KR20040066895A

KR20040066895A - 인지 감퇴 치료를 위한, 노르에피네프린 재흡수 억제제의용도

Info

Publication number: KR20040066895A
Application number: KR10-2004-7009039A
Authority: KR
Inventors: 프랭클린 포터 비마스터; 도날드 리차드 겔러트; 데이비드 리 맥킨지; 챨스 렌킨 양
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 2001-12-11
Filing date: 2002-11-27
Publication date: 2004-07-27
Also published as: CZ2004709A3; PL369311A1; DE60223718T2; CN1713900A; EP1458368A1; HRPK20040528B3; MXPA04005716A; DE60223718D1; ECSP045145A; WO2003049724A1; NZ532065A; SK2442004A3; ES2295435T3; US20050009925A1; JP2005517647A; HRP20040528A2; CO5590907A2; IL161989A0; AU2002352625A1; EP1458368B1

Abstract

본 발명은 치매, 섬망 및 정신분열증으로 인한 인지 감퇴를 비롯한 인지 감퇴를 치료하기 위해 사용하는 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제, 특히 아토목세틴, 레복세틴 및 2-알킬티오 치환된 페녹시페닐 프로필아민에 관한 것이다.

Description

인지 감퇴 치료를 위한, 노르에피네프린 재흡수 억제제의 용도 {USE OF NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF COGNITIVE FAILURE}

본 발명은 제약 화학 및 중추신경계 약물 분야에 속하고, 인지 감퇴의 치료 방법을 제공한다.

인지 감퇴는 지각이 획득되고, 보유되고, 사용되는 프로세스인 인지 기능의 기능장애 또는 상실이다. 모든 미국인의 2%가 인지 감퇴의 일부 형태 또는 정도를 가지는 것으로 예상되며, 65세 이상의 미국인의 약 15%가 앓고 있다. 인지 감퇴는 대부분 통상적으로 섬망 또는 치매 때문이지만, 다수의 다른 장애와 함께 발생할 수도 있다.

섬망은 의식의 장애 및 단기간에 걸쳐 발생하는 인지의 변화에 의해 특징지어 진다. 치매는 일일 생활의 활동 수행능을 방해하기에 충분한 지적 기능 및 다른 인지력의 만성 저하이다. 치매가 어느 연령에서도 발생될 수 있지만, 중장년층에 주로 영향을 미치고, 65세 이상의 인간 중 15% 이상 및 80세 이상의 인간 중 40% 정도가 앓고 있다. 요양 시설 입소자의 절반 이상이 치매 때문이다. 알츠하이머병으로 인한 치매는 4백만 미국인에게 영향을 미치고, 의료 및 요양 시설 보호, 사회적인 서비스, 생산력 손실, 및 조기 사망을 포함하여 연비용이 약 900억 달러가 소요된다. 중장년층의 치매자 중 65% 이상이 알츠하이머병 때문이다.

비-알츠하이머 치매에는 루이소체 치매, 혈관성 치매, 및 빈스방거 (Binswanger) 치매 (피질하 동맥경화 뇌병증)가 포함된다. 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 헌팅톤병 (무도병), 피크 (Pick)병, 전두엽 치매 증후군, 두부손상 치매, 정상압 수두증, 경막하 혈종, 크로이츠펠트-야코프 병, 게르스트만-스트로이슬러-샤인커병, 진행 마비, AIDS, 및 정신분열증을 앓는 환자에서 치매가 또한 나타날 수 있다.

인지 감퇴에 대한 현재의 치료에는 콜린성 전달을 강화시키는 화합물, 예컨대 도네페질, 리바스티그민, 및 타크린이 포함된다. 이들 제제의 사용은 시력 또는 균형의 변화, 설사, 현기증, 기절 발작 또는 졸도, 배뇨 횟수 증가 또는 요실금, 신경과민, 초조, 증가된 혼돈, 피부 발진 또는 두드러기, 느린 심장박동 또는 심계항진, 위 통증, 발한, 조절불가 운동, 비정상적인 출혈 또는 자색반, 피부 상의 적색 또는 자색 반점, 구토, 및 체중 감소를 포함하는 부작용에 의해 제한된다. 또다른 치료요법은 에르고트 하이덜진 (ergot hydergine)의 투여이다. 하이덜진 치료요법은 약물이 유효하고, 부작용이 메스꺼움을 포함하는지 결정하기 위해 6개월이 요구될 수 있다.

현재 사용가능한 치료법보다 더 효능이 있고, 더 양호하게 허용되는 인지 감퇴의 치료를 위해 추가 치료요법이 요구된다.

본 발명은 인지 감퇴의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제를 투여하는 것을 포함하는 인지 감퇴의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 신규 작용 메카니즘에 의존하는 인지 감퇴의 치료 방법을 제공한다. 이 방법은 인지 감퇴를 앓고 있는 포유동물을 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제인 화합물로 치료하는 것을 포함한다. 이 메카니즘은 포유동물에 효과적이며, 바람직한 포유동물은 인간이다.

본 발명은 또한 인지 감퇴의 치료 또는 예방에 유용한 의약을 제조하기 위한 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제의 용도를 제공한다.

본 발명은 인지 감퇴의 치료 방법을 제공한다. 본원에 사용되는 용어 "인지 감퇴"은 가벼운 인지 손상에서 일일 생활의 활동 수행능을 방해하기에 충분한 지적 기능 및 다른 인지력의 저하까지의 범위인 인지 기능장애의 범위를 칭한다.

하기에 상세히 논의되는 화합물을 비롯한 다수 화합물이 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제이며, 앞으로 보다 많은 화합물들이 확인될 것이라는 것은 의심의 여지가 없다. 본 발명을 실시함에 있어, 문헌 [Wong et al., Drug Development Research,6, 397 (1985)]에 기재된 프로토콜에서 약 1000 nM 이하의 50% 유효 농도를 나타내는 재흡수 억제제를 포함하고자 한다. 본 발명의 방법에 유용한 노르에피네프린 재흡수 억제제는 다른 수용체에 직접적인 아고니스트 또는 안타고니스트로서 작용하는 그들의 능력에 비해 신경전달물질의 재흡수를 선택적으로 억제하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 다른 수용체에 직접적인 아고니스트 또는 안타고니스트로 작용하는 것보다 노르에피네프린 재흡수 억제에 대해 10배 이상 선택적인 것이 바람직하다. 바람직하게는, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 다른 수용체에 직접적인 아고니스트 또는 안타고니스트로 작용하는 것보다 노르에피네프린 재흡수 억제에 대해 100배 이상 선택적이다. 본 발명의 방법에 유용한 노르에피네프린 재흡수 억제제로는 하기의 것들이 있으나, 이들에 한정되지는 않는다:

아토목세틴 (atomoxetine) (이전에는 토목세틴 (tomoxetine)으로 공지되었음), 즉 (R)-(-)-N-메틸-3-(2-메틸페녹시)-3-페닐프로필아민 (통상적으로 히드로클로라이드 염으로 투여됨). 아토목세틴은 미국 특허 제4,314,081호에 최초로 개시되었다. 본원에서 용어 "아토목세틴"은 분자의 임의의 산 부가염 또는 유리 염기를 의미하는 것으로 사용될 것이다. 노르에피네프린 재흡수 억제제로서의 아토목세틴 활성에 대한 논의에 관하여 예를 들어, 문헌 [Gehlert, et al., Neuroscience Letters,157, 203-206 (1993)]을 참고한다;

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

상기 식에서, X는 C₁-C₄알킬티오이고, Y는 C₁-C₂알킬이다.

화학식 I의 화합물은 겔러트, 로버트슨 및 윙 (Gehlert, Robertson and Wong)의 미국 특허 제5,281,624호, 및 문헌 [Gehlert, et al., Life Sciences,55(22), 1915-1920, (1995)]에 기재되어 있다. 이 화합물들은 뇌의 노르에피네프린 재흡수억제제인 것으로 교시되어 있다. 또한, 상기 화합물들이 입체이성질체형으로 존재하기 때문에 이들은 라세미체 뿐만 아니라 단리된 개별 이성질체 및 개별 이성질체의 혼합물을 포함한다고 설명되어 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 하기 예시 화합물 종을 포함한다:

N-에틸-3-페닐-3-(2-메틸티오페녹시)프로필아민 벤조에이트;

(R)-N-메틸-3-페닐-3-(2-프로필티오페녹시)프로필아민 히드로클로라이드;

(S)-N-에틸-3-페닐-3-(2-부틸티오페녹시)프로필아민;

N-메틸-3-페닐-3-(2-에틸티오페녹시)프로필아민 말로네이트;

(S)-N-메틸-3-페닐-3-(2-tert-부틸티오페녹시)프로필아민 나프탈렌-2-술포네이트;

(R)-N-메틸-3-(2-메틸티오페녹시)-3-페닐-프로필아민; 및

레복세틴 (reboxetine) (에드로낙스(상표명); Edronax^TX) (2-[α-(2-에톡시)페녹시벤질]모르폴린; 통상적으로 라세미체 형태로 투여됨). 레복세틴은 우울증 치료에 대한 레복세틴의 유용성을 기재한 미국 특허 제4,229,449호에 최초로 교시되었다. 레복세틴은 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제이다. 본원에서 용어 "레복세틴"은 라세미체 또는 에난티오머형으로 존재하는 분자의 임의의 산 부가염 또는 유리 염기를 의미하는 것으로 사용될 것이다.

노르에피네프린 재흡수를 억제하는 모든 화합물이 본 발명의 방법에 유용하며, 그 중 일부가 바람직하다. 노르에피네프린 재흡수 억제제는 다른 신경전달물질의 재흡수보다 노르에피네프린의 재흡수에 대해 선택적인 것이 바람직하다. 또한, 노르에피네프린 재흡수 억제제는 다른 수용체에 대해 유의하게 직접적인 아고니스트 또는 안타고니스트 활성을 나타내지 않는 것이 바람직하다. 노르에피네프린 재흡수 억제제는 토목세틴, 레복세틴 또는 (R)-N-메틸-3-(2-메틸티오페녹시)-3-페닐프로필아민으로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다. 본 발명의 방법에 사용되는 아토목세틴 히드로클로라이드의 용도는 본 발명의 가장 바람직한 실시양태이다.

본 발명의 추가 실시양태는 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제 활성을 나타내는 조성물의 투여를 포함한다. 이 조성물은 1종 이상의 노르에피네프린 재흡수의 선택적인 억제제인 물질들로 개별적으로 또는 함께 구성될 수 있다.

본 발명에 사용되는 약물의 투약량은 담당 의사가 최종 분석에서 약물에 대한 지식, 임상 시험에서 결정된 조합 약물의 특성, 및 의사가 치료하고 있는 질환 이외의 질환을 비롯한 환자의 특성을 이용하여 결정하여야 한다. 투약량의 일반적인 개요 및 일부 바람직한 투약량이 본원에서 제공될 수 있고, 제공될 것이다.

아토목세틴:성인 및 청소년기 이상에서: 약 5 내지 약 200 mg/일, 바람직하게는 약 60 내지 약 150 mg/일의 범위, 보다 바람직하게는 약 60 내지 약 130 mg/일의 범위, 보다 더 바람직하게는 약 50 내지 약 120 mg/일의 범위;아동 및 청소년기 미만에서: 약 0.2 내지 약 3.0 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.8 mg/kg/일의 범위;

화학식 I의 화합물: 약 0.01 내지 약 20 mg/kg, 바람직한 1일 투약량으로는약 0.05 내지 10 mg/kg, 이상적으로는 약 0.1 내지 약 5 mg/kg;

레복세틴: 약 1 내지 약 30 mg, 1일 1 내지 4회, 바람직하게는 약 5 내지 약 30 mg, 1일 1회.

인지 감퇴는 다수의 다른 장애를 앓고 있는 환자에 존재한다. 본 발명은 단독으로 또는 또다른 장애와 함께 나타나는 인지 감퇴를 치료하기 위한 노르에피네프린 재흡수 억제제의 용도를 포함한다. 정신분열 환자는 예를 들면 통상적으로 인지 감퇴를 포함하는 징후를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 정신분열증과 합병된 인지 감퇴를 치료하기 위한 노르에피네프린 재흡수 억제제의 용도이다. 정신분열증을 앓고 있는 환자는 또한 빈번하게 음성 증상, 예컨대 정동의 편평, 비사회성, 무력증, 무의욕증, 및 무쾌감증을 나타낸다. 본 발명의 추가 실시양태는 정신분열증의 음성 증상을 치료하기 위한 노르에피네프린 재흡수 억제제의 용도이다.

본 발명은 정신병을 앓고 있거나 또는 민감한 환자에게 항정신병제인 제1 성분의 유효량을 노르에피네프린 재흡수 억제제인 제2 성분의 유효량과 병용하여 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 치료 방법을 추가로 제공한다. 본 발명은 또한 항정신병제인 제1 성분 및 노르에피네프린 재흡수 억제제인 제2 성분을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명의 이러한 측면의 일반 표현에서, 제1 성분은 항정신병제로서 작용하는 화합물이다. 항정신병제는 전형적 항정신병제, 예컨대 할로페리돌 또는 비전형적 항정신병제일 수 있다. 비전형적 항정신병제의 필수 특성은 전형적 항정신병제, 예컨대 할로페리돌에 비해 치료요법과 함께 덜 급성인 추체외로 징후, 특히 근육긴장이상인 것이다. 원조의 비전형적 항정신병제인 클로자핀은 하기 특징으로 전형적 항정신병제와 상이하다: (1) 전형적 항정신병제에 비반응적인 정신분열증을 앓고 있는 환자에서의 총체적인 정신병리학 치료의 더 큰 효능; (2) 정신분열증의 음성 증상 치료의 더 큰 효능; 및 (3) 치료요법과 관련하여 혈청 프로락틴 농도의 덜 빈번하고 정량적으로 더 작은 증가 [Beasley, et al.,Neuropsychopharmacology, 14(2), 111-123, (1996)]. 전형적 항정신병제 및 비전형적 항정신병제 모두가 본 발명의 이들 방법 및 제형에 유용하지만, 제1 성분 화합물이 비전형적 항정신병제가 바람직하다.

전형적 항정신병제에는 하기 약제가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다:

클로르프로마진, 2-클로로-10-(3-디메틸아미노프로필)페노티아진은 미국 특허 제2,645,640호에 기재되어 있음. 그의 약리학이 문헌 [Crismon,Psychopharmacol. Bul., 4, 151 (October 1967)]에 리뷰되어 있음;

드로페리돌, 1-(1-[3-(β-플루오로벤조일)프로필]-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-2-벤즈이미다졸리논은 미국 특허 제3,141,823호에 기재되어 있음;

할로페리돌, 4-[4-(4-클로로페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]-1-(4-플루오로페닐)-1-부타논은 미국 특허 제3,438,991호에 기재되어 있음. 정신병에서의 그의 치료 효능은 문헌 [Beresford and Ward, Drugs, 33, 31-49 (1987)]에 보고되어 있음;

티오리다진, 1-히드록시-10-[2-(1-메틸-2-피리디닐)에틸]-2-(메틸티오)페노티아진 히드로클로라이드는 문헌 [Bourquin,et al., Helv. Chim. Acta, 41, 1072 (1958)]에 기재되어 있음. 항정신병제로서의 그의 용도는 문헌 [Axelsson,et al., Curr. Ther. Res., 21, 587 (1977)]에 보고되어 있음; 및

트리플루오페라진, 10-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)-프로필]-2-트리플루오로메틸펜티아진 히드로클로라이드는 미국 특허 제2,921,069에 기재되어 있음.

비전형적 항정신병제에는 하기 약제가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다:

올란자핀, 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀은 공지된 화합물이고, 미국 특허 제5,229,382호에 정신분열증, 정신분열형 장애, 급성 조병, 가벼운 불안 상태, 및 정신병의 치료에 유용한 것으로서 기재되어 있음;

클로자핀, 8-클로로-11-(4-메틸-1-피페라지닐)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀은 미국 특허 제3,539,573호에 기재되어 있음. 정신분열증 치료에서의 임상 효능이 문헌 [Hanes, et al.,Psychopharmacol. Bull., 24, 62 (1988)]에 기재되어 있음;

리스페리돈, 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤지속사졸-3-일)피페리디노]에틸]-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도-[1,2-a]피리미딘-4-온은 정신병 질환의 치료에서의 그의 용도가 미국 특허 제4,804,663호에 기재되어 있음;

세르틴돌, 1-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-피페리디닐]에틸]이미다졸리딘-2-온은 미국 특허 제4,710,500호에 기재되어 있음. 정신분열증 치료에서의 그의 용도가 미국 특허 제5,112,838호 및 동 제5,238,945호에 기재되어 있음;

쿠에티아핀, 5-[2-(4-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일-1-피페라지닐)에톡시]에탄올은 정신분열증 치료에서 유용성을 입증하는 분석에서의 그의 활성이 미국 특허 제4,879,288호에 기재되어 있음. 쿠에티아핀이 그의 (E)-2-부텐디오에이트 (2:1) 염으로서 전형적으로 투여됨; 및

지프라시돈, 5-[2-[4-(1,2-벤조이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-6-클로로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온은 히드로클로라이드 모노히드레이트로서 전형적으로 투여됨. 이 화합물은 미국 특허 제4,831,031호 및 동 제5,312,925호에 기재되어 있음. 정신분열증 치료에서의 유용성을 입증하는 분석에서의 그의 활성이 미국 특허 제4,831,031호에 기재되어 있음.

유사하게는, 본 발명의 이러한 측면이 그의 가장 넓은 취지로 간주되는 경우, 제2 성분 화합물은 상술된 노르에피네프린 재흡수 억제제로서 기능하는 화합물이다.

제1 성분 화합물로서 단일 항정신병제를 사용하는 것이 바람직하지만, 2종 이상의 항정신병제의 병용이 필요하거나 또는 바람직한 경우에 제1 성분으로서 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 유사하게는, 제2 성분 화합물로서 단일 노르에피네프린 재흡수 억제제를 사용하는 것이 바람직하지만, 2종 이상의 노르에피네프린 재흡수 억제제의 병용이 필요하거나 또는 바람직한 경우에 제2 성분으로서 사용될 수 있다.

제1 및 제2 성분 화합물의 모든 병용이 유용하고 가치있지만, 하기와 같은특정 조합이 특히 가치있고, 바람직하다:

올란자핀/아토목세틴

올란자핀/레복세틴

올란자핀/(R)-N-메틸-3-(2-메틸티오페녹시)-3-페닐프로필아민

클로자핀/아토목세틴

리스페리돈/아토목세틴

세르틴돌/아토목세틴

쿠에티아핀/아토목세틴

지프라시돈/아토목세틴

일반적으로는, 올란자핀을 제1 성분으로서 사용하는 치료의 병용 및 방법이 바람직하다. 또한, 아토목세틴을 제2 성분으로서 사용하는 치료의 병용 및 방법이 바람직하다. 올란자핀을 제1 성분으로서 및 아토목세틴을 제2 성분으로서 사용하는 치료의 병용 및 방법이 특히 바람직하다. 제1 성분이 올란자핀인 경우, 미국 특허 제5,736,541호에 기재된 II형 올란자핀인 것이 특히 바람직하다.

II형 올란자핀 다형체가 실질적으로 순수한 II형 올란자핀 다형체로서 투여되는 것이 또한 바람직하다. 본원에 사용되는 "실질적으로 순수한"은 I형이 약 5% 미만, 바람직하게는 약 2% 미만, 보다 바람직하게는 약 1% 미만으로 포함된 II형을 칭한다. 또한, "실질적으로 순수한" II형은 관련 물질을 약 0.5% 미만으로 함유할 것이며, 여기서 "관련된 물질"은 바람직하지 않은 화학 불순물 또는 잔류 용매 또는 물을 칭한다. 특히, "실질적으로 순수한" II형은 아세토니트릴을 약 0.05%미만, 보다 바람직하게는 약 0.005% 미만의 함량으로 함유하여야 한다. 또한, 본 발명의 다형체는 0.5% 미만의 결합수를 함유하여야 한다.

II형 올란자핀이 바람직하지만, 본원에 사용되는 용어 "올란자핀"은 달리 구체적으로 지시되어 있지 않는 한 모든 용매화물 및 다형체성 형태를 포함하는 것으로 이해될 것이다.

본 발명에 사용되는 대부분 또는 모든 화합물이 염을 형성할 수 있고, 종종 더 용이하게 결정화되고 이어서 유리 염기가 정제되기 때문에 제약의 염 형태가 통상적으로 사용된다는 것을 당업자에 의해 이해될 것이다. 모든 경우에, 염으로서 상술된 제약의 사용이 본원의 명세서에서 숙고되고, 종종 바람직하고, 모든 화합물의 제약상 허용되는 염이 그의 화학명으로 포함된다. 특히 바람직한 제약상 허용되는 염은 염산으로 형성된 염이다.

본 발명의 이 측면에 사용되는 제1 성분 약제의 투약량은 담당 의사가 최종 분석에서 약물에 대한 지식, 임상 시험에서 결정된 조합 약물의 특성, 및 의사가 치료하고 있는 질환 이외의 질환을 비롯한 환자의 특성을 이용하여 결정하여야 한다. 투약량의 일반적인 개요 및 일부 바람직한 투약량이 본원에서 제공될 수 있고, 제공될 것이다. 일부 약물에 대한 투약량 지침은 먼저 임의의 목적하는 병용에 대한 지침을 도출하기 위해 개별적으로 주어질 것이며, 성분 약물 각각에 대한 지침을 선택할 것이다.

클로르프로마진: 1일 약 25-75 mg 내지 약 75-150 mg;

드로페리돌: 주사로 약 5 mg;

할로페리돌: 경구 투여 또는 주사로 약 1-15 mg/일 내지 약 100 mg/일;

티오리다진: 1일 약 75-150 mg;

트리플루오페라진: 약 4-10 mg/일 내지 약 15-20 mg/일;

올란자핀: 1일 1회 약 0.25-50 mg; 바람직하게는 1일 1회 1-30 mg; 가장 바람직하게는 1일 1회 1-25 mg;

클로자핀: 1일 약 12.5-900 mg; 바람직하게는 1일 약 150-450 mg;

리스페리돈: 1일 약 0.25-16 mg; 바람직하게는 1일 약 2-8 mg;

세르틴돌: 1일 약 0001-1.0 mg/kg;

쿠에티아핀: 1일 1회 또는 분할된 투약량으로 약 1.0-40 mg/kg;

지프라시돈: 1일 약 5-500 mg; 바람직하게는 1일 약 50-100 mg.

더 일반적인 용어로, 상기 지침의 취지에 따라 제1 및 제2 성분 화합물의 투약량을 선택함으로써 본 발명의 조합물을 창작할 수 있다.

본 발명의 보조 치료요법 측면은 제1 성분을 제2 성분과 함께 체내에서 유효한 수준의 화합물을 제공하는 방식으로 동시에 투여함으로써 수행된다. 보조 조합은 경구 투여가 바람직하다. 성분들 모두를 함께 단일 투약량 형태로 투여할 수 있거나, 또는 개별적으로 투여할 수 있다. 그러나, 경구 투여가 유일한 경로 또는 유일한 바람직한 경로는 아니다. 예를 들어, 건망증이 있거나 경구 의약 섭취에 까다로운 환자의 경우에는 경피 투여가 매우 바람직할 수 있다. 경피, 정맥내, 근육내, 비강내 또는 직장내 경로에 의한 투여가 특정 환경에서 신중히 고려될 수 있다. 투여 경로는 약물의 물리적 특성, 환자 및 간병인의 편리함 및 다른 관련 상황에 의해 제한되는 임의의 방식으로 달라질 수 있다 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)].

보조 조합물은 단일 제약 조성물로서 투여될 수 있고, 모든 화합물을 혼입한 제약 조성물은 본 발명의 중요한 실시양태이다. 이러한 조성물은 제약상 허용되는 임의의 물리학적 형태를 취할 수 있지만, 경구 사용가능 제약 조성물이 특히 바람직하다. 이러한 보조 제약 조성물은 화합물 각각의 유효량을 함유하며, 유효량은 투여되는 화합물의 1일 투약량에 관련된다. 보조 투약량 단위 각각은 모든 화합물의 1일 투약량을 함유할 수 있거나, 또는 1일 투약량의 분획, 예컨대 투약량의 1/3을 함유할 수 있다. 변법으로, 투약량 단위 각각은 하나의 화합물의 전체 투약량 및 다른 화합물의 투약량의 분획을 함유할 수 있다. 이러한 경우에, 환자에 병용 투약량 단위의 하나 및 단지 다른 화합물만 함유한 하나 이상의 단위를 매일 투여할 것이다. 투약량 단위 각각으로 함유되는 약제 각각의 양은 치료요법에 대해 선택되는 약물의 본질, 및 다른 인자, 예컨대 주어지는 보조 치료요법에 대한 징후에 따라 달라진다.

제약 조성물은 제약 업계에 공지된 방식으로 제조된다. 담체 또는 부형제는 활성 성분에 대한 비히클 또는 매질로 사용될 수 있는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당업계에 익히 공지되어 있다. 제약 조성물은 경구, 흡입, 비경구, 또는 국소 용도를 위해 변형될 수 있으며, 환자에게 정제, 캡슐제, 에어로졸, 흡입제, 좌제, 용액제, 현탁액제 등의 형태로 투여될 수도 있다.

본 발명의 방법에 유용한 화합물은 예를 들어 비활성 희석제 또는 캡슐과 함께, 또는 정제로 압착되어 경구 투여될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 화합물을 부형제와 함께 혼입하거나, 정제, 트로키, 캡슐제, 엘릭서, 현탁액제, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검 등의 형태로 사용할 수도 있다. 이 제제들은 활성 성분인 본 발명의 화합물을 4% 이상 함유해야 하지만, 특정 형태에 따라 달라질 수 있으며, 편리하게는 4 내지 약 70 중량%의 단위일 수 있다. 조성물에 존재하는 화합물의 양은 적합한 투약량이 얻어지게 될 양이다. 본 발명의 방법에 유용한 바람직한 조성물 및 제제는 당업자에 의해 결정될 수 있다.

또한, 정제, 환제, 캡슐제, 트로키 등은 아주반트, 즉 미세결정질 셀룰로오스, 트라칸트 고무 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토스와 같은 부형제; 알긴산, 프리모겔 (Primogel), 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스 (Sterotex)와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활택제; 및 수크로스 또는 첨가될 수 있는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료와 같은 향료 물질 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 타입의 물질에 더하여 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다른 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다른 여러 물질 (예를 들어, 코팅제)을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 설탕, 쉘락 또는 다른 코팅제로 코팅될 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물에 더하여 수크로스 (감미제), 및 특정 보존제, 염료 및 착색제, 및 향료를 함유할 수 있다. 이러한 다양한 조성물을 제조하는 사용되는 물질은 제약상 순수해야 하며, 사용되는 양에서 무독성이어야 한다.

R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 히드로클로라이드 (아토목세틴) 투여에 유용한 제제는 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 히드로클로라이드와 담체 및 윤활제의 무수 혼합물을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐에 사용하는 경우, 전분 (예를 들어, 미리 젤라틴화시킨 옥수수 전분)이 적합한 희석제이고, 실리콘 오일 (예를 들어, 디메티콘)이 적합한 윤활제이다. 적합한 제제는 R-(-)-N-메틸 3-((2-메틸페닐)옥시)-3-페닐-1-아미노프로판 히드로클로라이드를 약 0.4 내지 26%, 전분을 약 73 내지 99%, 실리콘 오일을 약 0.2 내지 1.0% 함유하도록 제조된다. 하기 표는 특히 바람직한 제제를 설명한다:

비경구 치료 투여 목적을 위하여, 본 발명의 화합물은 용액제 또는 현탁액제로 혼입될 수 있다. 이러한 제제들은 통상적으로 본 발명의 화합물을 0.1% 이상 함유하지만, 0.1 내지 약 90 중량%의 범위로 함유할 수 있다. 상기 조성물 내에 존재하는 화학식 I 화합물의 양은 적합한 투약량이 얻어지게 될 양이다. 용액제 또는 현탁액제는 또한 아주반트, 즉 주사용수, 염수 용액, 고정된 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 나트륨 비술파이트와 같은 항산화제; 에틸렌 디아민테트라아세트산과 같은 킬레이팅제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제; 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 장성 조정제 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기, 또는 유리 또는 플라스틱 재질의 다중 투약 용기에 삽입될 수 있다. 바람직한조성물 및 제제는 당업자에 의해 결정될 수 있다.

노르에피네프린 재흡수 억제

화합물이 노르에피네프린의 재흡수를 억제하는 능력은 문헌 [Wong, et al., 상기 문헌]의 일반적인 방법에 의해 측정될 수 있다.

150-250 g 중량의 수컷 스프라그-돌리 (Sprague-Dawley) 래트의 목을 베고, 뇌를 즉시 분리하였다. 대뇌 피질을 0.32 M 수크로스 및 10 mM 글루코스를 함유하는 매질 9 부피 중에서 균질화시켰다. 조 시냅토좀 제제를 1000×g에서 10 분 동안, 그리고 17,000×g에서 28 분 동안 차등 원심분리하여 단리하였다. 최종 펠렛을 동일한 매질에 현탁시키고, 당일 내로 사용할 때가지 얼음에 보관하였다.

³H-노르에피네프린의 시냅토좀 재흡수는 하기와 같이 측정하였다. 피질 시냅토좀 (단백질 1 mg과 동량)을 10 mM 글루코스, 0.1 mM 이프로니아자이드, 1 mM 아스코르브산, 0.17 mM EDTA 및 50 nM³H-노르에피네프린을 또한 함유하는 크렙스-중탄산염 (Krebs-bicarbonate) 매질 (1 mL) 중에서 5 분 동안 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 반응 혼합물을 즉시 빙냉 크렙스-중탄산염 완충액 2 mL으로 희석하고, 진공 하에 세포 수확기 (Brandel, Gaithersburg, MD)로 여과하였다. 필터를 빙냉 0.9% 염수 대략 5 mL로 2회 세정하고³H-노르에피네프린의 재흡수를 액체 섬광 계수에 의해 측정하였다. 4 ℃에서의³H-노르에피네프린 축적 정도를 기준값으로 간주하고 모든 측정값으로부터 감하였다.³H-노르에피네프린 축적을 50% 억제하기 위해필요한 시험 화합물의 농도 (IC₅₀값)를 선형 회귀 분석으로 결정하였다.

본 발명은 인지 감퇴의 치료 방법을 제공한다. 인지 감퇴는 다수의 장애를 앓고 있는 환자에 존재할 수 있다. 본 발명의 방법은 미국 정신 의학 협회 (American Psychiatric Association)에서 출간한 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Version (DSM-IV)]에 분류되어 있는 장애와 관련된 인지 감퇴의 치료에 유용하다. 독자의 편의를 위하여 DSM 코드 번호를 하기에 기재하였다.

일반 의학 증상에 의한 섬망 293.0

달리 특성화되지 않은 섬망 780.09

알츠하이머형의 치매

섬망을 동반하는 초기 발병 290.11

망상을 동반하는 초기 발병 290.12

단순 초기 발병 290.10

섬망을 동반하는 후기 발병 290.3

망상을 동반하는 후기 발병 290.20

단순 후기 발병 290.0

혈관성 치매

섬망 동반 290.41

망상 동반 290.42

단순 290.40

HIV 질환에 의한 치매 294.1

두부 손상에 의한 치매 294.1

파킨슨병에 의한 치매 294.1

헌팅톤병에 의한 치매 294.1

피크병에 의한 치매 290.10

크로이츠펠트-야코프 병에 의한 치매 290.10

다른 일반 의학 증상에 의한 치매 294.1

달리 특성화되지 않은 치매 294.8

일반 의학 증상에 의한 기억상실 장애 294.0

달리 특성화되지 않은 기억상실 장애 294.8

달리 특성화되지 않은 인지 장애 294.9

편집형 정신분열증 295.30

혼란형 정신분열증 295.10

긴장형 정신분열증 295.20

감별불능형 정신분열증 295.90

잔류형 정신분열증 295.60

정신분열형 장애 295.40

분열정동형 장애 295.70

당업자는 상술된 장애가 인지 감퇴가 나타날 수 있는 이들 징후의 실례가 되는 것이지, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아님을 인식할 것이다.

본 발명의 보조 치료요법 측면에 의해 치료되는 정신병 증상은 정신분열증, 정신분열형 질환, 급성 조병, 및 분열정동형 장애가 포함된다. 이들 증상을 나타내는 표제는 다중 질환 상태를 나타낸다. 하기 목록은 다수의 이들 질환 상태를 설명하며, 이들 다수가 미국 정신 의학 협회에서 출간한 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Version (DSM)]에 분류되어 있다. 입수가능한 경우 독자의 편의를 위하여 이들 질환 상태에 대한 DSM 코드 번호를 하기에 기재한다.

편집형 정신분열증 295.30

혼란형 정신분열증 295.10

긴장형 정신분열증 295.20

감별불능형 정신분열증 295.90

잔류형 정신분열증 295.60

정신분열형 장애 295.40

분열정동형 장애 295.70

본 발명은 또한 폐경기 개시에 관련된 인지 감퇴의 치료에 유용하다.

본 발명의 방법은 아동, 청소년기 또는 성인 환자를 치료하는데 효과적이며, 증상 또는 치료 방식의 세부 사항에 있어서 다른 연령의 환자들 사이에 유의한 차이가 없다. 그러나, 본 발명의 목적에서는 일반적으로 아동은 사춘기 미만, 청년은 사춘기 내지 약 18 세, 성인은 18 세 이상의 연령으로 간주한다.

실시예 1

극초기 유전자인 c-fos 및 그의 단백질 산물을 뉴론 활성화에 대한 마커로서 증가적으로 사용하여 왔다 [Dragunow and Faull,J. Neurosci. Methods, 29, 261-265 (1989); Morgan and Curran,Prog. In Brain Res., 86, 287-294 (1990); Robertson,et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 1058-1066 (1994)]. C-fos 활성화를 아토목세틴에 대해 하기에 설명한 바와 같이 측정하였다.

아토목세틴 (3 mg/kg, i.p.)의 투여 2시간 후에, 래트를 소듐 펜토바르비탈 (60 mg/kg, i.p.)로 깊게 마취시키고, 인산염 완충된 염수 (PBS) 100 ml로 심장경유 관류시킨 후에 PBS 중의 4% 파라포름알데히드 100 ml를 심장경유 관류시켰다. 뇌를 신속하게 들어내고, 90분 4% 파라포름알데히드 중에서 후고정시키고, 이어서 포화될 때까지 30% 수크로스로 4 ℃에서 옮겼다. 급속 동결 후에, 일련의 30 ㎛ 절편을 절단하고, 면역조직화학 프로세싱 때까지 PBS 중에 두었다. 간단하게는, 절편을 블로킹 혈청 및 0.5% Triton-X 100을 함유한 PBS 중에 1시간 동안 인큐베이션하였다. 절편을 이어서 항-Fos 항체 (Santa Cruz Biotechnology, Inc.)와 함께 4 ℃에서 밤새 인큐베이션하였다. Fos-유사 면역반응성의 시각화를 벡크타스타인 ABC 엘리케 (Vectastain ABC Elite) 키트 (Vector Labs, Burlingame, CA)로 키트와 함께 제공된 표준 프로토콜을 사용하여 수행하였다. 니켈-증대 디아미노벤지딘 (DAB)을 색원체로서 사용하여 회-흑색 침전 산물을 수득하였다. Fos 면역반응성의 시각화 후에, 절편을 젤라틴-코팅된 유리 슬라이드 상에 올리고, 건조시켰다. 이어서, 절편을 탈수시키고, 커버를 벗겨내었다. Fos 발현 세포를 MCID M2 이미지 시스템 (Imaging Research, St. Catherines, Ontario)으로 정량하였다.

놀랍게도, 하기 표의 데이타에 의해 입증되는 바와 같이 아토목세틴은 피질 구역에서만 c-fos의 발현을 증가시켰다.

처리비히클아토목세틴	전전두엽*80±28296±26	측중격 핵**129±33152±44	줄무늬체**118±26102±35
=p < 0.001* Fos 양성 세포/mm²

Claims

인지 감퇴 치료용 의약을 제조하기 위한, 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제의 용도.
제1항에 있어서, 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제가 아토목세틴, 레복세틴, 및 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.

<화학식 I>

식 중, X는 C₁-C₄알킬티오이고, Y는 C₁-C₂알킬이다.
제2항에 있어서, 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제가 아토목세틴인 용도.
제2항에 있어서, 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제가 아토목세틴 히드로클로라이드인 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치매로 인한 인지 감퇴를 치료하는 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 섬망으로 인한 인지 장애를 치료하는 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 정신분열증으로 인한 인지 감퇴를 치료하는 용도.