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Die
Erfindung bezieht sich auf die Gebiete der pharmazeutischen Chemie
und der Zentralnervensystemmedizin und ist auf eine Verwendung für die Behandlung
von Kognitionsausfall gerichtet.
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Ein
Kognitionsausfall ist die Dysfunktion oder der Verlust kognitiver
Funktionen, nämlich
der Prozesse, durch die ein Wissen akquiriert, beibehalten und angewandt
wird. Schätzungsweise
haben 2% aller Amerikaner eine gewisse Form und ein gewisses Ausmaß eines
Kognitionsausfalls, wovon etwa 15% der Menschen mit einem Alter
von über
65 Jahren betroffen sind. Ein Kognitionsausfall ist am häufigsten
eine Folge eines Deliriums oder einer Demenz, kann aber auch in
Assoziation mit einer Reihe anderer Störungen auftreten.
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Ein
Delirium ist charakterisiert durch eine Störung des Bewusstseins und eine
Veränderung
der Kognition, was sich über
eine kurze Zeitdauer entwickelt. Demenz ist eine chronische Zerstörung einer
intellektuellen Funktion und anderen kognitiver Kenntnisse, die
durch ihre Schwere mit der Fähigkeit
zur Verrichtung von Aktivitäten
des täglichen
Lebens interferieren. Eine Demenz kann zwar in jedem Alter auftreten,
befällt aber
hauptsächlich
die älteren
Menschen, nämlich
mehr als 15% von Menschen mit einem Alter von über 65 Jahren und bis hinauf
zu 40% von Menschen mit einem Alter von über 80 Jahren. Eine Demenz
ist dafür
verantwortlich, dass mehr als die Hälfte der davon betroffenen
Personen zuhause gepflegt werden müssen. Demenz ist zurückzuführen auf
eine Alzheimer-Krankheit, von der vier Millionen Amerikaner betroffen
sind, was mit jährlichen
Kosten von etwa 90 Billionen $ verbunden ist, einschließlich einer
medizinischen Pflege und einer Pflege zuhause, sozialer Dienste,
Produktivitätsverlust
und einem frühen
Tod. Die Alzheimer-Krankheit ist dafür verantwortlich, dass ältere Menschen
zu mehr als 65% an Demenz leiden.
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Zu
nicht Alzheimer-Demenzen gehören
Lewy-Körper-Demenz,
Vaskulardemenz und Binswanger-Demenz
(subcorticale artheriosklerotische Encephalopathie). Demenz kann
auch auftreten bei Patienten mit Parkinson-Krankheit, progressiver
supranuklearer Palsie, Huntigton-Krankheit (Chorea), Pick-Krankheit,
Stirnlappendemenzsyndromen, Dementis pugilistica, Normaldruckhydrozephalus,
Subduralhämatom,
Creutzfeld-Jakob-Krankheit, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Krankheit,
allgemeiner Parese, AIDS und Schizophrenie.
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Die
derzeitigen Behandlungen eines Kognitionsausfalls erfolgen unter
anderem mit Verbindungen, die eine cholinergische Transmission verbessern,
wie Donepezil, Rivastigmin und Tacrin. Die Verwendung dieser Mittel
wird aber durch Nebeneffekte beschränkt, nämlich unter anderem durch Veränderungen
von Vision oder Gleichgewicht, Diarrhöe, Schwindel, Ohnmachtsanfällen oder
Ohnmachtsstürzen,
Zunahme der Häufigkeit von
Wasserlassen oder Inkontinenz, Nervosität, Agitation, erhöhter Konfusion,
Hautausschlag oder Hautnessel, langsamer Herzschlag oder Palpitationen,
Magenschmerz, Schwitzen, unkontrollierbare Bewegungen, außergewöhnliche
Blutung oder blaue Flecken, rote oder violette Flecken auf der Haut,
Erbrechen und Gewichtsverlust. Eine weitere Therapie ist die Verabreichung
des Ergotalkaloids Hydergin. Eine Therapie mit Hydergin kann sechs
Monate dauern, um zu bestimmen, ob das Arzneimittel wirksam ist,
wobei auch Nebeneffekte unter Einschluss von Nausea auftreten.
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In
WO 01 001 973 A wird
die Verwendung von Reboxetin für
die Behandlung von Kognitionsausfällen infolge allgemeiner medizinischer
Zustände
beschrieben.
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Es
besteht aber die Notwendigkeit zu weiteren Therapien für die Behandlung
eines Kognitionsausfalls, die wirksamer sind und besser vertragen
werden als die derzeit verfügbaren
Behandlungen.
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Dies
wird erfindungsgemäß erreicht
durch die Verwendung eines selektiven Norepinephrinwiederaufnahmeinhibitors,
ausgewählt
aus der Gruppe, die besteht aus Atomoxetin und (R)-N-Methyl-3-(2-methylthiophenoxy)-3-phenylpropylamin
zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prävention
eines Kognitionsausfalls.
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Unter
einem Kognitionsausfall wird hierin das Spektrum kognitiver Dysfunktionen
verstanden, das von einer milden kognitiven Störung bis zu einer Zerstörung der
intellektuellen Funktion und anderer kognitiver Kenntnisse reicht,
die schwer genug sind für
eine Interferenz mit der Fähigkeit
zur Durchführung
von Aktivitäten
des täglichen
Lebens.
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Viele
Verbindungen unter Einschluss der im Folgenden ausführlich diskutierten
Verbindungen sind selektive Norepinephrinwiederaufnahmeinhibitoren,
wobei kein Zweifel besteht, dass in der nahen Zukunft viele weitere
solche Verbindungen identifiziert werden. Die praktische Anwendung
der vorliegenden Erfindung soll Wiederaufnahmeinhibitoren einschließen, die
50% effektive Konzentrationen von etwa 1000 nM oder darunter beim
Protokoll zeigen, das beispielsweise beschrieben wird von Wong et
al., Drug Development Research, 6, Seite 397 (1985). Inhibitoren
für eine
Norepinephrinwiederaufnahme, die bei der vorliegenden Erfindung brauchbar
sind, sind dadurch gekennzeichnet, dass sie selektiv sind für die Inhibition
einer Neurotransmitterwiederaufnahme relativ zu ihrer Fähigkeit
an anderen Rezeptoren als direkte Agonisten oder Antagonisten zu wirken.
Bevorzugt ist, dass die für
die vorliegende Erfindung brauchbaren Verbindungen selektiv sind
für die Inhibition
einer Norepinephrinwiederaufnahme relativ zu einer direkten Agonistenaktivität oder Antagonistenaktivität an anderen
Rezeptoren, um einen Faktor von wenigstens 10. Bevorzugte Verbindungen,
die für
die vorliegende Erfindung brauchbar sind, sind selektiv für die Inhibition
einer Norepinephrinwiederaufnahme im Vergleich zu einer direkten
Agonistenaktivität
oder Antagonistenaktivität
bei anderen Rezeptoren, durch einen Faktor von wenigstens 100. Zu
bei der vorliegenden Erfindung brauchbaren Norepinephrinwiederaufnahmeinhibitoren
gehören
unter anderem:
Atomoxetin (das früher als Tomoxetin bekannt war),
nämlich
(R)-(-)-N-Methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropylamin, das gewöhnlich als
das Hydrochlorid verabreicht wird. Atomoxetin wird erstmals in
US 4 314 081 A beschrieben.
Die Bezeichnung Atomoxetin wird hierin so verwendet, dass sie sich
auf irgendein Säureadditionssalz
oder die freie Base des Moleküls
bezieht, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf Gehlert et al., Neuroscience
Letters, 157, Seiten 203 bis 206 (1993), woraus sich eine Diskussion
der Aktivität
von Atomoxetin als ein Norepinephrinwiederaufnahmeinhibitor ergibt,
und
(R)-N-Methyl-3-(2-methylthiophenoxy)-3-phenylpropylamin
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon. (R)-N-Methyl-3-(2-methylthiophenoxy)-3-phenylpropylamin
wird beschrieben in
US
5 281 624 A von Gehlert, Robertson und Wong, und in Gehlert
et al., Life Sciences, 55(22), Seiten 1915 bis 1920 (1995). (R)-N-Methyl-3-(2-methylthiophenoxy)-3-phenylpropylamin
wird darin beschrieben als ein Inhibitor einer Norepinephrinwiederaufnahme
im Hirn.
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Alle
Verbindungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Atomoxetin
und (R)-N-Methyl-3-(2-methylthiophenoxy)-3-phenylpropylamin,
sind vorliegend zwar brauchbar, wobei aber bestimmte Verbindungen
bevorzugt sind. Die Verwendung von Atomoxetinhydrochlorid für die vorliegende
Erfindung ist die am meisten bevorzugte Ausführungsform hiervon.
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Die
bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Wirkstoffdosen müssen für die abschließende Analyse
vom für
den jeweiligen Fall zuständigen
Arzt festgelegt werden unter Anwendung der Kenntnisse über die Wirkstoffe,
die Eigenschaften der Wirkstoffe in Kombination mit einer Bestimmung
in klinischen Versuchen und die Charakteristiken des Patienten unter
Einschluss anderer Krankheiten, als den Krankheiten, für welche
der Arzt den Patienten behandelt. Allgemeine Ausführungen
zu den Dosierungen und zu einigen bevorzugten Dosierungen können und
sollen hierin ebenfalls gemacht werden.
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Atomoxetin:
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Bei Erwachsenen und älteren Adoleszenten
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Dosen
von etwa 5 mg/Tag bis etwa 200 mg/Tag, bevorzugt im Bereich von
etwa 60 bis etwa 150 mg/Tag, bevorzugter von etwa 60 bis etwa 130
mg/Tag, und noch stärker
bevorzugt von etwa 50 bis etwa 120 mg/Tag.
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Bei Kindern und jüngeren Adoleszenten
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Dosen
von etwa 0,2 bis etwa 3,0 mg/kg/Tag, vorzugsweise im Bereich von
etwa 0,5 bis etwa 1,8 mg/kg/Tag.
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(R)-N-Methyl-3-(2-methylthiophenoxy)-3-phenylpropylamin:
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Dosen
von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 20 mg/kg pro Tag, wobei Tagesdosen
von etwa 0,5 mg/kg bis 10 mg/kg bevorzugt und von etwa 0,1 mg/kg
bis etwa 5 mg/kg ideal sind.
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Kognitionsstörungen treten
bei Patienten auf, die an einer Reihe anderer Störungen leiden. Zur vorliegenden
Erfindung gehört
daher auch die Verwendung eines Norepinephrinwiederaufnahmeinhibitors,
der ausgewählt
ist aus der Gruppe, die besteht aus Atomoxetin und (R)-N-Methyl-3-(2-methylthiophenoxy)-3-phenylpropylamin
zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines Kognitionsausfalls
allein oder wenn Kognitionsausfälle
mit anderen Störungen
asooziiert sind. Schizophreniepatienten zeigen beispielsweise gewöhnlich Symptome,
die einen Kognitionsausfall einschließen.
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Eine
weitere Ausführungsform
der Erfindung ist daher die Verwendung eines Norepinephrinwiederaufnahmeinhibitors,
der aus der Gruppe ausgewählt
ist, die besteht aus Atomoxetin und (R)-N-Methyl-3-(2-methylthiophenoxy)-3-phenylpropylamin
zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines Kognitionsausfalls,
der mit Schizophrenie assoziiert ist. An Schizophrenie leidende
Patienten zeigen häufig
auch Negativsymptome, wie flacher Affekt, Asozialität, Anergie,
Willenlosigkeit und Anhedonie. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung ist die Verwendung eines Norepinephrinwiederaufnahmeinhibitors,
der aus der Gruppe ausgewählt
ist, die besteht aus Atomoxetin und (R)-N-Methyl-3-(2-methylthiophenoxy)-3-phenylpropylamin
zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung der Negativsymptome
von Schizophrenie.
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Es
ist für
den fachmännischen
Leser selbstverständlich,
dass der Großteil
oder alle Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet
werden, zur Bildung von Salzen fähig
ist, und dass die Salzformen von Pharmazeutika gewöhnlich oft
verwendet werden, da sie sich leichter kristallisieren und reinigen
lassen als die freien Basen. In allen Fällen ist die Verwendung der
oben beschriebenen Pharmazeutika als Salze in der vorliegenden Beschreibung
in Betracht gezogen und oft bevorzugt, und diese pharmazeutisch
akzeptablen Salze all dieser Verbindungen sind hierin mit ihren
Namen eingeschlossen.
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besonders
bevorzugt sind die pharmazeutisch akzeptablen Salze, die mit Chlorwasserstoffsäure gebildet
werden.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen werden in einer Weise hergestellt,
wie sie in der pharmazeutischen Technik wohl bekannt ist. Der Träger oder
das Exzipient können
ein festes, halbfestes oder flüssiges
Material sein, das als ein Vehikel oder Medium für den Wirkstoff dient. Geeignete
Träger
oder Exzipientien sind in der Technik ebenfalls wohl bekannt. Die
pharmazeutische Zusammensetzung kann angepasst sein für eine orale,
inhalatorische, parenterale oder topische Anwendung und kann dem
Patienten verabreicht werden in Form von Tabletten, Kapseln, Aerosolen,
inhalierbaren Formen, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen oder dergleichen.
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Die
für die
vorliegende Erfindung brauchbaren Verbindungen können oral verabreicht werden,
beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder als Kapseln
oder zu Tabletten verpresst. Für
eine orale therapeutische Verabreichung können die Verbindungen in Exzipientien
inkorporiert sein und verwendet werden in Form von Tabletten, Pastillen,
Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten, Kaugummis und dergleichen.
Diese Präparationen
sollen wenigstens 4% der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff enthalten,
können
aber auch in Abhängigkeit
von der jeweiligen besonderen Form verändert werden und zweckmäßig zwischen
4% und etwa 70%, bezogen auf das Gewicht der Einheit. Die Menge
der Verbindungen, die in Zusammensetzungen vorhanden ist, ist so,
dass sich eine geeignete Dosierung ergibt. Vorzugsweise werden die
Zusammensetzungen und Präparationen,
die für
die Erfindung brauchbar sind, durch einen Durchschnittsfachmann
bestimmt.
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Die
Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können auch
ein oder mehr der folgenden Adjuvantien enthalten, nämlich Bindemittel,
wie mikrokristalline Cellulose, Tragacanthgummi oder Gelatine, Exzipientien,
wie Stärke
oder Lactose, Zerfallhilfsmittel, wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und
dergleichen, Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex,
Gleitmittel, wie kolloidales Siliciumdioxid, und Süßungsmittel,
wie Saccharose oder Saccharin, oder auch Aromamittel, wie Pfefferminz,
Methylsalicylat oder Orangengeschmack. Bildet die Einheitsdosierungsform
eine Kapsel, dann kann diese zusätzlich
zu der oben erwähnten Art
an Materialien auch einen flüssigen
Träger
enthalten, wie Polyethylenglycol oder ein Fettöl. Andere Dosierungseinheitsformen
können
verschiedene andere Materialien enthalten, die die physikalische
Form der Dosierungseinheit modifizieren, wie beispielsweise Beschichtungen.
Tabletten oder Pillen können
daher beschichtet sein mit Zucker, Schellack oder sonstigen Überzugsmitteln.
Ein Sirup kann zusätzlich
zu den vorliegenden Verbindungen Saccharose als Süßungsmittel
und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Färbungsmittel
sowie Geschmacksmittel enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen
Zusammensetzungen verwendeten Materialien sollen bei den verwendeten
Mengen pharmazeutisch rein und nicht toxisch sein.
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Eine
für die
Verabreichung von R-(-)-N-Methyl-3-((2-methylphenyl)-oxy)-3-phenyl-1-aminopropanhydrochlorid
(Atomoxetin) brauchbare Formulierung umfasst ein trockenes Gemisch
von R-(-)-N-Methyl-3-((2-methylphenyl)-oxy)-3-phenyl-1-aminopropanhydrochlorid
mit einem Verdünnungsmittel
und einem Schmiermittel. Eine Stärke,
wie vorgelatinierte Maisstärke,
ist ein geeignetes Verdünnungsmittel
und ein Siliconöl,
wie Dimethicon, ist ein geeignetes Schmiermittel zur Verwendung
in Hartgelatinekapseln. Es werden geeignete Formulierungen hergestellt,
die etwa 0,4 bis 26% (R)-(-)-N-Methyl-3-((2-methyl phenyl)-oxy)-3-phenyl-1-aminopropanhydrochlorid,
etwa 73 bis 99% Stärke
und etwa 0,2 bis 1,0% Siliconöl
enthalten. Die folgenden Tabellen zeigen besonders bevorzugte Formulierungen
von Atomoxetin
| Bestandteile
(%) | 2,5
mg | 5
mg | 10
mg | 18
mg | 20
mg | 25
mg | 40
mg | 60
mg |
| R-(-)-N-Methyl-3-((2-methylphenyl)-oxy)-3-phenyl-1-aminopropanhydrochlorid | 1,24 | 2,48 | 4,97 | 8,94 | 9,93 | 12,42 | 19,87 | 22,12 |
| Dimethicon | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Vorgelatinierte Stärke | 98,26 | 97,0 | 94,53 | 90,56 | 89,57 | 87,08 | 79,63 | 77,38 |
| Bestandteile (mg/Kapsel) | 2,5
mg | 5
mg | 10
mg | 18
mg | 20
mg | 25
mg | 40
mg | 60
mg |
| R-(-)-N-Methyl-3-((2-methylphenyl)-oxy)-3-phenyl-1-aminopropanhydrochlorid | 2,86 | 5,71 | 11,43 | 20,57 | 22,85 | 28,57 | 45,71 | 68,56 |
| Dimethicon | 1,15 | 1,15 | 1,15 | 1,15 | 1,15 | 1,15 | 1,15 | 1,15 |
| Vorgelatinierte Stärke | 225,99 | 223,14 | 217,42 | 208,28 | 206,00 | 200,28 | 183,14 | 239,89 |
| Kapselfüllgewicht (mg) | 230 | 230 | 230 | 230 | 230 | 230 | 230 | 310 |
| Kapselgröße | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 2 |
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Zum
Zweck einer parenteralen therapeutischen Verabreichung können die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung in eine Lösung oder
Suspension inkorporiert sein. Diese Präparationen enthalten typisch wenigstens
0,1% einer erfindungsgemäßen Verbindung,
können
aber abgewandelt werden auf 0,1 bis etwa 90% hiervon. Die Menge
an (R)-N-Methyl-3-(2-methylthiophenoxy)-3-phenylpropylamin, die
in solchen Zusammensetzungen vorhanden ist, ist so gewählt, dass
eine geeignete Dosis erhalten wird. Die Lösungen oder Suspensionen können auch
ein oder mehr der folgenden Adjunvantien enthalten, nämlich sterile
Verdünnungsmittel,
wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, fixierte Öle, Polyethylenglycole,
Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösemittel,
antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparaben, Antioxidantien,
wie Ascorbinsäure
oder Natriumbisulfit, Chelatbildner, wie Ethylendiamintetraessigsäure, Puffer,
wie Acetate, Citrate oder Phosphate, und Mittel zur Einstellung
der Tonizität,
wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Präparation
kann eingeschlossen sein in Ampullen, Wegwerfspritzen oder Mehrfachdosierungsfläschchen
aus Glas oder Kunststoff. Bevorzugte Zusammensetzungen und Praparationen
können
vom Durchschnittsfachmann bestimmt werden.
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Inhibition oder Norepinephrinwiederaufnahme
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Die
Fähigkeit
von Verbindungen zur Inhibition der Wiederaufnahme von Norepinephrin
kann nach dem allgemeinen Verfahren gemessen werden, wie es oben
von Wong et al. beschrieben worden ist.
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Männliche
Sprague-Dawley Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 250 g werden
dekapitiert, und ihre Hirne werden unmittelbar entfernt. Cerebralcortices
werden in 9 Volumina eines Mediums homogenisiert, das 0,32 M Saccharose
und 10 mM Glucose enthält.
Rohe synaptosomale Praparationen werden nach einer Differenzialzentrifugation
bei 1000 × g
während
10 min und bei 17000 × g
während
28 min isoliert. Die fertigen Pellets werden im gleichen Medium
suspendiert und so lange in Eis aufbewahrt, bis sie innerhalb des
gleichen Tags verwendet werden.
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Die
Synaptosomenaufnahme von 3H-Norepinephrin
wird wie folgt bestimmt. Corticale Synaptosomen (äquivalent
zu 1 mg Protein) werden bei 370°C
während
5 min in 1 ml Krebs-Bicarbonatmedium inkubiert, das auch 10 mM Glucose,
0,1 mM Iproniazid, 1 mM Ascorbinsäure, 0,17 mM EDTA und 50 nM 3H-Norepinephrin enthält. Das Reaktionsgemisch wird
sofort mit 2 ml eisgekühltem
Krebs-Bicarbonatpuffer verdünnt
und dann mit einem Zellenerntegerät (Brandel, Gaithersburg, MD,
USA) unter Vakuum filtriert. Die Filter werden zweimal mit etwa
5 ml eisgekühlter
0,9%iger Kochsalzlösung
gespült,
worauf die Aufnahme von 3H-Norepinephrin durch
Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt
wird. Eine Akkumulation von 3H-Norepinephrin
bei 4°C
wird als Hintergrund angesehen und von allen Messungen subtrahiert.
Die Konzentration der Testverbindung, die zu einer Inhibition von
50% der 3H-Norepinephrinakkumulation erforderlich
ist (IC50-Werte), wird durch eine lineare
Regressionsanalyse bestimmt.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Bereitstellung der Verwendung
eines selektiven Norepinephrinwiederaufnahmeinhibitors, der aus
der Gruppe ausgewählt
ist, die besteht aus Atomoxetin und (R)-N-Methyl-3-(2-methylthiophenoxy)-3-phenylpropylamin,
zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines Kognitionsausfalls.
Ein Kognitionsausfall kann bei Patienten vorhanden sein, die an
einer Reihe von Störungen
leiden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
sind daher auch brauchbar für
die Behandlung eines Kognitionsausfalls, der assoziiert ist mit
Störungen,
die klassifiziert sind im Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders, 4. Ausgabe, American Psychiatric Association (DSM-IV).
Die DSM Codenummern sind unten zum leichteren Verständnis durch
den Leser aufgeführt.
| Delirium
infolge eines allgemeinen medizinischen Zustands | 293.0 |
| Nicht
anders spezifiziertes Delirium | 780.09 |
| Demenz
vom Alzheimer-Typ | |
| Früher Beginn
mit Delirium | 290.11 |
| Früher Beginn
mit Wahnvorstellungen | 290.12 |
| Früher unkomplizierter
Beginn | 290.10 |
| Später Beginn
mit Delirium | 290.3 |
| Später Beginn
mit Wahnvorstellungen | 290.20 |
| Später unkomplizierter
Beginn | 290.0 |
| Unkompliziert | 290.40 |
| Demenz
infolge einer HIV Krankheit | 294.1 |
| Demenz
infolge eines Kopftraumas | 294.1 |
| Demenz
infolge einer Parkinson-Krankheit | 294.1 |
| Demenz
infolge einer Huntington-Krankheit | 294.1 |
| Demenz
infolge einer Pick-Krankheit | 290.10 |
| Demenz
infolge einer Creutzfeld-Jakob-Krankheit | 290.10 |
| Demenz
infolge andere allgemeiner medizinischer Zustände | 294.1 |
| Nicht
in anderer Weise spezifizierte Demenz | 294.8 |
| Amnesiestörung infolge
eines allgemeinen medizinischen Zustands | 294.0 |
| Amnesiestörung, die
nicht anders spezifiziert ist | 294.8 |
| Kognitionsstörung, die
nicht anders spezifiziert ist | 294.9 |
| Paranoide
Schizophrenie | 295.30 |
| Disorganisierte
Schizophrenie | 295.10 |
| Katatone
Schizophrenie | 295.20 |
| Undifferenzierte
Schizophrenie | 295.90 |
| Restliche
Schizophrenie | 295.60 |
| Schizophrenieforme
Störung | 295.40 |
| Schizoaffektive
Störung | 295.70 |
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Der
Durchschnittsfachmann bemerkt sofort, dass die oben aufgelisteten
Störungen
illustrativ für
solche Indikationen sind, wo ein Kognitionsausfall auftreten kann,
und dass hierdurch der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung in
keiner Weise beschränkt
werden soll.
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Zu
psychotischen Zuständen,
die durch den adjunktiven Therapieaspekt der vorliegenden Erfindung behandelt
werden sollen, gehören
Schizophrenie, schizophreniforme Krankheiten, akute Manie und schizoaffektive
Störungen.
Die diesen Zuständen
gegebenen Titel repräsentieren
multiple Krankheitszustände.
Die folgende Liste illustriert eine Reihe dieser Krankheitszustände, wovon
viele klassifiziert sind im Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders, 4. Auflage, American Psychiatric Association (DSM).
Die DSM Codenummern für
diese Krankheitszustände
sind im Folgenden zum leichteren Verständnis für den Leser angegeben, sofern
sie verfügbar
sind.
| Paranoide
Schizophrenie | 295.30 |
| Disorganisierte
Schizophrenie | 295.10 |
| Katatone
Schizophrenie | 295.20 |
| Undifferenzierte
Schizophrenie | 295.90 |
| Restliche
Schizophrenie | 295.60 |
| Schizophreniforme
Störung | 295.40 |
| Schizoaffektive
Störung | 295.70 |
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Die
vorliegende Erfindung eignet sich auch zur Behandlung eines Kognitionsausfalls,
der mit dem Beginn einer Menopause in Beziehung steht.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
ist wirksam zur Behandlung von Patienten, die Kinder, Heranwachsende
oder Erwachsene sind, wobei es keinen signifikanten Unterschied
in den Symptomen oder den Einzelheiten der Art und Weise für eine Behandlung
zwischen Patienten mit unterschiedlichem Alter gibt. Im Allgemeinen
wird für
die Zwecke der vorliegenden Erfindung jedoch ein Kind als ein Patient
unterhalb dem Pubertätsalter
angesehen, ein Heranwachsender als ein Patient vom Alter der Pubertät bis zu
einem Alter von etwa 18 Jahren und ein Erwachsener als ein Patient
mit einem Alter von 18 Jahren oder darüber.
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Beispiel 1
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Das
unmittelbar frühe
Gen, c-fos, und dessen Proteinprodukte werden zunehmend verwendet
als Marker für
eine Neuronenaktivierung, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf
Dragunow und Faull, J. Neurosci. Methods, 29, Seiten 261 bis 265
(1989), Morgan und Curran, Prog. In Brain Res., 86, Seiten 287 bis
294 (1990) und Robertson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 271,
Seiten 1058 bis 1066 (1994). Eine c-fos Aktivierung wird wie im
Folgenden für
Atomoxetin gezeigt gemessen.
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Zwei
Stunden nach einer Verabreichung von Atomoxetin (3 mg/kg, i. p.)
werden die Ratten mit Natriumpentobarbital (60 mg/kg, i. p.) tief
anästhesiert
und transcardial mit 100 ml Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (PBS)
und dann mit 100 ml 4%igem Paraformaldehyd in PBS perfundiert. Hierauf
wird das Hirn rasch entfernt, 90 min in 4% Paraformaldehyd nachfixiert
und dann bis zur Sättigung
in 30% Saccharose bei 4°C transferiert.
Nach einem raschen Einfrieren werden 30 μm Seriensektionen ausgeschnitten
und solange in PBS gegeben, bis sie für eine Immunohistochemie prozessiert
sind. Kurz gesagt werden Sektionen in PBS 1 h inkubiert, das Blockierserum
und 0,5% Triton-X 100 enthält.
Sodann werden die Sektionen mit anti-Fos Antikörper (Santa Cruz Biotechnology,
Inc.) bei 4°C über Nacht
inkubiert. Hierauf erfolgt eine Visualisierung der Fos-ähnlichen
Immunreaktivität
mit einem Vectastain ABC Elite Kit (Vector Labs, Burlingame, CA)
unter Verwendung der mit dem Kit gelieferten üblichen Vorschrift. Als Chromatogen
wird Nickel-intensiviertes Diaminobenzidin (DAB) verwendet, wodurch
sich ein grauschwarzer Niederschlag als Produkt ergibt. Nach Visualisierung
der Fos-Immunreaktivität
werden die Sektionen auf mit Gelatine beschichtete Glasobjektträger montiert und
trocknen gelassen. Sodann werden die Sektionen dehydratisiert und
mit Glas abgedeckt. Die Fos-exprimierenden Zellen werden unter Verwendung
des MCID M2 Abbildungssystems quantifiziert (Imaging Research, St.
Catherines, Ontario, CA).
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Überraschend
erhöht
Atomoxetin die Expression von c-Fos nur in den Corticalbereichen,
wie durch die in der folgenden Tabelle angegebenen Daten belegt
wird.
| Behandlungsvehikel | Vorfrontaler
Cortex**
80 ± 28 | Kern
Accumbens**
129 ± 33 | Striatum**
118 ± 26 |
| Atomoxetin | 296 ± 26* | 152 ± 44 | 102 ± 35 |
- * = p < 0,001
- ** Fos-positive Zellen/mm2