JP2016513668A - ウリジンヌクレオシド誘導体、組成物および使用方法 - Google Patents

ウリジンヌクレオシド誘導体、組成物および使用方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、ウリジンヌクレオシド誘導体、治療有効量のこれらのヌクレオシド誘導体を含む組成物、ならびにＰ２Ｙ６受容体のリガンド（例えばアゴニスト）に応答する障害、例えば、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）および外傷性ＣＮＳ損傷を含むニューロン障害、疼痛、ダウン症候群（ＤＳ）、緑内障ならびに炎症状態の処置においてこれらのヌクレオシド誘導体または組成物を使用する方法に関する。一局面において、本発明は、本明細書に記載の式ＩおよびＩＩの化合物、それに加えてその薬学的に受容可能な塩を提供する。

Description

関連出願
この出願は、２０１３年３月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／７８０，２１９号および２０１３年９月２７日に出願された同第６１／８８３，６０４号の利益およびそれらからの優先権を主張する。上記の出願の各々は、その全体が参考として本明細書に援用される。
発明の分野
本開示は、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）および外傷性ＣＮＳ損傷を含むニューロン障害、疼痛、ダウン症候群（ＤＳ）、緑内障および炎症状態を処置するための、化合物、組成物および方法に関する。
発明の背景
Ｐ２Ｙ受容体はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、例えば、アデニンおよびピリミジンヌクレオチドを含む天然に存在する細胞外ヌクレオチドによって選択的に活性化される。Ｐ２Ｙ受容体のクラスタは２つある：Ｐ２Ｙ１，２，４，６，１１サブタイプを含むＧｑ共役Ｐ２Ｙ１様受容体；および、Ｐ２Ｙ１２，１３，１４サブタイプを含むＧｉ共役Ｐ２Ｙ１２様受容体。ピリミジンヌクレオチドによって活性化され得る４つのＰ２Ｙ受容体（すなわち、Ｐ２Ｙ２，４，６，１４サブタイプ）のうち、Ｐ２Ｙ２およびＰ２Ｙ４サブタイプはウリジン三リン酸（ＵＴＰ）によって活性化され、Ｐ２Ｙ６はウリジン二リン酸（ＵＤＰ）によって活性化されＰ２Ｙ１４受容体はＵＤＰまたはＵＤＰ−グルコースによって活性化される。
Ｐ２Ｙ６受容体は、例えば、神経変性、骨粗鬆症、骨格筋における虚血効果、および糖尿病を含む多数の障害に関係している。Ｐ２Ｙ６受容体のアゴニストは、星状細胞腫細胞において腫瘍壊死因子αによって誘発されるアポトーシスに拮抗し、虚血性後肢骨格筋のモデルにおいて保護を誘導すると報告されている。Ｐ２Ｙ６受容体はまた、その内因性アゴニストＵＤＰによって活性化されると、小膠細胞のファゴサイトーシスにおいて役割を果たすと報告された。Ｍａｌｍｓｊｏら、ＢＭＣ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００３）３，４；Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１０）７９，１３１７〜１３３２；Ｋｉｍら、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００３）２３，４０１〜４１８；Ｍａｍｅｄｏｖａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．２００８，５８，２３２−２３９；Ｋｏｒｃｏｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，５８，２３２−２３９；およびＫｏｉｚｕｍｉら、Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４６，１０９１−１０９５を参照されたい。これらの報告は、Ｐ２Ｙ６受容体のリガンドが、Ｐ２Ｙ６受容体関連状態の新たな処置についての研究において関心対象であることを示唆している。
Ｍａｌｍｓｊｏら、ＢＭＣ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００３）３，４ Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１０）７９，１３１７〜１３３２ Ｋｉｍら、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００３）２３，４０１〜４１８
したがって、神経変性、外傷性脳損傷および疼痛を含むＰ２Ｙ６受容体によって媒介される障害を処置するための治療調製物に有用なＰ２Ｙ６受容体活性の新たなリガンド（例えば、アゴニスト）の必要性がある。
本開示は式ＩおよびＩＩ：
（式中、可変要素は、本明細書において定義されるとおりである）の化合物、それに加えてその薬学的に受容可能な塩を提供することによって、前述の必要性に対処する。ある特定の実施形態では、これらの化合物は、Ｐ２Ｙ６受容体を直接的かまたは間接的のいずれかで調節することができ、すなわちこれらの化合物はＰ２Ｙ６受容体調節化合物である。ある特定の実施形態では、本明細書において記載される化合物は、Ｐ２Ｙ６受容体のアゴニストであり、それは直接的かまたは間接的にＰ２Ｙ６受容体を活性化する。式Ｉ（式Ｉ−Ａおよび式Ｉ−Ｂを含む）およびＩＩの化合物は、本明細書において記載される状態を処置するのに使用することができる。
本開示はまた、本明細書に記載の化合物を含む組成物を提供する。本開示はまた、本明細書において記載される状態の１つ以上を処置するための医薬品の製造における、本明細書において開示される化合物の使用を含む。
本開示の別の態様では、本明細書において開示されるすべての式の化合物、本明細書において開示される個々の化合物のすべて、ならびにそれらのプロドラッグおよび塩のすべてを含む本開示のアゴニストを使用して、Ｐ２Ｙ６受容体活性を研究するための方法が提供される。例えば、培養液中の細胞を、本明細書において提供される化合物の１つ以上と接触させることができ、Ｐ２Ｙ６受容体活性および細胞機能に対するそれらの影響を評価することができる。このような研究は、様々な細胞型に対するＰ２Ｙ６受容体活性ならびにその細胞性の影響および生化学的影響を評価するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ研究ツールとしての本開示のアゴニストの使用を評価するのに有用である。
本開示の別の態様では、本明細書において記載される化合物、またはそれらのプロドラッグおよび／または塩の１つ以上を使用することによって、Ｐ２Ｙ６受容体活性を調節する方法が提供される。例えば、本発明は、治療有効量の本明細書において記載される化合物、プロドラッグまたは塩の１つ以上を、Ｐ２Ｙ６受容体活性の調節を必要とする患者に投与することによって、前記患者におけるＰ２Ｙ６受容体活性を調節する方法を提供する。同様に、本発明は、治療有効量の本明細書において記載される化合物またはそれらのプロドラッグおよび／または塩の１つ以上を、Ｐ２Ｙ６受容体活性の調節を必要とする患者に医薬組成物で投与することによって、前記患者におけるＰ２Ｙ６受容体活性を調節する方法を提供する。
本開示の別の態様では、本明細書において記載される化合物を使用して、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）および外傷性ＣＮＳ損傷を含むニューロン障害、疼痛、ダウン症候群（ＤＳ）、緑内障および炎症状態の処置を必要とするかまたはこれらのリスクを有する被験体における神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）および外傷性ＣＮＳ損傷を含むニューロン障害、疼痛、ダウン症候群（ＤＳ）、緑内障および炎症状態を処置するための方法が提供される。
別の態様では、本開示は、プラーク荷重（ｐｌａｑｕｅ ｂｕｒｄｅｎ）を減少させるため、認知機能を改善するため、認知障害を軽減もしくは遅延するため、記憶を改善もしくは回復するため、シナプス可塑性を増強するため、または海馬長期増強を改善するための方法であって、これらを必要とするかまたはこれらのリスクを有する被験体にＰ２Ｙ６受容体アゴニストを投与することによる方法を提供する。βアミロイドクリアランスを増強する方法も提供される。それを必要とする被験体には、アルツハイマー病を有する被験体（アルツハイマー病を有すると疑われる被験体を含む）が含まれる。それを必要とするさらなる被験体は、ダウン症候群を有する被験体であり、Ｐ２Ｙ６受容体アゴニストまたはＰ２Ｙ６受容体調節化合物の投与は、例えば、認知機能の改善、認知障害の軽減、記憶の改善もしくは回復、海馬長期増強の改善、シナプス可塑性の増強、またはβアミロイドクリアランスの増強によってダウン症候群を処置するのに使用される。それを必要とするさらなる被験体は、パーキンソン病を有する被験体である。例示的なＰ２Ｙ６受容体アゴニストは、本明細書において開示される。
別の態様では、本開示は、Ｐ２Ｙ６受容体アゴニストを、細胞外αシヌクレインの排除もしくは別の方法による減少、αシヌクレインの細胞内蓄積の減少および／またはレビー小体の形成の減少もしくは予防を必要とする被験体に投与することによって、前記被験体における細胞外αシヌクレインを排除もしくは別の方法によって減少させるための、αシヌクレインの細胞内蓄積を減少させるための、および／またはレビー小体の形成を減少もしくは予防するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、それを必要とする前記被験体はパーキンソン病を有する被験体であり、本開示の化合物の投与は、例えば、パーキンソン病に関連するさらなる運動障害を改善もしくは予防することによって、ならびに／または記憶障害および神経変性の他の症状を改善もしくは予防することによって、パーキンソン病を処置するための方法を提供する。理論に縛られるものではないが、Ｐ２Ｙ６受容体アゴニストによって促進され得る細胞外αシヌクレインのファゴサイトーシスは、αシヌクレインの細胞外および細胞内蓄積ならびにレビー小体の形成およびその結果として生じる神経変性を減少させる。
別の態様では、本開示は、有効量の本明細書において開示される化合物、塩またはプロドラッグの１つ以上を、緑内障の処置を必要とする被験体に投与することによって、緑内障を処置するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、有効量の化合物、塩またはプロドラッグの１つ以上の投与は、それを必要とする前記被験体における眼圧を低下させることができる。
別の態様では、本開示は、炎症状態の処置を必要とする被験体における炎症状態を処置するための方法であって、有効量の本開示の化合物、塩またはプロドラッグの１つ以上を前記被験体に投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、炎症状態を有する被験体などの被験体の血漿中の１つ以上のサイトカインの血漿濃度を減少させるための方法を提供する。適切なサイトカインは、本明細書において記載されている。いずれの場合も、本開示は、処置され得る炎症状態の多数の例を提供する（例えば、それを必要とする前記被験体は、本明細書において記載される炎症状態を有する）。ある特定の実施形態では、前記被験体は、有効量の本開示の化合物、塩またはプロドラッグを投与される。ある特定の実施形態では、炎症状態はアルツハイマー病ではなく、ならびに／または処置される被験体はアルツハイマー病を有さず、および／もしくはアルツハイマー病と診断されたことがなく、および／もしくはアルツハイマー病を有すると疑われていない。
ある特定の実施形態では、本開示は、本開示の化合物、塩またはプロドラッグを投与することによって、ＩＬ−１２の上昇および／またはＩＬ−１２活性の増加を全体的または部分的に特徴とする炎症状態を処置するための方法を提供する。例示的な状態は、本明細書において記載されている。同様に、本開示は、ＩＬ−４、ＩＬ−１０またはＩＬ−１２の１つ以上のレベルの上昇を全体的または部分的に特徴とする炎症状態を処置するための方法を提供する。血漿中のこれらのサイトカインのいずれか１つ以上の血漿濃度を減少させる方法も提供される。
ある特定の実施形態では、本開示は、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アテローム性動脈硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群または多発性硬化症の１つ以上を処置するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、１つ以上の症状の発症前に、および／または標準治療処置が通常開始される衰弱レベルに至る前に処置を開始することによって、例えば、本明細書において記載される状態を発症するリスクを有する被験体における前記状態のいずれかを処置するための方法を提供する。このような予防的な実施形態では、本開示は、ある特定の実施形態では、処置が症状の発症を遅延させ、および／またはさらなる衰弱を遅延させ、および／または症状の重症度を軽減することを意図する。
本開示は、本明細書において記載される態様および／または実施形態のいずれかの組み合わせを意図する。例えば、本明細書において記載される化合物のいずれか、例えば本明細書において記載されるＰ２Ｙ６調節化合物（例えば、Ｐ２Ｙ６受容体活性を調節する化合物）のいずれかは、例えば、本明細書において記載される状態のいずれかの処置を必要とする被験体に有効量を投与することによって、本明細書において記載される状態のいずれかの処置に使用することができる。同様に、本明細書にて記載される化合物のいずれかを、医薬組成物のような組成物として提供でき、そして任意のこのような医薬組成物を、本明細書にて記載される状態のいずれかの処置において使用できる。
図１は、生きているＰＳＡＰＰマウスのバレル皮質におけるアミロイド斑をメトキシＸ０４で標識した二光子顕微鏡画像を示す：（Ａ）１日目の画像；（Ｂ）図１Ａの白枠内の画像部分の拡大図、ローダミンデキストランで血漿を標識した；（Ｃ）図１Ａの白枠内の画像部分の拡大図、矢印は、高密度コアのプラークを示す；（Ｄ）ＵＤＰ注射後の４日目の同じイメージング領域の画像；（Ｅ）図１Ｄの白枠内の画像部分の拡大図、ローダミンデキストランで血漿を標識した；および（Ｆ）図１Ｄの白枠内の画像部分の拡大図、矢印は、高密度コアのプラークを示す。 図２は、ＵＤＰまたは人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）による処置後のＰＳＡＰＰマウスのバレル皮質におけるプラーク数、プラーク負荷、および個々のプラークの断面サイズの定量分析を示す：（Ａ）プラーク数の定量分析；（Ｂ）プラーク負荷の定量分析；（Ｃ）プラークの断面サイズの定量分析；（Ｄ）プラーク負荷の４日目／１日目の比の有意な減少によって示されるように、ＵＤＰ処置は、プラーク負荷を減少させる；および（Ｅ）プラーク負荷の４日目／１日目の比の有意な減少によって示されるように、ＵＤＰ処置は、プラーク数を減少させる。 図３は、ＵＤＰによる処置後のＰＳＡＰＰマウスの皮質および海馬におけるプラーク負荷の死後免疫組織化学分析を示す。アミロイドβペプチド特異的抗体β１−４０およびβ１−４２を免疫組織化学分析に使用した：（Ａ）β１−４０を使用した免疫組織化学分析（１日目）；（Ｂ）β１−４０を使用した免疫組織化学分析（ＵＤＰによる処置後の４日目）；（Ｃ）β１−４２を使用した免疫組織化学分析（１日目）；および（Ｄ）β１−４２を使用した免疫組織化学分析（ＵＤＰによる処置後の４日目）。 図４は、ＵＤＰまたはＡＣＳＦによる処置後のＰＳＡＰＰマウスの皮質および海馬におけるプラーク負荷（％）の定量を示す：アミロイドβペプチド特異的抗体β１−４０およびβ１−４２を定量に使用した。（Ａ）β１−４０染色を使用した皮質におけるプラーク負荷（％）；（Ｂ）β１−４０染色を使用した海馬におけるプラーク負荷（％）；（Ｃ）β１−４２染色を使用した皮質におけるプラーク負荷（％）；（Ｄ）β１−４２染色を使用した海馬におけるプラーク負荷（％）；（Ｅ）ＵＤＰ処置は、ＥＬＩＳＡで検出される可溶性Ａβ４０レベルを低下させた；および（Ｆ）ＵＤＰ処置は、ＥＬＩＳＡで検出される可溶性Ａβ４２レベルを低下させた。 図５は、３−フェナシル−ＵＤＰを２、４および６日間連続して腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した後のＰＳＡＰＰマウスの皮質および海馬におけるプラーク負荷の死後免疫組織化学分析を示す。アミロイドβ特異的抗体β１−４０を分析に使用した。（Ａ）β１−４０を使用した免疫組織化学分析（３−フェナシル−ＵＤＰ処置なし）；（Ｂ）β１−４０を使用した免疫組織化学分析（３−フェナシル−ＵＤＰを２日間連続して腹腔内注射した後）；（Ｃ）β１−４０を使用した免疫組織化学分析（３−フェナシル−ＵＤＰを４日間連続して腹腔内注射した後）；および（Ｄ）β１−４０を使用した免疫組織化学分析（３−フェナシル−ＵＤＰを６日間連続して腹腔内注射した後）。 図６は、３−フェナシル−ＵＤＰまたはビヒクル対照を２、４、６日間連続して処置および６日間＋２週間で処置した後のＰＳＡＰＰマウスの皮質（Ｃｘ）および海馬（Ｈｐ）におけるプラーク負荷（％）の定量を示す。化合物の脳室内（ｉｃｖ）および腹腔内（ｉｐ）投与に使用したビヒクル対照は、それぞれＡＣＳＦおよび生理食塩水であった。アミロイドβペプチド特異的抗体β１−４０を定量に使用した。（Ａ）β１−４０染色を使用した皮質におけるプラーク負荷（％）；（Ｂ）β１−４０染色を使用した海馬におけるプラーク負荷（％）；（Ｃ）３つの用量の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間毎日処置した後の海馬におけるＡβ４０プラーク負荷（％）；（Ｄ）３つの用量の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間毎日処置した後の海馬におけるＡβ４２プラーク負荷（％）；（Ｅ）３つの用量の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間毎日処置した後の皮質におけるＡβ４０プラーク負荷（％）；および（Ｆ）３つの用量の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間毎日処置した後の皮質におけるＡβ４２プラーク負荷（％）。 図６は、３−フェナシル−ＵＤＰまたはビヒクル対照を２、４、６日間連続して処置および６日間＋２週間で処置した後のＰＳＡＰＰマウスの皮質（Ｃｘ）および海馬（Ｈｐ）におけるプラーク負荷（％）の定量を示す。化合物の脳室内（ｉｃｖ）および腹腔内（ｉｐ）投与に使用したビヒクル対照は、それぞれＡＣＳＦおよび生理食塩水であった。アミロイドβペプチド特異的抗体β１−４０を定量に使用した。（Ａ）β１−４０染色を使用した皮質におけるプラーク負荷（％）；（Ｂ）β１−４０染色を使用した海馬におけるプラーク負荷（％）；（Ｃ）３つの用量の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間毎日処置した後の海馬におけるＡβ４０プラーク負荷（％）；（Ｄ）３つの用量の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間毎日処置した後の海馬におけるＡβ４２プラーク負荷（％）；（Ｅ）３つの用量の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間毎日処置した後の皮質におけるＡβ４０プラーク負荷（％）；および（Ｆ）３つの用量の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間毎日処置した後の皮質におけるＡβ４２プラーク負荷（％）。 図７は、ＡＣＳＦまたはＵＤＰによる処置後の恐怖条件付け研究におけるＰＡＳＰＰマウスの凍結挙動（凍結％）を示す：（Ａ）ＡＣＳＦおよびＵＤＰによる処置５分後のＰＡＳＰＰマウスの凍結挙動（凍結％）；（Ｂ）ＡＣＳＦまたはＵＤＰで処置したＰＳＡＰＰマウスの総凍結率の分析；および（Ｃ）文脈恐怖条件付け試験を使用すると、ＡＣＳＦで処置したＰＳＡＰＰマウス（白色のバー）は、年齢適合野生型（斜線のバー）と比較して有意に少ない凍結時間を示したが、これは、ＰＳ１／ＡＰＰにおける記憶障害を示唆している；試験３日前にＵＤＰ処置すると、凍結挙動（黒色のバー）が、ＡＣＳＦ処置と比較して有意に改善された。 図８は、高周波刺激（ＨＦＳ）（１００Ｈｚで１００パルス、２０秒間隔で４回）を用いて、ＰＳＡＰＰマウスにおいて興奮性シナプス後場電位（ｆＥＰＳＰ）％として記録された海馬長期増強（ＬＴＰ）を示す：（Ａ）高齢ＰＳＡＰＰマウス（ＰＳＡＰＰ＋／＋）の海馬ＣＡ１領域内のシェファー側枝シナプスのＬＴＰ（ｆＥＰＳＰ％）は、同腹子（ＰＳＡＰＰ−／−）と比較して低下している；（Ｂ）ＵＤＰまたはＡＣＳＦによる処置後のＰＳＡＰＰマウスのＬＴＰ（ｆＥＰＳＰ％）は増加している；（Ｃ）ＰＳＡＰＰマウスにおける最後１５分間の増強作用（ｆＥＰＳＰの傾き（％））の分析。 図９は、３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）による処置後の恐怖条件付け研究におけるＰＡＳＰＰマウスの凍結挙動（凍結％）を示す。（Ａ）生理食塩水ビヒクル対照または２つの異なる投与量（すなわち、１μｇ／ｍｌおよび１ｍｇ／ｍｌ）の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）による処置５分後の対照同腹子（ＰＳＡＰＰ−／−）およびＰＡＳＰＰマウスの凍結挙動（凍結％）；（Ｂ）ＰＳＡＰＰマウスの総凍結率の分析；および（Ｃ）文脈恐怖条件付け試験を使用すると、ＡＣＳＦで処置したＰＳＡＰＰマウス（白色のバー）は、年齢適合野生型（斜線のバー）と比較して有意に少ない凍結時間を示したが、これは、ＰＳ１／ＡＰＰにおける記憶障害を実証している；１ｕｇ／ｋｇの３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間処置（灰色のバー）すると、記憶障害が、ビヒクル処置（白色のバー）と比較して回復した。 図９は、３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）による処置後の恐怖条件付け研究におけるＰＡＳＰＰマウスの凍結挙動（凍結％）を示す。（Ａ）生理食塩水ビヒクル対照または２つの異なる投与量（すなわち、１μｇ／ｍｌおよび１ｍｇ／ｍｌ）の３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）による処置５分後の対照同腹子（ＰＳＡＰＰ−／−）およびＰＡＳＰＰマウスの凍結挙動（凍結％）；（Ｂ）ＰＳＡＰＰマウスの総凍結率の分析；および（Ｃ）文脈恐怖条件付け試験を使用すると、ＡＣＳＦで処置したＰＳＡＰＰマウス（白色のバー）は、年齢適合野生型（斜線のバー）と比較して有意に少ない凍結時間を示したが、これは、ＰＳ１／ＡＰＰにおける記憶障害を実証している；１ｕｇ／ｋｇの３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）で１週間処置（灰色のバー）すると、記憶障害が、ビヒクル処置（白色のバー）と比較して回復した。 図１０は、本開示の化合物を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化を示し、ここで蛍光Ｃａ２＋指示薬ｆｌｕｏ−４を用いて受容体誘導性のＣａ２＋変化を測定することによって、化合物をＰ２Ｙ６受容体の活性化について試験した：（Ａ）化合物６の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｂ）化合物３の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｃ）化合物４の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｄ）化合物１の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩を使用した用量反応活性化；（Ｅ）化合物５の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｆ）化合物３２の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｇ）化合物３３の二リン酸塩誘導体の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｈ）化合物３４の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｉ）化合物３５の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｊ）化合物３６の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；および（Ｋ）化合物３７の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化。 図１０は、本開示の化合物を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化を示し、ここで蛍光Ｃａ２＋指示薬ｆｌｕｏ−４を用いて受容体誘導性のＣａ２＋変化を測定することによって、化合物をＰ２Ｙ６受容体の活性化について試験した：（Ａ）化合物６の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｂ）化合物３の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｃ）化合物４の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｄ）化合物１の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩を使用した用量反応活性化；（Ｅ）化合物５の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｆ）化合物３２の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｇ）化合物３３の二リン酸塩誘導体の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｈ）化合物３４の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｉ）化合物３５の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；（Ｊ）化合物３６の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化；および（Ｋ）化合物３７の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩を使用したＰ２Ｙ６受容体の用量反応活性化。 図１１は、ビヒクル対照または化合物５の二リン酸塩誘導体による処置後の恐怖条件付け研究におけるＰＡＳＰＰマウスの凍結挙動（凍結％）を示す：文脈恐怖条件付け試験を使用すると、ビヒクル対照で処置したＰＳＡＰＰマウス（黒色のバー）は、年齢適合野生型（白色のバー）と比較して有意に少ない凍結時間を示したが、これは、ＰＳＡＰＰにおける記憶障害を示唆している；試験前に化合物５の二リン酸塩誘導体を投与すると、凍結挙動（斜線のバー）が、対照処置と比較して有意に改善されたが、これは、化合物５の二リン酸塩誘導体が記憶を回復することを示している。 図１２は、化合物５の二リン酸塩誘導体またはビヒクル対照による処置後のＰＳＡＰＰマウスの皮質（Ｃｘ）および海馬（Ｈｐ）におけるプラーク負荷を示す。（Ａ）化合物５の二リン酸塩誘導体またはビヒクル対照による処置後の皮質におけるＡβプラーク負荷（％）；（Ｂ）化合物５の二リン酸塩誘導体またはビヒクル対照による処置後の海馬におけるＡβプラーク負荷（％）；および（Ｃ）化合物５の二リン酸塩誘導体またはビヒクル対照による処置後のＰＳＡＰＰマウスの皮質および海馬におけるＡβ４２プラーク負荷の死後免疫組織化学分析。アミロイドβ特異的抗体β１−４２を分析に使用した。 図１３はヌクレオシド化合物５での処置の後ＰＳＡＰＰマウスの皮質におけるプラーク負荷（％）の定量を示す。アミロイドベータペプチド特異的抗体β１−４０およびβ１−４２を定量に使用した。（Ａ）β１−４０染色を使用する皮質におけるプラーク負荷（％）；（Ｂ）β１−４２染色を使用する皮質におけるプラーク負荷（％）。 図１４は、ビヒクルまたは化合物５の二リン酸塩誘導体（１μｇ／ｋｇ）で７日間処置（腹腔内（ｉ．ｐ．））した野生型およびＰＳＡＰＰマウスにおける血漿サイトカインレベル（ｐｇ／ｍｌ）をまとめたものである。血漿サイトカインレベルは、ｐｇ／ｍｌで測定している。グラフのｘ軸は試験した様々なサイトカインを示し、ｙ軸は濃度を表す。ｘ軸に沿って示されている各サイトカインについて、グラフは、様々な処置群の結果を示す４つのバーを提供するが、これらは左から右に、未処置野生型動物、化合物５の二リン酸塩誘導体で処置した野生型動物、未処置ＰＳＡＰＰ動物、および化合物５の二リン酸塩誘導体で処置したＰＳＡＰＰ動物である。 図１５は、恐怖条件付けアッセイの結果をまとめたものである。ビヒクルまたは化合物５（１０μｇ／ｋｇ；図では化合物として示される）でＰＳＡＰＰマウスを１００日間、毎日処置した。化合物またはビヒクルを腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。次いで、記憶形成に関する恐怖条件付けタスクにおいて、マウスを評価した。 図１６は、化合物５による処置の１００日後におけるプラーク荷重の減少を示す結果をまとめたものである。 図１７は、ビヒクルまたは化合物５（１０μｇ／ｋｇ）で１００日間にわたって毎日処置したＰＳＡＰＰマウスにおける血漿サイトカインレベル（ｐｇ／ｍｌ）をまとめたものである。化合物またはビヒクルを腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。ｙ軸上に示されているように、血漿サイトカインレベルの濃度は、ｐｇ／ｍｌ単位で測定している。ｘ軸上に示されているように、検査した各サイトカインについては、ビヒクル処置または化合物処置動物の血漿レベルを示す。以下のサイトカインのデータを示す：ＩＬ−４、ＩＬ−９、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−６、ＩＬ−１２およびＩＬ−７。ＩＬ−１２については、ｐ４０サブユニット（ｐ４０）のみのレベルだけではなく、ヘテロ二量体サイトカイン（ｐ７０）のレベルもアッセイしている。 図１８は、ビヒクルまたは化合物５（１０μｇ／ｋｇ）で１００日間処置したＰＳＡＰＰマウスにおける血漿サイトカインレベル（ｐｇ／ｍｌ）をまとめたものである。化合物またはビヒクルを腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。ｙ軸上に示されているように、血漿サイトカインレベルの濃度は、ｐｇ／ｍｌ単位で測定している。ｘ軸上に示されているように、検査した各サイトカインについては、ビヒクル処置または化合物処置動物の血漿レベルを示す。以下のサイトカインのデータを示す：エオタキシン、ＩＬ−１α、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−１β、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＦＮ−ｒ、ＩＬ−３。 図１９は、ビヒクルまたは化合物５（１０μｇ／ｋｇ）で１００日間処置したＰＳＡＰＰマウスにおける血漿サイトカインレベル（ｐｇ／ｍｌ）をまとめたものである。化合物またはビヒクルを腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。ｙ軸上に示されているように、血漿サイトカインレベルの濃度は、ｐｇ／ｍｌ単位で測定している。ｘ軸上に示されているように、検査した各サイトカインについては、ビヒクル処置または化合物処置動物の血漿レベルを示す。以下のサイトカインのデータを示す：ＩＬ−１３、ＫＣ、ＩＬ−１５、ＬＩＦ、ＩＬ−１７、ＬＩＸ、ＩＰ−１０およびＭＣＰ−１。 図２０は、ビヒクルまたは化合物５（１０μｇ／ｋｇ）で１００日間処置したＰＳＡＰＰマウスにおける血漿サイトカインレベル（ｐｇ／ｍｌ）をまとめたものである。化合物またはビヒクルを腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。ｙ軸上に示されているように、血漿サイトカインレベルの濃度は、ｐｇ／ｍｌ単位で測定している。ｘ軸上に示されているように、検査した各サイトカインについては、ビヒクル処置または化合物処置動物の血漿レベルを示す。以下のサイトカインのデータを示す：Ｍ−ＣＳＦ、ＭＩＰ２、ＭＩＧ、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１ａおよびＭＩＰ−１ｂおよびＴＮＦα。 図２１は、ビヒクルまたは化合物５（１０μｇ／ｋｇ）で１００日間処置されたＰＳＡＰＰマウスにおける血漿サイトカインレベル（ｐｇ／ｍｌ）をまとめたものであり、処置はおよそ３月齢で開始した。化合物またはビヒクルを腹腔内（ｉ．ｐ）投与した。ｙ軸上に示されているように、血漿サイトカインレベルの濃度をｐｇ／ｍｌで測定する。ｘ軸上に示されているように、試験された各サイトカインに関して、ビヒクル処置または化合物処置された動物の血漿レベルを示す。以下のサイトカインに関するデータを示す：ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、ＩＬ−１０、ＭＩＰ−１ａ、ＭＩＰ−１ｂ、ＩＬ−２およびＩＬ−４。＊はｐ＜０．０５を意味し；＊＊はｐ＜０．０１を意味する。 図２２は、ＰＳＡＰＰマウスを、ビヒクルまたは化合物５で１００日間処置し、図２１と同じ研究の一部として得られたさらなるデータをまとめたものであり、処置はおよそ３月齢で開始した。プラーク負荷を皮質（図２２Ａ）または海馬（図２２Ｂ）において評価した。またマウスを記憶の恐怖条件付け試験においても評価した（図２２Ｃ）。図２２Ａにおいて、＊＊＊はｐ＜０．０１を意味する。図２２Ｂおよび２２Ｃにおいて、＊はｐ＜０．０２を意味する。 図２３は、ビヒクルまたは化合物５（１０μｇ／ｋｇ）で、７日間処置されたＰＳＡＰＰマウスにおける血漿サイトカインレベル（ｐｇ／ｍｌ）をまとめたものであるが、これらのＰＳＡＰＰマウスにおいては症状の発現後およそ６月齢で処置を開始した。化合物またはビヒクルを腹腔内（ｉ．ｐ）投与した。ｙ軸上に示されているように、血漿サイトカインレベルの濃度をｐｇ／ｍｌで測定する。ｘ軸上に示されているように、試験された各サイトカインに関して、ビヒクル処置または化合物処置された動物の血漿レベルを示す。以下のサイトカインに関するデータを示す：ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、ＩＬ−１０、ＭＩＰ−１ａおよびＴＮＦα。＊はｐ＜０．０５を意味し；＊＊はｐ＜０．００５を意味し；＊＊＊はｐ＜０．０００５を意味する。 図２４は、ＰＳＡＰＰマウスがビヒクルまたは化合物５（１０μｇ／ｋｇ）で７日間処置された、図２３におけるのと同じ研究の一部として得られたさらなるデータをまとめたものであり、これらのＰＳＡＰＰマウスにおいては症状の発現後およそ６月齢で処置を開始した。プラーク負荷を皮質（図２４Ａ、上のパネル）および海馬（図２４Ａ、下のパネル）において評価した。プラーク負荷に加えて、プラークサイズを評価した（図２４Ｂ）。＊はｐ＜０．０５を意味する。 図２５は、ビヒクルまたはＰ２Ｙ６アンタゴニストＭＲＳ２５７８（ＣＡＳ番号７１１０１９−８６−２）でｉｎ ｖｉｔｒｏで処理されたヒトＴＨＰ−１細胞からのサイトカイン放出を評価するデータをまとめたものである。ｙ軸上に示されているように、培養培地に分泌されたサイトカインの濃度をｐｇ／ｍｌで測定する。ｘ軸上に示されているように、試験された各サイトカインに関して、ビヒクルまたはＭＲＳ２５７８での処理に続いて培養培地に放出されたサイトカインのレベルを示す。以下のサイトカインに関する結果を表す：フラクタルカイン（図２５Ａ）、ＰＤＧＦ−ＢＢ（図２５Ｂ）およびＩＬ−７（図２５Ｃ）。ＭＲＳ２５７８での処理は、ビヒクル対照での処理と比較して、ヒトＴＨＰ−１細胞からのこれらの３つのサイトカインの各々の放出を増加させた。処理後の細胞培養上清におけるサイトカインの濃度を測定することにより、増加した放出を検定する。＊はｐ＜０．０５を意味し；＊＊はｐ＜０．０２を意味し；＊＊＊はｐ＜０．００２を意味する。 図２６はｉｎ ｖｉｔｒｏでビヒクル、化合物５、Ｐ２Ｙ６アンタゴニストＭＲＳ２５７８または化合物５およびＭＲＳ２５７８の両方で処理されたヒトＴＨＰ−１細胞から放出されたサイトカイン（ＩＬ−７）の濃度を評価するデータをまとめたものである。ｙ軸上に示されているように、培養培地に分泌されたサイトカインの濃度をｐｇ／ｍｌで測定する。ＭＲＳ２５７８での処理はヒトＴＨＰ−１細胞からのＩＬ−７の放出を増加させた。化合物５での処理はヒトＴＨＰ−１細胞からのＩＬ−７の放出を減少させ、そしてこの効果はＭＲＳ２５７８との同時処理によって無効になった。＊はｐ＜０．０５を意味する。
発明の詳細な説明
Ａ．定義
本明細書において別段の定義がされない限り、本出願において使用される科学用語および技術用語は、当業者が一般に理解する意味を有する。一般に、本明細書において記載される、化学、細胞および組織培養、分子生物学、細胞生物学およびがん生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学ならびにタンパク質化学および核酸化学に関連して使用される命名法、およびこれらの技術は、当技術分野において周知であり一般に使用されるものである。
本開示の方法および技術は一般に、別段の指示がされない限り、当技術分野において周知の従来の方法によって、ならびに本明細書を通して引用および考察される様々な一般およびより特定の参照文献において記載されているように行われる。例えば、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ」，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（２０００）；Ｍｏｔｕｌｓｋｙ，「Ｉｎｔｕｉｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ」，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．（１９９５）；Ｌｏｄｉｓｈら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４ｔｈ ｅｄ．」，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら、「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，７ｔｈ ｅｄ．」，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．（１９９９）；ａｎｄ Ｇｉｌｂｅｒｔら、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．」，Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ（２０００）を参照されたい。
本明細書において使用される化学用語は、「Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ」，Ｐａｒｋｅｒ Ｓ．，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃ．Ａ．（１９８５）によって例示されるように、当技術分野における従来の使用にしたがって使用される。
上記のすべて、ならびに本出願において言及される任意の他の刊行物、特許および公開された特許出願は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。矛盾している場合、その特定の定義を含めて、本明細書を優先する。
「薬剤」という用語は、本明細書において、化合物（例えば、有機または無機化合物、化合物の混合物）、生体高分子（例えば、核酸、抗体（その部分、ならびにヒト化抗体、キメラ抗体およびヒト抗体およびモノクローナル抗体を含む）、タンパク質またはその部分、例えば、ペプチド、脂質、炭水化物）、または生物学的材料、例えば、細菌、植物、真菌、または動物（特に、哺乳動物）の細胞もしくは組織から作製した抽出物を表すのに使用される。薬剤は、例えば、構造に関して公知である薬剤、および構造に関して公知ではない薬剤を含む。このような薬剤のＰ２Ｙ６受容体調節活性（例えば、直接的なまたは間接的なアゴニスト活性）によって、これらの薬剤を本開示の方法および組成物における「治療剤」として適したものにすることができる。
「患者」、「被験体」または「個体」は互換的に使用され、ヒトまたはヒトではない動物を指す。これらの用語には、哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ブタなどを含む）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）、およびげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）が含まれる。
状態または患者を「処置する」とは、臨床的結果を含む有益または所望の結果を得る措置を講じることを指す。有益または所望の臨床的結果には、これらに限定されないが、神経変性および外傷性脳損傷ならびに疼痛を含むニューロン障害に関連する１つ以上の症状の緩和、軽減、またはその進行を遅延させることが含まれる。ある特定の実施形態では、処置は、予防的でもよい。例示的な有益な臨床結果は、本明細書において記載される。
被験体への物質、化合物または薬剤「を投与すること」または被験体への物質、化合物または薬剤「の投与」は、当業者に公知の種々の方法の１つを使用して行うことができる。例えば、化合物または薬剤は、静脈内に、動脈に、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、皮下に、目に、舌下に、経口で（経口摂取による）、鼻腔内に（吸入による）、脊髄内に、脳内に、および経皮で（吸収による、例えば、皮膚の管路（ｄｕｃｔ）を通して）投与することができる。化合物または薬剤はまた、該化合物または薬剤の持続放出、徐放または制御放出を提供する、再充填可能なデバイスもしくは生分解性ポリマーデバイスもしくは他のデバイス、例えば、パッチおよびポンプ、または製剤によって適切に導入することができる。投与はまた、例えば、１回、複数回、および／または１回以上の長期間にわたって行うことができる。いくつかの態様では、上記投与は、直接的投与（自己投与を含む）、および間接的投与（薬物の処方する行為を含む）の両方を含む。例えば、本明細書において使用する場合、薬物を自己投与するよう患者に指示し、または該薬物を他の人から投与を受けるよう患者に指示し、および／または患者に薬物についての処方箋を提供する医師が、該薬物を該患者に投与する。
被験体への物質、化合物または薬剤を投与する適切な方法はまた、例えば、該被験体の年齢、該被験体が投与時に活動的または不活発であるか、該被験体が投与時に認知が障害されているか、該障害の程度、ならびに該化合物または薬剤の化学的および生物学的特性（例えば、溶解性、消化性、バイオアベイラビリティー、安定性および毒性）に依存するであろう。いくつかの実施形態では、化合物または薬剤は、例えば、摂取によって被験体に経口投与される。いくつかの実施形態では、上記経口投与される化合物または薬剤は、持続放出製剤もしくは徐放製剤中に存在し、またはこのような徐放もしくは持続放出のためのデバイスを使用して投与される。
薬物または薬剤の「治療有効量」または「治療有効用量」は、被験体に投与された場合に意図する治療効果を有する薬物または薬剤の量である。完全な治療効果は、１回の用量の投与によって必ずしも起こる訳ではなく、一連の用量の投与の後にのみ起こり得る。このように、治療有効量は、１回以上の投与で施され得る。被験体が必要とする正確な有効量は、例えば、該被験体のサイズ、健康および年齢、認知障害または処置されている状態（例えば、神経変性（例えば、アルツハイマー病）、疼痛および外傷性脳損傷）の他の症状の性質および程度、投与のために選択される治療剤または治療剤の組み合わせ、ならびに投与方法に依存するであろう。当業者であれば、通例の実験作業によって所与の状況について有効量を容易に決定することができる。
「リガンド」は、本明細書において使用する場合、Ｐ２Ｙ６受容体などの別の分子に特異的に結合することができる任意の分子を指す。「リガンド」という用語は、アゴニストおよびアンタゴニストの両方を含む。「アゴニスト」は、生物学的活性分子（例えば、酵素または受容体）と直接的または間接的に相互作用する場合に、その生物学的活性の増加を引き起こす作用物質を意味する。「アンタゴニスト」は、生物学的活性分子（例えば、酵素または受容体）と直接的または間接的に相互作用する場合に、その生物学的活性の減少を引き起こす作用物質を意味する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、Ｐ２Ｙ６受容体活性を直接的または間接的のいずれかで調節する。ある特定の実施形態では、化合物はＰ２Ｙ６受容体活性を、例えば直接的に、例えばＰ２Ｙ６受容体との直接的な相互作用によって、または間接的に、例えばＰ２Ｙ６受容体と相互作用する代謝物を介して刺激する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物（例えば、式Ｉ（式Ｉ−Ａおよび式Ｉ−Ｂの化合物を含む）およびＩＩの化合物、およびその薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグ、ならびに本明細書にて開示される個々の化合物）をＰ２Ｙ６受容体アゴニストまたはＰ２Ｙ６受容体調節化合物として、直接的または間接的に使用し、そして本明細書にて開示されるｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏの方法のいずれかにおいて使用できる。ある特定の実施形態では、本明細書にて開示される化合物はそれ自体Ｐ２Ｙ６受容体調節化合物であり、そして本開示はこれらの化合物ならびにその塩および／またはプロドラッグを本開示のアゴニストとして包含する。本明細書にて記載されるその他の化合物、塩およびプロドラッグはそれ自体活性ではないが、ｉｎ ｖｉｖｏで活性なＰ２Ｙ６受容体調節化合物である化合物に変換される。本開示は、本開示のそのような化合物、塩またはプロドラッグすべてが、それ自体活性であっても、またはｉｎ ｖｉｖｏで活性な化合物に変換されても、本明細書にて記載されるいずれかの状態を処置するために使用できることを意図する。
「脂肪族」という用語は、本明細書において使用する場合、直鎖状もしくは分岐状アルキル、アルケニルまたはアルキニルを意味する。アルケニルまたはアルキニルの実施形態は、脂肪族鎖中に少なくとも２個の炭素原子を必要とすると理解されよう。脂肪族基は典型的には、１個（または２個）〜１２個の炭素、例えば、１個（または２個）〜４個の炭素を含有する。
「アリール」という用語は、本明細書において使用する場合、単環式または二環式の炭素環式芳香族環系を意味する。フェニルは、単環式芳香族環系の一例である。二環式芳香族環系は、両方の環が芳香族である系、例えば、ナフチル、および２つの環の１つのみが芳香族である系、例えば、テトラリンを含む。
「複素環式」という用語は、本明細書において使用する場合、化学的に安定的な配置で、各環中にＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２より選択される１〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を有する単環式または二環式の非芳香族環系を意味する。「ヘテロシクリル」の二環式非芳香族環系の実施形態では、１つまたは両方の環は、上記ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有することができる。別の複素環式環系の実施形態では、非芳香族複素環式環は、必要に応じて芳香族炭素環に縮合される。
複素環式環の例には、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが含まれる。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において使用する場合、化学的に安定的な配置で、各環中にＯ、Ｎ、ＮＨまたはＳより選択される１〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を有する単環式または二環式の芳香族環系を意味する。「ヘテロアリール」のこのような二環式芳香族環系の実施形態では、両方の環は、芳香族でもよく、１つまたは両方の環は、上記ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有することができる。
ヘテロアリール環の例には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれる。
「シクロアルキルまたはシクロアルケニル」という用語は、芳香族ではない、単環式または縮合もしくは橋架けした二環式の炭素環式環系を指す。シクロアルケニル環は、１つ以上の不飽和単位を有する。例示的なシクロアルキル基またはシクロアルケニル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、アダマンチルおよびデカリニルが含まれる。
本明細書において使用する場合、炭素原子の表記は、示された整数および任意のその間の整数を有することができる。例えば、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基における炭素原子の数は、１個、２個、３個、または４個である。これらの表記は、適切な基中の原子の総数を指すことを理解すべきである。例えば、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリルにおいて、炭素原子およびヘテロ原子の総数は、３個（アジリジンにおけるように）、４個、５個、６個（モルホリンにおけるように）、７個、８個、９個、または１０個である。
「薬学的に受容可能な塩」または「塩」は、本明細書において、化合物の治療的に活性な無毒性の塩基性塩および酸性塩の形態である本開示の薬剤または化合物を指すのに使用される。塩基としてその遊離形態で生じる化合物の酸付加塩形態は、上記遊離塩基の形態を、適切な酸、例えば、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；または有機酸、例えば、例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、環状酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などで処理することによって得ることができる。例えば、国際公開第０１／０６２７２６号パンフレットを参照されたい。
酸性プロトンを含有する化合物は、適切な有機塩基および無機塩基で処理することによって、それらの治療的に活性な無毒性の塩基付加塩形態、例えば、金属塩またはアミン塩に変換することができる。適切な塩基性塩形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など、有機塩基を有する塩、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンなどを有する塩が含まれる。逆に、上記塩の形態は、適切な塩基または酸で処理することによって、その遊離形態に変換することができる。化合物およびこれらの塩は、本開示の範囲内に含まれる溶媒和物の形態で存在することができる。このような溶媒和物には、例えば、水和物、アルコラートなどが含まれる。例えば、国際公開第０１／０６２７２６号パンフレットを参照されたい。
本開示の方法および組成物において有用な化合物の多くは、これらの構造において少なくとも１つの立体中心を有する。この立体中心は、Ｒ配置またはＳ配置で存在し得、上記ＲおよびＳという記号は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６），４５，１１−３０において記載されているルールと一致して使用される。本開示はまた、上記化合物のすべての立体異性体の形態、例えば、鏡像異性体形態およびジアステレオ異性体形態、またはこれらの混合物（立体異性体のすべての可能な混合物を含む）に関する。例えば、国際公開第０１／０６２７２６号パンフレットを参照されたい。
さらに、アルケニル基を含有する特定の化合物は、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）またはＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）異性体として存在することができる。各場合において、本開示は、両方の混合物および別々の個々の異性体を含む。ピペリジニル環またはアゼパニル環上の複数の置換基はまた、ピペリジニル環またはアゼパニル環の平面に対して互いにシスまたはトランス関係で位置することができる。上記化合物のいくつかはまた、互変異性形態で存在することができる。このような形態は、本明細書において記載される式中では明示的に示されていないが、本開示の範囲内に含まれることを意図する。本開示の方法および組成物に関して、化合物への言及は、特定の異性体形態が特に言及されていない限り、その可能な異性体形態のそれぞれの化合物、およびこれらの混合物を包含することを意図する。例えば、国際公開第０１／０６２７２６号パンフレットを参照されたい。
「プロドラッグ」または「薬学的に受容可能なプロドラッグ」は、投与後に宿主の中で代謝（例えば、加水分解または酸化）されて、本開示の化合物（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）を形成する化合物を指す。プロドラッグの典型的な例には、活性化合物の官能性部分上に生物学的に不安定なまたは切断可能な（保護）基を有する化合物が含まれる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化または脱リン酸化されて、活性化合物を生成することができる化合物が含まれる。生物学的に不安定なまたは切断可能な（保護）基としてエステルまたはホスホルアミデートを使用するプロドラッグの例は、米国特許第６，８７５，７５１号明細書、米国特許第７，５８５，８５１号明細書および米国特許第７，９６４，５８０号明細書（これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。本開示のプロドラッグは代謝されて、Ｐ２Ｙ６受容体のアゴニストまたは調節因子である式ＩまたはＩＩの化合物を生成する。
本開示は、１つ以上の本開示の化合物を、薬学的に受容可能な、担体または賦形剤と一緒に含む医薬組成物をさらに提供する。本開示の化合物または医薬組成物をｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで使用できる。
Ｂ．ウリジンヌクレオシド誘導体および組成物
本開示は式Ｉの化合物：
（式中、
Ａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員芳香族環または非芳香族環であり、ここで、該芳香族環または非芳香族環は、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｘは、
−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２から選択され、好ましくは、Ｘは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｙは、結合であるか、または独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換される（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）、および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ７で置換される（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基より選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；
好ましくはＲ２およびＲ３はそれぞれ：
−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
出現するＲ４はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、
−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５より選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、
Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）
またはそのプロドラッグもしくは塩を提供する。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、出現するＲ４はそれぞれ：
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、出現するＲ７はそれぞれ、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）；から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれＨ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される。
ある特定の実施形態によれば、本開示は式Ｉの化合物（式中、Ｙは、必要に応じて１個以上のＲ４で置換されたＣ１−脂肪族基である）を提供する。例えばＹは−ＣＨ２−である。
いくつかの実施形態では、Ｙが必要に応じて低級アルキル（例えばＣ１−Ｃ７アルキル）で置換されたＣ１−脂肪族基である場合、Ａは：（ｉ）置換されていないフェニル；または（ｉｉ）ハロ（例えばＦ−およびＣｌ−）もしくは低級アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ７アルキル）で置換されたフェニル；ではない。
いくつかの実施形態では、Ｙが必要に応じて低級アルキル（例えばＣ１−Ｃ７アルキル）で置換されたＣ１−脂肪族基である場合、Ａは：（ｉ）置換されていないフェニル；（ｉｉ）ハロ（例えばＦ−およびＣｌ−）もしくは低級アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ７アルキル）で置換されたフェニル；または
ではない。
いくつかの実施形態では、Ｙが必要に応じて低級アルキル（例えばＣ１−Ｃ７アルキル）で置換されたＣ１−脂肪族基である場合、Ａは：（ｉ）置換されていないフェニル；（ｉｉ）ハロ（例えばＦ−およびＣｌ−）もしくは低級アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ７アルキル）で置換されたフェニル；
ではない。
いくつかの実施形態では、Ｙが必要に応じて低級アルキル（例えばＣ１−Ｃ７アルキル）で置換されたＣ１−脂肪族基である場合、Ａは：（ｉ）置換されていないフェニル；（ｉｉ）ハロ（例えばＦ−およびＣｌ−）もしくは低級アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ７アルキル）で置換されたフェニル；
ではなく；そして
ある特定の実施形態によれば、本開示は、本明細書にて記載されるような式Ｉ、Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂの化合物を提供し、ここでＹは必要に応じて１個以上のＲ４で置換されたＣ１−脂肪族またはＣ１−アルキレン基である。例えばＹは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｙが必要に応じて低級アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ７アルキル）で置換されたＣ１−脂肪族またはＣ１−アルキレン基（例えば、−ＣＨ２−）である場合、Ａは：
（ｉ）置換されていないフェニル；（ｉｉ）ハロ（例えばＦ−およびＣｌ−）もしくは低級アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ７アルキル）で置換されたフェニル；ではない。
いくつかの実施形態では、式Ｉに関して前記で概要を示した但し書きまたは例外は、式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂの実施形態である。換言すれば、ある特定の実施形態では、本開示は、式Ｉに関して前記で示された１つ以上の否定的な但し書きのいずれかの対象となる、式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂの化合物を提供する。
式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−ＢまたはＩＩに関して、「環」なる用語が、文脈上必要とされるように、可変であるＡに関して使用される場合、「環系」を指すために使用され得ることは理解される。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは単結合または１個以上のＲ４で独立してかつ必要に応じて置換された（Ｃ２−Ｃ５）−脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｙは必要に応じて１個以上のＲ４で置換されたＣ２−脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｙは−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）２−（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）である。他の実施形態では、Ｙは−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）２−であり、ここでＲ４はそれぞれ、ハロゲンから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｙは−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）２−であり、ここで出現するＲ４は両方とも−Ｆである。別の実施形態では、Ｙは−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）２−であり、ここで出現するＲ４はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基である。さらに別の実施形態では、Ｙは−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）２−であり、ここで出現するＲ４は両方とも−ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、塩は式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩（例えば、ナトリウム塩）である。いくつかの実施形態では、塩は式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂの化合物の薬学的に受容可能な塩（例えば、ナトリウム塩）である。
式Ｉの化合物のある特定の実施形態では、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する（Ｃ５−Ｃ１０）−芳香族環であり、ここで、該芳香族環は、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換される。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳより選択される最大２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される５員または６員芳香族環である。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳより選択される最大４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される二環式芳香族環である。
いくつかの実施形態では、Ａは二環式ヘテロアリール（例えば、少なくともＮを含有する二環式ヘテロアリール（例えば、Ｎである少なくとも１個のヘテロ原子を含有する（例えば、１から３個のヘテロ原子を含有するか、または４個までのヘテロ原子を含有し、そこにおいては少なくとも１個のヘテロ原子はＮである）））である。いくつかの実施形態では、Ａは少なくとも１個のＮを含有する、必要に応じて置換された二環式芳香族環（例えば、芳香族環系）である。いくつかの実施形態では、Ａは少なくとも１個のＮを含有し、そしてＡが置換されている場合、Ｒ７はオキソ置換基ではない。いくつかの実施形態では、Ａは必要に応じて置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＡはＮ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態では、Ａは少なくとも１個のＮを含有する。いくつかの実施形態では、Ａは必要に応じて置換された二環式ヘテロアリール（例えば、少なくとも１個のＮを含有する二環式ヘテロアリール（例えばＮである、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する（例えば、１から３個のヘテロ原子を含有するか、または４個までのヘテロ原子を含有し、そこにおいては少なくとも１個のヘテロ原子はＮである）））である。
いくつかの実施形態では、Ａは：
から選択される、必要に応じて置換された５または６員芳香族基でよく、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｙは単結合または１個以上のＲ４で独立してかつ必要に応じて置換された（Ｃ２−Ｃ５）−脂肪族基である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｙは１個以上のＲ４で独立してかつ必要に応じて置換されたＣ２−脂肪族基である。ある特定の実施形態では、Ａはフェニルではない。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される９または１０員二環式芳香族環である。いくつかの実施形態では、Ａは、２個の縮合６員芳香族環を含有する必要に応じて置換される二環式芳香族環であって、最大４個の窒素原子を含有し得る必要に応じて置換される二環式芳香族環である。いくつかの実施形態では、Ａは、１個の５員芳香族環に縮合されている１個の６員芳香族環を含有する必要に応じて置換される二環式芳香族環であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有し得る必要に応じて置換される二環式芳香族環である。これらは環系の実例である。例えば、Ａは：
から選択される二環式芳香族基（例えば、二環式ヘテロアリール）でよく、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される。いくつかの実施形態では、Ａは：
から選択される芳香族基であり、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｙは単結合、または１個以上の，独立して選択されるＲ４で、独立してかつ必要に応じて置換された（Ｃ２−Ｃ５）−脂肪族基である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｙは１個以上の、独立して選択されるＲ４で、独立してかつ必要に応じて置換されたＣ２−脂肪族基である。
ある特定の実施形態では、Ａは：
から選択される二環式芳香族環（例えば、二環式ヘテロアリール）であり、
ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される。ある特定の実施形態では、Ａは：
から選択される二環式芳香族基（例えば、環系）（例えば、二環式ヘテロアリール）であり、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される。
ある特定の実施形態では、Ａは：
から選択され、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される。
ある特定の実施形態では、Ａは：
から選択され、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される。
ある特定の実施形態では、Ａは：
から選択され、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される。
いくつかの実施形態では、Ａは：
から選択され、必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される。
いくつかの実施形態では、Ａは：
であり、必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される。
ある特定の実施形態では、Ａは：
であり、必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される。ある特定の実施形態では、Ａは：
であり、必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換され、ここでＲ８はメチルではない。
別の実施形態では、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ７で置換される
である。上記Ａの実施形態のいくつかでは、出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ４脂肪族（例えば、−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）（例えば、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル））から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、本開示は式Ｉの化合物（式中、Ｘは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である）を提供する。いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｈである。他の実施形態では、Ｘは生理学的条件下で開裂して、ＸがＨである化合物を提供するプロドラッグ部分である。いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２である。いくつかの実施形態では、Ｘは生理学的条件下で開裂して、Ｘが−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２（例えば、ＰＯ３Ｈ２）である化合物またはその塩を提供するプロドラッグ部分である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチルまたは−ＣＦ３である式Ｉの化合物も提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｈである。
ある特定の実施形態によれば、本開示は、Ｚが＝Ｏまたは＝Ｓである式Ｉの化合物を提供する。いくつかの実施形態では、Ｚは＝Ｏである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、＝Ｏまたは＝ＳであるＷを有する。いくつかの実施形態では、Ｗは＝Ｏである。
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して−ＯＲ５である式Ｉの化合物を提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ３は−ＯＨである。
本開示はまた、上記Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の様々な組み合わせを含む。これらの組み合わせは、順に、上記他の可変要素の値のいずれかまたはすべてと組み合わせることができる。例えば、いくつかの実施形態では、Ｙは必要に応じて１個以上のＲ４で置換されたＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり、そしてＸは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ ２である。別の実施形態では、Ｙは必要に応じて１個以上のＲ４で置換されたＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；そしてＺは＝Ｏである。別の実施形態では、Ｙは必要に応じて１個以上のＲ４で置換されたＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり、；Ｘは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ ２であり；Ｚは＝Ｏであり；そしてＷは＝Ｏである。さらに別の実施形態では、Ｙは必要に応じて１個以上のＲ４で置換されたＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；Ｚは＝Ｏであり；Ｗは＝Ｏであり；そしてＲ１は−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチルおよび−ＣＦ３から選択され、例えばＲ１は−Ｈである。さらなる実施形態では、Ｙは必要に応じて１個以上のＲ４で置換されたＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；Ｚは＝Ｏであり；Ｗは＝Ｏであり；そしてＲ１は−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチルおよび−ＣＦ３から選択され；そしてＡは以下の基：
から選択され、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換され、例えば、Ａは必要に応じて置換された
である。さらなる実施形態において、Ｙは必要に応じて１個以上のＲ４で置換されたＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５−であり；Ｚは＝Ｏであり；Ｗは＝Ｏであり；そしてＲ１は−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチルおよび−ＣＦ３から選択され；Ａは以下の基：
から選択され、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換され；そしてＲ２およびＲ３はそれぞれ独立して−ＯＲ５であり、例えば、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して独立して−ＯＨである。前記の実施形態のうちのいくつかでは、Ａは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換された
である。前記の実施形態のうちのいくつかでは、Ａは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換された
であり、ここでＲ８はメチルではない。別の実施形態では、Ｙは必要に応じて１個以上のＲ４で置換されたＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；Ｚは＝Ｏであり；Ｗは＝Ｏであり；そしてＲ１は−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチルおよび−ＣＦ３から選択され；そしてＡは以下の基：
から選択され、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換され、例えば、Ａは必要に応じて置換された
である。さらなる実施形態では、Ｙは必要に応じて１個以上のＲ４で置換されたＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；Ｚは＝Ｏであり；Ｗは＝Ｏであり；そしてＲ１は−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチルおよび−ＣＦ３から選択され；Ａは以下の基：
から選択され、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換され；そしてＲ２およびＲ３はそれぞれ独立して−ＯＲ５であり、例えば、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して−ＯＨである。前記の実施形態のうちのいくつかでは、Ｙが必要に応じて低級アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ７アルキル）で置換されたＣ１−脂肪族基である場合、Ａは：
（ｉ）置換されていないフェニル；
（ｉｉ）ハロ（例えば、Ｆ−およびＣｌ−）もしくは低級アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ７アルキル）で置換されたフェニル；
ではない。
いくつかの実施形態では、Ｙが必要に応じて低級アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ７アルキル）で置換されたＣ１−脂肪族基である場合、Ａは：
（ｉ）置換されていないフェニル；
（ｉｉ）ハロ（例えば、Ｆ−およびＣｌ−）もしくは低級アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ７アルキル）で置換されたフェニル；
ではなく、そして
前記の実施形態のうちのいくつかでは、Ｙは１個以上の、独立して選択されたＲ４で、独立してかつ必要に応じて置換されたＣ２−脂肪族基である。前記の実施形態のうちのいくつかでは、出現するＲ７はそれぞれハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ４脂肪族（例えば、−Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）（例えば、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル））から独立して選択される。
本開示はまた式Ｉ−Ａの化合物：
（式中、
Ａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される５個までのヘテロ原子を有する、３〜１０員芳香族環または非芳香族環であり、ここで芳香族環または非芳香族環は１個以上のＲ７で独立してかつ必要に応じて置換され；
Ｘは：
−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２から選択され、好ましくは、Ｘは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｙは単結合または１個以上のＲ４で独立してかつ必要に応じて置換された（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は：
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ７で置換された（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；好ましくはＲ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；出現するＲ４はそれぞれ：
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
出現するＲ５はそれぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は、
−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５より選択され；
出現するＲ７はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、
Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択され
ただし、Ａは
ではない）またはその塩をも提供する。ある特定の実施形態では、本開示は式Ｉ−Ａの化合物（ここで１個以上の可変要素Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＷおよびＲ１−Ｒ８の定義は、式Ｉに関して前記で記載された実施形態によって定義され、その組み合わせのいずれか、および式Ｉに関する但し書きを含む）の化合物を提供する。
ある特定の実施形態によれば、本開示は式Ｉ−Ａの化合物（ここでＹは必要に応じて１個以上のＲ４で置換されたＣ１−脂肪族基である）を提供する。例えば、Ｙは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｙが必要に応じて低級アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ７アルキル）で置換されたＣ１−脂肪族である場合、Ａは：
（ｉ）置換されていないフェニル；または
（ｉｉ）ハロ（例えば、Ｆ−およびＣｌ−）もしくは低級アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ７アルキル）で置換されたフェニル；
ではない。
本開示はまた、式Ｉ−Ｂの化合物：
（式中、
Ａは：
フェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される５個までのヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基；ならびに
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される５個までのヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環；から選択され、
ここでＡは必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基でさらに置換され；
Ｙは必要に応じてハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレンであり；そして
Ｒ１は−Ｈ、ハロゲン、または必要に応じて１個以上のハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基である）またはその塩をも提供する。
ある特定の実施形態では、ＡはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基である。ある特定の他の実施形態では、Ａは
ではない。ある特定の他の実施形態では、Ｒ１は水素またはメチルである。ある特定の他の実施形態では、本開示は式Ｉ−Ｂ（ここでＹは必要に応じてハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキレンである）の化合物を提供する。
ある特定の実施形態によれば、本開示は式Ｉ−Ｂの化合物（そこでＹはＣ１−アルキレン基であり（例えば、Ｙは−ＣＨ２−である）、それは必要に応じて、１個以上のＲ４で置換される）を提供する。いくつかの実施形態では、Ｙが必要に応じて低級アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ７アルキル）で置換されたＣ１−アルキレン基である場合、Ａは：
（ｉ）置換されていないフェニル；または
（ｉｉ）ハロ（例えば、Ｆ−およびＣｌ−）もしくは低級アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ７アルキル）で置換されたフェニル；
ではない。
ある特定の実施形態では、Ｙが必要に応じて低級アルキルで置換されたＣｌ−脂肪族基である場合、Ａは：
（ｉ）置換されていないフェニル；
（ｉｉ）ハロもしくは低級アルキルで置換されたフェニル；または
ではない。
ある特定の実施形態では、Ｙが必要に応じて低級アルキルで置換されたＣｌ−脂肪族基である場合、Ａは：
（ｉ）置換されていないフェニル；
（ｉｉ）ハロもしくは低級アルキルで置換されたフェニル；
ではなく、そして
式Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂのいくつかの実施形態では、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される９または１０員二環式芳香族環である。いくつかの実施形態では、Ａは、２個の縮合６員芳香族環を含有する必要に応じて置換される二環式芳香族環であって、最大４個の窒素原子を含有し得る必要に応じて置換される二環式芳香族環である。いくつかの実施形態では、Ａは、１個の５員芳香族環に縮合されている１個の６員芳香族環を含有する必要に応じて置換される二環式芳香族環であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有し得る必要に応じて置換される二環式芳香族環である。ある特定の実施形態では、Ａは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換された
である。ある特定の実施形態では、Ａは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換された
である。ある特定の他の実施形態では、Ａは
である。ある特定の他の実施形態では、Ａは
ではない。いくつかの実施形態では、Ａは少なくとも１個のＮを含有し、そしてＡが置換されている場合、Ｒ７はオキソ置換基ではない。いくつかの実施形態では、Ａは必要に応じて置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＡはＮ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態では、Ａは少なくとも１個のＮを含有する。いくつかの実施形態では、Ａは必要に応じて置換された二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは少なくとも１個のＮを含有する。
本開示はまた式ＩＩの化合物：
（式中、
Ａは：
フェニル基；
ナフタレン基；
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される５個までのヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される５個までのヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環；から選択され、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換され；
Ｘは：
−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２から選択され、好ましくは、Ｘは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｙ１は少なくとも１個のオキソで置換され、そしてさらに１個以上のＲ４で独立してかつ必要に応じて置換された（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
ＺおよびＷはそれぞれ独立して＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から選択され；
Ｒ１は：
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ４で置換された（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基；から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から選択され；好ましくはＲ２およびＲ３はそれぞれ独立して−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５から選択され；
出現するＲ４はそれぞれ独立して：
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）；から選択され；
出現するＲ５はそれぞれ：
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
から独立して選択され、ここで同一原子に結合する２個のＲ５基は必要に応じて、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を形成し、ここで前記環は必要に応じて（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され；そしてここでＲ５基はそれぞれ独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
Ｒ６は：
−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
出現するＲ７はそれぞれ：
ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）；から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ：
Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される）
またはそのプロドラッグもしくは塩をも提供する。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、出現するＲ４はそれぞれ：
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、オキソ、チオキソ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）；から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）；から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）；から独立して選択され；
出現するＲ８はそれぞれＨ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される。
ある特定の実施形態によれば、本開示はまた式ＩＩの化合物（そこでＹ１はオキソで置換されたＣ１−脂肪族基である）をも提供する。いくつかの実施形態では、Ｙ１は少なくとも１個のオキソで置換され、そして必要に応じてさらに１個以上のＲ４で置換されたＣ２−脂肪族基である。別の実施形態では、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）２−または−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（Ｏ）−、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である。さらなる実施形態では、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）２−または−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（Ｏ）−であり、そこでＲ４はそれぞれハロゲンから独立して選択される。例えば、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）２−または−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（Ｏ）−であり、そこで出現するＲ４は両方ともに−Ｆである。さらに別の実施形態では、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）２−または−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（Ｏ）−であり、そこでＲ４はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基である。例えば、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）２−または−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（Ｏ）−であり、そこで出現するＲ４は両方ともに−ＣＨ３である。前記の実施形態のうちのいくつかでは、Ｙ１が−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である場合、ここでＹ１のカルボニル基はＡに直接連結され、Ａは：
（ｉ）置換されていないフェニル；または
（ｉｉ）ハロ（例えば、Ｆ−およびＣｌ−）もしくは低級アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ７アルキル）で置換されたフェニル；
ではない。
いくつかの実施形態では、塩は式ＩＩの化合物の薬学的に受容可能な塩（例えばナトリウム塩）である。
式ＩＩの化合物のある特定の実施形態では、Ａはフェニル基；ナフタレン基；またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される５個までのヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基であり、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７で置換されている。例えば、Ａは以下の基：
から選択され、そこでＡは必要に応じて１個以上のＲ７で置換されている。ある特定の実施形態では、Ａはフェニル基ではない。
式ＩＩの化合物のある特定の実施形態では、ＡはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される５個までのヘテロ原子を有する（Ｃ５−Ｃ１０）−芳香族環であり、ここで芳香族環は独立してかつ必要に応じて、１個以上のＲ４で置換されている。いくつかの実施形態では、Ａは必要に応じて置換され、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を有する５または６員芳香族環である。例えば、Ａは：
から選択される芳香族基であり、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換されている。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｙ１は少なくとも１個のオキソで置換され、そしてさらに独立してかつ必要に応じて、１個以上の、独立して選択されるＲ４で置換されたＣ１−脂肪族またはＣ３−Ｃ５−脂肪族基である。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは必要に応じて置換され、Ｎ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を有する９または１０員二環式芳香族環である。いくつかの実施形態では、Ａは必要に応じて置換され、２個の縮合された６員芳香族環を含有する二環式芳香族環であり、ここで必要に応じて置換された二環式芳香族環は４個までの窒素原子を含有できる。いくつかの実施形態では、Ａは必要に応じて置換され、１個の５員芳香族環に縮合された１個の６員芳香族環を含有する二環式芳香族環であり、ここで必要に応じて置換された二環式芳香族環はＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有できる。例えば、Ａは：
から選択される二環式芳香族基でよく、ここでＡは必要に応じてさらに１個以上のＲ７で置換されている。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ａは以下の基：
から選択され、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７で置換されている。
そのような実施形態では、Ａは以下：
の基の１つであり、そこでＡは必要に応じてさらに１個以上のＲ７で置換されている。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｙ１は少なくとも１個のオキソで置換され、そしてさらに独立してかつ必要に応じて、１個以上の、独立して選択されるＲ４で置換されたＣ１−脂肪族またはＣ３−Ｃ５−脂肪族基である。
いくつかの実施形態では、Ａは：
から選択される二環式芳香族基であり、ここでＡは必要に応じてさらに１個以上のＲ７で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ａは：
から選択され、そこでＡは必要に応じてさらに１個以上のＲ７で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ａは：
から選択され、そこでＡは必要に応じてさらに１個以上のＲ７で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ａは：
であり、そこでＡは必要に応じてさらに１個以上のＲ７で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ａは：
であり、そこでＡは必要に応じてさらに１個以上のＲ７で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ａは
であり、必要に応じてさらに１個以上のＲ７で置換されている。いくつかの実施形態では、Ａは
であり、必要に応じてさらに１個以上のＲ７で置換されており、ここでＲ８はメチルではない。
さらなる実施形態では、Ａは
であり、必要に応じて１個以上のＲ７で置換されている。Ａの前記の実施形態のうちのいくつかでは、出現するＲ４はそれぞれハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ４脂肪族（例えば、−Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）（例えば、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル））から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、少なくとも１個のオキソで置換され、必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換されるＣ２−脂肪族基であり、Ａは、
フェニル基；
ナフタレン基；および
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する６員単環式または９員〜１０員二環式ヘテロアリール基
より選択され、ここで、該二環式ヘテロアリール基は、Ｙ１に直接連結されている６員アリールまたはヘテロアリール環を有し；
ここで、Ａは、必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換される。いくつかのこのような実施形態では、Ｙ１は、１個のオキソで置換されているＣ２−脂肪族基であり、Ａは、
より選択され、ここで、Ａは必要に応じてさらに１個以上のＲ７で置換されている。前記の実施形態のうちのいくつかでは、Ｙ１が−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である場合、ここでＹ１のカルボニル基はＡに直接連結され、Ａは：
（ｉ）置換されていないフェニル；または
（ｉｉ）ハロ（例えば、Ｆ−およびＣｌ−）もしくは低級アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ７アルキル）で置換されたフェニル；
ではない。
ある特定の実施形態によれば、本開示は式ＩＩの化合物（そこでＸは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である）を提供する。いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｈである。他の実施形態では、Ｘは生理学的条件下で開裂して、ＸがＨである化合物を提供するプロドラッグ部分である。いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２である。いくつかの実施形態では、Ｘは生理学的条件下で開裂して、Ｘが−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２（例えば、ＰＯ３Ｈ２）である化合物またはその塩を提供するプロドラッグ部分である。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチルまたは−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｈである。
ある特定の実施形態によれば、本開示はまた、Ｚが＝Ｏまたは＝Ｓである式ＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態では、Ｚは＝Ｏである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｗは、＝Ｏまたは＝Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｗは＝Ｏである。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して−ＯＲ５である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ３は−ＯＨである。
本開示にはまた、前記で記載されるようなＡ、Ｘ、Ｙ１、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の様々な組み合わせも含まれる。これらの組み合わせを、今度は前記で記載される他の可変要素の値のいずれか、またはすべてと組み合わせることができる。例えば、いくつかの実施形態では、Ｙ１はオキソで置換されたＣ１−脂肪族基、または少なくとも１個のオキソで置換され、そして必要に応じてさらに１個以上のＲ４で置換されたＣ２−脂肪族基であり、そしてＸは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。別の実施形態では、Ｙ１はオキソで置換されたＣ１−脂肪族基、または少なくとも１個のオキソで置換され、そして必要に応じてさらに１個以上のＲ４で置換されたＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；そしてＺは＝Ｏである。別の実施形態では、Ｙ１はオキソで置換されたＣ１−脂肪族基、または少なくとも１個のオキソで置換され、そして必要に応じてさらに１個以上のＲ４で置換されたＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；Ｚは＝Ｏであり；そしてＷは＝Ｏである。さらに別の実施形態では、Ｙ１はオキソで置換されたＣ１−脂肪族基、または少なくとも１個のオキソで置換され、そして必要に応じてさらに１個以上のＲ４で置換されたＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；Ｚは＝Ｏであり；Ｗは＝Ｏであり；そしてＲ１は−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチルおよび−ＣＦ３から選択され、例えばＲ１は−Ｈである。さらなる実施形態では、Ｙ１はオキソで置換されたＣ１−脂肪族基、または少なくとも１個のオキソで置換され、そして必要に応じてさらに１個以上のＲ４で置換されたＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；Ｚは＝Ｏであり；Ｗは＝Ｏであり；そしてＲ１は−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチルおよび−ＣＦ３から選択され；そしてＡは以下の基：
から選択され、ここでＡは必要に応じてさらに１個以上のＲ７で置換され、例えば、Ａは必要に応じてさらに置換された
である。なおさらなる実施形態では、Ｙ１はオキソで置換されたＣ１−脂肪族基、または少なくとも１個のオキソで置換され、そして必要に応じてさらに１個以上のＲ４で置換されたＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；Ｚは＝Ｏであり；Ｗは＝Ｏであり；そしてＲ１は−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチルおよび−ＣＦ３から選択され；Ａは以下の基：
から選択され、ここでＡは必要に応じてさらに１個以上のＲ７で置換され、；そしてＲ２およびＲ３はそれぞれ独立して−ＯＲ５であり、例えば、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して−ＯＨである。前記の実施形態のうちのいくつかでは、Ａは必要に応じてさらに１個以上のＲ４で置換された
である。前記の実施形態のうちのいくつかでは、Ａは必要に応じてさらに１個以上のＲ４で置換された
であり、ここでＲ８はメチルではない。さらなる実施形態では、Ｙ１は
オキソで置換されたＣ１−脂肪族基、または少なくとも１個のオキソで置換され、そして必要に応じてさらに１個以上のＲ４で置換されたＣ２−脂肪族基であり、；Ｘは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；Ｚは＝Ｏであり；Ｗは＝Ｏであり；そしてＲ１は−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチルおよび−ＣＦ３から選択され；そしてＡは以下の基：
から選択され、ここでＡは必要に応じてさらに１個以上のＲ７で置換され、例えば、Ａは必要に応じてさらに置換された
である。なおさらなる実施形態では、Ｙ１はオキソで置換されたＣ１−脂肪族基、または少なくとも１個のオキソで置換され、そして必要に応じてさらに１個以上のＲ４で置換されたＣ２−脂肪族基であり；Ｘは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；Ｚは＝Ｏであり；Ｗは＝Ｏであり；そしてＲ１は−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチルおよび−ＣＦ３から選択され；Ａは以下の基：
から選択され、ここでＡは必要に応じてさらに１個以上のＲ７で置換され、；そしてＲ２およびＲ３はそれぞれ独立して−ＯＲ５であり、例えば、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して−ＯＨである。前記の実施形態のうちのいくつかでは、出現するＲ７はそれぞれハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ４脂肪族（例えば、−Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）（例えば、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル））から独立して選択される。前記の実施形態のうちのいくつかでは、Ｙ１が−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である場合、ここでＹ１のカルボニル基はＡに直接連結され、Ａは：
（ｉ）置換されていないフェニル；または
（ｉｉ）ハロ（例えば、Ｆ−およびＣｌ−）もしくは低級アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ７アルキル）で置換されたフェニル；
ではない。
本開示の特定の化合物の実例には：
またはその薬学的に受容可能な塩が含まれる。ある特定の実施形態では、薬学的に受容可能な塩はナトリウム塩である。
本開示の特定の化合物の実例には：
またはその薬学的に受容可能な塩が含まれる。ある特定の実施形態では、薬学的に受容可能な塩はナトリウム塩である。
別の実施形態では、本開示は、薬学的に受容可能な担体および式Ｉ（式Ｉ−Ａおよび式Ｉ−Ｂを含む）もしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。なお他の実施形態では、本開示は、薬学的に受容可能な担体および化合物１−４５のいずれか１つまたはその薬学的に受容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、薬学的に受容可能な担体および以下の化合物またはその薬学的に受容可能な塩：
を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本開示は、単離された形態の本明細書において記載される化合物（すなわち、単離された化合物）を提供する。例示的な実施形態は、式Ｉ（式Ｉ−Ａおよび式Ｉ−Ｂを含む）の単離された化合物、式ＩＩの単離された化合物、もしくは単離された形態の化合物１〜４５のいずれかである。「単離された」という用語は、その元の環境（例えば、それが天然に存在する場合には天然環境、またはその物質がｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｅｘ ｖｉｖｏで合成された場合には合成混合物）から取り出された物質を指す。単離された化合物は、望ましくは実質的に純粋であり、例えば、少なくとも約８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％または９９重量％の純度を有する。
本発明の化合物（例えば、化合物１−４５）（その薬学的に受容可能な塩を含む）および本発明の化合物（例えば、化合物１−４５）のうちの少なくとも１つを含む医薬組成物を、本明細書の以下に記載される方法の各々において使用することができる。
Ｃ．一般的な合成法
一般合成方法論
本開示の化合物は、当業者に公知の方法によって一般に調製することができる。以下のスキーム１は、本開示の化合物への一般合成経路を例示する。あるいは、通常の技量の有機化学者には容易に明らかである他の同等のスキームを代わりに使用して、以下の一般スキームによって例示されるように、分子の様々な部分を合成することができる。
別の実施形態では、本開示は、薬学的に受容可能な担体と、本明細書に記載の化合物、例えば、式ＩもしくはＩＩの化合物とを含む医薬組成物を提供する。
本開示は、上述の態様および実施形態（全ての先行する式の化合物ならびにそれらの塩およびプロドラッグを含む）のいずれか１つ以上が、互いにおよび／または以下に提供される実施形態もしくは特徴のいずれかと組み合わせることができることを意図する。
Ｄ．例示的な使用
１．ニューロン疾患／障害
ある特定の態様では、本明細書において記載される化合物ならびに組成物は、Ｐ２Ｙ６受容体関連状態、またはＰ２Ｙ６受容体活性を刺激することによって改善され得る状態、例えば神経変性疾患、および中枢神経系（ＣＮＳ）、脊髄または末梢神経系（ＰＮＳ）に対する外傷性損傷または機械的損傷を患っている患者を処置するのに使用することができる。本開示の化合物および組成物（医薬組成物を含む）のいずれかをｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ（本明細書に記載される１つ以上のｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ法のいずれかを含む）で使用することができる。例えば、本開示の化合物および組成物のいずれかを、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで使用して、例えばＰ２Ｙ６受容体活性を調節する、および／または本明細書に記載される１つ以上の疾患または状態のいずれかを処置することができる。さらに本開示の化合物および組成物のいずれかをｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで使用して、例えばＰ２Ｙ６受容体活性を調節する、ならびに／または、例えば血漿中の、または細胞から分泌される、炎症誘発性サイトカインの放出を阻害する、および／もしくはそのレベル上昇を軽減させる、および／または炎症誘発性サイトカインのレベルを低下させることができる。本開示は、本開示の化合物（その塩を含む）のいずれかを、本明細書に記載されるｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ法のいずれかにおいて使用して、例えば本明細書に記載される１つ以上の疾患または状態のいずれかを処置し得ることを意図する。同様に、本開示の化合物のいずれかをｉｎ ｖｉｔｒｏで使用して、例えばＰ２Ｙ６受容体活性を調節し得る。さらに、本開示の化合物のいずれかを、化合物ならびに１つ以上の受容可能な担体および／または賦形剤を含む医薬組成物として製剤化し得る。組成物、例えば医薬組成物を、本明細書に記載されるｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ法のいずれかで使用して、例えば本明細書に記載される１つ以上の疾患または状態のいずれかを処置し得る。
したがって、本開示は、本開示の化合物を投与することによって、処置を必要とする被験体（例えば、本明細書において記載される神経変性状態またはニューロン状態のいずれかを含む本明細書において記載される状態のいずれかを有する被験体）を処置する（状態の１つ以上の症状の頻度もしくは重症度を軽減するか、または状態の１つ以上の症状を別の形で緩和する）方法を意図する。これらおよび本明細書において記載される他の状態の多くは、一定レベルの認知障害および／または認知機能のいくらかの減少もしくは喪失を特徴とする。認知機能および認知障害は、当技術分野において理解されているように使用される。例えば、認知機能は、一般に、それによって考えを認識、知覚または理解する心理過程を指す。認知機能は、知覚、思考、学習、推理、記憶、認識および判断能力のすべての面に関与する。認知障害は、一般に、思考過程の問題を伴う状態または症状を指す。これは、より高度な推理力の障害または低下、物忘れ、記憶障害、学習障害、集中力の欠如、知能の低下、および他の精神機能低下などの認知機能の低下を示す１つ以上の症状で現れ得る。
神経変性疾患は、典型的には、脳細胞の萎縮および／または死に起因し得るヒトの脳の質量および容量の減少を伴い、それらは、健常者における加齢に起因するものよりも遙かに深刻である。神経変性疾患は、長期間の正常な脳機能の後、特定の脳領域の進行性の変性（例えば、神経細胞機能不全および死）のために、徐々に進行し得る。あるいは、神経変性疾患は、例えば、外傷または毒素に関連する疾患など、迅速に発症することもある。脳変性の実際の発症は、何年も臨床上の発現に先立つ場合もある。神経変性疾患の例には、限定されないが、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルーゲーリック病）、広汎性レヴィー小体病、舞踏病−有棘赤血球病、原発性側索硬化症、眼疾患（眼神経炎）、化学療法誘導性ニューロパシー（例えば、ビンクリスチン、パクリタキセル、ボルテゾミブ由来）、糖尿病誘導性ニューロパシー、およびフリードライヒ失調症が含まれる。本開示のＰ２Ｙ６受容体調節化合物は、これらの障害および下記の他の障害を処置するのに使用することができる。
ＡＤは、記憶喪失、異常行動、人格変化、および思考能力の低下をもたらすＣＮＳ障害である。これらの喪失は、特定の型の脳細胞の死およびそれらの間の結合および支持ネットワーク（例えば、グリア細胞）の崩壊に関連する。最も初期の症状は、最近の記憶の喪失、誤った判断、および人格変化を包含する。理論に縛られるものではないが、βアミロイドの蓄積およびその結果沈着するアミロイド斑によって、これらの脳の変化、ならびに記憶および学習障害を含む認知障害に関連する症状が、全体または一部で引き起こされる。ＰＤは、制御されない身体運動、硬直、震えおよび運動異常をもたらすＣＮＳ障害であり、ドーパミンを産生する脳の領域における脳細胞の死に関連する。ＡＬＳ（運動ニューロン疾患）は、運動ニューロン、脳を骨格筋に連結するＣＮＳの成分を攻撃するＣＮＳ障害である。
ＨＤは、制御されない運動、知能の喪失、および情緒不安定を引き起こす別の神経変性疾患である。テイ・サックス疾患およびサンドホッフ疾患は、ＧＭ２ガングリオシドおよびβ−ヘキソサミニダーゼの関連する糖脂質基質が神経系に蓄積し、急性の神経変性を引き起こす糖脂質蓄積疾患である。
アポトーシスは、免疫系におけるＡＩＤＳ病因において役割を果たすことが周知である。しかしながら、ＨＩＶ−１はまた、本開示のＰ２Ｙ６受容体調節化合物で処置することができる神経学的疾患を誘発する。
ニューロン喪失はまた、ヒトのクロイツフェルド−ヤコブ病、ウシのＢＳＥ（狂牛病）、ヒツジおよびヤギのスクレイピー病、およびネコの猫海綿状脳症（ＦＳＥ）などのプリオン病の顕著な特徴でもある。本明細書において記載されるＰ２Ｙ６受容体調節化合物は、これらのプリオン病が原因のニューロン喪失を処置または予防するのに有用であり得る。
別の実施形態では本明細書において記載される化合物は、軸索変性症を含むいずれかの疾患または障害を処置または予防するのに使用してもよい。遠位の軸索変性症は、末梢神経系（ＰＮＳ）ニューロンのいくらかの代謝性または毒性異常から生じる一種の末梢性ニューロパシーである。それは、代謝性または毒性障害に対する神経の最も一般的な応答であり、それ自体、糖尿病、腎不全、不全症候群、例えば、栄養不良およびアルコール中毒、または毒物もしくは薬物の影響などの代謝性疾患によって引き起こされ得る。遠位軸索変性症患者は、通常、対称的な手袋−靴下型の知覚−運動障害を呈する。深部腱反射および自律神経系（ＡＮＳ）機能もまた、患部において喪失または減少する。
糖尿病性ニューロパシーは、真性糖尿病に関連するニューロパシー障害である。糖尿病性ニューロパシーに関連し得る比較的一般的な状態には、第３神経麻痺、単ニューロパシー、多発性単神経炎、糖尿病性筋萎縮症、痛みを伴う多発ニューロパシー、自律性ニューロパシー、および胸腹部ニューロパシーが含まれる。
末梢性ニューロパシーは、末梢神経系の神経損傷のための医学用語であり、神経疾患によって引き起こされ得るか、または全身病の副作用から引き起こされ得る。末梢性ニューロパシーの主要な原因には、発作、栄養不足、およびＨＩＶが含まれるが、糖尿病が最も可能性の高い原因である。
例示的実施形態では、本明細書において記載されるＰ２Ｙ６受容体調節化合物は、再発性ＭＳおよび単一症状性ＭＳを含む多発性硬化症（ＭＳ）、および他の脱髄性状態、例えば、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、またはそれに関連する症状を処置または予防するのに使用してもよい。
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は、疾患が原因の外傷、傷害（手術的介入を含む）、または環境的外傷（例えば、神経毒、アルコール中毒など）を含む神経外傷を処置するのに使用してもよい。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、外傷性脳損傷を処置するため、例えば、外傷性脳損傷を患っている被験体の認知機能を改善するのに使用することができる。理論に縛られるものではないが、外傷性脳損傷後には、観察されるβアミロイドが増加していることが多い。本開示は、βアミロイドクリアランスを増強するか、または別の形で、被験体におけるβアミロイドおよび／またはプラーク荷重を減少させるのに適切な方法を提供する。
本開示の化合物はまた、様々なＰＮＳ障害を予防、処置および改善するのに有用であり得る。「末梢性ニューロパシー」という用語は、脳および脊髄の外側の神経−末梢神経が損傷を受けている幅広い範囲の障害を包含する。末梢性ニューロパシーはまた、末梢性神経炎とも称され、多くの神経が関与する場合、多発ニューロパシーまたは多発性神経炎という用語を使用してもよい。
本明細書において記載されるＰ２Ｙ６受容体調節化合物で処置可能なＰＮＳ疾患には、糖尿病、ライ病、シャルコー・マリー・ツース病、ギラン・バレー症候群および腕神経叢ニューロパシー（腕神経叢の頚部および第一胸根、神経幹、索、および末梢神経成分の疾患）が含まれる。
別の実施形態では、本開示の化合物は、ポリグルタミン病を処置または予防するのに使用してもよい。例示的なポリグルタミン病には、球脊髄性筋萎縮症（ケネディー病）、ハンチントン病（ＨＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ハウ・リバー症候群）、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調２型、脊髄小脳失調３型（マチャド−ジョセフ病）、脊髄小脳失調６型、脊髄小脳失調７型、および脊髄小脳失調１７型が含まれる。
ある特定の実施形態では、本開示は、細胞への血流減少に応答する損傷を予防するために、中枢神経系細胞を処置するための方法を提供する。典型的には、予防され得る損傷の重篤度は、大部分、細胞への血流減少の程度および減少存続期間に依存するであろう。いくつかの実施形態では、アポトーシスまたはネクローシスによる細胞死を予防することができる。またさらなる実施形態では、虚血媒介性損傷、例えば、細胞毒性浮腫または中枢神経系組織無酸素血症を予防することができる。各実施形態では、中枢神経系細胞は、脊髄細胞でもよいし、または脳細胞でもよい。
別の態様は、中枢神経系虚血状態を処置するために、本明細書において記載される化合物を被験体に投与することを包含する。多くの中枢神経系虚血状態は、本明細書において記載される化合物によって処置することができる。
いくつかの実施形態では、虚血状態は、いずれかの型の虚血性中枢神経系損傷、例えば、アポトーシスまたはネクローシスによる細胞死、細胞毒性浮腫または中枢神経系組織無酸素症をもたらす卒中である。卒中は、脳のいずれかの領域に影響を与え得るか、または卒中の発生をもたらすことが一般に公知の任意の病因によって引き起こされ得る。該実施形態の別の例では、卒中は脳幹卒中である。別の実施形態では、卒中は、小脳卒中である。さらに別の実施形態では、卒中は、塞栓性卒中である。さらに別の実施形態では、卒中は、出血性卒中でもよい。さらなる実施形態では、卒中は血栓性卒中である。
さらに別の態様では、本開示の化合物は、中枢神経系虚血状態後に、虚血中心部の梗塞サイズを減少させるために投与してもよい。さらに、本開示の化合物はまた、中枢神経系虚血状態後に、虚血周縁部または移行帯のサイズを減少させるために有益に投与することができる。
いくつかの実施形態では、組み合わせ薬物レジメンは、神経変性障害またはこれらの障害に関連した二次的状態を処置または予防するための薬物または化合物を含んでもよい。したがって、組み合わせ薬物レジメンは、１つ以上の本明細書において記載される化合物と、１つ以上の抗神経変性剤とを含んでもよい。
特定の実施形態では、本開示は、本開示の化合物を、それを必要とする被験体に投与することによって、プラーク荷重の減少、認知機能の改善、認知障害の軽減もしくは遅延、または海馬長期増強の改善の１つ以上を行うための方法を提供する。これらの方法はまた、βアミロイドクリアランスの増強、シナプス可塑性の増大、または記憶の改善もしくは回復の１つ以上に使用することができる。上述のものは、認知障害に関連する状態の１つ以上の症状を緩和（例えば、処置）するのに役立つであろう有益な結果の例示である。例示的な状態には、ＡＤ、外傷性脳損傷、およびダウン症候群、ならびに他の神経疾患および神経変性疾患が含まれる。さらに、本開示は、加齢関連認知症、軽度認知障害などの軽症型認知障害に関連する状態および状況における症状を緩和すること、さらには、比較的健康な個体においてさえも正常な加齢過程の一環として通常は低下する記憶および認知機能を改善することを意図する。例示的なこのようなアゴニストは本明細書において記載されており、本開示は、任意のこのような化合物が、本明細書において記載される状態のいずれかの処置に使用することができることを意図する。本明細書において記載されるアゴニストの１つを使用するか、または別のアゴニストを使用するかにかかわらず、本開示は、アゴニストを薬学的に受容可能な担体中に製剤化して、任意の適切な投与経路によって投与することができることを意図する。これらの方法は、それを必要とする被験体がアルツハイマー病を有する場合に、特に使用される。当業者であれば、アルツハイマー病の確定診断は困難であり、死体検査を必要とし得ることを理解する。したがって、これとの関連では、および本開示との関連では、アルツハイマー病を有するとは、アルツハイマー病と診断されたか、またはアルツハイマー病を有すると医師が疑う被験体を指すのに使用される。しかしながら、これらの方法はまた、それを必要とする被験体が、認知障害に関連する任意の他の状態、例えば、障害がβアミロイドの増加、βアミロイドクリアランス速度の減少、および／またはアミロイド斑沈着の増加に伴うものである状態を有する場合に、特に使用される。
認知機能および認知障害は、当技術分野において周知の試験を使用して容易に評価することができる。これらの試験の成績を経時的に比較して、処置した被験体が改善しているか、またはその患者の過去の悪化速度と比べて、もしくは平均悪化速度と比較して、さらなる悪化が停止または遅延したかを決定することができる。動物研究に使用される例示的な試験は、例えば、Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，Ｌｅｖｉｎ ＥＤ，Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ ＪＪ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ（ＦＬ）：ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；２００６に示されている。ヒト患者を評価するための認知機能（記憶および学習を含む）試験は、当技術分野において周知であり、ＡＤなどの認知障害を有するか、またはこれらを有すると疑われる被験体を評価およびモニタリングするのに通常使用される。健康な個体においてさえも、これらのおよび他の標準的な認知機能試験は、有益な作用を経時的に評価するのに容易に使用することができる。
本開示の化合物はまた、パーキンソン病の処置に有用である。例えば、本開示の化合物は、パーキンソン病の症状である運動障害を改善するのに使用することができる。また、本開示の化合物は、パーキンソン病の症状である記憶障害を処置するのに有用である。理論に縛られるものではないが、ミクログリアファゴサイトーシスの障害は、パーキンソン病におけるαシヌクレインの蓄積およびレビー小体の形成（およびその結果として生じる神経変性）の基礎となる作用機序であると考えられる。本開示の化合物は、細胞外αシヌクレインのクリアランスの増加もしくは細胞外αシヌクレインの別の方法による減少、αシヌクレインの細胞内蓄積の減少および／またはレビー小体の形成の減少もしくは予防を必要とする被験体における細胞外αシヌクレインのクリアランスを増加させるかもしくは細胞外αシヌクレインを別の方法により減少させるため、αシヌクレインの細胞内蓄積を減少させるため、および／またはレビー小体の形成を減少もしくは予防するために使用することができる。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、ミクログリアファゴサイトーシスなどのファゴサイトーシスを増強する。
塩およびプロドラッグを含む本開示の化合物は、パーキンソン病の動物モデルにおいて試験され得る。例示的なモデルとしては、αシヌクレインを過剰発現するマウス、αシヌクレインのヒト変異体を発現するマウス、ＬＲＫＫ２変異を発現するマウス、およびＭＴＴＰで処置されたマウスが挙げられる。これらの動物モデルに関するさらなる情報は、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ウェブサイトｒｅｓｅａｒｃｈ．ｊａｘ．ｏｒｇ／ｇｒｓ／ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ．ｈｔｍｌも参照のこと）から、およびこれらの検証されたモデルの使用が開示されている多数の刊行物において容易に入手可能である。
２．ダウン症候群
本開示の化合物はまた、ダウン症候群（ＤＳ）の症状を予防、処置および緩和するのに有用であり得る。ダウン症候群（ＤＳ）は、第２１染色体のトリソミーを特徴とする遺伝的状態である。ＤＳは、１８６６年にＤＳの特徴を最初に説明したイギリス人医師のＤｒ．Ｊｏｈｎ Ｌａｎｇｄｏｎ Ｄｏｗｎにちなんで名付けられたものである。１９５９年になって初めて、Ｊｅｒｏｍｅ ＬｅｉｅｕｎｅおよびＰａｔｒｉｃｉａ Ｊａｃｏｂｓが独立して、原因は第２１染色体のトリソミーであることを最初に決定した。
近年では、アルツハイマー病（ＡＤ）とＤＳの間に関係があることが明らかになっている。具体的には、過剰なβアミロイド斑およびアミロイド血管症が、ＤＳおよびアルツハイマー病（ＡＤ）の両方で起こっている（Ｄｅｌａｂａｒら、（１９８７）“Ｂｅｔａ ａｍｙｌｏｉｄ ｇｅｎｅ ｔｒｉｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｋａｒｙｏｔｙｐｉｃａｌｌｙ ｎｏｒｍａｌ Ｄｏｗｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３５：１３９０−１３９２）。理論に縛られるものではないが、ＡＤおよびダウン症候群の両方が、βアミロイド斑および認知障害の両方を特徴とするならば、プラーク荷重を減少させ、および／またはβアミロイドクリアランスを増強する方法および組成物は、ＡＤおよびダウン症候群を処置する（例えば、有益な効果を提供し、および／またはＡＤまたはダウン症候群の１つ以上の症状を軽減する）のに有用である。例示的な有益な効果には、限定されないが、認知機能の改善、認知障害の軽減、プラーク荷重の減少、βアミロイドクリアランスの増強、記憶の改善などがある。
３．疼痛
ある特定の態様では、本明細書において記載される化合物は、疼痛を有する患者を処置するのに使用することができる。疼痛は、多数の感覚および神経機構が関与する複合的な生理学的過程である。本開示にしたがって使用されるべき化合物は、慢性疼痛および／または急性疼痛、特に背痛、線維筋痛症、筋膜痛などの非炎症性筋骨格痛を処置（予防および／または緩和を含む）するために、より具体的には、関連する筋肉痛覚過敏または筋肉アロディニアを軽減するために被験体に投与するのに適切である。本開示の化合物、組成物ならびに方法によって処置することができる疼痛の種類の非限定的な例には、慢性状態、例えば線維筋痛症、筋膜痛、背痛を含む筋骨格痛、月経期間の際の痛み、変形性関節症の際の痛み、関節リウマチの際の痛み、胃腸管の炎症の際の痛み、心筋の炎症の際の痛み、多発性硬化症の際の痛み、神経炎の際の痛み、ＡＩＤＳの際の痛み、化学療法の際の痛み、腫瘍疼痛、頭痛、ＣＰＳ（慢性疼痛症候群）、中枢性疼痛、神経因性疼痛、例えば三叉神経痛、帯状疱疹、断端痛（ｓｔａｍｐ ｐａｉｎ）、幻肢痛、顎関節症、神経損傷、偏頭痛、帯状疱疹後神経痛、傷害、切断術による感染症、代謝障害もしくは神経系の変性疾患の結果として引き起こされる神経因性疼痛、糖尿病、偽感覚、甲状腺機能不全症、尿毒症、ビタミン欠乏もしくはアルコール症に関連する神経因性疼痛；および急性疼痛、例えば傷害後の疼痛、術後疼痛、急性痛風の際の痛みまたは顎部手術などの手術の際の痛みが含まれる。
急性疼痛は、典型的には、潜在的または実際の傷害を示す、生理的なシグナルである。慢性疼痛は、体因性（器官）のまたは心因性のものであり得る。慢性疼痛は、例えば疲労または睡眠妨害などの自律神経性徴候を伴うかまたはこれらを続発することが多い。急性疼痛は、本明細書において記載される化合物で処置することができる。
体因性の痛みは、侵害受容性、炎症性または神経障害的起源によるものであり得る。侵害受容性の痛みは、典型的には組織の物理的または化学的な損傷による、体性のまたは内臓の痛みに対して感受性の神経線維の活性化に関連する。炎症性の痛みは、炎症、例えば傷害、感染または刺激を含む任意の刺激に対する、生組織の炎症性応答から生じる。神経障害的な痛みは、神経系の機能不全から生じる。神経障害的な痛みは、末梢神経系、中枢神経系（ＣＮＳ）またはその両方における、非定型の体性感覚的メカニズムによって持続するものと考えられている。本開示の一態様によれば、体因性の痛みは、本明細書において記載される化合物によって処置することができる。
非炎症性の筋骨格痛は慢性的痛みの特定の一形態であり、一般に、特定の構造的または炎症的原因に遡るものではなく、一般に、古典的な免疫系の応答において起こるように、組織の損傷およびマクロファージの浸潤（浮腫の生成をもたらす）によっては誘発されないようである。非炎症性の筋骨格痛は、末梢および／または中枢神経系の感作に起因するものと考えられているが、この原因は、これまでのところ完全には理解されていない。これは、肉体的または精神的なストレス、十分なまたは休息を与える睡眠の欠如、あるいは冷気または湿気に対する曝露に関連することが多い。非炎症性の筋骨格痛はまた、ウイルス感染または他の感染などの全身的な疾患に関連し、またはこれら疾患によって引き起こされるものと考えられている。非炎症性の筋骨格痛の例には、頸部および肩部の痛みおよび痙攣、腰痛、および胸部痛または大腿筋の痛みが含まれ、これらは、本開示の化合物によって処置することができる。非炎症性の筋骨格痛は、全身性または局所性のものであり得る。
本開示のさらなる態様によれば、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）および筋膜疼痛症候群（ＭＰＳ）を処置するために、本明細書において記載される化合物を被験体に投与することができる。ＦＭＳおよびＭＰＳは、夫々線維筋痛症および筋膜疼痛を特徴とする医学的な状態であり、非炎症性筋骨格痛の２類型である。ＦＭＳは、生活の質の著しい悪化を伴う複雑な症候群であり、実質的な金銭上のコスト増をもたらす恐れがある。線維筋痛症は、典型的には、特定の身体領域に圧痛点（正常に見える組織の局部圧痛部位）をもたらし、貧弱な睡眠パターンおよび／またはストレスに富む環境に関連することが多い全身過程である。線維筋痛症の診断は、典型的には広範囲にわたる痛みの病歴（例えば、身体両側部、上部および下部、および／または脊椎の痛み）、および多数（より正確には、１８個のうちの少なくとも１１個と定義されることもある）の特定筋肉圧痛部位に圧力を適用した際の、過度の圧痛の存在に基づいている。ＦＭＳは、典型的には、骨および関節を支持および運動させる組織全体に、痛みおよび凝りを引き起こす慢性症候群である。筋膜疼痛症候群（ＭＰＳ）は、咀嚼筋における痙攣または痛みに関連することが多い慢性非変性非炎症性筋骨格状態である。筋肉またはその繊細な結合組織被覆（筋膜）内の明確な領域は、異常に分厚く、あるいは硬くなる。筋膜組織が硬くなりその弾性を失う場合、神経伝達物質が脳と身体との間でメッセージを送信および受信する能力が低下する。強い指圧を適用すると、特定の別個の筋肉領域が圧痛になり得る；これら領域は、圧痛点または発痛点と称される。ＭＰＳの症状には、筋肉の剛直化、および疼きおよび鋭いズキズキする痛みまたは発痛点から遠い領域における刺痛および痺れ感が含まれる。該不快感は、睡眠妨害、疲労、および抑うつを引き起こす恐れがある。最も一般的な発痛点は、顎（側頭下顎）領域、頸部、背部、または臀部にある。筋膜痛は、線維筋痛症とは異なり：ＭＰＳおよびＦＭＳは、２種の別々の実在物であり、各々はその独自の病理を持つが、痛みの共通の経路として、筋肉を分け合っている。筋膜痛は、典型的により局部的または領域的（筋肉および周辺帯域組織）の痛みの過程であり、これは発痛点の圧痛に関連することが多い。筋膜痛は、ストレッチ、超音波照射、ストレッチとアイススプレイとの併合、運動および麻酔薬注射などを含む、種々の方法（場合によりその組み合わせ）によって、処置することができる。
さらなる非炎症性筋骨格痛状態は、背痛、特に腰痛であり、これらも、本開示の化合物によって処置することができる。本開示の化合物を、それを必要とする被験体に投与することによって、この状態を処置することもできる。背痛は、急性または慢性であり得る共通する筋骨格症状である。これは、腰椎に悪影響を与える、種々の疾患および障害に起因するものであり得る。腰痛は、坐骨神経痛を伴うことが多く、後者は、坐骨神経を含み、腰部、臀部、および大腿背部において感じる痛みである。
４．緑内障および眼圧
別の態様では、本開示は、緑内障の処置を必要とする被験体における緑内障を処置するための方法を提供する。本開示の化合物、例えば本明細書において記載される化合物のいずれかは、緑内障を処置するのに使用することができる。例えば、本開示の化合物は、ほとんどの緑内障症例で観察される高眼圧などの眼圧（ＩＯＰ）を低下させるのに使用することができる。高眼圧症の処置を必要とする被験体における高眼圧症を処置するための方法も提供される。理論に縛られるものではないが、本開示の化合物は、ＩＯＰを低下させ、それにより高眼圧症を処置するのに使用することができる。上記のいずれについても、本開示は、高眼圧などの眼圧を低下させるために、および／または緑内障を処置する（例えば、状態の１つ以上の症状を改善するか、またはその進行を停止もしくは遅延させる）ために、有効量のＰ２Ｙ６受容体アゴニスト（例えば、本明細書において記載されるアゴニストのいずれか）を、それを必要とする被験体に投与することを意図する。
緑内障は、視神経損傷につながる眼状態の群を指す。この神経は、視覚情報を眼から脳に伝える。ほとんどの症例では、視神経損傷は、眼内の圧力（眼圧（ＩＯＰ）としても公知である）の増加によるものである。時間と共に、眼圧の上昇および視神経損傷は視野欠損につながり、失明をもたらし得る。高眼圧症は、視神経損傷および視野欠損がない場合における正常よりも高い眼圧である。現在、眼科医は、一般に、正常眼圧を１０ｍｍＨｇ〜２１ｍｍＨｇと定義しており、２１ｍｍＨｇ超の眼圧は、高眼圧症または高眼圧と考えられる。高眼圧症は、緑内障発症の有意なリスク因子と考えられるので、高眼圧症を有する患者は、緑内障について厳密にモニタリングされるべきである。
米国では、緑内障は、２番目に一般的な失明原因である。神経損傷は、特徴的なパターンの網膜神経節細胞損失を伴う。緑内障の多くの異なるサブタイプはすべて、視神経障害の一種であると考えられ得る。（２１ｍｍＨｇまたは２．８ｋＰａを超える）高眼圧は、最重要で唯一修正可能な緑内障リスク因子である。しかしながら、一部の患者は長年にわたって高眼圧を有し、損傷を決して発症しない場合があるが、他のものは、比較的低い圧力で神経損傷を発症し得る。未処置の緑内障は、永久的な視神経損傷およびその結果として生じる視野欠損につながる可能性があり、時間と共に失明に進行し得る。
それぞれ高眼圧を特徴とする主な２種類の緑内障は、開放隅角および閉塞隅角である。開放隅角緑内障および閉塞隅角緑内障としては、以下のバリアント：（ｉ）続発性緑内障；（ｉｉ）色素性緑内障；（ｉｉｉ）偽剥脱性緑内障；（ｉｖ）外傷性緑内障；（ｖ）血管新生緑内障；および（ｖｉ）虹彩角膜内皮症候群（ＩＣＥ）も挙げられる。
開放隅角緑内障は最も一般的な形態の緑内障であり、全緑内障症例の少なくとも９０％を占める。開放隅角緑内障は原発性緑内障または慢性緑内障とも称され、一般に以下の特徴を有する：（ｉ）眼圧の増加をもたらす遅い排水路の詰まりによって引き起こされ；（ｉｉ）虹彩と角膜との間の角度が広く開いており；（ｉｉｉ）徐々に進行し、生涯にわたる状態である。閉塞隅角緑内障はあまり一般的ではない形態の緑内障であり、急性緑内障または狭角緑内障とも称される。開放隅角緑内障とは異なり、閉塞隅角緑内障は、虹彩と角膜との間の角度が閉じた結果であり、閉塞隅角緑内障は、一般に、以下の特徴を有する：（ｉ）眼圧の急上昇をもたらす遅い排水路遮断によって引き起こされ；（ｉｉ）虹彩と角膜との間の角度が閉じているかまたは狭く；（ｉｉｉ）非常に迅速に進行し、（ｉｖ）即時の医学的注意を要する。
本開示は、開放隅角緑内障および／または閉塞隅角緑内障のバリアントを処置するための方法を含む、開放隅角緑内障および／または閉塞隅角緑内障を処置するための方法を意図する。ある特定の実施形態では、開放隅角緑内障および／または閉塞隅角緑内障を有する患者に本開示の化合物を投与することにより、眼圧を低下させ、それにより前記患者における緑内障を処置する。ある特定の実施形態では、眼圧を低下させることにより、さらなる視神経損傷を遅延または停止させる（例えば、さらなる視神経損傷の発生を予防する）。ある特定の実施形態では、眼圧を低下させることにより、視力または視野のさらなる喪失または損傷を遅延または停止させる。また、本開示は、有効量の本開示の化合物を投与することによって、視神経障害の処置を必要とする患者における視神経障害を処置するための方法を意図する。
開放隅角緑内障および閉塞隅角緑内障に加えて、さらなる珍しい種類の緑内障は先天性緑内障である。ある特定の実施形態では、本開示は、先天性緑内障の処置を必要とする被験体における先天性緑内障を処置するための方法を意図する。この種類の緑内障は、出生前期間中の眼の排水路の発生が不正確または不完全である場合に乳児で起こる。
第４の種類の緑内障は、続発性緑内障と称される。続発性緑内障は、外傷、全身性疾患またはある特定の薬物（例えば、コルチコステロイド）の副作用の結果として起こる。ある特定の実施形態では、本開示は、続発性緑内障の処置を必要とする被験体における続発性緑内障を処置するための方法を意図する。緑内障につながり得るか、または緑内障を悪化させ得る全身性疾患としては、高血圧症および糖尿病が挙げられる。
加えて、ほとんどの緑内障は、視神経損傷につながる高眼圧を特徴とするが、低眼圧緑内障または正常眼圧緑内障と称される緑内障の症例がある。これらの症例では、眼圧があまり高くないという事実にもかかわらず、視神経が損傷している。ある特定の実施形態では、本開示は、低眼圧緑内障または正常眼圧緑内障を処置するための方法を意図する。ある特定の実施形態では、本開示の方法を使用して処置される緑内障は、高眼圧および／または高眼圧症を特徴とする（例えば、緑内障は、低眼圧緑内障でも正常眼圧緑内障でもない）。
視神経損傷をもたらす高眼圧に加えて、様々な種類の緑内障は、特定の症状を特徴とする。本開示は、緑内障の１つ以上の症状を緩和するために（本明細書において記載される特定の種類の緑内障のいずれか１つ以上の症状の緩和を含む）、本開示の化合物の投与を使用し得ることを意図する。
開放隅角緑内障では、明白な症状が実際にはほとんどない。患者は、高眼圧または少なくとも一定期間の高眼圧を有する。しかしながら、眼圧は徐々に視神経を損傷するので、視力喪失は遅く、通常は痛みを伴わない。実際、顕著な視力喪失（これは、典型的には緩徐な周辺視力喪失として現れ、トンネル状視野につながる）は、比較的進行性で重度の疾患の症状である。最終的には、開放隅角緑内障は、失明につながり得る。
閉塞隅角緑内障では、患者は以下の症状の１つ以上を経験し、これらの症状が発症したり治まったりし得るか、または着実に悪化し得る。例示的な症状としては、（典型的には一方の眼のみにおける）突発的な激痛、視力低下または視野混濁（「曇った」視野としても公知である）、吐き気、嘔吐、光の周りの虹のような輪、赤目、ならびに目が腫れる感覚が挙げられる。
先天性緑内障では、通常、子供が数カ月齢のときに症状に気付く。例示的な症状としては、以下の１つ以上が挙げられる：眼球前方の曇り、一方または両方の眼の腫大、赤目、光に対する感受性、および涙の過剰分泌。
眼圧を測定するため、高眼圧を検出するため、および緑内障を診断するために使用される試験が、現在のところいくつか存在する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物による処置の開始前に、これらの試験の１つ以上を使用して、緑内障および／または高眼圧症を診断する。単独でまたは組み合わせて使用され得る例示的な試験としては、眼圧測定、隅角鏡検査、視神経イメージング、スリットランプ検査、網膜の検査、視力測定および視野測定が挙げられる。これらの試験はまた、処置開始後に患者をモニタリングするのに使用され得る。例えば、これらの試験は、処置が疾患進行を遅延または停止させたか、高眼圧を低下させた（例えば、正常眼圧を回復させた）か、および患者の視力が改善したか、またはさらなる悪化を停止したかを決定するのに使用することができる。
加えて、本開示は、高眼圧の低下を必要とする被験体における高眼圧を低下させる方法を提供する。上で詳細に議論されているように、適切な被験体としては、緑内障（本明細書において記載される緑内障の形態のいずれか）を有する被験体、または高眼圧症を有する被験体が挙げられる。（例えば、本明細書に記載の化合物のいずれかを含む、有効量の本開示の化合物を投与することなどによって）ヒト患者などのこれらの被験体における高眼圧などの眼圧を低下させることは、状態の１つ以上の症状を改善するのに役立ち、視神経および視力の損傷を遅延または停止させるのに役立ち、さらには（特に、重大な損傷がまだ生じていない場合には）患者の状態の改善を可能にし得る。高眼圧症における高眼圧が緑内障発症の主なリスク因子であることを考慮すると、このような患者における高ＩＯＰを低下させることは、患者の緑内障発症リスクを減少させるのに役立ち得る。
緑内障および高眼圧症の動物モデルにおいて、塩およびプロドラッグを含む本開示の化合物を試験することができる。例示的なモデルは当技術分野で公知であり、例えば、Ｂｏｕｈｅｎｎｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｎｅ ２０１２，Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ６９２６０９，１１ ｐａｇｅｓ，ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１２／６９２６０９に記載されている。
経口投与、静脈内投与または眼への局所投与（例えば、点眼薬、眼内注射または薬物溶出デバイスの埋め込み）を含む本明細書において記載される任意の適切な投与経路を使用して、本開示のアゴニストを投与することができる。
他の実施形態では、本開示は、眼圧の低下を必要とする被験体における眼圧を低下させる（例えば、高眼圧を低下させる）方法であって、眼圧の低下を必要とする前記被験体が緑内障以外の状態を有するか、または緑内障の他に状態を有する方法を提供する。処置され得る高ＩＯＰによって引き起こされるか、または悪化する例示的な状態としては、リース・エルズワース症候群、水眼および眼部帯状疱疹が挙げられる。
５．炎症状態
別の態様では、本明細書において記載される化合物、その塩および／またはプロドラッグならびに組成物は、例えば、Ｐ２Ｙ６受容体関連状態、またはＰ２Ｙ６受容体活性を調節（例えば、刺激）することによって改善され得る状態、例えば炎症状態を患っている患者を処置するのに使用することができる。したがって、本開示は、炎症状態の処置を必要とする被験体における炎症状態を処置するための方法を提供する。本開示の化合物、例えば本明細書において記載される化合物または塩またはプロドラッグのいずれかは、炎症状態を処置するのに使用することができる。本明細書において使用される場合、炎症状態は、患者における炎症または炎症反応を全体的または部分的に特徴とする疾患または状態である。典型的には、炎症疾患または炎症状態の症状の１つ以上は、不適切な、誤調節されたまたは過活動（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ）炎症反応によって引き起こされるかまたは悪化する。炎症疾患または炎症状態は、慢性または急性であり得る。ある特定の実施形態では、炎症疾患または炎症状態は、自己免疫障害である。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、炎症状態を有する被験体における、炎症を低減するために、１つ以上の炎症性サイトカインの発現を減少させるために、および／または過活動炎症反応を低減するために使用される。したがって、本開示は、炎症の低減、１つ以上の炎症性サイトカインの発現の減少、および／または過活動炎症反応の低減を必要とする被験体における、炎症を低減する方法、１つ以上の炎症性サイトカインの発現を減少させる方法、および／または過活動炎症反応を低減する方法を提供する。
本開示の化合物を使用して処置可能な炎症状態は、例えば、原発性罹患組織、状態の基礎となる作用機序、または誤調節されたもしくは過活動である一部の免疫系に基づいて特徴付けされ得る。炎症状態の例、ならびに疾患および状態のカテゴリは、本明細書において提供される。本開示は、一般に、（例えば、炎症を低減し、１つ以上の炎症性サイトカインの発現を減少させ、および／または過活動炎症反応を低減することなどによって）炎症状態を処置するための方法、ならびに本明細書において記載される状態のカテゴリのいずれかまたは特定の状態のいずれかを処置するための方法を意図する。
ある特定の実施形態では、処置され得る炎症状態の例としては、肺、関節、結合組織、眼、鼻、腸、腎臓、肝臓、皮膚、中枢神経系、血管系、心臓または脂肪組織の炎症が挙げられる。ある特定の実施形態では、処置され得る炎症状態としては、白血球または他の免疫エフェクター細胞の罹患組織への浸潤による炎症が挙げられる。ある特定の実施形態では、処置され得る炎症状態としては、ＩｇＥ抗体によって媒介される炎症が挙げられる。本開示によって処置され得る炎症状態の他の関連する例としては、限定されないが、ウイルス、細菌、真菌および寄生虫を含む感染性病原体によって引き起こされる炎症が挙げられる。ある特定の実施形態では、処置される炎症状態は、アレルギー反応である。ある特定の実施形態では、炎症状態は、自己免疫疾患である。本開示は、いくつかの炎症状態が複数の組織における炎症を伴うことを意図する。また、本開示は、いくつかの炎症状態が複数のカテゴリに分類され得ることを意図する。例えば、状態は自己免疫状態として記載および分類され得、ならびに／またはそれはまた原発性罹患組織（複数可）に基づいて記載および分類され得る（例えば、炎症性皮膚状態または炎症性関節状態）。ある特定の実施形態では、本明細書において記載される方法にしたがって処置可能な炎症状態は、複数のカテゴリの状態に分類される。
炎症性肺状態としては、喘息、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、肺炎、肺線維症および嚢胞性線維症（加えてまたはあるいは、胃腸管または他の組織（複数可）が関与し得る）が挙げられる。ある特定の実施形態では、肺炎症は、アレルゲン誘発性肺炎症である。ある特定の実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物、塩またはプロドラッグを投与することによって、炎症性肺状態の処置を必要とする患者（例えば、炎症性肺状態を有する患者）における炎症性肺状態を処置するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、炎症性肺状態の処置は、患者の肺における炎症を低減すること、患者における炎症性サイトカインの誤調節を低減すること、および／または被験体における炎症性肺状態の１つ以上の症状を低減することを含む。例として、炎症または炎症反応を低減することによって局所的または全身的に改善され得る炎症性肺状態の症状としては、限定されないが、酸素飽和（処置後において、患者は、改善された酸素飽和度を有する）、呼吸容易性（患者は、呼吸のときに非常に容易であること、および、努力性呼吸の減少を経験する）、外部酸素への依存（外部酸素補給への患者の依存が減少する）、および吸入器またはネブライザーへの依存（他の薬物への患者の依存が減少する）が挙げられる。患者の改善（例えば、症状の低減）は、肺における炎症もしくは瘢痕を評価することによって、または肺液中のサイトカイン発現を評価することによって直接測定することができる。改善はまた、患者の活動レベルの改善、歩行距離および速度、ならびに酸素補給への依存の減少を評価することによって評価することができる。
炎症性関節状態としては、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、若年性関節リウマチ、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態が挙げられる。ある特定の実施形態では、炎症性関節状態は、関節リウマチまたは乾癬性関節炎である。ある特定の実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物、塩および／またはプロドラッグを投与することによって、炎症性関節状態の処置を必要とする患者における炎症性関節状態を処置する（例えば、前述の状態のいずれかを処置する）方法を提供する。ある特定の実施形態では、炎症性関節状態の処置は、患者の関節における炎症を低減すること、患者の血漿における１種以上のサイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０および／またはＩＬ−１２）の循環レベルを低下させること、患者における炎症性サイトカインの誤調節を低減すること、および／または被験体における炎症性関節状態の１つ以上の症状を低減することを含む。例として、局所的および／または全身的に炎症または炎症反応を低減することによって改善され得る炎症性関節状態の症状としては、限定されないが、１つ以上の関節における腫脹、１つ以上の関節における圧痛および／または疼痛、１つ以上の関節の運動性および／または使用の低下、毎日のタスクを実行する能力の障害（例えば、自己ケアタスクを含む毎日のタスクを実行する能力が改善する）、ならびに歩行補助手段への依存（歩行器、杖または車椅子への患者の依存が減少する）が挙げられる。患者の改善（例えば、症状の低減）は、関節における炎症を評価することによって、または関節液中のサイトカイン発現を評価することによって直接測定することができる。改善はまた、患者の活動レベルおよび生活の質の尺度の改善、歩行距離および速度、移動範囲、運動性、ならびに移動補助への依存の減少を評価することによって評価することができる。ある特定の実施形態では、炎症性関節状態はまた、自己免疫状態であり、本開示は、このような状態の処置を意図する。
炎症性眼状態としては、ブドウ膜炎（虹彩炎を含む）、結膜炎、強膜炎および乾性角結膜炎が挙げられる。ある特定の実施形態では、本開示は、例えば、点眼薬を介して本開示の化合物、塩および／またはプロドラッグを全身投与または眼に局所投与することによるものを含め、炎症性眼状態の処置を必要とする患者における炎症性眼状態を処置することを意図する。
炎症性腸状態としては、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、炎症性腸症候群および遠位直腸炎が挙げられる。ある特定の実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物、塩および／またはプロドラッグを投与することによって、炎症性腸状態の処置を必要とする患者における炎症性腸状態を処置するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、炎症性腸状態の処置は、患者の胃腸管における炎症を低減すること、患者における炎症性サイトカインの誤調節を低減すること、患者の血漿中の１つ以上のサイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０および／またはＩＬ−１２）の循環レベルを低下させること、および／または被験体における炎症性腸状態の１つ以上の症状を低減することを含む。例として、局所的および／または全身的に炎症または炎症反応を低減することによって改善され得る炎症性腸状態の症状としては、限定されないが、下痢、便秘、しみ（ｂｌｏｔｔｉｎｇ）、疼痛、鼓腸、血便、体重減少（処置は体重を安定化し、および／またはさらなる体重減少を予防する；必要な場合には、処置は、栄養の改善および体重増加を促進するのに役立つ）、吸収不良および栄養失調が挙げられる。患者の改善（例えば、症状の低減）は、胃腸管における炎症を評価することによって、または患者におけるサイトカイン発現もしくは血漿中のサイトカインレベルを評価することによって直接測定することができる。改善はまた、前述の症状のいずれかの改善を評価することによって、患者が自己報告する生活の質および症状の軽減を評価することによって、患者の体重および栄養状態を評価することによって評価することができる。ある特定の実施形態では、処置される炎症性腸状態はまた、潰瘍性大腸炎などの自己免疫状態である。
炎症性皮膚状態としては、細胞増殖に関連する状態、例えば乾癬、湿疹および皮膚炎（例えば、湿疹性皮膚炎、局所性皮膚炎および脂漏性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎または刺激性接触皮膚炎、亀裂性湿疹（ｅｃｚｅｍａ ｃｒａｑｕｅｌｅｅ）、光アレルギー性皮膚炎、光毒性皮膚炎、植物性光線皮膚炎、放射線皮膚炎およびうっ血性皮膚炎）が挙げられる。他の炎症性皮膚状態としては、限定されないが、外傷に起因する潰瘍および糜爛、熱傷、水疱性障害、または皮膚もしくは粘膜の虚血、いくつかの形態の魚鱗癬、表皮水疱症、肥厚性瘢痕、ケロイド、内因性老化の皮膚変化、光老化、皮膚の機械的剪断によって引き起こされる摩擦水疱形成、ならびにコルチコステロイドの局所使用に起因する皮膚萎縮が挙げられる。さらなる炎症性皮膚状態としては、粘膜の炎症、例えば口唇炎、鼻の過敏、粘膜炎および外陰膣炎が挙げられる。他の炎症性皮膚状態としては、にきび、酒さ、腫れ物、吹き出もの、天疱瘡、蜂巣炎、グローバー病、化膿性汗腺炎および扁平苔癬が挙げられる。ある特定の実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物、塩および／またはプロドラッグを投与することによって、炎症性皮膚状態の処置を必要とする患者における炎症性皮膚状態を処置するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、炎症性皮膚状態の処置は、患者における皮膚炎症を低減すること、患者における炎症性サイトカインの誤調節を低減すること、患者の血漿中の１つ以上のサイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０および／またはＩＬ−１２）の循環レベルを低下させること、および／または被験体における炎症性皮膚状態の１つ以上の症状を低減することを含む。例として、局所的および／または全身的に炎症または炎症反応を低減することによって改善され得る炎症性皮膚状態の症状としては、限定されないが、皮膚腫脹、赤み、痒み、剥落、水泡形成、出血、接触感受性、および光または太陽に対する感受性が挙げられる。患者の改善（例えば、症状の低減）は、患者における炎症を評価することによって、または患者におけるサイトカイン発現を評価することによって直接測定することができる。改善はまた、前述の症状のいずれかの改善を評価することによって、または患者が自己報告する生活の質および症状の軽減を評価することによって評価することができる。ある特定の実施形態では、炎症性皮膚状態はまた、乾癬などの自己免疫状態である。本開示は、炎症性皮膚状態を処置するための方法を提供する。
内分泌系の炎症状態としては、限定されないが、自己免疫甲状腺炎（橋本病）、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病に関連する肝臓および脂肪組織の炎症、ならびに副腎皮質の急性および慢性炎症が挙げられる。心臓血管系の炎症状態としては、限定されないが、冠状動脈梗塞損傷、末梢血管疾患、心筋炎、血管炎、血管再生術による狭窄、アテローム性動脈硬化症、およびＩＩ型糖尿病に関連する血管疾患が挙げられる。ある特定の実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物、塩および／またはプロドラッグを投与することによって、炎症性内分泌状態または炎症性心臓血管状態の処置を必要とする患者における炎症性内分泌状態または炎症性心臓血管状態を処置するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、炎症性内分泌状態または炎症性心臓血管状態の処置は、患者における炎症を低減すること、患者における炎症性サイトカインの誤調節を低減すること、患者の血漿中の１つ以上のサイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０および／またはＩＬ−１２）の循環レベルを低下させること、および／または被験体における炎症性内分泌状態または炎症性心臓血管状態の１つ以上の症状を低減することを含む。上記のように、内分泌障害は多様な一連の器官に影響を及ぼすので、障害の症状は罹患組織に応じて変化する。例として、局所的および／または全身的に炎症または炎症反応を低減することによって改善され得る炎症性心臓血管状態の症状としては、限定されないが、胸痛、不規則な心拍リズム、狭心症、息切れ、めまい、活動レベルの低下、および疲労が挙げられる。患者の改善（例えば、症状の低減）は、患者における炎症を評価することによって、または患者におけるサイトカイン発現を評価することによって直接測定することができる。改善はまた、前述の症状のいずれかの改善を評価することによって、患者が自己報告する生活の質および症状の軽減を評価することによって、および活動レベルの改善を評価することによって評価することができる。
腎臓の炎症状態としては、限定されないが、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、ウェゲナー病に続発する腎炎、急性腎炎に続発する急性腎不全、グッドパスチャー症候群、閉塞後症候群および管状虚血が挙げられる。ある特定の実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物を投与することによって、炎症性腎臓状態の処置を必要とする患者における炎症性腎臓状態を処置するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、炎症性腎臓状態の処置は、患者の腎臓における炎症を低減すること、患者における炎症性サイトカインの誤調節を低減すること、患者の血漿中の１つ以上のサイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０および／またはＩＬ−１２）の循環レベルを低下させること、および／または被験体における炎症性腎臓状態の１つ以上の症状を低減することを含む。例として、局所的および／または全身的に炎症または炎症反応を低減することによって改善され得る炎症性腎臓状態の症状としては、限定されないが、排尿頻度の増加または減少、排尿困難、異常な尿中タンパク質レベル、塩レベルの誤調節、血尿、腎不全、および透析への依存（処置を使用して、透析への依存を減少または排除する）が挙げられる。患者の改善（例えば、症状の低減）は、炎症を評価することによって、または患者におけるサイトカイン発現を評価することによって直接測定することができる。改善はまた、前述の症状のいずれかの改善を評価することによって、患者が自己報告する生活の質および症状の軽減を評価することによって、または透析への依存の減少を評価することによって（または、診断から、患者が透析を必要とする開始時期までの期間の増加によって）評価することができる。改善はまた、診断から、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）に進行するまでの期間の増加、および／または腎移植の必要性の遅延もしくは排除によって評価することができる。ある特定の実施形態では、腎臓の炎症状態は自己免疫状態であり、本開示は、このような状態を処置するための方法を提供する。
肝臓の炎症状態としては、限定されないが、（ウイルス感染、自己免疫応答、薬物処置、毒素、環境因子から生じるか、または原発性障害に続発する）肝炎、肥満症、胆道閉鎖症、原発性胆汁性肝硬変および原発性硬化性胆管炎が挙げられる。脂肪組織の炎症疾患としては、限定されないが、肥満症が挙げられる。ある特定の実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物を投与することによって、炎症肝臓状態の処置を必要とする患者における炎症肝臓状態を処置するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、炎症肝臓状態の処置は、患者の肝臓における炎症を低減すること、患者における炎症性サイトカインの誤調節を低減すること、患者の血漿中の１つ以上のサイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０および／またはＩＬ−１２）の循環レベルを低下させること、および／または被験体における炎症肝臓状態の１つ以上の症状を低減することを含む。例として、局所的および／または全身的に炎症または炎症反応を低減することによって改善され得る炎症肝臓状態の症状としては、限定されないが、黄疸、腹部膨満、暗色尿、白色便、血便、疲労、吐き気および食欲不振が挙げられる。患者の改善（例えば、症状の低減）は、患者における炎症を評価することによって、または患者におけるサイトカイン発現を評価することによって直接測定することができる。改善はまた、前述の症状のいずれかの改善を評価することによって、患者が自己報告する生活の質および症状の軽減を評価することによって評価することができる。改善はまた、肝移植の必要性の遅延または排除によって評価することができる。
中枢神経系の炎症状態としては、限定されないが、多発性硬化症および神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病またはＨＩＶ感染に関連する認知症が挙げられる。ある特定の実施形態では、本開示は、炎症状態の処置を必要とする被験体における炎症状態を処置するための方法を提供するが、ただし、前記被験体は、アルツハイマー病およびパーキンソン病を有さず、ならびに／またはこれらについて処置されていない。ある特定の実施形態では、本開示は、炎症状態の処置を必要とする被験体における炎症状態を処置するための方法を提供するが、ただし、前記被験体は、中枢神経系の炎症状態および／もしくは炎症成分を特徴とするニューロン状態もしくは神経変性状態を有さず、ならびに／またはこれらについて処置されていない。ある特定の実施形態では、本開示の方法によって処置されるべき炎症状態は、中枢神経系の炎症状態ではない。ある特定の実施形態では、本開示の方法によって処置されるべき炎症状態は、末梢神経系の炎症状態ではない。
ある特定の実施形態では、炎症状態は、自己免疫疾患である。例示的な自己免疫疾患としては、限定されないが、関節リウマチ、乾癬（プラーク乾癬を含む）、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、狼瘡、脱毛症、自己免疫膵炎、セリアック病、ベーチェット病、クッシング症候群およびグレーブス病、が挙げられる。ある特定の実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物、塩および／またはプロドラッグを投与することによって、自己免疫疾患の処置を必要とする患者における自己免疫疾患を処置するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、炎症状態は、リウマチ障害である。例示的なリウマチ性障害としては、限定されないが、関節リウマチ、若年性関節炎、滑液包炎、脊椎炎、痛風、強皮症、スティル病および血管炎が挙げられる。本発明者らは、ある特定のカテゴリの応対が重複することを指摘する。例えば、関節リウマチは、炎症リウマチ障害、炎症関節障害および自己免疫障害である。ある特定の実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物、塩またはプロドラッグを投与することによって、リウマチ障害の処置を必要とする患者におけるリウマチ障害を処置するための方法を提供する。
他の炎症状態としては、歯周病、慢性炎症における組織壊死、エンドトキシンショック、平滑筋増殖障害、虚血再灌流傷害後の組織損傷、および移植手術後の組織拒絶が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物および／または組成物は、アルツハイマー病およびパーキンソン病の処置に使用するためのものではない。ある特定の実施形態では、本開示の化合物および／または組成物は、アルツハイマー病またはパーキンソン病を有すると診断されたか、またはこれらを有すると疑われる患者の処置に使用するためのものではない。ある特定の実施形態では、本開示の化合物および／または組成物は、神経疾患もしくは神経変性疾患および神経障害もしくは神経変性障害の処置に使用するためのものではない。ある特定の実施形態では、本開示の化合物および／または組成物は、炎症性疼痛の処置に使用するためのものではない。ある特定の実施形態では、本開示の化合物および／または組成物は、疼痛の処置に使用するためのものではない。前述のいずれかのある特定の実施形態では、「の処置に使用するためではない」という用語は、化合物が、状態を処置するために使用されず、および／または状態を処置する目的で使用されないことを意味する。換言すれば、ある特定の実施形態では、処置される炎症状態は、アルツハイマー病でもパーキンソン病でも神経変性疾患でもない（換言すれば、非神経変性炎症状態である）。同様に、ある特定の実施形態では、本明細書において記載される炎症障害のいずれかを含む炎症状態の処置を必要とする被験体は、アルツハイマー病および／またはパーキンソン病と診断されたか、またはこれらを有すると疑われる被験体ではない。ある特定の実施形態では、本明細書において記載される炎症障害のいずれかを含む炎症状態の処置を必要とする被験体は、神経学的状態または神経変性状態について処置されている被験体ではない。
本開示はさらに、患者における術後創傷治癒に関連する炎症を処置または予防する方法を提供する。
上記炎症状態および状態のカテゴリは包括的なものではなく、例示的なものを意味することに留意すべきである。当業者であれば、本開示の方法によって、さらなる炎症疾患（例えば、傷害、感染症、発作、遺伝性障害または被験体の生理機能に対する環境中毒性物質もしくは撹乱物質による全身的または局所的な免疫不均衡または機能不全）を処置し得ることを認識するであろう。
炎症状態は、原発性罹患組織によって分類され得る。そのように分類された炎症状態の例示的な例は、上に示されている。本開示は、このようなカテゴリの炎症状態のいずれかの処置を必要とする患者に有効量の本開示の化合物、塩および／またはプロドラッグを投与することによって、このようなカテゴリの炎症状態のいずれかを処置することを意図する。また、炎症状態は、状態の基礎となる作用機序に基づいてさらに分類され得る。例えば、炎症状態は、状態において過活性化もしくはアップレギュレートされる免疫系の一部に基づいて、または状態において誤調節されるサイトカインもしくはサイトカインカテゴリに基づいて、慢性対急性の自己免疫として分類され得る。ある特定の実施形態では、炎症状態はアレルギー反応であるか、またはＩｇＥ抗体によって媒介される他の炎症応答である。ある特定の実施形態では、炎症状態は、インターロイキン（ＩＬ）または腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ）などの炎症性サイトカインの誤調節によって媒介される。
本開示の化合物、塩またはプロドラッグによる処置に適切な炎症状態はまた、前記状態を有する患者（例えば、患者の組織または体液（例えば、血液、血清または血漿））で上昇しており、および／または前記状態の症状を全体的もしくは部分的に媒介する１つ以上のサイトカインに基づいて分類され得る。ある特定の実施形態では、処置に適切な炎症状態は、以下のサイトカイン：ＩＬ−４、ＩＬ−１０および／またはＩＬ−１２の１つ以上のレベルの上昇（例えば、血漿中の、および／または症状が存在する組織中のレベルの上昇）を全体的または部分的に特徴とする状態である。さらなるサイトカインも上昇し得ることに留意すべきである。しかしながら、ある特定の実施形態では、炎症状態は、少なくともＩＬ−４、ＩＬ−１０および／またはＩＬ−１２の濃度の上昇、例えば血漿濃度の上昇を特徴とする。ある特定の実施形態では、ＩＬ−４、ＩＬ−１０および／またはＩＬ−１２のレベルの上昇を特徴とし得る例示的な状態としては、限定されないが、関節リウマチ、乾癬（プラーク乾癬を含む）、乾癬性関節炎、アテローム性動脈硬化症、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、関節自己免疫炎症および免疫媒介性炎症障害が挙げられる。本開示は、有効量の本開示の化合物（例えば、化合物、塩またはプロドラッグ）を投与することによって、前述の状態のいずれか、またはＩＬ−４、ＩＬ−１０および／もしくはＩＬ−１２のレベルの上昇を特徴とする任意の状態の処置を必要とする被験体を処置し得る方法を意図する。ある特定の実施形態では、処置される状態はアルツハイマー病ではなく、ならびに／またはそれを必要とする被験体は、アルツハイマー病を有さず、および／もしくはアルツハイマー病について処置されておらず、および／もしくはアルツハイマー病と診断されたことがなく、および／もしくはアルツハイマー病を有すると疑われていない。ある特定の実施形態では、処置される状態はパーキンソン病ではなく、ならびに／またはそれを必要とする被験体は、パーキンソン病について処置されておらず、および／もしくはパーキンソン病と診断されたことがなく、および／もしくはパーキンソン病を有すると疑われていない。ある特定の実施形態では、状態は、少なくともＩＬ−１２レベルの上昇を特徴とし、本開示は、前述の状態のいずれか、またはＩＬ−１２の誤調節によって全体的もしくは部分的に媒介される別の状態を有する患者の（例えば、血漿中の）ＩＬ−１２レベルを低下させるための方法を提供する。本開示を通して、特定の状態（例えば、炎症状態）を有する被験体（例えば、被験体の組織または体液サンプル）における１つ以上のサイトカイン（例えば、ＩＬ−１２）のレベルまたは濃度の増加（上昇）に関する言及は、前記状態を有する被験体における前記サイトカインのレベルまたは濃度が、前記状態を有しない被験体と比べて増加（上昇）していることを指す。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物、塩またはプロドラッグは、１つ以上のサイトカインのレベルの低下を必要とする被験体（例えば、炎症状態を有する被験体）における１つ以上のサイトカインのレベルを低下させるために投与される。ある特定の実施形態では、サイトカインのレベルは、処置される被験体の血漿中で低下する。減少（例えば、処置される被験体の血漿中で減少）し得る例示的なサイトカインとしては、限定されないが、ＩＬ−１５、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７、ＭＩＧおよびＭＩＰ１ａが挙げられる。減少（例えば、必要とする被験体において減少）し得るさらなる例示的なサイトカインとしては、限定されないが、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−ｒ、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１３およびＭＩＰ１ｂが挙げられる。ある特定の実施形態では、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つのサイトカインが処置後に減少する。ある特定の実施形態では、少なくともＩＬ−４、ＩＬ−１０および／またはＩＬ−１２が、処置される被験体で（例えば、処置される被験体の血漿中で）減少する。換言すれば、ある特定の実施形態では、本開示は、ＩＬ−４、ＩＬ−１０および／またはＩＬ−１２の１つ以上のレベルの低下を必要とする被験体におけるＩＬ−４、ＩＬ−１０および／またはＩＬ−１２の１つ以上のレベルを低下させる（例えば、前記被験体の血漿中のサイトカインレベルを低下させる）ための方法を提供する。ある特定の実施形態では、少なくともＩＬ−４、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２が、処置される被験体で減少し、本開示は、ＩＬ−４、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２のレベルの低下を必要とする被験体におけるＩＬ−４、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２のレベルを低下させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、少なくともＩＬ−１２が、処置される被験体で減少する。前述のいずれにおいても、本開示は、１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１０よりも多くの）さらなるサイトカインも処置後に減少し得ることを意図する。本開示は、ある特定の実施形態では、本開示の化合物、塩またはプロドラッグを投与することにより、被験体の血漿中の特定のサイトカインまたは１つ以上のサイトカインのレベルが、１回以上の処置前のレベルと比べて統計的に有意に低下し得ることを意図する。しかしながら、本開示はまた、このようなサイトカインまたは他のサイトカインのレベルが、１回以上の処置後に低下するものの、より低い程度に低下し得ることを意図する（例えば、全体的な変化が統計的に有意ではない場合でも、平均レベルが低下し得る）。化合物の投与と同様に、目的の影響（例えば、ある特定のサイトカインの血漿レベルの低下）は、いくらかの期間にわたる複数回の処置を必要とし得る。したがって、本開示は、血漿中のサイトカインレベルの低下または任意の他の影響が、単回の処置後または複数回の処置後に観察可能であり得ることを意図する。
理論に縛られるものではないが、血漿中の循環サイトカインの減少が、マクロファージおよび単球に対する作用によって媒介され得ることは、本開示の化合物、塩またはプロドラッグによる処置の多数の炎症状態への適用可能性を示している。ある特定の実施形態では、炎症状態は、インターロイキンの上昇によって全体的または部分的に媒介される。
理論に縛られるものではないが、一般に、免疫系を抑制することは、望ましくない副作用をもたらし得る。したがって、ある特定の実施形態では、炎症状態を処置するために本開示の化合物、塩またはプロドラッグを患者に投与することは、１つ以上のサイトカインのレベルを低下させるが、一般にすべてのサイトカインのレベルを低下させるわけではない。したがって、ある特定の実施形態では、本開示の化合物、塩またはプロドラッグを投与することは、全身の免疫抑制を引き起こさない。例えば、ある特定の実施形態では、本開示の化合物、塩またはプロドラッグの投与後に、１つ以上のサイトカインのレベルが低下するが、以下の１つ以上のレベルは不変であるか、実質的に不変であるか、またはわずかに増加する：Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＭＣＰ−１、ＩＰ−１０、ＭＩＧ、エオタキシン、ＭＩＰ−２またはＬＩＸ。ある特定の実施形態では、本開示の化合物、塩またはプロドラッグを被験体投与することは、同じ状態を有するがそのように処置されない被験体と対比して、日和見感染症リスクの統計的に有意な増加をもたらさない。ある特定の実施形態では、本開示の化合物、塩またはプロドラッグを被験体投与することは、好中球減少をもたらさない。
ある特定の実施形態では、処置される状態は、関節リウマチを含む。ある特定の実施形態では、患者は、上昇したＩＬ−１２レベル、例えば血漿中および／または滑膜組織における上昇したレベルを有する。関節リウマチは自己免疫疾患であり、慢性の全身性炎症障害である。関節リウマチは主に、関節、特に滑膜関節に影響を与えるが、それは、肺、心膜および強膜を含む多くの他の組織および器官にも影響を与え得る。状態は障害性および有痛性であり得、疾患が適切に管理されていない患者は、運動性の重大な低下および日常機能の実質的な障害を有し得る。関節リウマチの多数の動物モデルが存在し、これらを使用して、例えば処置計画を最適化し得る。これらのモデルとしては、コラーゲン誘発関節炎モデル、コラーゲン抗体誘発関節炎モデル、ザイモサン誘発関節炎モデルおよびメチル化ＢＳＡモデルが挙げられる。加えて、遺伝子操作されたトランスジェニックマウス系統が存在し、適切なモデルを提供する。多数のモデルの概説については、Ａｓｑｕｉｔｈら、２００９，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３９（８）：２０４０−４を参照のこと。
ある特定の実施形態では、処置される状態は、プラークなどの乾癬を含む。ある特定の実施形態では、処置される状態は、乾癬性関節炎を含む。５種類の乾癬がある：プラーク乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬および紅皮症乾癬。最も一般的な形態のプラーク乾癬は、一般的に、表皮上に現れる赤および白の色調のうろこ状斑として見られる。ある特定の実施形態では、本明細書において処置される状態は、プラーク乾癬である。乾癬はまた、乾癬性関節炎としても公知の関節の炎症を引き起こし得る。乾癬患者の約１０〜３０％は、乾癬性関節炎も有する。ある特定の実施形態では、本開示は、乾癬性関節炎を処置するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、乾癬、例えばプラーク乾癬または乾癬性関節炎の処置を必要とする患者は、上昇したＩＬ−１２レベルを有する。乾癬の動物モデルが利用可能であり、これを使用して、例えば処置計画を最適化し得る。例えば、Ｃｏｎｒａｄ，２００６，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔ ８（５）：３４２−３４７を参照のこと。
ある特定の実施形態では、処置される状態は、アテローム性動脈硬化症を含む。アテローム性動脈硬化症は、コレステロールおよびトリグリセリドなどの脂肪物質の蓄積の結果として動脈壁が肥厚する状態である。それは動脈血管に影響を与え、例えば動脈壁における慢性炎症反応を伴う。動物モデルが利用可能であり、これを使用して、例えば処置計画を最適化し得る。例えば、Ｇｅｔｚ，２０１２，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ．３２（５）：１１０４−１５を参照のこと。
ある特定の実施形態では、処置される状態は、クローン病または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患である。クローン病は、胃腸管の任意の部分（例えば、口から肛門）に影響を与え得る炎症性腸疾患の一種であり、様々なＧＩ症状につながる。症例の約５０％は、回腸および大腸の両方に影響を与える。主な症状としては、腹痛、下痢、嘔吐および／または体重減少が挙げられる。加えて、患者は、他の組織および器官における症状および合併症、例えば貧血、皮膚発疹、関節炎、眼の炎症および疲労を経験し得る。いくつかの症例では、制御されない疾患は、閉塞症、瘻孔または膿瘍につながり得る。潰瘍性大腸炎は結腸に影響を与え、潰瘍または開放創（ｏｐｅｎ ｓｏｒｅ）を特徴とする。活動性疾患の主な症状としては、血液および／または粘液が混ざった恒常的な下痢が挙げられる。下痢の頻度および重症度は疾患の重症度によって変化し、ＧＩ管の出血は貧血につながり得る。クローン病と同様に、非ＧＩ症状も存在し得る。重度の潰瘍性大腸炎は穿孔につながり得、致命的であり得る。例えば、炎症性腸疾患を研究し、および／または処置を最適化するための多数の動物モデルが利用可能である。例えば、Ｍｉｚｏｇｕｃｈｉ，２０１２，Ｐｒｏｇ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｔｒａｎｓｌ Ｓｃｉ．１０５：２６３−３２０を参照のこと。
ある特定の実施形態では、処置される状態は、過敏性腸症候群を含む。過敏性腸症候群は、一般に、蠕動運動に関与する神経の感作を伴う。その結果、これらの神経によって制御される筋肉は、ある特定の食品またはストレスなどの軽度の刺激に応答して痙攣する。症状としては、疼痛、下痢および／または便秘が挙げられる。
ある特定の実施形態では、処置されている状態（例えば、処置されている炎症状態）は子宮内膜症である。例えば、子宮内膜症を有するか、またはその疑いのある被験体、特に女性被験体を、本開示の化合物、塩またはプロドラッグで処置する。子宮内膜症は、子宮の裏層（子宮内膜）からの細胞が現れ、そして子宮腔の外側に、最も一般的には腹腔を裏打ちする膜、腹膜上で活発に増殖する婦人科の状態である。子宮内膜症の症状は疼痛、とりわけ骨盤の疼痛および不妊症である。疼痛はしばしば月経周期と共に悪化する。子宮内膜症は典型的には生殖期の間に認められ、そして女性のほぼ６−１０％に発症すると推定されている。現在の処置は主に疼痛管理、ホルモン処置、および外科的手術である。
不妊症に加えて、子宮内膜症のその他の一次症状は再発性の骨盤の疼痛である。疼痛は、骨盤の両側、腰部および直腸部、ならびに下肢にまでも生じる軽度から重篤までのけいれんまたは突き刺すような疼痛にわたり得る。女性が感じる疼痛の量は子宮内膜症の程度または段階（１から４）とうまく相関せず、広範囲の子宮内膜症または瘢痕を伴う子宮内膜症を有しているにもかかわらず、疼痛があまりないか、またはまったくない女性がいるが、一方で子宮内膜症の領域がごくわずかで小さいのに、疼痛が重篤になり得る女性もいる。故に疼痛は状態の程度の、あまりよい指標ではない。疼痛の症状には：月経困難症（月経中の有痛性の腹部のけいれん）；慢性的な骨盤の疼痛；性交疼痛症（有痛性の性交）；および排尿障害（頻尿および時に排尿痛）；が含まれる。
子宮内膜症の病変は出血および腫脹し得る。これは炎症性応答および疼痛の両方の引き金となり得る。しかしながら状態の病態生理学は多因子的であり、そしてその病態生理学の態様には、広く、基礎的な素因、炎症、代謝変化、異所性の子宮内膜の形成、および疼痛の発生が含まれる。癒着が形成される場合もあり、それによって疼痛およびさらなる合併症（例えば臓器の転位）の両方を引き起こす。最近では、子宮内膜症を有する被験体からの腹膜マクロファージの上澄中のＩＬ−１０、ＩＬ−１２（ｐ７０）、ＭＩＰ１ａ、ＭＩＰ１ｂおよびＴＮＦαのレベル上昇があることが示されている。加えて子宮内膜症を有する被験体の、ＩＬ−１０血清レベルが上昇していることが報告されている。これらの知見は、子宮内膜症に対する炎症性要素を明確に示している。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物、塩またはプロドラッグを使用して子宮内膜症を処置する（例えば子宮内膜症に随伴される炎症を軽減させる）。ある特定の実施形態では、本開示の化合物、塩またはプロドラッグを使用して、子宮内膜症を有する被験体におけるＩＬ−１０、ＩＬ−１２（ｐ７０）、ＭＩＰ１ａ、ＭＩＰ１ｂおよび／またはＴＮＦαのレベル上昇を低下させる（例えば腹腔内および／または血漿中（例えば循環血漿中）の炎症誘発性サイトカインの濃度を軽減させる）。
ある特定の実施形態では、本開示は、本開示の化合物、塩またはプロドラッグを投与することにより、炎症誘発性サイトカインの濃度を低下させる（例えば、上昇した濃度を低下させる；上昇したレベルを低下させる）（例えば、血漿中のレベルを低下させる）方法を提供する。ある特定の実施形態では、炎症誘発性サイトカインは、ＩＬ−４、ＩＬ−１２（ｐ７０）、ＭＩＰａ、ＭＩＰｂ、ＴＮＦα、ＩＬ−７、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７またはＩＬ−１０のうちの１つ以上から選択される。ある特定の実施形態では、その方法はｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで実施される。ある特定の実施形態では、その方法は炎症状態または免疫媒介の障害（例えば本明細書に記載される、１つ以上の疾患および状態のいずれか）を有する被験体（例えば、ヒトまたはヒト以外の動物）において実施される。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物、塩および／またはプロドラッグは、例えば、炎症皮膚障害における炎症を低減するために局所投与される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物、塩および／またはプロドラッグは、例えば、関節リウマチを有する被験体における炎症関節周囲の空間に局所投与（例えば、注射）される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物、塩およびプロドラッグは、全身投与、例えば経口投与または静脈内投与される。これらは、単なる例示である。適切な投与経路は、処置される特定の適応症および患者の状態に基づいて選択され得、多数の例示的な投与経路が本明細書において記載されており、当技術分野において公知である。ある特定の実施形態では、本開示の化合物、塩またはプロドラッグを経口投与する（例えば、経口で生体利用可能である）。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかは、本開示の化合物もしくは塩を含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供すること、または本開示の化合物を提供すること（その組成物は受容可能な担体および／または賦形剤と共に製剤化される）、およびそれを必要とする被験体または患者にその組成物または化合物を送達、またはそうでなければ投与することを含む。ある特定の実施形態では、組成物は、被験体または患者への経口送達のためのものであり、そしてそれを必要とする被験体または患者に投与することは、被験体または患者にその組成物を経口投与することを含む。
本開示は、本開示の化合物、塩またはプロドラッグを使用して、前述の疾患または状態（疾患または状態のカテゴリを含む）のいずれか１つ以上を処置するための方法を意図する。同様に、本開示は、組成物（例えば、本開示の医薬組成物（例えば、本開示の化合物、塩またはプロドラッグを含む医薬組成物））を使用して、１つ以上の前記の疾患または状態（疾患または状態のカテゴリを含む）のいずれかを処置するための方法を意図する。本開示は、本開示の化合物または組成物（例えば、医薬組成物）のいずれかを使用して、１つ以上の前記の疾患または状態のいずれかを処置する（例えば、１つ以上の前記の疾患または状態のいずれかのための処置を必要とする被験体または患者を処置する）方法を意図する。ある特定の実施形態では、１つ以上の前記の疾患または状態のいずれかのための処置を必要とする被験体または患者（例えば、特定の疾患または状態を有するか、またはその疑いのある患者）を処置するための方法を意図し、その被験体または患者は、前記の疾患および状態の別の１つ以上を有していない、および／またはそれと診断されていなかった、および／またはそれを有すると疑われていない。
Ｅ．組成物および投与様式
本開示の組成物および方法において使用される化合物および薬剤は、好ましくは、末梢に投与された場合に、血液脳関門を容易に通過するべきであると認識されよう。しかしながら、血液脳関門を通過することができない化合物は、例えば、脳室内経路によって中枢神経系に直接有効に投与することができる。
本開示のいくつかの実施形態では、本開示の化合物は、薬学的に受容可能な担体と共に製剤化される。他の実施形態では、担体は使用されない。例えば、本明細書において記載される化合物は、単独で、または薬学的製剤（治療組成物；医薬組成物）の構成要素として投与することができる。化合物は、ヒト医療における使用のために任意の便利な方法での投与のために製剤化することができる。本開示の化合物またはその塩もしくはプロドラッグのいずれかを、組成物（例えば医薬組成物）（例えば、本明細書に記載されるいずれかの特徴を有する組成物）として提供することができる。本開示の任意のそのような化合物または本開示の組成物を、本明細書に記載されるｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ法のいずれかにおいて使用できる。
これらの組成物に使用され得る薬学的に受容可能な担体には、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−プロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示の治療方法は、化合物の組成物を、局所に（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、全身に、または局所に（ｌｏｃａｌｌｙ）投与することを含む。例えば、本開示の化合物の治療組成物は、例えば、注射（例えば、静脈内、皮下、または筋肉内）、吸入もしくは吹送（口または鼻のいずれかによる）または経口、口腔、舌下、経皮、鼻、もしくは非経口投与による投与のために製剤化することができる。本明細書において記載される化合物の組成物は、インプラントもしくはデバイスの一部として製剤化してもよく、または徐放もしくは持続放出のために製剤化してもよい。非経口投与される場合、本開示において使用するための化合物の治療組成物は、好ましくは、発熱物質を含まない生理学的に受容可能な形態である。技術および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍｅａｄｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見られ得る。
ある特定の実施形態では、非経口投与に適した医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を、意図するレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有することができる１つ以上の薬学的に受容可能な無菌の等張性水性溶液もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液、または無菌の粉末（使用の直前に、無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成することができる）と組み合わせた本開示の化合物を含み得る。本開示の医薬組成物において用いられ得る適切な水性担体および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および適切なこれらの混合物、植物性油、例えば、オリーブ油、ならびに注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが含まれる。例えば、コーティング材料、例えば、レシチンを使用することによって、分散液の場合必要とされる粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、適正な流動性を維持することができる。
本開示の化合物を含む組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散化剤を含有することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含ませることによって確実にすることができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを上記組成物中に含むことがまた所望される場合がある。さらに、注射可能な薬学的形態の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含ませることによってもたらすことができる。
本開示のある特定の実施形態では、本開示の化合物を含む組成物は、それぞれが活性成分として所定の量の本開示の化合物またはその塩および／もしくはプロドラッグを含有する、例えば、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味付けしたベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用して）、散剤、顆粒剤の形態で、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠（不活性なベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアを使用した）などとして、経口で投与することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は良好な経口利用可能性、例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％もの経口利用可能性を有する。
経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）において、本開示の化合物を含む１つ以上の組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能な担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／または以下のいずれか：（１）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／もしくはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／もしくはアカシアなど；（３）保湿剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物；ならびに（１０）着色剤と混合することができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、上記医薬組成物はまた、緩衝剤を含み得る。同様のタイプの固体組成物においてはまた、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として、賦形剤、例えば、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用することを採用してもよい。
経口投与のための液体剤形には、薬学的に受容可能な乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。本開示の化合物に加えて、上記液体剤形は、当技術分野において一般に使用される不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール（エタノール）、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有することができる。不活性な希釈剤以外に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、ならびに保存剤を含むことができる。
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物を含有することができる。
当業者、例えば、医師は、本開示の組成物および方法を使用して、上記被験体を処置するための本開示の化合物の必要量を容易に決定することができる。投与レジメンは、例えば、本開示の化合物の作用を修正する様々な要因、上記疾患の重症度またはステージ、投与経路、ならびに個体に特有の特徴、例えば、年齢、体重、サイズ、および認知障害の程度を考慮して、個体について決定されると理解される。
体表面積に対して正規化することは、種の間の用量を推定するのに適切な方法であることが当技術分野において周知である。ラットにおいて年齢依存性認知障害の処置に使用される投与量からヒト相当用量（ＨＥＤ）を計算するために、式ＨＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）＝ラットの用量（ｍｇ／ｋｇ）×０．１６を用いてもよい（Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｓａｆｅ Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｄｏｓｅ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００２，Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈを参照されたい）。例えば、この式を使用して、ラットにおける１０ｍｇ／ｋｇの投与量は、ヒトにおける１．６ｍｇ／ｋｇと等価である。この変換は、より一般の式であるＨＥＤ＝動物の用量（ｍｇ／ｋｇ）×（動物の重量（ｋｇ）／ヒトの重量（ｋｇ））０．３３に基づいている。同様に、マウスにおける処置に使用された投与量からＨＥＤを計算するために、式ＨＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）＝マウスの用量（ｍｇ／ｋｇ）ｘ０．０８を用いてもよい（Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｓａｆｅ Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｄｏｓｅ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００２，Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈを参照されたい）。
本開示のある特定の実施形態では、本開示の化合物または組成物の用量は、０．００００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である（典型的なヒト被験体が７０ｋｇであると仮定すると、０．０００７〜７０００ｍｇ／日である）。当業者であれば、通例の実験作業によって、本明細書において記載される化合物の所望の投与期間を決定することができる。例えば、本開示の化合物は、１〜４週間、１〜３カ月間、３〜６カ月間、６〜１２カ月間、１〜２年間またはそれより長く、最大で患者の生涯にわたって投与され得る。例えば、化合物をこの期間にわたって毎日投与することが意図される。
本開示の化合物に加えて、本開示の組成物および方法はまた、他の治療的に有用な薬剤を含むことができる。これらの他の治療的に有用な薬剤は、本開示の方法にしたがって本開示の化合物と同時または逐次的に１つの製剤で投与することができる。
当業者であれば、本明細書において記載される組成物および方法は、取り組む用途に適切であるように適応および改変してもよいこと、ならびに本明細書において記載される組成物および方法は、他の適切な用途において用いてもよいこと、ならびにこのような他の追加および改変は本明細書の範囲から逸脱しないことを理解するであろう。例えば、本開示の化合物はまた、Ｐ２Ｙ６受容体活性を刺激する（ａｇｏｎｉｚｅ）ための薬剤として有用であり、正常および異常なＰ２Ｙ６受容体機能を研究するために、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで使用することができる。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、Ｐ２Ｙ６受容体活性を刺激するために直接的または間接的に使用され、本明細書において開示されるｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏ方法のいずれかに使用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書にて開示される化合物はそれ自体Ｐ２Ｙ６受容体調節化合物であり、そして本開示は、本開示のアゴニストとしてのこれらの化合物、ならびにその塩および／またはプロドラッグを包含する。本明細書に記載されるその他の化合物、塩およびプロドラッグはそれ自体活性ではないが、ｉｎ ｖｉｖｏで活性なＰ２Ｙ６受容体調節化合物である化合物に変換される。本開示は本開示のそのような化合物、塩またはプロドラッグすべてが、それ自体活性であっても、またはｉｎ ｖｉｖｏで活性な化合物に変換されても、本明細書に記載される状態のいずれかを処置するために使用され得る。
本開示は、以下の実験の詳細からよりよく理解されよう。しかしながら、当業者であれば、議論されている特定の方法および結果が、以下の実施形態でより詳細に記載するように、本開示を例示するものに過ぎないことを容易に認識するであろう。
実施例１
化合物６の調製
以下のスキーム２は化合物６を調製するための一般的な合成経路を提供する。
工程１：化合物４７の合成
化合物４６（３．０ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液に、Ｙ０１（３．０ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．４７ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ）を追加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。冷却後、この混合物を２５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（ＥＡ）（２５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３：１で溶離）で精製して、無色の油として３．６１ｇの４７を得た。収率：９４％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．２Ｈｚ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２：化合物６の合成
３．６１ｇの４７を１５０ｍＬの５Ｎ ＮＨ３／メタノールに溶解させ、次いで、室温で１２時間撹拌した。反応が終了した後、メタノールを真空下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物をＥＡから再結晶化して、白色の固体として１．９４ｇの６を得た。収率：７３％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．７７（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２
化合物３の調製
以下のスキーム３は化合物３を調製するための一般的な合成経路を提供する。
工程１：化合物４９の合成
実施例１の工程１に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物４６から化合物４９を調製した。３．０ｇの化合物４６から２．９８ｇの化合物４９を得た。収率：７９．７％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．２６（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，９Ｈ）。
工程２：化合物５０の合成
実施例１の工程２に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物４９から化合物３を調製した。２．９８ｇの化合物４９から１．７９ｇの化合物３を得た。収率：８２．７％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．０１（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ）。
実施例３
化合物４の調製
以下のスキーム４は化合物４を調製するための一般的な合成経路を提供する。
工程１：化合物５１の合成
化合物４６（１．０６１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｙ０３（９３０ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．５０１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の２５ｍＬ ＴＨＦ溶液に、ＤＩＡＤ（１．１５９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の５ｍＬ ＴＨＦ溶液を３０分間かけて滴下し、得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応が終了した後、ＴＨＦを除去して、粗生成物を得た。粗生成物をカラム（ＥＡで溶離）で精製して、油として１．３７ｇの化合物５１を得た。収率：８８．８％。
工程２：化合物４の合成
実施例１の工程２に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物５１から化合物４を調製した。１．３７ｇの化合物５１から０．８ｇの化合物４を得た。収率：７７．４％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８７−５．７６（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１２−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．４６（ｍ，２Ｈ）。
実施例４
化合物１の調製
以下のスキーム５は化合物１を調製するための一般的な合成経路を提供する。
工程１：化合物５３の合成
実施例１の工程１に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物４６から化合物５３を調製した。１．１４ｇの化合物４６から化合物５３の粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
工程２：化合物１の合成
実施例１の工程２に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物５３から化合物１を調製した。１．１４ｇの化合物５３から７００ｍｇの化合物１を得た。収率：５９．２％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，５Ｈ），５．７２−５．８２（ｍ，２Ｈ），５．０７−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９２−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．５４−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３２（ｍ，１Ｈ）。
実施例５
化合物５の調製
以下のスキーム５は化合物５を調製するための一般的な合成経路を提供する。
工程１：化合物５５の合成
実施例１の工程１に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物４６から化合物５５を調製した。３．０ｇの化合物４６から４．２ｇの化合物５５を得た。収率：１００％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）。
工程２：化合物５の合成
実施例１の工程２に記載したのと同じ手順にしたがって、化合物５５から化合物５を調製した。４．２ｇの化合物５５から２．３６ｇの化合物５を得た。収率：７５．６％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｍ，２Ｈ），５．３８−５．４２（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６６（ｍ，２Ｈ）。
化合物５を調製するのに使用したものと同様の合成手順にしたがって（上記スキーム５を参照されたい）、化合物３２〜３７を調製した。これらのナトリウム塩の特徴付けを以下の表１に要約する。
実施例６
ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ研究用の材料および方法
Ｐ２Ｙ６受容体の活性化
蛍光Ｃａ２＋標識ｆｌｕｏ−４を用いて受容体誘導性のＣａ２＋変化を測定することによって、合成リガンドをＰ２Ｙ６受容体の活性化について試験した。Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４またはＰ２Ｙ６受容体のいずれかを発現する１３２１Ｎ１ヒト星状細胞腫細胞株を２４ウェルプレートに蒔いた。蒔いた２日後に蛍光分析測定を行い、リガンドの連続希釈物に対する細胞の反応を決定した。リガンド投与後の３時点の蛍光変化の累積からＡＣＳＦ対照の値を引いて正規化することによって、Ｐ２Ｙ６受容体媒介性のＣａ２＋蛍光変化を決定した。ＧｒａｐｈＰａｄにおいて、蛍光強度の変化をリガンド濃度に対応させてプロットした。非線形カーブフィッティングおよびＳ字状用量反応分析を使用して、各リガンドの用量反応曲線およびＥＣ５０を推測した。化合物５の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩は、１２ｎＭのＥＣ５０を示した。Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４またはＰ２Ｙ６受容体を発現する３種の１３２１Ｎ１ヒト星状細胞腫細胞株において、そのＣａ２＋動員効果を比較することによって、化合物５の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩は、Ｐ２Ｙ６受容体を選択的に活性化することが実証された。化合物５の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩は、Ｐ２Ｙ６受容体を発現する細胞に適用した場合のみ、Ｃａ２＋レベルを高めるのに有効であり、Ｐ２Ｙ２、またはＰ２Ｙ４受容体を発現する細胞では、有効ではなかった。化合物５の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩が、Ｐ２Ｙ６受容体を発現する細胞においてＣａ２＋シグナルを高める能力は、Ｐ２Ｙ６アンタゴニストＭＲＳ２５７８を追加することによって弱まった。
ＰＳＡＰＰマウス
ヘテロ接合変異体（Ｋ６７０Ｎ／Ｍ６７１Ｌ）ＡＰＰ（５０％Ｃ５７Ｂ６、５０％ＳＪＬ）トランスジェニックマウスをヘテロ接合変異体（Ａ２４６Ｅ）ＰＳ−１（５０％Ｃ５７Ｂ６、５０％ＳＪＬ）トランスジェニックマウスと交配して、ヘテロ接合ＰＳＡＰＰトランスジェニックマウス（ＰＳ−１／ＡＰＰまたはＰＳＡＰＰ＋／＋マウスとも称される）を作製した（これは、ＰＳ−１ Ａ２４６Ｅ導入遺伝子およびＡＰＰ Ｋ６７０Ｎ／Ｍ６７１Ｌ導入遺伝子についてヘテロ接合性の動物を指す）。非トランスジェニック対照動物は、ＰＳＡＰＰトランスジェニック動物の繁殖で作製した同腹子（ＰＳＡＰＰ＿−／−マウスとも称される）であった。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって、マウスの遺伝子型を決定した。６〜７月齢の雄性マウスおよび雌性マウスの両方を以下の実験に使用した。Ｔｕｆｔｓ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅならびに国家規制および国家政策にしたがって、すべての動物実験を実施した。
二光子ｉｎ ｖｉｖｏイメージング研究
本研究では、イソフルランを使用してＰＳＡＰＰマウスを麻酔し、表面の損傷を最小限に抑えるためにシン−スカル（ｔｈｉｎ−ｓｋｕｌｌ）調製を使用した。メトキシＸ０４標識でアミロイド斑を可視化し、同じイメージング領域の再局在化を容易にするためにローダミンデキストランで血漿を標識した。励起８５０ｎｍで二光子システム（Ｐｒａｉｒｉｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、スタック画像を得た。外部光電子増倍管（５２５／７０；ＤＬＣＰ ５７５；６０７／４５ｎｍ）によって、発光を検出した。
定位注射
動物を麻酔し、定位フレームで固定した。各注射では、以下の座標：ＡＰ０．２ｍｍ、ＭＬ１ｍｍ、およびＤＶ２．２ｍｍを使用して、１μｌの１０ｍＭ ＵＤＰまたは他の適切な化合物の人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）（ビヒクルとして）を脳室内注射した。
組織学および免疫組織化学
マウスを４％パラホルムアルデヒドで経心臓的に灌流し、４０μｍの冠状切片を採取した。０．３％Ｈ２Ｏ２で１０分間、ブロッキング溶液で２時間、一次抗体（ウサギ抗β１−４２；ウサギ抗β１−４０、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ製およびラット抗ＣＤ４５）を含有するブロッキング溶液で４８時間（４℃）、そして、ビオチン化抗体または蛍光標識抗体を含有するブロッキング溶液で２時間（室温）、切片を連続してインキュベーションした。明視野顕微鏡または共焦点顕微鏡で切片を可視化し、ＭｅｔａＭｏｒｐｈソフトウェアを使用して光学密度を取得した。
恐怖条件付け試験
１日目に、合図および軽度のフットショックからなる２ペアリングパラダイム（３０秒間の音による条件付け刺激、８０ｄＢ；２秒間のショック刺激、０．５ｍＡ）を用いて、恐怖条件付け装置で合計７分間にわたって、動物を訓練した。文脈恐怖学習を評価するために、訓練２４時間後に動物を訓練文脈に戻し、凍結挙動を５分間にわたってスコア化した。ＭｏｔｏｒＭｏｎｉｔｏｒ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｋｉｎｄｅｒ）によって凍結挙動をモニタリングし、５秒毎にスコア化した。
電気生理学および長期増強（ＬＴＰ）記録
６月齢のＰＳＡＰＰマウスから、海馬スライス（厚さ３５０μｍ）を調製した。ベースライン反応を１０秒毎に取得し、入出力（Ｉ／Ｏ）曲線、ペアパルス変化およびＬＴＰの測定に成功した。刺激強度は、得られる最大の３０％の値を与えるレベルに設定した。高周波刺激（ＨＦＳ、１００Ｈｚで１００パルス、４回）によって、またはシータバースト刺激（ＴＢＳ、５Ｈｚで１０バースト、１５秒間隔で１０回繰り返す）によって、ＬＴＰを誘導した。
実施例７
Ｐ２Ｙ６受容体の用量依存的活性化
蛍光Ｃａ２＋標識ｆｌｕｏ−４を用いて受容体誘導性のＣａ２＋変化を測定することによって、合成リガンドをＰ２Ｙ６受容体の活性化について試験した。結果を図１０（Ａ）〜（Ｋ）に示す。Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４またはＰ２Ｙ６受容体のいずれかを発現する１３２１Ｎ１ヒト星状細胞腫細胞株を２４ウェルプレートに蒔いた。蒔いた２日後に蛍光分析測定を行い、リガンドの連続希釈物に対する細胞の反応を決定した。リガンド投与後の３時点の蛍光変化の累積からＡＣＳＦ対照の値を引いて正規化することによって、Ｐ２Ｙ６受容体媒介性のＣａ２＋蛍光変化を決定した。ＧｒａｐｈＰａｄにおいて、蛍光強度の変化をリガンド濃度に対応させてプロットした。非線形カーブフィッティングおよびＳ字状用量反応分析を使用して、各リガンドの用量反応曲線およびＥＣ５０を推測した。化合物５の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩は、１２ｎＭのＥＣ５０を示した。Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４またはＰ２Ｙ６受容体を発現する３種の１３２１Ｎ１ヒト星状細胞腫細胞株において、そのＣａ２＋動員効果を比較することによって、化合物５の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩は、Ｐ２Ｙ６受容体を選択的に活性化することが実証された。化合物５の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩は、Ｐ２Ｙ６受容体を発現する細胞に適用した場合のみ、Ｃａ２＋レベルを高めるのに有効であり、Ｐ２Ｙ２、またはＰ２Ｙ４受容体を発現する細胞では、有効ではなかった。化合物５の二リン酸塩誘導体のナトリウム塩が、Ｐ２Ｙ６受容体を発現する細胞においてＣａ２＋シグナルを高める能力は、Ｐ２Ｙ６受容体アンタゴニストＭＲＳ２５７８を追加することによって弱まった。これらの実験により、化合物５の二リン酸塩誘導体はＰ２Ｙ６受容体アゴニストであることが実証された。
実施例８
急性ＵＤＰ投与は、ＰＳＡＰＰマウスにおいてプラーク荷重を減少させた
プラーク荷重に対するＵＤＰの効果を評価するために、二光子顕微鏡法を使用して、生きているＰＳＡＰＰマウスのバレル皮質におけるアミロイド斑を評価した。メトキシＸ０４を全身投与することによって、アミロイド斑を染色した。イメージングの１日前に、ＰＳＡＰＰマウスにメトキシＸ０４を注射して、アミロイド斑を標識した。イメージングの日に、同じイメージング領域の再配置を容易にするために、ローダミンデキストランで血漿を標識した。同じ画像ボリュームを確保するために、同じ開始点および終了点から画像を取得した。
４５個のプレーンを含有する蛍光スタックの最大値投影法で結果を示した。１日目におけるメトキシＸ０４標識アミロイド斑および血管障害の代表的な画像を図１（Ａ）〜（Ｃ）に示す。イメージングした直後に、動物にＡＣＳＦまたはＵＤＰを脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．）注射し、元に戻した。４日目に、１日目に研究した同じ領域についての第２期イメージングを動物に行った。結果を図１（Ｄ）〜（Ｆ）に示す。同様の血管障害パターン（白色の矢印によって示される）が、同じイメージング領域を示していた。
全体的には、ＵＤＰ投与後４日目に、プラーク占有面積の減少が観察された。より高倍率の画像（図１（Ｃ）および（Ｆ））では、その形態および血管に対する位置に基づいて、同じ高密度コアのプラーク（矢印によって示される）を特定することができる。高密度コアのプラークは、より強くメトキシＸ０４で標識されているが、プラークサイズ（矢印によって示される）は、１日目の同じプラークのサイズと比較して減少していることが観察された。これにより、急性ＵＤＰ処置は、生きている動物においてプラークサイズを減少させたことが示唆された。プラーク数、プラーク負荷、および個々のプラークの断面サイズを定量することによって、この効果をさらに評価した。図２（Ａ）〜（Ｅ）を参照されたい。定量分析により、急性ＵＤＰ処置は、二光子顕微鏡法によって評価した場合に、バレル皮質におけるプラーク数の１２．６％の減少（Ｐ＜０．０１）およびプラーク負荷の１７．２％の減少（Ｐ＜０．０１）をもたらしたことが示された。個々の特定したプラーク（２回目のイメージングセッションで検出されたもの）は、ＵＤＰ処置後に断面積の１８．２％の減少（Ｐ＜０．０１）を示した。
繰り返しイメージングした後、皮質および海馬におけるプラーク負荷（免疫染色されたプラークが占める領域）を評価するために、脳を固定し、アミロイドβ特異的抗体β１−４０およびβ１−４２を用いて死後免疫組織化学に供した。図３（Ａ）〜（Ｄ）を参照されたい。ＵＤＰ処置は、β１−４０抗体で染色することによって評価した場合に、皮質および海馬におけるプラーク負荷の６０％（ｐ＜０．０５）および６２％（ｐ＜０．０１）の減少をそれぞれもたらした。β１−４２抗体による染色の定量により、皮質および海馬におけるプラーク負荷の４８％（Ｐ＜０．０１）および４７％（Ｐ＜０．０５）の減少がそれぞれ示された。図４（Ａ）〜（Ｆ）を参照されたい。ｉｎ ｖｉｖｏイメージングおよび死後染色の両方により、ＰＳＡＰＰマウスの脳におけるプラーク荷重の減少が示されたが、これは、プラーク負荷が、試験した動物において急性ＵＤＰ（例えば、Ｐ２Ｙ６受容体アゴニスト）投与後に減少したことと一致している。
実施例９
Ｐ２Ｙ６受容体の活性化は、ＰＳＡＰＰマウスにおいてプラーク荷重を減少させた
３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４とも称される）は、強力かつ選択的なＰ２Ｙ６受容体アゴニストである（ＥＣ５０＝７０ｎＭ、＞５００倍選択的）。本研究では、３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）を使用して、Ｐ２Ｙ６受容体をｉｎ ｖｉｖｏで活性化した。プラーク荷重に対するこの活性化の効果も評価した。
腹腔内注射によって２、４および６日間連続して、ＰＳＢ０４７４をＰＳＡＰＰマウスに全身投与した。ある群では、評価前および６日間連続投与後に、処置を２週間中止した（６＋２週間群）。次いで、脳を固定し、アミロイドβ特異的抗体：β１−４０およびβ１−４２で免疫染色することによって、プラーク負荷を評価した。上述の注射スケジュールにしたがってＰＳＢ０４７４を注射した動物の皮質および海馬におけるプラーク負荷の代表的な画像を図５（Ａ）〜（Ｄ）に示す。定量データにより、４および６日間連続のＰＳＢ０４７４投与は、皮質および海馬の両方におけるβ１−４０の免疫反応性を有意に減少させたことが示された（図６（Ａ）および６（Ｂ））。一方、ＰＳＢ０４７４投与を６日間連続処置後に２週間中止した場合（６＋２週間群と表示される）、β１−４０染色は、ビヒクル対照として生理食塩水で処置したマウスで観察されたよりも低いレベルではあるが、リバウンドした；図６Ａおよび６Ｂは、β１−４０抗体で染色することによって評価した場合に、３−フェナシル−ＵＤＰで２、４、または６日間連続して処置した後のＰＳＡＰＰマウスでは、皮質および海馬におけるプラーク負荷（％）がそれぞれ減少していることを示す。図６Ｃ〜６Ｆは、異なる投与量のＰＳＢ０４７４を投与した後に得られたデータを示す。ＰＳＢ０４７４の用量を１０００倍増加しても、動物に対する有害効果が引き起こされなかったことに注目することが重要であり、これは、Ｐ２Ｙ６受容体アゴニストには幅広い治療域があることを示唆している。しかしながら、より高用量の１ｍｇ／ｋｇでは、本発明者らは、有効性エンドポイントの効果が小さくなることを観察したところ、これは恐らく、受容体占有の増強が、Ｐ２Ｙ６受容体をいくらか脱感作／インターナリゼーションすることにつながったためである。この結果は、Ｐ２Ｙ６受容体の活性化が、ＰＳＡＰＰマウスの皮質および海馬の両方において、プラーク負荷を有意に弱めたことを示している。
実施例１０
急性ＵＤＰ投与は、ＰＳＡＰＰマウスにおいて認知機能および海馬ＬＴＰを改善した
アミロイドβペプチドは、シナプス伝達に有毒であると報告されており、アミロイドタンパク質の蓄積は、ＡＤの動物モデルおよびＡＤ患者の両方で認知障害に関連している。加えて、アミロイドタンパク質の蓄積は、認知障害に関連する他の状態、例えばダウン症状群で観察されている。したがって、本発明者らは、観察されたプラーク荷重の減少が、ＡＤ患者で典型的に観察される認知記憶障害、例えば認知障害、記憶障害および長期増強（ＬＴＰ）の障害の回復にもつながるかをＰＳＡＰＰマウスで調査した。
本研究では、ＰＳＡＰＰマウス用の迅速認知アッセイとして、恐怖条件付け連合学習パラダイムを使用した。本研究により、本発明者らは、１日訓練した後２４時間以内に文脈合図恐怖学習試験を行って認知機能を調べることができた。文脈恐怖学習は、ＡＤにおける認知低下部位として関係している脳領域：海馬に依存する。恐怖条件付けのための２組のＣＳ−ＵＳの２４時間後に、文脈合図恐怖学習試験を行った。過去の研究では、ＰＳＡＰＰ動物は、恐怖条件付けのための２組の条件付け刺激の後に、選択的海馬依存性の連合学習障害を有するようであると報告されている。
本研究では、ＡＣＳＦで処置したＰＳＡＰＰマウスは、５分間の試験時間中に、過去の研究（Ｄｉｎｅｌｅｙら、２００２）で報告されたレベルと同様の低い凍結挙動を示したことが見出された（図７（Ａ））。ＵＤＰ処置後、ＰＳＡＰＰマウスは、最初の４分間では凍結挙動の増加を示したが、最後の１分間の間では示さなかった。総凍結率の分析（図７（Ｂ）および７（Ｃ））により、急性ＵＤＰで処置したＰＳＡＰＰマウスは、ＡＣＳＦで処置した動物（１８％±３％）と比較して有意に高い凍結挙動（４９％±５％）を示したことが示された。このデータにより、急性ＵＤＰ処置は、ＰＳＡＰＰマウスにおいて、文脈恐怖学習障害を回復したことが示唆された。
恐怖条件付け試験では、マウスは、２４時間前に受けた嫌悪ショックの適用の記憶を有する場合に凍結挙動を示す。マウスは、適切な環境に置かれると、さらなるショックを受けると予想するので、「凍結」してそれらの環境を探索しない。したがって、それらが凍結を示す時間割合が大きくなることは、それらの過去の経験の記憶が良好であり、したがって記憶の改善を示す。これは、未処置マウスで観察された認知障害の軽減を表す。
積み重ねられた証拠により、自然に分泌されたかまたはアルツハイマー脳から単離されたアミロイドペプチドは、シナプス可塑性、特に海馬長期増強を障害することが示されている（Ｗａｌｓｈら、２００２）。したがって、本発明者らは、ＰＡＳＰＰマウスにおいてＬＴＰの記録をさらに実施し、Ｐ２Ｙ６受容体媒介性プラーククリアランスがシナプス可塑性に影響を与えるかを調査した。本研究では、高周波刺激（ＨＦＳ、１００Ｈｚで１００パルス、２０秒間隔で４回）を用いて、高齢ＰＳＡＰＰマウスの海馬ＣＡ１領域においてＬＴＰを誘導することに成功した。最初に、ＰＳＡＰＰマウスでは、ＣＡ１領域内のシェファー側枝シナプスのＬＴＰは、同腹子と比較して低下したことが観察された（図８（Ａ））。この結果により、Ａβのシナプス毒性についての過去の報告が裏付けられた。急性ＵＤＰ処置は、ＰＳＡＰＰマウスにおけるこのＬＴＰ障害を回復し、ＬＴＰは、ＡＣＳＦを注射したマウスと比較して有意に増加した（図８（Ｂ））。最後１５分間の増強作用の分析により、ＵＤＰで処置したＰＳＡＰＰマウスでは、興奮性シナプス後場電位（ｆＥＰＳＰ）が有意に増加していることが示され、これは、ＰＳＡＰＰ同腹子のレベルと同程度である（図８（Ｃ））。これらのデータは、Ｐ２Ｙ６受容体の活性化が、ＰＳＡＰＰマウスにおいてＬＴＰ障害を回復するという結論を支持しており、これは、Ｐ２Ｙ６受容体によって媒介される認知力の改善と一致している。
実施例１１
ＰＳＢ０４７４の慢性注射によるＰ２Ｙ６受容体の活性化は、ＰＳＡＰＰマウスの認知機能を改善した
急性ＵＤＰ処置と同様に、Ｐ２Ｙ６受容体アゴニスト３−フェナシル−ＵＤＰ（ＰＳＢ０４７４）の慢性注射は、ＰＳＡＰＰマウスの文脈試験において総凍結率を増加させた（図９（Ａ）〜（Ｃ））。本研究では、ＰＳＢ０４７４を２つの異なる用量で投与したところ、これらの両方が、ＰＳＡＰＰマウスにおいて認知機能を改善する有益な効果を示した。
実施例１２
化合物５の二リン酸塩誘導体によるＰ２Ｙ６受容体の活性化は、ＰＳＡＰＰマウスの認知機能を改善し、ＰＳＡＰＰマウスのプラーク荷重を減少させた
本研究では、化合物５の二リン酸塩誘導体を、６〜７月齢のＰＳＡＰＰおよびＷＴマウスに、２つの異なる用量（すなわち、１μｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇの化合物５の二リン酸塩誘導体（１％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中））で、７日間連続して毎日腹腔内注射した。急性ＵＤＰまたはＰＳＢ０４７４処置後に観察された結果と一致して、化合物５の二リン酸塩誘導体による処置は、ＰＳＡＰＰマウスの文脈試験において総凍結率を増加させた（図１１）。図１１は、ビヒクル対照または化合物５の二リン酸塩誘導体による処置後の、恐怖条件付け研究におけるＰＡＳＰＰマウスの凍結挙動（凍結％）を示す。図１１は、ビヒクル対照で処置したＰＳＡＰＰマウスの文脈恐怖条件付け試験を使用した実験結果を示す（グラフ中央の黒色のバー）。これらのマウスは、年齢適合野生型動物（白色のバー）と比較して有意に低下した凍結率を示した；これは、ＰＳＡＰＰマウスにおける記憶障害および認知障害を示す。試験前に化合物５の二リン酸塩誘導体を投与すると、凍結挙動（グラフ右側の斜線のバー）が、対照処置と比較して有意に改善された。実際、認知機能および記憶を示すこの挙動は、野生型動物で観察されたものと同等のレベルに回復した。この結果は、化合物５の二リン酸塩誘導体が、記憶および／または学習を改善することなどによって、これらのマウスにおいて認知機能を改善した（認知障害を軽減した）という結論と一致している。
化合物５の二リン酸塩誘導体による処置はまた、ＰＳＡＰＰマウスの皮質および海馬におけるプラーク荷重を減少させることが見出された（図１２（Ａ）〜（Ｃ））。図１２は、アミロイドβ特異的抗体β１−４２を使用してアッセイした場合の、化合物５の二リン酸塩誘導体またはビヒクル対照による処置後のＰＳＡＰＰマウスの皮質（Ｃｘ）および海馬（Ｈｐ）におけるプラーク負荷を示す。図１２Ａは、化合物５の二リン酸塩誘導体による処置後の皮質におけるＡβプラーク負荷（％）が、ビヒクル対照と比較して実質的に減少していることを示す。図１２Ｂは、化合物５の二リン酸塩誘導体による処置後の海馬におけるＡβプラーク負荷（％）が、ビヒクル対照と比較して実質的に減少していることを示す。図１２Ｃは、化合物５の二リン酸塩誘導体またはビヒクル対照による処置後のＰＳＡＰＰマウスの皮質および海馬におけるプラーク負荷の死後免疫組織化学分析を示す。アミロイドβ特異的抗体β１−４２を分析に使用した。
プラーク負荷を示すこれらのグラフを作成するために、マウスを安楽死させ、脳切片を切断し、Ａβ４２に対する抗体を使用して、Ａβプラークを明らかにした。画像をデジタル取得し、プラークがバックグラウンドから単離されるように、アルゴリズムを画像に閾値適用した。次いで、プラークが占める視野面積率（％）をアルゴリズムによって計算した。
実施例１３
ヌクレオシド化合物５は、ＰＳ１／ＡＰＰマウスにおけるプラーク負荷を軽減する
この研究では、ＰＳ１／ＡＰＰマウスにおけるプラーク負荷の軽減に及ぼす、ヌクレオシド化合物５の全身投与の効果を試験した。
免疫染色を用いるＡβ分析のための脳サンプルを収集した。脳サンプルは、リン酸バッファーおよび４％パラホルムアルデヒドでの経心腔的灌流の後に収集した。ミクロトームを使用して、浮遊する脳切片（４０ミクロン）を収集した。Ａβ４０およびＡβ４２に関する免疫染色を、以前に確立されたプロトコールに従って実施した。ＤＡＢ染色の画像を明視野顕微鏡で収集し、そしてＩｍａｇｅＪＭａｃｒｏで分析した。すべてのデータ分析および統計処理をＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ６．０で実施した。
結果を図１３（Ａ）および１３（Ｂ）に示し、そこでは、ヌクレオシドでのｉ．ｐ．処置が、７日間の投与の後に、Ａβ４０およびＡβ４２プラーク荷重、ならびに残留するプラークのサイズ分布を有意に軽減したことを認めることができる。すべての研究を処置条件に対して盲検法で実施した。
前記で記載したようなげっ歯類モデルにおける試験に加えて、本開示の化合物をヒト神経変性疾患に関して、イヌモデル（例えばアルツハイマー病のイヌ対応物を有するイヌ）において試験できる。さらに、本開示の化合物の安全性、耐用性、および薬物動態（ＰＫ）プロフィールに関して、ＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝および排泄）および毒性（ＡＤＭＥＴ）研究を、げっ歯類および第２の種（例えばイヌ）で行う。例えば、高齢ビーグルモデルがＩｎｔｅｒＶｉｖｏから入手可能である（ワールドワイドウェブｉｎｔｅｒｖｉｖｏ．ｃｏｍ／ａｇｅｄ−ｄｏｇ／ａｄのウェブサイトを参照のこと）。他のモデルは、Ｉｎｓｕａら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ，２０１０，３１（４）：６２５−６３５（ｅｐｕｂ ２００８ Ｊｕｎ ２４，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｒｏｂｉｏｌａｇｉｎｇ．２００８．０５．０１４）などの文献に報告されている。
実施例１４
化合物５の経口バイオアベイラビリティー
ヌクレオシド化合物５の経口バイオアベイラビリティーの平均値は７２．２％である。ヒト全血において、化合物５の半減期は９８２分である。
実施例１５
化合物５の二リン酸塩誘導体の投与は、ＰＳＡＰＰマウスの血漿中の循環サイトカインのレベルを低下させた
野生型およびＰＳ１／ＡＰＰマウス（アルツハイマー病のマウスモデル）の両方のマウス血漿中で炎症性サイトカインを評価し、循環サイトカインに対する化合物５の二リン酸塩誘導体の腹腔内送達の影響を評価した。１μｇ／ｋｇの化合物５の二リン酸塩誘導体を７日間毎日腹腔内注射してマウスに送達した。最後の注射の２４時間後に、血漿を採取した。ビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水）または化合物を含有するビヒクルのいずれかで、野生型、年齢マッチ同腹子およびＰＳＡＰＰマウス（＞６カ月齢）を処置した。野生型マウスと比較して、ＰＳＡＰＰマウスは、いくつかのサイトカインについてより高いレベルを示した（サイトカインレベルはｐｇ／ｍｌ単位で測定した）。特に、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＭＩＧは、ＷＴビヒクル対照と比較して上昇していた。ＰＳＡＰＰマウスでは、化合物による処置は、Ｉｌ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１５、ＭＩＧおよびＭＩＰ１αを含むいくつかのサイトカインのレベルを低下させた。加えて、野生型動物では、処置は、ある特定のサイトカイン（例えば、ＩＬ−２およびＩＬ−１０）のレベルを低下させたが、これは、Ｐ２Ｙ６受容体活性を刺激することにより、（例えば、アルツハイマー病モデルにおいて特異的ではなく）より一般的に炎症性サイトカインに直接的または間接な影響を与えるという結論を裏付けている。図１４を参照のこと。
実施例１６
前駆症状性ＰＳＡＰＰマウスへの化合物５の投与は、アミロイドβ蓄積を軽減し、そして機能障害を軽減した
この研究では、ＰＳＡＰＰマウスの処置を、マウスが前駆症状性であるときに開始した。具体的には、マウスがおよそ３月齢のときに処置を始めた。ＰＳＡＰＰマウスを１００日間、毎日１０μｇ／ｋｇの化合物５またはビヒクルの腹腔内注射で処置した。処置に続いて、記憶形成に関する恐怖条件付けタスクにおいて、マウスを評価した。続いて、マウスにおけるプラーク荷重も評価した。実施例１６および１７にて提供されたデータは、１９匹のビヒクル処置マウスおよび２２匹の化合物処置マウスに関するものである。ビヒクル処置群について提供されたデータはこれらのマウスにわたっての平均であり、そしてエラーバーは標準誤差（ＳＥＭ）を示す。同様に、化合物処置群について提供されたデータはこれらのマウスにわたっての平均であり、エラーバーはＳＥＭを示す。
化合物５での処置は、文脈恐怖記憶の機能障害を予防した。換言すれば、処置は、さもなければ発症し、そしてＰＳＡＰＰマウスで観察される記憶喪失を低減した。恐怖を引き起こす電気ショックの２４時間後にマウスが「凍結」する％時間によって、記憶を評価する。凍結が大きいほど、以前のショックの記憶が大きい。図１５に示されているように、化合物５で処置したマウスでは、ビヒクル処置マウスと比較して、この凍結時間の統計的に有意な増加を示す。
加えて、化合物５で処置したマウスは、プラーク負荷が軽減していた。これは化合物５で処置したマウスにおけるアミロイドβ蓄積が、ビヒクル処置マウスと対比して減少していることを反映している。図１６を参照のこと。図１５および１６では、化合物５はｘ軸に沿って「化合物」として示される。
実施例１７
化合物５の投与は、ＰＳＡＰＰマウスの血漿中のサイトカインのレベルを低下させた
実施例１６に記載されている研究の一環として、ビヒクルまたは化合物５で処置したマウスの血漿中の多数のサイトカインのレベルも評価した。実施例１６に記載されているように、マウスが約３カ月齢のときに処置を開始した。１０μｇ／ｋｇの化合物５またはビヒクルを１００日間にわたって毎日注射することによって、ＰＳＡＰＰマウスを処置した。処置および恐怖条件付けタスク実験の後、ビヒクル処置対化合物処置ＰＳＡＰＰマウスにおける循環サイトカインレベルの多重サイトカイン分析のために、血漿を採取した。試験した各分析物に対して特異的な捕捉抗体でビーズを標識する多重システムを使用して、サイトカインレベルをアッセイする。各ビーズセットは特異的捕捉抗体にカップリングされており、異なる捕捉抗体にカップリングしたビーズと区別可能である。したがって、各分析物のレベルを評価および区別することができる。これらの結果を図１７〜２０に要約し、各分析物のレベルをｐｇ／ｍｌ単位で示す。図１７〜２０では、化合物５はｘ軸に沿って「化合物」として示される。
簡潔に言えば、化合物５で１００日間処置した後、ビヒクル対照処置マウスと比較して、ＩＬ−４、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２（ＩＬ−１２（ｐ７０）とも称される）の血漿レベルの統計的に有意な減少が観察された。図１７を参照のこと。ＩＬ−１２については、観察された減少は、複数のサイトカインに共通するｐ４０サブユニットの減少だけではなく、機能的なＩＬ−１２（ヘテロ二量体サイトカイン）の実際の減少に相当する。具体的には、ｐ４０サブユニットのみを検査したデータ（ＩＬ−１２（ｐ４０）と示されている；ｐ４０サブユニットを測定する捕捉抗体を使用）は、化合物５による処置後の変化を反映していないが、ＩＬ−１２（ｐ７０）データは、化合物５による処置後の統計的に有意な減少を示している（図１７を参照のこと）。ＩＬ−１２が減少する作用機序にかかわらず、これらの結果は、それが、ｐ４０サブユニットを共有するすべてのサイトカインに一般的な機構を単に介したものではないことを示している。本出願を通して、本発明者らは、互換的に「ＩＬ−１２」または「ＩＬ−１２（ｐ７０）」のいずれかを参照することによって、ＩＬ−１２サイトカインレベルの減少について言及する。
加えて、ＩＦＮ−ｒ、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、ＬＩＦ、ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βなどの多数の他のサイトカインの平均血漿レベルも減少した。しかしながら、処置マウスでは、いくつかのサイトカインのレベルは不変であったので、化合物の投与は全身の免疫抑制をもたらさなかった。例えば、Ｍ−ＣＳＦ、ＭＩＰ−２、エオタキシン、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＬＩＸ、ＭＣＰ−１、ＩＬ−１αおよびＩＰ−１０のレベルについては、変化が全くまたは実質的に観察されなかった。
実施例１８
化合物５の投与は、ＰＳＡＰＰマウスにおけるアミロイドβを軽減し、記憶欠損を予防し、そして炎症誘発性サイトカインのレベルを軽減した
この研究では、ＰＳＡＰＰマウスの処置を、マウスが前駆症状性であるときに開始した。具体的には、マウスがおよそ３月齢のときに処置を始めた。ＰＳＡＰＰマウスを１００日間、毎日１０μｇ／ｋｇの化合物５またはビヒクルの腹腔内注射で処置した。処置に続いて、循環炎症誘発性サイトカインの濃度、アミロイドβ負荷（例えばプラーク荷重）、および記憶形成に関する恐怖条件付けタスクにおける記憶に関してマウスを評価した。実施例１８にて提供されたデータは、１８匹のビヒクル処置マウスおよび２０匹の化合物処置マウスに関するものである。ビヒクル処置群について提供されたデータはこれらのマウスにわたっての平均であり、そしてエラーバーは標準誤差（ＳＥＭ）を示す。同様に、化合物処置群について提供されたデータはこれらのマウスにわたっての平均であり、そしてエラーバーはＳＥＭを示す。マウスを最初に恐怖条件付けタスク実験において評価した。続いて、血漿中のサイトカインの循環レベルの多重サイトカイン分析のために、血漿を採取した。最後に、マウスの皮質および海馬において、プラーク荷重を評価した。
図２１に示されるように、化合物５での１００日間の処置に続いて、以下のサイトカイン：ＩＬ−１２（ＩＬ−１２（ｐ７０）とも称される）、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、ＭＩＰ−１ａ、ＭＩＰ−１ｂおよびＩＬ−２；の血漿レベルの統計的に有意な軽減が観察された。図２１を参照のこと。ＩＬ−１２に関して、観察された軽減は、機能的なＩＬ−１２（ヘテロ二量体サイトカイン）の実際の減少に相当し、そして前記で説明されたように、複数のサイトカインに共通するｐ４０サブユニットにおける軽減だけではない。試験された各サイトカインに関して、血漿レベル（例えば、血漿濃度）をｐｇ／ｍｌで測定し、そして化合物５処置マウスにおいて観察されたレベルを、ビヒクル対照処置マウスにおいて観察されたものと比較する。
図２２（Ｃ）で示されるように化合物５による処置は、文脈恐怖記憶の機能障害を予防した。換言すれば、処置は、さもなければ発症し、ＰＳＡＰＰマウスで観察される記憶喪失を低減した。恐怖を引き起こす電気ショックの２４時間後にマウスが「凍結」する％時間によって、記憶を評価する。凍結が大きいほど、以前のショックの記憶が大きい。図２２（Ｃ）に示されているように、化合物５で処置したマウスでは、ビヒクル処置マウスと比較して、この凍結時間の統計的に有意な増加を示す。
加えて、化合物５で処置したマウスは、プラーク負荷が軽減していた。これは、化合物５処置マウスにおけるアミロイドβ蓄積が、ビヒクル処置マウスと対比して軽減していることを反映している（図２２（Ａ）および２２（Ｂ）を参照のこと）。アミロイドβ蓄積は、化合物５処置マウスの皮質および海馬の両方で低減した。図２２（Ａ）および２２（Ｂ）をそれぞれ参照のこと。図２１では、アスタリスクは以下のｐ値に相当する：＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１。図２２では、アスタリスクは以下のｐ値に相当する：２２Ａに関しては、＊＊＊ｐ＜０．０１；２２ＢおよびＣに関しては、＊ｐ＜０．０２。
実施例１９
化合物５での７日間処置は、ＰＳＡＰＰマウスにおけるアミロイドβ蓄積を軽減し、そして炎症誘発性サイトカインのレベルを軽減した
この研究では、ＰＳＡＰＰマウスの処置を、マウスが既に症状性であった後に開始した。具体的には、マウスがおよそ６月齢のときに処置を始めた。ＰＳＡＰＰマウスを７日間、毎日１０μｇ／ｋｇの化合物５またはビヒクルの腹腔内注射で処置した。処置に続いて、循環炎症誘発性サイトカインの濃度、アミロイドβ負荷（例えばプラーク荷重）、およびプラークサイズに関してマウスを評価した。実施例１９にて提供されたデータは、７匹のビヒクル処置マウスおよび７匹の化合物処置マウスに関するものである。ビヒクル処置群について提供されたデータはこれらのマウスにわたっての平均であり、そしてエラーバーは標準誤差（ＳＥＭ）を示す。同様に、化合物処置群について提供されたデータはこれらのマウスにわたっての平均であり、そしてエラーバーはＳＥＭを示す。血漿中のサイトカインの循環レベルの多重サイトカイン分析のために、血漿を採取した。続いて、マウスの皮質（Ａβ４０を使用）および海馬（Ａβ４２を使用）において、プラーク負荷を評価し、そしてプラークサイズも評価した。
図２３に示されるように、化合物５での７日間の処置に続いて、以下のサイトカイン：ＩＬ−１２（ＩＬ−１２（ｐ７０）とも称される）、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、ＩＬ−１０、ＭＩＰ−１ａ、ＭＩＰ−１ｂおよびＴＮＦα；の血漿レベルの統計的に有意な軽減が観察された。図２３を参照のこと。試験された各サイトカインに関して、血漿レベル（例えば、血漿濃度）をｐｇ／ｍｌで測定し、そして化合物５処置マウスにおいて観察されたレベルを、ビヒクル対照処置マウスにおいて観察されたものと比較した。
図２４（Ａ）および２４（Ｂ）に示されるように、化合物５で処置したマウスは、プラーク荷重が軽減していた。これは、化合物５処置マウスにおけるアミロイドβ蓄積が、ビヒクル処置マウスと対比して軽減していることを反映している（図２４（Ａ）を参照のこと）。アミロイドβ蓄積は化合物５処置マウスの皮質（図２４（Ａ）の上のパネル）および海馬（図２４（Ａ）の下のパネル）の両方で減少した。加えて、化合物５処置マウスにおいて、プラークサイズの低減が観察された（図２４（Ｂ）を参照のこと）。図２３では、アスタリスクは以下のｐ値に相当する：＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．００５；＊＊＊ｐ＜０．０００５。図２４では、アスタリスクは以下のｐ値に相当する：＊ｐ＜０．０５。
実施例２０
Ｐ２Ｙ６調整化合物は、ヒトＴＨＰ−１細胞におけるサイトカイン放出を媒介する
ＴＨＰ−１細胞（単球由来のヒト細胞系）をｉｎ ｖｉｔｒｏでビヒクル、Ｐ２Ｙ６受容体アンタゴニストＭＲＳ２５７８、または化合物５（単独または組み合わせ）で処理した。ＴＨＰ−１細胞を２４ウェルプレートに培養培地中４×１０５細胞／ウェルの密度で２４時間播種した。その後、ビヒクル、化合物５、またはＭＲＳ２５７８を（単独または組み合わせ）培養物に２４時間加えた。続いて培養培地を吸引し、そして多重サイトカイン分析に供した。データを平均＋／−ｓｅｍとして表す。図２５および２６を参照のこと。ＭＲＳ２５７８の分子量は約４７２であり、そしてまたＣＡＳ番号７１１０１９−８６−２を使用して記載される。
図２５にまとめられるように、培養培地中の特定のサイトカインの観察された濃度の増加によって測定されるように、ヒトＴＨＰ−１細胞のＰ２Ｙ６受容体アンタゴニストＭＲＳ２５７８での処理は細胞からの特定のサイトカインの放出を増加させ、それはこの受容体が内因的に及ぼす抗炎症効果と一致する。多くのサイトカインを評価し、そしてフラクタルカイン、ＰＤＧＦ−ＢＢおよびＩＬ−７に関するデータを図２５に示す。処理に続いて、培養培地中のこれらのサイトカインの観察された濃度をｙ軸に沿ってｐｇ／ｍｌで示す。図２５では、アスタリスクは以下のｐ値に相当する：＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０２；＊＊＊ｐ＜０．００２。
さらに、ヒトＴＨＰ−１細胞における本発明者らの研究により、Ｐ２Ｙ６受容体活性を調節する効果が相反的であることが示された。具体的には、培養物中の細胞を化合物５（１０ｎＭ）で処理することにより、サイトカインの放出が軽減された。これは、化合物５のマウスへの投与に続いて観察された血漿サイトカイン濃度に及ぼす阻害効果と一致する。この阻害効果は、化合物５およびＰ２Ｙ６受容体アンタゴニストＭＲＳ２５７８の両方で細胞を同時インキュベートすることによって遮断された。図２６は、ヒトＴＨＰ−１細胞からのＩＬ−７放出を試験した実験の結果をまとめたものである。
興味深いことに、この実験で使用された化合物５の濃度の１０ｎＭは、Ｃｍａｘである１３ｎＭが得られる化合物５の有効用量（１０ｕｇ／ｋｇ）とうまく合致する。
図２６は、ビヒクル、化合物５、Ｐ２Ｙ６アンタゴニストＭＲＳ２５７８、または化合物５およびＭＲＳ２５７８の両方でｉｎ ｖｉｔｒｏで処理されたヒトＴＨＰ−１細胞から放出されたサイトカイン（ＩＬ−７）の濃度を評価するデータをまとめたものである。ｙ軸で表されるように、培養培地に分泌されたサイトカインの濃度をｐｇ／ｍｌで測定する。ＭＲＳ２５７８での処理はヒトＴＨＰ−１細胞からのＩＬ−７の放出を増加させた。化合物５での処理はヒトＴＨＰ−１細胞からのＩＬ−７の放出を低減させ、そしてこの効果はＭＲＳ２５７８との同時処理によって無効になった。図２６では、アスタリスクは以下のｐ値に相当する：＊ｐ＜０．０５。

Claims (225)

  1. 式Ｉ：
    の化合物またはその塩、および受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物であって、式中、
    Ａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員芳香族環または非芳香族環であり、ここで、前記芳香族環または前記非芳香族環は、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
    Ｘは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、好ましくは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５から選択され；
    Ｙは、単結合であるか、または独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換された（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
    ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）、および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
    Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ７で置換された（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；
    出現するＲ４はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
    出現するＲ５はそれぞれ、
    Ｈ−、
    （Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
    （Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
    ［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
    （Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
    （Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
    （Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
    （Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
    （Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
    （Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
    ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、前記環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
    ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
    Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
    出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
    出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択され、
    ここでＹが必要に応じて低級アルキルで置換されたＣ１−脂肪族基である場合、Ａは：
    （ｉ）置換されていないフェニル；または
    （ｉｉ）ハロもしくは低級アルキルで置換されたフェニル；
    ではない、医薬組成物。
  2. Ｘが−Ｈである、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. Ｒ２およびＲ３がそれぞれ−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. ＡがＮ、ＯおよびＳから独立して選択される５個までのヘテロ原子を有する（Ｃ５−Ｃ１０）−芳香族環であり、ここで前記芳香族環は独立してかつ必要に応じて、１個以上のＲ７で置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. Ａが少なくとも１個のＮを含有し、そしてＡが置換されている場合、Ｒ７はオキソ置換基ではない、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. Ａが必要に応じて置換され、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を有する５または６員芳香族環である、請求項４に記載の医薬組成物。
  7. Ａが必要に応じて置換され、Ｎ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を有する二環式芳香族環である、請求項４に記載の医薬組成物。
  8. Ａが必要に応じて置換されたヘテロアリールである、請求項１、２、３または６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. Ａが必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである、請求項１、２、３または６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. ＡがＮ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. Ａが少なくとも１個のＮを含有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. Ａが必要に応じて置換された二環式ヘテロアリールである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. ＡがＮ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. Ａが少なくとも１個のＮを含有する、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. Ａが以下の基：
    から選択され、ここでＡは必要に応じて、１個以上のＲ７でさらに置換されている、請求項６に記載の医薬組成物。
  16. Ａが以下の基：
    から選択され、ここでＡは必要に応じて、１個以上のＲ７でさらに置換されている、請求項７または１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. Ａが以下の基：
    から選択され、ここでＡは必要に応じて、１個以上のＲ７でさらに置換されている、請求項１４に記載の医薬組成物。
  18. Ａが以下の基：
    から選択され、ここでＡは必要に応じて、１個以上のＲ７でさらに置換されている、請求項４〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  19. Ａが：
    であり、ここでＡは必要に応じて、１個以上のＲ７でさらに置換されている、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. Ｘが−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である、請求項１および３〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  21. Ｒ１が−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチルまたは−ＣＦ３である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  22. Ｒ１が−Ｈである、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. Ｚが＝Ｏまたは＝Ｓである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  24. Ｚが＝Ｏである、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. Ｗが＝Ｏまたは＝Ｓである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  26. Ｗが＝Ｏである、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. Ｙが必要に応じて１個以上のＲ４で置換されたＣ１−脂肪族基である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  28. Ｙが−ＣＨ２−である、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. Ｙが必要に応じて低級アルキル（例えばＣ１−Ｃ７アルキル）で置換されたＣ１−脂肪族基である場合、Ａは：
    （ｉ）置換されていないフェニル；
    （ｉｉ）ハロ（例えば、Ｆ−およびＣｌ−）もしくは低級アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ７アルキル）で置換されたフェニル；
    ではない、請求項２７に記載の医薬組成物。
  30. Ｙが必要に応じて１個以上のＲ４で置換されたＣ２−脂肪族基である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  31. Ｙが−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）２−である、請求項３０に記載の医薬組成物。
  32. Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項３１に記載の医薬組成物。
  33. 出現するＲ４がそれぞれハロゲンから独立して選択される、請求項３１に記載の医薬組成物。
  34. 出現するＲ４が両方ともに−Ｆである、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. 出現するＲ４がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基である、請求項３１に記載の医薬組成物。
  36. 出現するＲ４が両方ともに−ＣＨ３である、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. Ｒ２−ＯＲ５である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  38. Ｒ２が−ＯＨである、請求項３７に記載の医薬組成物。
  39. Ｒ３が−ＯＲ５である、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  40. Ｒ３が−ＯＨである、請求項３９に記載の医薬組成物。
  41. 式Ｉ−Ｂ：
    の化合物またはその塩、および受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物であって、式中、
    Ａは：
    フェニル基；
    ナフタレン基；
    Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される５個までのヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基；ならびに
    Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される５個までのヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環；から選択され、
    ここでＡは必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基でさらに置換され；
    Ｙは必要に応じてハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレンであり；そして
    Ｒ１は−Ｈ、ハロゲン、または必要に応じて１個以上のハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基であり、
    ここでＹが必要に応じて低級アルキルで置換されたＣ１−アルキレン基である場合、Ａは：
    （ｉ）置換されていないフェニル；または
    （ｉｉ）ハロもしくは低級アルキルで置換されたフェニル；
    ではない、医薬組成物。
  42. Ａが少なくとも１個のＮを含有し、そしてＡが置換されている場合、Ｒ７はオキソ置換基ではない、請求項４１に記載の医薬組成物。
  43. Ａが必要に応じて置換されたヘテロアリールである、請求項４１に記載の医薬組成物。
  44. Ａが必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである、請求項４１に記載の医薬組成物。
  45. ＡがＮ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、請求項４４に記載の医薬組成物。
  46. Ａが少なくとも１個のＮを含有する、請求項４５に記載の医薬組成物。
  47. Ａが必要に応じて置換された二環式ヘテロアリールである、請求項４１に記載の医薬組成物。
  48. ＡがＮ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、請求項４７に記載の医薬組成物。
  49. Ａが少なくとも１個のＮを含有する、請求項４８に記載の医薬組成物。
  50. 前記化合物が：
    である、請求項１または４１に記載の医薬組成物。
  51. 式ＩＩ：
    の化合物またはその塩、および受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物であって、式中、
    Ａは：
    フェニル基；
    ナフタレン基；
    Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される５個までのヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基；および
    Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される５個までのヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環；から選択され、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換され；
    Ｘは：−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、好ましくは、Ｘは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５から選択され；
    Ｙ１は少なくとも１個のオキソで置換され、そしてさらに１個以上のＲ４で独立してかつ必要に応じて置換された（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
    ＺおよびＷはそれぞれ独立して＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から選択され；
    Ｒ１は：−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ４で置換された（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基；から選択され；
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から選択され；
    出現するＲ４はそれぞれ独立して：ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）；から選択され；
    出現するＲ５はそれぞれ、
    Ｈ−、
    （Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
    （Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
    （Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
    （Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
    （Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
    （Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
    （Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
    （Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
    ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、前記環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
    ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
    Ｒ６は、
    −Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５より選択され；
    出現するＲ７はそれぞれ、
    ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；かつ
    出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択され、
    ここで、Ｙ１が−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ１のカルボニル基がＡに直接連結される場合、またはＹ１が−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ａは：
    （ｉ）置換されていないフェニル；または
    （ｉｉ）ハロもしくは低級アルキルで置換されたフェニル；
    ではない、医薬組成物。
  52. Ｘが−Ｈである、請求項５１に記載の医薬組成物。
  53. Ｒ２およびＲ３がそれぞれ−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択される、請求項５１または５２に記載の医薬組成物。
  54. Ａが必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである、請求項５１〜５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  55. ＡがＮ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、請求項５４に記載の医薬組成物。
  56. Ａが少なくとも１個のＮを含有する、請求項５５に記載の医薬組成物。
  57. Ａが必要に応じて置換された二環式ヘテロアリールである、請求項５１〜５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  58. ＡがＮ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、請求項５７に記載の医薬組成物。
  59. Ａが少なくとも１個のＮを含有する、請求項５８に記載の医薬組成物。
  60. Ａが以下の基：
    から選択され、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換されている、請求項５１〜５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  61. Ａが以下の基：
    から選択され、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換されている、請求項５１〜５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  62. Ａが以下の基：
    から選択され、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換されている、請求項５１に記載の医薬組成物。
  63. Ａが：
    であり、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換されている、請求項６２に記載の医薬組成物
  64. Ｘが−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である、請求項５１および５３〜６３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  65. Ｒ１が−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチルまたは−ＣＦ３である、請求項５１〜６４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  66. Ｒ１が−Ｈである、請求項６５に記載の医薬組成物。
  67. Ｚが＝Ｏまたは＝Ｓである、請求項５１〜６６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  68. Ｚが＝Ｏである、請求項６７に記載の医薬組成物。
  69. Ｗが＝Ｏまたは＝Ｓである、請求項５１〜６８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  70. Ｗが＝Ｏである、請求項６９に記載の医薬組成物。
  71. Ｙ１がオキソで置換されたＣ１−脂肪族基である、請求項５１〜７０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  72. Ｙ１が少なくとも１個のオキソで置換され、そして必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換されたＣ２−脂肪族基である、請求項５１〜７０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  73. Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）２−または−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（Ｏ）−である、請求項７２に記載の医薬組成物。
  74. Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である、請求項７３に記載の医薬組成物。
  75. Ｙ１において、出現するＲ４がそれぞれハロゲンから独立して選択される、請求項７３に記載の医薬組成物。
  76. 出現するＲ４が両方ともに−Ｆである、請求項７５に記載の医薬組成物。
  77. Ｙ１において、出現するＲ４がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基である、請求項７３に記載の医薬組成物。
  78. 出現するＲ４が両方ともに−ＣＨ３である、請求項７７に記載の医薬組成物。
  79. Ｒ２が−ＯＲ５である、請求項５１〜７８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  80. Ｒ２が−ＯＨである、請求項７９に記載の医薬組成物。
  81. Ｒ３が−ＯＲ５である、請求項５１〜８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  82. Ｒ３が−ＯＨである、請求項８１に記載の医薬組成物。
  83. 前記化合物が：
    またはその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項１または４１に記載の医薬組成物。
  84. 式Ｉ：
    の化合物またはその塩であって、式中、
    Ａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される５個までのヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環であり、ここで、前記芳香族環または前記非芳香族環は、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
    Ｘは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、好ましくは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５から選択され；
    Ｙは、単結合であるか、または独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ４で置換された（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
    ＺおよびＷはそれぞれ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）、および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
    Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ７で置換された（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；
    出現するＲ４はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
    出現するＲ５はそれぞれ、
    Ｈ−、
    （Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
    （Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
    ［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
    （Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
    （Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
    （Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
    （Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
    （Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
    （Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
    から独立して選択され；
    ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで前記環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
    ここでＲ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
    Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
    出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
    出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択され、
    ここでＹが必要に応じて低級アルキルで置換されたＣ１−脂肪族基である場合、Ａは：
    （ｉ）置換されていないフェニル；または
    （ｉｉ）ハロもしくは低級アルキルで置換されたフェニル；
    ではない、
    化合物またはその塩。
  85. Ｘが−Ｈである、請求項８４に記載の化合物。
  86. Ｒ２およびＲ３がそれぞれ−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択される、請求項８４または８５に記載の化合物。
  87. ＡがＮ、ＯおよびＳから独立して選択される５個までのヘテロ原子を有する（Ｃ５−Ｃ１０）−芳香族環であり、ここで前記芳香族環は独立してかつ必要に応じて、１個以上のＲ７で置換されている、請求項８４〜８６のいずれか一項に記載の化合物。
  88. Ａが必要に応じて置換され、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を有する５または６員芳香族環である、請求項８７に記載の化合物。
  89. Ａが必要に応じて置換され、Ｎ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を有する二環式芳香族環である、請求項８７に記載の化合物。
  90. Ａが少なくとも１個のＮを含有し、そしてＡが置換されている場合、Ｒ７はオキソ置換基ではない、請求項８４〜８６のいずれか一項に記載の化合物。
  91. Ａが必要に応じて置換されたヘテロアリールである、請求項８４〜８６のいずれか一項に記載の化合物。
  92. Ａが必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである、請求項８４〜８６のいずれか一項に記載の化合物。
  93. ＡがＮ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、請求項９２に記載の化合物。
  94. Ａが少なくとも１個のＮを含有する、請求項９３に記載の化合物。
  95. Ａが必要に応じて置換された二環式ヘテロアリールである、請求項８４〜８６のいずれか一項に記載の化合物。
  96. ＡがＮ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、請求項９５に記載の化合物。
  97. Ａが少なくとも１個のＮを含有する、請求項９６に記載の化合物。
  98. Ａが以下の基：
    から選択され、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換されている、請求項８８に記載の化合物。
  99. Ａが以下の基：
    から選択され、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換されている、請求項８９または９５〜９７のいずれか一項に記載の化合物。
  100. Ａが以下の基：
    から選択され、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換されている、請求項９９に記載の化合物。
  101. Ａが以下の基：
    から選択され、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換されている、請求項８７に記載の化合物。
  102. Ａが：
    であり、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換されている、請求項１０１に記載の化合物。
  103. Ｘが−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である、請求項８４または８６〜１０２のいずれか一項に記載の化合物。
  104. Ｒ１が−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチルまたは−ＣＦ３である、請求項８４〜１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  105. Ｒ１が−Ｈである、請求項１０４に記載の化合物。
  106. Ｚが＝Ｏまたは＝Ｓである、請求項８４〜１０５のいずれか一項に記載の化合物。
  107. Ｚが＝Ｏである、請求項１０６に記載の化合物。
  108. Ｗが＝Ｏまたは＝Ｓである、請求項８４〜１０７のいずれか一項に記載の化合物。
  109. Ｗが＝Ｏである、請求項１０８に記載の化合物。
  110. Ｙが必要に応じて１個以上のＲ４で置換されたＣ１−脂肪族基である、請求項８４〜１０９のいずれか一項に記載の化合物。
  111. Ｙが−ＣＨ２−である、請求項１１０に記載の化合物。
  112. Ｙが必要に応じて１個以上のＲ４で置換されたＣ２−脂肪族基である、請求項８４〜１０９のいずれか一項に記載の化合物。
  113. Ｙが−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）２−である、請求項１１２に記載の化合物。
  114. Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１１３に記載の化合物。
  115. 出現するＲ４がそれぞれハロゲンから独立して選択される、請求項１１３に記載の化合物。
  116. 出現するＲ４が両方ともに−Ｆである、請求項１１５に記載の化合物。
  117. 出現するＲ４がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基である、請求項１１３に記載の化合物。
  118. 出現するＲ４が両方ともに−ＣＨ３である、請求項１１７に記載の化合物。
  119. Ｒ２が−ＯＲ５である、請求項８４〜１１８のいずれか一項に記載の化合物。
  120. Ｒ２が−ＯＨである、請求項１１９に記載の化合物。
  121. Ｒ３が−ＯＲ５である、請求項８４〜１２０のいずれか一項に記載の化合物。
  122. Ｒ３が−ＯＨである、請求項１２１に記載の化合物。
  123. 前記化合物が、式Ｉ−Ａ：
    の構造またはその塩を有し、式中、
    Ａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される５個までのヘテロ原子を有する、３〜１０員芳香族環または非芳香族環であり、ここで前記芳香族環または前記非芳香族環は１個以上のＲ７で独立してかつ必要に応じて置換され；
    Ｘは：−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２から選択され、好ましくは、Ｘは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
    Ｙは単結合または１個以上のＲ４で独立してかつ必要に応じて置換された（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族であり；
    ＺおよびＷはそれぞれ＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から独立して選択され；
    Ｒ１は：−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ７で置換された（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基から選択され；
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から独立して選択され；好ましくはＲ２およびＲ３はそれぞれ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
    出現するＲ４はそれぞれ：ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）；から独立して選択され；
    出現するＲ５はそれぞれ、
    Ｈ−、
    （Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
    （Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
    ［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
    （Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
    （Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
    （Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
    （Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
    （Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
    （Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
    ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、前記環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
    ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
    Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
    出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
    出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択され
    ただし、Ａは
    ではない、請求項８４に記載の化合物。
  124. Ａが少なくとも１個のＮを含有し、そしてＡが置換されている場合、Ｒ７はオキソ置換基ではない、請求項１２３に記載の化合物。
  125. Ａが必要に応じて置換されたヘテロアリールである、請求項１２３または１２４に記載の化合物。
  126. Ａが必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである、請求項１２３に記載の化合物。
  127. ＡがＮ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、請求項１２６に記載の化合物。
  128. Ａが少なくとも１個のＮを含有する、請求項１２７に記載の化合物。
  129. Ａが必要に応じて置換された二環式ヘテロアリールである、請求項１２３または１２４に記載の化合物。
  130. ＡがＮ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、請求項１２９に記載の化合物。
  131. Ａが少なくとも１個のＮを含有する、請求項１３０に記載の化合物。
  132. 式Ｉ−Ｂ：
    による化合物またはその塩であって、式中、
    Ａは：
    フェニル基；
    ナフタレン基；
    Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される５個までのヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基；ならびに
    Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される５個までのヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環；から選択され、
    ここでＡは必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基でさらに置換され；
    Ｙは必要に応じてハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレンであり；そして
    Ｒ１は−Ｈ、ハロゲン、または必要に応じて１個以上のハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基であり、
    ここでＹが必要に応じて低級アルキルで置換されたＣ１−アルキレン基である場合、Ａは：
    （ｉ）置換されていないフェニル；または
    （ｉｉ）ハロもしくは低級アルキルで置換されたフェニル；
    ではない、
    化合物またはその塩。
  133. Ａが少なくとも１個のＮを含有し、そしてＡが置換されている場合、Ｒ７はオキソ置換基ではない、請求項１３２に記載の化合物。
  134. Ａが必要に応じて置換されたヘテロアリールである、請求項１３２または１３３に記載の化合物。
  135. Ａが必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである、請求項１３２に記載の化合物。
  136. ＡがＮ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、請求項１３５に記載の化合物。
  137. Ａが少なくとも１個のＮを含有する、請求項１３６に記載の化合物。
  138. Ａが必要に応じて置換された二環式ヘテロアリールである、請求項１３２または１３３に記載の化合物。
  139. ＡがＮ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、請求項１３８に記載の化合物。
  140. Ａが少なくとも１個のＮを含有する、請求項１３９に記載の化合物。
  141. 式ＩＩ：
    の化合物またはその塩であって、式中、
    Ａは：
    フェニル基；
    ナフタレン基；
    Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される５個までのヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基；および
    Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される５個までのヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環；
    から選択され、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換され；
    Ｘは：−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、好ましくは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５から選択され；
    Ｙ１は少なくとも１個のオキソで置換され、そしてさらに１個以上のＲ４で独立してかつ必要に応じて置換された（Ｃ１−Ｃ５）−脂肪族基であり；
    ＺおよびＷはそれぞれ独立して＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）および＝ＮＯＲ５から選択され；
    Ｒ１は：−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および必要に応じて１個以上のＲ４で置換された（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族基；から選択され；
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５から選択され；
    出現するＲ４はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
    出現するＲ５はそれぞれ、
    Ｈ−、
    （Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
    （Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
    ［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
    （Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
    （Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
    （Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
    （Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
    （Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
    （Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；
    ここで、同じ原子に結合した２個のＲ５基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成し、ここで、前記環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；
    ここで、Ｒ５基はそれぞれ、独立してかつ必要に応じて１個以上のＲ７で置換され；
    Ｒ６は、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
    出現するＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
    出現するＲ８はそれぞれ、Ｈ−および（Ｃ１−Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される
    ここでＹ１が−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ１のカルボニル基がＡに直接連結される場合、またはＹ１が−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ａは：
    （ｉ）置換されていないフェニル；または
    （ｉｉ）ハロもしくは低級アルキルで置換されたフェニル；
    ではない、
    化合物またはその塩。
  142. Ｘが−Ｈである、請求項１４１に記載の化合物。
  143. Ｒ２およびＲ３がそれぞれ−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択される、請求項１４１または１４２に記載の化合物。
  144. Ａが以下の基：
    から選択され、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換されている、請求項１４１〜１４３のいずれか一項に記載の化合物。
  145. Ａが以下の基：
    から選択され、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換されている、請求項１４１〜１４３のいずれか一項に記載の化合物。
  146. Ａが以下の基：
    から選択され、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換されている、請求項１４１または１４２に記載の化合物。
  147. Ａが：
    であり、ここでＡは必要に応じて１個以上のＲ７でさらに置換されている、請求項１４６に記載の化合物。
  148. Ｘが−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である、請求項１４１または１４３〜１４７のいずれか一項に記載の化合物。
  149. Ｒ１が−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチルまたは−ＣＦ３である、請求項１４１〜１４８のいずれか一項に記載の化合物。
  150. Ｒ１が−Ｈである、請求項１４９に記載の化合物。
  151. Ｚが＝Ｏまたは＝Ｓである、請求項１４１〜１５０のいずれか一項に記載の化合物。
  152. Ｚが＝Ｏである、請求項１５１に記載の化合物。
  153. Ｗが＝Ｏまたは＝Ｓである、請求項１４１〜１５２のいずれか一項に記載の化合物。
  154. Ｗが＝Ｏである、請求項１５３に記載の化合物。
  155. Ｙ１がオキソで置換されたＣ１−脂肪族基である、請求項１４１〜１５４のいずれか一項に記載の化合物。
  156. Ｙ１が少なくとも１個のオキソで置換され、そして必要に応じて１個以上のＲ４でさらに置換されたＣ２−脂肪族基である、請求項１４１〜１５４のいずれか一項に記載の化合物。
  157. Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）２−または−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１５６に記載の化合物。
  158. Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１５７に記載の化合物。
  159. Ｙ１において、出現するＲ４がそれぞれハロゲンから独立して選択される、請求項１５７に記載の化合物。
  160. 出現するＲ４が両方ともに−Ｆである、請求項１５９に記載の化合物。
  161. Ｙ１において、出現するＲ４がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族基である、請求項１５７に記載の化合物。
  162. 出現するＲ４が両方ともに−ＣＨ３である、請求項１６１に記載の化合物。
  163. Ｒ２が−ＯＲ５である、請求項１４１〜１６２のいずれか一項に記載の化合物。
  164. Ｒ２が−ＯＨである、請求項１６３に記載の化合物。
  165. Ｒ３が−ＯＲ５である、請求項１４１〜１６４のいずれか一項に記載の化合物。
  166. Ｒ３が−ＯＨである、請求項１６５に記載の化合物。
  167. 前記化合物が：
    またはその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項８４に記載の化合物。
  168. 請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物および受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物。
  169. 前記炎症状態の処置を必要とする被験体において炎症状態を処置するための方法であって、治療有効量の請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物または請求項１〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
  170. 前記炎症状態が、自己免疫状態、リウマチ状態、炎症性皮膚状態、炎症性腸状態、炎症性関節状態、眼の炎症状態、肺の炎症状態、腎臓の炎症状態、アレルギー反応によって引き起こされる炎症状態、または感染性病原体によって引き起こされる炎症状態のいずれかから選択される、請求項１６９に記載の方法。
  171. 前記炎症状態が、インターロイキンレベルの上昇によって全体的にまたは部分的に媒介される、請求項１６９または１７０に記載の方法。
  172. 前記炎症状態が神経状態でも神経変性状態でもない、請求項１６９〜１７１のいずれか一項に記載の方法。
  173. １つ以上のインターロイキンのレベルを低減させることを含む、請求項１６９〜１７２のいずれか一項に記載の方法。
  174. 前記炎症状態を有する被験体の血漿中のサイトカインレベルを低減させる方法であって、治療有効量の請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物または請求項１〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
  175. 前記炎症状態が、自己免疫状態、肺の炎症状態、関節の炎症状態、結合組織の炎症状態、腸の炎症状態、腎臓の炎症状態、肝臓の炎症状態、皮膚の炎症状態、血管系の炎症状態、心臓の炎症状態、ＩｇＥ抗体またはアレルギー反応によって媒介される炎症のうちの１つ以上である、請求項１６９または１７４に記載の方法。
  176. 前記炎症状態が子宮内膜症である、請求項１６９または１７４に記載の方法。
  177. 前記炎症状態が自己免疫疾患である、請求項１７５に記載の方法。
  178. 前記炎症状態が関節リウマチ、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎または若年性関節リウマチである、請求項１６９〜１７４のいずれか一項に記載の方法。
  179. 前記炎症性関節状態が関節リウマチまたは乾癬性関節炎である、請求項１７５に記載の方法。
  180. 前記炎症状態がアテローム性動脈硬化症である、請求項１６９〜１７４のいずれか一項に記載の方法。
  181. 前記炎症状態が、ＩＬ−４、ＩＬ−１０またはＩＬ−１２のうちの１つ以上の血漿レベルの増加によって特徴づけられる状態である、請求項１６９〜１８０のいずれか一項に記載の方法。
  182. 前記炎症状態がＩＬ−１２の血漿レベルの増加によって特徴づけられる状態である、請求項１８１に記載の方法。
  183. 前記方法が、以下のサイトカイン：ＩＬ−４、ＩＬ−１０またはＩＬ−１２のうちの１つ以上の血漿レベルを低減させることを含む、請求項１６９〜１８２のいずれか一項に記載の方法。
  184. 前記炎症状態が関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患または過敏性腸症候群である、請求項１８１〜１８３のいずれか一項に記載の方法。
  185. 前記炎症状態がＩＬ−７、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、ＴＮＦ−α、ＭＩＰ−１ａまたはＭＩＰ−１ｂの血漿レベルの増加によって特徴づけられる状態である、請求項１６９〜１８４のいずれか一項に記載の方法。
  186. 前記方法が、以下のサイトカイン：ＩＬ−７、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、ＴＮＦ−α、ＭＩＰ−１ａまたはＭＩＰ−１ｂのうちの１つ以上の血漿レベルを低減させることを含む、請求項１８５に記載の方法。
  187. 前記状態が腹腔内の１つ以上の炎症誘発性サイトカインのレベルの増加によって特徴づけられる、請求項１７６に記載の方法。
  188. 炎症状態を有する被験体の血漿中のＩＬ−４、ＩＬ−１０またはＩＬ−１２のうちの１つ以上のレベルを低減させるための方法であって、治療有効量の請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
  189. 炎症状態を有する被験体の血漿中の１つ以上のＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、ＴＮＦ−α、ＭＩＰ−１ａまたはＭＩＰ−１ｂのうちの１つ以上のレベルを低減させるための方法であって、治療有効量の請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
  190. 前記炎症状態がアルツハイマー病以外のものであり、そして／または前記被験体がアルツハイマー病の処置を必要とする被験体ではない、請求項１８８または１８９に記載の方法。
  191. ＩＬ−１２のレベルを減少させることを含む、請求項１８８または１８９に記載の方法。
  192. ＩＬ−４、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２のレベルを低減させることを含む、請求項１８８または１８９に記載の方法。
  193. 前記炎症状態が関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、炎症性腸症候群、クローン病および潰瘍性大腸炎である、請求項１８８〜１９２のいずれか一項に記載の方法。
  194. 全身性の免疫抑制をもたらさない、請求項１６９〜１９３のいずれか一項に記載の方法。
  195. 緑内障の処置を必要とする被験体において緑内障を処置するための方法であって、治療有効量の請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
  196. 眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させるための方法であって、治療有効量の請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
  197. 子宮内膜症の処置を必要とする被験体において子宮内膜症を処置するための方法であって、治療有効量の請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
  198. 子宮内膜症を有する被験体の腹腔において炎症誘発性サイトカインを低減させるための方法であって、治療有効量の請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
  199. 神経変性障害の処置を必要とする被験体において神経変性障害を処置するための方法であって、治療有効量の請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
  200. 前記神経変性障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ハンチントン病、多発性硬化症および脳血管障害より選択される、請求項１９９に記載の方法。
  201. 外傷性脳損傷の処置を必要とする被験体において外傷性脳損傷を処置するための方法であって、治療有効量の請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
  202. 疼痛の処置を必要とする被験体において疼痛を処置するための方法であって、治療有効量の請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
  203. 前記疼痛が、筋骨格痛、線維筋痛症、筋膜痛、月経期間の際の痛み、変形性関節症の際の痛み、関節リウマチの際の痛み、胃腸管の炎症の際の痛み、心筋の炎症の際の痛み、多発性硬化症の際の痛み、神経炎の際の痛み、ＡＩＤＳの際の痛み、化学療法の際の痛み、腫瘍疼痛、頭痛、ＣＰＳ、中枢性疼痛、神経因性疼痛、三叉神経痛、帯状疱疹、断端痛（ｓｔａｍｐ ｐａｉｎ）、幻肢痛、顎関節症、神経損傷、偏頭痛、帯状疱疹後神経痛、神経系の傷害、切断術による感染症、代謝障害もしくは変性疾患の結果として引き起こされる神経因性疼痛、糖尿病、偽感覚、甲状腺機能不全症、尿毒症、ビタミン欠乏もしくはアルコール症に関連する神経因性疼痛、傷害後の急性疼痛、術後疼痛、急性痛風の際の痛みまたは手術による痛みより選択される、請求項２０２に記載の方法。
  204. ダウン症候群（ＤＳ）の処置を必要とする被験体においてダウン症候群（ＤＳ）を処置するための方法であって、治療有効量の請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
  205. 前記化合物が局所、肺、局所内部（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｔｏｐｉｃａｌ）、皮内、静脈内、皮下、鼻腔内、表皮、眼、口腔、脳室内および髄腔内から選択される経路によって投与される、請求項１６９〜２０４のいずれか一項に記載の方法。
  206. 処置が、認知機能の改善、認知低下の予防もしくは遅延、記憶および／もしくは学習の改善、アミロイド斑負荷の減少、シナプス可塑性の増大、海馬長期増強の改善、または、βアミロイドクリアランスの増強の１つ以上より選択される有益な効果を提供することを含む、請求項１９８〜２０１または２０４のいずれかに記載の方法。
  207. 認知機能の改善を必要とする被験体において認知機能を改善する方法であって、ここで認知機能の改善を必要とする前記被験体はアルツハイマー病を有し、前記方法は、有効量の請求項１〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、方法。
  208. 認知機能の改善を必要とする被験体において認知機能を改善する方法であって、ここで認知機能の改善を必要とする前記被験体はアルツハイマー病を有し、前記方法は、医薬組成物を前記被験体に投与して、前記被験体における認知機能を改善するのに有効な量の請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物を提供することを含む、方法。
  209. 認知機能障害の低減または遅延を必要とする被験体において認知機能障害を低減または遅延させる方法であって、ここで認知機能障害の低減または遅延を必要とする前記被験体はアルツハイマー病を有し、前記方法は、有効量の請求項１〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、方法。
  210. 認知機能障害の低減または遅延を必要とする被験体において認知機能障害を低減または遅延させる方法であって、ここで認知機能障害の低減または遅延を必要とする前記被験体はアルツハイマー病を有し、前記方法は、医薬組成物を前記被験体に投与して、前記被験体における認知機能障害を低減または遅延させるのに有効な量の請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物を提供することを含む、方法。
  211. 海馬長期増強の改善を必要とする被験体において海馬長期増強を改善する方法であって、ここで海馬長期増強の改善を必要とする前記被験体はアルツハイマー病を有し、前記方法は、有効量の請求項１〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、方法。
  212. 海馬長期増強の改善を必要とする被験体において海馬長期増強を改善する方法であって、ここで海馬長期増強の改善を必要とする前記被験体はアルツハイマー病を有し、前記方法は、医薬組成物を前記被験体に投与して、前記被験体における海馬長期増強を改善するのに有効な量の請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物を提供することを含む、方法。
  213. βアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする被験体においてβアミロイドクリアランス速度を増強する方法であって、ここでβアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする前記被験体はアルツハイマー病を有し、前記方法は、有効量の請求項１〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  214. βアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする被験体においてβアミロイドクリアランス速度を増強する方法であって、ここでβアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする前記被験体はアルツハイマー病を有し、前記方法は、医薬組成物を前記被験体に投与して、前記被験体におけるβアミロイドクリアランス速度を増強するのに有効な量の請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物を提供することを含む、方法。
  215. βアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする被験体においてβアミロイドクリアランス速度を増強する方法であって、ここでβアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする前記被験体は外傷性脳損傷を有し、前記方法は、有効量の請求項１〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  216. βアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする被験体においてβアミロイドクリアランス速度を増強する方法であって、ここでβアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする前記被験体は外傷性脳損傷を有し、前記方法は、医薬組成物を前記被験体に投与して、前記被験体におけるβアミロイドクリアランス速度を増強するのに有効な量の請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物を提供することを含む、方法。
  217. βアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする被験体においてβアミロイドクリアランス速度を増強する方法であって、ここでβアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする前記被験体はダウン症候群を有し、前記方法は、有効量の請求項１〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  218. βアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする被験体においてβアミロイドクリアランス速度を増強する方法であって、ここでβアミロイドクリアランス速度の増強を必要とする前記被験体はダウン症候群を有し、前記方法は、医薬組成物を前記被験体に投与して、前記被験体におけるβアミロイドクリアランス速度を増強するのに有効な量の請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物を提供することを含む、方法。
  219. 眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させる方法であって、前記方法は、有効量の請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物または請求項１〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含み、眼内圧の低下を必要とする前記被験体は緑内障または高眼圧症を有する、方法。
  220. 眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させる方法であって、ここで眼内圧の低下を必要とする前記被験体は緑内障または高眼圧症を有し、前記方法は、医薬組成物を前記被験体に投与して、前記被験体における眼内圧を低下させるのに有効な量の請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物を提供することを含む、方法。
  221. パーキンソン病の処置を必要とする被験体においてパーキンソン病を処置するための方法であって、有効量の請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
  222. αシヌクレインのクリアランスの増強またはαシヌクレインの蓄積の低減を必要とする被験体におけるαシヌクレインのクリアランスを増強するか、またはαシヌクレインの蓄積を低減させる方法であって、有効量の請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物または請求項１〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含み、αシヌクレインのクリアランスの増強またはαシヌクレインの蓄積の低減を必要とする前記被験体がパーキンソン病またはレビー小体病を有する、方法。
  223. 細胞中のＰ２Ｙ６受容体を刺激する方法であって、前記細胞を請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物または請求項１〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
  224. アルツハイマー病の処置を必要とする被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、有効量の請求項８４〜１６７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
  225. 前記組成物が経口投与用であり、そして投与は前記組成物の経口送達を含む請求項１６９〜２２２または２２４のいずれか一項に記載の方法。
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