TW201444860A - 脲嘧啶核苷衍生物、組合物及使用方法 - Google Patents

脲嘧啶核苷衍生物、組合物及使用方法 Download PDF

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Abstract

本發明係關於脲嘧啶核苷衍生物、包含治療有效量之彼等核苷衍生物的組合物及使用彼等核苷衍生物或組合物來治療對P2Y6受體配位體(諸如促效劑)起反應之病症的方法，該等病症例如神經元病症，包括神經退化性病症(例如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease))及創傷性CNS損傷、疼痛、唐氏症候群(Down Syndrome，DS)、青光眼及發炎性病況。

Description

脲嘧啶核苷衍生物、組合物及使用方法 相關申請案
本申請案主張2013年3月13日申請之美國臨時專利申請案61/780,219及2013年9月27日申請之美國臨時專利申請案61/883,604的權益及優先權。前述申請案各以全文引用之方式併入本文中。
本發明係關於用於治療神經元病症，包括神經退化性病症(例如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease))及創傷性CNS損傷、疼痛、唐氏症候群(Down Syndrome；DS)、青光眼及發炎性病況之化合物、組合物及方法。
P2Y受體為G蛋白偶合受體(GPCR)，其藉由天然存在之細胞外核苷酸，包括例如腺嘌呤及嘧啶核苷酸選擇性地活化。存在兩組P2Y受體：Gq偶合P2Y1樣受體，包括P2Y1,2,4,6,11亞型；及Gi偶合P2Y12樣受體，包括P2Y12,13,14亞型。在可由嘧啶核苷酸活化之四種P2Y受體(亦即P2Y2,4,6,14亞型)中，P2Y2及P2Y4亞型由三磷酸脲嘧啶核苷(UTP)活化，P2Y6受體由二磷酸脲嘧啶核苷(UDP)活化，且P2Y14由UDP或UDP-葡萄糖活化。
P2Y6受體已牽涉於多種病症中，包括例如神經退化、骨質疏鬆症、骨骼肌中之缺血效應及糖尿病。已報導，P2Y6受體促效劑抵消由 星形細胞瘤細胞中之腫瘤壞死因子α誘導的細胞凋亡且在缺血性後腿骨骼肌模型中誘導保護作用。亦報導P2Y6受體在由其內源性促效劑UDP活化時在微神經膠質細胞中之吞噬作用中起作用。參見例如Malmsjo等人BMC Pharmacol.2003,3,4；Balasubramanian等人Biochem.Pharmacol.2010,79,1317-1332；Kim等人Cell.Mol.Neurobiol.2003,23,401-418；Mamedova等人Pharmacol.Res.2008,58,232-239；Korcok等人J.Biol.Chem.2005,58,232-239；及Koizumi等人Nature,2007,446,1091-1095。這些報導建議，P2Y6受體配位體在P2Y6受體相關病況之新治療的搜尋中受到關注。
因此，需要P2Y6受體活性的新型配位體，諸如促效劑，該等配位體適用於用以治療由該受體介導之病症的治療性製劑，該等病症包括神經退化、創傷性腦損傷及疼痛。
本發明藉由提供式I及II化合物以及其醫藥學上可接受之鹽解決前述需要： 其中變數如本文中定義。在某些實施例中，此等化合物能夠直接地或間接地調節P2Y6受體活性，亦即，此等化合物為P2Y6受體調節化合物。在某些實施例中，如本文所述之化合物為P2Y6受體促效劑，其直接地或間接地活化P2Y6受體。式I(包括式I-A及式I-B)及II化合物可用於治療如本文所述之病況。
本發明亦提供包含本文所述之化合物之組合物。本發明亦包括 本文所揭示之化合物用於製造用以治療一或多種本文所述之病況的藥劑之用途。
在本發明之另一態樣中，提供使用本發明促效劑來研究P2Y6受體活性之方法，該等促效劑包括本文所揭示的所有式之化合物、所有本文所揭示的個別化合物及所有其前藥及鹽。舉例而言，培養中的細胞可與一或多種本文所提供之化合物接觸，且可評估其對於P2Y6受體活性之影響以及細胞功能。該等研究適用於評估本發明促效劑作為評估P2Y6受體活性及其對於不同細胞類型之細胞及生物化學影響的活體外研究工具之用途。
在本發明之另一態樣中，提供藉由使用一或多種本文所述之化合物或其前藥及/或鹽來調節P2Y6受體活性之方法。舉例而言，本發明提供藉由向有需要之患者投與治療有效量的一或多種本文所述之化合物或其前藥及/或鹽來調節患者的P2Y6受體活性之方法。類似地，本發明提供藉由向有需要之患者投與醫藥組合物中治療有效量的一或多種本文所述之化合物或其前藥及/或鹽來調節患者的P2Y6受體活性之方法。
在本發明之另一態樣中，提供使用本文所述之化合物來治療有需要或處於風險中的個體之神經元病症，包括神經退化性病症(例如阿茲海默氏病、帕金森氏病)及創傷性CNS損傷、疼痛、唐氏症候群(DS)、青光眼及發炎性病況之方法。
在另一態樣中，本發明提供藉由向有需要或處於風險中的個體投與P2Y6受體促效劑來降低斑塊負荷、改良認知功能、降低或延遲認知障礙、改良或恢復記憶、增強突觸可塑性或改良海馬區長期增強之方法。亦提供提高β類澱粉蛋白清除之方法。有需要的個體包括患有阿茲海默氏病之個體(包括疑似患有阿茲海默氏病之個體)。額外有需要的個體為患有唐氏症候群之個體，且使用P2Y6受體促效劑或P2Y6受 體調節化合物的投與，藉由例如改良認知功能、降低認知障礙、改良或恢復記憶、改良海馬區長期增強、增強突觸可塑性或提高β類澱粉蛋白清除來治療唐氏症候群。其他有需要的個體為患有帕金森氏病之個體。本文揭示例示性P2Y6受體促效劑。
在另一態樣中，本發明提供藉由向有需要的個體投與P2Y6受體促效劑而在個體體內清除或以其他方式降低細胞外α-突觸核蛋白、降低α-突觸核蛋白之細胞內積聚及/或減少或預防路易體形成之方法。在某些實施例中，有需要的個體為患有帕金森氏病之個體，且本發明化合物的投與可提供藉由例如改良或預防與帕金森氏病相關的其他運動受損及/或改良或預防記憶受損及神經退化之其他症狀來治療帕金森氏病之方法。不受理論束縛，細胞外α-突觸核蛋白之吞噬作用可由P2Y6受體促效劑促進，降低α-突觸核蛋白之細胞外及細胞內積聚以及路易體形成及引起的神經退化。
在另一態樣中，本發明提供藉由向有需要的個體投與有效量之一或多種本文所揭示的化合物、鹽或前藥來治療青光眼之方法。在某些實施例中，有效量之一或多種化合物、鹽或前藥的投與可降低有需要之個體的眼內壓。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要的個體之發炎性病況之方法，其包含藉由向個體投與有效量之一或多種本發明化合物、鹽或前藥。在某些實施例中，本發明提供降低患者、諸如患有發炎性病況的患者的血漿中之一或多種細胞激素的血漿濃度之方法。本文描述合適之細胞激素。在任一情形下，本發明提供可治療之發炎性病況的多個實例(例如，有需要之個體患有本文所述之發炎性病況)。在某些實施例中，向個體投與有效量之本發明化合物、鹽或前藥。在某些實施例中，發炎性病況不為阿茲海默氏病，及/或所治療之患者並未患有及/或未診斷出患有及/或並未疑似患有阿茲海默氏病。
在某些實施例中，本發明提供藉由投與本發明化合物、鹽或前藥來治療發炎性病況之方法，該發炎性病況之特徵完全或部分地在於升高之IL-12及/或增強之IL-12活性。本文描述例示性情形。類似地，本發明提供治療發炎性病況之方法，該發炎性病況之特徵完全或部分地在於IL-4、IL-10或IL-12中一或多者之含量升高。亦提供降低血漿中任何此等細胞激素中一或多者之血漿濃度之方法。
在某些實施例中，本發明提供治療以下一或多者之方法：類風濕性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、動脈粥樣硬化、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、大腸急躁症或多發性硬化症。
在某些實施例中，本發明提供諸如在處於發展任何本文所述之病況之風險中的個體中治療該病況之方法，該方法藉由在一或多種症狀發作之前及/或在達到典型地起始標準護理治療時所處的衰退水準之前起始治療來進行。在該等預防性實施例中，本發明在某些實施例中預期，治療會延遲症狀之發作及/或延遲進一步衰退及/或降低症狀之嚴重程度。
本發明涵蓋任何本文所述之態樣及/或實施例之組合。舉例而言，任何本文所述之化合物，諸如任何本文所述之P2Y6調節化合物(例如調節P2Y6受體活性之化合物)均可用於治療任何本文所述之病況，諸如藉由向有需要的個體投與有效量。類似地，任何本文所述之化合物均可以組合物，諸如醫藥組合物形式提供，且任何該類醫藥組合物均可用於治療任何本文所述之病況。
圖1展示活PSAPP小鼠中之桶狀皮質中經methoxyX04標記的類澱粉蛋白斑塊之雙光子顯微法影像：(A)第1天之影像；(B)圖1A中之白框中的影像部分的放大視圖，其中血漿經若丹明葡聚糖標記；(C)圖1A中之白框中的影像部分的放大視圖，其中箭頭指示緻密核心斑 塊；(D)同一成像區域在第4天之影像，在注射UDP之後；(E)圖1D中之白框中的影像部分的放大視圖，其中血漿經若丹明葡聚糖標記；及(F)圖1D中之白框中的影像部分的放大視圖，其中箭頭指示緻密核心斑塊。
圖2展示在用UDP或人工腦脊髓液(ACSF)處理後PSAPP小鼠中之桶狀皮質中斑塊數目、斑塊負載及個別斑塊之橫截面尺寸的定量分析：(A)斑塊數目之定量分析；(B)斑塊負載之定量分析；(C)斑塊之橫截面尺寸的定量分析；(D)UDP處理會降低斑塊負載，如斑塊負載的第4天/第1天比率之顯著降低所展示；及(E)UDP處理會減少斑塊數目，如斑塊負載的第4天/第1天比率之顯著降低所展示。
圖3展示在用UDP處理後PSAPP小鼠之皮質及海馬區中之斑塊負載的死後免疫組織化學分析。類澱粉蛋白β肽特異性抗體β1-40及β1-42用於免疫組織化學分析：(A)在第1天使用β1-40進行免疫組織化學分析；(B)在第4天使用β1-40進行免疫組織化學分析，在用UDP處理後；(C)在第1天使用β1-42進行免疫組織化學分析；及(D)在第4天使用β1-42進行免疫組織化學分析，在用UDP處理後。
圖4展示在用UDP或ACSF處理後PSAPP小鼠之皮質及海馬區中之斑塊負載的定量(%)。類澱粉蛋白β肽特異性抗體β1-40及β1-42用於定量。(A)使用β1-40染色，在皮質中之斑塊負載(%)；(B)使用β1-40染色，在海馬區中之斑塊負載(%)；(C)使用β1-42染色，在皮質中之斑塊負載(%)；(D)使用β1-42染色，在海馬區中之斑塊負載(%)；(E)UDP處理會降低用ELISA偵測到之可溶性Aβ40含量；及(F)UDP處理會降低用ELISA偵測到之可溶性Aβ42含量。
圖5展示在腹膜內(i.p.)注射3-苯甲醯甲基-UDP並持續連續2、4及6天之後，PSAPP小鼠之皮質及海馬區中的斑塊負載之死後免疫組織化學分析。類澱粉蛋白β特異性抗體β1-40用於分析中。(A)無3-苯甲 醯甲基-UDP處理，使用β1-40進行免疫組織化學分析；(B)在腹膜內注射3-苯甲醯甲基-UDP並持續連續2天之後，使用β1-40進行免疫組織化學分析；(C)在腹膜內注射3-苯甲醯甲基-UDP並持續連續4天之後，使用β1-40進行免疫組織化學分析；及(D)在腹膜內注射3-苯甲醯甲基-UDP並持續連續6天之後，使用β1-40進行免疫組織化學分析。
圖6展示在用3-苯甲醯甲基-UDP或媒劑對照物處理連續2、4及6天以及6天+2週之後，PSAPP小鼠之皮質(Cx)及海馬區(Hp)中的斑塊負載之定量(%)。用於腦室內(icv)及腹膜內(ip)投與化合物之媒劑對照物分別為ACSF及生理食鹽水。類澱粉蛋白β肽特異性抗體β1-40用於定量。(A)使用β1-40染色，在皮質中之斑塊負載(%)；(B)使用β1-40染色，在海馬區中之斑塊負載(%)；(C)在每天用三種劑量之3-苯甲醯甲基-UDP(PSB0474)處理達一週之後，在海馬區中之Aβ40斑塊負載(%)；(D)在每天用三種劑量之3-苯甲醯甲基-UDP(PSB0474)處理達一週之後，在海馬區中之Aβ42斑塊負載(%)；(E)在每天用三種劑量之3-苯甲醯甲基-UDP(PSB0474)處理達一週之後，在皮質中之Aβ40斑塊負載(%)；及(F)在每天用三種劑量之3-苯甲醯甲基-UDP(PSB0474)處理達一週之後，在皮質中之Aβ42斑塊負載(%)。
圖7展示在用ACSF或UDP處理之後在恐懼制約研究中PASPP小鼠之僵直行為(僵直%)：(A)在用ACSF及UDP處理後5分鐘，PASPP小鼠之僵直行為(僵直%)；(B)用ACSF或UDP處理之PSAPP小鼠的總僵直百分比之分析；及(C)使用情境恐懼制約測試，用ACSF(白條)處理之PSAPP小鼠展示與年齡匹配野生型(直線條)相比顯著較短之僵直時間，表明PS1/APP中之記憶缺失；在測試之前UDP處理3天與ACSF處理相比顯著改良僵直行為(黑條)。
圖8展示PSAPP小鼠中之海馬區長期增強(LTP)，記錄為場興奮性突觸後電位(fEPSP)%，使用高頻刺激(HFS)，在100Hz下100個脈衝， 四次20秒時間間隔：(A)在老齡PSAPP小鼠(PSAPP+/+)中之海馬區CA1區內的謝弗側枝突觸(schaffer collateral synapse)處減弱之LTP(fEPSP%)，如與同窩出生者(PSAPP-/-)相比；(B)在用UDP或ACSF處理後在PSAPP小鼠中增加之LTP(fEPSP%)；(C)在PSAPP小鼠中之最後15min增強的分析，呈fEPSP斜率(%)。
圖9展示在用3-苯甲醯甲基-UDP(PSB0474)處理之後在恐懼制約研究中PASPP小鼠之僵直行為(呈僵直%)。(A)在用生理食鹽水媒劑對照物或用3-苯甲醯甲基-UDP(PSB0474)以兩種不同劑量(亦即1μg/ml及1mg/ml)處理後5分鐘，對照同窩出生者(PSAPP-/-)及PASPP小鼠之僵直行為(僵直%)；(B)PSAPP小鼠的總僵直百分比之分析；及(C)使用情境恐懼制約測試，用ACSF(白條)處理之PSAPP小鼠展示與年齡匹配野生型(直線條)相比顯著較短之僵直時間，表明PS1/APP中之記憶缺失；如與媒劑處理(白條)相比，用1μg/kg 3-苯甲醯甲基-UDP(PSB0474)(灰條)處理一週可補救記憶缺失。
圖10展示使用本發明化合物，P2Y6受體之劑量反應活化，其中藉由用螢光Ca2+指示劑fluo-4量測受體誘導之Ca2+變化來測試化合物之P2Y6受體活化：(A)使用化合物6之二磷酸鹽衍生物的鈉鹽，P2Y6受體之劑量反應活化；(B)使用化合物3之二磷酸鹽衍生物的鈉鹽，P2Y6受體之劑量反應活化；(C)使用化合物4之二磷酸鹽衍生物的鈉鹽，P2Y6受體之劑量反應活化；(D)使用化合物1之二磷酸鹽衍生物的鈉鹽，劑量反應活化；(E)使用化合物5之二磷酸鹽衍生物的鈉鹽，P2Y6受體之劑量反應活化；(F)使用化合物32之二磷酸鹽衍生物的鈉鹽，P2Y6受體之劑量反應活化；(G)使用化合物33之二磷酸鹽衍生物的鈉鹽，P2Y6受體之劑量反應活化；(H)使用化合物34之二磷酸鹽衍生物的鈉鹽，P2Y6受體之劑量反應活化；(I)使用化合物35之二磷酸鹽衍生物的鈉鹽，P2Y6受體之劑量反應活化；(J)使用化合物36之二磷酸鹽衍生物 的鈉鹽，P2Y6受體之劑量反應活化；及(K)使用化合物37之二磷酸鹽衍生物的鈉鹽，P2Y6受體之劑量反應活化。
圖11展示在用媒劑對照物或化合物5之二磷酸鹽衍生物處理之後在恐懼制約研究中PASPP小鼠之僵直行為(僵直%)：使用情境恐懼制約測試，用媒劑對照物(黑條)處理之PSAPP小鼠展示與年齡匹配野生型(白條)相比顯著較短之僵直時間，表明PSAPP中之記憶缺失；與對照處理相比，在測試之前投與化合物5之二磷酸鹽衍生物顯著改良僵直行為(直線條)，指示化合物5之二磷酸鹽衍生物恢復記憶。
圖12展示在用化合物5之二磷酸鹽衍生物或媒劑對照物處理後PSAPP小鼠之皮質(Cx)及海馬區(Hp)中之斑塊負載。(A)在用化合物5之二磷酸鹽衍生物或媒劑對照物處理後皮質中之Aβ斑塊負載(%)；(B)在用化合物5之二磷酸鹽衍生物或媒劑對照物處理後海馬區中之Aβ斑塊負載(%)；及(C)在用化合物5之二磷酸鹽衍生物或媒劑對照物處理後PSAPP小鼠之皮質及海馬區中之Aβ42斑塊負載的死後免疫組織化學分析。類澱粉蛋白β特異性抗體β1-42用於分析中。
圖13展示在用核苷化合物5處理後PSAPP小鼠之皮質中之斑塊負載的定量(%)。類澱粉蛋白β肽特異性抗體β1-40及β1-42用於定量。(A)使用β1-40染色，皮質中之斑塊負載(%)；(B)使用β1-42染色，皮質中之斑塊負載(%)。
圖14概述用媒劑或化合物5之二磷酸鹽衍生物(1μg/kg)處理7天(i.p.)之野生型及PSAPP小鼠中的血漿細胞激素含量(pg/ml)。血漿細胞激素含量以pg/ml量測。該圖之x軸展示所檢查的各種細胞激素且y軸表示濃度。對於沿x軸所展示之各細胞激素，該圖提供了四個條，指示自左至右各處理組之結果：未處理之野生型動物、經化合物5二磷酸鹽衍生物處理之野生型動物、未處理之PSAPP動物及經化合物5二磷酸鹽衍生物處理之PSAPP動物。
圖15概述恐懼制約分析之結果。PSAPP小鼠每天經媒劑或化合物5(10μg/kg；圖中以「化合物」表示)處理，持續100天。化合物或媒劑經腹膜內(i.p.)投與。小鼠隨後在恐懼制約任務中評估記憶形成。
圖16概述結果，說明在用化合物5處理100天後斑塊負荷降低。
圖17概述每天用媒劑或化合物5(10μg/kg)處理持續100天之PSAPP小鼠中的血漿細胞激素含量(pg/ml)。化合物或媒劑經腹膜內(i.p.)投與。血漿細胞激素含量之濃度以pg/ml量測，如y軸上所表示。對於所檢查的各細胞激素，展示經媒劑處理或經化合物處理之動物的血漿含量，如x軸上所表示。呈現以下細胞激素之數據：IL-4、IL-9、IL-5、IL-10、IL-6、IL-12及IL-7。對於IL-12，分析僅p40次單位(p40)之含量，以及雜二聚細胞激素(p70)之含量。
圖18概述用媒劑或化合物5(10μg/kg)處理100天之PSAPP小鼠中的血漿細胞激素含量(pg/ml)。化合物或媒劑經腹膜內(i.p.)投與。血漿細胞激素含量之濃度以pg/ml量測，如y軸上所表示。對於所檢查的各細胞激素，展示經媒劑處理或經化合物處理之動物的血漿含量，如x軸上所表示。呈現以下細胞激素之數據：嗜酸性粒細胞趨化因子、IL-1α、G-CSF、IL-1β、GM-CSF、IL-2、IFN-r、IL-3。
圖19概述用媒劑或化合物5(10μg/kg)處理100天之PSAPP小鼠中的血漿細胞激素含量(pg/ml)。化合物或媒劑經腹膜內(i.p.)投與。血漿細胞激素含量之濃度以pg/ml量測，如y軸上所表示。對於所檢查的各細胞激素，展示經媒劑處理或經化合物處理之動物的血漿含量，如x軸上所表示。呈現以下細胞激素之數據：IL-13、KC、IL-15、LIF、IL-17、LIX、IP-10及MCP-1。
圖20概述用媒劑或化合物5(10μg/kg)處理100天之PSAPP小鼠中的血漿細胞激素含量(pg/ml)。化合物或媒劑經腹膜內(i.p.)投與。血漿細胞激素含量之濃度以pg/ml量測，如y軸上所表示。對於所檢查的 各細胞激素，展示經媒劑處理或經化合物處理之動物的血漿含量，如x軸上所表示。呈現以下細胞激素之數據：M-CSF、MIP2、MIG、RANTES、MIP-1a及MIP-1b及TNF。
圖21概述用媒劑或化合物5(10μg/kg)處理100天之PSAPP小鼠中的血漿細胞激素含量(pg/ml)，其中處理在約3月齡時開始。化合物或媒劑經腹膜內(i.p.)投與。血漿細胞激素含量之濃度以pg/ml量測，如y軸上所表示。對於所檢查的各細胞激素，展示經媒劑處理或經化合物處理之動物的血漿含量，如x軸上所表示。呈現以下細胞激素之數據：IL-12、IL-13、IL-17、IL-10、MIP-1a、MIP-1b、IL-2及IL-4。*指示p<0.05；**指示p<0.01。
圖22概述作為與圖21中相同之研究的一部分獲得之額外數據，其中PSAPP小鼠用媒劑或化合物5處理100天，其中處理在約3月齡時開始。評估皮質(圖22A)或海馬區(圖22B)中之斑塊負載。亦在恐懼制約記憶測試中評估小鼠(圖22C)。在圖22A中，***指示p<0.01。在圖22B及22C中，*指示p<0.02。
圖23概述用媒劑或化合物5(10μg/kg)處理7天之PSAPP小鼠中的血漿細胞激素含量(pg/ml)，其中在此等PSAPP小鼠中之症狀發作之後，在約6月齡時開始處理。化合物或媒劑經腹膜內(i.p.)投與。血漿細胞激素含量之濃度以pg/ml量測，如y軸上所表示。對於所檢查的各細胞激素，展示經媒劑處理或經化合物處理之動物的血漿含量，如x軸上所表示。呈現以下細胞激素之數據：IL-12、IL-13、IL-17、IL-10、MIP-1a及TNFα。*指示p<0.05；**指示p<0.005；***指示p<0.0005。
圖24概述作為與圖23中相同之研究的一部分獲得之額外數據，其中PSAPP小鼠用媒劑或化合物5(10μg/kg)處理7天，其中在此等PSAPP小鼠中之症狀發作之後，在約6月齡時開始處理。評估皮質(圖 24A，上部圖)及海馬區(圖24A，下部圖)中之斑塊負載。除斑塊負載以外，亦評估斑塊尺寸(圖24B)。*指示p<0.05。
圖25概述評估活體外經媒劑或P2Y6拮抗劑MRS 2578(CAS編號711019-86-2)處理之人類THP-1細胞的細胞激素釋放之數據。分泌至培養基中之細胞激素之濃度以pg/ml量測，如y軸上所表示。對於所檢查的各細胞激素，展示經媒劑或MRS 2578處理之後釋放至培養基中的細胞激素含量，如x軸上所表示。描繪以下細胞激素之結果：弗拉塔凱(圖25A)、PDGF-BB(圖25B)及IL-7(圖25C)。相對於用媒劑對照物處理，用MRS 2578處理增加人類THP-1細胞中此三種細胞激素中之每一者的釋放。藉由在處理之後量測細胞培養物上清液中細胞激素之濃度來分析增加之釋放。*指示p<0.05；**指示p<0.02；***指示p<0.002。
圖26概述評估自活體外經媒劑、化合物5、P2Y6拮抗劑MRS 2578或化合物5及MRS 2578處理之人類THP-1細胞釋放的細胞激素(IL-7)濃度之數據。分泌至培養基中之細胞激素之濃度以pg/ml量測，如y軸上所表示。用MRS 2578處理增加人類THP-1細胞之IL-7釋放。用化合物5處理降低人類THP-1細胞之IL-7釋放，且此效應藉由與MRS 2578共處理來消除。*指示p<0.05。
A. 定義
除非本文另外定義，否則本申請案中所用之科技術語應具有熟習此項技術者通常所理解之含義。一般而言，本文所述的與化學、細胞及組織培養、分子生物學、細胞及癌症生物學、神經生物學、神經化學、病毒學、免疫學、微生物學、藥理學、遺傳學以及蛋白質及核酸化學聯合使用的命名法及該等學科之技術為此項技術中所熟知且通常使用者。
除非另外指示，否則本發明之方法及技術一般根據此項技術中熟知之習知方法且如本說明書中所引用且論述的各種一般及更特定參考文獻中所述來執行。參見例如「Principles of Neural Science」,McGraw-Hill Medical,New York,N.Y.(2000)；Motulsky,「Intuitive Biostatistics」,Oxford University Press,Inc.(1995)；Lodish等人，「Molecular Cell Biology，第4版」，W.H.Freeman & Co.,New York(2000)；Griffiths等人，「Introduction to Genetic Analysis，第7版」，W.H.Freeman & Co.,N.Y.(1999)；及Gilbert等人，「Developmental Biology，第6版」，Sinauer Associates,Inc.,Sunderland,MA(2000)。
本文中所用之化學術語根據此項技術中之習知用法使用，如「The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms」,Parker S.編，McGraw-Hill,San Francisco,C.A.(1985)所例示。
所有以上參考文獻以及本申請案所提及之任何其他公開案、專利及公開專利申請案均特定地以引用之方式併入本文中。在相抵觸之情形下，將以本說明書為準，包括其特定定義。
術語「試劑」在本文中用以指示化合物(諸如有機或無機化合物、化合物混合物)、生物巨分子(諸如核酸；抗體，包括其部分以及人類化、嵌合及人類抗體及單株抗體；蛋白質或其部分，例如肽、脂質、碳水化合物)或自生物材料製得之提取物(諸如細菌、植物、真菌或動物(尤其哺乳動物)細胞或組織)。試劑包括例如結構已知之試劑，及結構未知之試劑。該等試劑之P2Y6受體調節活性(諸如直接或間接促效劑活性)可使其適合作為本發明方法及組合物中之「治療劑」。
「患者」、「個體(subject)」或「個體(individual)」可互換使用且係指人類或非人類動物。此等術語包括哺乳動物，諸如人類、靈長類動物、家畜動物(包括牛、豬等)、伴侶動物(例如犬科動物、貓科動物等)及嚙齒動物(例如小鼠及大鼠)。
「治療」病況或患者係指採取步驟來獲得有益或所需結果，包括臨床結果。有益或所需臨床結果包括(但不限於)緩解、改善或減緩與神經元病症，包括神經退化及創傷性腦損傷以及疼痛有關之一或多種症狀的進展。在某些實施例中，治療可為預防性的。本文描述例示性有益臨床結果。
物質、化合物或試劑「投與」個體可使用熟習此項技術者已知之多種方法之一來進行。舉例而言，化合物或試劑可靜脈內、經動脈、皮內、肌肉內、腹膜內、皮下、經眼、舌下、經口(藉由攝入)、鼻內(藉由吸入)、脊椎內、腦內及經皮(藉由吸附，例如經由皮膚導管)投與。化合物或試劑亦可適當地藉由可再裝料或可生物降解之聚合物器件或其他器件(例如貼片及泵)或提供化合物或試劑之延長、緩慢或控制釋放的調配物引入。投與亦可進行例如一次、複數次及/或歷經一或多段延長時期。在一些態樣中，投與包括直接投與，包括自投與；及間接投與，包括對藥物開具處方之行為。舉例而言，如本文所用，指導患者自投與藥物或服用由另一人及/或對患者開具藥物處方者投與的藥物之醫師正向患者投與藥物。
向個體投與物質、化合物或試劑之適當方法亦將取決於例如個體年齡、個體在投與時為活動的或不活動的、個體在投與時是否認知障礙、受損程度以及化合物或試劑之化學及生物特性(例如溶解性、消化性、生物可用性、穩定性及毒性)。在一些實施例中，化合物或試劑經口投與，例如藉由攝入投與個體。在一些實施例中，經口投與之化合物或試劑係在延長釋放或緩慢釋放調配物中，或使用針對該緩慢或延長釋放之器件投與。
藥物或試劑之「治療有效量」或「治療有效劑量」為當投與個體時將具有預期治療效應之藥物或試劑量。完全治療效應不必要藉由投與一劑而出現，且可僅在投與一系列劑量之後出現。因此，治療有 效量可分一或多次投藥來投與。個體所需之精確有效量將取決於例如個體體格、健康狀況及年齡、所治療病況的認知障礙或其他症狀之性質及程度(諸如神經退化(諸如阿茲海默氏病)、疼痛及創傷性腦損傷)、所選用於投與之治療劑或治療劑組合及投與模式。熟練工人可容易地藉由常規實驗確定用於既定情形之有效量。
如本文所用之「配位體」係指能夠特異性結合於另一分子，諸如P2Y6受體之任何分子。術語「配位體」包括促效劑及拮抗劑。「促效劑」意謂當直接或間接與生物活性分子(例如酶或受體)相互作用時引起其生物活性增加之試劑。「拮抗劑」意謂當直接或間接與生物活性分子(例如酶或受體)相互作用時引起其生物活性降低之試劑。在某些實施例中，本發明化合物直接或間接調節P2Y6受體活性。在某些實施例中，該等化合物拮抗P2Y6受體活性，例如直接地，例如藉由直接與P2Y6受體相互作用，或間接地，例如經由與P2Y6受體相互作用之代謝物。在某些實施例中，本發明化合物(諸如式I(包括式I-A及式I-B化合物)及II化合物及其醫藥學上可接受之鹽及前藥，以及本文所揭示之個別化合物)直接或間接用作P2Y6受體促效劑或P2Y6受體調節化合物，且可用於任何本文所揭示之活體外及/或活體內方法中。在某些實施例中，本文所揭示之化合物自身為P2Y6受體調節化合物，且本發明涵蓋此等化合物以及其鹽及/或前藥作為本發明促效劑。本文所述之其他化合物、鹽及前藥本身不具活性，但活體內轉化為作為活性P2Y6受體調節化合物之化合物。本發明涵蓋，本發明之所有該等化合物、鹽或前藥無論本身具活性或活體內轉化為活性化合物，均可用於治療任何本文所述之病況。
如本文所用之術語「脂族」意謂直鏈或分支鏈烷基、烯基或炔基。應瞭解，烯基或炔基實施例在脂族鏈中需要至少兩個碳原子。脂族基團典型地含有1(或2)至12個碳，諸如1(或2)至4個碳。
如本文所用之術語「芳基」意謂單環或雙環碳環芳環系統。苯基為單環芳環系統之實例。雙環芳環系統包括其中兩個環均為芳族之系統，例如萘基；及其中兩個環中僅一者為芳族之系統，例如萘滿。
如本文所用之術語「雜環」意謂單環或雙環非芳環系統，各環中具有呈化學穩定排列之1至3個選自O、N、NH、S、SO或SO2之雜原子或雜原子基團。在「雜環基」之雙環非芳環系統實施例中，一或兩個環可含有該等雜原子或雜原子基團。在另一雜環系統實施例中，非芳族雜環可視情況稠合至芳族碳環。
雜環之實例包括3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-N-嗎啉基、3-N-嗎啉基、4-N-嗎啉基、2-硫(N-嗎啉基)、3-硫(N-嗎啉基)、4-硫(N-嗎啉基)、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、1-四氫哌嗪基、2-四氫哌嗪基、3-四氫哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑啶基、3-噻唑啶基、4-噻唑啶基、1-咪唑啶基、2-咪唑啶基、4-咪唑啶基、5-咪唑啶基、吲哚啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、硫雜環戊烷、苯并二噻烷及1,3-二氫-咪唑-2-酮。
如本文所用之術語「雜芳基」意謂單環或雙環芳環系統，各環中具有呈化學穩定排列之1至3個選自O、N、NH或S之雜原子或雜原子基團。在「雜芳基」之該類雙環芳環系統實施例中，兩個環可均為芳族；且一或兩個環可含有該等雜原子或雜原子基團。
雜芳基環之實例包括2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶 基、5-嘧啶基、噠嗪基(例如3-噠嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基及5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)及異喹啉基(例如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)。
術語「環烷基或環烯基」係指非芳族單環或稠合或橋接雙環碳環系統。環烯基環具有一或多個不飽和單元。例示性環烷基或環烯基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、降冰片烷基、金剛烷基及十氫萘基。
如本文所用，碳原子標號可具有所指示之整數及任何介入整數。舉例而言，(C1-C4)烷基中之碳原子數目為1、2、3或4。應瞭解，此等標號係指適當基團中之原子總數。舉例而言，在(C3-C10)雜環基中，碳原子及雜原子之總數為3(如在氮丙啶中)、4、5、6(如在嗎啉中)、7、8、9或10。
「醫藥學上可接受之鹽」或「鹽」在本文中用於指本發明之試劑或化合物，其為化合物之治療學上活性、無毒鹼及酸式鹽。呈游離鹼形式存在之化合物的酸加成鹽形式可藉由用適當酸處理該游離鹼形式來獲得，該酸諸如無機酸，例如氫鹵酸，諸如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物；或有機酸，諸如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環酸、水楊酸、對胺基水楊酸、雙羥萘酸及其類似物。參見例如WO 01/062726。
含有酸性質子之化合物可藉由用適當有機及無機鹼處理而轉化為其治療學上活性、無毒鹼加成鹽形式，例如金屬或胺鹽。適當鹼式鹽形式包括例如銨鹽；鹼金屬及鹼土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽及其類似物；與有機鹼之鹽，例如N-甲基-D-葡糖胺；海卓胺鹽；及與胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸及其類似物)之鹽。相反地，該等鹽形式可藉由用適當鹼或酸處理而轉化為游離形式。化合物及其鹽可呈溶劑合物形式，其包括在本發明之範疇內。該等溶劑合物包括例如水合物、醇化物及其類似物。參見例如WO 01/062726。
多種適用於本發明方法及組合物之化合物的結構中具有至少一個立體對稱中心。此立體對稱中心可呈R或S組態存在，該R及S計數法與Pure Appl.Chem.(1976),45,11-30中所述之規則一致來使用。本發明亦係關於該等化合物之所有立體異構體形式，諸如對映異構體及非對映異構體形式，或其混合物(包括所有可能的立體異構體混合物)。參見例如WO 01/062726。
此外，某些含有烯基之化合物可呈Z(一起(zusammen))或E(相反(entgegen))異構體存在。在各情形下，本發明包括混合物及分離之個別異構體。哌啶基或氮雜環庚烷基環上之多個取代基亦可關於哌啶基或氮雜環庚烷基環之平面彼此呈順式或反式關係存在。一些化合物亦可以互變異構體形式存在。該等形式儘管未在本文所述各式中明確指示，但意欲包括在本發明範疇內。關於本發明方法及組合物，提及一或多種化合物意欲涵蓋呈其可能的異構體形式中之每一者及其混合物之化合物，除非特定異構體形式特定地提及。參見例如WO 01/062726。
「前藥」或「醫藥學上可接受之前藥」係指投與之後在宿主中代謝，例如水解或氧化以形成本發明化合物(例如式I或II化合物)之化合物。前藥之典型實例包括在活性化合物之官能部分上具有生物學不穩 定或可裂解(保護)基團之化合物。前藥包括可氧化、還原、胺化、去胺化、羥基化、去羥基化、水解、脫水、烷基化、去烷基化、醯化、去醯化、磷酸化或去磷酸化以產生活性化合物之化合物。使用酯或胺基磷酸酯作為生物學不穩定或可裂解(保護)基團之前藥的實例揭示於美國專利6,875,751、7,585,851及7,964,580中，該等專利之揭示內容以引用之方式併入本文中。本發明之前藥代謝產生式I或II化合物，其為P2Y6受體之促效劑或調節劑。
本發明進一步提供包含一或多種本發明化合物以及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物。本發明之化合物或醫藥組合物可活體外或活體內使用。
B. 脲嘧啶核苷衍生物及組合物
本發明提供式I化合物：
或其前藥或鹽，其中：A為3至10員芳環或非芳環，其具有至多5個獨立地選自N、O、S、SO或SO2之雜原子，其中該芳環或非芳環獨立地且視情況經一或多個R7取代；X係選自：-H、-C(O)R5、-C(O)OR5及-P(O)(OR5)2，較佳地X為-H、-C(O)R5或-C(O)OR5；Y為一鍵或獨立地且視情況經一或多個R4取代之(C1-C5)脂族基團； Z及W各獨立地選自=O、=S、=N(R5)及=NOR5；R1係選自：-H、鹵素、-OR5、-CN、-CF3、-OCF3及視情況經一或多個R7取代之(C1-C6)脂族基團；R2及R3各獨立地選自-OR5、-SR5、-NR5R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR5R6及-OC(O)OR5；較佳地，R2及R3各獨立地選自-OR5、-SR5、-NR5R6及-OC(O)R5；R4在每次出現時獨立地選自：鹵素、-OR5、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R5、1,2-亞甲基二氧基、1,2-伸乙基二氧基、-N(R5)2、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-SO3R5、-C(O)R5、-C(O)C(O)R5、-C(O)CH2C(O)R5、-C(S)R5、-C(S)OR5、-C(O)OR5、-C(O)C(O)OR5、-C(O)C(O)N(R5)2、-OC(O)R5、-C(O)N(R5)2、-OC(O)N(R5)2、-C(S)N(R5)2、-(CH2)0-2NHC(O)R5、-N(R5)N(R5)COR5、-N(R5)N(R5)C(O)OR5、-N(R5)N(R5)CON(R5)2、-N(R5)SO2R5、-N(R5)SO2N(R5)2、-N(R5)C(O)OR5、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)C(S)R5、-N(R5)C(O)N(R5)2、-N(R5)C(S)N(R5)2、-N(COR5)COR5、-N(OR5)R5、-C(=NH)N(R5)2、-C(O)N(OR5)R5、-C(=NOR5)R5、-OP(O)(OR5)2、-P(O)(R5)2、-P(O)(OR5)2或-P(O)(H)(OR5)；R5在每次出現時獨立地選自：H-、(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)環烷基-或-環烯基-、[(C3-C10)環烷基或-環烯基]-(C1-C12)脂族基-、(C6-C10)芳基-、(C6-C10)芳基-(C1-C12)脂族基-、 (C3-C10)雜環基-、(C6-C10)雜環基-(C1-C12)脂族基-、(C5-C10)雜芳基-及(C5-C10)雜芳基-(C1-C12)脂族基-；其中兩個R5基團結合於同一原子視情況形成3至10員芳環或非芳環，其具有至多3個獨立地選自N、O、S、SO或SO2之雜原子，其中該環視情況稠合至(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C3-C10)雜環基；且其中各R5基團獨立地且視情況經一或多個R7取代；R6係選自：-R5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2及-S(O)2R5；R7在每次出現時獨立地選自：鹵素、-OR8、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R8、側氧基(oxo)、硫酮基、1,2-亞甲基二氧基、1,2-伸乙基二氧基、-N(R8)2、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-SO3R8、-C(O)R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-C(S)R8、-C(S)OR8、-C(O)OR8、-C(O)C(O)OR8、-C(O)C(O)N(R8)2、-OC(O)R8、-C(O)N(R8)2、-OC(O)N(R8)2、-C(S)N(R8)2、-(CH2)0-2NHC(O)R8、-N(R8)N(R8)COR8、-N(R8)N(R8)C(O)OR8、-N(R8)N(R8)CON(R8)2、-N(R8)SO2R8、-N(R8)SO2N(R8)2、-N(R8)C(O)OR8、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(S)R8、-N(R8)C(O)N(R8)2、-N(R8)C(S)N(R8)2、-N(COR8)COR8、-N(OR8)R8、-C(=NH)N(R8)2、-C(O)N(OR8)R8、-C(=NOR8)R8、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(R8)2、-P(O)(OR8)2或-P(O)(H)(OR8)；R8在每次出現時獨立地選自：H-及(C1-C6)脂族基-。
在式I化合物之一些實施例中，R4在每次出現時獨立地選自： 鹵素、-OR5、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R5、-N(R5)2、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-SO3R5、-C(O)R5、-C(O)C(O)R5、-C(O)CH2C(O)R5、-C(S)R5、-C(S)OR5、-C(O)OR5、-C(O)C(O)OR5、-C(O)C(O)N(R5)2、-OC(O)R5、-C(O)N(R5)2、-OC(O)N(R5)2、-C(S)N(R5)2、-(CH2)0-2NHC(O)R5、-N(R5)N(R5)COR5、-N(R5)N(R5)C(O)OR5、-N(R5)N(R5)CON(R5)2、-N(R5)SO2R5、-N(R5)SO2N(R5)2、-N(R5)C(O)OR5、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)C(S)R5、-N(R5)C(O)N(R5)2、-N(R5)C(S)N(R5)2、-N(COR5)COR5、-N(OR5)R5、-C(=NH)N(R5)2、-C(O)N(OR5)R5、-C(=NOR5)R5、-OP(O)(OR5)2、-P(O)(R5)2、-P(O)(OR5)2或-P(O)(H)(OR5)。
在某些實施例中，R7在每次出現時獨立地選自鹵素、-OR8、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R8、硫酮基、1,2-亞甲基二氧基、1,2-伸乙基二氧基、-N(R8)2、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-SO3R8、-C(O)R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-C(S)R8、-C(S)OR8、-C(O)OR8、-C(O)C(O)OR8、-C(O)C(O)N(R8)2、-OC(O)R8、-C(O)N(R8)2、-OC(O)N(R8)2、-C(S)N(R8)2、-(CH2)0-2NHC(O)R8、-N(R8)N(R8)COR8、-N(R8)N(R8)C(O)OR8、-N(R8)N(R8)CON(R8)2、-N(R8)SO2R8、-N(R8)SO2N(R8)2、-N(R8)C(O)OR8、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(S)R8、-N(R8)C(O)N(R8)2、-N(R8)C(S)N(R8)2、-N(COR8)COR8、-N(OR8)R8、-C(=NH)N(R8)2、-C(O)N(OR8)R8、-C(=NOR8)R8、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(R8)2、-P(O)(OR8)2或-P(O)(H)(OR8)；R8在每次出現時獨立地選自H-及(C1-C6)脂族基-。
在一些實施例中，R7在每次出現時獨立地選自-OR8、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R8、硫酮基、1,2-亞甲基二氧基、1,2-伸乙基二氧基、-N(R8)2、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-SO3R8、- C(O)R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-C(S)R8、-C(S)OR8、-C(O)OR8、-C(O)C(O)OR8、-C(O)C(O)N(R8)2、-OC(O)R8、-C(O)N(R8)2、-OC(O)N(R8)2、-C(S)N(R8)2、-(CH2)0-2NHC(O)R8、-N(R8)N(R8)COR8、-N(R8)N(R8)C(O)OR8、-N(R8)N(R8)CON(R8)2、-N(R8)SO2R8、-N(R8)SO2N(R8)2、-N(R8)C(O)OR8、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(S)R8、-N(R8)C(O)N(R8)2、-N(R8)C(S)N(R8)2、-N(COR8)COR8、-N(OR8)R8、-C(=NH)N(R8)2、-C(O)N(OR8)R8、-C(=NOR8)R8、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(R8)2、-P(O)(OR8)2或-P(O)(H)(OR8)；R8在每次出現時獨立地選自H-及(C1-C6)脂族基-。
根據某些實施例，本發明提供式I化合物，其中Y為視情況經一或多個R4取代之C1脂族基團。例如，Y為-CH2-。在一些實施例中，當Y為視情況經低碳烷基(例如C1-C7烷基)取代之C1脂族基團時，A不為：(i)未經取代之苯基；(ii)經鹵基(例如F-及Cl-)或低碳烷基(例如C1-C7烷基)取代之苯基； (iii)；或 (iv)
在一些實施例中，當Y為視情況經低碳烷基取代之C1脂族基團時，A不為：(i)未經取代之苯基；或(ii)經鹵基或低碳烷基取代之苯基。
在一些實施例中，當Y為視情況經低碳烷基取代之C1脂族基團時，A不為： (i)未經取代之苯基；(ii)經鹵基或低碳烷基取代之苯基；或 (iii)
在一些實施例中，當Y為視情況經低碳烷基取代之C1脂族基團時，A不為：(i)未經取代之苯基；(ii)經鹵基或低碳烷基取代之苯基； (iii)；(iv)；或(v) ；且 當Y為時，A不為
根據某些實施例，本發明提供如本文所述之式I、I-A或I-B化合物，其中Y為視情況經一或多個R4取代之C1脂族基團或C1伸烷基。例如，Y為-CH2-。在一些實施例中，當Y為視情況經低碳烷基(例如C1-C7烷基)取代之C1脂族基或C1伸烷基(例如-CH2-)時，A不為：(i)未經取代之苯基；(ii)經鹵基(例如F-及Cl-)或低碳烷基(例如C1-C7烷基)取代之苯基。
在一些實施例中，上文關於式I所概述之條件為式I-A或I-B之實施例。換言之，在某些實施例中，本發明提供式I-A或I-B化合物，其經受上文關於式I所陳述之否定條件中的任一或多者。
在式I化合物之一些實施例中，Y為一鍵或獨立地且視情況經一或多個R4取代之(C2-C5)脂族基團。在一些實施例中，Y為視情況經一或多個R4取代之C2脂族基團。在一些實施例中，Y為-CH2-C(R4)2-， 諸如-CH2-CH2-。在其他實施例中，Y為-CH2-C(R4)2-，其中各R4獨立地選自鹵素。在一些實施例中，Y為-CH2-C(R4)2-，其中R4在兩次出現時皆為-F。在另一實施例中，Y為-CH2-C(R4)2-，其中R4在每次出現時均獨立地為(C1-C3)脂族基團。在又一實施例中，Y為-CH2-C(R4)2-，其中R4在兩次出現時皆為-CH3。
在一些實施例中，鹽為式I化合物之醫藥學上可接受之鹽，諸如鈉鹽。在一些實施例中，鹽為式I-A或I-B化合物之醫藥學上可接受之鹽，諸如鈉鹽。
在式I化合物之某些實施例中，A為具有至多5個獨立地選自N、O及S之雜原子的(C5-C10)芳環，其中該芳環獨立地且視情況經一或多個R7取代。在一些實施例中，A為視情況經取代之5或6員芳環，其具有至多2個選自N、O及S之雜原子。在一些實施例中，A為視情況經取代之雙環芳環，其具有至多4個選自N、O及S之雜原子。
在一些實施例中，A為雙環雜芳基，諸如至少含有N之雙環雜芳基(例如，含有至少一個雜原子N，諸如含有1至3個雜原子或含有至多4個雜原子，其中至少一個雜原子為N)。在一些實施例中，A為視情況經取代之雙環芳環(例如芳環系統)，其含有至少一個N。在一些實施例中，A含有至少一個N，且當A經取代時，R7不為側氧基取代基。在一些實施例中，A為視情況經取代之雜芳基。在一些實施例中，A為視情況經取代之單環雜芳基。在一些實施例中，A含有1至3個選自N、O或S之雜原子。在一些實施例中，A含有至少一個N。在一些實施例中，A為視情況經取代之雙環雜芳基，諸如含有至少一個N之雙環雜芳基(例如，含有至少一個雜原子N，諸如含有1至3個雜原子或含有至多4個雜原子，其中至少一個雜原子為N)。
在一些實施例中，A可為視情況經取代之5或6員芳族基團，其選自： ，其中A視情 況進一步經一或多個R7取代。在一些此等實施例中，Y為一鍵或獨立地且視情況經一或多個R4取代之(C2-C5)脂族基團。在一些此等實施例中，Y為獨立地且視情況經一或多個R4取代之C2脂族基團。在某些實施例中，A不為苯基。
在式I之一些實施例中，A為視情況經取代之9或10員雙環芳環，其具有至多4個選自N、O及S之雜原子。在一些實施例中，A為視情況經取代之雙環芳環，其含有兩個稠合6員芳環，其中該視情況經取代之雙環芳環可含有至多4個氮原子。在一些實施例中，A為視情況經取代之雙環芳環，其含有稠合至一個5員芳環之一個6員芳環，其中該視情況經取代之雙環芳環可含有至多4個選自N、O及S之雜原子。此等實施例為環系統之實例。舉例而言，A可為雙環芳族基團，其選自： 其中A視情況進一步經一或多個R7取代。在一些實施例中，A為芳族基團，其選自：
其中A視情況進一步經一或多個R7取代。在一些此等實施例中，Y為一鍵或獨立地且視情況經一或多個獨立地選擇之R4取代之(C2-C5)脂族基團。在一些此等實施例中，Y為獨立地且視情況經一或多個獨立地選擇之R4取代之C2脂族基團。
在某些實施例中，A係選自： 其中A視情況進一步經一或多個R7取代。在某些實施例中，A為雙環芳族基團(例如，環系統)，其選自：
其中A視情況進一步經一或多個R7取代。
在某些實施例中，A係選自： ，其中 A視情況進一步經一或多個R7取代。
在某些實施例中，A係選自： 其中A視情況進一步經一或多個R7取代。
在某些實施例中，A係選自： 其中A視情況進一步經一或多個R7取代。
在一些實施例中，A係選自： ，視情況進一步經一或多個 R7取代。
在一些實施例中，A為，視情況進一步經一 或多個R7取代。
在某些實施例中，A為，視情況進一步經一或多個R7取 代。在某些實施例中，A為，視情況進一步經一或多個R7取 代，其中R8不為甲基。
在另一實施例中，A為，視情況經一或多個R7取代。在A 之一些以上實施例中，R7在每次出現時獨立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、-C1-C4脂族基(例如-C1-C4烷基)及-O(C1-C4脂族基)(例如-O(C1-C4烷基))。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物，其中X為-H、-C(O)R5或-C(O)OR5。在一些實施例中，X為-H。在其他實施例中，X為前藥部分，其在生理條件下裂解以提供其中X為H之化合物。在一些實施例中，X為-P(O)(OR5)2。在一些實施例中，X為前藥部分，其在生理條件下裂解以提供其中X為-P(O)(OR5)2(諸如PO3H2)之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本發明亦提供式I化合物，其中R1為-H、溴、碘、甲基、乙基或-CF3。在一些實施例中，R1為-H。
根據某些實施例，本發明提供式I化合物，其中Z為=O或=S。在一些實施例中，Z為=O。
在一些實施例中，本發明化合物中之W為=O或=S。在一些實施例中，W為=O。
在一些實施例中，本發明提供式I化合物，其中R2及R3各獨立地為-OR5。在一些實施例中，R2為-OH。在另一實施例中，R3為-OH。
本發明亦提供如上所述之A、X、Y、Z、W、R1、R2及R3之各種組合。此等組合又可與上述其他變數之任何或所有值組合。舉例而言，在一些實施例中，Y為視情況經一或多個R4取代之C1或C2脂族基團且X為-H、-C(O)R5或-C(O)OR5 2。在另一實施例中，Y為視情況經一或多個R4取代之C1或C2脂族基團；X為-H、-C(O)R5或-C(O)OR5；且Z為=O。在另一實施例中，Y為視情況經一或多個R4取代之C1或C2脂族基團；X為-H、-C(O)R5或-C(O)OR5 2；Z為=O；且W為=O。在又一實施例中，Y為視情況經一或多個R4取代之C1或C2脂族基團；X為-H、-C(O)R5或-C(O)OR5；Z為=O；W為=O；且R1係選自-H、溴、碘、甲基、乙基及-CF3，例如R1為-H。在又一實施例中，Y為視情況經一或多個R4取代之C1或C2脂族基團；X為-H、-C(O)R5或-C(O)OR5；Z為=O；W為=O；且R1係選自-H、溴、碘、甲基、乙基及-CF3；且A係選自以下基團： ，其中A視情況 進一步經一或多個R7取代，例如A為視情況經取代之 。在又一實施例中，Y為視情況經 一或多個R4取代之C1或C2脂族基團；X為-H、-C(O)R5或-C(O)OR5-；Z為=O；W為=O；且R1係選自-H、溴、碘、甲基、乙基及-CF3；A係選自以下基團： ，其中 A視情況進一步經一或多個R7取代；且R2及R3各獨立地為-OR5，例如 R2及R3各獨立地為-OH。在一些以上實施例中，A為，視情況 進一步經一或多個R7取代。在一些以上實施例中，A為，視 情況進一步經一或多個R7取代，其中R8不為甲基。在另一實施例中，Y為視情況經一或多個R4取代之C1或C2脂族基團；X為-H、-C(O)R5或-C(O)OR5；Z為=O；W為=O；且R1係選自-H、溴、碘、甲基、乙基及-CF3；且A係選自以下基團： ，其中A視情況進 一步經一或多個R7取代，例如A為視情況經取代之 。在又一實施例中，Y為視情況經一或多個R4取 代之C1或C2脂族基團；X為-H、-C(O)R5或-C(O)OR5；Z為=O；W為=O；且R1係選自-H、溴、碘、甲基、乙基及-CF3；A係選自以下基團： ，其中A視情況進一 步經一或多個R7取代；且R2及R3各獨立地為-OR5，例如R2及R3各獨立地為-OH。在一些以上實施例中，當Y為視情況經低碳烷基(例如C1-C7烷基)取代之C1脂族基團時，A不為：(i)未經取代之苯基；(ii)經鹵基(例如F-及Cl-)或低碳烷基(例如C1-C7烷基)取代之苯基； (iii)；或 (iv)
在一些以上實施例中，Y為獨立地且視情況經一或多個獨立地選擇之R4取代之C2脂族基團。在一些以上實施例中，R7在每次出現時獨立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、-C1-C4脂族基(例如-C1-C4烷基)及-O(C1-C4脂族基)(例如-O(C1-C4烷基))。
本發明亦提供式I-A化合物：
或其鹽，其中：A為3至10員芳環或非芳環，其具有至多5個獨立地選自N、O、S、SO或SO2之雜原子，其中該芳環或非芳環獨立地且視情況經一或多個R7取代；X係選自：-H、-C(O)R5、-C(O)OR5及-P(O)(OR5)2，較佳地X為-H、-C(O)R5或-C(O)OR5；Y為一鍵或獨立地且視情況經一或多個R4取代之(C1-C5)脂族基團；Z及W各獨立地選自=O、=S、=N(R5)及=NOR5；R1係選自：-H、鹵素、-OR5、-CN、-CF3、-OCF3及視情況經一或多個R7取代之(C1-C6)脂族基團；R2及R3各獨立地選自-OR5、-SR5、-NR5R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR5R6及-OC(O)OR5；較佳地，R2及R3各獨立地選自-OR5、-SR5、-NR5R6及-OC(O)R5；R4在每次出現時獨立地選自：鹵素、-OR5、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R5、1,2-亞甲基二氧基、1,2-伸乙基二氧基、-N(R5)2、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-SO3R5、-C(O)R5、-C(O)C(O)R5、-C(O)CH2C(O)R5、-C(S)R5、-C(S)OR5、-C(O)OR5、-C(O)C(O)OR5、-C(O)C(O)N(R5)2、-OC(O)R5、-C(O)N(R5)2、-OC(O)N(R5)2、-C(S)N(R5)2、 -(CH2)0-2NHC(O)R5、-N(R5)N(R5)COR5、-N(R5)N(R5)C(O)OR5、-N(R5)N(R5)CON(R5)2、-N(R5)SO2R5、-N(R5)SO2N(R5)2、-N(R5)C(O)OR5、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)C(S)R5、-N(R5)C(O)N(R5)2--N(R5)C(S)N(R5)2、-N(COR5)COR5、-N(OR5)R5、-C(=NH)N(R5)2、-C(O)N(OR5)R5、-C(=NOR5)R5、-OP(O)(OR5)2、-P(O)(R5)2、-P(O)(OR5)2或-P(O)(H)(OR5)；R5在每次出現時獨立地選自：H-、(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)環烷基-或-環烯基-、[(C3-C10)環烷基或-環烯基]-(C1-C12)脂族基-、(C6-C10)芳基-、(C6-C10)芳基-(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)雜環基-、(C6-C10)雜環基-(C1-C12)脂族基-、(C5-C10)雜芳基-及(C5-C10)雜芳基-(C1-C12)脂族基-；其中兩個R5基團結合於同一原子視情況形成3至10員芳環或非芳環，其具有至多3個獨立地選自N、O、S、SO或SO2之雜原子，其中該環視情況稠合至(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C3-C10)雜環基；且其中各R5基團獨立地且視情況經一或多個R7取代；R6係選自：-R5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2及-S(O)2R5；R7在每次出現時獨立地選自：鹵素、-OR8、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R8、側氧基、硫酮 基、1,2-亞甲基二氧基、1,2-伸乙基二氧基、-N(R8)2、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-SO3R8、-C(O)R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-C(S)R8、-C(S)OR8、-C(O)OR8、-C(O)C(O)OR8、-C(O)C(O)N(R8)2、-OC(O)R8、-C(O)N(R8)2、-OC(O)N(R8)2、-C(S)N(R8)2、-(CH2)0-2NHC(O)R8、-N(R8)N(R8)COR8、-N(R8)N(R8)C(O)OR8、-N(R8)N(R8)CON(R8)2、-N(R8)SO2R8、-N(R8)SO2N(R8)2、-N(R8)C(O)OR8、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(S)R8、-N(R8)C(O)N(R8)2、-N(R8)C(S)N(R8)2、-N(COR8)COR8、-N(OR8)R8、-C(=NH)N(R8)2、-C(O)N(OR8)R8、-C(=NOR8)R8、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(R8)2、-P(O)(OR8)2或-P(O)(H)(OR8)；R8在每次出現時獨立地選自：H-及(C1-C6)脂族基-； 其限制條件為A不為
在某些實施例中，本發明提供式I-A化合物，其中變數A、X、Y、Z、W及R1-R8中一或多者之定義如上文關於式I所述之實施例所定義，包括任何其組合。
根據某些實施例，本發明提供式I-A化合物，其中Y為視情況經一或多個R4取代之C1脂族基團。例如，Y為-CH2-。在一些實施例中，當Y為視情況經低碳烷基(例如C1-C7烷基)取代之C1脂族基團時，A不為：(i)未經取代之苯基；或(ii)經鹵基(例如F-及Cl-)或低碳烷基(例如C1-C7烷基)取代之苯基。
本發明亦提供式I-B化合物：
或其鹽，其中：A係選自：苯基；萘基；5至10員雜芳基，其具有至多5個獨立地選自N、O及S之雜原子；及3至10員非芳環，其具有至多5個獨立地選自N、O及S之雜原子；其中A視情況進一步經1、2或3個取代基取代，該等取代基獨立地選自由鹵素、羥基、(C1-C6)烷基及(C1-C6)烷氧基組成之群；Y為視情況經鹵素取代之(C1-C6)伸烷基；且R1為-H、鹵素或視情況經一或多個鹵素取代之(C1-C6)脂族基團。
在某些實施例中，A為5至10員雜芳基，其具有至多3個獨立地選 自N、O及S之雜原子。在某些其他實施例中，A不為。在某些 其他實施例中，R1為氫或甲基。在某些其他實施例中，本發明提供式I-B化合物，其中Y為視情況經鹵素取代之(C1-C5)伸烷基。
根據某些實施例，本發明提供式I-B化合物，其中Y為視情況經一或多個R4取代之C1伸烷基(例如Y為-CH2-)。在一些實施例中，當Y為視情況經低碳烷基(例如C1-C7烷基)取代之C1伸烷基時，A不為：(i)未經取代之苯基；或 (ii)經鹵基(例如F-及Cl-)或低碳烷基(例如C1-C7烷基)取代之苯基。
在某些實施例中，當Y為視情況經低碳烷基取代之C1脂族基團時，A不為：(i)未經取代之苯基；(ii)經鹵基或低碳烷基取代之苯基；或 (iii) 在某些實施例中，當Y為視情況經低碳烷基取代之C1脂族基團時，A不為：(i)未經取代之苯基；(ii)經鹵基或低碳烷基取代之苯基； (iii)；(iv)；或(v) ；且 當Y為時，A不為
在式I-A及I-B之一些實施例中，A為視情況經取代之9或10員雙環芳環，其具有至多4個選自N、O及S之雜原子。在一些實施例中，A為視情況經取代之雙環芳環，其含有兩個稠合6員芳環，其中該視情況經取代之雙環芳環可含有至多4個氮原子。在一些實施例中，A為視情況經取代之雙環芳環，其含有稠合至一個5員芳環之一個6員芳環，其中該視情況經取代之雙環芳環可含有至多4個選自N、O及S之 雜原子。在某些實施例中，A為，視情況進一步經一或多個R7 取代。在某些實施例中，A為，視情況進一步經一或多個R7 取代。在某些其他實施例中，A為。在某些其他實施例中，A 不為。在一些實施例中，A含有至少一個N，且當A經取代 時，R7不為側氧基取代基。在一些實施例中，A為視情況經取代之雜芳基。在一些實施例中，A為視情況經取代之單環雜芳基。在一些實施例中，A含有1至3個選自N、O或S之雜原子。在一些實施例中，A含有至少一個N。在一些實施例中，A為視情況經取代之雙環雜芳基。在一些實施例中，A含有至少一個N。
本發明亦提供式II化合物：
或其前藥或鹽，其中：A係選自：苯基；萘基；5至10員雜芳基，其具有至多5個獨立地選自N、O及S之雜原子；及3至10員非芳環，其具有至多5個獨立地選自N、O、S、SO或SO2之雜原子；其中A視情況進一步經一或多個R7取代； X係選自：-H、-C(O)R5、-C(O)OR5及-P(O)(OR5)2，較佳地X為-H、-C(O)R5或-C(O)OR5；Y1為經至少一個側氧基取代且進一步獨立地且視情況經一或多個R4取代之(C1-C5)脂族基團；Z及W各獨立地選自=O、=S、=N(R5)及=NOR5；R1係選自：-H、鹵素、-OR5、-CN、-CF3、-OCF3及視情況經一或多個R4取代之(C1-C6)脂族基-；R2及R3各獨立地選自-OR5、-SR5、-NR5R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR5R6及-OC(O)OR5；較佳地，R2及R3各獨立地選自-OR5、-SR5、-NR5R6及-OC(O)R5；R4在每次出現時獨立地選自：鹵素、-OR5、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R5、側氧基、硫酮基、1,2-亞甲基二氧基、1,2-伸乙基二氧基、-N(R5)2、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-SO3R5、-C(O)R5、-C(O)C(O)R5、-C(O)CH2C(O)R5、-C(S)R5、-C(S)OR5、-C(O)OR5、-C(O)C(O)OR5、-C(O)C(O)N(R5)2、-OC(O)R5、-C(O)N(R5)2、-OC(O)N(R5)2、-C(S)N(R5)2、-(CH2)0-2NHC(O)R5、-N(R5)N(R5)COR5、-N(R5)N(R5)C(O)OR5、-N(R5)N(R5)CON(R5)2、-N(R5)SO2R5、-N(R5)SO2N(R5)2、-N(R5)C(O)OR5、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)C(S)R5、-N(R5)C(O)N(R5)2、-N(R5)C(S)N(R5)2、-N(COR5)COR5、-N(OR5)R5、-C(=NH)N(R5)2、-C(O)N(OR5)R5、-C(=NOR5)R5、-OP(O)(OR5)2、-P(O)(R5)2、-P(O)(OR5)2或-P(O)(H)(OR5)；R5在每次出現時獨立地選自：H-、 (C1-C12)脂族基-、(C3-C10)環烷基-或-環烯基-、[(C3-C10)環烷基或-環烯基]-(C1-C12)脂族基-、(C6-C10)芳基-、(C6-C10)芳基-(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)雜環基-、(C6-C10)雜環基-(C1-C12)脂族基-、(C5-C10)雜芳基-及(C5-C10)雜芳基-(C1-C12)脂族基-；其中兩個R5基團結合於同一原子視情況形成3至10員芳環或非芳環，其具有至多3個獨立地選自N、O、S、SO或SO2之雜原子，其中該環視情況稠合至(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C3-C10)雜環基；且其中各R5基團獨立地且視情況經一或多個R7取代；R6係選自：-R5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2及-S(O)2R5；R7在每次出現時獨立地選自：鹵素、-OR8、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R8、側氧基、硫酮基、1,2-亞甲基二氧基、1,2-伸乙基二氧基、-N(R8)2、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-SO3R8、-C(O)R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-C(S)R8、-C(S)OR8、-C(O)OR8、-C(O)C(O)OR8、-C(O)C(O)N(R8)2、-OC(O)R8、-C(O)N(R8)2、-OC(O)N(R8)2、-C(S)N(R8)2、-(CH2)0-2NHC(O)R8、-N(R8)N(R8)COR8、-N(R8)N(R8)C(O)OR8、-N(R8)N(R8)CON(R8)2、-N(R8)SO2R8、-N(R8)SO2N(R8)2、-N(R8)C(O)OR8、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(S)R8、-N(R8)C(O)N(R8)2、-N(R8)C(S)N(R8)2、-N(COR8)COR8、-N(OR8)R8、- C(=NH)N(R8)2、-C(O)N(OR8)R8、-C(=NOR8)R8、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(R8)2、-P(O)(OR8)2或-P(O)(H)(OR8)；R8在每次出現時獨立地選自：H-及(C1-C6)脂族基-。
在式II化合物之一些實施例中，R4在每次出現時獨立地選自：鹵素、-OR5、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R5、側氧基、硫酮基、-N(R5)2、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-SO3R5、-C(O)R5、-C(O)C(O)R5、-C(O)CH2C(O)R5、-C(S)R5、-C(S)OR5、-C(O)OR5、-C(O)C(O)OR5、-C(O)C(O)N(R5)2、-OC(O)R5、-C(O)N(R5)2、-OC(O)N(R5)2、-C(S)N(R5)2、-(CH2)0-2NHC(O)R5、-N(R5)N(R5)COR5、-N(R5)N(R5)C(O)OR5、-N(R5)N(R5)CON(R5)2、-N(R5)SO2R5、-N(R5)SO2N(R5)2、-N(R5)C(O)OR5、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)C(S)R5、-N(R5)C(O)N(R5)2、-N(R5)C(S)N(R5)2、-N(COR5)COR5、-N(OR5)R5、-C(=NH)N(R5)2、-C(O)N(OR5)R5、-C(=NOR5)R5、-OP(O)(OR5)2、-P(O)(R5)2、-P(O)(OR5)2或-P(O)(H)(OR5)。
在一些實施例中，R7獨立地選自鹵素、-OR8、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R8、硫酮基、1,2-亞甲基二氧基、1,2-伸乙基二氧基、-N(R8)2、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-SO3R8、-C(O)R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-C(S)R8、-C(S)OR8、-C(O)OR8、-C(O)C(O)OR8、-C(O)C(O)N(R8)2、-OC(O)R8、-C(O)N(R8)2、-OC(O)N(R8)2、-C(S)N(R8)2、-(CH2)0-2NHC(O)R8、-N(R8)N(R8)COR8、-N(R8)N(R8)C(O)OR8、-N(R8)N(R8)CON(R8)2、-N(R8)SO2R8、-N(R8)SO2N(R8)2、-N(R8)C(O)OR8、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(S)R8、-N(R8)C(O)N(R8)2、-N(R8)C(S)N(R8)2、-N(COR8)COR8、-N(OR8)R8、-C(=NH)N(R8)2、-C(O)N(OR8)R8、-C(=NOR8)R8、-OP(O)(OR8)2、- P(O)(R8)2、-P(O)(OR8)2或-P(O)(H)(OR8)；R8在每次出現時獨立地選自H-及(C1-C6)脂族基-。
在一些實施例中，R7獨立地選自-OR8、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R8、硫酮基、1,2-亞甲基二氧基、1,2-伸乙基二氧基、-N(R8)2、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-SO3R8、-C(O)R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-C(S)R8、-C(S)OR8、-C(O)OR8、-C(O)C(O)OR8、-C(O)C(O)N(R8)2、-OC(O)R8、-C(O)N(R8)2、-OC(O)N(R8)2、-C(S)N(R8)2、-(CH2)0-2NHC(O)R8、-N(R8)N(R8)COR8、-N(R8)N(R8)C(O)OR8、-N(R8)N(R8)CON(R8)2、-N(R8)SO2R8、-N(R8)SO2N(R8)2、-N(R8)C(O)OR8、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(S)R8、-N(R8)C(O)N(R8)2、-N(R8)C(S)N(R8)2、-N(COR8)COR8、-N(OR8)R8、-C(=NH)N(R8)2、-C(O)N(OR8)R8、-C(=NOR8)R8、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(R8)2、-P(O)(OR8)2或-P(O)(H)(OR8)；R8在每次出現時獨立地選自H-及(C1-C6)脂族基-。
根據某些實施例，本發明亦提供式II化合物，其中Y1為經側氧基取代之C1脂族基團。在一些實施例中，Y1為經至少一個側氧基取代且視情況進一步經一或多個R4取代之C2脂族基團。在另一實施例中，Y1為-C(O)-C(R4)2-或-C(R4)2-C(O)-，例如-C(O)-CH2-或-CH2-C(O)-。在又一實施例中，Y1為-C(O)-C(R4)2-或-C(R4)2-C(O)-，其中各R4獨立地選自鹵素。舉例而言，Y1為-C(O)-C(R4)2-或-C(R4)2-C(O)-，其中R4在兩次出現時皆為-F。在又一實施例中，Y1為-C(O)-C(R4)2-或-C(R4)2-C(O)-，其中各R4獨立地為(C1-C3)脂族基團。舉例而言，Y1為-C(O)-C(R4)2-或-C(R4)2-C(O)-，其中R4在兩次出現時皆為-CH3。在一些以上實施例中，當Y1為-CH2-C(O)-，其中Y1之羰基直接連接於A時，A不為：(i)未經取代之苯基；或 (ii)經鹵基(例如F-及Cl-)或低碳烷基(例如C1-C7烷基)取代之苯基；在一些實施例中，鹽為式II化合物之醫藥學上可接受之鹽，諸如鈉鹽。
在式II化合物之某些實施例中，A為苯基；萘基；或具有至多5個獨立地選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基，其中A視情況經一或多個R7取代。舉例而言，A係選自以下基團： 其中A視情況經一或多個R7取代。在某些實施例中，A不為苯 基。
在式II化合物之某些實施例中，A為具有至多5個獨立地選自N、O及S之雜原子的(C5-C10)芳環，其中該芳環獨立地且視情況經一或多個R4取代。在一些實施例中，A為視情況經取代之5或6員芳環，其具有至多2個選自N、O及S之雜原子。舉例而言，A為芳族基團，其選自： ，其中A視 情況進一步經一或多個R7取代。在一些此等實施例中，Y1為經至少一個側氧基取代且進一步獨立地且視情況經一或多個獨立地選擇之R4取代之C1脂族基或C3-C5脂族基團；在式II之一些實施例中，A為視情況經取代之9或10員雙環芳環，其具有至多4個選自N、O及S之雜原子。在一些實施例中，A為視情況經取代之雙環芳環，其含有兩個稠合6員芳環，其中該視情況經取代之雙環芳環可含有至多4個氮原子。在一些實施例中，A為視情況經取代之雙環芳環，其含有稠合至一個5員芳環之一個6員芳環，其中該視情況經取代之雙環芳環可含有至多4個選自N、O及S之雜原子。舉例而言，A可為雙環芳族基團，其選自： 其中A視情況進一步經一或多個R7取代。
在式II化合物之一些實施例中，A係選自以下基團： 其中A視情況經一或多個R7取代。
在該等實施例中，A為以下基團之一： 其中A視情況進一步經一或多個R7取代。在一些此等實施例中，Y1為經至少一個側氧基取代且進一步獨立地且視情況經一或多個獨立地選擇之R4取代之C1脂族基或C3-C5脂族基團。
在一些實施例中，A為雙環芳族基團，其選自： 其中A視情況進一步經一或多個R7取代。
在一些實施例中，A係選自： ，其中A視情況進 一步經一或多個R7取代。
在一些實施例中，A係選自： ，其中A視情況進一步經一或多 個R7取代。
在一些實施例中，A為 ，其中A視情況進一步經一或 多個R7取代。
在一些實施例中，A為 ，其中A視情況進一步經一或多個R7取代。
在一些實施例中，A為，視情況進一步經一或多個R7取 代。在一些實施例中，A為，視情況進一步經一或多個R7取 代，其中R8不為甲基。
在又一實施例中，A為，視情況經一或多個R7取代。在A 之一些以上實施例中，R4在每次出現時獨立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、-C1-C4脂族基(例如-C1-C4烷基)及-O(C1-C4脂族基)(例如-O(C1-C4烷基))。
在一些實施例中，Y1為經至少一個側氧基取代且視情況進一步經一或多個R4取代之C2脂族基團，且A係選自：苯基；萘基；及具有至多5個獨立地選自N、O及S之雜原子的6員單環或9至10員雙環雜芳基，其中該雙環雜芳基具有直接連接於Y1之6員芳基或雜芳基環；其中A視情況進一步經一或多個R7取代。在一些該等實施例中，Y1為經一個側氧基取代之C2脂族基團，且A係選自： 其中A視情況進一步經一或多個R7取代。在一些以上實施例中，當Y1為-CH2-C(O)-，其中Y1之羰基直接連接於A時，A不為：(i)未經取代之苯基；或(ii)經鹵基(例如F-及Cl-)或低碳烷基(例如C1-C7烷基)取代之苯基。
根據某些實施例，本發明提供式II化合物，其中X為-H、-C(O)R5或-C(O)OR5。在一些實施例中，X為-H。在其他實施例中，X為前藥部分，其在生理條件下裂解以提供其中X為H之化合物。在一些實施 例中，X為-P(O)(OR5)2。在一些實施例中，X為前藥部分，其在生理條件下裂解以提供其中X為-P(O)(OR5)2(諸如PO3H2)之化合物或其鹽。
在式II化合物之一些實施例中，R1為-H、溴、碘、甲基、乙基或-CF3。在一些實施例中，R1為-H。
根據某些實施例，本發明亦提供式II化合物，其中Z為=O或=S。在一些實施例中，Z為=O。
在式II化合物之一些實施例中，W為=O或=S。在一些實施例中，W為=O。
在式II化合物之一些實施例中，R2及R3各獨立地為-OR5。在一些實施例中，R2為-OH。在另一實施例中，R3為-OH。
本發明亦包括如上所述之A、X、Y1、Z、W、R1、R2及R3之各種組合。此等組合又可與上述其他變數之任何或所有值組合。舉例而言，在一些實施例中，Y1為經側氧基取代之C1脂族基團或經至少一個側氧基取代且視情況進一步經一或多個R4取代之C2脂族基團，且X為-H、-C(O)R5或-C(O)OR5。在另一實施例中，Y1為經側氧基取代之C1脂族基團或經至少一個側氧基取代且視情況進一步經一或多個R4取代之C2脂族基團；X為-H、-C(O)R5或-C(O)OR5；且Z為=O。在另一實施例中，Y1為經側氧基取代之C1脂族基團或經至少一個側氧基取代且視情況進一步經一或多個R4取代之C2脂族基團；X為-H、-C(O)R5或-C(O)OR5；Z為=O；且W為=O。在又一實施例中，Y1為經側氧基取代之C1脂族基團或經至少一個側氧基取代且視情況進一步經一或多個R4取代之C2脂族基團；X為-H、-C(O)R5或-C(O)OR5；Z為=O；W為=O；且R1係選自-H、溴、碘、甲基、乙基及-CF3，例如R1為-H。在又一實施例中，Y1為經側氧基取代之C1脂族基團或經至少一個側氧基取代且視情況進一步經一或多個R4取代之C2脂族基團；X為-H、-C(O)R5或-C(O)OR5；Z為=O；W為=O；且R1係選自-H、溴、 碘、甲基、乙基及-CF3；且A係選自以下基團： ，其中A視情況進 一步經一或多個R7取代，例如A為視情況進一步經取代之 。在又一實施例中，Y1為經側氧 基取代之C1脂族基團或經至少一個側氧基取代且視情況進一步經一或多個R4取代之C2脂族基團；X為-H、-C(O)R5或-C(O)OR5；Z為=O；W為=O；且R1係選自-H、溴、碘、甲基、乙基及-CF3；A係選自以下基團： ，其中A視情況進 一步經一或多個R7取代；且R2及R3各獨立地為-OR5，例如R2及R3各獨立地為-OH。在一些 以上實施例中，A為，視情況進一步經一或多個R4取代。在一 些以上實施例中，A為，視情況進一步經一或多個R4取代， 其中R8不為甲基。在又一實施例中，Y1為經側氧基取代之C1脂族基團或經至少一個側氧基取代且視情況進一步經一或多個R4取代之C2脂族基團；X為-H、-C(O)R5或-C(O)OR5；Z為=O；W為=O；且R1係選自-H、溴、碘、甲基、乙基及-CF3；且A係選自以下基團： ，其中A視情況進一步經一或 多個R7取代，例如A為視情況進一步經取代之 在又一實施例中，Y1為經側氧基取代之C1脂族基團或經至少一個側氧基取代且視情況進一步經一或多個R4取代之C2脂族基團；X為-H、-C(O)R5或-C(O)OR5；Z為=O；W為=O；且R1係選自-H、溴、碘、甲基、乙基及-CF3；A係選自以下基團： ，其中A視情況進一步經一或 多個R7取代；且R2及R3各獨立地為-OR5，例如R2及R3各獨立地為-OH。在一些以上實施例中，R7在每次出現時獨立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、-C1-C4脂族基(例如-C1-C4烷基)及-O(C1-C4脂族基)(例如-O(C1-C4烷基))。在一些以上實施例中，當Y1為-CH2-C(O)-，其中Y1之羰基直接連接於A時，A不為：(i)未經取代之苯基；或(ii)經鹵基(例如F-及Cl-)或低碳烷基(例如C1-C7烷基)取代之苯基。
本發明之特定化合物之實例包括：
或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。
本發明之特定化合物之實例包括：
，或其 醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。
在某些實施例中，本發明提供包含醫藥學上可接受之載劑及式I(包括式I-A及式I-B)或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫 藥組合物。在其他實施例中，本發明提供包含醫藥學上可接受之載劑及化合物1-45中任一者或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物。在某些實施例中，本發明提供包含醫藥學上可接受之載劑及以下化合物或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物：
在另一實施例中，本發明提供呈分離形式之本文所述化合物，亦即分離之化合物。例示性實施例為分離之式I(包括式I-A及式I-B)化合物、分離之式II化合物或呈分離形式之化合物1-45中任一者。術語「分離」係指材料自其原始環境移出(例如，若材料為天然存在的，則為天然環境，或若材料為活體外或離體合成的，則為合成混合物)。分離之化合物可需要為實質上純的，諸如具有以重量計至少約80%、85%、90%、95%或99%之純度。
C. 一般合成方法
本發明化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之方法來製備。以下流程1說明本發明化合物之一般合成途徑。其他等效流程對於一般技術之有機化學工作者將為顯而易見的，可替代地用於合成分子之各種部分，如以下一般流程所說明。
流程1
在另一實施例中，本發明提供包含醫藥學上可接受之載劑及本文所述之化合物(諸如式I或II化合物)的醫藥組合物。
本發明涵蓋，前述態樣及實施例中任何一或多者(包括所有先前各式之化合物以及其鹽及前藥)可彼此組合及/或與下文所提供之任何實施例或特徵組合。
D. 例示性用途 1. 神經元疾病/病症
在某些態樣中，如本文所述之化合物及組合物可用於治療罹患P2Y6受體相關病況或可藉由促效P2Y6受體活性來改善之病況(諸如神經退化性疾病)及中樞神經系統(CNS)、脊髓或周邊神經系統(PNS)之創傷性或機械損傷的患者。任何本發明化合物及組合物(包括醫藥組合物)均可活體外或活體內使用，包括本文所述之活體內或活體外方法中的任何一或多者。舉例而言，任何本發明化合物及組合物均可活體外或活體內使用，例如以調節P2Y6受體活性及/或治療本文所述之疾病或病況中的任何一或多者。此外，任何本發明化合物及組合物均可活體外或活體內使用，例如以調節P2Y6受體活性及/或抑制諸如血漿中或自細胞分泌之促炎性細胞激素的釋放及/或降低促炎性細胞激素之升高的含量及/或降低促炎性細胞激素之含量。本發明涵蓋，任 何本發明化合物(包括其鹽)均可用於任何本文所述之活體外或活體內方法，諸如以治療本文所述之疾病或病況中的任何一或多者。類似地，任何本發明化合物均可活體外使用，諸如以調節P2Y6受體活性。此外，任何本發明化合物均可調配為包含化合物及一或多種可接受之載劑及/或賦形劑之醫藥組合物。組合物(諸如醫藥組合物)可用於任何本文所述之活體外或活體內方法，諸如以治療本文所述之疾病或病況中的任何一或多者。
因此，本發明涵蓋藉由投與本發明化合物來治療(降低病況之頻率或嚴重程度或在其他方面緩解病況之一或多種症狀)有需要之個體(例如，患有任何本文所述之病況，包括任何本文所述之神經退化性或神經元病況的個體)之方法。許多此等病況以及本文所述之其他病況的特徵在於認知障礙程度及/或認知功能之一些降低或損失。認知功能及認知障礙如此項技術中所理解來使用。舉例而言，認知功能一般係指一個人意識到、感知或理解想法之心理歷程。認知功能涉及感知、思考、學習、推理、記憶、意識及判斷能力之所有態樣。認知障礙一般係指涉及有關思考過程之問題的病況或症狀。其本身可在一或多種症狀中顯現，指示認知功能降低，諸如較高推理技能之受損或降低、健忘、記憶受損、無學習能力、注意力不集中、智力下降及心理功能之其他降低。
神經退化性疾病典型地涉及人腦之質量及體積降低，其可歸因於腦細胞萎縮及/或死亡，這些情況比可歸因於變老之健康人類中明顯得多。神經退化性疾病可在長期正常腦功能後歸因於特定腦區域之進行性退化(例如神經細胞功能障礙及死亡)而逐漸發展。或者，神經退化性疾病可具有快速發作，諸如與創傷或毒素有關之疾病。腦退化之實際發作可比臨床表現提前數年。神經退化性疾病之實例包括(但不限於)阿茲海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)、亨廷頓氏病 (Huntington's disease；HD)、肌萎縮性側索硬化(ALS；葛雷克氏氏病(Lou Gehrig's disease))、泛發性路易體疾病、舞蹈病-刺紅細胞增多症、原發性側索硬化、眼病(眼神經炎)、化學療法誘發之神經病(例如由於長春新鹼、太平洋紫杉醇、硼替佐米)、糖尿病誘發之神經病及弗里德賴希共濟失調(Friedreich's ataxia)。本發明之P2Y6受體調節化合物可用於治療此等病症及如下所述之其他病症。
AD為引起記憶喪失、異常行為、人格改變及思考能力衰退之CNS病症。此等喪失有關於特定類型之腦細胞的死亡及該等細胞之間之連接及其支撐網路(例如神經膠質細胞)斷裂。最早症狀包括近期記憶喪失、錯誤判斷及人格改變。不受理論束縛，腦中之此等改變及與認知障礙有關之症狀，包括記憶及學習受損，完全或部分地由β類澱粉蛋白積聚及所產生的類澱粉蛋白斑塊沈積引起。PD為引起不受控身體活動、僵化、震顫及運動困難之CNS病症，且與產生多巴胺之腦區域中腦細胞死亡有關。ALS(運動神經元疾病)為攻擊運動神經元、連接腦至骨骼肌之CNS組分之CNS病症。
HD為另一種神經退化性疾病，其引起不受控活動、智力喪失及情緒困擾。泰-薩二氏症(Tay-Sachs disease)及山多夫疾病(Sandhoff disease)為醣脂儲存疾病，其中-己醣胺酶之GM2神經結醣脂及相關醣脂受質積聚於神經系統中且引起急性神經退化。
熟知細胞凋亡在免疫系統中之AIDS發病機制中起作用然而，HIV-1亦誘發神經疾病，該疾病可用本發明之P2Y6受體調節化合物治療。
神經元缺失亦為朊病毒疾病之顯著特徵，諸如人類之庫賈氏病、牛之BSE(瘋牛病)、綿羊及山羊之癢病及貓之貓科海綿狀腦病(FSE)。如本文所述之P2Y6受體調節化合物可適用於治療或預防歸因於此等朊病毒疾病之神經元缺失。
在另一實施例中，如本文所述之化合物可用於治療或預防涉及軸突病之任何疾病或病症。末梢型軸突病為一類周邊神經病，其由周邊神經系統(PNS)神經元之一些代謝或毒性紊亂引起。其為神經對代謝或毒性紊亂之最常見反應，且因而可由諸如糖尿病之代謝疾病、腎衰竭、諸如營養不良及酒精中毒之缺乏症候群或毒素或藥物之效應引起。末梢型軸突病患者通常呈現對稱性手套-襪套式感覺-運動紊亂。深腱反射及自主神經系統(ANS)功能亦在受影響區域中喪失或減弱。
糖尿病性神經病為與糖尿病有關之神經病症。可與糖尿病性神經病有關之相對常見病況包括第三腦神經麻痹；單神經病；多發性單神經炎；糖尿病性肌萎縮；痛性多發性神經病；自主神經病；及胸腹神經病。
周邊神經病為周邊神經系統之神經受損之醫學術語，其可由神經疾病或由全身性疾病之副作用引起。周邊神經病之主要原因包括癲癇發作、營養缺乏及HIV，不過糖尿病為最可能原因。
在一例示性實施例中，如本文所述之P2Y6受體調節化合物可用於治療或預防多發性硬化症(MS)，包括復發性MS及單症狀性MS；及其他髓鞘脫失病況，諸如慢性發炎性髓鞘脫失多發性神經病(CIDP)或與其相關之症狀。
在又一實施例中，本發明化合物可用於治療神經創傷，包括由疾病所致之創傷、損傷(包括手術介入)或環境創傷(例如神經毒素、酒精中毒等)。在某些實施例中，本發明化合物可用於治療創傷性腦損傷，諸如以改良罹患創傷性腦損傷之個體的認知功能。不受理論束縛，通常在創傷性腦損傷後觀察到β類澱粉蛋白增加。本發明提供適用於提高個體中之β類澱粉蛋白清除或以其他方式降低β類澱粉蛋白及/或斑塊負荷之方法。
本發明化合物亦可適用於預防、治療及緩解各種PNS病症之症 狀。術語「周邊神經病」涵蓋多種病症，其中腦及脊髓外部之神經，即周邊神經已受損。周邊神經病亦可稱為周邊神經炎，或若多個神經涉及在內，則可使用術語多發性神經病或多發性神經炎。
可用如本文所述之P2Y6受體調節化合物治療之PNS疾病包括：糖尿病、麻瘋、恰克-馬利-杜斯氏病、格-巴二氏症候群及臂叢神經病(頸及第一胸神經根、神經幹、脊髓及臂叢之周邊神經組分的疾病)。
在另一實施例中，本發明化合物可用於治療或預防聚麩醯胺酸疾病。例示性聚麩醯胺酸疾病包括脊髓延髓型肌萎縮(甘迺迪病(Kennedy disease))、亨廷頓氏病(HD)、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮(霍河症候群(Haw River syndrome))、1型脊髓小腦失調、2型脊髓小腦失調、3型脊髓小腦失調(馬查多-約瑟夫疾病(Machado-Joseph disease))、6型脊髓小腦失調、7型脊髓小腦失調及17型脊髓小腦失調。
在某些實施例中，本發明提供一種治療中樞神經系統細胞以回應於細胞中之血流降低預防損壞之方法。典型地，可預防之損壞的嚴重程度將在很大部分上取決於細胞中之血流降低程度及降低之持續時間。在一些實施例中，可預防細胞凋亡或壞死性細胞死亡。在又一實施例中，可預防缺血介導性損壞，諸如細胞毒性水腫或中樞神經系統組織缺氧。在每一實施例中，中樞神經系統細胞可為脊髓細胞或腦細胞。
另一態樣涵蓋向個體投與如本文所述之化合物以治療中樞神經系統缺血病況。多種中樞神經系統缺血病況可藉由本文所述之化合物治療。
在一些實施例中，缺血病況為中風，其導致任何類型之缺血性中樞神經系統損壞，諸如細胞凋亡或壞死性細胞死亡、細胞毒性水腫或中樞神經系統組織缺氧。中風可影響任何腦區域或由通常已知引起 中風發生之任何病源學引起。在此實施例之一替代方案中，中風為腦幹中風。在此實施例之另一替代方案中，中風為小腦中風。在又一實施例中，中風為栓塞性中風。在又一替代方案中，中風可為出血性中風。在又一實施例中，中風為血栓性中風。
在又一態樣中，可投與本發明化合物以降低中樞神經系統缺血性病況後缺血核心之梗塞尺寸。此外，亦可有利地投與本發明化合物以降低中樞神經系統缺血性病況後缺血半影區及過渡區之尺寸。
在一些實施例中，組合藥物方案可包括用於治療或預防神經退化性病症或與此等病況相關之繼發性病況之藥物或化合物。因此，組合藥物方案可包括一或多種如本文所述之化合物及一或多種抗神經退化劑。
在一特定實施例中，本發明提供藉由向有需要之個體投與本發明化合物來進行降低斑塊負荷、改良認知功能、降低或延遲認知障礙或改良海馬區長期增強中一或多者之方法。此等方法亦可用於提高β類澱粉蛋白清除、增加突觸可塑性或改良或恢復記憶中之一或多者。前述為例示性有益結果，其將有助於緩解(例如治療)與認知障礙有關之病況之一或多種症狀。例示性病況包括AD、創傷性腦損傷及唐氏症候群，以及其他神經及神經退化性疾病。此外，本發明涵蓋緩解與認知障礙之較輕微形式(諸如年齡相關癡呆、輕度認知障礙)有關的病況及情況之症狀，及甚至改良記憶及認知功能，記憶及認知功能甚至在相對健康個體中作為正常老化過程之一部分典型地衰退。例示性該等促效劑描述於本文中，且本發明涵蓋任何該等化合物均可用於治療任何本文所述之病況。無論使用本文所述之促效劑之一或使用另一促效劑，本發明涵蓋該促效劑可調配於醫藥學上可接受之載劑中且藉由任何合適之投與途徑投與。此等方法特定用於有需要之個體患有阿茲海默氏病時。熟習此項技術者應瞭解，阿茲海默氏病之確定性診斷較 為困難且可需要死後檢查。因此，在此情形下且在本發明情形下，患有阿茲海默氏病係用於指個體已經診斷患有阿茲海默氏病或由醫師懷疑患有阿茲海默氏病。然而，此等方法亦特定用於有需要之個體患有與認知障礙有關之任何其他病況時，例如其中受損伴有β類澱粉蛋白增加、β類澱粉蛋白清除速率降低及/或類澱粉蛋白斑塊沈積增加之病況。
認知功能及認知障礙可容易地使用此項技術中熟知之測試來評估。此等測試中之效能可隨時間加以比較以確定經治療之個體是否正改良或相對於彼患者之先前衰退速率或相比於平均衰退速率，進一步衰退是否已停止或減慢。動物研究中所用之例示性測試提供於例如Animal Models of Cognitive Impairment,Levin ED,Buccafusco JJ編輯.Boca Raton(FL)：CRC Press；2006中。用於評估人類患者之認知功能(包括記憶及學習)測試為此項技術中所熟知的且定期地用於評估及監測患有或疑似患有諸如AD之認知病症的個體。甚至在健康個體中，認知功能之此等及其他標準測試亦可容易地用於評估隨時間之有益影響。
本發明化合物亦適用於治療帕金森氏病。舉例而言，本發明化合物可用於改良帕金森氏病之症狀性運動受損。此外，本發明化合物適用於治療帕金森氏病之症狀性記憶受損。不受理論束縛，認為微神經膠質吞噬作用受損為帕金森氏病中α突觸核蛋白積聚及路易體形成(及引起的神經退化)的潛在作用機制。本發明化合物可用於提高有需要之個體中的清除或以其他方式降低細胞外α-突觸核蛋白，降低細胞內α-突觸核蛋白積聚及/或降低或預防路易體形成。在某些實施例中，本發明化合物增強吞噬作用，諸如微神經膠質吞噬作用。
本發明化合物，包括鹽及前藥，可在帕金森氏病之動物模型中測試。例示性模型包括過表現α-突觸核蛋白、表現α-突觸核蛋白之人 類突變體形式的小鼠，表現LRKK2突變之小鼠，以及經MTTP治療之小鼠。關於此等動物模型之額外資訊容易自Jackson Laboratories(亦參見網站research.jax.org/grs/parkinsons.html)以及在揭示此等驗證模型之用途的眾多出版物中獲得。
2. 唐氏症候群
本發明化合物亦可適用於預防、治療及緩解唐氏症候群(DS)之症狀。唐氏症候群(DS)為遺傳病況，其特徵在於第21對染色體三體症。DS以Dr.John Langdon Down命名，Dr.John Langdon Down為1866年首次描述DS特徵之英國醫師。直至1959年，Jerome Leieune及Patricia Jacobs獨立地首次確定第21對染色體三體症之原因。
近年來，阿茲海默氏病(AD)與DS之間的關係變得明顯。特定言之，過多β類澱粉蛋白斑塊及類澱粉蛋白血管病之產生出現於DS及阿茲海默氏病(AD)中(Delabar等人(1987)「Beta amyloid gene triplication in Alzheimer's disease and karyotypically normal Down Syndrome.Science 235：1390-1392)。不受理論束縛，假定AD及唐氏症候群之特徵在於β類澱粉蛋白斑塊及認知障礙，降低斑塊負荷及/或提高β類澱粉蛋白清除之方法及組合物適用於治療AD及唐氏症候群(例如，提供有益效應及/或減少AD或唐氏症候群之一或多種症狀)。例示性有益效應包括(但不限於)改良認知功能、降低認知障礙、降低斑塊負荷、提高β類澱粉蛋白清除、改良記憶及其類似效應。
3. 疼痛
在某些態樣中，如本文所述之化合物可用於治療患有疼痛之患者。疼痛為一種複雜生理過程，其涉及多種感覺及神經機制。欲根據本發明使用之化合物適合於投與至個體以用於治療(包括預防及/或緩解)慢性及/或急性疼痛，尤其非發炎性肌肉骨骼疼痛，諸如背部疼痛、肌肉纖維疼痛及肌筋膜疼痛，更特定用於降低相關之肌肉痛覺過 敏或肌肉異常疼痛。可由本發明化合物、組合物及方法治療之疼痛類型之非限制性實例包括慢性病況，諸如肌肉骨骼疼痛，包括肌肉纖維疼痛、肌筋膜疼痛、背部疼痛、月經期間疼痛、骨關節炎期間疼痛、類風濕性關節炎期間疼痛、胃腸發炎期間疼痛、心肌發炎期間疼痛、多發性硬化症期間疼痛、神經炎期間疼痛、AIDS期間疼痛、化學療法期間疼痛、腫瘤疼痛、頭痛、CPS(慢性疼痛症候群)、中樞疼痛、神經痛(諸如三叉神經痛)、帶狀疱疹、截肢後殘肢痛、幻肢痛、顳頜關節病症、神經損傷、偏頭痛、疱疹後遺神經痛、由於損傷而遭受之神經痛、截斷感染、代謝障礙或神經系統退化性疾病、與糖尿病相關之神經痛、幻觸、甲狀腺功能低下、尿毒症、維生素缺乏或酒精中毒；及急性疼痛，諸如損傷後疼痛、手術後疼痛、急性痛風期間疼痛或手術(諸如正顎手術)期間疼痛。
急性疼痛典型地為指示潛在或急性損傷之生理信號。慢性疼痛可為體因性的(器官)或心因性的。慢性疼痛經常伴有或隨後有生理症狀，諸如疲乏或睡眠紊亂。急性疼痛可用如本文所述之化合物治療。
體因性疼痛可具有感受傷害的發炎或神經病起源。感受傷害性疼痛有關於典型地藉由組織之物理或化學損傷來活化軀體或內臟疼痛敏感性神經纖維。發炎性疼痛由發炎引起，例如活組織對包括損傷、感染或刺激之任何刺激物的發炎反應。神經痛由神經系統之功能障礙引起。咸信神經痛由周邊神經系統、中樞神經系統(CNS)或兩者中之異常軀體感覺機制維持。根據本發明之一態樣，體因性疼痛可藉由如本文所述之化合物治療。
非發炎性肌肉骨骼疼痛為一種特定形式之慢性疼痛，其一般不源於特定結構或發炎原因且一般不似經典免疫系統反應中所發生般由組織損壞及巨噬細胞浸潤(導致水腫)誘發。儘管咸信非發炎性肌肉骨骼疼痛源於周邊及/或中樞敏化，但原因目前未充分瞭解。其通常與 身體或精神應激、缺乏適當或寧靜睡眠或暴露於寒冷或濕氣有關。亦咸信非發炎性肌肉骨骼疼痛與全身性病症，諸如病毒或其他感染有關，或由其促成。非發炎性肌肉骨骼疼痛之實例包括頸部及肩部疼痛及痙攣、下背部疼痛及疼痛性胸部或大腿肌肉，其可藉由本發明化合物治療。非發炎性肌肉骨骼疼痛可為全身的或局部的。
根據本發明之另一態樣，如本文所述之化合物可投與至個體以治療肌肉纖維疼痛症候群(FMS)及肌筋膜疼痛症候群(MPS)。FMS及MPS為特徵分別為肌肉纖維疼痛及肌筋膜疼痛之醫學病況，其為兩種類型之非發炎性肌肉骨骼疼痛。FMS為一種與生活品質嚴重受損有關之複雜症候群且可引起實質財務成本。肌肉纖維疼痛為一種全身性過程，其典型地引起身體特定區域中之壓痛點(外觀正常組織中之局部壓痛區域)且經常與不良睡眠模式及/或有壓力的環境有關。肌肉纖維疼痛之診斷典型地基於廣泛疼痛之病史(例如兩側、上體及下體及/或脊椎疼痛)及在施加壓力至多個(有時更精確地定義為18個中之至少11個)特定肌肉壓痛位點時過量壓痛感之存在。FMS典型地為一種慢性症候群，其引起支撐且移動骨骼及關節之組織內的疼痛及僵硬。肌筋膜疼痛症候群(MPS)為一種慢性非退化性、非發炎性肌肉骨骼病況，其通常與咀嚼肌中之痙攣或疼痛有關。肌肉或其精密結締組織覆蓋物(筋膜)內之不同區域變得異常增厚或拉緊。當肌筋膜組織變緊且失去其彈性時，神經傳遞質在腦與身體之間傳送且接收訊息之能力受到破壞。當施加堅定指尖壓力時，肌肉之特定個別區域可壓痛；此等區域係稱為壓痛或激痛點。MPS症狀包括在不同於激痛點之區域中肌肉僵硬及疼痛及尖銳閃痛或發麻及麻木。不適可引起睡眠紊亂、疲勞及抑鬱。最常見激痛點在頜(顳下頜)區域、頸部、背部或臀部中。肌筋膜疼痛不同於肌肉纖維疼痛：MPS及FMS為兩種各別實體，各具有其自身之病理學，但共有肌肉作為常見疼痛路徑。肌筋膜疼痛典型地為一 種更加局部或區域性(沿肌肉及周圍筋膜組織)疼痛過程，其通常用激痛點壓痛有關。肌筋膜疼痛可藉由多種方法(有時組合)，包括伸展、超音波、在伸展時冰噴霧、運動及麻醉劑注射來治療。
另一非發炎性肌肉骨骼疼痛病況為背部疼痛，特別是下背部疼痛，其亦可用本發明化合物治療。此病況亦可藉由向有需要之個體投與本發明化合物來治療。背部疼痛為一種常見肌肉骨骼症狀，其可為急性或慢性的。其可由多種影響腰脊柱之疾病及病症引起。下背部疼痛常伴有坐骨神經痛，坐骨神經痛為涉及坐骨神經之疼痛且在下背部、臀部及大腿後部感覺到。
4. 青光眼及眼內壓
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體的青光眼之方法。本發明化合物，諸如任何本文所述之化合物，可用於治療青光眼。舉例而言，本發明化合物可用於降低眼內壓(IOP)，諸如在大多數青光眼情形中觀察到之增高的眼內壓。亦提供治療有需要之個體之眼壓過高的方法。不受理論束縛，本發明化合物可用於降低IOP，藉此治療眼壓過高。對於任何前述，本發明涵蓋向有需要之個體投與有效量的P2Y6受體促效劑，諸如任何本文所述之促效劑，以降低眼內壓，諸如增高之眼內壓，及/或以治療青光眼(例如，改良或停止或減慢該病況之一或多種症狀的進展)。
青光眼係指一組眼病況，其導致視神經受到損壞。此神經攜帶來自眼睛之視覺資訊至腦。在大多數情形下，視神經受到損壞係由於增高之眼中壓力，亦稱為眼內壓(IOP)。隨時間，升高之眼內壓及視神經損壞導致視場喪失，且可導致失明。眼壓過高係眼內壓高於不存在視神經損壞或視場喪失之情形下的正常眼內壓。目前，眼科學家一般將正常眼內壓定義為10mmHg及21mmHg，且高於21mmHg之眼內壓被視為眼壓過高或升高之眼內壓。眼壓過高被視為發展青光眼之顯 著風險因素，且因此，患有眼壓過高之患者應密切監測青光眼。
青光眼在美國為失明之第二大常見原因。神經損壞涉及特徵模式中視網膜神經節細胞之喪失。青光眼之多種不同亞型可均視為一類視神經病。升高之眼內壓(高於21mmHg或2.8kPa)為青光眼之最重要且唯一可調節之風險因素。然而，一些患者可患有高眼壓達數年且從未發展損壞，而其他患者可在相對低壓下發展神經損壞。未治療之青光眼可導致永久視神經損壞及所引起的視場喪失，其隨時間可進展至失明。
兩種主要類型之青光眼為開角型及閉角型，其中每一者之顯著特徵均為升高之眼內壓。開角型及閉角型青光眼亦包括以下變體：(i)繼發性青光眼；(ii)色素性青光眼；(iii)假性剝脫性青光眼；(iv)創傷性青光眼；(v)新生血管性青光眼；及(vi)虹膜角膜內皮症候群(ICE)。
開角型青光眼為青光眼之最常見形式，佔所有青光眼情形之至少90%。開角型青光眼亦稱為原發性或慢性青光眼且一般具有以下特徵：(i)由排導槽緩慢堵塞，從而引起增高之眼內壓所致；(ii)在虹膜與角膜之間具有寬開角；及(iii)發展緩慢且為終身病況。閉角型青光眼為不太常見之青光眼形式，亦稱為急性青光眼或窄角型青光眼。不同於開角型青光眼，閉角型青光眼為虹膜與角膜之間角閉合的結果，且閉角型青光眼一般具有以下特徵：(i)由受到阻塞之排導槽，從而引起眼內壓突然升高所致；(ii)在虹膜與角膜之間具有閉合或窄角；(iii)發展極快；及(iv)需要引起即刻醫學注意。
本發明涵蓋治療開角型及/或閉角型青光眼之方法，包括治療開角型及/或閉角型青光眼之變體的方法。在某些實施例中，向患有開角型及/或閉角型青光眼之患者投與本發明化合物會降低眼內壓，藉此治療患者之青光眼。在某些實施例中，降低之眼內壓會減慢或停止視神經受到進一步損壞(例如，預防視神經受到進一步損壞之發生)。 在某些實施例中，降低之眼內壓會減慢或停止視覺或視場之進一步損失或損壞。此外，本發明涵蓋藉由投與有效量之本發明化合物來治療有需要之患者的視神經病之方法。
除開角型及閉角型青光眼以外，一種額外罕見類型之青光眼為先天性青光眼。在某些實施例中，本發明涵蓋治療有需要之個體的先天性青光眼之方法。此類青光眼出現在出生前期眼睛之排導槽發育不當或不完全之嬰兒中。
第四類型之青光眼係稱為繼發性青光眼。繼發性青光眼作為創傷、全身性疾病之後果出現，或作為某些藥物(例如皮質類固醇)之副作用出現。在某些實施例中，本發明涵蓋治療有需要之個體的繼發性青光眼之方法。可引起或惡化青光眼之全身性疾病包括高血壓及糖尿病。
另外，儘管大多數青光眼之特徵在於升高之眼內壓，由此導致視神經損壞，但存在稱為低眼壓性或正常眼壓性青光眼之青光眼情形。在此等情形下，視神經受到損壞，不過事實上，眼壓並未極高。 在某些實施例中，本發明涵蓋治療低眼壓性或正常眼壓性青光眼之方法。在某些實施例中，使用本發明方法治療之青光眼的特徵在於升高之眼內壓及/或眼壓過高(例如，該青光眼不為低眼壓性或正常眼壓性青光眼)。
除升高之眼內壓(其導致視神經損壞)以外，各種類型之青光眼的特徵在於特定症狀。本發明涵蓋，投與本發明化合物可用於緩解青光眼之一或多種症狀，包括緩解本文所述之青光眼的任何特定類型之一或多種症狀。
在開角型青光眼中，實際上很少有明顯症狀。患者具有升高之眼內壓，或至少具有升高之眼內壓時期。然而，眼內壓緩慢地損壞視神經，且因此，視覺損失緩慢且未典型地伴有疼痛。實際上，可注意 到之視覺損失為相對晚期且嚴重疾病之症狀，其典型地表現為周邊視覺之緩慢損失，導致管狀視。最終，開角型青光眼可導致失明。
在閉角型青光眼中，患者確實經歷一或多種以下症狀，且此等症狀可變來變去或穩定地變得更糟。例示性症狀包括突然、嚴重疼痛(典型地僅在一隻眼中)、降低或渾濁視覺(亦稱為「霧濛濛」視覺)、噁心、嘔吐、光線周圍彩虹狀光暈、紅眼及眼睛腫脹感覺。
在先天性青光眼中，當兒童為數月大時，通常注意到症狀。例示性症狀包括以下一或多者：眼睛前方朦朧、一隻或兩隻眼放大、紅眼、光敏感及過多流淚。
目前存在數種測試來用於量測眼內壓、偵測升高之眼內壓及診斷青光眼。在某些實施例中，此等測試中之一或多者用於在用本發明化合物起始治療之前診斷青光眼及/或眼內壓過高。可單獨或組合使用之例示性測試包括眼壓量測法、前房角鏡檢查、視神經成像、狹縫燈檢查、視網膜檢查、視覺靈敏度量測及視場量測。此等測試亦可用於在起始治療後監測患者。舉例而言，此等測試可用於確定治療是否已減慢或停止疾病進展，是否已降低升高之眼內壓(例如，恢復之正常眼內壓)及患者之視覺是否已改良或停止進一步退化。
此外，本發明提供降低有需要之個體中升高的眼內壓之方法。合適個體包括如上文詳細論述，患有青光眼之個體(任何本文所述之青光眼形式)或患有眼壓過高之個體。降低此等個體(諸如人類患者)中之眼內壓，諸如升高之眼內壓(諸如藉由投與有效量的本發明化合物，包括任何本文所述化合物)有助於改善該病況之一或多種症狀，有助於減慢或停止視神經及視覺損壞，且可甚至允許患者病況改良，尤其在尚未發生顯著損壞之情形下。假定眼壓過高中之升高之眼內壓為發展青光眼的主要風險因素，降低該等患者中之升高之IOP可有助於降低患者發展青光眼的風險。
本發明化合物，包括鹽及前藥，可在青光眼及眼壓過高之動物模型中測試。例示性模型為此項技術中已知的且例如描述於Bouhenni等人，Journal of Biomedicine and Biotechnology,2012卷，Article ID 692609,11頁，doi：10.1155/2012/692609中。
本發明促效劑可使用本文所述之任何合適投與途徑，包括經口、靜脈內或局部投與眼睛(例如滴眼液、注射至眼中或置入藥物溶離器件)來投與。
在其他實施例中，本發明提供降低有需要之個體的眼內壓(例如，降低升高之眼內壓)之方法，其中有需要之個體患有非青光眼的病況或除青光眼以外亦患有病況。可治療之由於升高之IOP而引起或惡化之例示性病況包括：里-埃二氏症候群(Reese-Ellsworth syndrome)、眼水腫及眼部帶狀疱疹。
5. 發炎性病況
在另一態樣中，如本文所述之化合物、其鹽及/或前藥、及組合物可用於治療罹患P2Y6受體相關病況或可藉由調節(例如促效)P2Y6受體活性而改善之病況(諸如發炎性病況)的患者。因此，本發明提供治療有需要之個體中的發炎性病況之方法。本發明化合物，諸如任何本文所述之化合物或鹽或前藥，可用於治療發炎性病況。如本文所用，發炎性病況為特徵完全或部分地在於患者之發炎或發炎性反應的疾病或病況。典型地，發炎性疾病或病況之一或多種症狀由不適當、誤調節或過度活性之發炎性反應引起或惡化。發炎性疾病或病況可為慢性或急性的。在某些實施例中，發炎性疾病或病況為自體免疫病症。在某些實施例中，本發明化合物用於在患有發炎性病況之個體中降低發炎，降低一或多種發炎性細胞激素之表現，及/或降低過度活性之發炎性反應。因此，本發明提供在有需要之個體中降低發炎之方法，降低一或多種發炎性細胞激素之表現的方法，及/或降低過度活性之發 炎性反應的方法。
可使用本發明化合物治療之發炎性病況可例如基於受影響之初生組織、該病況的潛在作用機制或誤調節或過度活性之免疫系統部分來表徵。本文提供發炎性病況之實例，以及疾病及病況之種類。本發明涵蓋一般治療(諸如藉由降低發炎、降低一或多種發炎性細胞激素之表現及/或降低過度活性之發炎性反應)發炎性病況之方法，以及治療病況之任何種類或任何本文所述之特定病況的方法。
在某些實施例中，可治療之發炎性病況的實例包括肺、關節、結締組織、眼、鼻、腸、腎、肝、皮膚、中樞神經系統、內臟系統、心臟或脂肪組織之發炎。在某些實施例中，可治療之發炎性病況包括歸因於白血球或其他免疫效應細胞浸潤至受影響組織中之發炎。在某些實施例中，可治療之發炎性病況包括藉由IgE抗體介導之發炎。可藉由本發明治療之發炎性病況的其他相關實例包括由感染劑，包括(但不限於)病毒、細菌、真菌及寄生蟲引起之發炎。在某些實施例中，治療之發炎性病況為過敏性反應。在某些實施例中，發炎性病況為自體免疫疾病。本發明涵蓋一些發炎性病況涉及多個組織之發炎。此外，本發明涵蓋一些發炎性病況可屬於多個種類。舉例而言，病況可描述且歸類為自體免疫病況，及/或其亦可基於受影響之初生組織來描述且歸類(例如發炎性皮膚或關節病況)。在某些實施例中，可根據本文所述方法治療之發炎性病況屬於超過一種病況種類。
發炎性肺病況包括哮喘、成人呼吸窘迫症候群、支氣管炎、肺部發炎、肺纖維化及囊腫性纖維化(其可另外或替代地涉及胃腸道或其他組織)。在某些實施例中，肺部發炎為過敏原誘發之肺部發炎。在某些實施例中，本發明提供藉由投與有效量之本發明化合物、鹽或前藥來治療有需要的患者(例如患有發炎性肺病況之患者)的發炎性肺病況之方法。在某些實施例中，治療發炎性肺病況包含降低患者中之 肺發炎，降低患者中發炎性細胞激素之誤調節，及/或降低個體中發炎性肺病況之一或多種症狀。舉例而言，可藉由降低發炎或發炎性反應而局部地或全身性改良之發炎性肺病況的症狀包括(但不限於)：氧飽和(治療後具有改良之氧飽和的患者)、呼吸容易性(患者在呼吸時更為容易且用力呼吸者減少)、對外部氧之依賴(依賴於外部氧供應之患者減少)及對吸入器或噴霧器之依賴(依賴於其他藥物之患者減少)。患者之改良(例如症狀減少)可直接地藉由分析肺中之發炎或疤痕形成或藉由評估肺液中之細胞激素表現來量測。改良亦可藉由評估患者活動程度改良、行走距離及速度及對於氧供應之依賴降低來分析。
發炎性關節病況包括類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、青少年類風濕性關節炎、骨關節炎、痛風性關節炎及其他關節炎病況。在某些實施例中，發炎性關節病況為類風濕性關節炎或牛皮癬性關節炎。在某些實施例中，本發明提供藉由投與有效量之本發明化合物、鹽及/或前藥來治療有需要之患者的發炎性關節病況(諸如治療任何前述病況)之方法。在某些實施例中，治療發炎性關節病況包含降低患者中關節之發炎、降低患者血漿中一或多種細胞激素(例如IL-4、IL-10及/或IL-12)之循環含量、降低患者中發炎性細胞激素之誤調節及/或降低個體中發炎性關節病況之一或多種症狀。舉例而言，可藉由降低發炎或發炎性反應而局部地及/或全身性改良之發炎性關節病況的症狀包括(但不限於)：一或多個關節腫脹、一或多個關節中之壓痛及/或疼痛、一或多個關節之降低的活動性及/或使用、進行日常任務之能力受損(例如進行日常任務，包括自理任務之能力改良)及對於行走輔助設備之依賴(患者對助行器、棍或輪椅之依賴降低)。患者之改良(例如症狀減少)可直接地藉由分析關節中之發炎或藉由評估關節液中之細胞激素表現來量測。改良亦可藉由評估患者活動程度及生活品質措施之改良、行走距離及速度、活動範圍、活動性及對於活動輔助物 之依賴降低來分析。在某些實施例中，發炎性關節病況亦為自體免疫病況，且本發明涵蓋治療該病況。
發炎性眼病況包括葡萄膜炎(包括虹膜炎)、結膜炎、鞏膜炎及乾燥性角膜結膜炎。在某些實施例中，本發明涵蓋治療有需要之患者的發炎性眼病況，包括藉由全身性或局部地投與本發明化合物、鹽及/或前藥至眼睛，諸如經由滴眼液。
發炎性腸病況包括克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、發炎性腸病、發炎性腸症候群及遠端直腸炎。在某些實施例中，本發明提供藉由投與有效量之本發明化合物、鹽及/或前藥來治療有需要之患者的發炎性腸病況之方法。在某些實施例中，治療發炎性腸病況包含降低患者中胃腸道之發炎、降低患者中發炎性細胞激素之誤調節、降低患者血漿中一或多種細胞激素(例如IL-4、IL-10及/或IL-12)之循環含量、及/或降低個體中發炎性腸病況之一或多種症狀。舉例而言，可藉由降低發炎或發炎性反應而局部地及/或全身性改良之發炎性腸病況的症狀包括(但不限於)：腹瀉、便秘、腹脹(blotting)、疼痛、胃腸氣積、大便帶血、重量減輕(治療使重量穩定及/或預防進一步重量減輕；需要時，治療有助於促進改良之營養及重量增加)、吸收障礙及營養不良。患者之改良(例如症狀減少)可直接地藉由分析胃腸道中之發炎或藉由評估患者血漿中之細胞激素表現或細胞激素含量來量測。改良亦可藉由評估任何前述症狀之改良，評估患者生活品質及症狀減少之自報，評估患者重量及營養狀態來分析。在某些實施例中，所治療之發炎性腸病況亦為自體免疫病況，諸如潰瘍性結腸炎。
發炎性皮膚病況包括與細胞增殖有關之病況，諸如牛皮癬、濕疹及皮炎(例如濕疹性皮炎、異位性及脂溢性皮炎、過敏性或刺激性接觸性皮炎、裂紋性濕疹、光敏性皮炎、光毒性皮炎、植物光化性皮炎、輻射性皮炎及鬱滯性皮炎)。其他發炎性皮膚病況包括(但不限於) 由創傷、灼傷所致的潰瘍及腐蝕、大皰性病症或皮膚或黏膜缺血、數種形式之魚鱗癬、大皰性表皮鬆懈、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、本身老化、光老化之皮膚改變、藉由機械剪切皮膚所致之摩擦水泡及由表面使用皮質類固醇所引起的皮膚萎縮。額外發炎性皮膚病況包括黏膜發炎，諸如唇炎、鼻刺激、黏膜炎及陰唇陰道炎。其他發炎性皮膚病況包括痤瘡、紅斑痤瘡、疔瘡、癰、天疱瘡、蜂窩組織炎、格羅弗氏病(Grover's disease)、化膿性汗腺炎及扁平苔蘚。在某些實施例中，本發明提供藉由投與有效量之本發明化合物、鹽及/或前藥來治療有需要之患者的發炎性皮膚病況之方法。在某些實施例中，治療發炎性皮膚病況包含降低患者中之皮膚發炎、降低患者中發炎性細胞激素之誤調節、降低患者血漿中一或多種細胞激素(例如IL-4、IL-10及/或IL-12)之循環含量、及/或降低個體中發炎性皮膚病況之一或多種症狀。舉例而言，可藉由降低發炎或發炎性反應而局部地及/或全身性改良之發炎性皮膚病況的症狀包括(但不限於)：皮膚腫脹、發紅、瘙癢、剝落、起泡、出血、接觸敏感及對光或日曬敏感。患者之改良(例如症狀減少)可直接地藉由分析發炎或藉由評估患者中之細胞激素表現來量測。改良亦可藉由評估任何前述症狀之改良，或藉由評估患者生活品質及症狀減少之自報來分析。在某些實施例中，發炎性皮膚病況亦為自體免疫病況，諸如牛皮癬。本發明提供治療發炎性皮膚病況之方法。
內分泌系統之發炎性病況包括(但不限於)自體免疫甲狀腺炎(橋本氏病)、I型糖尿病、與II型糖尿病有關之肝臟及脂肪組織發炎、及腎上腺皮質之急性及慢性發炎。心血管系統之發炎性病況包括(但不限於)冠狀動脈梗塞損壞、周邊血管疾病、心肌炎、血管炎、狹窄之血管再生、動脈粥樣硬化及與II型糖尿病有關之血管疾病。在某些實施例中，本發明提供藉由投與有效量之本發明化合物、鹽及/或前藥 來治療有需要之患者的發炎性內分泌病況或心血管病況之方法。在某些實施例中，治療發炎性內分泌病況或心血管病況包含降低患者中之發炎、降低患者中發炎性細胞激素之誤調節、降低患者血漿中一或多種細胞激素(例如IL-4、IL-10及/或IL-12)之循環含量、及/或降低個體中發炎性內分泌病況或心血管病況之一或多種症狀。如上文所注，內分泌病症影響多種器官，且因此，該等病症之症狀視受影響之組織而變。舉例而言，可藉由降低發炎或發炎性反應而局部地及/或全身性改良之發炎性心血管病況的症狀包括(但不限於)：胸部疼痛、不規則心律、絞痛、呼吸急促、眩暈、降低之活動程度及疲勞。患者之改良(例如症狀減少)可直接地藉由分析發炎或藉由評估患者中之細胞激素表現來量測。改良亦可藉由評估任何前述症狀之改良，評估患者生活品質及症狀減少之自報，及評估活動程度之改良來分析。
腎臟之發炎性病況包括(但不限於)絲球體腎炎、間質腎炎、狼瘡腎炎、韋格納氏病繼發之腎炎、急性腎炎繼發之疲勞、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、阻塞後症候群及腎小管缺血。在某些實施例中，本發明提供藉由投與有效量之本發明化合物來治療有需要之患者的發炎性腎臟病況之方法。在某些實施例中，治療發炎性腎臟病況包含降低患者中腎臟之發炎、降低患者中發炎性細胞激素之誤調節、降低患者血漿中一或多種細胞激素(例如IL-4、IL-10及/或IL-12)之循環含量、及/或降低個體中發炎性腎臟病況之一或多種症狀。舉例而言，可藉由降低發炎或發炎性反應而局部地及/或全身性改良之發炎性腎臟病況的症狀包括(但不限於)：增加或降低之排尿頻率、難以排尿、尿中異常蛋白質含量、鹽含量誤調節、尿中帶血、腎衰竭及對於透析之依賴(治療用於降低或消除對於透析之依賴)。患者之改良(例如症狀減少)可直接地藉由分析發炎或藉由評估患者中之細胞激素表現來量測。改良亦可藉由評估任何前述症狀之改良，評估患者生活 品質及症狀減少之自報，或評估降低的對於透析之依賴(或當患者需要透析時增加診斷與發作之間的時間段)來分析。改良亦可藉由診斷與進展至末期腎病(ESRD)之間的時間段增加及/或腎臟移植之需要延遲或消除來分析。在某些實施例中，腎臟之發炎性病況亦為自體免疫病況，且本發明提供治療該類病況之方法。
肝臟之發炎性病況包括(但不限於)肝炎(源於病毒感染、自體免疫反應、藥物治療、毒素、環境因素或作為原發性病症之繼發性後果)、肥胖、膽道閉鎖、原發性膽汁性肝硬化及原發性硬化性膽管炎。脂肪組織之發炎性疾病包括(但不限於)肥胖。在某些實施例中，本發明提供藉由投與有效量之本發明化合物來治療有需要之患者的發炎性肝臟病況之方法。在某些實施例中，治療發炎性肝臟病況包含降低患者中肝臟之發炎、降低患者中發炎性細胞激素之誤調節、降低患者血漿中一或多種細胞激素(例如IL-4、IL-10及/或IL-12)之循環含量、及/或降低個體中發炎性肝臟病況之一或多種症狀。舉例而言，可藉由降低發炎或發炎性反應而局部地及/或全身性改良之發炎性肝臟病況的症狀包括(但不限於)：黃疸、腹部腫脹、尿赤、大便顏色變白、血便、疲勞、噁心及食慾缺乏。患者之改良(例如症狀減少)可直接地藉由分析發炎或藉由評估患者中之細胞激素表現來量測。改良亦可藉由評估任何前述症狀之改良，評估患者生活品質及症狀減少之自報來分析。改良亦可藉由肝臟移植之需要延遲或消除來分析。
中樞神經系統之發炎性病況包括(但不限於)多發性硬化症及神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏病、帕金森氏病或與HIV感染有關之癡呆。在某些實施例中，本發明提供治療有需要之個體的發炎性病況之方法，其限制條件為個體不患有及/或未治療阿茲海默氏病或帕金森氏病。在某些實施例中，本發明提供治療有需要之個體的發炎性病況之方法，其限制條件為個體不患有及/或未治療中樞神經系統發炎性 病況及/或特徵為發炎性組分之神經元或神經退化性病況。在某些實施例中，欲由本發明方法治療之發炎性病況不為中樞神經系統發炎性病況。在某些實施例中，欲由本發明方法治療之發炎性病況不為周邊神經系統發炎性病況。
在某些實施例中，發炎性病況為自體免疫疾病。例示性自體免疫疾病包括(但不限於)類風濕性關節炎、牛皮癬(包括斑塊狀牛皮癬)、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、潰瘍性結腸炎、多發性硬化症、狼瘡、禿髮、自體免疫胰臟炎、乳糜瀉、白塞氏病、庫欣症候群及格雷弗氏病(Grave's disease)。在某些實施例中，本發明提供藉由投與有效量之本發明化合物、鹽及/或前藥來治療有需要之患者的自體免疫疾病之方法。
在某些實施例中，發炎性病況為類風濕性病症。例示性類風濕性病症包括(但不限於)類風濕性關節炎、青少年關節炎、滑囊炎、脊椎炎、痛風、硬皮病、史迪爾氏病及血管炎。吾人注意到某些種類中病況重疊。舉例而言，類風濕性關節炎為發炎性類風濕性病症、發炎性關節病症及自體免疫病症。在某些實施例中，本發明提供藉由投與有效量之本發明化合物、鹽或前藥來治療有需要之患者的類風濕性病症之方法。
其他發炎性病況包括牙周疾病、慢性發炎中之組織壞死、內毒素休克、平滑肌增殖病症、缺血性再灌注損傷後之組織損壞及移植手術後之組織排斥。
在某些實施例中，本發明化合物及/或組合物未用於治療阿茲海默氏病或帕金森氏病。在某些實施例中，本發明化合物及/或組合物未用於治療經診斷患有或疑似患有阿茲海默氏病或帕金森氏病之患者。在某些實施例中，本發明化合物及/或組合物未用於治療神經或神經退化性疾病或病症。在某些實施例中，本發明化合物及/或組合 物未用於治療發炎性疼痛。在某些實施例中，本發明化合物及/或組合物未用於治療疼痛。在任何前述之某些實施例中，術語「未用於治療」意謂化合物未用於治療病況及/或未以治療病況之目的使用。換言之，在某些實施例中，所治療之發炎性病況不為阿茲海默氏病或不為帕金森氏病，或不為神經退化性疾病(換言之，為非神經退化性、發炎性病況)。類似地，在某些實施例中，需要治療發炎性病況(包括任何本文所陳述之發炎性病症)之個體不為經診斷患有或疑似患有阿茲海默氏病及/或帕金森氏病之個體。在某些實施例中，需要治療發炎性病況(包括任何本文所陳述之發炎性病症)之個體不為經治療神經病況或神經退化性病況之個體。
本發明進一步提供治療或預防患者中與手術後傷口癒合有關之發炎之方法。
應注意，上文所引述之發炎性病況及病況種類意欲為例示性的而非詳盡的。熟習此項技術者應認識到，額外發炎性疾病(例如歸因於損傷、感染、傷害、遺傳性病症或個體生理之環境毒物或微擾物之全身性或局部免疫失衡或功能障礙)可由本發明方法治療。
發炎性病況可藉由受影響之初生組織分類。如此分類之發炎性病況的說明性實例提供於上文。本發明涵蓋藉由向有需要之患者投與有效量的本發明化合物、鹽及/或前藥來治療發炎性病況之任何該等種類。此外，發炎性病況可進一步基於病況之潛在作用機制來分類。舉例而言，發炎性病況可分類為自體免疫，分類為慢性對急性，基於病況中過度活化或上調之免疫系統部分，或基於病況中誤調節之細胞激素或細胞激素種類。在某些實施例中，發炎性病況為過敏性反應或由IgE抗體介導之其他發炎性反應。在某些實施例中，發炎性病況由發炎性細胞激素，諸如介白素(IL)或腫瘤壞死因子α(TNF)之誤調節來介導。
適合用本發明化合物、鹽或前藥治療之發炎性病況亦可基於在患有該病況之患者中(例如，在患者之組織或體液(例如血液、血清或血漿)中)升高及/或完全或部分地介導該病況之症狀的一或多種細胞激素來分類。在某些實施例中，適合治療之發炎性病況為如下病況，其特徵完全或部分地在於一或多種以下細胞激素之含量升高(例如在血漿中及/或在出現症狀之組織中含量升高)：IL-4、IL-10及/或IL-12。應注意，額外細胞激素亦可升高。然而，在某些實施例中，發炎性病況之特徵在於至少IL-4、IL-10及/或IL-12之濃度升高，諸如血漿濃度升高。在某些實施例中之特徵可在於IL-4、IL-10及/或IL-12之含量升高的例示性病況包括(但不限於)類風濕性關節炎、牛皮癬(包括斑塊狀牛皮癬)、牛皮癬性關節炎、動脈粥樣硬化、克羅恩氏病、大腸急躁症、潰瘍性結腸炎、多發性硬化症、關節自體免疫發炎及免疫介導之發炎病症。本發明涵蓋如下方法，其中需要治療任何前述病況或特徵在於IL-4、IL-10及/或IL-12之含量升高的任何病況之個體可藉由投與有效量之本發明化合物(例如化合物、鹽或前藥)來治療。在某些實施例中，所治療之病況不為阿茲海默氏病，及/或有需要之個體並未患有及/或未治療及/或未診斷出患有及/或並未疑似患有阿茲海默氏病。在某些實施例中，所治療之病況不為帕金森氏病，及/或有需要之個體並未治療及/或未診斷出患有及/或並未疑似患有帕金森氏病。在某些實施例中，病況之特徵在於至少IL-12之含量升高，且本發明提供降低患有任何前述病況或完全或部分地藉由IL-12誤調節介導之另一病況的患者之IL-12含量(諸如在血漿中)之方法。在本發明中，提及患有特定病況、例如發炎性病況之個體中(例如，在個體之組織或體液樣品中)一或多種細胞激素(例如IL-12)之含量或濃度增高(升高)係指相對於未患有該病況之個體，在患有該病況之個體中該細胞激素之含量或濃度增高(升高)。
在某些實施例中，投與本發明化合物、鹽或前藥以降低有需要之個體(例如患有發炎性病況之個體)中一或多種細胞激素之含量。在某些實施例中，細胞激素之含量在經治療個體之血漿中降低。可降低、諸如在有需要之個體中降低之例示性細胞激素包括(但不限於)IL-15、IL-1b、IL-2、IL-7、IL-9、IL-10、IL-17、MIG及MIP1a。可降低、諸如在經治療個體之血漿中降低之其他例示性細胞激素包括(但不限於)IL-3、IL-4、IL-10、IL-12、IFN-r、IL-5、IL-6、IL-13及MIP1b。在某些實施例中，至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種、至少六種、至少七種、至少八種、至少九種細胞激素在治療後降低。在某些實施例中，至少IL-4、IL-10及/或IL-12在經治療個體中，諸如在經治療個體之血漿中降低。換言之，在某些實施例中，本發明提供降低有需要之個體中IL-4、IL-10及/或IL-12中一或多者之含量，諸如降低個體血漿中細胞激素含量之方法。在某些實施例中，至少IL-4、IL-10及IL-12在經治療個體中降低，且本發明提供降低有需要之個體中IL-4、IL-10及IL-12之含量之方法。在某些實施例中，至少IL-12在經治療個體中降低。在任何前述中，本發明涵蓋一或多種(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10種或超過10種)額外細胞激素亦可在治療後降低。本發明涵蓋在某些實施例中，投與本發明化合物、鹽或前藥可引起個體血漿中一種特定細胞激素或一或多種細胞激素之含量相對於一或多種治療之前的含量在統計學上顯著降低。然而，本發明亦涵蓋該等細胞激素或其他細胞激素之含量儘管在一或多種治療後降低，但可降低較低程度(例如，平均含量可降低，即使總改變在統計學上不顯著)。如投與化合物所常見，預期影響(例如某些細胞激素之血漿含量降低)可需要在一段時期內進行多種治療。因此，本發明涵蓋血漿中細胞激素含量之降低或任何其他影響可在單一治療後或在多種治療後觀察到。
不受理論束縛，血漿中循環細胞激素之降低可藉由對巨噬細胞及單核細胞之作用來介導，藉此指示用本發明化合物、鹽或前藥治療多種發炎性病況之可應用性。在某些實施例中，發炎性病況完全或部分地由升高之介白素介導。
不受理論束縛，一般抑制免疫系統可導致不需要之副作用。因此，在某些實施例中，向患者投與本發明化合物、鹽或前藥以治療發炎性病況會降低一或多種細胞激素之含量，但一般不會降低所有細胞激素之含量。此，在某些實施例中，投與本發明化合物、鹽或前藥不會引起全身免疫抑制。舉例而言，在某些實施例中，在投與本發明化合物、鹽或前藥之後，儘管一或多種細胞激素之含量降低，但以下一或多者之含量未改變，實質上未改變，或甚至略微增加：M-CSF、GM-CSF、G-CSF、MCP-1、IP-10、MIG、嗜酸性粒細胞趨化因子、MIP-2或LIX。在某些實施例中，向個體投與本發明化合物、鹽或前藥不會引起機會感染風險相對患有相同病況但未如此治療之個體的機會感染風險在統計學上顯著增加。在某些實施例中，向個體投與本發明化合物、鹽或前藥不會引起嗜中性白血球減少症。
在某些實施例中，所治療之病況包含類風濕性關節炎。在某些實施例中，患者具有升高之IL-12含量，諸如在血漿中及/或在滑膜組織中升高之含量。類風濕性關節炎為自體免疫疾病且為慢性、全身性發炎性病症。類風濕性關節炎主要影響關節，尤其滑膜關節，但其亦可影響其他組織及器官，包括肺、心包及鞏膜。該病況可為失能且疼痛的，且疾病無法適當管理之患者可具有顯著活動喪失及日常功能之實質性受損。類風濕性關節炎之多種動物模型存在且可用於例如最佳化治療方案。此等模型包括膠原蛋白誘發之關節炎模型、膠原蛋白-抗體誘發之關節炎模型、酵母聚糖誘發之關節炎模型及甲基化BSA模型。此外，經遺傳操縱之轉殖基因小鼠細胞株存在且提供合適模型。 關於眾多模型之評論，參見Asquith等人，2009,European Journal of Immunology 39(8)：2040-4。
在某些實施例中，所治療之病況包含牛皮癬，諸如斑塊。在某些實施例中，所治療之病況包含牛皮癬性關節炎。存在五類牛皮癬：斑塊狀、滴狀、反轉型、膿皰性及紅皮症型。最常見形式，即斑塊狀牛皮癬，通常可見在表皮上出現之鱗狀色斑的紅色及白色色調。在某些實施例中，本文中所治療之病況為斑塊狀牛皮癬。牛皮癬亦可引起關節發炎，其稱為牛皮癬性關節炎。約10-30%之牛皮癬患者亦患有牛皮癬性關節炎。在某些實施例中，本發明提供治療牛皮癬性關節炎之方法。在某些實施例中，需要治療牛皮癬(諸如斑塊狀牛皮癬)或牛皮癬性關節炎之患者具有升高之IL-12含量。牛皮癬之動物模型為可獲得的且可用於例如最佳化治療方案。參見例如Conrad,2006,Current Rheumatology Report 8(5)：342-347。
在某些實施例中，所治療之病況包含動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化為如下病況，其中動脈壁由於脂肪材料(諸如膽固醇及三酸甘油酯)積聚而變厚。其影響動脈血管且涉及慢性發炎性反應，諸如在動脈壁中。動物模型為可獲得的且可用於例如最佳化治療方案。參見例如Getz,2012,Arterioscler Thromb Vasc Biol.32(5)：1104-15。
在某些實施例中，所治療之病況為發炎性腸病，諸如克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎。克羅恩氏病為一類發炎性腸病，其可影響胃腸道之任何部分(例如，嘴至肛門)，導致多樣性GI症狀。約50%之情形影響迴腸及大腸。主要症狀包括腹部疼痛、腹瀉、嘔吐及/或重量減輕。此外，患者可經歷其他組織及器官中之症狀及併發症，諸如貧血、皮疹、關節炎、眼睛發炎及疲勞。在一些情形下，不受控疾病可導致阻塞、瘺或膿腫。潰瘍性結腸炎影響結腸且特徵在於潰瘍或開放性潰瘍。活動性疾病之主要症狀包括混有血液及/或黏液之不斷腹 瀉。腹瀉之頻率及嚴重程度隨疾病之嚴重程度而變，且胃腸道出血可引起貧血。與克羅恩氏病相似，非GI症狀亦可存在。嚴重潰瘍性結腸炎可引起穿孔且可為致命的。可獲得眾多動物模型以例如研究發炎性腸病及/或最佳化治療。參見例如Mizoguchi,2012,Prog Mol Biol Transl Sci.105：263-320。
在某些實施例中，所治療之病況包含大腸急躁症。大腸急躁症一般涉及造成蠕動之神經敏化。結果，由此等神經控制之肌肉回應於輕度刺激，諸如某些食物或應力而痙攣。症狀包括疼痛、腹瀉及/或便秘。
在某些實施例中，本發明提供藉由投與本發明化合物、鹽或前藥來降低促炎性細胞激素之濃度(例如，降低升高之濃度；降低升高之含量)，諸如降低血漿中之含量之方法。在某些實施例中，促炎性細胞激素係選自以下一或多者：IL-4、IL-12(p70)、MIPa、MIPb、TNFα、IL-7、IL-13、IL-17或IL-10。在某些實施例中，該方法在活體外或活體內進行。在某些實施例中，該方法在患有患有發炎性病況或免疫介導之病症，諸如本文所述之疾病及病況中的任何一或多者之個體(例如人類或非人類動物)中進行。
在某些實施例中，本發明化合物、鹽及前藥局部投與例如以降低發炎性皮膚病症中之發炎。在某些實施例中，本發明化合物、鹽及/或前藥局部投與，例如注射至患有類風濕性關節炎之個體的發炎關節周圍之空間中。在某些實施例中，本發明化合物、鹽及前藥全身性投與，諸如經口或經靜脈內。其僅為例示性的。適當投與途徑可基於所治療之特定適應症及患者之病況來選擇，且眾多例示性投與途徑描述於本文中且為此項技術中已知的。在某些實施例中，本發明化合物、鹽或前藥經口投與(例如為經口生物可用的)。
在某些實施例中，任何本文所述之方法均包含提供包含本發明 化合物或鹽的組合物(例如醫藥組合物)或提供本發明化合物，該組合物用可接受之載劑及/或賦形劑調配，及向有需要之個體或患者遞送或以其他方式投與彼組合物或化合物。在某些實施例中，該組合物用於經口遞送至個體或患者，且向有需要之個體或患者投與包含向該個體或患者經口投與彼組合物。
本發明涵蓋使用本發明化合物、鹽或前藥來治療前述疾病或病況(包括疾病或病況之種類)中之任何一或多者之方法。類似地，本發明涵蓋使用本發明組合物、諸如醫藥組合物(例如包含本發明化合物、鹽或前藥之醫藥組合物)來治療前述疾病或病況(包括疾病或病況之種類)中之任何一或多者之方法。本發明涵蓋使用任何本發明化合物或組合物(例如醫藥組合物)來治療前述疾病或病況中之任何一或多者(例如治療需要治療前述疾病或病況中之任何一或多者的個體或患者)之方法。在某些實施例中，本發明涵蓋治療需要治療前述疾病及病況中之任何一或多者的個體或患者(例如患有或疑似患有特定疾病或病況之患者)之方法，該個體或患者並未患有及/或未診斷出患有及/或並未疑似患有前述疾病及病況中之另外一或多者。
E. 組合物及投與模式
應瞭解，用於本發明組合物及方法中之化合物及試劑在周邊投與時較佳應容易地穿透血腦障壁。然而，無法穿透血腦障壁之化合物仍可有效地直接投與至中樞神經系統，例如藉由心室內途徑。
在本發明之一些實施例中，本發明化合物用醫藥學上可接受之載劑調配。在其他實施例中，未使用載劑。舉例而言，如本文所述之化合物可單獨或作為醫藥組合物(治療組合物；醫藥組合物)之組分投與。該化合物可經調配以任何便利方式投與以用於人類醫學。任何本發明化合物或其鹽或前藥均可以組合物，諸如醫藥組合物，諸如具有任何本文所述特徵之組合物形式提供。任何該類本發明化合物或本發 明組合物均可用於任何本文所述之活體外或活體內方法中。
可用於此等組合物中之醫藥學上可接受之載劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電介質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
在一些實施例中，本發明之治療方法包括局部、全身性或局部投與化合物之組合物。舉例而言，本發明化合物之治療組合物可經調配用於藉由例如注射(例如經靜脈內、皮下或肌肉內)、吸入或吹入(經由口或鼻)或經口、經頰、舌下、經皮、經鼻或非經腸投與來投與。本文所述化合物之組合物可經調配作為植入物或器件之一部分，或經調配用於緩慢或延長釋放。當非經腸投與時，用於本發明之化合物之治療組合物較佳呈無熱原質、生理學上可接受之形式。技術及調配物一般可見於Remington's Pharmaceutical Sciences,Meade Publishing Co.,Easton,PA。
在某些實施例中，適合於非經腸投與之醫藥組合物可包含本發明化合物與一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液或可在使用之前即刻於無菌可注射溶液或分散液中復原之無菌粉末組合，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使得調配物與預期接受者之血液等張的溶質或懸浮劑或增稠劑。可用於本發明之醫藥組合物中之合適水性及非水性載劑的實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其合適混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射之有機酯(諸如油酸乙酯)。適當流 動性可例如藉由使用包衣材料(諸如卵磷脂)，藉由在分散液之情形下維持所需粒徑及藉由使用界面活性劑來維持。
包含本發明化合物之組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。微生物作用之預防可藉由包括各種抗細菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物來確保。其亦可需要在組合物中包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。此外，可注射之醫藥形式的延長吸收可藉由包括延遲吸收之試劑，諸如單硬脂酸鋁及明膠來實現。
在本發明之某些實施例中，包含本發明化合物之組合物可例如以膠囊、扁囊劑、丸劑、錠劑、口含錠(使用調味基料，通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍)、散劑、顆粒形式，或作為水性或非水性液體中之溶液或懸浮液，或作為水包油或油包水液體乳液，或作為酏劑或糖漿，或作為片劑(使用惰性基質，諸如明膠及甘油，或蔗糖及阿拉伯膠)及其類似物經口投與，各含有預定量之本發明化合物作為活性成分。在一些實施例中，本發明化合物具有良好經口可用性，例如至少約50%、至少約60%或甚至至少約70%之經口可用性。
在用於經口投與之固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒及其類似劑型)中，一或多種包含本發明化合物之組合物可與一或多種醫藥學上可接受之載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或以下任一者混合：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、特定矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶解延遲劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；(7)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂 酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及(10)著色劑。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。類似類型之固體組合物亦可用作軟及硬填充明膠膠囊中之填充劑，該等膠囊使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑。
用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除本發明化合物以外，該等液體劑型亦可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇(ethyl alcohol/ethanol)、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯以及其混合物。除惰性稀釋劑外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。
除活性化合物以外，懸浮液亦可含有懸浮劑，諸如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍以及其混合物。
熟習此項技術者，諸如醫師，容易能夠確定本發明化合物之所需量以使用本發明組合物及方法來治療個體。應瞭解，給藥方案將針對個體考慮到例如各種因素來確定，該等因素修飾本發明化合物之作用、疾病之嚴重程度或階段、投與途徑及個體所獨有的特徵(諸如年齡、重量、體格及認知障礙程度)。
此項技術中熟知，針對體表面積之校正為在物種之間外推劑量之適當方法。為了由用於治療大鼠之年齡依賴性認知障礙的劑量計算人類等效劑量(HED)，可採用式HED(mg/kg)=大鼠劑量(mg/kg)x 0.16(參見Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers,2002年12月，Center for Biologics Evaluation and Research)。舉例而言，使用彼式，大鼠中10mg/kg之劑量等效於人類中之1.6mg/kg。此轉化係基於更通用之式HED=動物劑量(mg/kg)x(動物重量(kg)/人類重量(kg))0.33。類似地，計算HED可由用於治療小鼠之劑量計算，可採用式HED(mg/kg)=小鼠劑量(mg/kg)x 0.08(參見Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers,2002年12月，Center for Biologics Evaluation and Research)。
在本發明之某些實施例中，本發明化合物或組合物之劑量在每天0.00001與100mg/kg之間(假定70kg之典型人類個體，其在每天0.0007與7000mg之間)。本文所述化合物之投與之所需持續時間可由熟習此項技術者藉由常規實驗來確定。舉例而言，可投與本發明化合物持續1-4週、1-3個月、3-6個月、6-12個月、1-2年或更長之時期，直至患者有生之年。舉例而言，涵蓋在此時期內每天投與該等化合物。
除本發明化合物以外，本發明組合物及方法亦可包括其他治療學上有用之試劑。此等其他治療學上有用之試劑可在單一調配物中，與本發明化合物同時或依序根據本發明方法投與。
一般技術者應瞭解，本文所述之組合物及方法可經調適及經修飾為所從事之應用中適當的，且本文所述之組合物及方法可用於其他合適應用中，且該等其他添加及修飾將不脫離其範疇。例如，本發明化合物亦適用作促效P2Y6受體活性之試劑，且可活體外或活體內使用以研究正常及異常P2Y6受體功能。在某些實施例中，本發明化合物直接或間接地用於促效P2Y6受體活性，且可用於任何本文所揭示之活體外及/或活體內方法中。在某些實施例中，本文所揭示之化合物自身為P2Y6受體調節化合物，且本發明涵蓋此等化合物以及其鹽及/或前 藥作為本發明促效劑。本文所述之其他化合物、鹽及前藥本身不具活性，但活體內轉化為作為活性P2Y6受體調節化合物之化合物。本發明涵蓋，本發明之所有該等化合物、鹽或前藥無論本身具活性或活體內轉化為活性化合物，均可用於治療任何本文所述之病況。
本發明將由以下實驗詳情更佳地理解。然而，熟習此項技術者應容易瞭解，所論述之特定方法及結果僅說明本發明，本發明如以下實施例中更充分描述。
實例 實例1 製備化合物6
以下流程2提供製備化合物6之一般合成途徑。
步驟1：合成化合物47
向化合物46(3.0g，8.11mmol)於DMF(90mL)中之溶液中添加Y01(3.0g，16.22mmol)及K2CO3(4.47g，16.22mmol)，所得混合物在70℃下攪拌1小時。在冷卻後，混合物用250mL水稀釋，用乙酸乙酯(EA)(250mL×3)萃取，有機層經無水Na2SO4乾燥，濃縮，生成粗產物。粗產物在管柱(用PE/EA=3：1溶離)上純化，生成3.61g呈無色油狀物之47，產率：94%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.36(d,J=8.1Hz,1H),7.32-7.27(m,4H),7.25-7.18(m,1H),5.98(d,J=4.0Hz,1H),5.81(d,J=8.1Hz,1H),5.34(d,J=2.4Hz,2H),4.35(s,3H), 4.13(m,2H),3.01-2.84(m,2H),2.14(dd,J=12.1,4.2Hz,9H),1.26(t,J=7.1Hz,1H)。
步驟2：合成化合物6
3.61g 47溶解於150mL 5N NH3/甲醇中，接著在室溫下攪拌12小時。在反應結束後，在真空下移除甲醇，生成粗產物。粗產物自EA再結晶，生成1.94g呈白色固體狀之6，產率：73%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 7.95(d,J=8.1Hz,1H),7.37-7.11(m,5H),5.77(m,2H),5.42(d,J=5.4Hz,1H),5.12(m,1H),4.06-3.88(m,4H),3.84(m,1H),3.64(m,1H),3.53(m,1H),2.80(t,J=9.0Hz,2H)。
實例2 製備化合物3
以下流程3提供製備化合物3之一般合成途徑。
步驟1：合成化合物49
化合物49由化合物46根據如實例1步驟1中所述之相同程序製備。由3.0g化合物46獲得2.98g化合物49，產率：79.7%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.47(d,J=4.7Hz,1H),7.58(m,1H),7.43(d,J=8.2Hz,1H),7.19-7.07(m,2H),6.01(d,J=4.8Hz,1H),5.85(d,J=8.2Hz,1H),5.36-5.26(m,2H),5.20(s,2H),4.31(s,3H),2.05(t,J=10.5Hz,9H)。
步驟2：合成化合物50
化合物3由化合物49根據如實例1步驟2中所述之相同程序製備。由2.98g化合物49獲得1.79g化合物3，產率：82.7%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 8.42(d,J=3.5Hz,1H),8.03(d,J=8.1Hz,1H),7.76-7.67(m,1H),7.26-7.18(m,2H),5.81(dd,J=14.9,6.5Hz,2H),5.44(d,J=5.7Hz,1H),5.23-5.01(m,4H),4.03(m,1H),3.96(m,1H),3.84(m,1H),3.70-3.59(m,1H),3.53(m,1H)。
實例3 製備化合物4
以下流程4提供製備化合物4之一般合成途徑。
步驟1：合成化合物51
經30分鐘向化合物46(1.061g，1.87mmol)、Y03(930mg，5.73mmol)及PPh3(1.501g，5.73mmol)於25mL THF中之溶液中逐滴添加DIAD(1.159g，5.73mmol)於5mL THF中之溶液，所得混合物在50℃下攪拌3小時。在反應結束後，移除THF，生成粗產物。粗產物在管柱(用EA溶離)上純化，生成1.37g呈油狀物之化合物51，產率：88.8%。
步驟2：合成化合物4
化合物4由化合物51根據如實例1步驟2中所述之相同程序製備。由1.37g化合物51獲得0.8g化合物4，產率：77.4%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 7.99(d,J=8.1Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.55 (d,J=8.5Hz,1H),7.36(t,J=7.7Hz,1H),7.09(t,J=7.5Hz,1H),5.87-5.76(m,2H),5.38(d,J=5.7Hz,1H),5.30(d,J=4.0Hz,2H),5.12-5.06(m,1H),4.01(t,J=5.2Hz,1H),3.94(s,4H),3.84(d,J=3.6Hz,1H),3.68-3.46(m,2H)。
實例4 製備化合物1
以下流程5提供製備化合物1之一般合成途徑。
步驟1：合成化合物53
化合物53由化合物46根據如實例1步驟1中所述之相同程序製備。由1.14g化合物46獲得化合物53之粗產物。粗產物不經進一步純化直接用於下一步驟中。
步驟2：合成化合物1
化合物1由化合物53根據如實例1步驟2中所述之相同程序製備。由1.14g化合物53獲得700mg化合物1，產率：59.2%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 7.99(d,J=9.0Hz,1H),7.46-7.52(m,5H),5.72-5.82(m,2H),5.07-5.10(m,1H),4.45-4.55(m,2H),3.92-4.00(m,2H),3.86(s,1H),3.54-3.64(m,2H),3.30-3.32(m,1H)。
實例5 製備化合物5
以下流程5提供製備化合物5之一般合成途徑。
流程5
步驟1：合成化合物55
化合物55由化合物46根據如實例1步驟1中所述之相同程序製備。由3.0g化合物46獲得4.2g化合物55，產率：100%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.53(dd,J=3.7,1.6Hz,2H),7.45(d,J=8.2Hz,1H),7.30(m,1H),6.04(d,J=4.7Hz,1H),5.89(d,J=8.2Hz,1H),5.50(d,J=1.7Hz,2H),5.33(m,2H),4.34(d,J=4.3Hz,3H),2.10(d,J=6.6Hz,6H),2.04(s,3H)。
步驟2：合成化合物5
化合物5由化合物55根據如實例1步驟2中所述之相同程序製備。由4.2g化合物55獲得2.36g化合物5，產率：75.6%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 8.06(d,J=8.2Hz,2H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.76-7.61(m,4H),7.39(t,J=7.4Hz,2H),5.89(d,J=7.9Hz,2H),5.80(m,2H),5.38-5.42(m,3H),5.16(m,1H),3.85-4.04(m,2H),3.50-3.66(m,2H)。
化合物32-37根據與用於製備化合物5之程序(參見上文流程5)類似的合成程序來製備。此等鈉鹽之表徵概述於下表1中。
實例1：表徵化合物32-37：
實例6 用於活體外及活體內研究之材料及方法 活化P 2 Y 6 受體
藉由用螢光Ca2+指示劑fluo-4量測受體誘發之Ca2+改變，針對P2Y6受體之活化來測試合成配位體。將表現P2Y2、P2Y4或P2Y6受體之1321N1人類星形細胞瘤細胞株接種於24孔培養盤中。接種後兩天，進行螢光量測且測定細胞對連續配位體稀釋之反應。P2Y6受體介導之Ca2+螢光改變藉由用來自ACSF對照組之值減去在配位體投與後3個時間點之螢光改變的經校正累加值來測定。螢光強度之改變對應於GraphPad中之配位體濃度繪製曲線。各配位體之劑量反應曲線及EC50使用非線性曲線擬合及S型劑量反應分析來估算。化合物5之二磷酸鹽 衍生物的鈉鹽展現12nM之EC50。藉由比較三種表現P2Y2、P2Y4或P2Y6受體之1321N1人類星形細胞瘤細胞株中化合物5之二磷酸鹽衍生物的鈉鹽之Ca2+移動效應，證實其選擇性地活化P2Y6受體。化合物5之二磷酸鹽衍生物的鈉鹽僅在應用於表現P2Y6受體之細胞時對於升高之Ca2+含量有效，且在表現P2Y2或P2Y4受體之細胞中無效。化合物5之二磷酸鹽衍生物的鈉鹽在表現P2Y6受體之細胞中升高Ca2+信號的能力藉由添加P2Y6拮抗劑MRS2578而減弱。
PSAPP小鼠
異型接合突變型(K670N/M671L)APP(50% C57B6，50% SJL)轉殖基因小鼠與異型接合突變型(A246E)PS-1(50% C57B6，50% SJL)轉殖基因小鼠雜交，生成異型接合PSAPP轉殖基因小鼠(亦稱為PS-1/APP或PSAPP+/+小鼠)，其係指異型接合PS-1 A246E轉殖基因及APP K670N/M671L轉殖基因之動物。非轉殖基因對照動物為在PSAPP轉殖基因動物之繁殖中生成的同窩出生者(亦稱為PSAPP_-/-小鼠)。小鼠基因型由聚合酶鏈反應(PCR)測定。6-7月齡之雄性及雌性小鼠用於以下實驗中。所有動物實驗均根據塔夫茨大學動物護理及使用委員會(Tufts Animal Care and Use Committee)且根據國家法規及規則來進行。
雙光子活體內成像研究
在此研究中，使用異氟烷使PSAPP小鼠麻醉，且使用薄顱骨製劑將表面損壞降至最低。用methoxyX04標記來目測類澱粉蛋白斑塊，且用若丹明葡聚糖標記血漿以促進同一成像區域之再定位。使用雙光子系統(Prairie Technologies)用850nm下之激發來獲得堆疊影像。藉由外部光電倍增管(525/70；DLCP 575；607/45nm)來偵測發射。
立體定位注射
使動物麻醉且固定在立體定位框中。對於每次注射，在作為媒 劑之人工腦脊髓液(ACSF)中之1μl 10mM UDP或其他合適化合物使用以下座標經腦室內注射：AP 0.2mm，ML 1mm及DV 2.2mm。
組織學及免疫組織化學
小鼠穿心灌注4%三聚甲醛，且收集40μm冠狀切片。切片依序用0.3% H2O2培育10分鐘，用阻斷溶液培育2小時，在4℃下用含有初級抗體(兔抗β1-42；兔抗β1-40，來自Chemicon International；及大鼠抗CD45)之阻斷溶液培育48小時，且在室溫下用含有生物素標記抗體或螢光標記抗體之阻斷溶液培育2小時。在明視野顯微鏡或共焦顯微鏡中目測切片，且使用MetaMorph軟體獲得光學密度。
恐懼制約測試
第一天，動物在恐懼制約裝置中以提示及輕度足部電擊之雙配對範例(30-s聲學制約之刺激，80dB；2-s電擊刺激，0.5mA)訓練總共7分鐘。為了評估情境恐懼學習，動物在訓練後24小時返回訓練情境，且對僵直行為計分持續5分鐘。僵直行為藉由MotorMonitor(Hamilton Kinder)監測且每5秒計分。
電生理學及長期增強(LTP)記錄
由6月齡PSAPP小鼠製備海馬區切片(350μm厚)。每10秒獲得基線反應且相繼量測輸入-輸出(I/O)曲線、成對脈衝修飾及LTP。刺激強度設定於如下程度，其產生所得最大值之30%之值。LTP藉由高頻刺激(HFS，在100Hz下100個脈衝，四次)或藉由θ突發刺激(TBS，在5Hz下10次突發，以15s時間間隔重複10次)來誘發。
實例7 劑量依賴性活化P 2 Y 6 受體
藉由用螢光Ca2+指示劑fluo-4量測受體誘發之Ca2+改變，針對P2Y6受體之活化來測試合成配位體，且結果展示於圖10(A)-(K)中。將表現P2Y2、P2Y4或P2Y6受體之1321N1人類星形細胞瘤細胞株接種於24 孔培養盤中。接種後兩天，進行螢光量測且測定細胞對連續配位體稀釋之反應。P2Y6受體介導之Ca2+螢光改變藉由用來自ACSF對照組之值減去在配位體投與後3個時間點之螢光改變的經校正累加值來測定。螢光強度之改變對應於GraphPad中之配位體濃度繪製曲線。各配位體之劑量反應曲線及EC50使用非線性曲線擬合及S型劑量反應分析來估算。化合物5之二磷酸鹽衍生物的鈉鹽展現12nM之EC50。藉由比較三種表現P2Y2、P2Y4或P2Y6受體之1321N1人類星形細胞瘤細胞株中化合物5之二磷酸鹽衍生物的鈉鹽之Ca2+移動效應，證實其選擇性地活化P2Y6受體。化合物5之二磷酸鹽衍生物的鈉鹽僅在應用於表現P2Y6受體之細胞時對於升高之Ca2+含量有效，且在表現P2Y2或P2Y4受體之細胞中無效。化合物5之二磷酸鹽衍生物的鈉鹽在表現P2Y6受體之細胞中升高Ca2+信號的能力藉由添加P2Y6受體拮抗劑MRS2578而減弱。此等實驗證實，化合物5之二磷酸鹽衍生物為P2Y6受體促效劑。
實例8 短期UDP投與降低PSAPP小鼠中之斑塊負荷
為了評估UDP對斑塊負荷之效應，使用雙光子顯微法來分析活PSAPP小鼠中桶狀皮質中之類澱粉蛋白斑塊。藉由全身性投與之methoxy-X04使類澱粉蛋白斑塊染色。成像前一天，PSAPP小鼠注射methoxyX04以標記類澱粉蛋白斑塊。成像當天，為了促進同一成像區域之再定位，用若丹明葡聚糖標記血漿。由相同起點及終點獲得影像以確保相同影像體積。
結果以含有45個平面之螢光堆疊的最大強度投影來展示。經methoxyX04標記之類澱粉蛋白斑塊及血管病在第1天的代表性影像展示於圖1(A)-(C)中。成像後即刻，動物經腦室內(i.c.v.)注射ACSF或UDP且使其恢復。在第4天，動物經受在第1天研究之相同區域的第二成像時期且結果展示於圖1(D)-(F)中。類似之血管病模式(由空心箭頭 展示)指示相同成像區域。
總之，在投與UDP後第4天觀察到降低之斑塊佔有區域。在具有較高放大倍數之影像(圖1(C)及(F))中，相同緻密性之核心斑塊(如箭頭所展示)可能基於其形態及相對於血管之位置來鑑別。觀察到，緻密核心斑塊具有更強烈methoxyX04標記，但與第1天之相同斑塊的尺寸相比，具有降低之斑塊尺寸(如箭頭所展示)。這表明，短期UDP處理降低活動物中之斑塊尺寸。此效應進一步藉由定量斑塊數目、斑塊負載及個別斑塊之橫截面尺寸來評估。參見圖2(A)-(E)。定量分析展示如雙光子顯微法所分析，短期UDP處理引起桶狀皮質中斑塊數目之12.6%降低(P<0.01)及斑塊負載之17.2%降低(P<0.01)。在第二成像時期中偵測之個別經鑑別之斑塊展示UDP處理後橫截面積之18.2%降低(P<0.01)。
在重複成像後，將腦固定且經受用類澱粉蛋白β特異性抗體β1-40及β1-42進行之死後免疫組織化學分析以評估皮質及海馬區中之斑塊負載(藉由斑塊的免疫染色佔據之面積)。參見圖3(A)-(D)。如藉由用β1-40抗體染色所分析，UDP處理分別引起皮質及海馬區中斑塊負載之60%(p<0.05)及62%(p<0.01)降低。用β1-42抗體染色之定量分別展示皮質及海馬區中斑塊負載之48%(P<0.01)及47%(P<0.05)降低。參見圖4(A)-(F)。活體內成像及事後染色均展示PSAPP小鼠之腦中斑塊負荷降低，與短期投與UDP(例如P2Y6受體促效劑)後在經測試之動物中斑塊負載降低一致。
實例9 活化P 2 Y 6 受體降低PSAPP小鼠中之斑塊負荷
3-苯甲醯甲基-UDP(亦稱為PSB0474)為一種有效且具選擇性之P2Y6受體促效劑(EC50=70nM，>500倍選擇性)。在此研究中，P2Y6受體活體內使用3-苯甲醯甲基-UDP(PSB0474)來活化。亦評估此活化可 對斑塊負荷造成之效應。
PSB0474經由腹膜內注射全身性投與至PSAPP小鼠，持續連續2、4及6天。在一組中，在評估之前且在投與連續6天之後，處理暫停兩週(6+2週組)。腦接著固定且藉由用類澱粉蛋白β特異性抗體β1-40及β1-42免疫染色來評估斑塊負載。圖5(A)-(D)中展示根據前述注射期接受PSB0474注射之動物的皮質及海馬區中斑塊負載之代表性影像。定量數據展示，投與PSB0474並持續連續4及6天顯著降低皮質及海馬區中β1-40之免疫反應性(圖6(A)及6(B))。然而，當在連續6天處理之後PSB0474投與停止2週時(表示為6+2週組)，β1-40染色回跳，不過至低於作為媒劑對照組用生理食鹽水處理之小鼠中所觀察之程度。圖6A及6B分別描述在用3-苯甲醯甲基-UDP處理並持續連續2、4或6天之後PSAPP小鼠中皮質及海馬區中之斑塊負載(%)降低，如藉由用β1-40抗體染色所分析。圖6C-6F描繪在投與不同劑量之PSB0474後獲得之數據。重要的是注意到，PSB0474劑量之1000x增加不會引起對動物之有害有效，表明P2Y6受體促效劑具有寬治療窗。然而，使用較高劑量1mg/kg時，確實觀察到對功效終點之較小效應，這可能因為增強之受體佔據引起P2Y6受體之一些去敏化/內在化。此結果指示，活化P2Y6受體顯著減弱PSAPP小鼠中皮質及海馬區兩者中之斑塊負載。
實例10 短期UDP投與改良PSAPP小鼠中之認知功能及海馬區LTP
類澱粉蛋白β肽已經報告對突觸傳遞有毒，且類澱粉蛋白之積聚與AD動物模型及AD患者中之認知障礙均有關。另外，類澱粉蛋白之積聚在與認知障礙有關之其他病況，諸如唐氏症候群中觀察到。因此，進一步在PSAPP小鼠中研究所觀察到之斑塊負荷降低是否亦將引起AD患者中典型地觀察到之認知及記憶缺失的逆轉，諸如認知障礙、記憶受損及長期增強(LTP)缺失。
在此研究中，與恐懼制約聯合之學習範例用作PSAPP小鼠之快速認知分析。此研究允許吾人在單一訓練日內探測認知功能，24小時後進行關於情境及提示性恐懼學習之測試。情境恐懼學習依賴於已作為認知衰退位置牽涉在AD中之腦區域：海馬區。進行針對恐懼制約之CS-US雙配對，24小時後，進行關於情境及提示性恐懼學習之測試。先前研究已報告，在針對恐懼制約之制約刺激雙配對後，PSAPP動物看似具有選擇性海馬區依賴性聯想學習受損。
在此研究中，發現用ACSF處理之PSAPP小鼠在5分鐘測試時間期間展示低僵直行為(圖7(A))，類似於先前研究中所報告之程度(Dineley等人2002)。在UDP處理後，PSAPP小鼠在最初4分鐘期間但不在最後1分鐘期間展現增加之僵直行為。總僵直百分比之分析(圖7(B)及7(C))展示，用短期UDP處理之PSAPP小鼠相比於用ACSF處理之動物(18%±3%)展現顯著較高之僵直行為(49%±5%)。此數據表明，短期UDP處理可補救PSAPP小鼠中情境恐懼學習之缺失。
在恐懼制約測試中，小鼠若具有應用令其厭惡的電擊(24小時前遞送)之記憶，則展現僵直行為。當置於適當環境中時，小鼠「僵直」且不探索其環境，因為其預料額外電擊之遞送。因此，其展現僵直之較大百分比時間指示其先前經歷之更強記憶且因此指示改良之記憶。這代表在未處理小鼠中觀察到之認知障礙的降低。
積聚之證據已展示，天然地自阿茲海默氏病患者之腦分泌或分離之類澱粉蛋白肽損害突觸可塑性，尤其海馬區長期增強(Walsh等人，2002)。因此，吾人進一步在PASPP小鼠中進行LTP記錄且研究P2Y6受體介導之斑塊清除是否影響突觸可塑性。在此研究中，LTP在具有高頻刺激(HFS，在100Hz下100個脈衝，以20s時間間隔進行四次)之老年PSAPP小鼠中之海馬區CA1區域中成功誘發。首先，觀察到如與同窩出生者相比，在PSAPP小鼠中，在CA1區域中之謝弗側枝突觸處的 LTP受到抑制(圖8(A))。此結果證實關於Aβ突觸毒性之先前報告。短期UDP處理逆轉了PSAPP小鼠中之LTP缺失，且與注射ACSF之小鼠相比，LTP顯著增加(圖8(B))。最後15min增強之分析展示，在經UDP處理之PSAPP小鼠中的場興奮性突觸後電位(fEPSP)增加，其與PSAPP同窩出生者中之位準相當(圖8(C))。此等資料支持以下結論，即活化P2Y6受體可補救PSAPP小鼠中之LTP缺乏，這與P2Y6受體介導之認知改良一致。
實例11 藉由長期注射PSB0474來活化P 2 Y 6 受體可改良PSAPP小鼠之認知功能
類似於短期UDP處理，長期注射P2Y6受體促效劑3-苯甲醯甲基-UDP(PSB0474)可增加PSAPP小鼠在情境測試中之總僵直百分比(圖9(A)-(C))。在此研究中，PSB0474以兩種不同劑量投與，兩種劑量均展示改良PSAPP小鼠中之認知功能之有益效應。
實例12 用化合物5之二磷酸鹽衍生物活化P 2 Y 6 受體可改良PSAPP小鼠之認知功能且降低PSAPP小鼠中之斑塊負荷
在此研究中，化合物5之二磷酸鹽衍生物每天以兩種不同劑量，亦即1μg/kg或1mg/kg化合物5之二磷酸鹽衍生物(於1% DMSO/PBS中)經腹膜內注射至6至7月齡PSAPP及WT小鼠中，持續連續7天。與短期UDP或PSB0474處理後觀察到之結果一致，用化合物5之二磷酸鹽衍生物處理可增加PSAPP小鼠在情境測試中之總僵直百分比(圖11)。圖11展示在用媒劑對照物或化合物5之二磷酸鹽衍生物處理之後在恐懼制約研究中PASPP小鼠之僵直行為(僵直%)。圖11描繪使用情境恐懼制約測試用經媒劑對照物處理之PSAPP小鼠進行實驗之結果(圖中心處之黑條)。此等小鼠展示與年齡匹配野生型動物(白條)相比顯著降低僵直百分比；指示PSAPP小鼠中之記憶缺失及認知障礙。與對照處理 相比，在測試之前投與化合物5之二磷酸鹽衍生物可顯著改良僵直行為(圖右側之陰影條)。實際上，指示認知功能及記憶之此行為恢復至與野生型動物中所觀察到之程度等效的程度。此結果與以下結論一致，即化合物5之二磷酸鹽衍生物諸如藉由改良記憶及/或學習來改良此等小鼠中之認知功能(降低之認知缺失)。
用化合物5之二磷酸鹽衍生物處理亦發現降低PSAPP小鼠之皮質及海馬區中的斑塊負荷(圖12(A)-(C))。圖12展示如使用類澱粉蛋白β特異性抗體β1-42所分析，在用化合物5之二磷酸鹽衍生物或媒劑對照物處理後PSAPP小鼠之皮質(Cx)及海馬區(Hp)中之斑塊負載。圖12A描繪與媒劑對照物相比，在用化合物5之二磷酸鹽衍生物處理後，皮質中之Aβ斑塊負載的實質性降低(%)。圖12B描繪與媒劑對照物相比，在用化合物5之二磷酸鹽衍生物處理後，海馬區中之Aβ斑塊負載的實質性降低(%)。圖12C展示在用化合物5之二磷酸鹽衍生物或媒劑對照物處理後PSAPP小鼠之皮質及海馬區中之斑塊負載的死後免疫組織化學分析。類澱粉蛋白β特異性抗體β1-42用於分析中。
為了生成展示斑塊負載之此等圖，將小鼠處死，切下腦切片且使用針對Aβ 42之抗體來揭示Aβ斑塊。以數位方式獲得影像且應用算式以對影像設定臨限值，使得斑塊自背景分離。該算式接著計算由斑塊佔據之視野的面積百分比。
實例13 核苷化合物5降低PS1/APP小鼠中之斑塊負荷
在此研究中，檢查核苷化合物5之全身性投與對降低PS1/APP小鼠中之斑塊負荷的效應。
動物組：
收集腦樣品以用免疫染色進行Aβ分析。在用磷酸鹽緩衝液及4%三聚甲醛進行穿心灌注後，收集腦樣品。使用切片機收集浮動腦切片(40微米)。根據先前確立之方案進行Aβ40及Aβ42之免疫染色。用明視野顯微法收集具有DAB染色之影像，且用ImageJ Macro分析。在GraphPad Prism 6.0中進行所有數據分析及統計學。
結果展示於圖13(A)及13(B)中，其中可見用核苷進行i.p.處理會顯著降低Aβ40及Aβ42斑塊負荷，以及在7天處理之後剩餘斑塊之尺寸分佈。所有研究均對處理情形盲法進行。
除如上文所述在嚙齒動物中測試以外，亦可在針對人類神經退化性疾病之大科模型，諸如具有阿茲海默氏病之大科對應物的犬中測試本發明化合物。此外，在嚙齒動物及第二物種(諸如犬)中進行針對本發明化合物之安全性、耐受性及藥物動力學(PK)概況的ADME(吸收、分佈、代謝及排泄)及毒性(ADMET)研究。舉例而言，老年米格魯大模型可自InterVivo(參見全球資訊網intervivo.com/aged-dog/ad上之網站)獲得。其他模型已在文獻中諸如由Insua等人，Neurobiol Aging,2010,31(4)：625-635(2008年6月24日電子出版，doi：10.1016/j.neurobiolaging.2008.05.014)報告。
實例14 化合物5之經口生物可用性
核苷化合物5之經口生物可用性之平均值為72.2%。在人類全血中，化合物5具有982分鐘之半衰期。
實例15 投與化合物5之二磷酸鹽衍生物可降低PSAPP小鼠之血漿中的循環細胞激素含量
在野生型及PS1/APP小鼠(阿茲海默氏病小鼠模型)之小鼠血漿中分析發炎性細胞激素，且分析化合物5之二磷酸鹽衍生物之腹膜內遞 送對循環細胞激素之影響。將每天7次腹膜內注射1μg/kg化合物5之二磷酸鹽衍生物遞送至小鼠。最後一次注射後24小時，收集血漿。野生型、年齡匹配同窩出生者及PSAPP小鼠(>6月齡)用媒劑(磷酸鹽緩衝生理食鹽水)或含有化合物之媒劑處理。與野生型小鼠相比，PSAPP小鼠展現數種細胞激素之更大含量(其中細胞激素含量以pg/ml量測。詳言之，與WT媒劑對照組相比，IL-9、IL-15及MIG升高。用化合物處理可降低PSAPP小鼠中數種細胞激素之含量，包括I1-1β、IL-2、IL-7、IL-9、IL-10、IL-15、MIG及MIP1α。另外，處理可降低野生型動物中特定細胞激素之含量(例如IL-2及IL-10)，支持以下結論，即促效P2Y6受體活性直接地或間接地更通常影響發炎性細胞激素(例如，未在阿茲海默氏病模型中特定言之)。參見圖14。
實例16 向症狀發生前PSAPP小鼠投與化合物5可降低類澱粉蛋白β積聚且降低受損
在此研究中，當小鼠在症狀發生前時，開始處理PSAPP小鼠。特定言之，當小鼠約為3月齡時，起始處理。每天腹膜內注射10μg/kg化合物5或媒劑來處理PSAPP小鼠，持續100天。在處理後，小鼠在恐懼制約任務中評估記憶形成。隨後，亦評估小鼠中之斑塊負荷。實例16及17中提供之數據係針對19隻經媒劑處理之小鼠及22隻經化合物處理之小鼠。針對經媒劑處理之組提供的數據為彼等小鼠之平均值，且誤差條描繪標準誤差(SEM)。類似地，針對經化合物處理之組提供的數據為彼等小鼠之平均值，且誤差條描繪SEM。
用化合物5處理可預防情境恐懼記憶受損。換言之，處理可降低以其他方式發展且在PSAPP小鼠中觀察到之記憶缺失。由在恐懼誘發之電擊後24小時小鼠「僵直」之時間百分比分析記憶。僵直愈強，先前電擊之記憶愈深刻。如圖15中所描述，與經媒劑處理之小鼠相比， 經化合物5處理之小鼠展示此僵直時間之統計學顯著增加。
此外，經化合物5處理之小鼠具有降低之斑塊負荷。這反映經化合物5處理之小鼠相對經媒劑處理之小鼠，類澱粉蛋白β積聚降低。參見圖16。在圖15及16中，化合物5沿x軸指示為「化合物」。
實例17 投與化合物5可降低PSAPP小鼠之血漿中的細胞激素含量
作為實例16中所述之研究的一部分，亦評估經媒劑或化合物5處理之小鼠的血漿中眾多細胞激素之含量。如實例16中所述，當小鼠約為3月齡時，起始處理。每天注射10μg/kg化合物5或媒劑來處理PSAPP小鼠，持續100天。在處理及恐懼制約任務實驗之後，取血漿以用於經媒劑處理對經化合物處理之PSAPP小鼠中循環細胞激素含量之多重細胞激素分析。使用多重系統分析細胞激素含量，在該多重系統中珠粒經所測試之各分析物的特異性捕捉抗體標記。各珠粒組偶合於特異性捕捉抗體且與偶合於不同捕捉抗體之珠粒相區分。因此，可評估且區分各分析物之含量。此等結果概述於圖17-20中，且各分析物之含量以pg/ml展示。在圖17-20中，化合物5沿x軸指示為「化合物」。
簡言之，相比於經媒劑對照物處理之小鼠，在用化合物5處理100天之後，觀察到IL-4、IL-10及IL-12(亦稱為IL-12(p70))之血漿含量的統計學顯著降低。參見圖17。對於IL-12，所觀察到之降低代表功能IL-12(雜二聚細胞激素)之實際降低，且不僅僅代表多種細胞激素所共有之p40次單位的降低。特定言之，檢查單獨p40次單位(描繪為IL-12(p40)；使用量測p40次單位之捕捉抗體)之數據不反映用化合物5處理後之改變，而IL-12(p70)數據展示用化合物5處理後之統計學顯著降低(參見圖17)。與IL-12降低之作用機制無關，此等結果指示其不僅僅經由共有p40次單位之所有細胞激素的通用機制。在本申請案中， 提及IL-12細胞激素含量降低，IL-12細胞激素含量可與提及「IL-12」或「IL-12(p70)」互換。
此外，諸如IFN-r、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-13、IL-17、LIF、MIP-1α及MIP-1β之眾多其他細胞激素之平均血漿含量亦降低。然而，投與該化合物不會引起總體免疫抑制，因為數種細胞激素之含量在經處理之小鼠中未改變。舉例而言，觀察到M-CSF、MIP-2、嗜酸性粒細胞趨化因子、GM-CSF、G-CSF、LIX、MCP-1、IL-1α及IP-10之含量不改變或實質上不改變。
實例18 投與化合物5可降低PSAPP小鼠中之類澱粉蛋白β，預防記憶缺失且降低促炎性細胞激素之含量
在此研究中，當小鼠在症狀發生前時，開始處理PSAPP小鼠。特定言之，當小鼠約為3月齡時，起始處理。每天腹膜內注射10μg/kg化合物5或媒劑來處理PSAPP小鼠，持續100天。在處理後，針對以下分析小鼠：循環促炎性細胞激素之濃度；類澱粉蛋白β負載(例如斑塊負荷)；及針對記憶形成之恐懼制約任務中的記憶。實例18中提供之數據係針對18隻經媒劑處理之小鼠及20隻經化合物處理之小鼠。針對經媒劑處理之組提供的數據為彼等小鼠之平均值，且誤差條描繪標準誤差(SEM)。類似地，針對經化合物處理之組提供的數據為彼等小鼠之平均值，且誤差條描繪SEM。首先在恐懼制約任務實驗中評估小鼠。隨後，取血漿以用於血漿中細胞激素之循環含量之多重細胞激素分析。最後，在小鼠之皮質及海馬區中分析斑塊負荷。
如圖21中所描繪，在用化合物5處理100天之後，觀察到以下細胞激素之血漿含量的統計學顯著降低：IL-12(亦稱為IL-12(p70))、IL-13、IL-17、IL-10、IL-4、MIP-1a、MIP-1b及IL-2。參見圖21。如上文所解釋，對於IL-12，所觀察到之降低代表功能IL-12(雜二聚細胞激 素)之實際降低，且不僅僅代表多種細胞激素所共有之p40次單位的降低。對於所檢查之各細胞激素，血漿含量(例如血漿濃度)以pg/ml量測且經化合物5處理之小鼠中所觀察到的含量與經媒劑對照物處理之小鼠中所觀察到的含量相比。
如圖22(C)中所描繪，用化合物5處理可預防情境恐懼記憶受損。換言之，處理可降低以其他方式發展且在PSAPP小鼠中觀察到之記憶缺失。由在恐懼誘發之電擊後24小時小鼠「僵直」之時間百分比分析記憶。僵直愈強，先前電擊之記憶愈深刻。如圖22(C)中所描述，與經媒劑處理之小鼠相比，經化合物5處理之小鼠展示此僵直時間之統計學顯著增加。
此外，經化合物5處理之小鼠具有降低之斑塊負荷。這反映經化合物5處理之小鼠相對經媒劑處理之小鼠，類澱粉蛋白β積聚降低(參見圖22(A)及22(B))。類澱粉蛋白β積聚在經化合物5處理之小鼠的皮質及海馬區中均降低。分別參見圖22(A)及22(B)。在圖21中，星號對應於以下p值：* p<0.05；** p<0.01。在圖22中，星號對應於以下p值：對於22A，*** p<0.01；對於22B及C，* p<0.02。
實例19 用化合物5處理7天可逆轉PSAPP小鼠中之類澱粉蛋白β積聚且降低促炎性細胞激素之含量
在此研究中，在小鼠已經有症狀後，開始處理PSAPP小鼠。特定言之，當小鼠約為6月齡時，起始處理。每天腹膜內注射10μg/kg化合物5或媒劑來處理PSAPP小鼠，持續7天。在處理後，針對以下分析小鼠：循環促炎性細胞激素之濃度；類澱粉蛋白β負載(例如斑塊負荷)；及斑塊尺寸。實例19中提供之數據係針對7隻經媒劑處理之小鼠及7隻經化合物處理之小鼠。針對經媒劑處理之組提供的數據為彼等小鼠之平均值，且誤差條描繪標準誤差(SEM)。類似地，針對經化合 物處理之組提供的數據為彼等小鼠之平均值，且誤差條描繪SEM。取血漿以用於血漿中細胞激素之循環含量之多重細胞激素分析。隨後，分析小鼠之皮質(使用Aβ40)及海馬區(使用Aβ42)中的斑塊負荷，且亦分析斑塊尺寸。
如圖23中所描繪，在用化合物5處理7天之後，觀察到以下細胞激素之血漿含量的統計學顯著降低：IL-12(亦稱為IL-12(p70))、IL-13、IL-17、IL-10、MIP-1a、MIP-1b及TNFα。參見圖23。對於所檢查之各細胞激素，血漿含量(例如血漿濃度)以pg/ml量測且經化合物5處理之小鼠中所觀察到的含量與經媒劑對照物處理之小鼠中所觀察到的含量相比。
如圖24(A)及24(B)中所描繪，經化合物5處理之小鼠具有降低之斑塊負荷。這反映經化合物5處理之小鼠相對經媒劑處理之小鼠，類澱粉蛋白β積聚降低(參見圖24(A))。類澱粉蛋白β積聚在經化合物5處理之小鼠的皮質(圖24(A)之上圖)及海馬區(圖24(A)之下圖)中均降低。此外，在經化合物5處理之小鼠中觀察到斑塊尺寸降低(參見圖24(B))。在圖23中，星號對應於以下p值：* p<0.05；** p<0.005；*** p<0.0005。在圖24中，星號對應於以下p值：* p<0.05。
實例20 P 2 Y 6 調節化合物介導人類THP-1細胞中之細胞激素釋放
THP-1細胞為源自單核細胞之人類細胞株，活體外經媒劑、P2Y6受體拮抗劑MRS 2578或化合物5單獨或組合處理。THP-1細胞於培養基中以4 x 105個細胞/孔之密度接種於24孔培養盤中。其後，媒劑、化合物5或MRS 2578(單獨或組合)添加至培養物中持續24小時。隨後，抽吸培養基且使其經受多重細胞激素分析。數據以平均值+/- sem呈遞。參見圖25及26。MRS 2578之分子量為約472且亦使用CAS編號711019-86-2來描述。
如圖25中所概述，用P2Y6受體拮抗劑MRS 2578處理人類THP-1細胞可增加某些細胞激素自細胞釋放，如藉由培養基中所觀察到之特定細胞激素濃度的增加所量測，與此受體內源性施加之消炎效應一致。評估眾多細胞激素，且弗拉塔凱、PDGF-BB及IL-7之數據展示於圖25中。處理後在培養基中所觀察到之此等細胞激素的濃度沿y軸以pg/ml指示。在圖25中，星號對應於以下p值：* p<0.05；** p<0.02；*** p<0.002。
此外，對人類THP-1細胞之研究展示調節P2Y6受體活性之效應為交互的。特定言之，用化合物5(10nM)處理培養物中之細胞可降低細胞激素釋放。這與向小鼠投與化合物5後觀察到之對血漿細胞激素濃度之抑制效應一致。此抑制效應藉由在化合物5及P2Y6受體拮抗劑MRS 2578中共培育細胞來阻斷。圖26概述其中檢查人類THP-1細胞之IL-7釋放的實驗之結果。
有趣的是，用於此實驗中之化合物5濃度10nM與產生13nM Cmax之化合物5有效劑量充分一致。
圖26概述評估自活體外經媒劑、化合物5、P2Y6拮抗劑MRS 2578或化合物5及MRS 2578處理之人類THP-1細胞釋放的細胞激素(IL-7)濃度之數據。分泌至培養基中之細胞激素之濃度以pg/ml量測，如y軸上所表示。用MRS 2578處理增加人類THP-1細胞之IL-7釋放。用化合物5處理降低人類THP-1細胞之IL-7釋放，且此效應藉由與MRS 2578共處理來消除。在圖26中，星號對應於以下p值：* p<0.05。

Claims (225)

  1. 一種醫藥組合物，其包含式I化合物： 或其鹽，其中：A為3至10員芳環或非芳環，其具有至多5個獨立地選自N、O、S、SO或SO2之雜原子，其中該芳環或非芳環獨立地且視情況經一或多個R7取代；X係選自：-H、-C(O)R5、-C(O)OR5及-P(O)(OR5)2，較佳地-H、-C(O)R5或-C(O)OR5；Y為一鍵或獨立地且視情況經一或多個R4取代之(C1-C5)脂族基團；Z及W各獨立地選自=O、=S、=N(R5)及=NOR5；R1係選自：-H、鹵素、-OR5、-CN、-CF3、-OCF3及視情況經一或多個R7取代之(C1-C6)脂族基團；R2及R3各獨立地選自-OR5、-SR5、-NR5R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR5R6及-OC(O)OR5；R4在每次出現時獨立地選自：鹵素、-OR5、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R5、1,2-亞甲基二氧基、1,2-伸乙基二氧基、-N(R5)2、-SR5、-SOR5、- SO2R5、-SO2N(R5)2、-SO3R5、-C(O)R5、-C(O)C(O)R5、-C(O)CH2C(O)R5、-C(S)R5、-C(S)OR5、-C(O)OR5、-C(O)C(O)OR5、-C(O)C(O)N(R5)2、-OC(O)R5、-C(O)N(R5)2、-OC(O)N(R5)2、-C(S)N(R5)2、-(CH2)0-2NHC(O)R5、-N(R5)N(R5)COR5、-N(R5)N(R5)C(O)OR5、-N(R5)N(R5)CON(R5)2、-N(R5)SO2R5、-N(R5)SO2N(R5)2、-N(R5)C(O)OR5、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)C(S)R5、-N(R5)C(O)N(R5)2、-N(R5)C(S)N(R5)2、-N(COR5)COR5、-N(OR5)R5、-C(=NH)N(R5)2、-C(O)N(OR5)R5、-C(=NOR5)R5、-OP(O)(OR5)2、-P(O)(R5)2、-P(O)(OR5)2或-P(O)(H)(OR5)；R5在每次出現時獨立地選自：H-、(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)環烷基-或-環烯基-、[(C3-C10)環烷基或-環烯基]-(C1-C12)脂族基-、(C6-C10)芳基-、(C6-C10)芳基-(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)雜環基-、(C6-C10)雜環基-(C1-C12)脂族基-、(C5-C10)雜芳基-及(C5-C10)雜芳基-(C1-C12)脂族基-；其中兩個R5基團結合於同一原子視情況形成3至10員芳環或非芳環，其具有至多3個獨立地選自N、O、S、SO或SO2之雜原子，其中該環視情況稠合至(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C3-C10)雜環基；且其中各R5基團獨立地且視情況經一或多個R7取代； R6係選自：-R5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2及-S(O)2R5；R7在每次出現時獨立地選自：鹵素、-OR8、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R8、側氧基(oxo)、硫酮基、1,2-亞甲基二氧基、1,2-伸乙基二氧基、-N(R8)2、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-SO3R8、-C(O)R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-C(S)R8、-C(S)OR8、-C(O)OR8、-C(O)C(O)OR8、-C(O)C(O)N(R8)2、-OC(O)R8、-C(O)N(R8)2、-OC(O)N(R8)2、-C(S)N(R8)2、-(CH2)0-2NHC(O)R8、-N(R8)N(R8)COR8、-N(R8)N(R8)C(O)OR8、-N(R8)N(R8)CON(R8)2、-N(R8)SO2R8、-N(R8)SO2N(R8)2、-N(R8)C(O)OR8、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(S)R8、-N(R8)C(O)N(R8)2、-N(R8)C(S)N(R8)2、-N(COR8)COR8、-N(OR8)R8、-C(=NH)N(R8)2、-C(O)N(OR8)R8、-C(=NOR8)R8、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(R8)2、-P(O)(OR8)2或-P(O)(H)(OR8)；R8在每次出現時獨立地選自：H-及(C1-C6)脂族基-，其中，當Y為視情況經低碳烷基取代之C1脂族基團時，A不為：(i)未經取代之苯基；或(ii)經鹵基或低碳烷基取代之苯基；及可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中X為-H。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中R2及R3各獨立地選自-OR5、-SR5、-NR5R6及-OC(O)R5。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中A為具有至多5個獨立地選自N、O及S之雜原子的(C5-C10)芳環，其中該芳環獨立地且視情況經一或多個R7取代。
  5. 如請求項4之醫藥組合物，其中A含有至少一個N，且當A經取代時，R7不為側氧基取代基。
  6. 如請求項4之醫藥組合物，其中A為視情況經取代之5或6員芳環，其具有至多2個選自N、O及S之雜原子。
  7. 如請求項4之醫藥組合物，其中A為視情況經取代之雙環芳環，其具有至多4個選自N、O及S之雜原子。
  8. 如請求項1、2、3或6中任一項之醫藥組合物，其中A為視情況經取代之雜芳基。
  9. 如請求項1、2、3或6中任一項之醫藥組合物，其中A為視情況經取代之單環雜芳基。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其中A含有1至3個選自N、O或S之雜原子。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，其中A含有至少一個N。
  12. 如請求項1、2或3之醫藥組合物，其中A為視情況經取代之雙環雜芳基。
  13. 如請求項12之醫藥組合物，其中A含有1至3個選自N、O或S之雜原子。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其中A含有至少一個N。
  15. 如請求項6之醫藥組合物，其中A係選自以下基團： 其中A視情況進一步經一或多個R7取代。
  16. 如請求項7或12至14中任一項之醫藥組合物，其中A係選自以下基團： 其中A視情況進一步經一或多個R7取代。
  17. 如請求項14之醫藥組合物，其中A係選自以下基團： 其中A視情況進一步經一或多個R7取代。
  18. 如請求項4、6、7或8至14中任一項之醫藥組合物，其中A係選自以下基團： 其中A視情況進一步經一或多個R7取代。
  19. 如請求項18之醫藥組合物，其中A為 其中A視情況進一步經一或多個R7取代。
  20. 如請求項1及3至19中任一項之醫藥組合物，其中X為-H或-C(O)R5。
  21. 如請求項1至20中任一項之醫藥組合物，其中R1為-H、溴、碘、甲基、乙基或-CF3。
  22. 如請求項21之醫藥組合物，其中R1為-H。
  23. 如請求項1至22中任一項之醫藥組合物，其中Z為=O或=S。
  24. 如請求項23之醫藥組合物，其中Z為=O。
  25. 如請求項1至24中任一項之醫藥組合物，其中W為=O或=S。
  26. 如請求項25之醫藥組合物，其中W為=O。
  27. 如請求項1至26中任一項之醫藥組合物，其中Y為視情況經一或多個R4取代之C1脂族基團。
  28. 如請求項27之醫藥組合物，其中Y為-CH2-。
  29. 如請求項27之醫藥組合物，其中當Y為視情況經低碳烷基，諸如C1-C7烷基取代之C1脂族基團時，A不為：(i)未經取代之苯基；(ii)經鹵基(例如F-及Cl-)或低碳烷基(例如C1-C7烷基)取代之苯基； (iii)；或 (iv)
  30. 如請求項1至26中任一項之醫藥組合物，其中Y為視情況經一或多個R4取代之C2脂族基團。
  31. 如請求項30之醫藥組合物，其中Y為-CH2-C(R4)2-。
  32. 如請求項31之醫藥組合物，其中Y為-CH2-CH2-。
  33. 如請求項31之醫藥組合物，其中R4在每次出現時獨立地選自鹵素。
  34. 如請求項33之醫藥組合物，其中R4在兩次出現時皆為-F。
  35. 如請求項31之醫藥組合物，其中R4在每次出現時獨立地為(C1-C3)脂族基團。
  36. 如請求項35之醫藥組合物，其中R4在兩次出現時皆為-CH3。
  37. 如請求項1至36中任一項之醫藥組合物，其中R2為-OR5。
  38. 如請求項37之醫藥組合物，其中R2為-OH。
  39. 如請求項1至38中任一項之醫藥組合物，其中R3為-OR5。
  40. 如請求項39之醫藥組合物，其中R3為-OH。
  41. 一種醫藥組合物，其包含式I-B化合物： 或其鹽，其中：A係選自：苯基；萘基；5至10員雜芳基，其具有至多5個獨立地選自N、O及S之雜原子；及3至10員非芳環，其具有至多5個獨立地選自N、O及S之雜原子；其中A視情況進一步經1、2或3個取代基取代，該等取代基獨立地選自由鹵素、羥基、(C1-C6)烷基及(C1-C6)烷氧基組成之群；Y為視情況經鹵素取代之(C1-C6)伸烷基；且R1為-H、鹵素或視情況經一或多個鹵素取代之(C1-C6)脂族基團；其中，當Y為視情況經低碳烷基取代之C1伸烷基時，A不為：(i)未經取代之苯基；或(ii)經鹵基或低碳烷基取代之苯基；及可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  42. 如請求項41之醫藥組合物，其中A含有至少一個N，且當A經取 代時，R7不為側氧基取代基。
  43. 如請求項41之醫藥組合物，其中A為視情況經取代之雜芳基。
  44. 如請求項41之醫藥組合物，其中A為視情況經取代之單環雜芳基。
  45. 如請求項44之醫藥組合物，其中A含有1至3個選自N、O或S之雜原子。
  46. 如請求項45之醫藥組合物，其中A含有至少一個N。
  47. 如請求項41之醫藥組合物，其中A為視情況經取代之雙環雜芳基。
  48. 如請求項47之醫藥組合物，其中A含有1至3個選自N、O或S之雜原子。
  49. 如請求項48之醫藥組合物，其中A含有至少一個N。
  50. 如請求項1或41之醫藥組合物，其中該化合物為：
  51. 一種醫藥組合物，其包含式II化合物： 或其鹽，其中：A係選自：苯基； 萘基；5至10員雜芳基，其具有至多5個獨立地選自N、O及S之雜原子；及3至10員非芳環，其具有至多5個獨立地選自N、O、S、SO或SO2之雜原子；其中A視情況進一步經一或多個R7取代；X係選自：-H、-C(O)R5、-C(O)OR5及-P(O)(OR5)2，較佳地-H、-C(O)R5或-C(O)OR5；Y1為經至少一個側氧基取代且進一步獨立地且視情況經一或多個R4取代之(C1-C5)脂族基團；Z及W各獨立地選自=O、=S、=N(R5)及=NOR5；R1係選自：-H、鹵素、-OR5、-CN、-CF3、-OCF3及視情況經一或多個R4取代之(C1-C6)脂族基團；R2及R3各獨立地選自-OR5、-SR5、-NR5R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR5R6及-OC(O)OR5；R4在每次出現時獨立地選自：鹵素、-OR5、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R5、側氧基、硫酮基、1,2-亞甲基二氧基、1,2-伸乙基二氧基、-N(R5)2、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-SO3R5、-C(O)R5、-C(O)C(O)R5、-C(O)CH2C(O)R5、-C(S)R5、-C(S)OR5、-C(O)OR5、-C(O)C(O)OR5、-C(O)C(O)N(R5)2、-OC(O)R5、-C(O)N(R5)2、-OC(O)N(R5)2、-C(S)N(R5)2、-(CH2)0-2NHC(O)R5、-N(R5)N(R5)COR5、-N(R5)N(R5)C(O)OR5、-N(R5)N(R5)CON(R5)2、-N(R5)SO2R5、-N(R5)SO2N(R5)2、-N(R5)C(O)OR5、- N(R5)C(O)R5、-N(R5)C(S)R5、-N(R5)C(O)N(R5)2、-N(R5)C(S)N(R5)2、-N(COR5)COR5、-N(OR5)R5、-C(=NH)N(R5)2、-C(O)N(OR5)R5、-C(=NOR5)R5、-OP(O)(OR5)2、-P(O)(R5)2、-P(O)(OR5)2或-P(O)(H)(OR5)；R5在每次出現時獨立地選自：H-、(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)環烷基-或-環烯基-、[(C3-C10)環烷基或-環烯基]-(C1-C12)脂族基-、(C6-C10)芳基-、(C6-C10)芳基-(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)雜環基-、(C6-C10)雜環基-(C1-C12)脂族基-、(C5-C10)雜芳基-及(C5-C10)雜芳基-(C1-C12)脂族基-；其中兩個R5基團結合於同一原子視情況形成3至10員芳環或非芳環，其具有至多3個獨立地選自N、O、S、SO或SO2之雜原子，其中該環視情況稠合至(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C3-C10)雜環基；且其中各R5基團獨立地且視情況經一或多個R7取代；R6係選自：-R5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2及-S(O)2R5；R7在每次出現時獨立地選自：鹵素、-OR8、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R8、側氧基、硫酮基、1,2-亞甲基二氧基、1,2-伸乙基二氧基、-N(R8)2、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-SO3R8、-C(O)R8、- C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-C(S)R8、-C(S)OR8、-C(O)OR8、-C(O)C(O)OR8、-C(O)C(O)N(R8)2、-OC(O)R8、-C(O)N(R8)2、-OC(O)N(R8)2、-C(S)N(R8)2、-(CH2)0-2NHC(O)R8、-N(R8)N(R8)COR8、-N(R8)N(R8)C(O)OR8、-N(R8)N(R8)CON(R8)2、-N(R8)SO2R8、-N(R8)SO2N(R8)2、-N(R8)C(O)OR8、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(S)R8、-N(R8)C(O)N(R8)2、-N(R8)C(S)N(R8)2、-N(COR8)COR8、-N(OR8)R8、-C(=NH)N(R8)2、-C(O)N(OR8)R8、-C(=NOR8)R8、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(R8)2、-P(O)(OR8)2或-P(O)(H)(OR8)；R8在每次出現時獨立地選自：H-及(C1-C6)脂族基-；其中，當Y1為-CH2-C(O)-且Y1之羰基直接連接於A時，或當Y1為-C(O)-時，A不為：(i)未經取代之苯基；或(ii)經鹵基或低碳烷基取代之苯基；及可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  52. 如請求項51之醫藥組合物，其中X為-H。
  53. 如請求項51或52之醫藥組合物，其中R2及R3各獨立地選自-OR5、-SR5、-NR5R6及-OC(O)R5。
  54. 如請求項51至53中任一項之醫藥組合物，其中A為視情況經取代之單環雜芳基。
  55. 如請求項54之醫藥組合物，其中A含有1至3個選自N、O或S之雜原子。
  56. 如請求項55之醫藥組合物，其中A含有至少一個N。
  57. 如請求項51至53中任一項之醫藥組合物，其中A為視情況經取代之雙環雜芳基。
  58. 如請求項57之醫藥組合物，其中A含有1至3個選自N、O或S之雜原子。
  59. 如請求項58之醫藥組合物，其中A含有至少一個N。
  60. 如請求項51至53中任一項之醫藥組合物，其中A係選自以下基團： 其中A視情況進一步經一或多個R7取代。
  61. 如請求項51至53中任一項之醫藥組合物，其中A係選自以下基團： 其中A視情況進一步經一或多個R7取代。
  62. 如請求項51之醫藥組合物，其中A係選自以下基團： 其中A視情況進一步經一或多個R7取代。
  63. 如請求項62之醫藥組合物，其中A為 其中A視情況進一步經一或多個R7取代。
  64. 如請求項51及53至63中任一項之醫藥組合物，其中X為-H或-C(O)R5。
  65. 如請求項51至64中任一項之醫藥組合物，其中R1為-H、溴、碘、甲基、乙基或-CF3。
  66. 如請求項65之醫藥組合物，其中R1為-H。
  67. 如請求項51至66中任一項之醫藥組合物，其中Z為=O或=S。
  68. 如請求項67之醫藥組合物，其中Z為=O。
  69. 如請求項51至68中任一項之醫藥組合物，其中W為=O或=S。
  70. 如請求項69之醫藥組合物，其中W為=O。
  71. 如請求項51至70中任一項之醫藥組合物，其中Y1為經側氧基取代之C1脂族基團。
  72. 如請求項51至70中任一項之醫藥組合物，其中Y1為經至少一個側氧基取代且視情況進一步經一或多個R4取代之C2脂族基團。
  73. 如請求項72之醫藥組合物，其中Y1為-C(O)-C(R4)2-或-C(R4)2-C(O)-。
  74. 如請求項73之醫藥組合物，其中Y1為-C(O)-CH2-或-CH2-C(O)-。
  75. 如請求項73之醫藥組合物，其中Y1中之R4在每次出現時獨立地 選自鹵素。
  76. 如請求項75之醫藥組合物，其中R4在兩次出現時皆為-F。
  77. 如請求項73之醫藥組合物，其中Y1中之R4在每次出現時獨立地為(C1-C3)脂族基團。
  78. 如請求項77之醫藥組合物，其中R4在兩次出現時皆為-CH3。
  79. 如請求項51至78中任一項之醫藥組合物，其中R2為-OR5。
  80. 如請求項79之醫藥組合物，其中R2為-OH。
  81. 如請求項51至80中任一項之醫藥組合物，其中R3為-OR5。
  82. 如請求項81之醫藥組合物，其中R3為-OH。
  83. 如請求項1或41之醫藥組合物，其中該化合物係選自： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  84. 一種式I化合物， 或其鹽，其中：A為3至10員芳環或非芳環，其具有至多5個獨立地選自N、O、S、SO或SO2之雜原子，其中該芳環或非芳環獨立地且視情況經一或多個R7取代；X係選自：-H、-C(O)R5、-C(O)OR5及-P(O)(OR5)2，較佳地-H、-C(O)R5或-C(O)OR5；Y為一鍵或獨立地且視情況經一或多個R4取代之(C1-C5)脂族基團；Z及W各獨立地選自=O、=S、=N(R5)及=NOR5；R1係選自：-H、鹵素、-OR5、-CN、-CF3、-OCF3及視情況經一或多個R7取代之(C1-C6)脂族基團；R2及R3各獨立地選自-OR5、-SR5、-NR5R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR5R6及-OC(O)OR5；R4在每次出現時獨立地選自：鹵素、-OR5、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R5、1,2-亞甲基二氧基、1,2-伸乙基二氧基、-N(R5)2、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-SO3R5、-C(O)R5、-C(O)C(O)R5、-C(O)CH2C(O)R5、-C(S)R5、-C(S)OR5、-C(O)OR5、-C(O)C(O)OR5、-C(O)C(O)N(R5)2、-OC(O)R5、-C(O)N(R5)2、- OC(O)N(R5)2、-C(S)N(R5)2、-(CH2)0-2NHC(O)R5、-N(R5)N(R5)COR5、-N(R5)N(R5)C(O)OR5、-N(R5)N(R5)CON(R5)2、-N(R5)SO2R5、-N(R5)SO2N(R5)2、-N(R5)C(O)OR5、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)C(S)R5、-N(R5)C(O)N(R5)2、-N(R5)C(S)N(R5)2、-N(COR5)COR5、-N(OR5)R5、-C(=NH)N(R5)2、-C(O)N(OR5)R5、-C(=NOR5)R5、-OP(O)(OR5)2、-P(O)(R5)2、-P(O)(OR5)2或-P(O)(H)(OR5)；R5在每次出現時獨立地選自：H-、(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)環烷基-或-環烯基-、[(C3-C10)環烷基或-環烯基]-(C1-C12)脂族基-、(C6-C10)芳基-、(C6-C10)芳基-(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)雜環基-、(C6-C10)雜環基-(C1-C12)脂族基-、(C5-C10)雜芳基-及(C5-C10)雜芳基-(C1-C12)脂族基-；其中兩個R5基團結合於同一原子視情況形成3至10員芳環或非芳環，其具有至多3個獨立地選自N、O、S、SO或SO2之雜原子，其中該環視情況稠合至(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C3-C10)雜環基；且其中各R5基團獨立地且視情況經一或多個R7取代；R6係選自：-R5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2及-S(O)2R5；R7在每次出現時獨立地選自： 鹵素、-OR8、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R8、側氧基、硫酮基、1,2-亞甲基二氧基、1,2-伸乙基二氧基、-N(R8)2、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-SO3R8、-C(O)R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-C(S)R8、-C(S)OR8、-C(O)OR8、-C(O)C(O)OR8、-C(O)C(O)N(R8)2、-OC(O)R8、-C(O)N(R8)2、-OC(O)N(R8)2、-C(S)N(R8)2、-(CH2)0-2NHC(O)R8、-N(R8)N(R8)COR8、-N(R8)N(R8)C(O)OR8、-N(R8)N(R8)CON(R8)2、-N(R8)SO2R8、-N(R8)SO2N(R8)2、-N(R8)C(O)OR8、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(S)R8、-N(R8)C(O)N(R8)2、-N(R8)C(S)N(R8)2、-N(COR8)COR8、-N(OR8)R8、-C(=NH)N(R8)2、-C(O)N(OR8)R8、-C(=NOR8)R8、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(R8)2、-P(O)(OR8)2或-P(O)(H)(OR8)；R8在每次出現時獨立地選自：H-及(C1-C6)脂族基-，其中當Y為視情況經低碳烷基取代之C1脂族基團時，A不為：(i)未經取代之苯基；或(ii)經鹵基或低碳烷基取代之苯基。
  85. 如請求項84之化合物，其中X為-H。
  86. 如請求項84或85之化合物，其中R2及R3各獨立地選自-OR5、-SR5、-NR5R6及-OC(O)R5。
  87. 如請求項84至86中任一項之化合物，其中A為具有至多5個獨立地選自N、O及S之雜原子的(C5-C10)芳環，其中該芳環獨立地且視情況經一或多個R7取代。
  88. 如請求項87之化合物，其中A為視情況經取代之5或6員芳環，其具有至多2個選自N、O及S之雜原子。
  89. 如請求項87之化合物，其中A為視情況經取代之雙環芳環，其具 有至多4個選自N、O及S之雜原子。
  90. 如請求項84至86中任一項之化合物，其中A含有至少一個N，且當A經取代時，R7不為側氧基取代基。
  91. 如請求項84至86中任一項之化合物，其中A為視情況經取代之雜芳基。
  92. 如請求項84至86中任一項之化合物，其中A為視情況經取代之單環雜芳基。
  93. 如請求項92之化合物，其中A含有1至3個選自N、O或S之雜原子。
  94. 如請求項93之化合物，其中A含有至少一個N。
  95. 如請求項84至86中任一項之化合物，其中A為視情況經取代之雙環雜芳基。
  96. 如請求項95之化合物，其中A含有1至3個選自N、O或S之雜原子。
  97. 如請求項96之化合物，其中A含有至少一個N。
  98. 如請求項88之化合物，其中A係選自以下基團： 其中A視情況進一步經一或多個R7取代。
  99. 如請求項89或95至97中任一項之化合物，其中A係選自以下基團： 其中A視情況進一步經一或多個R7取代。
  100. 如請求項99之化合物，其中A係選自以下基團： 其中A視情況進一步經一或多個R7取代。
  101. 如請求項87之化合物，其中A係選自以下基團： 其中A視情況進一步經一或多個R7取代。
  102. 如請求項101之化合物，其中A為 其中A視情況進一步經一或多個R7取代。
  103. 如請求項84或86至102中任一項之化合物，其中X為-H或-C(O)R5。
  104. 如請求項84至103中任一項之化合物，其中R1為-H、溴、碘、甲基、乙基或-CF3。
  105. 如請求項104之化合物，其中R1為-H。
  106. 如請求項84至105中任一項之化合物，其中Z為=O或=S。
  107. 如請求項106之化合物，其中Z為=O。
  108. 如請求項84至107中任一項之化合物，其中W為=O或=S。
  109. 如請求項108之化合物，其中W為=O。
  110. 如請求項84至109中任一項之化合物，其中Y為視情況經一或多個R4取代之C1脂族基團。
  111. 如請求項110之化合物，其中Y為-CH2-。
  112. 如請求項84至109中任一項之化合物，其中Y為視情況經一或多個R4取代之C2脂族基團。
  113. 如請求項112之化合物，其中Y為-CH2-C(R4)2-。
  114. 如請求項113之化合物，其中Y為-CH2-CH2-。
  115. 如請求項113之化合物，其中R4在每次出現時獨立地選自鹵素。
  116. 如請求項115之化合物，其中R4在兩次出現時皆為-F。
  117. 如請求項113之化合物，其中R4在每次出現時獨立地為(C1-C3)脂族基團。
  118. 如請求項117之化合物，其中R4在兩次出現時皆為-CH3。
  119. 如請求項84至118中任一項之化合物，其中R2為-OR5。
  120. 如請求項119之化合物，其中R2為-OH。
  121. 如請求項84至120中任一項之化合物，其中R3為-OR5。
  122. 如請求項121之化合物，其中R3為-OH。
  123. 如請求項84之化合物，其中該化合物具有式I-A之結構： 或其鹽，其中：A為3至10員芳環或非芳環，其具有至多5個獨立地選自N、O、S、SO或SO2之雜原子，其中該芳環或非芳環獨立地且視情況經一或多個R7取代；X係選自：-H、-C(O)R5、-C(O)OR5及-P(O)(OR5)2，較佳地X為-H、-C(O)R5或-C(O)OR5；Y為一鍵或獨立地且視情況經一或多個R4取代之(C1-C5)脂族基團；Z及W各獨立地選自=O、=S、=N(R5)及=NOR5；R1係選自：-H、鹵素、-OR5、-CN、-CF3、-OCF3及視情況經一或多個R7取代之(C1-C6)脂族基團；R2及R3各獨立地選自-OR5、-SR5、-NR5R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR5R6及-OC(O)OR5；較佳地，R2及R3各獨立地選自-OR5、-SR5、-NR5R6及-OC(O)R5；R4在每次出現時獨立地選自：鹵素、-OR5、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R5、1,2-亞甲基 二氧基、1,2-伸乙基二氧基、-N(R5)2、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-SO3R5、-C(O)R5、-C(O)C(O)R5、-C(O)CH2C(O)R5、-C(S)R5、-C(S)OR5、-C(O)OR5、-C(O)C(O)OR5、-C(O)C(O)N(R5)2、-OC(O)R5、-C(O)N(R5)2、-OC(O)N(R5)2、-C(S)N(R5)2、-(CH2)0-2NHC(O)R5、-N(R5)N(R5)COR5、-N(R5)N(R5)C(O)OR5、-N(R5)N(R5)CON(R5)2、-N(R5)SO2R5、-N(R5)SO2N(R5)2、-N(R5)C(O)OR5、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)C(S)R5、-N(R5)C(O)N(R5)2、-N(R5)C(S)N(R5)2、-N(COR5)COR5、-N(OR5)R5、-C(=NH)N(R5)2、-C(O)N(OR5)R5、-C(=NOR5)R5、-OP(O)(OR5)2、-P(O)(R5)2、-P(O)(OR5)2或-P(O)(H)(OR5)；R5在每次出現時獨立地選自：H-、(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)環烷基-或-環烯基-、[(C3-C10)環烷基或-環烯基]-(C1-C12)脂族基-、(C6-C10)芳基-、(C6-C10)芳基-(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)雜環基-、(C6-C10)雜環基-(C1-C12)脂族基-、(C5-C10)雜芳基-及(C5-C10)雜芳基-(C1-C12)脂族基-；其中兩個R5基團結合於同一原子視情況形成3至10員芳環或非芳環，其具有至多3個獨立地選自N、O、S、SO或SO2之雜原子，其中該環視情況稠合至(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C3-C10)雜環基；且 其中各R5基團獨立地且視情況經一或多個R7取代；R6係選自：-R5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2及-S(O)2R5；R7在每次出現時獨立地選自：鹵素、-OR8、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R8、側氧基、硫酮基、1,2-亞甲基二氧基、1,2-伸乙基二氧基、-N(R8)2、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-SO3R8、-C(O)R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-C(S)R8、-C(S)OR8、-C(O)OR8、-C(O)C(O)OR8、-C(O)C(O)N(R8)2、-OC(O)R8、-C(O)N(R8)2、-OC(O)N(R8)2、-C(S)N(R8)2、-(CH2)0-2NHC(O)R8、-N(R8)N(R8)COR8、-N(R8)N(R8)C(O)OR8、-N(R8)N(R8)CON(R8)2、-N(R8)SO2R8、-N(R8)SO2N(R8)2、-N(R8)C(O)OR8、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(S)R8、-N(R8)C(O)N(R8)2、-N(R8)C(S)N(R8)2、-N(COR8)COR8、-N(OR8)R8、-C(=NH)N(R8)2、-C(O)N(OR8)R8、-C(=NOR8)R8、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(R8)2、-P(O)(OR8)2或-P(O)(H)(OR8)；R8在每次出現時獨立地選自：H-及(C1-C6)脂族基-； 其限制條件為A不為
  124. 如請求項123之化合物，其中A含有至少一個N，且當A經取代時，R7不為側氧基取代基。
  125. 如請求項123或124之化合物，其中A為視情況經取代之雜芳基。
  126. 如請求項123之化合物，其中A為視情況經取代之單環雜芳基。
  127. 如請求項126之化合物，其中A含有1至3個選自N、O或S之雜原子。
  128. 如請求項127之化合物，其中A含有至少一個N。
  129. 如請求項123或124之化合物，其中A為視情況經取代之雙環雜芳基。
  130. 如請求項129之化合物，其中A含有1至3個選自N、O或S之雜原子。
  131. 如請求項130之化合物，其中A含有至少一個N。
  132. 一種式I-B化合物， 或其鹽，其中：A係選自：苯基；萘基；5至10員雜芳基，其具有至多5個獨立地選自N、O及S之雜原子；及3至10員非芳環，其具有至多5個獨立地選自N、O及S之雜原子；其中A視情況進一步經1、2或3個取代基取代，該等取代基獨立地選自由鹵素、羥基、(C1-C6)烷基及(C1-C6)烷氧基組成之群；Y為視情況經鹵素取代之(C1-C6)伸烷基；且R1為-H、鹵素或視情況經一或多個鹵素取代之(C1-C6)脂族基團， 其中當Y為視情況經低碳烷基取代之C1伸烷基時，A不為：(i)未經取代之苯基；或(ii)經鹵基或低碳烷基取代之苯基。
  133. 如請求項132之化合物，其中A含有至少一個N，且當A經取代時，R7不為側氧基取代基。
  134. 如請求項132或133之化合物，其中A為視情況經取代之雜芳基。
  135. 如請求項132之化合物，其中A為視情況經取代之單環雜芳基。
  136. 如請求項135之化合物，其中A含有1至3個選自N、O或S之雜原子。
  137. 如請求項136之化合物，其中A含有至少一個N。
  138. 如請求項132或133之化合物，其中A為視情況經取代之雙環雜芳基。
  139. 如請求項138之化合物，其中A含有1至3個選自N、O或S之雜原子。
  140. 如請求項139之化合物，其中A含有至少一個N。
  141. 一種式II化合物， 或其鹽，其中：A係選自：苯基；萘基；5至10員雜芳基，其具有至多5個獨立地選自N、O及S之雜 原子；及3至10員非芳環，其具有至多5個獨立地選自N、O、S、SO或SO2之雜原子；其中A視情況進一步經一或多個R7取代；X係選自：-H、-C(O)R5、-C(O)OR5及-P(O)(OR5)2，較佳地-H、-C(O)R5或-C(O)OR5；Y1為經至少一個側氧基取代且進一步獨立地且視情況經一或多個R4取代之(C1-C5)脂族基團；Z及W各獨立地選自=O、=S、=N(R5)及=NOR5；R1係選自：-H、鹵素、-OR5、-CN、-CF3、-OCF3及視情況經一或多個R4取代之(C1-C6)脂族基團；R2及R3各獨立地選自-OR5、-SR5、-NR5R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR5R6及-OC(O)OR5；R4在每次出現時獨立地選自：鹵素、-OR5、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R5、側氧基、硫酮基、1,2-亞甲基二氧基、1,2-伸乙基二氧基、-N(R5)2、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-SO3R5、-C(O)R5、-C(O)C(O)R5、-C(O)CH2C(O)R5、-C(S)R5、-C(S)OR5、-C(O)OR5、-C(O)C(O)OR5、-C(O)C(O)N(R5)2、-OC(O)R5、-C(O)N(R5)2、-OC(O)N(R5)2、-C(S)N(R5)2、-(CH2)0-2NHC(O)R5、-N(R5)N(R5)COR5、-N(R5)N(R5)C(O)OR5、-N(R5)N(R5)CON(R5)2、-N(R5)SO2R5、-N(R5)SO2N(R5)2、-N(R5)C(O)OR5、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)C(S)R5、-N(R5)C(O)N(R5)2、-N(R5)C(S)N(R5)2、-N(COR5)COR5、- N(OR5)R5、-C(=NH)N(R5)2、-C(O)N(OR5)R5、-C(=NOR5)R5、-OP(O)(OR5)2、-P(O)(R5)2、-P(O)(OR5)2或-P(O)(H)(OR5)；R5在每次出現時獨立地選自：H-、(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)環烷基-或-環烯基-、[(C3-C10)環烷基或-環烯基]-(C1-C12)脂族基-、(C6-C10)芳基-、(C6-C10)芳基-(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)雜環基-、(C6-C10)雜環基-(C1-C12)脂族基-、(C5-C10)雜芳基-及(C5-C10)雜芳基-(C1-C12)脂族基-；其中兩個R5基團結合於同一原子視情況形成3至10員芳環或非芳環，其具有至多3個獨立地選自N、O、S、SO或SO2之雜原子，其中該環視情況稠合至(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環烷基或(C3-C10)雜環基；且其中各R5基團獨立地且視情況經一或多個R7取代；R6係選自：-R5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2及-S(O)2R5；R7在每次出現時獨立地選自：鹵素、-OR8、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R8、側氧基、硫酮基、1,2-亞甲基二氧基、1,2-伸乙基二氧基、-N(R8)2、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-SO3R8、-C(O)R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-C(S)R8、-C(S)OR8、-C(O)OR8、-C(O)C(O)OR8、-C(O)C(O)N(R8)2、-OC(O)R8、- C(O)N(R8)2、-OC(O)N(R8)2、-C(S)N(R8)2、-(CH2)0-2NHC(O)R8、-N(R8)N(R8)COR8、-N(R8)N(R8)C(O)OR8、-N(R8)N(R8)CON(R8)2、-N(R8)SO2R8、-N(R8)SO2N(R8)2、-N(R8)C(O)OR8、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(S)R8、-N(R8)C(O)N(R8)2、-N(R8)C(S)N(R8)2、-N(COR8)COR8、-N(OR8)R8、-C(=NH)N(R8)2、-C(O)N(OR8)R8、-C(=NOR8)R8、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(R8)2、-P(O)(OR8)2或-P(O)(H)(OR8)；R8在每次出現時獨立地選自：H-及(C1-C6)脂族基-；其中當Y1為-CH2-C(O)-且Y1之羰基直接連接於A時，或當Y1為-C(O)-時，A不為：(i)未經取代之苯基；或(ii)經鹵基或低碳烷基取代之苯基。
  142. 如請求項141之化合物，其中X為-H。
  143. 如請求項141或142之化合物，其中R2及R3各獨立地選自-OR5、-SR5、-NR5R6及-OC(O)R5。
  144. 如請求項141至143中任一項之化合物，其中A係選自以下基團： 其中A視情況進一步經一或多個R7取代。
  145. 如請求項141至143中任一項之化合物，其中A係選自以下基團： 其中A視情況進一步經一或多個R7取代。
  146. 如請求項141或142之化合物，其中A係選自以下基團： 其中A視情況進一步經一或多個R7取代。
  147. 如請求項146之化合物，其中A為 其中A視情況進一步經一或多個R7取代。
  148. 如請求項141或143至147中任一項之化合物，其中X為-H或-C(O)R5。
  149. 如請求項141至148中任一項之化合物，其中R1為-H、溴、碘、甲基、乙基或-CF3。
  150. 如請求項149之化合物，其中R1為-H。
  151. 如請求項141至150中任一項之化合物，其中Z為=O或=S。
  152. 如請求項151之化合物，其中Z為=O。
  153. 如請求項141至152中任一項之化合物，其中W為=O或=S。
  154. 如請求項153之化合物，其中W為=O。
  155. 如請求項141至154中任一項之化合物，其中Y1為經側氧基取代之C1脂族基團。
  156. 如請求項141至154中任一項之化合物，其中Y1為經至少一個側氧基取代且視情況進一步經一或多個R4取代之C2脂族基團。
  157. 如請求項156之化合物，其中Y1為-C(O)-C(R4)2-或-C(R4)2-C(O)-。
  158. 如請求項157之化合物，其中Y1為-C(O)-CH2-或-CH2-C(O)-。
  159. 如請求項157之化合物，其中Y1中之R4在每次出現時獨立地選自鹵素。
  160. 如請求項159之化合物，其中R4在兩次出現時皆為-F。
  161. 如請求項157之化合物，其中Y1中之R4在每次出現時獨立地為(C1-C3)脂族基團。
  162. 如請求項161之化合物，其中R4在兩次出現時皆為-CH3。
  163. 如請求項141至162中任一項之化合物，其中R2為-OR5。
  164. 如請求項163之化合物，其中R2為-OH。
  165. 如請求項141至164中任一項之化合物，其中R3為-OR5。
  166. 如請求項165之化合物，其中R3為-OH。
  167. 如請求項84之化合物，其中該化合物係選自： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  168. 一種醫藥組合物，其包含如請求項84至167中任一項之化合物及可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  169. 一種治療有需要之個體的發炎性病況之方法，其包含向該個體 投與治療有效量的如請求項84至167中任一項之化合物，或如請求項1至83中任一項之醫藥組合物。
  170. 如請求項169之方法，其中該發炎性病況係選自以下任一者：自體免疫病況、類風濕性病況、發炎性皮膚病況、發炎性腸病況、發炎性關節病況、眼睛發炎性病況、肺發炎性病況、腎臟發炎性病況、由過敏性反應引起之發炎性病況或由感染劑引起之發炎性病況。
  171. 如請求項169或170之方法，其中該發炎性病況完全或部分地由升高之介白素含量介導。
  172. 如請求項169至171中任一項之方法，其中該發炎性病況不為神經或神經退化性病況。
  173. 如請求項169至172中任一項之方法，其中該方法包含降低一或多種介白素之含量。
  174. 一種降低患有發炎性病況之個體的血漿中之細胞激素含量之方法，其包含向該個體投與治療有效量的如請求項84至167中任一項之化合物，或如請求項1至83中任一項之醫藥組合物。
  175. 如請求項169或174之方法，其中該發炎性病況為以下一或多者：自體免疫病況、肺發炎性病況、關節發炎性病況、結締組織發炎性病況、腸發炎性病況、腎臟發炎性病況、肝臟發炎性病況、皮膚發炎性病況、血管系統發炎性病況、心臟發炎性病況、由IgE抗體介導之發炎或過敏性反應。
  176. 如請求項169或174之方法，其中該發炎性病況為關節發炎性病況。
  177. 如請求項175之方法，其中該發炎性病況為自體免疫疾病。
  178. 如請求項169至174中任一項之方法，其中該發炎性病況為類風濕性關節炎、牛皮癬、克羅恩氏病(Crohn's disease)、發炎性腸 病、潰瘍性結腸炎或青少年類風濕性關節炎。
  179. 如請求項175之方法，其中該發炎性關節病況為類風濕性關節炎或牛皮癬性關節炎。
  180. 如請求項169至174中任一項之方法，其中該發炎性病況為動脈粥樣硬化。
  181. 如請求項169至180中任一項之方法，其中該發炎性病況為特徵在於IL-4、IL-10或IL-12中一或多者之血漿含量增加的病況。
  182. 如請求項181之方法，其中該發炎性病況為特徵在於IL-12之血漿含量增加的病況。
  183. 如請求項169至182中任一項之方法，其中該方法包含降低以下細胞激素中一或多者之血漿含量：IL-4、IL-10或IL-12。
  184. 如請求項181至183中任一項之方法，其中該發炎性病況為類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、牛皮癬、多發性硬化症、動脈粥樣硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、發炎性腸病或大腸急躁症。
  185. 如請求項169至184中任一項之方法，其中該發炎性病況為特徵在於IL-7、IL-13、IL-17、TNF-α、MIP-1a或MIP-1b之血漿含量增加的病況。
  186. 如請求項185之方法，其中該方法包含降低以下細胞激素中一或多者之血漿含量：IL-7、IL-13、IL-17、TNF-α、MIP-1a或MIP-1b。
  187. 如請求項176之方法，其中該病況之特徵在於腹腔中一或多種促炎性細胞激素之含量增加。
  188. 一種降低患有發炎性病況之個體的血漿中IL-4、IL-10或IL-12中一或多者之含量之方法，其包含向該個體投與治療有效量的如請求項84至167中任一項之化合物，或如請求項1至83中任一項 之醫藥組合物。
  189. 一種降低患有發炎性病況之個體的血漿中IL-4、IL-10、IL-12、IL-7、IL-13、IL-17、TNF-α、MIP-1a或MIP-1b中一或多者之含量之方法，其包含向該個體投與治療有效量的如請求項84至167中任一項之化合物，或如請求項1至83中任一項之醫藥組合物。
  190. 如請求項188或189之方法，其中該發炎性病況不為阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)，及/或該個體不為需要治療阿茲海默氏病之個體。
  191. 如請求項188或189之方法，其中該方法包含降低IL-12之含量。
  192. 如請求項188或189之方法，其中該方法包含降低IL-4、IL-10及IL-12之含量。
  193. 如請求項188至192中任一項之方法，其中該發炎性病況為類風濕性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、動脈粥樣硬化、多發性硬化症、發炎性腸病、克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎。
  194. 如請求項169至193中任一項之方法，其中該方法不會引起全身免疫抑制。
  195. 一種治療有需要之個體的青光眼之方法，其包含向該個體投與治療有效量的如請求項84至167中任一項之化合物，或如請求項1至83中任一項之醫藥組合物。
  196. 一種降低有需要之個體的眼內壓之方法，其包含向該個體投與治療有效量的如請求項84至167中任一項之化合物，或如請求項1至83中任一項之醫藥組合物。
  197. 一種治療有需要之個體的牛皮癬性關節炎之方法，其包含向該個體投與治療有效量的如請求項84至167中任一項之化合物，或如請求項1至83中任一項之醫藥組合物。
  198. 一種降低患有類風濕性關節炎之個體的促炎性細胞激素之方 法，其包含向該個體投與治療有效量的如請求項84至167中任一項之化合物，或如請求項1至83中任一項之醫藥組合物。
  199. 一種治療有需要之個體的神經退化性病症之方法，其包含投與治療有效量的如請求項84至167中任一項之化合物，或如請求項1至83中任一項之醫藥組合物。
  200. 如請求項199之方法，其中該神經退化性病症係選自阿茲海默氏病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、輕度認知障礙(MCI)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、多發性硬化症及腦血管意外。
  201. 一種治療有需要之個體的創傷性腦損傷之方法，其包含投與治療有效量的如請求項84至167中任一項之化合物，或如請求項1至83中任一項之醫藥組合物。
  202. 一種治療有需要之個體的疼痛之方法，其包含投與治療有效量的如請求項84至167中任一項之化合物，或如請求項1至83中任一項之醫藥組合物。
  203. 如請求項202之方法，其中該疼痛係選自肌肉骨骼疼痛、肌肉纖維疼痛、肌筋膜疼痛、月經期間疼痛、骨關節炎期間疼痛、類風濕性關節炎期間疼痛、胃腸發炎期間疼痛、心肌發炎期間疼痛、多發性硬化症期間疼痛、神經炎期間疼痛、AIDS期間疼痛、化學療法期間疼痛、腫瘤疼痛、頭痛、CPS、中樞疼痛、神經痛、三叉神經痛、帶狀疱疹、截肢後殘肢痛、幻肢痛、顳頜關節病症、神經損傷、偏頭痛、疱疹後遺神經痛、由於損傷而遭受之神經痛、截斷感染、代謝障礙或神經系統退化性疾病、與糖尿病相關之神經痛、幻觸、甲狀腺功能低下、尿毒症、維生素缺乏或酒精中毒、損傷後急性疼痛、手術後疼痛、急性痛風期間疼痛或來自手術之疼痛。
  204. 一種治療有需要之個體的唐氏症候群(DS)之方法，其包含投與治 療有效量的如請求項84至167中任一項之化合物，或如請求項1至83中任一項之醫藥組合物。
  205. 如請求項169至204中任一項之方法，其中該化合物藉由選自以下之途徑投與：經表面、經肺、經內表面、皮內、靜脈內、皮下、鼻內、經表皮、經眼、經口、室內及鞘內。
  206. 如請求項198至201或204中任一項之方法，其中治療包含提供選自以下一或多者之有益效應：改良認知功能、預防或延遲認知衰退、改良記憶及/或學習、降低類澱粉蛋白斑塊負載、增加突觸可塑性、改良海馬區長期增強或提高β類澱粉蛋白清除。
  207. 一種改良有需要之個體的認知功能之方法，其中該有需要之個體患有阿茲海默氏病，該方法包含向該個體投與有效量的如請求項1至83中任一項之醫藥組合物，或如請求項84至167中任一項之化合物。
  208. 一種改良有需要之個體的認知功能之方法，其中該有需要之個體患有阿茲海默氏病，該方法包含向該個體投與醫藥組合物以提供有效改良該個體之認知功能之量的如請求項84至167中任一項之化合物。
  209. 一種降低或延遲有需要之個體的認知障礙之方法，其中該有需要之個體患有阿茲海默氏病，該方法包含向該個體投與有效量的如請求項1至83中任一項之醫藥組合物，或如請求項84至167中任一項之化合物。
  210. 一種降低或延遲有需要之個體的認知障礙之方法，其中該有需要之個體患有阿茲海默氏病，該方法包含向該個體投與醫藥組合物以提供有效降低或延遲該個體之認知障礙之量的如請求項84至167中任一項之化合物。
  211. 一種改良有需要之個體的海馬區長期增強之方法，其中該有需 要之個體患有阿茲海默氏病，該方法包含向該個體投與有效量的如請求項1至83中任一項之醫藥組合物，或如請求項84至167中任一項之化合物。
  212. 一種改良有需要之個體的海馬區長期增強之方法，其中該有需要之個體患有阿茲海默氏病，該方法包含向該個體投與醫藥組合物以提供有效改良該個體之海馬區長期增強之量的如請求項84至167中任一項之化合物。
  213. 一種提高有需要之個體的β類澱粉蛋白清除速率之方法，其中該有需要之個體患有阿茲海默氏病，該方法包含投與有效量的如請求項1至83中任一項之醫藥組合物，或如請求項84至167中任一項之化合物。
  214. 一種提高有需要之個體的β類澱粉蛋白清除速率之方法，其中該有需要之個體患有阿茲海默氏病，該方法包含向該個體投與醫藥組合物以提供有效提高該個體之β類澱粉蛋白清除速率之量的如請求項84至167中任一項之化合物。
  215. 一種提高有需要之個體的β類澱粉蛋白清除速率之方法，其中該有需要之個體患有創傷性腦損傷，該方法包含投與有效量的如請求項1至83中任一項之醫藥組合物，或如請求項84至167中任一項之化合物。
  216. 一種提高有需要之個體的β類澱粉蛋白清除速率之方法，其中該有需要之個體患有創傷性腦損傷，該方法包含向該個體投與醫藥組合物以提供有效提高該個體之β類澱粉蛋白清除速率之量的如請求項84至167中任一項之化合物。
  217. 一種提高有需要之個體的β類澱粉蛋白清除速率之方法，其中該有需要之個體患有唐氏症候群，該方法包含投與有效量的如請求項1至83中任一項之醫藥組合物，或如請求項84至167中任一 項之化合物。
  218. 一種提高有需要之個體的β類澱粉蛋白清除速率之方法，其中該有需要之個體患有唐氏症候群，該方法包含向該個體投與醫藥組合物以提供有效提高該個體之β類澱粉蛋白清除速率之量的如請求項84至167中任一項之化合物。
  219. 一種降低有需要之個體的眼內壓之方法，其包含向該個體投與有效量的如請求項84至167中任一項之化合物，或如請求項1至83中任一項之醫藥組合物，其中該有需要之個體患有青光眼或眼壓過高。
  220. 一種降低有需要之個體的眼內壓之方法，其中該有需要之個體患有青光眼或眼壓過高，該方法包含向該個體投與醫藥組合物以提供有效降低該個體之眼內壓之量的如請求項84至167中任一項之化合物。
  221. 一種治療有需要之個體的帕金森氏病之方法，其包含向該個體投與有效量的如請求項84至167中任一項之化合物，或如請求項1至83中任一項之醫藥組合物。
  222. 一種提高有需要之個體的α突觸核蛋白清除或降低其積聚之方法，其包含向該個體投與有效量的如請求項84至167中任一項之化合物，或如請求項1至83中任一項之醫藥組合物，其中該有需要之個體患有帕金森氏病或路易體疾病(Lewy body disease)。
  223. 一種促效細胞中之P2Y6受體之方法，其包含使該細胞與如請求項84至167中任一項之化合物，或如請求項1至83中任一項之醫藥組合物接觸。
  224. 一種治療有需要之個體的阿茲海默氏病之方法，其包含向該個體投與有效量的如請求項84至167中任一項之化合物，或如請求項1至83中任一項之醫藥組合物。
  225. 如請求項169至222或224中任一項之方法，其中該組合物用於經口投與，且投與包含經口遞送該組合物。
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