ES2295435T3 - Uso de inhibidores de la recaptacion de norepinefrina para el tratamiento del fallo cognitivo. - Google Patents
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Abstract
El uso de un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina seleccionado entre atomoxetina y (R)-N-metil-3-(2-metiltiofenoxi)-3-fenilpropilamina, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, como único ingrediente activo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del fallo cognitivo.
Description
Uso de inhibidores de la recaptación de
norepinefrina para el tratamiento del fallo cognitivo.
La invención pertenece al campo de la química
farmacéutica y a la medicina del sistema nervioso central, y
proporciona un uso para el tratamiento del fallo cognitivo.
El fallo cognitivo es una disfunción o pérdida
de las funciones cognitivas, el proceso por el que se adquiere, se
retiene y se usa el conocimiento. Se estima que el 2% de los
americanos tienen alguna forma y grado de fallo cognitivo, y están
afectados aproximadamente el 15% de aquellos que superan la edad de
65 años. El fallo cognitivo se debe comúnmente a delirio o
demencia, pero podría ocurrir también en asociación con numerosos
trastornos distintos.
Un delirio se caracteriza por una alteración de
la conciencia y un cambio en el conocimiento que se desarrolla a lo
largo de corto periodo de tiempo. La demencia es un deterioro
crónico de la función intelectual y de otras facultades cognitivas
suficientemente severo como para interferir con la capacidad de
realizar actividades de la vida diaria. Aunque la demencia podría
ocurrir a cualquier edad, afecta primariamente a los ancianos,
presentándose en más del 15% de las personas con edad superior a 65
años y alcanzando hasta un 40% entre las personas que superan los
80 años. La demencia da cuenta de más de la mitad de las admisiones
de asistencia auxiliar domiciliaria. La demencia debida a
enfermedad de Alzheimer afecta a cuatro millones de americanos, con
un coste anual de noventa mil millones de dólares, que incluyen
cuidados médicos y de asistencia auxiliar domiciliaria, servicios
sociales, pérdida de productividad y muerte temprana. La enfermedad
de Alzheimer da cuenta de más del 65% de las demencias en la
vejez.
Las demencias que no son Alzheimer incluyen la
demencia con cuerpos de Lewy, la demencia vascular, la demencia de
Binswanger (encefalopatía subcortical arteriosclerótica). La
demencia podría aparecer también en pacientes con enfermedad de
Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de
Huntington (corea), enfermedad de Pick, síndromes de demencia del
lóbulo frontal, demencia pugilística, hidrocefalia de presión
normal, hematoma subdural, enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de
Gerstmann-Sträussler-Scheinker,
paresia general, SIDA y esquizofrenia.
Los tratamientos actuales para el fallo
cognitivo incluyen compuestos que aumentan la transmisión
colinérgica, tales como el donepecilo, la rivastigmina y la
tacrina. El uso de estos agentes está limitado por sus efectos
secundarios que incluyen cambios en la visión o en el equilibrio,
diarrea, vértigo, vahídos o caídas, aumento se la frecuencia de
diuresis o incontinencia, nerviosismo, agitación, aumento de la
confusión, erupción cutánea o urticaria, latido cardiaco lento o
palpitaciones, dolor de estómago, sudoración, movimientos
incontrolados, hemorragias o magulladuras inusuales, manchas rojas
o púrpura en la piel, vómitos y pérdida de peso. Otra terapia es la
administración de la hidergina del ergot. La terapia con hidergina
podría requerir seis meses para determinar si el fármaco ha sido
efectivo, y los efectos secundarios incluyen náuseas.
El documento WO 01101973 revela el uso de la
reboxetina para el tratamiento de trastornos cognitivos debidos a
afecciones médicas generales.
Se necesitan terapias adicionales para el
tratamiento del fallo cognitivo que sean más eficaces y mejor
toleradas que los tratamientos disponibles actualmente.
La presente invención proporciona el uso de un
inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina, seleccionado
entre el grupo constituido por atomoxetina y
(R)-N-metil-3-(2-metiltiofenoxi)-3-fenilpropilamina
para la preparación de un medicamento para el tratamiento o
prevención del fallo cognitivo.
El término "fallo cognitivo" como se
utiliza en este documento, se refiere a un espectro de disfunciones
cognitivas que oscilan entre un impedimento cognitivo moderado y un
deterioro severo de la función intelectual y de otras facultades
cognitivas, que es suficiente para interferir con la capacidad de
realizar las actividades de la vida cotidiana.
Muchos compuestos, que incluyen los discutidos
detenidamente a continuación, son inhibidores selectivos de la
recaptación de norepinefrina y, sin duda, muchos más serán
identificados en el futuro. En la práctica de la presente
invención, se pretende incluir a los inhibidores de la recaptación
que muestran concentraciones efectivas del 50% a aproximadamente
1000 nM o menos, en el protocolo descrito por Wong et al.,
Drug Development Research, 6, 397 (1985). Los inhibidores de la
recaptación de norepinefrina útiles para la presente invención se
caracterizan porque son selectivos para la inhibición de la
recaptación del neurotransmisor en relación con su capacidad para
actuar como agonistas o antagonistas directos de otros receptores.
Se prefiere que los compuestos útiles para la presente invención
sean selectivos para la inhibición de la recaptación de
norepinefrina en relación con la actividad agonista o antagonista
directa de otros receptores por un factor de, al menos diez.
Preferentemente, los compuestos útiles para la presente invención
son selectivos para la inhibición de la recaptación de
norepinefrina en relación con la actividad agonista o antagonista
directa de otros receptores por un factor de, al menos cien. Los
inhibidores de la recaptación de norepinefrina útiles para la
presente invención incluyen:
- la atomoxetina (conocida anteriormente como tomoxetina), (R)-(-)-N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropilamina, se administra generalmente como la sal clorhidrato. La atomoxetina se reveló por primera vez en la Patente de EE.UU. #4.314.081. La palabra "atomoxetina" será utilizada en este documento para referirse a cualquier sal de adición de ácido o a la base libre de la molécula. Ver, por ejemplo, Gehlert et al., Neuroscience Letters, 157, 203-206 (1993) para una discusión de la actividad de atomoxetina como un inhibidor de la recaptación de norepinefrina; y
- la (R)-N-metil-3-(2-metiltiofenoxi)-3-fenilpropilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable. La (R)-N-metil-3-(2-metiltiofenoxi)-3-fenilpropilamina se describe en la Patente de EE.UU. #5.281.624 de Gehlert, Robertson and Wong y en Gehlert et al., Life Sciences 55 (22), 1915-1920 (1995). En ella se muestra que la (R)-N-metil-3-(2-metiltiofenoxi)-3-fenilpropilamina es inhibidora de la recaptación de norepinefrina en el cerebro.
Aunque todos los compuestos seleccionados entre
el grupo constituido por atomoxetina y
(R)-N-metil-3-(2-metiltiofenoxi)-3-fenilpropilamina
son útiles, se prefieren algunos de ellos. El uso del clorhidrato
de atomoxetina para la presente invención es la forma de
realización más preferida de la presente invención.
El médico que se encarga del caso deberá
establecer, en el análisis final, las dosificaciones de los fármacos
utilizados en la presente invención, utilizando el conocimiento de
los fármacos, las propiedades de los fármacos en combinación, como
se determina en los ensayos clínicos, y las características del
paciente, que incluyen enfermedades distintas de aquellas por las
que el médico está tratando al paciente. Las directrices de las
dosificaciones, y algunas dosificaciones preferidas, se pueden
proporcionar, y se proporcionaran, en este documento.
Atomoxetina: en adultos y en adolecentes de
más edad: de aproximadamente 5 mg/día a aproximadamente
200 mg/día; preferentemente en el intervalo de aproximadamente 60 a aproximadamente 150 mg/día; más preferentemente de aproximadamente 60 a aproximadamente 130 mg/día; y todavía más preferentemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 120 mg/día; en niños y en adolescentes más jóvenes: de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 3,0 mg/kg/día; preferentemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,8 mg/kg/día; (R)-N-metil-3-(2-metiltiofenoxi)-3-fenilpropilamina: de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg; preferentemente las dosis diarias serán de aproximadamente 0,05 mg/kg a 10 mg/kg; idealmente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg.
200 mg/día; preferentemente en el intervalo de aproximadamente 60 a aproximadamente 150 mg/día; más preferentemente de aproximadamente 60 a aproximadamente 130 mg/día; y todavía más preferentemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 120 mg/día; en niños y en adolescentes más jóvenes: de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 3,0 mg/kg/día; preferentemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,8 mg/kg/día; (R)-N-metil-3-(2-metiltiofenoxi)-3-fenilpropilamina: de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg; preferentemente las dosis diarias serán de aproximadamente 0,05 mg/kg a 10 mg/kg; idealmente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg.
El fallo cognitivo se presenta en pacientes que
sufren numerosos trastornos distintos. La presente invención
incluye el uso de un inhibidor de la recaptación de norepinefrina,
seleccionado entre el grupo constituido por atomoxetina y
(R)-N-metil-3-(2-metiltiofenoxi)-3-fenilpropilamina
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del fallo
cognitivo que se presenta en solitario o cuando el fallo cognitivo
está asociado con otro trastorno. Los pacientes esquizofrénicos,
por ejemplo, muestran comúnmente síntomas que incluyen fallo
cognitivo. Una forma de realización de la presente invención, por
tanto, es el uso de un inhibidor de la recaptación de norepinefrina
seleccionado entre el grupo constituido por atomoxetina y
(R)-N-metil-3-(2-metiltiofenoxi)-3-fenilpropilamina
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del fallo
cognitivo asociado con esquizofrenia. Los pacientes que sufren
esquizofrenia presentan también, frecuentemente, síntomas negativos
tales como ausencia de sentimientos afectivos, falta de
sociabilidad, anergia, falta de motivación y anhedonia. Una forma de
realización de la presente invención adicional es el uso de un
inhibidor de la recaptación de norepinefrina seleccionado entre el
grupo constituido por atomoxetina y
(R)-N-metil-3-(2-metiltiofenoxi)-3-fenilpropilamina
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los
síntomas negativos de la esquizofrenia.
El lector experto entenderá que la mayoría de
los compuestos usados en la presente invención son capaces de la
formación de sales, y que las formas de sal de los compuestos
farmacéuticos se usan comúnmente, a menudo debido a que éstas se
cristalizan y se purifican más fácilmente que las bases libres. En
todos los casos, en esta descripción se contempla, y a menudo se
prefiere, el uso como sales de los compuestos farmacéuticos
descritos anteriormente, y las sales farmacéuticamente aceptables de
los compuestos se incluyen en los nombres de estos. Las sales
farmacéuticamente aceptables especialmente preferidas son aquellas
formadas con ácido clorhídrico.
Las composiciones farmacéuticas se preparan de
una forma muy conocida en la técnica farmacéutica. El vehículo o
excipiente podría ser un material sólido,
semi-sólido o líquido que puede servir como vehículo
o medio para el ingrediente activo. Los vehículos o excipientes
adecuados son muy conocidos en la técnica. La composición
farmacéutica se podría adaptar para uso oral, por inhalación,
parenteral o tópico y se podría administrar al paciente en forma de
comprimidos, cápsulas, aerosoles, inhaladores, supositorios,
soluciones, suspensiones, o similares.
Los compuestos útiles para la presente invención
se podrían administrar oralmente, por ejemplo, con un diluyente
inerte o en cápsulas o comprimido en comprimidos. Para el propósito
de la administración terapéutica oral, los compuestos se podrían
incorporan con excipientes y utilizarse en forma de comprimidos,
pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas
de mascar y similares. Estas preparaciones deberán contener, al
menos, el 4% del compuesto de la presente invención, el ingrediente
activo, pero éste se podría variar dependiendo de la forma
particular y podría estar convenientemente entre el 4% y
aproximadamente el 70% del peso de la unidad. La cantidad de
compuesto presente en las composiciones es tal que se pueda obtener
una dosificación adecuada. Una persona experta en la técnica podría
determinar las composiciones y preparaciones útiles preferidas para
la presente invención.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, pastillas y
similares podrían contener también uno o más de los adyuvantes
siguientes: aglutinantes tales como celulosa microcristalina, goma
tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa;
agentes disgregantes tales como el ácido algínico, Primogel, almidón
de maíz y similares; agentes lubricantes tales como estearato de
magnesio o Sterotex; agentes antiadherentes tales dióxido de silicio
coloidal; y se pueden añadir agentes edulcorantes tales como
sacarosa o sacarina o un agente aromatizante tal como menta,
salicilato de metilo o aroma de naranja. Cuando la unidad de
dosificación formada es una cápsula, ésta podría contener, además
de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como
polietilenglicol o un aceite graso. Otras formas de unidad de
dosificación podrían contener otros materiales distintos que
modifiquen la forma física de la unidad de dosificación, por
ejemplo, como recubrimientos. De este modo, los comprimidos o
píldoras se podrían recubrir con azúcar, goma laca u otros agentes
de recubrimiento. Un jarabe podría contener, además de los
presentes compuestos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos
conservantes, tintes y colorantes y aromas. Los materiales usados
para la preparación de estas distintas composiciones deberían ser
farmacéuticamente puros y no-tóxicos en las
cantidades utilizadas.
Una formulación útil para la administración del
clorhidrato de
R-(-)-N-metil-3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
(atomoxetina) comprende una mezcla seca de clorhidrato de
R-(-)-N-metil-3-((2-metilfenil)oxi)-3-fenil-1-aminopropano
con un diluyente y un lubricante. Un almidón, tal como el almidón
de maíz pregelatinizado, es un diluyente adecuado y un aceite de
silicona, tal como dimeticona, es un lubricante adecuado para su uso
en cápsulas de gelatina dura. Las formulaciones adecuadas que se
preparan contienen aproximadamente del 0,4 al 26% de clorhidrato de
R-(-)-N-metil-3-((2-metilfen-il)oxi)-3-fenil-1-aminopropano,
aproximadamente del 73 al 99% de almidón, y aproximadamente del 0,2
al 1,0% de aceite de silicona. Las tablas siguientes ilustran las
formulaciones de atomoxetina particularmente preferidas:
Para los propósitos de administración
terapéutica perenteral, los compuestos de la presente invención se
podrían incorporar en una solución o en una suspensión. Estas
preparaciones contienen típicamente, al menos, el 0,1% de un
compuesto de la invención, pero éste podría variar para constituir
del 0,1 a aproximadamente el 90% del peso de las mismas. La
cantidad de
(R)-N-metil-3-(2-metiltiofenoxi)-3-fenilpropilamina
presente en estas composiciones es tal que se obtenga una
dosificación adecuada. Las soluciones o suspensiones podrían incluir
también uno o más de los adyuvantes siguientes: diluyentes
estériles tales como agua para inyección, solución salina, aceites
fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros
solventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol
bencílico o metil parabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico
o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido
etilendiaminotetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o
fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro
sódico o dextrosa. La preparación parenteral se puede incluir en
ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples,
fabricados de vidrio o plástico. Cualquiera experto en la técnica
podría determinar las composiciones y las preparaciones
preferidas.
La capacidad de los compuestos para inhibir la
recaptación de norepinefrina se podría medir mediante el
procedimiento general de Wong, et al., supra.
Ratas Sprague-Dawley machos, con
un peso de 150-250 g, se decapitaron y se les
extrajeron los cerebros inmediatamente. Las cortezas cerebrales se
homogeneizaron en 9 volúmenes de un medio que contenía 0,32 M de
sacarosa y 10 mM de glucosa. Las preparaciones sinaptosomales crudas
se aislaron después de centrifugación diferencial a
1000 x g durante 10 minutos y 17.000 x g durante 28 minutos. Los precipitados finales se resuspendieron en el mismo medio y se mantuvieron en hielo hasta su uso, en el mismo día.
1000 x g durante 10 minutos y 17.000 x g durante 28 minutos. Los precipitados finales se resuspendieron en el mismo medio y se mantuvieron en hielo hasta su uso, en el mismo día.
La captación sinaptosomal de
^{3}H-norepinefrina se determina como sigue. Los
sinaptosomas corticales (equivalentes a 1 mg de proteína) se
incuban a 37ºC durante 5 minutos en 1 ml de medio
Krebs-bicarbonato que contiene también 10 mM de
glucosa, 0,1 mM de iproniazida, 1 mM de ácido ascórbico, 0,17 mM de
EDTA y 50 nM de ^{3}H-norepinefrina . La mezcla
de reacción se diluye inmediatamente con 2 ml de tampón
Krebs-bicarbonato enfriado en hielo y se filtra
bajo vacío con un recolector de células (Brandel, Gaithersburg, MD).
Los filtros se aclararon dos veces con aproximadamente 5 ml de 0,9%
de solución salina enfriada en hielo y la captación de
^{3}H-norepinefrina se determinó mediante
recuento por centelleo líquido. La acumulación de
^{3}H-norepinefrina a 4ºC se considera fondo y se
sustrae de todas las medidas. La concentración del compuesto bajo
análisis requerida para inhibir el 50% de la acumulación de
^{3}H-norepinefrina (valor IC_{50}) se determina
por análisis de regresión lineal.
La presente invención proporciona el uso de un
inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina, seleccionado
entre el grupo constituido por atomoxetina y
(R)-N-metil-3-(2-metiltiofenoxi)-3-fenilpropilamina
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del fallo
cognitivo. El fallo cognitivo se podría presentar en pacientes que
sufren numerosos trastornos. Los compuestos de la presente invención
son útiles para el tratamiento del fallo cognitivo asociado con
trastornos clasificados en el "Diagnostic and Statistical Manual
of Mental Disorders", 4th Version, publicado por la "American
Psychiatric Association (DSM-IV)". Para la
conveniencia del lector, a continuación se proporcionan los números
del código DSM.
- Delirio debido a una afección medica general
- 293,0
- Delirio no especificado de otra forma
- 780,09
Demencia de tipo Alzheimer
- Inicio temprano con delirio
- 290,11
- Inicio temprano con manías
- 290,12
- Inicio temprano sin complicaciones
- 290,10
- Inicio tardío con delirio
- 290,3
- Inicio tardío con manías
- 290,20
- Inicio tardío sin complicaciones
- 290,0
- Sin complicaciones
- 290,40
- Demencia debida a la enfermedad de SIDA
- 294,1
- Demencia debida a un trauma de cabeza
- 294,1
- Demencia debida a enfermedad de Parkinson
- 294,1
- Demencia debida a enfermedad de Huntington
- 294,1
- Demencia debida a enfermedad de Pick
- 290,10
- Demencia debida a enfermedad de Creutzfeldt-Jacob
- 290,10
- Demencia debida a otros trastornos médicos generales
- 294,1
- Demencia no especificada de otra forma
- 294,8
- Trastorno amnésico debido a un trastorno médico general
- 294,0
- Trastorno amnésico no especificado de otra forma
- 294,8
- Trastorno cognitivo no especificado de otra forma
- 294,9
- Esquizofrenia de tipo paranoide
- 295,30
- Esquizofrenia de tipo desorganizado
- 295,10
- Esquizofrenia de tipo catatónico
- 295,20
- Esquizofrenia de tipo no diferenciado
- 295,90
- Esquizofrenia de tipo residual
- 295,60
- Trastorno esquizofreniforme
- 295,40
- Trastorno esquizoafectivo
- 295,70
Las personas expertas apreciarán que los
trastornos enumerados anteriormente son ilustrativos de aquellas
indicaciones en las que podría aparecer fallo cognitivo, y no se
pretende limitar el alcance de la presente invención de ninguna
forma.
Las afecciones psicóticas que se trataran
mediante el aspecto adjunto de terapia de la presente invención,
incluyen esquizofrenia, enfermedades esquizofreniformes, manía aguda
y trastornos esquizoafectivos. Los títulos dados a estas afecciones
representan múltiples estados de enfermedad. La lista siguiente
ilustra algunos de estos estados de enfermedad, muchos de los
cuales se clasifican en el "Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders", 4th Edition, publicado por la "American
Psychiatric Association (DSM)". Para la conveniencia del lector,
a continuación se suministran los números del código DSM para estos
estados de enfermedad, cuando se dispone de ellos.
- Esquizofrenia de tipo paranoide
- 295,30
- Esquizofrenia de tipo desorganizado
- 295,10
- Esquizofrenia de tipo catatónico
- 295,20
- Esquizofrenia de tipo indiferenciado
- 295,90
- Esquizofrenia de tipo residual
- 295,60
- Trastorno esquizofreniforme
- 295,40
- Trastorno esquizoafectivo
- 295,70
La presente invención es útil también para el
tratamiento del fallo cognitivo relacionado con el principio de la
menopausia.
El procedimiento de la presente invención es
efectivo en el tratamiento de pacientes que son niños, adolescentes
o adultos, y no existe diferencia significativa en los síntomas o en
los detalles de la forma de tratamiento entre los pacientes de
diferentes edades. En términos generales, sin embargo, para los
propósitos de la presente invención se considera que un niño es un
paciente con una edad inferior a la edad de la pubertad, se
considera que un adolescente es un paciente desde la edad de la
pubertad hasta aproximadamente los 18 años de edad, y se considera
que un adulto es un paciente de 18 años o más.
Ejemplo
1
El gen temprano inmediato,
c-fos, y sus productos proteicos se han utilizado
crecientemente como marcadores de la activación neuronal (Dragunow
and Faull, J. Neurosci. Methods, 29, 261-265 (1989);
Morgan and Curran, Prog. in Brain Res., 86, 287-294
(1990); Robertson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 271,
1058-1066 (1994)). La activación de
c-fos se mide como se ilustra a continuación para
atomoxetina.
\newpage
Dos horas después de la administración de
atomoxetina (3 mg/kg, i.p.), las ratas se anestesiaron profundamente
con pentobarbital sódico (60 mg/kg, i.p.) y se sometieron a
perfusión transcardiaca con 100 ml de solución salina tamponada con
fosfato (PBS), seguido por 100 ml de 4% de paraformaldehído en PBS.
El cerebro se eliminó rápidamente, posteriormente se fijó durante
90 minutos en 4% de paraformaldehído y posteriormente se transfirió
a 30% de sacarosa a 4ºC gasta que se saturó. Después de una
congelación rápida, se cortaron secciones seriadas de 30 \mum y
se colocaron en PBS hasta que se procesaron para inmunohistoquímica.
Brevemente, las secciones se incubaron en PBS que contenía suero
para bloquear y 0,5% de Triton-X100, durante una
hora. Las secciones se incubaron, posteriormente, con un anticuerpo
anti-Fos (Santa Cruz Biotechnology, Inc.) a 4ºC
durante toda la noche. La visualización de la inmunorreactividad
similar a Fos se realizó con el Vectastain ABC Elite Kit (Vector
Labs, Burlingame, CA) utilizando el protocolo estándar suministrado
con el kit. Como cromógeno se utilizó diaminobencidina
intensificada (DAB) con níquel para generar un producto de
precipitación gris-negro. Después de la
visualización de la inmunorreactividad de Fos, las secciones se
montaron en portaobjetos de vidrio recubiertos con gelatina y se
dejaron secar. Posteriormente, las secciones se deshidrataron y se
cubrieron con cubreobjetos. Las células que expresaban Fos se
cuantificaron utilizando un sistema de imagen MCID M2 (Imaging
Research, St. Catherines, Ontario).
Sorprendentemente, la atomoxetina incrementaba
la expresión de c-fos, únicamente en las áreas
corticales, como se demostró mediante los datos de la tabla
siguiente.
Claims (11)
1. El uso de un inhibidor selectivo de la
recaptación de norepinefrina seleccionado entre atomoxetina y
(R)-N-metil-3-(2-metiltiofenoxi)-3-fenilpropilamina,
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, como único
ingrediente activo para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento del fallo cognitivo.
2. El uso según la Reivindicación 1, en la que
dicho inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina es
atomoxetina.
3. El uso según la Reivindicación 2, en la que
dicha atomoxetina está en la forma de una sal clorhidrato.
4. El uso según la Reivindicación 1, en la que
dicho inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina es
(R)-N-metil-3-(2-metiltiofenoxi)-3-fenilpropilamina.
5. El uso según la Reivindicación 4, en la que
la
(R)-N-metil-3-(2-metiltiofenoxi)-3-fenilpropilamina
está en la forma de una sal clorhidrato.
6. El uso según una cualquiera de las
Reivindicaciones 1-5, en la que se trata el fallo
cognitivo debido a delirio.
7. El uso según una cualquiera de las
Reivindicaciones 1-5, en la que se trata el fallo
cognitivo debido a esquizofrenia.
8. El uso según una cualquiera de las
Reivindicaciones 1-5, en la que se trata el fallo
cognitivo debido a demencia.
9. El uso según la reivindicación 8, en la que
dicha demencia se debe a la enfermedad de Alzheimer.
10. El uso según la reivindicación 8, en la que
dicha demencia se selecciona entre el grupo constituido por
demencia de cuerpos de Lewy, demencia vascular y demencia de
Binswanger.
11. El uso según la reivindicación 8, en la que
dicha demencia aparece en un paciente con enfermedad de Parkinson,
parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Huntington,
enfermedad de Pick, síndromes de demencia del lóbulo frontal,
demencia pugilística, hidrocefalia de presión normal, hematoma
subdural, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob,
enfermedad de
Gerstmann-Sträussler-Scheinker,
paresia general, SIDA y esquizofrenia.
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