TW200300672A - Treatment of cognitive failure - Google Patents

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(i) 200300672 玫、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 本發明屬於醫藥化學及中樞神經系統藥物領域，本發3月 提供一種治療認知失常之方法。 認知失常為獲取、保有、以及使用知識之過程亦即認知 功能之功能異常或喪失。估計全美國有2 %人們患有某種 形式及某種程度的認知失常，其中約1 5 %年齡超過6 5歲。 最常見遇知失常係由於譫妄或癡呆所致，但認知失常也可 能因多種其它病症發生。 譫妄之特徵為在短時間内出現的意識障礙以及認知改 變。癡呆是智能功能或其它認知能力慢性衰退，而其嚴重 程度足夠干擾日常生活活動的能力。雖然瘈呆可能發生於 任何年齡，但主要係發生於老人，有1 5 %病人年齡超過6 5 歲，而有多達40 %病人年齡超過80歲。癡呆占進入護理之 家療養人數超過半數。因阿茲海默氏病引發的癡呆病人於 美國有4〇〇萬人，每年花費約9百億美元，花費包括醫療照 顧以及護理之家照顧、社會服務、喪失生產力以及早期死 亡。阿茲海默氏症占老人癡呆病例之6 5 %以上。 #阿茲海默氏癡呆包括路易體癡呆、血管性癡呆以及賓 斯遥信氏（B i n s w a n g e r ’ s)癌呆（皮質下動脈硬化性腦病變）。 礙呆也出現於帕金森氏病、進行性核上麻痹、亨丁頓氏病 (舞蹈症）、皮克氏病（Pick’s disease) '額葉癡呆症候群、拳 擊手癡呆、正常腦壓变水腦、硬腦膜下血腫、庫賈氏病、 喬斯曼史查斯勒仙克氏病（Gerstmann-StrSussler-Scheinker disease)、全身性輕癱、愛滋病及精神分裂。 200300672 發明說明續頁 驗激性傳遞之化 (rivastigmine)及塔 的副作用所限， 頭昏、昏厥或昏 躁動、困惑增加 胃痛、盜汗、活 •、皮膚上的紅或 方式係投予麥角 治療需時六個月 |心。 更有效且耐受性 包含對需要此種 新腎上腺素再吸 療認知失常之方 吸收抑制劑化合 哺乳類發揮作用 收抑制劑用於製 用於此處「認知 (2) 目前對認知失常的處理包括可增強膽 合物例如丹尼沛卓（donepezil)、麗瓦格明 克林（tacrine)。此等藥劑的使用受到藥物 藥物副作用包括視力或平衡改變、腹瀉、 倒、排尿頻次或尿失禁增加、激動不安、 、皮膚發疹或蓴痲疹、心跳減慢或心悸、 動不停而無法控制、不尋常的出血或齋黃 紫瘢點、嘔吐以及體重減輕。另一種治療 的氫化麥角驗（hydergine)。氫化麥角驗的 才能判定藥物是否有效，其副作用包括 因此需要有比目前可利用之治療方式 更佳之治療認知失常之療法。 本發明提供一種治療認知失常之方法， 治療之哺乳動物投予有效量之選擇性經 收抑制劑。 本發明提供一種仰賴新穎作用機轉治 法。此種方法包含以選擇性新腎上腺素再 物治療患有認知失常哺乳類。該機轉可於 ，而較佳哺乳類為人類。 本發明也提供選擇性新腎上腺素再吸 備認知失常治療或預防用藥之用途。 本發明提供一種治療認知失常之方法。 失常」表示由輕度認知受損至智能功能或其它認知技巧的 衰退嚴重至足以干擾從事曰常生活活動的能力之範圍。 200300672 (3) 發明說明續頁 多種化合物包括後文討論之化合物為選擇性新腎上腺 素再吸收抑制劑，無疑地未來將發現更多此種化合物。於 本發明之具體實施例，意圖包括於Wong等人，藥物發展研 究，397 ( 1985)描述之方案中可顯示50%有效濃度約1000 nM或以下之再吸收抑制劑。用於本發明方法之新腎上腺 素再吸收抑制劑之特徵為比較其作用於其它受體作為直 接促效劑或拮抗劑，對神經傳遞物質之再吸收抑制方面有 選擇性。較佳本發明方法有用之化合物相對於其它受體之 φ 直接拮抗劑或促效劑&活性，對新腎上腺素再吸收的抑制有 選擇性達至少1 0之因數。較佳本發明方法有用之化合物相 對於其它受體之直接拮抗劑或促效劑活性，對新腎上腺素 再吸收的抑制有選擇性達至少100之因數。本發明方法有 用之新腎上腺素再吸收抑制劑包括但非限於： 阿托莫西汀（Atomoxetine)(前名托莫西汀（tomoxetine))亦即 (R)-( + N-甲基-3-(2-曱基苯氧基）-3-笨基丙胺，通常係呈鹽 酸鹽投藥。阿托莫西汀係於美國專利案第4,3 14,081號首度 φ 揭示。「阿托莫西汀」一詞於此處用來表示該分子之任何 酸加成鹽或自由態鹼。例如參考Gehlert等人，神經科學函 件，Hi 203-206 (1993)有關阿托莫西汀作為新腎上腺素再 吸收抑制劑之活性之討論； 式I化合物： ~

200300672 _ r4、 I發明說明續頁 其中乂為C「C4烷硫基以及丫為Ci-q烷基或其醫藥可接受 性鹽。式I化合物述於Gehlert，Robertson及Wong之美國專利 案5,281，624以及述於Gehlert等人，生命科學，11(22)，1915-1920, (1995)。該等化合物被教示為腦部之新腎上腺素再吸 收抑制劑。也說明該化合物係呈立體異構物存在，如此不 僅包括其外消旋混合物，同時也包括經分離之個別異構物 以及個別異構物混合物。例如式I化合物包括下列範例物 種： N-乙基-3-苯基-3'2-甲硫基苯氧基）丙胺苯曱酸鹽； (R) -N -曱基-3-苯基- 3-(2-丙硫基苯氧基）丙胺鹽酸鹽； (S) -N-乙基-3-苯基-3-(2-丁硫基苯氧基）丙胺； N -甲基-3-苯基- 3- (2 -乙硫基本氧基）丙胺丙二酸鹽， (S)-N -甲基-3-苯基-3-(2-第三丁硫基苯氧基）丙胺萘_2· 續酸鹽； (R)-N-甲基-3-(2-甲硫基苯氧基）-3·苯基丙胺；以及 麗布西汀（Reboxetine)(伊卓那斯（EdronaxTlM)亦即 2-[α -(2-乙氧基）笨氧基〒基]嗎啉通常係呈外消旋混合物投藥。係 由美國專利案4,229,449首度教示，該案說明該化合物用於 治療憂鬱症之用途。麗布西汀為選擇性新腎上腺素再吸收 抑制劑。「麗布西汀」一詞用於此處表示該分子之任一種 酸加成鹽或自由態鹼，呈外消旋-混合物或任一種對映異構 物形式存在。 雖然全部具有顯示新腎上腺素再吸收抑制作用之化合 物皆可用於本發明方法，但某些化合物較佳。較佳新腎上 -9- 200300672 (5) 發明說明續頁 腺素再吸收抑制劑對新腎上腺素之再吸收比其 遞物質之再吸收更具有選擇性。也較佳新腎上腺 抑制劑於其它受體不具有顯著直接促效劑或拮 。特佳新腎上腺素再吸收抑制劑係選自阿托莫3 西汀、或（R)-N -甲基- 3-(2 -曱硫基笨氧基）-3-苯基 托莫西汀鹽酸鹽用於本發明方法為本發明之最 施例。 本發明之又一具體實施例包含投予具有選擇 腺素再吸收抑制劑活性之組成，該組成物係由一 劑組成，該等藥劑個別或共同為新腎上腺素再吸 抑制劑。 本發明使用之藥物劑量於最終分析時須由該 治醫師利用對藥物的知識、臨床試驗中測定之藥 質、以及病人特性包括除了醫生治療的疾病以外 病等因素而決定。劑量之一般指南以及若干較佳 於此處。 阿托莫西汀：用於成人及老人:約5毫克/曰j 克/曰；較佳約6 0至約1 5 0毫克/曰之範圍；更佳 130毫克/曰之範圍；及又更佳約50至約120毫克/ 兒童及青少年：約0.2至約3.0毫克/千克/曰；較 約1. 8毫克/千克/曰之範圍； - 式I化合物：約0.01毫克/千克至約20毫克/千克 曰劑量為約0.0 5毫克/千克至1 0毫克/千克；理想 克/千克至約5毫克/千克； 它神經傳 素再吸收 抗劑活性 §汀、麗布 .丙胺。阿 佳具體實 性新腎上 φ 或多種藥 收選擇性 病例之主 物組合性 的其它疾 劑量提供

L約200毫 約6 0至約 日；用於 佳約0.5至 ;較佳每 上約0.1毫 -10 - 200300672 “、 I發明說明續頁 麗布西汀：約1至約3 0毫克每曰一次至每曰四次；較佳 約5至約3 0毫克，每曰一次。 認知失常出現於患有多種其它病症病人。本發明包括使 用新腎上腺素再吸收抑制劑治療單獨呈現的認知失常或 關聯其它病症之認知失常。例如精神分裂症病人常出現包 括認知失常症狀。因此本發明之一具體實施例係使用新腎 上腺素再吸收抑制劑治療精神分裂相關之認知失常。精神 分裂病人也常出現負面症狀例如情感平淡單調、孤僻不合 群、缺乏活動力、缺 > 意志力以及缺乏快樂。本發明之又 一具體實施例係使用新腎上腺素再吸收抑制劑治療精神 分裂之負面症狀。 本發明進一步提供一種治療患有或易罹患精神病病人 之方法，包含對該病人投予有效量之第一成分（其為抗精 神病劑）組合有效量之第二成分，該第二成分為新腎上腺 素再吸收抑制劑。本發明也提供一種醫藥組成物，其包含 抗精神病劑之第一成分，以及新腎上腺素再吸收抑制劑之 第二成分。 於本發明之此特色之一般表現中，第一成分為可作為抗 精神病劑之化合物。抗精神病劑可為典型抗精神病劑例如 哈羅比利多（haloperidol)或非典型抗精神病劑。非典型抗 精神病劑之主要特色為治療引起之急性錐體外症狀（特別 肌肉張力不足）比典型抗精神病劑如哈羅比利多更低。可 哲平（Clozapine)是一種原型非典型抗精神病劑，可哲平與 典型抗精神病劑之差異在於下列特性：（1)用於患有對典 (7)"uu^〇〇672 發明說明續頁 &精神病劑無反應之精神分裂病人治療全面性精神病 王里之止 致果較高；（2)用於治療精神分裂之負面症狀功效較 大；η ^ Λ及（3)治療引起血清促泌乳激素濃度升高的頻率較 且查冬 敦量較少（Beasley等人，神經精神藥理學，14 (2) 111，12， za，（1996))。雖然典型及非典型抗精神病劑二者皆可 用：i 、、不發明方法及調配物，但較佳第一成分為非典型抗精 神病劑。

I $抗精神病劑包括但非限於： 一广 攻瑪晶（(：]11〇”1^11^2丨1^)亦-即2-氣-10-(3-二甲基胺基丙 基）吩嚷哄，述於美國專利案2,645,64〇。其藥理已經經過 全面性討論（Cdsmon ,精神藥理學公報，4，1 5 1 (1 η

卓比利多（Droperidol)亦即1-(1-[3-(對-氟苯甲醯基）丙基 l· 1，2，3，6 -四氫-4 - [I比啶基）-2 ·苯并咪唑啉酮，述於美國專 利案 3，141，823 ; 哈羅比利多亦即4-[4-(4-氯笨基）-4-羥-1-哌啶基]-1-(4- φ 氟笨基）-1-丁酮，述於美國專利案3,438,991。其用於精神 病之治療效果已有報告（Beresford及Ward，藥物，33，3 1·49 ( 1 987)； 索麗達晶（Thioridazine)亦即1-羥基-10-[2-(1-甲基-21比 啶基）乙基]-2-(甲硫基）吩噻畊-鹽酸鹽述於Bourquin等人 (Helv. ChLm. Acta. 4 1，1 072 ( 1 95 8))。已報告其用作為抗精 神病劑之用途（A X e 1 s s ο η等人，目前治療研究，21, 587 (1977)) ；以及 -12- 200300672 (8) 發明說明續頁 崔福比拉晶（Trifluoperazine)亦即10-[3-(4 -甲基-1-哌哄基） 丙基]-2-三氟曱基吩噻哄鹽酸鹽，述於美國專利案2,921，069。 非典型抗精神病劑包括但非限於：歐蘭哲平（Olanzapine) 亦即2 -甲基-4-(4 -曱基-1-哌啡基）-10 Η-噻吩并[2,3-b][l，5] 苯并二氮雜庚環是一種已知化合物且述於美國專利第 5，229,3 82號，可用於治療精神分裂、精神分裂症障礙、急 性躁狂、輕度焦慮狀態以及精神病； 可哲平（Clozapine)亦即8 -氯-1 1-(4 -甲基-1-哌畊基）oH-二笨并[b,e][l，4]二氮，庚環，述於美國專利第3,539,573號 。已經說明可哲平用於治療精神分裂之臨床功效（Hanes 等人，精神藥理學公報，24, 62 ( 1 988)); 麗斯比利東（Risperidone)亦即3-[2-[4-(6 -氟-1,2 -苯并異 噚唑-3-基）哌啶基]乙基]-2 -甲基-6，7,8,9-四氫-4H-CI比啶并 [1,2-a]嘧啶-4-酮，其用於治療精神病之用途已經述於美國 專利第4,804,663號； 塞汀多（Sertindole)亦即 1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟笨基）-lH-D引 哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]咪唑啶-2-酮，述於美國專利第 4,7 1 0,5 00。其用於治療精神分裂之用途係說明於美國專利 第 5，1 1 2,83 8 及 5,23 8,945 號； 奎迪平（Quetiapine)亦即5-[2-(4-二苯并[b，f][l,4]硫氮雜庚 環-1 1 -基-1 -哌畊基）乙氧基]乙醇及其用於檢定分析證實 可用於治療精神分裂係敘述於美國專利第4,879,288號。奎 迪平典型係呈其（E)-2-丁烯二酸鹽（2:1)投藥；以及 吉普拉斯東（Ziprasidone)亦即5-[2-[4-(1,2-笨并異噻唑-3- 200300672 rQ、 I發明說明續頁 基）-1-哌啡基]乙基]-6-氯-1，3-二氫-2 H-D弓丨哚-2-酮典型係 呈鹽酸鹽一水合物投藥。該化合物說明於美國專利第 4,831，031及5,3 12,925號。其用於檢定分析之活性驗證可用 於治療精神分裂係描述於美國專利第4,83 1,03 1號。 同理，當本發明之此種特色以其最廣義範圍解釋時，第 二成分化合物為如前文說明可作為新腎上腺素再吸收抑 制劑功能之化合物。

須瞭解雖然使用單一抗精神病劑作為第一成分化合物 為佳，但若有所需或若屬期望，也可使用兩種或兩種以上 之抗精神病劑的組合作為第一成分。同理，雖然已使用單 種新腎上腺素再吸收抑制劑作為第二成分化合物為佳，但 若有所需或若屬期望，也可使用兩種或兩種以上之新腎上 腺素再吸收抑制劑的組合作為第二成分。 雖然全部第一與第二成分化合物之組合皆有用且有價 值，但以某些組合特別有價值故為較佳，如後：

歐蘭哲平/阿托莫西汀 歐蘭哲平/麗布西汀 歐蘭哲平/(R)-N-甲基- 3-(2 -甲硫基苯氧基）-3-苯基丙胺 可哲平/阿托莫西汀 麗斯比利東/阿托莫西汀 塞汀多/阿托莫西汀 - 奎迪平/阿托莫西汀 吉普拉斯東/阿托莫西汀 通常以使用歐蘭哲平作為第一成分之組合及治療方法 -14- 200300672 發明€明續頁 (ίο) 為佳。此外，以使用阿托莫西汀作為第二成分之組合及治 療方法為佳。特佳為使用歐蘭哲平作為第一成分以及阿托 莫西汀作為第二成分之組合及治療方法。特佳當第一成分 為歐蘭哲平時，該歐蘭哲平為如美國專利案5,73 6,54 1所述 之第二形歐蘭哲平。 又更佳第二形歐蘭哲平多形性化合物係呈實質純質之 第二形歐蘭哲平多形性化合物投藥。用於此處「實質純質 」表示第二形組合少於約5 %第一形，較佳少於約2 %第一 φ 形及更佳少於約1 %考一形。此外「實質純質」之第二形 含有低於約0.5 %相關物種，其中「相關物種」表示非期望 之化學雜質或殘餘溶劑或水。特別「實質純質」第二形含 有低於約0.05%之乙腈含量，更佳低於約0.005%之乙腈含 量。此外本發明之多形性化合物含有低於0.5 %之結合水。 雖然第二形歐蘭哲平為較佳，但須瞭解除非特別指示， 否則用於此處「歐蘭哲平」一詞涵蓋全部溶劑合物以及多 形性化合物之各種形態。 φ 技藝精湛之讀者將瞭解本發明使用之大部分或全部化 合物可形成鹽類，常用藥物之鹽形式，原因在於鹽形式比 自由態鹼更容易結晶與純化。總而言之，使用前述藥物之 鹽意圖涵蓋於此處之說明且經常為較佳，全部化合物之醫 藥可接受性鹽皆含括於其名稱之範圍。特佳醫藥可接受性 鹽為與鹽酸生成之鹽。 用於本發明之此種特色之第一成分藥物劑量於最終分 析須由該病例之主治醫師使用藥物知識、臨床試驗測定之 -15 - 200300672 (Π) 發明說明讀頁 藥物組合性質、以及病人特點，包括除醫生治療的疾病以 外之其它疾病而決定。劑量之概略摘要以及若干較佳劑量 將提供於此處。首先分開列舉某些藥物之劑量指南；為了 構成任何期望組合之劑量指南，可選用個別成分藥物之指 南0 可波瑪晶：每曰約25-75毫克至約75- 1 50毫克； 卓比利多：約5毫克，注射投藥；

哈羅比利多：約1 -1 5毫克/曰至約1 0 0毫克/曰，經口或經 注射投藥； t 索麗達晶：每日約75- 1 50毫克； 崔福比拉晶：約4-10毫克/日至約15-20毫克/日； 歐蘭哲平：約0.25至50毫克，每曰一次；較佳1至30毫克 ，每曰一次；以及最佳1至2 5毫克，每曰一次； 可哲平：每日約12.5至900毫克；較佳每日約150至450毫 克；

麗斯比利東：每日約0.25至16毫克；較佳每日約2-8毫克； 塞汀多：每曰約0.000 1至1.0毫克/千克； 奎迪平：每曰一次或平分多劑投予約1.0至40毫克/千克； 吉普拉斯東：每日約5至500毫克；較佳每日約50至100 毫克。 更概略言之，經由根據前述指南之精錄，選擇第一及第 二成分化合物之劑量，將形成本發明之組合。 本發明之組合治療特色係經由以任一種方式投予第一 成分連同第二成分進行，該投藥方式將可同時於體内提供 -16- 200300672 發明說明續頁 (12)

化合物有效濃度。以經口投予組合用藥為較佳。兩種成分 可以單一劑型一起投藥或可分開投藥。但口服投藥並非唯 一投藥途徑或甚至並非唯一較佳投藥途徑。例如對於可能 忘記經口投藥或拒絕經口投藥之病人則經皮投藥極為合 乎所需。於特殊情況下也可採用經皮、靜脈肌肉、鼻内或 直腸途徑投藥。投藥途徑可以任何方式改變，但受到藥物 之物理性質、病人以及醫療照顧提供者之方便性以及其它 相關情況所限(雷明頓氏製藥科學第1 8版，莫克出版公司 ( 1990 年））。 ‘

輔助性組合可呈單一醫藥組成物投藥，因此結合兩種化 合物之醫藥組成物構成本發明之重要具體實施例。此總組 成物可呈任一種醫藥可接受性物理形式，但以可口服之醫 藥組成物為佳。輔助性醫藥組成物含有有效量之個別化合 物，該有效量係與化合物之每日劑量有關。各辅助性劑量 單位含有各化合物之每日劑量，或含有每日劑量之分量， 例如三分之一劑量。另外各劑量單位可含有其中一種化合 物之全部劑量以及另一種化合物之部分劑量。此種情況下 ，病人每日服用組合劑量單位之一以及一或多個只含有 其它化合物之劑量單位。各藥物含於各個劑量單位之數量 係依據選用於治療之藥物以及其它因素例如給予輔助性 治療之適應症決定。 醫藥組成物係以製藥界已知方式製備。載劑或賦形劑可 為固體、半固體或液體材料，其可作為活性成分之媒劑或 介質。適當載劑或賦形劑為業界眾所周知。醫藥組成物適 -17- 200300672 (13) 發明說明續頁 合經口、吸入、腸道外或局部使用，可以錠劑、膠囊劑、 噴霧劑、吸入劑、栓劑、溶液劑、懸浮液劑等劑型投予病 人。 本發明方法有用之化合物可例如與惰性稀釋劑或膠囊 或壓縮成錠劑而經口投藥。用於口服治療投藥，化合物可 攙混賦形劑且以錠劑、口含錠、膠囊劑、酏劑、懸浮液劑 、糖漿劑、小圓錠、咀嚼凝膠劑等劑型使用。此等製劑含 有至少4 %本發明化合物作為活性成分，但可依據特定劑 φ 型變更，方便地係占f彳量單位之約4 %至約7 0 %重量比之範 圍。化合物存在於組成物之數量係可獲得適當劑量。可用 於本發明方法之較佳組成物及製劑可由熟諳技藝人士決 定。 錠劑、丸劑、膠囊劑、口含錠等可含有下列一或多種佐 劑：黏結劑如微晶纖維素、西黃蓍膠或明膠；賦形劑如殿 粉或乳糖；崩散劑如藻蛋白酸、普麗莫吉（Primogel)、玉 米澱粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或史得羅堤斯（Sterotex);滑 · 動劑例如膠體二氧化矽；以及甜味劑例如蔗糖或糖精也可 添加矯味劑如歐薄荷、水楊酸曱酯或柳橙口味。當單位劑 型為膠囊劑時，膠囊劑除了前述類別之材料外，可含有液 體載劑如聚乙二醇或脂肪油。其它單位劑型可含有各種修 改劑型之物理形式之材料，例如作為包衣。如此錠劑或丸 劑可包覆糖衣、蟲膠或其它包衣劑。糖漿劑除了本化合物 外，可含有蔗糖作為甜味劑以及某些保藏劑、染料及著色 劑及口味。用於製備各種組成物之材料須為醫藥純質且於 -18- 200300672 (14) 發明說明續頁 使用劑量為無毒。 可用於投予R-( + N-甲基3-((2-曱基苯基）氧基）-3-苯基-胺基丙烷鹽酸鹽（阿托莫西汀）之調配物包含R-(-)-N-甲 基-3·((2-曱基苯基）氧基）-3-笨基-1-胺基丙烷鹽酸鹽與稀 釋劑及潤滑劑之乾混合物。澱粉例如預先膠化玉米澱粉為 適當稀釋劑；聚矽氧油例如戴美西空（dimethicone)為用於 硬明膠膠囊劑之適當潤滑劑。製備適當調配劑含有約〇.4 至26% R + )-N-甲基3-((2-甲基笨基）氧基）-3-苯基-1-胺基丙 修 烷鹽酸鹽，約73至99%澱粉及約〇·2至1.0%聚矽氧油。下表 舉例說明特佳阿莫西汀調配物： 成分（％) 2,5 毫克 5 毫克 10 毫克 18 毫克 20 毫克 25 毫克 40 毫克 60 毫克 甲基 3-(( 2-曱基笨基）氧基 >3-笨基-1-胺基 丙烷鹽酸鹽 1.24 2.48 4.97 8.94 9.93 12.42 19.87 22.12 戴美西空 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 預先膠化澱粉 98.26 97.02 94.53 90.56 89.57 87.08 79.63 77.38 成分 (毫克/膠囊） 2.5 毫克 5 亳克 10 毫克 18 毫克 20 毫克 25 毫克 40 毫克 60 毫克 R-㈠-N-T 基3-((2-甲基笨基）氧基)-3-苯基-1-胺基丙烷鹽 酸鹽 2.86 5.71 11.43 20.57 22.85 28.57 45.71 68.56 -19- 200300672 發明說明續頁 戴美西空 1.15 1.15 1.15 1,15 1.15 1.15 1.15 1.55 預先膠化澱粉 225.99 223.14 217.42 208.28 206.00 200.28 183.14 239.89 膠囊填充重量(毫克) 230 230 230 230 230 230 230 310 膠囊大小 3 3 3 3 3 3 3 2 供腸道外治療投藥，本發明化合物可攙混於溶液劑或懸 浮液劑。此等製劑典型含有至少〇. 1 %本發明化合物，但 其含量可於〇. 1至約9 0 %重量比範圍改變。式I化合物存在 於此種組成物之數量係可獲得適當劑量。溶液劑或懸浮液 0 劑也包括一或多種下.列佐劑：無菌稀釋劑如注射用水、鹽 水溶液、固定油、聚乙二醇類、甘油、丙二醇或其它合成 溶劑；抗菌劑如苯曱醇或對羥基苯甲酸曱酯；抗氧化劑如 抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如伸乙基二胺四乙酸；緩 衝劑如乙酸鹽類、檸檬酸鹽類或磷酸鹽類以及張力調節劑 例如氯化鈉或葡萄糖。腸道外製劑可封裝於玻璃或塑膠製 成之安親、抛棄式注射器或多劑量小瓶内。較佳組成物及 製劑可由熟諳技藝人士決定。 · 新腎上腺素再吸收之抑制 化合物抑制新腎上腺素再吸收之能力係由Wong等人（參 見上文）之概略程序測定。 體重1 50-250克之雄史伯格拉力大鼠經斬首，即刻取出 腦部。腦皮質於9倍容積含0.3 $ Μ蔗糖及1 0 m Μ葡萄糖之培 養基内均化。於1 000 X g離心10分鐘以及1 7,000 X g離心28 分鐘之差異離心後分離突觸體粗製劑。最終所得丸粒懸浮 於相同培養基，冷藏儲存至同一日使用。 -20- 200300672 發明說明續頁 (16) 突觸對3H-新腎上腺素之再吸收測定如後。皮質突觸體（ 相當於1毫克蛋白質）於1毫升克雷白碳酸氫鹽培養基内於 37 °C培養5分鐘，該培養基也含有10 mM葡萄糖，0.1 mM 伊普尼載（iproniazide)，1 mM抗壞血酸，0.17 mM EDTA以及 5 0 ηΜ 3H-新腎上腺素。反應混合物即刻使用2毫升以冰冷 激的克雷白氏碳酸氫鹽緩衝液稀釋，使用細胞收穫機（布 蘭多（Brandel)，馬里蘭州蓋斯堡）經真空過濾。過濾器以 約5毫升冰冷激0.9%食鹽水清洗兩次，藉液體閃爍計數評 φ 估3H-新腎上腺素之丹吸收。於4°C 3H-新腎上腺素之累積 量 作 為 背 景 且 由 全 部 測 量 值 中 扣掉 〇 抑制50% 3H_ •新 腎 上 腺 素 積 聚 所 需 試 驗 化 合 物 濃 度 (ic5〇 值）係藉線性 迴 歸 分 析 測 定 〇 本 發 明 提 供 一 種 治 療 認 知 失 常之 方 法。認知失 常 可 能 存 在 於 患 有 多 種 病 症 的 病 人 。本發明方法可用於治 療 關 聯 精 神 病 症 之 診 斷 與 統 計 手 冊 第 四 版， 美 國精神病 協 會 出 版 (DSM-IV)分 類 之 各 項 病 症 之 認 知失 常 。為了方 便 讀 者 將 DSM代 號 提 供 如 後 〇 因 一 般 醫 學 情 況 導 致 的 譫 妄 293.0 並 未 特 別 歸 類 之 譫 妄 780.09 阿 兹 海 默 型 ;廢 呆 早 期 發 作 帶 有 譫 妄 290.11 早 期 發 作 帶 有 幻 覺 290.12 早 期 發 作 併 發 症 290.1 0 晚 期 發 作 帶 有 譫 妄 290.3 -21 200300672 發明說明續頁 (17) 晚 期 發 作 帶 有 幻 覺 290.20 晚 期 發 作 無 併 發 症 290.0 血 管 性 )廢 呆 帶 有 譫 妄 290.4 1 帶 有 幻 覺 290.42 無 併 發 症 290.40 因 HIV疾彳 病： 導： 致1 的; •: 呆 294.1 因 頭 部 外 傷 導 致 的 薇 呆 294.1 因 帕 金 森 氏 病 導 致 的 癡 呆 294.1 因 亨 丁 頓 氏 病 導 致 的 癡 呆 294.1 因 皮 克 氏 病 導 致 的 癡 呆 290.10 因 庫 賈 氏 病 導 致 的 癌 呆 290.1 0 因 其 它 全 身 性 醫 事 情 況 導 致 的 癡 呆 294.1 並 未 特 別 歸 類 之 薇 呆 294.8 因 全 身 性 醫 事 情 況 導 致 之 健 忘 障 礙 294.0 並 未 特 別 歸 類 之 健 忘 障 礙 294.8 並 未 特 別 歸 類 之 認 知 障 礙 294.9 偏 執 型 精 神 分 裂 295.30 混 亂 型 精 神 分 裂 295.1 0 緊 張 型 精 神 分 裂 295.20 未 區 別 型 精 神 分 裂 295.90 殘 留 型 精 神 分 裂 295.60 精 神 分 裂 症 障 礙 295.40 情 感 分 裂 障 礙 295.70 -22 200300672 發明說明續頁 (18) 熟諳技藝人士暸解上文列舉之病症係造成認知失常之 適應症，但絕非意圖囿限本發明之範圍。

欲藉本發明之輔助性治療特色治療之精神疾病包括精 神分裂、精神分裂型疾病、急性躁狂、情感分裂障礙。於 此等病情之名稱下方代表含有多種疾病狀態。下表舉例說 明多種此等疾病狀態，其中多者係於精神病症之診斷及統 計手冊第四版，美國精神病協會出版（DSM)分類。此等疾 病狀態之DSM代碼列舉如後以求方便讀者。 偏執型精神分裂 t 295.30 混亂型精神分裂 295.1 0 緊張型精神分裂 295.20 未區別型精神分裂 295.90 殘留型精神分裂 295.60 精神分裂症障礙 295.40 情感分裂障礙 295.70

本發明也可用於治療與停經開始有關之認知失常。 本發明方法可有效用於治療兒童、青春期或成人等病人 ，不同年齡層病人症狀或治療方式細節並無顯著差異。概 略言之，用於本發明之目的，兒童係視為小於發身期年齡 之病人，青春期係視為由發身期至約1 8歲之病人，成人係 視為1 8歲或1 8歲以上之病人。 實施例1 緊鄰之早期基因、c-fos及其蛋白質產物用作為神經元活 化標記之使用日增（Dragunow及FauH，神經科學方法期刊， -23 - 200300672 發明說明續頁 (19) 29, 26 1-265 (1989); Morgan及 Curran，腦研究之進展 ’ 86, 287-294 (1990); Robertson等人，藥理實驗治療學期刊，271, 1058-1066 (1994))。對阿托莫西汀而言，c-fos之活化測定如 後。 投予阿托莫西汀（3亳克/千克，腹内注射）後2小時，大 鼠使用戊基巴比妥鈉（6 0毫克/千克，腹内注射）深部麻醉 ，經心臟灌注100毫升磷酸鹽緩衝食鹽水（PBS)，接著灌注 100毫升4%三聚曱醛於PBS。快速取出腦，於4%三聚甲盤 後固定90分鐘，然後多至4°C 30%蔗糖至飽和為止。快速冷 凍後，切出一系列3 0微米的切片，置於p b s直到接受免疫 組織化學處理。簡3之切片係培養於含封阻血清及〇 $ % 崔頓-X (Triton-X) 100之PBS 1小時。然後切片與抗㈣ 聖塔克魯茲（Santa Cruz)生技公司）於4°C培暮阡丄 胥^促。使用維 史塔汀（Vectastain) ABC伊萊特（Elite)套件組（维 、、、’隹克特（Vector: 實驗室，加州伯林澗）使用隨同套件組所供處1 ， 1 1、應的標準方案 進行目測觀察仿Fos免疫反應性。使用鎳诒 ” 化之二胺基聯 笨胺（DAB)作為發射原來獲得灰黑色沉澱彦 座物。目測觀察 F 〇 s免疫反應性後’切片安裝於經過明膠涂舜 ^ 土设之坡片上讓 其乾燥。然後將切片脫水滑入蓋玻片蓋上。 0 s表現細胞 使用MCID M2成像系統（成像研究公司，加a 力手大安大略省 聖訊瑟林）定量。 出乎意外地阿托莫西汀唯有於皮質區可担一 、 杈鬲c-fos的表 現’如下表資料驗證。 -24- 200300672 發明說明續頁 (20) 處理媒 劑 前額葉 前庭 耳蜗 皮質** 神經 核* * 紋狀體 80土 28 129 土 33 118± 26 阿托莫 西汀 296± 26* 152土 44 102± 35 *=p<0.00 1 **Fos陽性細胞/平方毫米

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Claims (1)

1. 200300672 拾、申請專利範圍 1 . 一種選擇性新腎上腺素再吸收抑制劑之用途，其係用於 製造認知失常之治療用藥。 2 .如申請專利範圍第1項之用途，其中該選擇性新腎上腺 素再吸收抑制劑係選自阿托莫西汀（atomoxetine)、麗布 西汀（reboxetine)及式I化合物組成的組群：

   其中乂為<：1-(：4烷硫基以及丫為（：1-(：2烷基或其醫藥可 接受性鹽。 3 .如申請專利範圍第2項之用途，其中該選擇性新腎上腺

   素再吸收抑制劑為阿托莫西汀。 4 .如申請專利範圍第2項之用途，其中該選擇性新腎上腺 素再吸收抑制劑為阿托莫西汀鹽酸鹽。 5 .如申請專利範圍第1 -4項中任一項之用途，其中係治療 因癡呆導致之認知失常。 6 .如申請專利範圍第1 -4項中今一項之用途，其中係治療 因譫妄導致之認知失常。 7 .如申請專利範圍第1 -4項中任一項之用途，其中係治療 因精神分裂導致之認知失常。 200300672 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：

   柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：