KR20070089968A - 다발성 경화증의 치료시에 뉴런 및 희돌기교세포의 보호를위해 선택된 화합물의 용도 - Google Patents

다발성 경화증의 치료시에 뉴런 및 희돌기교세포의 보호를위해 선택된 화합물의 용도 Download PDF

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생드리네스 푸네스
웨인 페코
프리데리케 비르츠-브루거
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아벤티스 파마슈티칼스 인크.
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Abstract

5,6-디하이드로-3,9-디하이드록시인돌로[2,1-a-이소퀴놀린-12-일)[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-메타논 및 아르족시펜을 포함하는 특정의 화합물은 다발성 경화증 환자의 희돌기교세포 및 뉴런에 대한 보호를 제공하는데 유용하다.
다발성 경화증, 뉴런, 희돌기교세포

Description

다발성 경화증의 치료시에 뉴런 및 희돌기교세포의 보호를 위해 선택된 화합물의 용도{Use of selected compounds for protection of neurones and oligodendrocytes in the treatment of multiple sclerosis}
본 발명은 다발성 경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 다발성 경화증 환자에게서 본 명세서에 기술된 특정의 화합물, 그들의 이성체, 라세메이트, 에난티오머, 그들의 염을 사용한 뉴런 및/또는 희돌기교세포의 보호, 및 이들을 함유하는 약제에 관한 것이다.
다발성 경화증 (MS)은 CNS (중추신경계) 미엘린의 손상, 희돌기교세포 세포 사멸 및 축삭 파괴를 유도하여, 심각한 기능적 결손을 야기하는 자가면역질환이다. MS는 남성에게서 보다 여성에게서 2-3배 더 큰 발병률로 나타나며 (Duquette, 등, 1992. Can. J. Neurol. Sci. 19: 466-71), 에스트로겐은 임신의 제2 삼분기(second trimester) 및 제3 삼분기(third trimester) 중에 질병의 중증도를 감소시키는 반면에 (Confavreux 등, 1998. N Eng J Med 339: 285-291), MS의 임상적 증상은 분만 후에 악화되는 것으로 보고되었다 (Evron 등, 1984. Am. J. Reprod. Immunol. 5: 109-113; Mertin and Rumjanek 1985. J. Neurol Sci. 68: 15-24; Grossman, 1989. J. Steroid Biochem. 34: 241-245; Confavreux 등, 1998. N. Engl. J. Med. 339: 285-291). 에스트리올에 의한 치료는 가돌리늄 증진성 병소 및 MRI 용적을 감소시킨다 (Voskuhl and Palaszynski, 2001. Neuroscientist. 7(3): 258-270; Sicotte 등, 2002. Ann Neurol. 52: 421-428). 또한, 에스트로겐은 면역반응 이동, 임상적 증상의 개선 및 설치류 EAE (실험적 알레르기성 뇌척수염 (experimental allergic encephalomyelitis))에서 증진된 미엘린 형성을 야기한다 (Curry and Heim 1966. Nature 81: 1263-1272; Kim 등, 1999. Neurology. 52: 1230-1238; Ito 등, 2002. Clin Immunol. 102(3): 275-282). 에스트로겐은 세포독성 유도된 세포 사멸로부터 희돌기교세포를 보호하는 것으로 보고되었으며 (Takao 등, 2004. J Neurochem. 89: 660-673), 17β-에스트라디올 (E2)은 희돌기교세포 상에서의 다수의 상호연결과정의 정교함을 촉진시키는 것으로 보고되었다 (Zhang 등, 2004. J Neurochem 89: 674-684).
에스트로겐이 세포 생존, 축삭 발아, 재생반응, 시냅스 전달, 및 신경발생을 증진시킴으로써 변성 질환 및 손상에 대한 반응에서 직접적인 보호적 역할을 나타낸다는 증거가 증가하고 있다. CNS에서는 손상의 부위에서 에스트로겐의 증가된 합성 및 에스트로겐 수용체의 증진된 발현이 있으며 (Garcia-Segura 등, 2001. Prog. in Neurobiol. 63: 29-60), 에스트로겐-매개된 세포성 보호는 β-아밀로이드 유도된 세포독성, 흥분독성 및 산화적 스트레스를 포함하는 신경변성의 다수의 시험관내 모델에서 입증되었다 (Behl 등, 1995. Biochem. Biophys. Res. Commun. 216,473-482; Goodman 등, 1996. J. Neurochem. 66: 1836-1844; Green 등, 1997. J. Neurosci. 17: 511-515; Behl 등, 1999. Trends Pharmacol. Sci. 20: 441-444). 최근의 임상시험은 에스트로겐 대체요법이 또한, 알츠하이머병 및 정신분열증의 위험을 감소시키고, 이들의 발병 및 진행을 지연시킬 수 있음을 시사하였다 (참조예: Garcia-Segura 등, 2001. Prog. in Neurobiol. 63: 29-60). 혈액-뇌장벽을 가로지를 수 있는 친유성 호르몬인 E2는 각성, 주의력, 기분 및 인식을 도와주는 뇌 시스템을 유지시킨다 (Lee and McEwan, 2001. Annu. Rev. Pharmacol. & Toxicol. 41: 569-591). 또한, 천연 에스트로겐, 및 타목시펜과 같은 합성 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자 (SERM) 둘 다는 허혈성 뇌졸중에 의해서 야기된 뉴런성 손상을 감소시키는 반면에, E2 또는 랄록시펜은 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6 테트라하이드로피리딘-유도된 독성으로부터 뉴런을 보호한다 (Callier, 등, 2001. Synapse 41: 131-138; Dhandapani and Brann, 2003. Endocrine 21: 59-66).
에스트로겐의 신경-보호적 효과는 bcl-2 발현의 조절, cAMP 및 미토겐-활성화된 키나제 시그날전달 경로의 활성화, 세포내 칼슘 항상성의 조절, 항산화제 활성의 증진, 및/또는 호르몬-조절된 전사인자로 작용할 수 있는 에스트로겐 수용체 (ER)의 활성화를 통해서 매개된다 (Mangelsdorf, 등, 1995. Cell 83: 835-839; Katzenellenbogen, 등, 1996. Mol. Endocrinol. 10: 119-131; Singer 등, 1996. Neurosci. Lett. 212: 13-16; Singer 등, 1998. Neuroreport 9: 2565-2568; Singer 등, 1999. Neurosci. Lett. 212: 13-16; Weaver 등, 1997. Brain Res. 761: 338-341; Watters and Dorsa, 1998. J. Neurosci. 18: 6672-6680; Singh 등, 1999. J. Neurosci. 19: 1179-1188; Alkayed 등, 2001. J. Neurosci. 21: 7543-7550; Garcia-Segura 등, 2001. Prog. in Neurobiol. 63: 29-60). 두가지 특정화된 에스트로겐 수용체인 ERα 및 ERβ는 핵 전사인자로서 기능을 하는 클래스 I 호르몬 수용체 집단에 속한다. ERα 및 ERβ (mRNA 또는 단백질의 형태)는 슈반 세포 (Schwann cells), 말초신경계의 미엘린 형성 세포, 및 CNS 뉴런, 성상세포 및 희돌기교세포를 포함하는 신경세포 타입에서 발현된다 (Miranda and Toran-Allerand, 1992; Santagati, 등, 1994; Kuiper, 등, 1996; Mosselman, 등, 1996; Thi 등 1998; Platania, 등, 2003). MS에서 상실된 CNS의 미엘린 형성 세포인 희돌기교세포에서, ERα는 핵성인 것으로 보고된 반면에, ERβ는 세포질성이며, 생체내 면역반응성은 세포질 및 수초에서 쉽게 검출될 수 있다 (Zhang 등, 2004. J Neurochem 89: 674-684). 최근에, 문헌 (Arvanitis at al., 2004, J Neurosci Res. 75: 603-613)에는 단리된 CNS 미엘린, 척추 및 뇌 절편의 수초 및 희돌기교세포 원형질막에서 ERβ와의 유사성을 갖는 ER을 보고하였다.
ERβ에서 리간드인 소분자, 또는 고전적인 ERα 이외의 부위에서 에스트로겐의 효과를 우선적으로 모사하는 화합물을 이용하여 MS에서 에스트로겐의 유익한 효과를 모사하고/하거나 증진시키는 것은 소분자가 ERα에 의해서 매개되는 에스트로겐의 적절치 않은 "호르몬성" 효과가 없을 수 있다는 점에서 MS의 치료에 대한 이점을 가질 것 같다. 이들 다른 ER 부위는 뉴런에서 확인되고 발생상에서 조절되는, 최근에 확인된 ER-X (Toran-Allerand 2004. Endocrinology 145:1069-1074), 또는 세포표면 시그날전달을 유전자 전사와 통합시키는 다양한 경로들을 에스트로겐 이 유발하도록 허용하는 GPR30 (Kanda and Watanabe 2003. J Invest Derm 121: 771-780)을 포함할 수 있다.
이들 화합물은 또한, 샤르코-마리-투쓰병 (Charcot-Marie-Tooth disease), 펠리체우스-메르츠바허병 (Pelizaeus-Merzbacher disease), 뇌척수염, 시신경척수염, 부신백질이영양증 (adrenoleukodystrophy), 귈랑-바레 증후군 (Guillian-Barre syndrome), 및 척추 손상, 신경장애 및 신경 손상을 포함하여 미엘린-형성 교세포 (희돌기교세포 또는 슈반 세포)가 손상된 장애를 포함한 그 밖의 다른 수초탈락성 질병의 발생을 치료 또는 예방하기 위해서 사용될 수 있다.
발명의 개요
5,6-디하이드로-3,9-디하이드록시인돌로[2,1-a]-이소퀴놀린-12-일)[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-메탄온 및 아르족시펜을 포함한 특정의 화합물들은 다발성 경화증 환자의 희돌기교세포 및 뉴런에 대한 보호를 제공하는데 유용하다.
본 발명은 또한, 전술한 화합물과 무기산 또는 유기산과의 부가염에 관한 것이다.
하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 함유하는 화합물은 이성체 형태를 가지며; 이들 이성체 및 혼합물은 본 발명의 일부분을 형성한다. 이들 화합물의 라세메이트 및 에난티오머도 본 발명의 일부분을 형성한다.
본 발명에서 사용된 용어들은 본 명세서에서 정의된 의미를 갖는다.
a) "약제학적으로 허용되는 염"은 산부가염 또는 염기부가염을 의미하며, 이들은 어떤 것이든지 본 발명의 화합물에 의해서 제조될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 산부가염"은 화학식 I로 표시된 염기 화합물의 비독성 유기 또는 무기 산부가염이다. 적합한 염을 형성하는 무기산의 실례로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 오르토인산일수소나트륨 및 황산수소칼륨과 같은 산 금속염이 포함된다. 적합한 염을 형성하는 유기산의 실례로는 모노-, 디- 및 트리-카복실산이 포함된다. 이러한 산의 실례는 예를 들어, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르빈산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔설폰산, 및 메탄설폰산 및 2-하이드록시에탄설폰산과 같은 설폰산이다. 모노- 또는 디-산염이 형성될 수 있으며, 이러한 염은 수화되거나 실질적으로 무수물인 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물의 산부가염은 물 및 다양한 친수성 유기용매에 더 가용성이며, 그들의 유리 염기 형태에 비해서 일반적으로 더 높은 융점을 나타낸다.
"약제학적으로 허용되는 염기부가염"은 화학식 I의 화합물의 비독성 유기 또는 무기 염기부가염을 의미한다. 그의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 바륨 하이드록사이드와 같은 알칼리 금속 또는 알칼리-토금속 하이드록사이드; 암모니아; 및 메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린과 같은 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민이다. 에스테르가 가수분해되지 않도록 적절한 염을 선택하는 것이 중요할 수 있다. 적절한 염에 대한 선택기준은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 알려진 것일 수 있다.
b) "환자"는 예를 들어, 래트, 마우스, 개, 고양이, 기니아 피그, 및 인간과 같은 영장류와 같은 온혈동물을 의미한다.
c) "치료하다" 또는 "치료하는"은 증상을 완화시키거나, 일시적이거나 영구적인 기준으로 증상의 원인을 제거하거나, 증상의 발현 및 지정된 장애 또는 상태의 진행을 방지하거나 느리게 하는 것을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 모든 치료를 의미한다.
d) "치료학적 유효량"은 지정된 장애 또는 상태를 치료하는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
e) "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적 조성물, 즉 환자에게 투여할 수 있는 투약형을 형성하도록 본 발명의 화합물과 혼합되는 비-독성 용매, 분산제, 부형제, 보조제 또는 그 밖의 다른 물질이다. 이러한 담체의 한가지 예는 비경구 투여를 위해서 일반적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 오일이다.
f) "입체이성체"는 그들의 원자의 공간적 배향만이 상이한 개개 분자의 모든 이성체에 대한 일반적 용어이다. 이것은 거울상 이성체 (에난티오머), 기하 (시스/트랜스) 이성체, 및 서로 거울상이 아닌 한 개 보다 많은 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성체를 포함한다.
상술한 상태를 앓고 있는 환자의 치료시에 선택된 화합물은 경구, 설하, 구강, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비내, 직장, 국소 등을 포함하는, 치료학적 유효량으로 화합물을 생체이용 가능하도록 만드는 어떤 형태 또는 모드로도 투여될 수 있다. 제형을 제조하는 기술분야에서 숙련된 전문가는 치료할 상태 또는 질병에 대해서 선택된 화합물의 특정한 특징, 질병의 단계, 환자의 상태, 및 그 밖의 다른 관련된 환경에 따라서 적절한 투여의 형태 및 모드를 결정할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990))을 참고로 한다.
본 발명의 조성물은 예를 들어, 정제, 트로키, 캅셀제, 엘릭서, 현탁액, 용액, 시럽, 웨이퍼 (wafers), 츄잉검 (chewing gums) 등의 형태로 경구로 투여될 수 있으며, 다음의 보조제 중의 하나 또는 그 이상을 함유할 수 있다: 미세결정성 셀룰로즈, 트라가칸트 고무 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토즈와 같은 부형제; 알긴산, 프리모겔 (Primogel), 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스 (Sterotex)와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활주제 (glidants); 및 슈크로즈 또는 사카린과 같은 감미제, 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료와 같은 방향제. 단위투약형이 캅셀제인 경우에, 이것은 상기한 타입의 물질들 이외에도 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 그 밖의 다른 투약형은 예를 들어, 코팅과 같이 단위투약형의 물리적 형태를 변형시키는 그 밖의 다양한 물질들을 함유할 수 있다. 즉, 정제 또는 환제는 당, 쉘락 또는 그 밖의 다른 장용성 코팅제로 코팅될 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물 이외에도 감미제로서 슈크로즈 및 특정의 보존제, 염료 및 착색제 및 방향제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 국소적으로 투여될 수도 있으며, 그러한 경우에 담체는 적합하게는 용액, 연고 또는 겔 기제를 포함할 수 있다. 기제는 예를 들어, 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 광유, 물 및 알콜과 같은 희석제, 및 유화제 및 안정화제 중의 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있다.
용액 또는 현탁액은 또한 다음의 보조제 중의 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있다: 주사용 물, 식염수, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 그 밖의 다른 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르빈산 또는 중아황산나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌 디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트화제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제; 및 나트륨 클로라이드 또는 덱스트로즈와 같은 장성 조정제. 비경구 제제는 앰플, 일회용 시린지 또는 수회용량 바이알 내에 봉입될 수 있다.
본 발명의 화합물이 치료학적으로 작용하는 그들의 능력을 나타내는 투약량 범위는 개개 화합물, 상태의 중증도, 환자, 제형, 환자가 앓고 있는 그 밖의 다른 원질병 상태, 및 환자에게 동시에 투여될 수 있는 다른 약제에 따라서 달라질 수 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물은 약 0.001 mg/환자의 체중 kg/일 내지 약 100 mg/환자의 체중 kg/일 사이의 용량에서 그들의 치료학적 활성을 나타낼 수 있다.
본 명세서에 언급된 모든 문헌 및 특허의 내용은 본 명세서에 참고로 포함된 것이다.
신경보호 시험
인간 신경아세포종 세포주로부터의 세포인 SK-N-SH 세포를 페니실린/스트렙토마이신, L-글루타민, 나트륨 피루베이트, 비-필수 아미노산 및 중탄산나트륨을 함유하는 EMEM (얼스염 (Earle's salts)을 함유하는 이글 최소필수배지 (Minimum Essential Medium Eagle)) 중의 코스타 바이오코트 (Costar Biocoat) 96-웰 폴리-D-라이신 코팅된 플레이트에서 50,000 세포/웰로 평판배양하였다. 세포를 5% CO2 하에, 37℃의 배양기 내에서 밤새 성장시켰다. 다음날, 배지를 제거하고, 신선한 배지로 대체시켰다. 세포를 1 시간 동안 SERM로 전처리하고, SIN-1 (퍼옥시니트라이트를 생산하는 3-모르폴리노시드노니민)을 2 또는 10 mM의 최종 농도를 제공하도록 첨가하였다. 24 시간 후에 배지를 제거하고, 프로메가 사이토톡스 (Promega cytotox) 96 키트 (catalog# G1780)를 사용하여 LDH 활성에 대해서 시험하였다. 결과는 SIN-1 독성에 대한 보호율 퍼센트로서 계산하였다.
ERK1 /2 웨스턴 (WESTERNS)
SK-N-SH 세포를 페니실린/스트렙토마이신, L-글루타민, 나트륨 피루베이트, 비-필수 아미노산 및 중탄산나트륨을 함유하는 2 ml EMEM 중의 6-웰 폴리스티렌 배양 플레이트에서 2X106 세포/웰로 평판배양하였다. 세포를 5% CO2 하에 37(C에서 밤새 성장시켰다.
다음 날, 200 ㎕의 배지를 제거하고, 세포를 배지 내에서 최종 농도의 10 배까지 만들어진 200 ㎕의 화합물과 혼합시켰다. 적절한 시간 동안 배양한 후에, 배지를 흡인하여 제거하고, 세포를 냉 PBS로 2 회 세척하였다. 그 후, 이들을 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 100 ㎕의 RIPA 완충액으로 용해시켰다.
웨스턴 (westerns)의 경우에는, 20 ㎍의 단백질을 베타-머캅토에탄올을 함유하는 램리 (Laemmli) 샘플 완충액 중에서 95℃에서 변성시킨 다음에, 4-20% 구배 트리스 글리신 (Tris Glycine) SDS 겔 상에 부하시키고, 완료될 때까지 70 볼트에서 전기영동하였다. 단백질을 니트로셀룰로즈 막에 옮기고, 적절한 항체를 사용하여 포스포-ERK1/2 및 총 ERK1/2에 대해서 탐침하였다. 밴드는 ECL 웨스턴 블롯팅 화학발광성 기질을 사용하여 검출하였다. 포스포-ERK ELISA의 경우에는, 에세이 디자인즈 (Assay Designs)로부터의 ELISA 키트가 사용되었다.
Bcl -2 루시퍼라제
SK-N-MC Bcl-2 (네오) 클론 218을 페니실린/스트렙토마이신, L-글루타민, 나트륨 피루베이트, 비-필수 아미노산, 중탄산나트륨 및 200 ug/ml의 G418을 함유하는 페놀 레드-부재 EMEM 중의 패카드뷰 (Packard View) 플레이트에서 웰당 25,000 세포로 평판배양하였다. 세포를 5% CO2 하에 37℃의 배양기에서 밤새 성장시켰다.
제2 일에, 배지를 제거하고 ITS 보충물을 함유하는 혈청-부재 EMEM (BD Biosciences # 35 4352)로 대체하였다. 배지는 제3 일 및 4일에 다시 교환하였으며; 제 4 일에 세포를 10㎕의 최종 용적으로 화합물과 혼합시켰다. 혼합시킨지 24 시간 후에 100 ㎕ 스테디글로 (SteadyGlo; Promega# E2510)를 첨가하고, 루시퍼라제를 패카드 톱카운트 (Packard Topcount) 액체섬광계수기에서 측정하였다.
희돌기교세포 독성시험
일차 래트의 희돌기교세포 조상세포는 출생후 2-3 일령의 래트 (스프라그 도울리 (Sprague Dawley))의 대뇌로부터 수득하였다. 뇌척수막을 제거하고, 조직을 기계적으로 분열시켰다. 세포를 T75 플라스크 상에 평판배양하고, DMEM + 10% FBS를 공급하였다.
풍부한 OLP를 성상세포 단일층으로부터 기계적 분리에 의해서 수거하고, 미토겐, PDGF-AA (10 ng/ml) 및 FGF-2 (10 ng/ml)가 보충된 혈청-부재 배지 (SFM) 내에서 증량시켰다.
성숙한 희돌기교세포를 생성시키기 위하여, 조상세포를 평판배양한지 24 시간 후에 IGF-1 (10 ng/ml)가 보충된 SFM로 옮기고, 세포를 실험적 시험을 하기 전에 7일 동안 이들 조건 하에서 성장시켰다.
세포를 웰당 10,000 개씩 96-웰 플레이트에서 평판배양하였다. 배지를 신선한 배지로 교환하고, 세포를 1 시간 동안 화합물로 전처리하였다. 독소를 다음의 최종 농도를 제공하도록 첨가하였다:
Sin-1 10 mM
피로갈롤 500 μM
C2 세라마이드 100 μM
캄프토테신 10 μM
24 시간 후에, 배지를 제거하고 프로메가 사이토톡스 96 키트 (catalog# G1780)를 사용하여 LDH 활성에 대해서 분석하였다. 결과는 독소-유도된 독성으로부터의 보호율 %로서 계산되었다.
이들 화합물은 SIN-1 (3-모르폴리노-시드노니민, 퍼옥시니트라이트를 생성), C2 세라마이드, 캄프토테신, 스타우로스포린, SNAP (S-니트로소-N-아세틸페니실라민, 니트릭 옥사이드를 생성), 및 피로갈롤 (슈퍼옥사이드 음이온을 생성)과 같은 독성제에 의해서 발생되는 세포 사멸로부터의 신경보호에 있어서의 그들의 효능에 대해서 평가하였다. 시험관내에서 평가된 표적세포는 다음과 같다: 인간 신경아세포종 세포 주 [SK-N-SH, SH-SY5Y], 및 설치류 희돌기교세포 조상세포 및 그들의 성숙한 대응물의 일차 배양물. 이들 SERM-유사 화합물에 의한 보호를 17-β-에스트라디올 및 타목시펜과 비교하였다 (참조: 이하의 표 1). 이러한 신경보호의 작용기전은 고전적인 핵성 (게놈성) ERα 또는 β의 사용, 및 MAPK p40/p42 (ERK1/2)의 포스포릴화에 대한 역할의 평가에 관하여 조사하였다.
결과
Figure 112007047323910-PCT00001
시험한 두가지 화합물은 모두 뉴런 및 희돌기교세포를 보호하는 것으로 나타난다. 이것은 ERK 경로에 대해서 특이적인 MEK 억제제, U-O126에 의한 신경보호의 억제에 의해서 확인되는 것으로서 ERK1/2 포스포릴화의 상향조절에 의해서 매개되는 것으로 보인다.

Claims (2)

  1. 다발성 경화증이 있는 환자에게 5,6-디하이드로-3,9-디하이드록시인돌로[2,1-a]-이소퀴놀린-12-일)[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-메타논 및 아르족시펜, 이들의 이성체, 라세메이트 및 에난티오머, 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 다발성 경화증 환자의 뉴런 또는 희돌기교세포를 보호함으로써 다발성 경화증을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 유효량이 매일 투여되며, 약 0.001 내지 약 100 mg/환자의 체중 kg/일의 범위인 방법.
KR1020077014807A 2004-12-31 2005-12-14 다발성 경화증의 치료시에 뉴런 및 희돌기교세포의 보호를위해 선택된 화합물의 용도 KR20070089968A (ko)

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