DE69933885T2 - Triphenylbutenderivate zur behandlung von neurologischen störungen - Google Patents

Triphenylbutenderivate zur behandlung von neurologischen störungen Download PDF

Info

Publication number
DE69933885T2
DE69933885T2 DE69933885T DE69933885T DE69933885T2 DE 69933885 T2 DE69933885 T2 DE 69933885T2 DE 69933885 T DE69933885 T DE 69933885T DE 69933885 T DE69933885 T DE 69933885T DE 69933885 T2 DE69933885 T2 DE 69933885T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
hydrogen
compound
alkyl
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69933885T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69933885D1 (de
Inventor
Alan Richard Wilmington KEITH
Martin Timothy Wilmington PISER
Thaddeus Michael Wilmington KLIMAS
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of DE69933885D1 publication Critical patent/DE69933885D1/de
Publication of DE69933885T2 publication Critical patent/DE69933885T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

  • Diese Erfindung betrifft Verfahren für die Prävention und Behandlung neurologischer Erkrankungen wie zum Beispiel kognitiver Erkrankungen und/oder neurologischer Erkrankungen im Zusammenhang mit neuronaler Apoptose und/oder Exzitotoxizität, zum Beispiel Alzheimer-Krankheit, Gefäßdemenz und Altersdemenz sowie Schädeltrauma, Hirnschlag, Wirbelsäulenverletzung, amyotrophe Lateralskerose (ALS), Parkinson-Krankheit, Huntingtonsche Chorea, AIDS-Demenz, periphere Neuropathien und Makuladegeneration. Solche Verfahren beinhalten, an einen Warmblüter, wie zum Beispiel einen Menschen, der dessen bedarf, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel VIII. Diese Erfindung betrifft außerdem die Verwendung einer Verbindung der Formel VIII zur Herstellung eines Medikaments für die Prävention oder Behandlung der oben genannten Erkrankungen.
  • ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
  • Die Alzheimer-Krankheit (Alzheimer's Disease – AD) ist die häufigste Form von Demenz. Allein in den Vereinigten Staaten sind ungefähr 4 Millionen Menschen davon betroffen. AD ist eine degenerative Gehirnerkrankung, die klinisch durch einen fortschreitenden Verlust des Gedächtnisses, der Wahrnehmung, des logischen Denkens, des Urteilsvermögens und der emotionalen Stabilität gekennzeichnet ist, der allmählich zu einer tiefgreifenden mentalen Deterioration und schlussendlich zum Tod führt. AD ist eine häufige Ursache für fortschreitenden geistigen Verfall (Demenz) bei älteren Menschen, und man nimmt an, dass AD die viert-häufigste medizinische Todesursache in den Vereinigten Staaten ist. AD ist bei unterschiedlichen Rassen und ethnischen Gruppen weltweit beobachtet worden und stellt heute und in Zukunft ein massives Problem für die Volksgesundheit dar. Bis heute hat sich AD als unheilbar erwiesen. Zu aktuellen Betrachtungen zur Alzheimer-Krankheit siehe: Edelberg & Wei (1996) Mech Aging & Development 91: 95 und De LaTorre (1994) Neurosci & Biobehavioral Reviews 18:397.
  • Die Gehirne von Personen mit AD weisen neuronale Degeneration und charakteristische Läsionen auf, die verschiedentlich als amyloidogene Plaques, vaskuläre amyloide Angiopathie und Alzheimer-Fibrillenveränderungen bezeichnet werden. Große Anzahlen dieser Läsionen, insbesondere amyloidogene Plaques und Alzheimer-Fibrillenveränderungen, findet man im Allgemeinen in verschiedenen Bereichen des menschlichen Gehirns, die für die Gedächtnis- und kognitiven Funktionen wichtig sind, bei Patienten mit AD. Kleinere Anzahlen dieser Läsionen in einer begrenzteren anatomischen Verteilung finden sich in den Gehirnen der meisten alten Menschen, die nicht an klinischer AD leiden. Amyloidogene Plaques und vaskuläre amyloide Angiopathie kennzeichnen auch die Gehirne von Personen mit Trisomie 21 (Down-Syndrom) und hereditärer Hirnblutung mit Amyloidose vom Dutch-Typ (Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch-Type – HCHWA-D). Derzeit erfordert eine definitive Diagnose von AD in der Regel das Feststellen der oben genannten Läsionen im Hirngewebe von Patienten, die an der Krankheit gestorben sind, oder – selten – in kleinen biopsierten Hirngewebsproben, die während eines invasiven neurochirurgischen Eingriffs entnommen wurden.
  • Verschiedene Indizienketten lassen darauf schließen, dass eine fortschreitende zerebrale Ablagerung von bestimmten amyloidogenen Proteinen, b-Amyloidproteinen (b-AP), eine grundlegende Rolle bei der Pathogenese von AD spielt und kognitiven Symptomen um Jahre oder Jahrzehnte vorausgehen kann. Siehe: Selkoe, (1991) Neuron 6:487. Es ist nachgewiesen worden, dass b-AP aus neuronalen Zellen freigesetzt wird, die in Kultur gezüchtet wurden, und in der Zerebrospinalflüssigkeit (Cerebrospinal Fluid – CSF) sowohl von normalen Personen als auch AD-Patienten vorkommt. Siehe: Seubert und Mitarbeiter, (1992) Nature 359:325-327.
  • Immer mehr Forschungsarbeiten legen die Vermutung nahe, dass die Pathogenese von AD auf eine behinderte vaskuläre Versorgung des Gehirns mit Nährstoffen zurückzuführen ist. Es heißt, dass abnormale hämodynamische Strömungsmuster infolge struktureller Deformitäten der Kapillaren zu einem dysfunktionalen zerebralen Transport von Nährstoffen führen. Die Entstehung von Plaques und Alzheimer-Fibrillenveränderungen kann sich aus hypometabolischen Abnormalitäten entwickeln, die durch die beeinträchtigte Zerebromikrovaskulatur verursacht werden (nachzulesen in: de la Torre (1997) Gerontology 43:26).
  • Gefäßdemenz wird als die zweit-häufigste Ursache von Demenz in Europa und in den USA angesehen. In Asien und vielen Entwicklungsländern ist sie häufiger als Demenz vom Alzheimer-Typ. Gefäßdemenz beschreibt einen globalen kognitiven Verfall, der den kumulativen Auswirkungen der ischämischen vaskulären Erkrankung zugeschrieben wird. Diskrete und multiple kognitive Fähigkeiten, einschließlich des Gedächtnisses, gehen im Ergebnis fokaler zerebrovaskulärer Verletzungen sukzessive verloren. (Für eine aktuelle Betrachtung zur Gefäßdemenz siehe: Konno und Mitarbeiter (1997) Drugs and Aging, 11:361).
  • Tamoxifen und eng verwandte Analoge sind als potenzielle Therapeutika für einige neurologische Erkrankungen offenbart worden, wie zum Beispiel in der deutschen Patentanmeldung DE 4320896 und in der europäischen Patentanmeldung EP 797990 , wo die Verwendung von Tamoxifen und eng verwandten Analogen für die Behandlung von Demenz offenbart ist, und in der europäischen Patentanmeldung EP 792638 , wo Hydroxytamoxifen und eng verwandte Analoge für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit offenbart sind. Tamoxifenanaloge sind des Weiteren für die Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, einschließlich Schlaganfall, offenbart worden, wie zum Beispiel in der internationalen Patentanmeldungsschrift Nr. WO 96/40098.
  • Beschreibung
  • Emopamil ist ein neuroprotektives Mittel, das strukturell mit dem Ca2+-Antagonisten Verapamil verwandt ist. Jedoch ist Verapamil infolge eines begrenzten CNS-Zugangs nur ein schwacher Ca2+-Hemmer im Gehirn. Emopamil, aber nicht Verapamil, bindet eine affinitätsstarke Stelle, die im endoplasmatischen Retikulum in einer Anzahl von Geweben, einschließlich des Gehirns und der Leber. In neuerer Zeit ist die Vermutung geäußert worden, dass das Emopamilbindungsprotein (EBP) eines anti-ischämische Bindungsstelle darstellt (Moebius und Mitarbeiter, (1993) Mol Pharmacol 43:139). Später haben Silve und Mitarbeiter nachgewiesen, dass das EBP ➥8-➥7-Sterolisomeraseaktivität aufweist, wenn es in Hefe exprimiert wird (Silve und Mitarbeiter (1996) J.Biol. Chem.271:22434). ➥8-➥7-Sterolisomerase ist ein Postsqualenenzym, das an der Umwandlung von Lanosterol in Cholesterin beteiligt ist.
  • Wir haben überraschend herausgefunden, dass eine Verbindung der Formel VIII sich mit starker Affinität an EBP bindet und dass eine Verbindung der Formel VIII den Neuronalzelltod in einer Reihe von Neurodegenerations-Assays hemmt. Die vorliegende Erfindung basiert des Weiteren auf der überraschenden Entdeckung, dass eine Verbindung der Formel VIII neuronale Apoptose und Exzitotoxizität, mechanistisch zwei eigenständige Wege des neuronalen Todes, hemmt und dass darum die im vorliegenden Text beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Prodrugs und Solvate in der Behandlung und/oder Prävention von mit neuronaler Apoptose und/oder Exzitotoxizität im Zusammenhang stehenden neurologischen Erkrankungen von Wert sein können.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention kognitiver Erkrankungen, wie zum Beispiel Alzheimer-Krankheit, Gefäßdemenz und Altersdemenz, in einem Warmblüter, wie zum Beispiel dem Menschen, bereitgestellt, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel VIII aufweist:
    Figure 00050001
    Formel VIII wobei:
    R1 Wasserstoff ist;
    D C2-4-Alkenylen ist;
    R2 Wasserstoff ist;
    R3 eine Gruppe der Formel: -E-F-G-H ist,
    wobei:
    E ausgewählt ist aus
    Figure 00060001
    F ausgewählt ist aus:
    Figure 00060002
    oder einer direkten Bindung j
    G ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl oder einer direkten Bindung;
    H ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-4-Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Carbocyclyl, wobei das Aryl, Heteroaryl oder Carbocyclyl gegebenenfalls (an einem verfügbaren Kohlenstoffatom) durch bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus Halogen, C1-4 -Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, Amino, N-C1-4-Alkylamino, NN-di-C1-4-Alkylamino, Amino-C1-4-Alkyl oder Aryl ausgewählt wurden;
    R4 ausgewählt ist aus Methyl oder Ethyl;
    R5 ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl oder Phenyl oder
    R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, der aus Pyrrolidin oder Piperidin ausgewählt ist;
    R6 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Halogen;
    R7 und R8 entweder über ein Schwefelatom, über -CH2- oder über -CH2CH2- unter Bildung eines siebengliedrigen schwefelhaltigen Rings, eines siebengliedrigen Rings bzw. eines achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sind;
    R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
    R10 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Halogen; und
    n für 2 oder 3 steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, eine pharmazeutisch annehmbare Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Solvat davon.
  • Verbindungen, die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, können sowohl in der cis- und trans-Konfiguration vorliegen. Beide Konfigurationen sind in den biochemischen und zellulären Assays, die weiter unten beschrieben werden, aktiv. Dies wird in den Werten für A und B in der Formel VIII widergespiegelt.
  • In dieser Spezifikation beinhaltet der generische Begriff "Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen. Jedoch sind Verweise auf individuelle Alkylgruppen, wie zum Beispiel "Propyl", lediglich für die geradkettige Version spezifisch, und Verweise auf individuelle verzweigtkettige Alkylgruppen, wie zum Beispiel "Isopropyl", sind lediglich für die verzweigtkettige Version spezifisch. Eine analoge Konvention gilt auch für andere generische Begriffe.
  • Der Begriff "Aryl" bezieht sich auf Phenyl oder Naphthyl.
  • Der Begriff "Heteroaryl" bezieht sich auf einen 5- bis 10-gliedrigen aromatischen mono- oder bicyclischen Ring, der bis zu 5 Heteroatome enthält, die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind und über Ringkohlenstoffatome oder Ringstickstoffatome verknüpft sind, wo eine Bindung von einem Stickstoff zulässig ist, zum Beispiel keine Bindung an den Stickstoff eines Pyridinrings möglich ist, aber eine Bindung durch den 1-Stickstoff eines Pyrazolrings möglich ist. Zu Beispielen von 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylringsystemen gehören Pyrrol, Furan, Imidazol, Triazol, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyridin, Isoxazol, Oxazol, 1,2,4-Oxadiazol, Osothiazol, Thiazol und Thiophen. Ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches Heteroarylringsystem ist ein aromatisches bicyclisches Ringsystem, das einen 6-gliedrigen Ring aufweist, der entweder an einen 5-gliedrigen Ring oder einen weiteren 6-gliedrigen Ring ankondensiert ist. Zu Beispielen von 5/6- und 6/6-bicyclischen Ringsystemen gehören Benzofuran, Benzimidazol, Benzthiophen, Benzthiazol, Benzisothiazol, Benzoxazol, Benzisoxazol, Indol, Pyridoimidazol, Pyrimidoimidazol, Quinolin, Isoquinolin, Quinoxalin, Quinazolin, Phthalazin, Cinnolin und Naphthyridin.
  • Der Begriff "Heterocyclyl" bezieht sich auf einen 5- bis 10-gliedrigen gesättigten oder teilweise gesättigten mono- oder bicyclischen Ring, der bis zu 5 Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt und über Ringkohlenstoffatome oder Ringstickstoffatome verknüpft sind. Zu Beispielen von "Heterocyclyl" gehören Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Dihydropyridinyl und Dihydropyrimidinyl.
  • Der Begriff "Carbocyclyl" bezieht sich auf einen vollständig gesättigten oder teilweise gesättigten mono-, bi- oder tricyclischen Kohlenstoffring. Zu Beispielen von carbocyclischen Ringen gehören Cyclopentyl, Cyclohexyl, Bicyclooctan oder Adamantyl.
  • Der Begriff "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Der Begriff "Carbamoyl" bezieht sich auf -C(O)NH2.
  • Zu Beispielen von "(C1-4)-Alkyl" gehören Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, sec-Butyl und tert-Butyl; zu Beispielen von "(C1-4)-Alkoxy" gehören Methoxy, Ethoxy und Propoxy; zu Beispielen von "N-(C1-4)-Alkylcarbamoyl" gehören Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, sec-Butylaminocarbonyl und tert-Butylaminocarbonyl; zu Beispielen von "NN-di-(C1-4-Alkyl)carbamoyl" gehören Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl und N-Ethyl-N-Methylaminocarbonyl; zu Beispielen von (C1-4)-Alkenylen gehören Propenylen und 2-Butenylen, oder
    Figure 00090001
  • Zu Beispielen von (C1-4)-Alkynylen gehören:
    Figure 00090002
  • D steht ganz besonders bevorzugt für 2-Propenylen.
  • Zweckmäßige Werte für E sind
    Figure 00100001
    bevorzugt
    Figure 00100002
    ganz besonders bevorzugt
  • Figure 00100003
  • Zweckmäßige Werte für F sind
    Figure 00100004
    oder eine direkte Bindung;
    bevorzugt eine direkte Bindung.
  • Zweckmäßige Werte für G sind Ethylen, Methylen, Propylen, 1,1-Dimethylethylen, (wobei Kohlenstoff 1 an F gebunden wird) oder eine direkte Bindung; bevorzugt Methylen, 1,1-Dimethylethylen oder eine direkte Bindung; ganz besonders bevorzugt 1,1-Dimethylethylen oder eine direkte Bindung.
  • Zweckmäßige Werte für Substituenten an einem Aryl-, Heteroaryl- oder Carbocyclylring an H sind C1-4-Alkyl, Halogen Amino oder -C1-4-Alkylamino; bevorzugt C1-4 -Alkyl oder Amino; ganz besonders bevorzugt Amino.
  • Bevorzugt stehen R4 und R5 jeweils für Methyl, stehen jeweils für Ethyl, R4 ist Methyl und R5 ist Phenyl, oder R4 und R5 bilden zusammen einen Pyrrolidin- oder Piperidinring. Besonders bevorzugt stehen R4 und R5 jeweils für Methyl, oder R4 und R5 stehen zusammen für einen Pyrrolidinring; insbesondere stehen R4 und R5 jeweils für Methyl oder stehen zusammen für einen Pyrrolidinring.
  • Zweckmäßige Werte für R6 sind C1-4-Alkyl und Halogen; besonders bevorzugt Chlor, Fluor oder C1-4-Alkyl; bevorzugt Chlor, Fluor oder Ethyl; ganz besonders bevorzugt Ethyl oder Fluor.
  • Zweckmäßige Werte für R9 sind Wasserstoff oder Ethyl; ganz besonders bevorzugt Wasserstoff.
  • Zweckmäßige Werte für R10 sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Halogen; bevorzugt Wasserstoff oder Halogen; ganz besonders bevorzugt Chlor.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen für ein beliebiges Merkmal der Erfindung enthält eine Verbindung der Formel VIII, wobei:
    R1 Wasserstoff ist; und
    D C1-4-Alkenylen ist, bevorzugt 2-Propenylen.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen für ein beliebiges Merkmal der Erfindung enthält eine Verbindung der Formel VIII, wobei:
    R1 Wasserstoff ist;
    D C1-4-Alkenylen ist, bevorzugt 2-Propenylen;
    R2 Wasserstoff ist;
    R3 eine Gruppe der Formel -E-F-G-H ist;
    R4 Methyl oder Ethyl ist, R5 Methyl, Ethyl oder Phenyl ist oder R4 und R5 zusammen Pyrrolidin oder Piperidin bilden;
    R6 Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Halogen ist;
    R7 und R8 beide Wasserstoff sind; und
    R9 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen für ein beliebiges Merkmal der Erfindung enthält eine Verbindung der Formel VIII, wobei:
    R1 Wasserstoff ist;
    D C1-4-Alkenylen ist, bevorzugt 2-Propenylen;
    R2 Wasserstoff ist;
    R3 eine Gruppe der Formel -E-F-G-H ist;
    R4 Methyl oder Ethyl ist, R5 Methyl, Ethyl oder Phenyl ist oder R4 und R5 zusammen Pyrrolidin oder Piperidin bilden;
    R6 Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Halogen ist;
    R7 und R8 entweder über ein Schwefelatom, über -CH2- oder über -C2H4- unter Bildung eines siebengliedrigen schwefelhaltigen Rings, eines siebengliedrigen Rings bzw. eines achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sind; und
    R9 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen für ein beliebiges Merkmal der Erfindung enthält eine Verbindung der Formel VIII, wobei:
    R1 Wasserstoff ist; und
    R4 und R5 zusammen Pyrrolidin oder Piperidin bilden.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen für ein beliebiges Merkmal der Erfindung enthält eine Verbindung der Formel VIII, wobei:
    R1 Wasserstoff ist;
    R2 Wasserstoff ist;
    R3 eine Gruppe der Formel -E-F-G-H ist;
    R4 und R5 zusammen Pyrrolidin oder Piperidin bilden; und
    R7 und R8 beide Wasserstoff sind.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen für ein beliebiges Merkmal der Erfindung enthält eine Verbindung der Formel VIII, wobei:
    R1 Wasserstoff ist;
    R2 Wasserstoff ist;
    R3 eine Gruppe der Formel -E-F-G-H ist;
    R4 und R5 zusammen Pyrrolidin oder Piperidin bilden; und
    R7 und R8 entweder über ein Schwefelatom, über -CH2- oder über -C2H4- unter Bildung eines siebengliedrigen schwefelhaltigen Rings, eines siebengliedrigen Rings bzw. eines achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sind.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen für ein beliebiges Merkmal der Erfindung enthält eine Verbindung der Formel VIII, wobei:
    R3 eine Gruppe der Formel -E-F-G-H ist;
    E
    Figure 00140001
    ist;
    F eine direkte Bindung ist;
    G C1-4-Alkyl ist; und
    H Wasserstoff ist.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen für ein beliebiges Merkmal der Erfindung enthält eine Verbindung der Formel VIII, wobei:
    R1 Wasserstoff ist;
    R2 Wasserstoff ist;
    R3 eine Gruppe der Formel -E-F-G-H ist;
    E
    Figure 00140002
    ist;
    F eine direkte Bindung ist;
    G C1-4-Alkyl ist;
    H Wasserstoff ist; und
    R7 und R8 beide Wasserstoff sind.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen für ein beliebiges Merkmal der Erfindung enthält eine Verbindung der Formel VIII, wobei:
    R1 Wasserstoff ist;
    R2 Wasserstoff ist;
    R3 eine Gruppe der Formel -E-F-G-H ist;
    E
    Figure 00150001
    ist;
    F eine direkte Bindung ist;
    G C1-4-Alkyl ist;
    H Wasserstoff ist; und
    R7 und R8 entweder über ein Schwefelatom, über -CH2- oder über -C2H4- unter Bildung eines siebengliedrigen schwefelhaltigen Rings, eines siebengliedrigen Rings bzw. eines achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sind.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen für ein beliebiges Merkmal der Erfindung enthält eine Verbindung der Formel VIII, wobei:
    R4 Methyl oder Ethyl ist; und
    R5 Phenyl ist.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen für ein beliebiges Merkmal der Erfindung enthält eine Verbindung der Formel VIII, wobei:
    R1 Wasserstoff ist;
    R2 Wasserstoff ist;
    R3 eine Gruppe der Formel -E-F-G-H ist;
    R4 Methyl oder Ethyl ist;
    R5 Phenyl ist; und
    R7 und R8 beide Wasserstoff sind.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen für ein beliebiges Merkmal der Erfindung enthält eine Verbindung der Formel VIII, wobei:
    R1 Wasserstoff ist;
    R2 Wasserstoff ist;
    R3 eine Gruppe der Formel -E-F-G-H ist;
    R4 C1-4-Alkyl ist;
    R5 Phenyl ist; und
    R7 und R8 entweder über ein Schwefelatom, über -CH2- oder über -C2H4- unter Bildung eines siebengliedrigen schwefelhaltigen Rings, eines siebengliedrigen Rings bzw. eines achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sind.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen für ein beliebiges Merkmal der Erfindung enthält eine Verbindung der Formel VIII, wobei:
    R6 Halogen ist, bevorzugt Fluor.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen für ein beliebiges Merkmal der Erfindung enthält eine Verbindung der Formel VIII, wobei:
    R1 Wasserstoff ist;
    R2 Wasserstoff ist;
    R3 eine Gruppe der Formel -E-F-G-H ist;
    R6 Halogen ist, bevorzugt Fluor; und
    R7 und R8 beide Wasserstoff sind.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen für ein beliebiges Merkmal der Erfindung enthält eine Verbindung der Formel VIII, wobei:
    R1 Wasserstoff ist;
    R2 Wasserstoff ist;
    R3 eine Gruppe der Formel -E-F-G-H ist;
    R6 Halogen ist, bevorzugt Fluor; und
    R7 und R8 entweder über ein Schwefelatom, über -CH2- oder über -C2H4- unter Bildung eines siebengliedrigen schwefelhaltigen Rings, eines siebengliedrigen Rings bzw. eines achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sind.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen für ein beliebiges Merkmal der Erfindung enthält eine Verbindung der Formel VIII, wobei:
    R3 eine Gruppe der Formel -E-F-G-H ist;
    E
    Figure 00170001
    ist;
    F
    Figure 00180001
    ist;
    G C1-4-Alkyl ist; und
    H Phenyl ist.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen für ein beliebiges Merkmal der Erfindung enthält eine Verbindung der Formel VIII, wobei:
    R1 Wasserstoff ist;
    R2 Wasserstoff ist;
    R3 eine Gruppe der Formel -E-F-G-H ist;
    E
    Figure 00180002
    ist;
    F
    Figure 00180003
    ist;
    G C1-4-Alkyl ist;
    H Phenyl ist; und
    R7 und R8 beide Wasserstoff sind.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen für ein beliebiges Merkmal der Erfindung enthält eine Verbindung der Formel VIII, wobei:
    R1 Wasserstoff ist;
    R2 Wasserstoff ist;
    R3 eine Gruppe der Formel -E-F-G-H ist;
    E
    Figure 00190001
    ist;
    F
    Figure 00190002
    ist;
    G C1-4-Alkyl ist;
    H Phenyl ist; und
    R7 und R8 entweder über ein Schwefelatom, über -CH2- oder über -C2H4- unter Bildung eines siebengliedrigen schwefelhaltigen Rings, eines siebengliedrigen Rings bzw. eines achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sind.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen enthält eine Verbindung der Formel VIII, wobei:
    R1 aus Wasserstoff ausgewählt ist;
    D C2-4-Alkylene ist;
    R2 Wasserstoff ist;
    R3 aus Wasserstoff, Hydroxyl, C1-4-Alkoxy oder einer Gruppe der Formel -E-F-G-H ausgewählt ist;
    R4 und R5 jeweils für C1-4-Alkyl stehen, R4 für C1-4-Alkyl steht und R5 für Phenyl steht oder R4 und R5 zusammen einen Pyrrolidinring bilden;
    R6 aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Halogen ausgewählt ist;
    R7 und R8 entweder beide Wasserstoff sind oder, wenn A von der Formel X ist, entweder über ein Schwefelatom, über -CH2- oder über -C2H4- unter Bildung eines siebengliedrigen schwefelhaltigen Rings, eines siebengliedrigen Rings bzw. eines achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sein können;
    R9 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist; und
    R10 Wasserstoff ist,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, eine pharmazeutisch annehmbare Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Solvat davon.
  • Zu weiteren bevorzugten Verbindungen für ein beliebiges Merkmal der Erfindung gehören:
    • (1) 2-[(6-Ethyl-11,12-dihydro-5-phenyldibenzo[a,e]cycloocten-2-yl)oxy]-N,N-dimethyl-Ethanamin;
    • (2) 4-[2-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-6-ethyl-11,12-dihydrodibenzo[a,e]cycloocten-5-yl-Phenol;
    • (3) 2-[(10-Ethyl-11-phenyldibenzo[b,f]thiepin-3- yl)oxy]-N,N-dimethyl-Ethanamin;
    • (4) 4-[7-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-11-ethlydibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-Phenol.
  • Zu weiteren bevorzugt Verbindungen für ein beliebiges Merkmal der Erfindung gehören:
    • (26) 2-[(10-(NN-Diethylpropanamido)-11-phenyldibenzo[b,f]thiepin-3-yl)oxy]-N,N-dimethyl-Ethanamin.
  • Zu den ganz besonders bevorzugten Verbindungen für ein beliebiges Merkmal der Erfindung gehören:
    Verbindungen zur Verwendung in jedem Merkmal der Erfindung können sowohl in der (E)- als auch der (Z)-isomeren Konfiguration im Zusammenhang mit der Nähe von Gruppen über die Doppelbindung in Verbindungen der Formel VIII hinweg existieren. erfindungsgemäßen Verbindungen sind in ihrer (E)- als auch in ihrer (Z)-Konfiguration aktiv.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung bereitgestellt, die ausgewählt ist aus:
    • (34) 2-[(10-(NN-Diethylpropanamido)-11-phenyldibenzo[b,f]thiepin-3-yl)oxy]-N,N-dimethyl-Ethanamin
    oder Salzen, Prodrugs oder Solvaten davon.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, eine pharmazeutisch annehmbare Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Solvat davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger umfasst.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention kognitiver Erkrankungen, wie zum Beispiel der Alzheimer-Krankheit, der Gefäßdemenz und der Altersdemenz, bei einem Warmblüter, wie zum Beispiel dem Menschen, bereitgestellt, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer im vorliegenden Text beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer pharmazeutisch annehmbaren Prodrug oder eines pharmazeutisch annehmbaren Solvats davon aufweist.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention der Alzheimer-Krankheit oder der Gefäßdemenz bei einem Warmblüter, wie zum Beispiel dem Menschen, bereitgestellt, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer im vorliegenden Text beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer pharmazeutisch annehmbaren Prodrug oder eines pharmazeutisch annehmbaren Solvats davon aufweist.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zum Verhindern oder Hemmen ischämisch hervorgerufener Neurodegeneration bei einem Warmblüter bereitgestellt, welches das Verabreichen einer im vorliegenden Text beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer pharmazeutisch annehmbaren Prodrug oder eines pharmazeutisch annehmbaren Solvats davon aufweist.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zum Verhindern oder Hemmen der Entstehung von β-amyloiden Plaques oder Alzheimer-Fibrillenveränderungen im Gehirn bei einem Warmblüter bereitgestellt, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer im vorliegenden Text beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer pharmazeutisch annehmbaren Prodrug oder eines pharmazeutisch annehmbaren Solvats davon aufweist.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Hemmung oder Prävention der Entzündungsreaktion im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit bei einem Warmblüter bereitgestellt, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer im vorliegenden Text beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer pharmazeutisch annehmbaren Prodrug oder eines pharmazeutisch annehmbaren Solvats davon aufweist.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Hirnschlag, Schädeltrauma oder Wirbelsäulenverletzungen bei einem Warmblüter bereitgestellt, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer im vorliegenden Text beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer pharmazeutisch annehmbaren Prodrug oder eines pharmazeutisch annehmbaren Solvats davon aufweist.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer im vorliegenden Text beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer pharmazeutisch annehmbaren Prodrug oder eines pharmazeutisch annehmbaren Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von neurologischen Erkrankungen bei einem Warmblüter bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer im vorliegenden Text beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer pharmazeutisch annehmbaren Prodrug oder eines pharmazeutisch annehmbaren Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von kognitiven Erkrankungen, wie zum Beispiel der Alzheimer-Krankheit, der Gefäßdemenz oder der Altersdemenz, bei einem Warmblüter bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer im vorliegenden Text beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer pharmazeutisch annehmbaren Prodrug oder eines pharmazeutisch annehmbaren Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments für die Prävention oder die Hemmung von ischämisch hervorgerufener Neurodegeneration bei einem Warmblüter bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer im vorliegenden Text beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer pharmazeutisch annehmbaren Prodrug oder eines pharmazeutisch annehmbaren Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments für die Prävention oder die Hemmung der Entstehung von β-amyloiden Plaques oder Alzheimer-Fibrillenveränderungen im Gehirn bei einem Warmblüter bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer im vorliegenden Text beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer pharmazeutisch annehmbaren Prodrug oder eines pharmazeutisch annehmbaren Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments für die Prävention oder die Hemmung der Entzündungsreaktion im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit bei einem Warmblüter bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer im vorliegenden Text beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer pharmazeutisch annehmbaren Prodrug oder eines pharmazeutisch annehmbaren Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Hirnschlag, Schädeltrauma oder Wirbelsäulenverletzungen bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine im vorliegenden Text beschriebene erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, eine pharmazeutisch annehmbare Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Solvat davon umfasst, in einer Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger für die Prävention oder Behandlung von neurologischen Erkrankungen bei einem Warmblüter bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine im vorliegenden Text beschriebene erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, eine pharmazeutisch annehmbare Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Solvat davon umfasst, in einer Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger für die Prävention oder Behandlung von kognitiven Erkrankungen, wie zum Beispiel der Alzheimer-Krankheit, der Gefäßdemenz oder der Altersdemenz, bei einem Warmblüter bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine im vorliegenden Text beschriebene erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, eine pharmazeutisch annehmbare Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Solvat davon umfasst, in einer Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger für die Prävention oder die Hemmung von ischämisch hervorgerufener Neurodegeneration bei einem Warmblüter bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine im vorliegenden Text beschriebene erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, eine pharmazeutisch annehmbare Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Solvat davon umfasst, in einer Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger für die Prävention oder die Hemmung der Entstehung von β-amyloiden Plaques oder Alzheimer-Fibrillenveränderungen im Gehirn bei einem Warmblüter bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine im vorliegenden Text beschriebene erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, eine pharmazeutisch annehmbare Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Solvat davon umfasst, in einer Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger für die Prävention oder die Hemmung der Entzündungsreaktion im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit bei einem Warmblüter bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine im vorliegenden Text beschriebene erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, eine pharmazeutisch annehmbare Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Solvat davon umfasst, in einer Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger für die Behandlung von Hirnschlag, Schädeltrauma oder Wirbelsäulenverletzungen bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von mit neuronaler Apoptose und/oder Exzitotoxizität im Zusammenhang stehenden neurologischen Erkrankungen bei einem Warmblüter bereitgestellt, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer im vorliegenden Text beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer pharmazeutisch annehmbaren Prodrug oder eines pharmazeutisch annehmbaren Solvats davon an den Warmblüter aufweist.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer im vorliegenden Text beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer pharmazeutisch annehmbaren Prodrug oder eines pharmazeutisch annehmbaren Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention von mit neuronaler Apoptose und/oder Exzitotoxizität im Zusammenhang stehenden neurologischen Erkrankungen bei einem Warmblüter bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine im vorliegenden Text beschriebene erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, eine pharmazeutisch annehmbare Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Solvats davon umfasst, für die Prävention oder Behandlung von mit neuronaler Apoptose und/oder Exzitotoxizität im Zusammenhang stehenden neurologischen Erkrankungen bei einem Warmblüter bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung, die eine starke Affinität für das Emopamilbindungsprotein aufweist und neuronale Apoptose und/oder neuronale Exzitotoxizität hemmt, für die Behandlung oder Prävention von neurologischen Erkrankungen bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung, die eine starke Affinität für das Emopamilbindungsprotein aufweist und neuronaler Apoptose hemmt, für die Behandlung oder Prävention von neurologischen Erkrankungen bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung, die eine starke Affinität für das Emopamilbindungsprotein aufweist und neuronale Exzitotoxizität hemmt, für die Behandlung oder Prävention von neurologischen Erkrankungen bereitgestellt.
  • Die Behandlungsverfahren, Zusammensetzungen oder Medikamente können verwendet werden, um Patienten zu behandeln, die an neurologischen Erkrankungen leiden, um die Symptome solcher Erkrankungen wenigstens zu lindern, und/oder um Patienten prophylaktisch zu behandeln, um den Beginn von neurologischen Erkrankungen bei Patienten zu verhindern oder zu hemmen, die eine Anfälligkeit für die Entwicklung solcher Erkrankungen haben.
  • Der Ausdruck "neurologische Erkrankungen" beinhaltet kognitive Erkrankungen, neuronale Apoptose, Exzitotoxizität und/oder Erkrankungen, die neuronale Apoptose und/oder Exzitotoxizität als Teil ihrer Pathologie aufweisen.
  • Zu solchen "neurologischen Erkrankungen" gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, die Alzheimer-Krankheit, Gefäßdemenz und Altersdemenz sowie Schädeltrauma, Hirnschlag, Wirbelsäulenverletzung, amyotrophe Lateralskerose (ALS), Parkinson-Krankheit, Huntingtonsche Chorea, AIDS-Demenz, periphere Neuropathien und Makuladegeneration.
  • Der Ausdruck "mit neuronaler Apoptose und/oder Exzitotoxizität im Zusammenhang stehende neurologische Erkrankungen" meint im Sinne des vorliegenden Textes neurologische Erkrankungen, bei denen entweder neuronale Apoptose oder Exzitotoxizität als ein pathologischer Prozess im Zusammenhang mit den neurologischen Erkrankungen gesehen wird oder bei denen sowohl neuronale Apoptose als auch Exzitotoxizität als ein pathologischer Prozess im Zusammenhang mit den neurologischen Erkrankungen gesehen wird.
  • Der Begriff "Tamoxifen" im Sinne des vorliegenden Textes beinhaltet Tamoxifen und seine physiologisch verträglichen Salze, ist aber bevorzugt auf Tamoxifencitrat bezogen.
  • Der Begriff "kognitive Erkrankung" meint jegliche Störung der normalen Funktion im Zusammenhang mit den geistigen Aktivitäten in Verbindung mit dem Denken, Lernen und dem Gedächtnis oder jeden Prozess, durch den man Wissen erwirbt.
  • Der Begriff "hemmen" hat hier seine allgemein anerkannte Bedeutung, die das Unterbinden, die Prävention, das Einschränken und Verlangsamen, Stoppen oder die Umkehrung des Verlaufs, der Schwere oder eines resultierenden Symptoms oder Effekts beinhaltet.
  • Der Begriff "wirksame Menge" meint die Menge an Verbindung, die erforderlich ist, um eine kognitive Erkrankung wie zum Beispiel die Alzheimer-Krankheit oder eines ihrer Symptome zu hemmen oder zu verhindern, ischämisch hervorgerufene Neurodegeneration zu hemmen oder zu verhindern, beta-amyloide peptidvermittelte Neurotoxizität zu hemmen oder zu verhindern bzw. die Entzündungsreaktion im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit zu hemmen oder zu verhindern.
  • Im Allgemeinen wird die Verbindung mit gängigen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert und tablettiert oder als Elixiere oder Lösungen für eine bequeme orale Verabreichung formuliert oder auf intramuskulärem oder intravenösem Weg verabreicht. Die Verbindungen können transdermal verabreicht werden und können als Depot-Darreichungsformen und dergleichen formuliert werden.
  • Prozesse zur Herstellung der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen und anderer Tamoxifen-Analoge finden sich in detaillierter Beschreibung in folgenden Patenten: Toremifen (US-Patent Nr. 5,491,173, US-Patent Nr. 4,996,225), Droloxifen (US-Patent Nr. 5,047,431), TAT 59 (US-Patent Nr. 4,897,503) und Idoxifen (US-Patent Nr. 4,839,155).
  • Für die Bildung von Verbindungen, die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, wobei R7 und R8 entweder über ein Schwefelatom, über -CH2- oder über -C2H4- unter Bildung eines siebengliedrigen schwefelhaltigen Rings, eines siebengliedrigen Rings bzw. eines achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sind und A von der Formel X ist, wird eine Verbindung der Formel XI verwendet.
    Figure 00310001
    Formel XI wobei R1' Wasserstoff ist, J eine Gruppe der Formel -S-, -CH2- oder -CH2-CH2- ist und D und R6 der obigen Definition entsprechen. Für die Synthese einer Verbindung der Formel XI verweisen wir den Leser auf Acton und Mitarbeiter [1983] J. Med. Chem. 26, 1131-1137.
  • Eine Verbindung der Formel XI kann wie oben beschrieben demethyliert werden und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: R4R5N-[CH2]nCl reagiert werden, um eine Verbindung der Formel XII bilden.
  • Figure 00310002
    Formel XII
  • Die Verbindung der Formel XII wird durch eine Grignard-Reaktion in einem inerten Lösemittel mit einem Phenylmagnesiumhalidderivat der Formel:
    Figure 00320001
    oder mit einer organometallischen Halobenzenspezies der Formel:
    Figure 00320002
    weiter reagiert, wobei R2 Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder eine geschützte Hydroxylgruppe ist und R3 entweder Wasserstoff, ein geschütztes Hydroxyl oder Halogen ist, so dass eine Verbindung der Formel XIII:
    Figure 00320003
    Formel XIII entsteht.
  • Für die Bildung von Verbindungen, die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, wobei R3 von der Formel: -E-F-G-H ist und E aus:
    Figure 00330001
    ausgewählt ist, kann eine Verbindung der Formel VIII, wobei R3 ein Hydroxyl ist, mit einem Acylierungsderivat acyliert werden, das aus einer Säure der Formel: HOOC-E'-F-G-H gewonnen wird, wobei E' die Gruppe E ohne den Sauerstoff und das Carboxyl an der linken Seite der Gruppe ist, oder kann – wenn E eine Gruppe der Formel:
    Figure 00330002
    ist – mit einem Isocyanat der Formel: OCN-F-G-H reagiert werden.
  • Verbindungen, die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, wobei R3 von der Formel: -E-F-G-H ist und E aus:
    Figure 00330003
    ausgewählt ist, können aus einer Verbindung der Formel XIV hergestellt werden, wobei A, B, D, R2, R4, R5, R8 und R9 den obigen Definitionen entsprechen.
  • Figure 00340001
    Formel XIV
  • Ein einschlägig bewanderter Chemiker wäre in der Lage, die jeweilige Säure oder die jeweiligen Isocyanatderivate der Gruppe -E-F-G-H zu synthetisieren, die beim Anbinden an eine Verbindung der Formel VIII, wobei R3 ein Hydroxyl ist, verwendet werden sollen.
  • Wir verweisen den Leser auf "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Ausgabe, von Green und Mitarbeitern, herausgegeben von John Wiley & Sons, für eine allgemeine Anleitung zu Schutzgruppen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel VIII gemäß der obigen Definition sowie ihre Salze. Salze zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen sind pharmazeutisch annehmbare Salze, aber es können auch andere Salze für die Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze brauchbar sein. Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel VIII ist zum Beispiel ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel VIII, das hinreichend basisch ist, zum Beispiel ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure; oder zum Beispiel ein Salz einer Verbindung der Formel VIII, das hinreichend sauer ist, zum Beispiel ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, wie zum Beispiel ein Kalzium- oder Magnesiumsalz, oder ein Ammoniumsalz, oder ein Salz mit einer organischen Basis, wie zum Beispiel Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder tris-(2-Hydroxyethyl)amin.
  • Der Fachmann kennt verschiedene Formen von Prodrugs. Zu Beispielen solcher Prodrug-Derivate siehe:
    • a) Design of Prodrugs, Redaktion: H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) und Methods in Enzymology, Band 42, Seiten 309-396, Redaktion: K. Widder und Mitarbeiter (Academic Press, 1985);
    • b) A Textbook of Drug Design and Development, Redaktion: Krogsgaard-Larsen und H. Bundgaard, Kapitel 5, "Design and Application of Prodrugs", von H. Bundgaard Seiten 113-191 (1991);
    • c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
    • d) H. Bundgaard und Mitarbeiter, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); und
    • e) N. Kakeya und Mitarbeiter, Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
  • Beispiele solcher Prodrugs können dafür verwendet werden, in vivo spaltbare Ester einer Verbindung der Formel (1) zu bilden. Ein in vivo spaltbares Ester einer Verbindung der Formel (1), die eine Carboxy-Gruppe enthält, ist zum Beispiel ein pharmazeutisch annehmbares Ester, das im menschlichen oder tierischen Körper gespalten wird, wobei die Stammsäure gebildet wird. Zu geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Estern für Carboxy gehören C1-6-Alkoxymethylester, zum Beispiel Methoxymethyl; C1-6- Alkanoyloxymethylester, zum Beispiel Pivaloyloxymethyl; Phthalidylester; C3-8-Cycloalkoxycarbonyloxy-C1-6-Alkylester, zum Beispiel 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl; 1,3-Dioxolan-2-ylmethylester, zum Beispiel 5-Methyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl; und C1-6-Alkoxycarbonyloxyethylester, zum Beispiel 1-Methoxycarbonyloxyethyl; und können an jeder Carboxy-Gruppe in den Verbindungen dieser Erfindung ausgebildet werden.
  • Es versteht sich des Weiteren, dass bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorliegen können in solvatisierten, zum Beispiel hydrierten, sowie unsolvatisierten Formen vorliegen können. Es versteht sich, dass unter die vorliegende Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen fallen, die die Eigenschaften besitzen, kognitive Erkrankungen zu hemmen oder zu verhindern, ischämisch hervorgerufene Neurodegeneration zu hemmen oder zu verhindern, die Entstehung von β-amyloiden Plaques oder Alzheimer-Fibrillenveränderungen im Gehirn zu hemmen oder zu verhindern die Entzündungsreaktion im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit zu hemmen oder zu verhindern.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können in einer Form vorliegen, die geeignet ist für: die orale Gabe (zum Beispiel als Tabletten, Pastillen, harte oder weiche Kapseln, wässrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, dispergierbare Pulver oder Granalien, Sirups oder Elixiere); zur topischen Gabe (zum Beispiel als Cremes, Salben, Gele oder wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen); zur Gabe durch Inhalation (zum Beispiel als ein fein verteiltes Pulver oder ein flüssiges Aerosol); zur Gabe durch Insufflation (zum Beispiel als ein fein verteiltes Pulver); oder zur parenteralen Gabe (zum Beispiel als eine sterile wässrige oder ölige Lösung zur intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Dosierung oder als ein Suppositorium zur rektalen Dosierung).
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung herkömmlicher pharmazeutischer Hilfsstoffe, die dem Fachmann vertraut sind, hergestellt werden. So können Zusammensetzungen, die für die orale Gabe vorgesehen sind, zum Beispiel einen oder mehrere Farb-, Süßungs-, Geschmacks- und/oder Konservierungsstoffe enthalten.
  • Zu geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen für eine Tablettenformulierung gehören zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel wie zum Beispiel Laktose, Natriumkarbonat, Kalziumphosphat oder Kalziumcarbonat, Granulierungs- und Desintegrationsmittel wie zum Beispiel Maisstärke oder Algensäure; Bindemittel wie zum Beispiel Stärke; Schmiermittel wie zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk; Konservierungsstoffe wie zum Beispiel Ethyl oder Propyl-p-hydroxybenzoat, und Antioxidanzien, wie zum Beispiel Ascorbinsäure. Tablettenformulierungen können unbeschichtet oder beschichtet sein, entweder um ihre Desintegration und die anschließende. Absorption des Wirkstoffs im Gastrointestinaltrakt zu modifizieren oder um ihre Stabilität und/oder Aussehen zu verbessern, wobei in beiden Fällen einschlägig bekannte herkömmliche Beschichtungsmittel und -verfahren verwendet werden.
  • Zusammensetzungen zur oralen Gabe können in der Form von Hartgelatinekapseln vorliegen, in denen der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel vermischt ist, zum Beispiel Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat oder Kaolin, oder als Weichgelatinekapseln, in denen der Wirkstoff mit Wasser oder einem Öl vermischt ist, wie zum Beispiel Erdnussöl, flüssiges Paraffin oder Olivenöl.
  • Wässrige Suspensionen enthalten allgemein den Wirkstoff in fein pulverisierter Form zusammen mit einem oder mehreren Suspensionsmitteln, wie zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Gummiarabikum; Dispergier- oder Netzmitteln wie zum Beispiel Lecithin oder Kondensationsprodukten eines Alkylenoxids mit Fettsäuren (zum Beispiel Polyoxethylenstearat), oder Kondensationsprodukten von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukten von Ethylenoxid mit partiellen Estern, die aus Fettsäuren und einem Hexitol abgeleitet wurden, wie zum Beispiel Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukten von Ethylenoxid mit partiellen Estern, die aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet wurden, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat. Die wässrigen Suspensionen können außerdem einen oder mehrere Konservierungsstoffe (wie zum Beispiel Ethyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat), Antioxidanzien (wie zum Beispiel Ascorbinsäure), Farbstoffe, Geschmacksstoffe, und/oder Süßungsstoffe (wie zum Beispiel Saccharose, Saccharin oder Aspartam) enthalten.
  • Ölige Suspensionen können formuliert werden, indem man den Wirkstoff in einem Pflanzenöl (wie zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosöl) oder in einem Mineralöl (wie zum Beispiel flüssiges Paraffin) suspendiert. Die öligen Suspensionen können auch ein Verdickungsmittel wie zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol enthalten. Süßungsstoffe, wie zum Beispiel die oben genannten, und Geschmacksstoffe können hinzugegeben werden, um ein geschmacklich angenehmes Oralpräparat zu erhalten. Diese Zusammensetzungen können durch die Beigabe eines Antioxidans' wie zum Beispiel Ascorbinsäure konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granalien, die sich zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser eignen, enthalten allgemein den Wirkstoff zusammen mit einem Dispergier- oder Netzmittel, einem Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen. Beispiele für geeignete Dispergier- oder Netzmittel und Suspensionsmittel sind jene, die oben bereits genannt wurden. Zusätzliche Hilfsstoffe wie zum Beispiel Süßungs-, Geschmacks- und Farbstoffe können ebenfalls enthalten sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl sein, wie zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, wie zum Beispiel zum Beispiel flüssiges Paraffin oder ein beliebiges Gemisch aus diesen. Geeignete Emulgatoren können zum Beispiel natürlich vorkommende Gummi wie zum Beispiel Gummiarabikum oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide wie zum Beispiel Sojabohnen, Lecithin, Ester oder partielle Ester, die aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet wurden (zum Beispiel Sorbitanmonooleat), und Kondensationsprodukte dieser partiellen Ester mit Ethylenoxid, wie zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süßungs-, Geschmacks- und Konservierungsstoffe enthalten.
  • Sirups und Elixiere können mit Süßungsstoffen wie zum Beispiel Glycerol, Propylenglycol, Sorbitol, Aspartam oder Saccharose formuliert sein und können auch einen Demulgator, einen Konservierungsstoff, einen Geschmacks- und/oder einen Farbstoff enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension vorliegen, die gemäß bekannten Verfahren unter Verwendung eines oder mehrerer der geeigneten Dispergier- oder Netzmittel und Suspensionsmittel, die oben genannt wurden, formuliert werden kann. Ein steriles injizierbares Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösemittel, zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Butanediol, sein.
  • Suppositoriumformulierungen können durch Vermischen des Wirkstoffs mit einem geeigneten nicht-reizenden Hilfsstoff hergestellt werden, der bei gewöhnlichen Temperaturen fest, aber bei Rektaltemperatur flüssig ist und darum im Rektum schmilzt, um den Arzneistoff freizusetzen. Zu geeigneten Hilfsstoffen gehören zum Beispiel Kakaobutter und Polyethylenglycole.
  • Topische Formulierungen, wie zum Beispiel Cremes, Salben, Gele und wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, lassen sich allgemein durch Formulieren eines Wirkstoffs mit einer herkömmlichen, topisch annehmbaren Trägersubstanz oder einem herkömmlichen, topisch annehmbaren Verdünnungsmittel mittels einschlägig bekannter herkömmlicher Verfahren herstellen.
  • Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Insufflation können in Form eines fein verteilten Pulvers vorliegen, das Partikel mit einem durchschnittlichen Durchmesser von zum Beispiel 30 μm oder viel weniger enthält, wobei das Pulver selbst entweder Wirkstoff allein oder in Verdünnung mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern wie zum Beispiel Laktose umfasst. Das Pulver zur Insufflation wird dann zweckmäßigerweise in einer Kapsel aufgenommen, die zum Beispiel 1 bis 50 mg Wirkstoff zur Verwendung mit einem Turboinhaliergerät enthält, wie es zum Beispiel zur Insufflation des bekannten Mittels Natriumcromoglycat verwendet wird.
  • Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Inhalation können in Form eines herkömmlichen druckbeaufschlagten Aerosols vorliegen, das so konfiguriert ist, dass es den Wirkstoff als ein Aerosol abgibt, das entweder fein verteilte Feststoffe oder flüssige Tröpfchen enthält. Es können herkömmliche Aerosoltreibmittel wie zum Beispiel flüchtige Fluorkohlenwasserstoffe oder Kohlenwasserstoffe verwendet werden, und das Aerosolgerät ist zweckmäßigerweise so konfiguriert, dass es dosierte Menge Wirkstoff abgibt.
  • Häufig ist es wünschenswert oder notwendig, die pharmazeutischen Zusammensetzungen direkt oder indirekt in das Gehirn zu verabreichen. Bei direkten Techniken wird in der Regel ein Arzneistoffzuführkatheter in das Ventrikelsystem des Wirtsorganismus' eingeführt, um die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen. Bei indirekten Techniken, die allgemein bevorzugt sind, werden die Zusammensetzungen so formuliert, dass es zu einer Arzneistofflatentiation durch die Umwandlung hydrophiler Arzneistoffe in lipidlösliche Arzneistoffe kommt. Eine Latentiation erreicht man im Allgemeinen durch Blockieren der Hydroxyl-, Carboxyl- und primären Amin-Gruppen, die in dem Arzneistoff vorhanden sind, um die Lipidlöslichkeit des Arzneistoffs zu verbessern und ihn für den Transport durch die Blut-Hirn-Schranke geeignet zu machen. Alternativ kann die Abgabe hydrophiler Arzneistoffe durch intraarterielle Infusion von hypertonischen Lösungen verbessert werden, die vorübergehend die Blut-Hirn-Schranke öffnen können.
  • Für weitere Informationen zum Thema "Formulierung" verweisen wir den Leser auf Kapitel 25.2 in Band 5 von "Comprehensive Medicinal Chemistry" (Corwin Hansch; Chefredakteur), Pergamon Press 1990.
  • Die Menge an Wirkstoff, der mit einem oder mehreren Hilfsstoffen zu einer Gesamtdarreichungsform kombiniert ist, schwankt notwendigerweise je nach dem behandelten Wirtsorganismus und dem konkreten Verabreichungsweg. Zum Beispiel enthält eine Formulierung, die für eine orale Verabreichung an den Menschen gedacht ist, im Allgemeinen zum Beispiel 0,5 mg bis 2 g Wirkstoff, der mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge an Hilfsstoffen kompoundiert ist, die zwischen etwa 5 bis etwa 98 Gewichtsprozent der Gesamtzusammensetzung ausmachen können. Die Dosierungseinheitsformen enthalten im Allgemeinen etwa 1 mg bis etwa 500 mg eines Wirkstoffs. Für weitere Informationen über Verabreichungswege und Dosierungsregimes verweisen wir den Leser auf Kapitel 25.3 in Band 5 von "Comprehensive Medicinal Chemistry" (Corwin Hansch; Chefredakteur), Pergamon Press 1990.
  • Die Dosisgröße einer Verbindung der Formel VIII für therapeutische oder prophylaktische Zwecke schwankt natürlich entsprechend der Art und Schwere der Leiden, dem Alter und Geschlecht des Tieres oder Patienten und dem Verabreichungsweg gemäß den einschlägig bekannten medizinischen Prinzipien.
  • Wird eine Verbindung der Formel VIII für therapeutische oder prophylaktische Zwecke verwendet, so wird sie im Allgemeinen so verabreicht, dass eine Tagesdosis im Bereich von zum Beispiel 0,1 mg bis 1000 mg empfangen wird, die erforderlichenfalls in verteilten Dosen gegeben wird. Im Allgemeinen werden niedrigere Dosen verabreicht, wenn ein parenteraler Weg benutzt wird. So wird zum Beispiel für eine intravenöse Verabreichung im Allgemeinen eine Dosis im Bereich von zum Beispiel 0,5 mg bis 30 mg je kg Körpergewicht verwendet. Gleichermaßen wird zur Verabreichung durch Inhalation eine Dosis im Bereich von zum Beispiel 0,5 mg bis 25 mg je kg Körpergewicht eingesetzt. Es ist jedoch die orale Verabreichung bevorzugt, insbesondere in Tablettenform. Die Dosiseinheitsformen enthalten etwa 1 mg bis 500 mg einer Verbindung dieser Erfindung. Besonders bevorzugt enthält die Dosierungsform zwischen 1 mg und 50 mg. Verbindungen der Formel VIII werden bevorzugt oral verabreicht, zweckmäßigerweise in einer Tagesdosis von 10-40 mg.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können in Kombination mit anderen Arzneistoffen und Therapien verwendet werden, die in der Behandlung oder Prävention von kognitiven Erkrankungen wie zum Beispiel der Alzheimer-Krankheit, der Gefäßdemenz oder – weniger bevorzugt – der Altersdemenz eingesetzt werden.
  • Im Fall der Formulierung als feste Dosis werden bei solchen Kombinationsprodukten die Verbindungen dieser Erfindung innerhalb des Dosierungsbereichs verwendet, der im vorliegenden Text beschrieben ist, und die anderen pharmazeutischen Wirkstoffe werden innerhalb ihrer zugelassenen Bereiche verwendet. Wenn eine Kombinationsformulierung ungeeignet ist, so wird eine aufeinanderfolgende Verwendung in Betracht gezogen.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht-einschränkenden Beispiele veranschaulicht.
  • Das 3H-Emopamilbindungsverdrängungsassay, das Modell des NMDA-induzierten neuronalen Todes und die Inhibition vor Apoptose in PC12-Zellen sind allesamt Standardassays- und -modelle, die unter Medizinern als Wirksamkeitsindikatoren anerkannt sind.
  • Es ist nachgewiesen worden, dass Verbindungen, die sich mit starker Affinität an das 3H-Emopamilbindungsprotein binden, in Tiermodellen von zerebraler Ischämie neuroprotektiv sind. Da nachgewiesen wurde, dass das Emopamilbindungsprotein das säugetierische Homolog von delta-8, delta-7-Sterolisomerase ist, ist die These aufgestellt worden, dass der neuroprotektive Mechanismus affinitätsstarker 3H-Emopamilbindungsstellenliganden aus der Inhibition des de novo-Cholesterinmetabolismus' resultiert. Die Inhibition des Cholesterinmetabolismus' kann die Verarbeitung von amyloidem Vorläuferprotein in einer Weise ändern, von der sich erwarten ließe, dass sie das Voranschreiten der Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit verzögert. Darum ließe sich erwarten, dass affinitätsstarke 3H-Emopamilsbindungsstellenliganden, welche die de novo-Synthese von Cholesterin hemmen, Ischämie-induzierte Neurodegeneration lindern und das pathophysiologische Voranschreiten der Alzheimer-Krankheit hemmen. [Siehe: Moebius und Mitarbeiter, Trends Pharmacol Sci 18:67-70, 1997; Racchi und Mitarbeiter, Biochem J 322:893-898, 1997; Silve und Mitarbeiter, Mol. Cell. Biol. 16:2719-2727, 1996].
  • NMDA-induzierter neuronaler Tod ist ein Exzitotoxizitätsmodell, das den durch Nekrose hervorgerufenen Tod widerspiegelt. Während zerebraler ischämischer Ereignisse wird im Übermaß Glutamat, der endogene NMDA-Rezeptoragonist, ausgeschüttet, der – vor allem aufgrund nekrotischer Mechanismen – zum neuronalen Zelltod führt. Verbindungen, welche die NMDA-Rezeptorfunktion hemmen, sind in Versuchsmodellen von Ischämie aktiv, von denen man annimmt, dass sie die klinische Situation am besten widerspiegeln, und eine Reihe dieser Verbindungen befinden sich in der Beurteilung im Rahmen klinischer Versuche für die Behandlung von Hirnschlag. Wiederkehrende ischämische Ereignisse sind die proximale Ursache von Demenz in Gefäßdemenz, und ischämisch hervorgerufene Neurodegeneration verschlimmert in hohem Grad den kognitiven Verfall im Zusammenhang mit der Pathphysiologie der Alzheimer-Krankheit. Darum ließe sich erwarten, dass Arzneistoffe, welche die NMDA-Rezeptorfunktion hemmen, Neuronen bei einem Hirnschlag bewahren und den Ischämie-induzierten kognitiven Verfall, der bei Gefäßdemenz und der Alzheimer-Krankheit zu beobachten ist.
  • [Siehe: Gotti und Mitarbeiter, Brain Research 522:290-307, 1990; Gwag und Mitarbeiter, Neuroscience 68:615-619, 1995; Koroshetz und Moskowitz, Trends in Pharmacological Sci. 17:227-233, 1996; Snowdon und Mitarbeiter, JAMA, 277:813-817, 1997].
  • Die Abnahme des Nervenwachstumsfaktors in differenzierten PC12-Zellen ist ein Modell des durch Apoptose hervorgerufenen neuronalen Todes. Neurodegeneration infolge apoptotischer Mechanismen wird im Zusammenhang mit einer Reihe von Krankheitsprozessen gesehen, einschließlich Hirnschlag, traumatischen Hirnverletzungen, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, amyotropher Lateralskerose, Gefäßdemenz, AIDS-Demenz und Makuladegeneration. Darum ließe sich erwarten, dass Verbindungen, die aktiv Apoptose in PC12-Zellen hemmen, den neuronalen Tod im Zusammenhang mit Apoptose bei diesen neurologischen Erkrankungen mindern [siehe: Barinaga, Science 281:1303-1304, 1998; Kusiak und Mitarbeiter, Molecular and Chemical Neuropathology 28:153-162, 1996; Spence und Mitarbeiter, Exp. Opin. Ther. Patents 6:345-366, 1996; Charriaut-Marlangue und Mitarbeiter, TINS 19:109-114, 1996; von Bartheld, Histology and Histopathology, 13:437-459, 1998; Hara und Mitarbeiter, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 94:2007-2012, 1997; Yakovlev und Mitarbeiter, J. Neuroscience 17:7415-7424, 1997].
  • Man nimmt an, dass der neuronale Zelltod bei Hirnschlag, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und anderen neurologischen Erkrankungen infolge von pathophysiologischen Mechanismen im Zusammenhang sowohl mit Apoptose als auch Nekrose eintritt, und er kann von der Schwere der neuronalen Verletzung abhängen. Obgleich sich erwarten ließe, dass pharmakologische Lösungsansätze, die entweder Nekrose oder Apoptose hemmen, einigen Nutzeffekt bieten, kann dieser Nutzeffekt infolge der unvollständigen Inhibition der Wege, die zum neuronalen Zelltod führen, begrenzt sein. Zum Beispiel verschlimmern neurotrophe Faktoren, welche die neuronale Apoptose hemmen, die Exzitotoxizität, die durch NMDA-Rezeptoraktivierung hervorgerufen wird. Es ist somit möglich, dass die Prävention von Apoptose letztendlich zu einem vermehrten nekrotischen Zelltod führen kann. Optimale neuroprotektive Lösungsansätze können darum jene sein, die sowohl Apoptose als auch Nekrose hemmen können. In dieser Hinsicht ist nachgewiesen worden, dass Verbindungen der Formel VIII, insbesondere Tamoxifencitrat, sowohl Apoptose als auch Nekrose hemmen, woraus sich ein größerer therapeutischer Nutzeffekt ergibt als bei Lösungsansätzen, die lediglich einen einzigen weg zum neuronalen Zelltod hemmen, zum Beispiel Inhibitoren von NMDA-Rezeptoren, die lediglich Nekrose hemmen, oder neurotrophe Faktoren, die lediglich Apoptose hemmen. [Siehe: Ferrer und Mitarbeiter, Acta Neuropathol. (Ber) 90:504-510, 1995; Choi, Current Opinion in Neurobiology 6:667-672, 1996; Koh und Mitarbeiter, Science 268:573-575, 1995].
  • Assay 1
  • Verdrängung von 3H-Emopamilbindung an Meerschweinchenlebermembranen
  • Das Verfahren zur Verdrängung von 3H-Emopamilbindung war eine Modifikation von Zech und Mitarbeitern (1991) Eur. J. Pharm. 208:119-130.
  • Die Meerschweinchenlebermembranen wurden folgendermaßen hergestellt: Männliche Meerschweinchen wurden durch CO2-Asphyxiation mit Trockeneis getötet. Die Lebern wurden rasch exzidiert und gewogen und in Membranpräparationspuffer abgespült, der 10 mM Hepes, 1 mM Tris-Basis-EDTA und 250 mM Saccharose, pH 7,4, enthielt. Die Lebern wurden dann in zehnfachem Volumen mit einem motorgetriebenen Teflon-Glas-Homogenisator mit drei Schlägen auf Eis zerkleinert und homogenisiert. Das Homogenat wurde mit 1000 × g in einem SS34-Rotor 5 Minuten lang bei 4°C zentrifugiert.
  • Der Überstand wurde durch 4 Schichten Gaze gefiltert und dann mit 8000 × g 10 Minuten lang bei 4°C zentrifugiert. Der resultierende Überstand wurde mit 40.000 × g 15 Minuten lang bei 4°C zentrifugiert. Das resultierende Pellet wurde in Assaypuffer resuspendiert und wieder mit 40.000 × g 15 Minuten lang bei 4°C zentrifugiert. Dieses Pellet wurde in Assaypuffer resuspendiert (das 2,5-fache im Vergleich zum ursprünglichen Nassgewicht) und mit einem einzigen Schlag in dem Teflon-Glas-Homogenisator homogenisiert. Aliquote von 1 ml wurden bei –70°C aufbewahrt.
  • Das Verdrängungsassay wurde folgendermaßen ausgeführt. Das Reaktionsgemisch enthielt:
    Assaypuffer: 10 mM Tris-HCl, 0,1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF), 0,2 Rinderserumalbumin (BSA), pH 7,4 bei 4°C.
    Radioligand: 0,96 nM (–)-3H-Emopamil (Amersham).
    Meerschweinchenlebermembranen: 40 mg/ml ursprüngliches Nassgewicht.
    Verbindungen: 1-300 nM.
    Gesamtgewicht: 500 μl.
  • Dieses Gemisch wurde 60 Minuten lang bei 37°C inkubiert. Die Inkubation wurde durch Filtern mit einem Brandel Cell Harvester über Whatman GF/C-Filtern beendet, die wenigstens 120 Minuten lang in 0,3 %-igem Polyethylenamin (PEI) getränkt und dreimal mit 5 ml Waschpuffer gewaschen worden waren, der 10 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2 und 0,2 % BSA, pH 7,4, bei 25°C enthielt. Eine spezifische Bindung wurde mit 10 μM Emopamil definiert. Im Allgemeinen waren Verbindungen mit einem IC50 unterhalb 1 μM in diesem Test von Interesse.
  • Assay 2
  • Inhibition von NMDA-induziertem Tod von Cortexneuronen der Maus in primärer Zellkultur
  • Aus Mäusen, die nach der Geburt 1 oder 2 Tage alt waren, wurde eine Glial-Feeder-Schicht hergestellt. Die Cortizes wurden in einer Ca2+/Mg2+-freien ausgeglichenen Salzlösung seziert, zerkleinert, in trypsinhaltigem Mediumgrundmaterial (MS: GIBCO's MEM, mit Bicarbonat, Glucose und Glutamin ergänzt) 30 Minuten lang bei 37°C inkubiert und mit 1500 × g 5 Minuten lang zentrifugiert, so dass ein Zellpellet entstand. Das Pellet wurde in Plattierungsmedium (MS, mit Pferde- und Kalbsfötenserum ergänzt) resuspendiert und mit einer Glaspasteurpipette zerrieben. Die Zellen wurden in 24-muldige Falcon Primaria-Gewebskulturschalen mit einer Dichte von 0,5 Halbkugeln je Platte plattiert. Die Schalen waren über Nacht mit 10 mg/ml Mauslaminin und 25 mg/ml Polylysin beschichtet und dann dreimal mit Wasser gewaschen worden. Die Glial-Feeder-Schicht wurde zwei Wochen lang in einer befeuchteten Atmosphäre aus 5 % CO2/95 % Luft bei 37°C gehalten.
  • Cortizes, die unter Verwendung ähnlicher Verfahren aus 16 Tage alten Mäuseembryos gewonnen wurden (wovon nur Neuronen in Kultur überleben), wurden am Ende von zwei Wochen mit einer Dichte von 350.000 Zellen je Mulde auf die Glial-Feeder-Schicht plattiert. Sechs Tage später wurden vermischte Glial-/Neuronenkulturen 48 Stunden lang mit 10 mM Cytosinarabinosid behandelt, um eine weitere Mitose zu verhindern, und dann wurde ihnen frisches Medium zugeführt, das 3 mM Tamoxifencitrat enthielt. Nach drei Tagen wurde das Medium gegen Medium ausgetauscht, das frisches Tamoxifen enthielt. Nach sechs Tagen Arzneistoffbehandlung wurden die Kulturen dreimal mit einer HEPES-gepufferten Kontrollsalzlösung (HCSS in mM: 120 NaCl, 5, 4 KCl, 0, 8 MgCl2, 2, 6 CaCl2, 15 Glucose, 20 HEPES, 10 NaOH, pH 7,4) gewaschen, fünf Minuten lang mit 300 μM NMDA und 10 mM Glycin in HCSS behandelt, erneut dreimal mit HCSS gewaschen und dann in MS in den Inkubator zurück verbracht. 24 Stunden später wurden Proben des Zellkulturmediums aus jeder Mulde entnommen und durch Messen der Lactatdehydrogenase (LDH)-Aktivität in dem Wachstumsmedium auf Zelltod getestet.
  • Die LDH-Aktivität wurde folgendermaßen gemessen:
    50 ml Zellkulturmedium aus jeder Mulde wurden mit 200 ml 0, 1 M KH2PO4, das 30 mg NADH enthielt, in einer 96-muldigen Mikrotiterplatte vermischt. Nach 10 Minuten bei Raumtemperatur wurden 30 ml 2,4 mM Natriumpyruvat beigegeben, und die Extinktion dieser Lösung wurde sofort bei 340 nm mit 15-sekündigen Intervallen ungefähr 6 Minuten lang unter Verwendung eines Plattenlesegerätes vom Typ Molecular Devices Spectromax 250 gemessen. NADH absorbiert Licht bei 340 nm. Die Absorptionsverringerungsrate bei 340 nM wurde durch lineare Regression so angepasst, dass Vmax abgeleitet werden konnte, was eine lineare Funktion der LDH-Konzentration ist. Die Vmax-Daten wurden in eine Prozentangabe des neuronalen Tod umgewandelt, indem Vmax-Messungen des Zellkulturmediums aus Zellen, die nicht NMDA ausgesetzt waren (kein neuronaler Tod), und Zellen, die 24 Stunden lang 300 mM NMDA ausgesetzt waren (vollständiger neuronaler Tod mit Verschonung der Glia), gemäß der Formel (DVmax – CVmax)/(NVmax – CVmax) × 100 normalisiert wurden, wobei DVmax, CVmax und NVmax Vmax-Messungen von arzneistoffbehandelten Kulturen, die 5 Minuten NMDA ausgesetzt waren, unbehandelt gelassenen Kulturen bzw. Kulturen, die 24 Stunden lang NMDA ausgesetzt waren, sind. Die einzelnen Experimente wurden vierfach wiederholt.
  • Assay 3
  • Inhibition von Apoptose in PC12-Zellen, die durch eine NGF-Abnahme hervorgerufen wurde
  • Ratten-PC12-Zellen (ATCC-Neuzugangsnummer CRL-1721) wurden in RPMI0-1640-Puffer gezüchtet, der 10 wärmedeaktiviertes Rinderfötenserum (FBS) und 1 % L-Glutamin (Gibco) enthielt. Die Zellen wurden in 100 mm Collagen I Falcon-Platten (Becton Dickinson) mit einer Dichte von ~1 × 106 – 2 × 106 plattiert und jeden zweiten Tag mit einem Verhältnis von 1 : 10 passiert. (Die Zellen wurden trypsiniert und mit 1000 U/min 5 min lang zentrifugiert. Die Zellen wurden resuspendiert und mit der Dichte von 1 – 2 × 106 Zellen plattiert.) Tamoxifen wurde in DMSO mit einer Konzentration von 10 mM aufgelöst. Anschließende Verdünnungen erfolgten in PC12-Zellwachstumsmedium, das 1 % FBS enthielt.
  • NGF-induzierte Differenzierung und Abnahme:
    PC12-Zellen wurden in RPMI 1640, das 1 % FBS und 50 ng/ml NGF (2.5S, Katalognummer N6009, Sigma) enthielt, in einen neuronalen Phenotyp differenziert. Die Differenzierung von PC12-Zellen in den neuronalen Phenotyp (Neuriterweiterung) dauerte 9-14 Tage. Die Abnahme des Nervenwachstumsfaktors (NGF) wurde durch einmaliges Waschen der Zellen mit NGF-freiem Medium bewerkstelligt. Die Zellen wurden dann trypsiniert, zentrifugiert und auf 96-muldige Platten mit einer Dichte von ~1 × 104/Mulde plattiert. Darauf folgte eine Inkubation in NGF-freiem Medium, das Kaninchen-Antikörper (anti-NGF) gegen 2.5sNGF (Sigma Katalognummer N6655) mit einer Verdünnung von 1 : 400 enthielt. Sofort nach der NGF-Abnahme wurden Arzneistoffe hinzugefügt. Die Zellen wurden mit oder ohne Arzneistoff 3 Stunden inkubiert und durch Trypsinierung geerntet. Nach 3 Stunden wurden die Zellen 10 min lang mit 1000 U/min geschleudert, und der Überstand wurde verworfen. Es wurden 1 × 106 Zellen für jedes Assay (96-Mulden-Platte) verwendet.
  • Die Zellen wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach dem NGF-Abnahmeverfahren geerntet, um den zeitlichen Verlauf des Zelltodes zu bestimmen. Apoptoseassays (Cell Death Detection ELISA) und Zellnekroseassays (LDH) wurden wie unten beschrieben durchgeführt. Es wurden Verbindungen mit verschiedenen Konzentrationen verwendet, und der Grad an Apoptose, der in Gegenwart der Verbindungen eintrat, wurde als ein Prozentsatz im Verhältnis zu Kontrollkulturen ausgedrückt, die lediglich der Trägersubstanz ausgesetzt wurden. Somit waren 100 % keiner Inhibition von Apoptose äquivalent, und 0 % waren einer vollständigen Inhibition von Apoptose äquivalent.
  • Assay 4
  • Inhibition von Apoptose in PC12-Zellen, die durch b-Amyloid hervorgerufen wurde
  • Ratten-PC12-Zellen wurden wie oben beschrieben kultiviert.
  • b-Amyloid (1-42) als eine wässrige Grundlösung von 1 mM (Bachem (Katalognummer H-1368)) wurde vor der Verwendung über Nacht bei Raumtemperatur aggregiert. Unter diesen Bedingungen kommt es spontan zur Amyloidaggregation. In ursprünglichen Experimenten wurde eine Dosis-Reaktion-Beziehung untersucht, und es wurde festgestellt, dass 100 nM b-Amyloid, die 3 Stunden lang zu NGF-differenzierten PC12-Zellen (in der Gegenwart von NGF) hinzugefügt wurden, zu Apoptose führten.
  • Die Zellen wurden trypsiniert, 5 min lang mit 1000 U/min zentrifugiert und mit 1 × 104 Zellen/Mulde plattiert. 100 nM aggregiertes b-Amyloid wurde zu NGF-differenzierten PC12-Zellen hinzugefügt. Die Zellen wurden 3 Stunden nach der Zugabe von b-Amyloid durch Trypsinierung geerntet.
  • Die Apoptose wurde wie unten beschrieben unter Verwendung eines Cell Death ELISA-Kits von Boehringer-Mannheim gemessen.
  • Assay 5
  • Cell Death (Apoptosis) Detection ELISA für PC12-Zellen
  • Der Zelltod wurde unter Verwendung eines Cell Death Detection ELISA (Boehringer-Mannheim Katalognummer 1774425) gemäß den Herstellervorgaben gemessen. Das ELISA ist ein photometrisches Enzymimmunoassay, das die Menge an cytoplasmischen Histon-assoziierten DNA-Fragmenten nach induziertem Zelltod bestimmt.
  • Die Zellpellets aus jedem Assay wurden in 200 μl Lysepuffer (aus dem Kit-) resuspendiert. Die Probe wurde in eine Streptavidin-beschichtete Mikotiterplatte eingebracht. Ein Gemisch aus Antihistonbiotin und Anti-DNA-Peroxidase wurde hinzugefügt und weitere 2 Stunden lang inkubiert. Die ungebundenen Antikörper wurden durch einen Waschschritt entfernt. Die Menge an Nucleosomen wurde durch die Peroxidase quantifiziert, die in dem Immunkomplex verblieb. Die Peroxidase wurde colorimetrisch mit 2,2'-Azino-di[3-ethylbenzthiazolinsulfonat] (ABTS) als Substrat bestimmt.
  • Assay 6
  • LDH-Assay zum Bestimmen von Nekrose in PC12-Zellen
  • Die LDH wurde unter Verwendung eines handelsüblichen Death-Kits gemessen (Boehringer-Mannheim; LDH-Kit, Katalognummer 1 644 793. Eine Modifizierung des Verfahrens ist durch Koh und Choi, J. Neurosci. Methods 20:83-90, 1987, beschrieben). Ein alternatives Verfahren ist in Assay 2 beschrieben.
  • Wie oben angesprochen, wurden differenzierte PC12-Zellen (50 ng/ml NGF über 12 Tage) mit 10.000 Zellen/Mulde verwendet. Um die LDH-Aktivität zu bestimmen, wurden 100 μl des Überstandes von den PC12-Zellen dem Reaktionsgemisch, das aus Lösung I [Katalysator] und Lösung II [Farbstoff) bestand, hinzugefügt und 30 min lang bei RT inkubiert. Die LDH-Aktivität wurde bei 490 nm gemessen.
  • Obgleich sich die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel VIII – wie vermutet – mit der strukturellen Veränderung verändern, haben sie im Allgemeinen eine Affinität für das Emopamilbindungsprotein zwischen 0,1 nM und 1 μM, und bei der Inhibition von Apoptose in den PC12-Zellen wurden Assay-Werte zwischen 0 und 75 % gemessen. Zum Beispiel hat 2,2-Dimethyl-, 4-[1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-phenyl-1-butenyl]phenyl-Propionsäureester, (E)- einen IC50 von 75 nM für das Emopamilbindungsprotein und einen Prozentsatz von 41 % in dem PC12-Assay.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht-einschränkenden Beispiele veranschaulicht:
    1H NMR wurde unter Verwendung von CDCl3 oder Me2SO-d6 mit Me4Si als interner Referenz aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen sind in δ (ppm) angegeben, und Spitzenmultiplizitäten sind folgendermaßen bezeichnet:
    s: Singulett; d: Dublett; t: Triplett; m: Multiplett.
  • Beispiel 1
  • Ethanamin, 2-[(6-Ethyl-11,12-dihydro-5-phenyldibenzo[a,e]cycloocten-2-yl)oxy]-N,N-dimethyl, hergestellt wie in J. Med. Chem. (1983), 26(8), 1131-7, beschrieben.
  • Beispiel 2
  • Phenol, 4-[2-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-6-ethyl-11,12-dihydrodibenzo[a,e]cycloocten-5-yl], hergestellt wie in J. Med. Chem. (1983), 26(8), 1131-7, beschrieben.
  • Beispiel 3
  • Ethanamin, 2-[(10-Ethyl-11-phenyldibenzo[b,f]thiepin-3-yl)oxy]-N,N-dimethyl, hergestellt wie in J. Med. Chem. (1983), 26(8), 1131-7, beschrieben.
  • Beispiel 4
  • Phenol, 4-[7-[2-(dimethylamino)ethoxy]-11-ethyldibenzo[b,f]thiepin-10-yl], hergestellt wie in J. Med. Chem. (1983), 26(8), 1131-7, beschrieben.
  • Beispiel 5
  • Ethanamin, 2-[(10-(NN-diethylpropanamido)-11-phenyldibenzo[b,f]thiepin-3-yl)oxy]-N,N-dimethyl-7-methoxy-11-methyl-10-phenyldibenzo[b,f]thiepin wurde wie in Acton und Mitarbeiter [1983] J. Med. Chem 26, 1131-1137, beschrieben synthetisiert.
  • 7-Methoxy-11-methyl-10-phenyldibenzo[b,f]thiepin (0,1 g) wurde in Kohlenstofftetrachlorid (10 ml) aufgelöst, und N-Bromsuccinamid (0,054 g) wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Beleuchtung einer 60 W-Lampe gerührt und am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde abgekühlt, und das aufschwimmende ausgefällte Succinamid wurde abgefiltert. Das Lösemittel wurde dann entfernt, so dass ein weißer Feststoff entstand. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat (5 ml) rekristallisiert, so dass ein weißer Feststoff entstand, 7-methoxy-11-brommethyl-10-phenyldibenzo[b,f]thiepin.
  • Diethylmalonat (1,06 g) wurde zu einer Suspension aus Natriumhydrid (0,48 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) hinzugefügt, und die Suspension wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Argon gekocht. Die Malonatlösung wurde gefiltert, und die Lösung wurde im Verlauf einer Stunde zu einer Lösung aus 7-Methoxy-11-brommethyl-10-phenyldibenzo[b,f]thiepin (2,7 g) in Tetrahydrofuran hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nach bei Raumtemperatur aufbewahrt. Natriumbromid wurde ausgefällt. Dann wurde Wasser (30 ml) hinzugefügt, und das Volumen des Tetrahydrofurans wurde entfernt. Diethylether (50 ml) wurde hinzugefügt, und ein weißer Feststoff wurde abgefiltert. Die Etherschicht wurde genommen, mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulphat getrocknet und verdampft, so dass ein Öl/Feststoff zurückblieb. Das Öl/der Feststoff wurde erneut in Ether aufgelöst, und eine kleine Menge unlöslichen Materials wurde abgefiltert. Der Rückstand wurde re-isoliert und auf Silica (250 g) unter Eluierung mit Hexan und Diethylether im Verhältnis von 100 30 chromatographiert. Nicht-reagiertes Material eluierte zuerst, gefolgt von dem Produkt, 7-Methoxy-11-[(2-diethylmalon-2-yl)ethyl]-10-phenyldibenzo[b,f]thiepin.
  • Eine Lösung aus Kaliumhydroxid (0,14 g) in Wasser (10 ml) wurde am Rückfluss gekocht, und die Lösung wurde mechanisch gerührt. 7-Methoxy-11-[2-(diethylmalon-2-yl)ethyl]-10-phenyldibenzo[b,f]thiepin (0,244 g), aufgelöst in Ethanol (10 ml), wurde hinzugetropft. Die Lösung wurde am Rückfluss gekocht und dann 1,5 Stunden lang gerührt. Wasser (30 ml) wurde hinzugefügt, und ein Destillat von 25 ml wurde abgeschöpft, um den Alkohol zu entfernen. Ein Gemisch aus konzentrierter Schwefelsäure (1 ml) und Wasser (3 ml) wurde hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren eine Stunde lang am Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde abgekühlt und mit Diethylether extrahiert. Das Produkt wurde in eine Natriumbicarbonatlösung verbracht und mit Diethylether gewaschen. Die Bicarbonatlösung wurde vorsichtig angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Der Diethyletherextrakt wurde gewaschen und getrocknet, so dass ein Schaum entstand. Der Schaum wurde eine halbe Stunde lang in einem Ölbad bei 165°C erwärmt. Beim Abkühlen entstand ein Feststoff, 7-Methoxy-11-[(2-carboxy)ethyl]-10-phenyldibenzo[b,f]thiepin. Dies wurde aus Isopropanol rekristallisiert.
  • 7-Methoxy-11-[(2-carboxy)ethyl]-10-phenyldibenzo[b,f]thiepin (das Methylether) wurde folgendermaßen demethyliert: Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (45 ml) wurde zu Pyridin (40 ml) hinzugefügt, und die Lösung wurde unter Rühren erwärmt. Man ließ das Destillat übergehen, bis die Temperatur 210°C erreichte und kein Wasser übrig blieb. Das Methylether (23,71 g) wurde auf über 100°C erwärmt, und das warme, flüssige Pyridinhydrochlorid, das man auf 50°C abkühlen ließ, wurde daraufgegossen. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang unter Rühren bei 210°C am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Rühren auf Eis (200 g) gegossen, woraufhin sich das Produkt als ein brauner Gummi abschied. Das Gemisch wurde mit Diethylether (2 × 150 ml) extrahiert, und die Lösung wurde abgedampft und mit Toluen azeotropiert, um Pyridinspuren zu beseitigen. Das Produkt wurde in Diethyletherlösung durch Silica gefiltert und die Lösung verdampft. Methylenchlorid wurde hinzugefügt, woraufhin das Produkt kristallisierte. Das Produkt wurde – wie oben – aus Diethylether mit Methylenchlorid rekristallisiert.
  • 7-Hydroxy-11-[(2-carboxy)Ethyl]-10-phenyldibenzo[b,f]thiepin (1,87 g) in trockenem Dimethylformamid (25 ml) wurde mit Natriumhydrid (0,4 g von 75 %) behandelt und gerührt, zuerst bei Raumtemperatur und dann bei 50°C, bis das Schäumen aufhörte. Eine Lösung aus 1-Chlor-2-NN- Dimethylaminethan in Toluen (15 ml von 1 M) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde unter Rühren unter Argon auf 100°C erwärmt. Nach 1,5 Stunden ließ man das Gemisch abkühlen, behandelte es mit Wasser und extrahierte es dreimal mit Ethylacetat. Die Ethylacetatlösung wurde verdampft, und der Rückstand wurde in Methanol (10 ml) und 10 %-igem wässrigen Natriumhydroxid (5 ml) aufgelöst und 20 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Das Lösemittel wurde größtenteils entfernt, und das Natriumsalz wurde in 200 ml kochendem Wasser aufgelöst. Kohlenstoffdioxid wurde durch die kochende Lösung geleitet, bis der pH-Wert auf 8 fiel. Dieses wurde dreimal in Ethylacetat mit ein wenig Methanol extrahiert. Die Lösung wurde getrocknet und verdampft.
  • Eine Lösung aus 2-NN-Dimethylaminoethoxy-10-[(2-carboxy)ethyl]-11-phenyldibenzo[b,f]thiepin (0,74 g) in SOCl2 (5 ml) wurde 5 Minuten lang gerührt und dann verdampft und mit trockenem Toluen azeotropiert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und über einen Zeitraum von etwa 2 Minuten zu einer Lösung aus Diethylamin (1,46 g/2,07 ml) in Methylenchlorid (5 ml) unter Argon bei 0°C hinzugefügt. Die Reaktion ließ man warm werden. Nach 5 Minuten wurde das Reaktionsgemisch verdampft, in Ethylacetat aufgelöst, gefiltert und verdampft. Der Rückstand wurde aufgelöst und auf Silica unter Verwendung von Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis von 100 : 7 als Lösemittel gereinigt. Das Eluat trocknete ab und rekristallisierte aus Petroleumether. 1H NMR (90 MHz, CDCl3): 0,82 (t 6H), 1,15-1,4 (m 2H), 2,1-2,45 (m 12H), 2,63 (t 4H), 3,95 (t 2H), 6,5-7 (m 12H).

Claims (9)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel VIII zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung bzw. die Prävention von neurologischen Erkrankungen in einem Warmblüter
    Figure 00580001
    Formel VIII wobei R1 für Wasserstoff steht; D für C2-4-Alkenylen steht; R2 für Wasserstoff steht; R3 für eine Gruppe der Formel: -E-F-G-H steht, wobei: E ausgewählt ist aus
    Figure 00580002
    F ausgewählt ist aus
    Figure 00590001
    oder einer direkten Bindung; G ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl oder einer direkten Bindung; H ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-4-Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Carbocyclyl, wobei der Aryl-, Heteroaryl- bzw. Carbocyclylring gegebenenfalls (an einem verfügbaren Kohlenstoffatom) durch bis zu 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Amino, N-C1-4-Alkylamino, N,N-Di-C1-4-alkylamino, Amino-C1-4 -alkyl oder Aryl substituiert sein kann. R4 ausgewählt ist aus Methyl oder Ethyl; R5 ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl oder Phenyl; oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring ausgewählt aus Pyrrolidin oder Piperidin bilden; R6 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Halogen; R7 und R8 entweder über ein Schwefelatom, über -CH2- oder über -C2H4- unter Bildung eines siebengliedrigen schwefelhaltigen Rings, eines siebengliedrigen Rings bzw, eines achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sind; R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R10 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl und Halogen; und n für 2 oder 3 steht; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer pharmazeutisch annehmbaren Prodrug oder eines pharmazeutisch annehmbaren Solvates davon.
  2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei: E für
    Figure 00600001
    steht; F für eine direkte Bindung steht; G für C1-4-Alkyl steht; und H für Wasserstoff steht, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer pharmazeutisch annehmbaren Prodrug oder eines pharmazeutisch annehmbaren Solvates davon.
  3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei: E für
    Figure 00600002
    steht; F für
    Figure 00600003
    steht; G für C1-4-Alkyl steht; und H für Phenyl steht, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer pharmazeutisch annehmbaren Prodrug oder eines pharmazeutisch annehmbaren Solvates davon.
  4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei D für 2-Propenylen steht, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer pharmazeutisch annehmbaren Prodrug oder eines pharmazeutisch annehmbaren Solvates davon.
  5. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung bzw. Prävention von neurologischen Erkrankungen in einem Warmblüter, ausgewählt aus: 2-[(10-(N,N-Diethylpropanamido)-11-phenyldi-benzo[b,f]thiepin-3-yl)oxy]-N,N-dimethylethanamin; oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, einer pharmazeutisch annehmbaren Prodrug oder einem pharmazeutisch annehmbaren Solvat davon.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei es sich bei der neurologischen Erkrankung um eine mit neuronaler Exzitotoxizität in Zusammenhang stehende neurologische Erkrankung handelt.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei es sich bei der neurologischen Erkrankung um eine mit neuronaler Apoptose in Zusammenhang stehende neurologische Erkrankung handelt.
  8. Verbindungen, ausgewählt aus: 2-[(10-(N,N-Diethylpropanamido)-11-phenyldibenzo[b,f]thiepin-3-yl)oxy]-N,N-dimethylethanamin; oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, einer pharmazeutisch annehmbaren Prodrug oder einem pharmazeutisch annehmbaren Solvat davon.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 8 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, eine pharmazeutisch annehmbare Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Solvat davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff bzw. Träger.
DE69933885T 1998-11-04 1999-10-29 Triphenylbutenderivate zur behandlung von neurologischen störungen Expired - Fee Related DE69933885T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9824207.6A GB9824207D0 (en) 1998-11-04 1998-11-04 Neurological disorders
GB9824207 1998-11-04
PCT/GB1999/003583 WO2000025767A2 (en) 1998-11-04 1999-10-29 Use of triphenylbutene derivatives for the treatment of neurological disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69933885D1 DE69933885D1 (de) 2006-12-14
DE69933885T2 true DE69933885T2 (de) 2007-05-24

Family

ID=10841850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69933885T Expired - Fee Related DE69933885T2 (de) 1998-11-04 1999-10-29 Triphenylbutenderivate zur behandlung von neurologischen störungen

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6489481B1 (de)
EP (1) EP1127045B1 (de)
JP (1) JP2002528489A (de)
AT (1) ATE344230T1 (de)
AU (1) AU1054200A (de)
DE (1) DE69933885T2 (de)
ES (1) ES2274645T3 (de)
GB (1) GB9824207D0 (de)
WO (1) WO2000025767A2 (de)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7710744B2 (en) * 2004-10-11 2010-05-04 Stmicroelectronics S.R.L. Method for controlling a full bridge converter with a current-doubler
US20100048713A1 (en) * 2006-01-06 2010-02-25 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
US8062588B2 (en) * 2006-03-22 2011-11-22 Zimek Technologies Ip, Llc Ultrasonic sanitation device and associated methods
JP5382633B2 (ja) * 2006-05-25 2014-01-08 学校法人順正学園 脳血管性認知症の予防または治療薬
US20090291134A1 (en) * 2006-11-21 2009-11-26 Jina Pharmaceuticals, Inc. Endoxifen methods and compositions in the treatment of psychiatric and neurodegenerative diseases
CA3031818A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Case Western Reserve University Compounds and methods of promoting myelination
US11666551B2 (en) 2017-06-02 2023-06-06 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Agent for reducing amount of amyloid β protein
WO2018221728A1 (ja) 2017-06-02 2018-12-06 富山化学工業株式会社 アルツハイマー型認知症予防または治療剤
AU2018277981B2 (en) 2017-06-02 2021-04-08 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Agent for preventing or treating spinocerebellar ataxia
NZ759585A (en) 2017-06-02 2022-02-25 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd Agent for preventing or treating brain atrophy
CN109293519B (zh) * 2017-07-25 2021-09-28 北京斯利安药业有限公司 一种枸橼酸他莫昔芬晶型a的制备方法
JP7227914B2 (ja) * 2017-10-30 2023-02-22 富士フイルム富山化学株式会社 エモパミル結合タンパク質結合剤およびその利用
US11325883B2 (en) 2017-11-22 2022-05-10 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Functionalized N,N-dialkylamino phenyl ethers and their method of use
CN116969983A (zh) * 2018-09-12 2023-10-31 路易斯安那泽维尔大学 雌激素受体靶向拮抗剂

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (de) * 1962-09-13
US3288806A (en) * 1964-03-23 1966-11-29 Parke Davis & Co Alpha-(aminoethoxyphenyl)-alpha-alkylstilbenes
DE2860900D1 (en) * 1977-08-22 1981-11-05 Ici Plc Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0011372B1 (de) * 1978-11-07 1983-02-09 Imperial Chemical Industries Plc 1-Acyloxyphenyl-1,2-diphenylalken-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und eine diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
DE4311870C2 (de) * 1993-04-10 1998-07-30 Altramed Holdings Ltd Verwendung eines Anti-Östrigens zur Therapie und Prophylaxe von Demenz-Erkrankungen
US6197789B1 (en) * 1995-06-07 2001-03-06 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
DE4320896A1 (de) * 1993-06-24 1995-01-05 Denecke Rainer Dr Med Vet Präparat zur Therapie und Prophylaxe von Demenz-Erkrankungen
IL120269A0 (en) * 1996-02-28 1997-06-10 Pfizer 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives for treating Alzheimer's disease
AU7260398A (en) * 1997-04-28 1998-11-24 University Of British Columbia, The Method and composition for modulating amyloidosis
HUP0002852A3 (en) * 1997-08-15 2001-11-28 Univ Durham A method of preventing or treating estrogen-dependent diseases and disorders using triphenil-ethylene derivatives
EP0976404A3 (de) * 1998-07-30 2001-06-27 Pfizer Products Inc. Pharmazeutische Zubereitung zur Vorbeugung und Behandlung von kognitiven Störungen bei Säugetieren

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000025767A2 (en) 2000-05-11
ATE344230T1 (de) 2006-11-15
GB9824207D0 (en) 1998-12-30
AU1054200A (en) 2000-05-22
EP1127045A2 (de) 2001-08-29
EP1127045B1 (de) 2006-11-02
ES2274645T3 (es) 2007-05-16
WO2000025767A3 (en) 2000-09-28
DE69933885D1 (de) 2006-12-14
US6489481B1 (en) 2002-12-03
JP2002528489A (ja) 2002-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69933885T2 (de) Triphenylbutenderivate zur behandlung von neurologischen störungen
EP2813498B1 (de) Verbindungen gegen Alzheimerkrankheit
TWI317358B (en) Novel 1,2,4-thiadiazolium derivatives as melanocortin receptor modulators
TWI791507B (zh) 使用ccr3-抑制劑治療老化相關損傷之方法及組合物
DE60313330T2 (de) Synergistische Zusammensetzungen enthaltend einen alpha-2-delta-Liganden, kombiniert mit einem PDEV-Inhibitor zur Behandlung von Schmerz
KR20080110886A (ko) 질병 및 장애용 화합물
JP2001501590A (ja) 有意なホルモン活性のないチロキシン類縁体による悪性腫瘍の治療方法
WO2015013397A2 (en) Neuroprotective bicyclic compounds and methods for their use in treating autism spectrum disorders and neurodevelopmental disorders
TW201444860A (zh) 脲嘧啶核苷衍生物、組合物及使用方法
JP2020037578A (ja) プロテオパチーの処置のためのベンジリデングアニジン誘導体の新規な治療的使用
JP7296472B2 (ja) プリドピジンを使用したミトコンドリア関連疾患および障害（それらの症状を含む）の治療
BR112021009921A2 (pt) composição farmacêutica que compreende inibidores de histona desacetilase 6
JP2011201777A (ja) 光学活性なヘテロシクリデン−ｎ−アリールアセトアミド誘導体
KR100609381B1 (ko) 인지 장애 치료방법
DE60120925T2 (de) Isatinderivate mit neurotropen aktivität
DE69812599T2 (de) Imino-aza-anthracyclonderivate zur behandlung von amyloidosis
US8481500B2 (en) Compounds having neuroprotective properties
US11643428B2 (en) Therapeutic drug for neurodegenerative disease and application thereof
JP2022542992A (ja) カルパイン阻害剤及び神経障害を処置するためのその使用
US9216966B2 (en) Compounds for Alzheimer's disease
EP2970118B1 (de) Verbindungen zur behandlung neurologischer erkrankungen
WO2015186144A2 (en) Method of inhibition of beta-secretase by using bis-o-demethylcurcumin for the prevention, management and treatment of neurodegenerative diseases
WO2022243907A1 (en) Formulations of 3-((3-(4-(2-(isobutylsulfonyl)phenoxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)-5,5-dimethyl-1-(2-morpholinoethyl)imidazolidine-2,4-dione
KR20210124962A (ko) 인지 장애의 치료시 사용하기 위한 3β-(벤질옥시)-17α-메틸-프레근-5-엔-20-온
JP2013525478A (ja) 神経細胞のアポトーシス又は神経変性を阻害するための医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee