J.American Chem.Soc. 80; 1601-1608 (1958)) beschriebene: M. Beljanski und J. Bugiel, französische Zusatzpatentanmeldung No 79 05853 vom 7. März 1979 und europäisches Patent No 81 400 374.5, erteilt am 10. September 1985 (0 059 817), Bulletin 82/37. Die so isolierte Substanz ist ohne toxische Wirkung und ohne Nebenwirkung, ebenso ihr Dihydro-Derivat.
    • II. Naringin und Naringenin
  • Diese Substanzen (Flavanone) werden isoliert und konzentriert ausgehend von einem handelsüblichen Sirup, das außer diesen Substanzen einen hohen Satz an Vitamin C enthält. Dieses letztere wird entfernt und das Präparat auf 80-90% mit Naringin (Naringenin) angereichert, gemäß der von M. Beljanski im französischen Erfindungspatent No 88 08434 vom 23. Juni 1988 beschriebenen Technik.
  • III. R.L.B.: Die R.L.B. werden ausgehend von Ribosomen-RNS (E. coli) vorbereitet, die in genormter Weise ausgeschnitten werden (Pankreas-Ribonuklease) gemäß der Methode, die von M. Beljanski im Patent º 76 16871 vom 3. Juni 1976 und der Zusatzpatentanmeldung No 7709184 vom 28. März 1977 beschrieben wird. US-Patent 4 190 649, 1980.
  • Diese RNS-Fragmente wurden durch ihre Größe, das Verhältnis an Purinbasen und Pyrimidinbasen sowie durch ihre biologische Aktivität bestimmt, die in den Zellen des blutbildenden Systems spezifisch ist.
  • IV. Bioparyl: genormter Extrakt, der in verschiedenen Reinigungsschritten aus den goldenen Blättern des Gingko Biloba erhalten wird. Die Zubereitungsmethode wird von M. Beljanski im Detail im französischen Patent No 8809738 vom 19.7.1988 beschrieben.
  • Zusammenfassend sind die Substanzen I und II notwendig, um die virale Vervielfältigung (Hemmung der inversen Transkriptionen) der DNS-Polymerase und der terminalen Desoxynucleotidyl-Transferase (TdT) zu verhindern, alles Enzyme, die die Transkription, die Replikation, die Integration der Virus-DNS in das Genom der Wirtszelle und die Multiplikation des Virus erlauben; außer ihrem antiviralen Effekt besitzen diese Substanzen eine zytostatische Aktivität, die es erlaubt, gegen die Krebszellen zu kämpfen, die von den Virusinfektionen hervorgerufen wurden oder nicht, sogar über die Blut-Hirn- Schranke hinaus.
  • Die Wirkungsweise der Substanzen I und II wurde von M. Beljanski in den französischen Patenten No 88 08434 vom 23. Juni 1988 und No 88 09738 vom 19. Juli 1988 beschrieben.
  • Die R.L.B. (Substanz 3) bewirken einen Schutz und eine Bildung der Blutplättchen und der Leukozyten. Außerdem wird der Bildung der lymphozytären Unterpopulationen ein sehr starker Impuls gegeben, was ein Phänomen mit wesentlicher Bedeutung im Krankheitsverlauf von AIDS ist.
  • Schließlich regelt das Bioparyl die verschiedenen Enzyme und Proteine, die sich im Organismus anhäufen und am Krankheitsverlauf teilnehmen.

Claims (13)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die enthält:
(1) Flavopereirin und/oder sein Derivat Dihydroflavopereirin,
(2) eine oder mehrere Verbindungen, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Naringin, Naringenin und Estern oder Salzen dieser letzteren, die pharmazeutisch akzeptabel sind,
(3) auslösende RNS,
(4) einen genormten Extrakt, der aus den goldgelben Blättern des Gingko Biloba Baums hergestellt wird.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die eine akzeptable pharmazeutische Grundmasse enthält.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 in Form einer Dosiereinheit, die etwa 0,5 bis 1 Gramm von (1), etwa 0,5 bis 1,5 Gramm von (2), etwa 10 bis 40 Milligramm von (3) und 0,5 bis 2 Gramm von (4) enthält.
4. Baukasten von Präparaten zur Behandlung von AIDS-Kranken, der individuell verpackte Mengen von (1) (2) (3) und (4) gemäß Anspruch 1 enthält.
5. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung von Säugetieren bestimmt ist, die an einer Viruskrankheit leiden.
6. Verwendung nach Anspruch 5, wenn das Säugetier ein Mensch ist.
7. Verwendung nach Anspruch 6, wenn der Mensch mit dem AIDS- Virus infiziert ist.
8. Verwendung nach Anspruch 7, wenn der Mensch mit DNS enthaltenden Viren oder RNS enthaltenden Viren infiziert ist.
9. Verwendung nach Anspruch 7, wenn der Mensch an einem Krebs leidet.
10. Verwendung nach Anspruch 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Säugetiers, das in Bezug auf eine HIV-Infektion seropositiv, aber im wesentlichen ohne AIDS- Symptome ist.
11. Verwendung nach Anspruch 6, bei der man tägliche Dosen von 0,25 bis 1 Gramm von Flavopereirin, 0,5 bis 1,5 Gramm von Naringin (Naringenin), 0,5 bis 1 Gramm Bioparyl und 10 bis 40 Milligramm R.L.B. verabreicht.
12. Verwendung nach Anspruch 11, bei der man eine tägliche Dosis R.L.B. und zu mehreren Zeitpunkten des Tages Teildosen der anderen Produkte verabreicht.
13. Verwendung nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, bei der R.L.B. sublingual verabreicht wird.
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