KR20150131181A - 유리딘 뉴클레오사이드 유도체, 조성물 및 사용 방법 - Google Patents

유리딘 뉴클레오사이드 유도체, 조성물 및 사용 방법 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 유리딘 뉴클레오사이드 유도체; 치료 유효량의 상기 뉴클레오사이드 유도체를 포함하는 조성물; 및 P2Y6 수용체의 리간드, 예컨대, 작용제에 반응하는 장애, 예를 들면, 신경퇴행성 장애(예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병) 및 외상성 CNS 손상을 포함하는 신경 장애, 통증, 다운증후군(DS), 녹내장 및 염증성 질환을 치료하는 데에 있어서 상기 뉴클레오사이드 유도체 또는 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

유리딘 뉴클레오사이드 유도체, 조성물 및 사용 방법{URIDINE NUCLEOSIDE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE}
관련 출원
본원은 2013년 3월 13일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/780,219호, 및 2013년 9월 27일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/883,604호의 이익 및 우선권을 주장한다. 상기 출원들 각각은 전체로서 본원에 참고로 도입된다.
발명의 분야
본 개시내용은 신경퇴행성 장애(예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병) 및 외상성 CNS 손상을 포함하는 신경 장애, 통증, 다운증후군(DS), 녹내장 및 염증성 질환을 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
P2Y 수용체는 예를 들면, 아데닌 및 피리미딘 뉴클레오타이드를 포함하는 천연 발생 세포외 뉴클레오타이드에 의해 선택적으로 활성화되는 G-단백질-커플링된 수용체(GPCR)이다. P2Y 수용체의 2개 클러스터가 존재한다: P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6 및 P2Y11 아류형을 포함하는 Gq-커플링된 P2Y1-유사 수용체; 및 P2Y12, P2Y13 및 P2Y14 아류형을 포함하는 Gi-커플링된 P2Y12-유사 수용체. 피리미딘 뉴클레오타이드에 의해 활성화될 수 있는 4개의 P2Y 수용체들, 즉 P2Y2, P2Y4, P2Y6 및 P2Y14 아류형들 중 P2Y2 및 P2Y4 아류형은 유리딘 트리포스페이트(UTP)에 의해 활성화되고, P2Y6 수용체는 유리딘 디포스페이트(UDP)에 의해 활성화되고, P2Y14는 UDP 또는 UDP-글루코스에 의해 활성화된다.
P2Y6 수용체는 예를 들면, 신경퇴행, 골다공증, 골격근에서의 허혈 효과, 및 당뇨병을 포함하는 다수의 장애들과 관련되어 있다. P2Y6 수용체의 작용제(agonist)가 별아교세포종 세포에서 종양 괴사 인자 α에 의해 유도된 아폽토시스를 방해하고 허혈 뒷다리 골격근의 모델에서 보호를 유도한다는 것이 보고되어 있다. P2Y6 수용체는 그의 내생성 작용제 UDP에 의해 활성화되었을 때 미세아교세포에서의 식세포작용에서 일정한 역할을 수행한다는 것도 보고되었다. 예를 들면, 문헌(Malmsjo et al. BMC Pharmacol. 2003, 3, 4); 문헌(Balasubramanian et al. Biochem. Pharmacol. 2010, 79, 1317-1332); 문헌(Kim et al. Cell. Mol. Neurobiol. 2003, 23, 401-418); 문헌(Mamedova et al. Pharmacol. Res. 2008, 58, 232-239); 문헌(Korcok et al. J. Biol. Chem. 2005, 58, 232-239); 및 문헌(Koizumi et al. Nature, 2007, 446, 1091-1095)을 참조한다. 이 보고들은 P2Y6 수용체의 리간드가 P2Y6 수용체 관련 질환을 위한 신규 치료에 대한 연구에서 관심을 끈다는 것을 암시한다.
따라서, 신경퇴행, 외상성 뇌 손상 및 통증을 포함하는, P2Y6 수용체에 의해 매개된 장애의 치료를 위한 치료 제제에서 유용한, P2Y6 수용체 활성의 신규 리간드, 예컨대, 작용제(agonist)에 대한 필요성이 존재한다.
본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 및 하기 화학식 II의 화합물을 그들의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 제공함으로써 전술된 필요성을 다룬다:
Figure pct00001
Figure pct00002
상기 식에서,
변수는 본원에서 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 이 화합물들은 직접적으로 또는 간접적으로 P2Y6 수용체 활성을 조절할 수 있다. 즉, 이 화합물들은 P2Y6 수용체 조절 화합물들이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 직접적으로 또는 간접적으로 P2Y6 수용체를 활성화시키는 P2Y6 수용체의 작용제이다. (화학식 I-A 및 화학식 I-B를 포함하는) 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물은 본원에 기재된 질환을 치료하는 데에 사용될 수 있다.
본 개시내용은 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물도 제공한다. 또한, 본 개시내용은 하나 이상의 본원에 기재된 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 개시된 화합물의 용도를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 양태에서, 본원에 개시된 모든 화학식들의 화합물들, 본원에 개시된 모든 개별 화합물들, 및 이들의 모든 전구약물들 및 염들을 포함하는 본 개시내용의 작용제를 사용하여 P2Y6 수용체 활성을 연구하는 방법이 제공된다. 예를 들면, 배양물 중의 세포가 하나 이상의 본원에서 제공된 화합물과 접촉될 수 있고, P2Y6 수용체 활성에 대한 이들의 영향 및 세포 기능이 평가될 수 있다. 이러한 연구는 P2Y6 수용체 활성, 및 상이한 종류의 세포들에 대한 그의 세포적 및 생화학적 영향을 평가하기 위한 시험관내 연구 수단으로서 본 개시내용의 작용제의 용도를 평가하는 데에 유용하다.
본 개시내용의 또 다른 양태에서, 하나 이상의 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 전구약물 및/또는 염을 사용함으로써 P2Y6 수용체 활성을 조절하는 방법이 제공된다. 예를 들면, 본 발명은 하나 이상의 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 전구약물 및/또는 염을 하기 조절을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량으로 투여하여 상기 환자에서 P2Y6 수용체 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 유사하게, 본 발명은 약학 조성물 중의 하나 이상의 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 전구약물 및/또는 염을 하기 조절을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량으로 투여하여 상기 환자에서 P2Y6 수용체 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 화합물을 사용하여 하기 질환들의 치료를 필요로 하거나 하기 질환들의 위험을 갖는 대상체에서 신경퇴행성 장애(예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병) 및 외상성 CNS 손상을 포함하는 신경 장애, 통증, 다운증후군(DS), 녹내장 및 염증성 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 P2Y6 수용체 작용제를 하기 효과를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 플라크 적재(량)을 감소시키거나, 인지 기능을 개선하거나, 인지 손상을 감소시키거나 지연시키거나, 기억을 개선하거나 회복시키거나, 시냅스 가소성을 향상시키거나, 해마 장기 증강(long term potentiation)을 개선하는 방법을 제공한다. 베타 아밀로이드 제거를 향상시키는 방법도 제공된다. 필요로 하는 대상체는 (알츠하이머병을 갖는 것으로 의심되는 대상체를 포함하는) 알츠하이머병을 갖는 대상체를 포함한다. 필요로 하는 추가 대상체는 다운증후군을 갖는 대상체이고, P2Y6 수용체 작용제 또는 P2Y6 수용체 조절 화합물의 투여는 예를 들면, 인지 기능을 개선하거나, 인지 손상을 감소시키거나, 기억을 개선하거나 회복시키거나, 해마 장기 증강을 개선하거나, 시냅스 가소성을 향상시키거나 베타 아밀로이드의 제거를 향상시킴으로써 다운증후군을 치료하는 데에 사용된다. 필요로 하는 추가 대상체는 파킨슨병을 갖는 대상체이다. 예시적인 P2Y6 수용체 작용제는 본원에 개시되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 P2Y6 수용체 작용제를 하기 효과를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체에서 세포외 알파-시누클레인(synuclein)을 제거하거나 감소시키고/시키거나, 알파-시누클레인의 세포내 축적을 감소시키고/시키거나, 루이체(Lewy body)의 형성을 감소시키거나 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 필요로 하는 대상체는 피킨슨병을 갖는 대상체이고, 본 개시내용의 화합물의 투여는 예를 들면, 파킨슨병과 관련된 추가 운동 손상을 개선하거나 예방하고/하거나, 기억 손상 및 신경퇴행의 다른 증상을 개선하거나 예방함으로써 파킨슨병을 치료하는 방법을 제공한다. 이론에 의해 구속받지 않지만, P2Y6 수용체 작용제에 의해 촉진될 수 있는 세포외 알파-시누클레인의 식세포작용은 알파-시누클레인의 세포외 및 세포내 축적뿐만 아니라 루이체 형성 및 이에 따른 신경퇴행도 감소시킨다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 본원에 개시된 화합물, 염 또는 전구약물을 녹내장의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량으로 투여함으로써 녹내장을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 상기 화합물, 염 또는 전구약물을 유효량으로 투여하는 것은 안압의 감소를 필요로 하는 대상체에서 안압을 감소시킬 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법으로서, 하나 이상의 본 개시내용에 따른 화합물, 염 또는 전구약물을 상기 대상체에게 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체, 예컨대, 염증성 질환을 갖는 대상체의 혈장에서 하나 이상의 사이토카인의 혈장 농도를 감소시키는 방법을 제공한다. 적합한 사이토카인은 본원에 기재되어 있다. 어느 경우든, 본 개시내용은 치료될 수 있는 염증성 질환의 많은 예를 제공한다(예를 들면, 치료를 필요로 하는 대상체는 본원에 기재된 염증성 질환을 갖는다). 일부 실시양태에서, 대상체는 유효량의 본 개시내용의 화합물, 염 또는 전구약물을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 염증성 질환은 알츠하이머병이 아니고/아니거나, 치료받는 대상체는 알츠하이머병을 갖지 않고/않거나, 갖는 것으로 진단받지 않았고/않았거나, 갖는 것으로 의심되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물, 염 또는 전구약물을 투여함으로써 전체적으로 또는 부분적으로 상승된 IL-12 및/또는 증가된 IL-12 활성을 특징으로 하는 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 예시적인 질환들이 본원에 기재되어 있다. 유사하게, 본 개시내용은 전체적으로 또는 부분적으로 IL-4, IL-10 및 IL-12 중 하나 이상의 상승된 수준을 특징으로 하는 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 혈장에서 이 사이토카인들 중 어느 하나 이상의 혈장 농도를 감소시키는 방법도 제공된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 류마티스 관절염, 건선, 건선 관절염, 죽상동맥경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 장 증후군 및 다발성 경화증 중 하나 이상을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 증상의 발병 전에 및/또는 표준 관리 치료가 전형적으로 시작되는 감퇴 수준을 달성하기 전에 치료를 시작함으로써 예컨대, 임의의 본원에 기재된 질환을 발생시킬 위험을 갖는 대상체에서 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 예방적 실시양태에서, 본 개시내용은 일부 실시양태에서 치료가 증상의 발병을 지연시키고/시키거나, 추가 감퇴를 지연시키고/시키거나 증상의 중증도를 감소시킨다는 것을 예상한다.
본 개시내용은 본원에 기재된 임의의 양태 및/또는 실시양태의 조합도 예상한다. 예를 들면, 본원에 기재된 임의의 화합물, 예컨대, 본원에 기재된 임의의 P2Y6 조절 화합물(예를 들면, P2Y6 수용체 활성을 조절하는 화합물)은 예컨대, 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 본원에 기재된 임의의 질환의 치료에 사용될 수 있다. 유사하게, 본원에 기재된 임의의 화합물은 조성물, 예컨대, 약학 조성물로서 제공될 수 있고, 임의의 이러한 약학 조성물은 본원에 기재된 임의의 질환의 치료에 사용될 수 있다.
도 1은 살아있는 PSAPP 마우스의 배럴(barrel) 피질에서 메톡시XO4로 표지된 아밀로이드 플라크의 2-광자 현미경관찰 영상을 보여준다: (A) 1일째 날 영상; (B) 도 1의 A에서 흰색 상자 내의 영상 부분의 확대도이고, 이때 혈액 혈장은 로다민 덱스트란으로 표지되었고; (C) 도 1의 A에서 흰색 상자 내의 영상 부분의 확대도이고, 이때 화살표는 조밀한 코어 플라크를 표시하고; (D) UDP의 주입 후 4일째 날 동일한 영상화 영역의 영상; (E) 도 1의 D에서 흰색 상자 내의 영상 부분의 확대도이고, 이때 혈액 혈장은 로다민 덱스트란으로 표지되었고; (F) 도 1의 D에서 흰색 상자 내의 영상 부분의 확대도이고, 이때 화살표는 조밀한 코어 플라크를 표시한다.
도 2는 UDP 또는 인공 뇌 척수액(ACSF)을 사용한 치료 후 PSAPP 마우스의 배럴 피질에서 플라크의 수, 플라크 적재량 및 개별 플라크의 횡단면의 크기의 정량적 분석을 보여준다: (A) 플라크의 수의 정량적 분석; (B) 플라크 적재량의 정량적 분석; (C) 플라크의 횡단면의 크기의 정량적 분석; (D) UDP 치료는 플라크 적재량의 4일째 날/1일째 날 비에서의 상당한 감소에 의해 입증된 바와 같이 플라크 적재량을 감소시키고; (E) UDP 치료는 플라크 적재량의 4일째 날/1일째 날 비에서의 상당한 감소에 의해 입증된 바와 같이 플라크의 수를 감소시킨다.
도 3은 UDP를 사용한 치료 후 PSAPP 마우스의 피질 및 해마에서 플라크 적재량의 사후 면역조직화학 분석을 보여준다. 아밀로이드 베타 펩티드 특이적 항체 β1-40 및 β1-42가 상기 면역조직화학 분석에서 사용되었다: (A) 1일째 날 β1-40을 사용한 면역조직화학 분석; (B) UDP를 사용한 치료 후 4일째 날 β1-40을 사용한 면역조직화학 분석; (C) 1일째 날 β1-42를 사용한 면역조직화학 분석; 및 (D) UDP를 사용한 치료 후 4일째 날 β1-42를 사용한 면역조직화학 분석.
도 4는 UDP 또는 ASCF를 사용한 치료 후 PSAPP 마우스의 피질 및 해마에서 플라크 적재량(%)의 정량을 보여준다. 아밀로이드 베타 펩티드 특이적 항체 β1-40 및 β1-42가 상기 정량에서 사용되었다: (A) β1-40 염색을 사용한 경우 피질에서의 플라크 적재량(%); (B) β1-40 염색을 사용한 경우 해마에서의 플라크 적재량(%); (C) β1-42 염색을 사용한 경우 피질에서의 플라크 적재량(%); (D) β1-42 염색을 사용한 경우 해마에서의 플라크 적재량(%); (E) UDP 치료는 ELISA로 검출된 가용성 Aβ40 수준을 감소시켰고; (F) UDP 치료는 ELISA로 검출된 가용성 Aβ42 수준을 감소시켰다.
도 5는 연속 2일, 4일 및 6일 동안 3-펜아실-UDP의 복강내(i.p.) 주입 후 PSAPP 마우스의 피질 및 해마에서 플라크 적재량의 사후 면역조직화학 분석을 보여준다. 아밀로이드 베타 특이적 항체 β1-40이 상기 분석에서 사용되었다. (A) 3-펜아실-UDP 치료 없이 β1-40을 사용한 면역조직화학 분석; (B) 연속 2일 동안 3-펜아실-UDP의 복강내 주입 후 β1-40을 사용한 면역조직화학 분석; (C) 연속 4일 동안 3-펜아실-UDP의 복강내 주입 후 β1-40을 사용한 면역조직화학 분석; 및 (D) 연속 6일 동안 3-펜아실-UDP의 복강내 주입 후 β1-40을 사용한 면역조직화학 분석.
도 6은 연속 2일, 4일 및 6일 동안 및 6일 + 2주 동안 3-펜아실-UDP 또는 비히클 대조군을 사용한 치료 후 PSAPP 마우스의 피질(Cx) 및 해마(Hp)에서의 플라크 적재량(%)의 정량을 보여준다. 화합물의 뇌실내(icv) 및 복강내(ip) 투여에 사용된 비히클 대조군은 각각 ACSF 및 식염수이었다. 아밀로이드 베타 펩티드 특이적 항체 β1-40이 정량에 사용되었다. (A) β1-40 염색을 사용하였을 때 피질에서의 플라크 적재량(%); (B) β1-40 염색을 사용하였을 때 해마에서의 플라크 적재량(%); (C) 3개의 용량으로 3-펜아실-UDP(PSB0474)를 사용하여 매일 1주 동안 치료한 후 해마에서의 Aβ40 플라크 적재량(%); (D) 3개의 용량으로 3-펜아실-UDP(PSB0474)를 사용하여 매일 1주 동안 치료한 후 해마에서의 Aβ42 플라크 적재량(%); (E) 3개의 용량으로 3-펜아실-UDP(PSB0474)를 사용하여 매일 1주 동안 치료한 후 피질에서의 Aβ40 플라크 적재량(%); 및 (F) 3개의 용량으로 3-펜아실-UDP(PSB0474)를 사용하여 매일 1주 동안 치료한 후 피질에서의 Aβ42 플라크 적재량(%).
도 7은 ACSF 또는 UDP를 사용한 치료 후 공포 컨디셔닝(fear conditioning) 연구에서 PASPP 마우스의 경직 거동(경직 %)을 보여준다: (A) ACSF 및 UDP를 사용한 치료로부터 5분 후 PASPP 마우스의 경직 거동(경직 %); (B) ACSF 또는 UDP로 치료받은 PSAPP 마우스의 총 경직 백분율의 분석; 및 (C) 상황적 공포 컨디셔닝 시험을 이용하였을 때 ACSF로 치료받은 PSAPP 마우스(흰색 막대)는 연령-일치된 야생형 마우스(선 막대)에 비해 상당히 더 짧은 경직 시간을 보였는데, 이 결과는 PS1/APP에서의 기억 결함을 암시하고; 상기 시험 전 3일 동안의 UDP 치료는 ACSF 치료에 비해 경직 거동을 상당히 개선하였다(흑색 막대).
도 8은 고주파수 자극(HFS)을 20초 간격으로 100 Hz에서 100회 펄스로 4회 사용함으로써 PSAPP 마우스에서 필드 흥분성 시냅스 후 전위(fEPSP) %로서 기록된 해마 장기 증강(LTP)을 보여준다: (A) 한배새끼(PSAPP-/-)와 비교될 때 노화된 PSAPP 마우스(PSAPP+/+)에서 해마의 CA1 영역 내의 새퍼 곁가지(schaffer collateral) 시냅스에서 저하된 LTP(fEPSP %); (B) UDP 또는 ASCF를 사용한 치료 후 PSAPP 마우스에서 증가된 LTP(fEPSP %); (C) PSAPP 마우스에서 fEPSP 기울기(%)로서 마지막 15분 증강의 분석.
도 9는 3-펜아실-UDP(PSB0474)를 사용한 치료 후 공포 컨디셔닝 연구에서 PASPP 마우스의 경직 거동을 (경직 %로서) 보여준다. (A) 2개의 상이한 용량, 즉 1 ㎍/㎖ 및 1 mg/㎖로 식염수 비히클 대조군 또는 3-펜아실-UDP(PSB0474)를 사용하여 치료한지 5분 후 대조군 한배새끼(PSAPP-/-) 및 PASPP 마우스의 경직 거동(경직 %); (B) PSAPP 마우스의 총 경직 백분율의 분석; 및 (C) 상황적 공포 컨디셔닝 시험을 이용하였을 때 ACSF로 치료받은 PSAPP 마우스(흰색 막대)는 연령-일치된 야생형(선 막대)에 비해 상당히 더 짧은 경직 시간을 보였는데, 이 결과는 PS1/APP에서의 기억 결함을 입증하고; 1 ㎍/kg 3-펜아실-UDP(PSB0474)를 사용한 1주 동안의 치료(회색 막대)는 비히클 치료(흰색 막대)에 비해 기억 결함을 복구시켰다.
도 10은 본 개시내용의 화합물을 사용한 P2Y6 수용체의 용량-반응 활성화를 보여주는데, 이때 형광 Ca2+ 표시자 fluo-4를 사용하여 수용체에 의해 유도된 Ca2+ 변화를 측정함으로써 P2Y6 수용체의 활성화에 대해 화합물을 시험하였다: (A) 화합물 6의 디포스페이트 유도체의 나트륨 염을 사용한 P2Y6 수용체의 용량-반응 활성화; (B) 화합물 3의 디포스페이트 유도체의 나트륨 염을 사용한 P2Y6 수용체의 용량-반응 활성화; (C) 화합물 4의 디포스페이트 유도체의 나트륨 염을 사용한 P2Y6 수용체의 용량-반응 활성화; (D) 화합물 1의 디포스페이트 유도체의 나트륨 염을 사용한 용량-반응 활성화; (E) 화합물 5의 디포스페이트 유도체의 나트륨 염을 사용한 P2Y6 수용체의 용량-반응 활성화; (F) 화합물 32의 디포스페이트 유도체의 나트륨 염을 사용한 P2Y6 수용체의 용량-반응 활성화; (G) 화합물 33의 디포스페이트 유도체의 나트륨 염을 사용한 P2Y6 수용체의 용량-반응 활성화; (H) 화합물 34의 디포스페이트 유도체의 나트륨 염을 사용한 P2Y6 수용체의 용량-반응 활성화; (I) 화합물 35의 디포스페이트 유도체의 나트륨 염을 사용한 P2Y6 수용체의 용량-반응 활성화; (J) 화합물 36의 디포스페이트 유도체의 나트륨 염을 사용한 P2Y6 수용체의 용량-반응 활성화; 및 (K) 화합물 37의 디포스페이트 유도체의 나트륨 염을 사용한 P2Y6 수용체의 용량-반응 활성화.
도 11은 비히클 대조군 또는 화합물 5의 디포스페이트 유도체를 사용한 치료 후 공포 컨디셔닝 연구에서 PASPP 마우스의 경직 거동(경직 %)을 보여준다: 상황적 공포 컨디셔닝 시험을 이용하였을 때 비히클 대조군으로 치료받은 PSAPP 마우스(흑색 막대)는 연령-일치된 야생형(흰색 막대)에 비해 상당히 더 짧은 경직 시간을 보였는데, 이 결과는 PSAPP에서의 기억 결함을 암시하고; 시험 전 화합물 5의 디포스페이트 유도체의 투여는 대조군 치료에 비해 경직 거동을 상당히 개선하였는데(선 막대), 이 결과는 화합물 5의 디포스페이트 유도체가 기억을 회복시킨다는 것을 시사한다.
도 12는 화합물 5의 디포스페이트 유도체 또는 비히클 대조군을 사용한 치료 후 PSAPP 마우스의 피질(Cx) 및 해마(Hp)에서의 플라크 적재량을 보여준다. (A) 화합물 5의 디포스페이트 유도체 또는 비히클 대조군을 사용한 치료 후 피질에서의 Aβ 플라크 적재량(%); (B) 화합물 5의 디포스페이트 유도체 또는 비히클 대조군을 사용한 치료 후 해마에서의 Aβ 플라크 적재량(%); 및 (C) 화합물 5의 디포스페이트 유도체 또는 비히클 대조군을 사용한 치료 후 PSAPP 마우스의 피질 및 해마에서 Aβ42 플라크 적재량의 사후 면역조직화학 분석. 아밀로이드 베타 특이적 항체 β1-42가 상기 분석에서 사용되었다.
도 13은 뉴클레오사이드 화합물 5를 사용한 치료 후 PSAPP 마우스의 피질에서의 플라크 적재량(%)의 정량을 보여준다. 아밀로이드 베타 펩티드 특이적 항체 β1-40 및 β1-42가 상기 정량에서 사용되었다. (A) β1-40 염색을 사용하였을 때 피질에서의 플라크 적재량(%); (B) β1-42 염색을 사용하였을 때 피질에서의 플라크 적재량(%).
도 14는 비히클 또는 화합물 5의 디포스페이트 유도체(1 ㎍/kg)로 7일 동안 치료받은(i.p.) 야생형 및 PSAPP 마우스에서 혈장 사이토카인 수준(pg/㎖)을 요약한다. 혈장 사이토카인 수준은 pg/㎖로 측정된다. 그래프의 x-축은 조사된 다양한 사이토카인들을 보여주고, y-축은 농도를 나타낸다. x-축을 따라 나타낸 각각의 사이토카인에 대해, 그래프는 좌측부터 우측까지 다음과 같은 다양한 치료군들에 대한 결과를 표시하는 4개의 막대들을 제공한다: 치료받지 않은 야생형 동물, 화합물 5의 디포스페이트 유도체로 치료받은 야생형 동물, 치료받지 않은 PSAPP 동물, 및 화합물 5의 디포스페이트 유도체로 치료받은 PSAPP 동물.
도 15는 공포 컨디셔닝 분석의 결과를 요약한다. PSAPP 마우스는 비히클 또는 화합물 5(10 ㎍/kg; 도면에서 "화합물"로서 표기됨)로 100일 동안 매일 치료받았다. 화합물 또는 비히클은 복강내(i.p.)로 투여되었다. 그 다음, 마우스는 기억 형성을 위한 공포 컨디셔닝 과제에서 평가되었다.
도 16은 화합물 5를 사용한 100일 동안의 치료 후 플라크 적재량(부담)(burden)의 감소를 보여주는 결과를 요약한다.
도 17은 비히클 또는 화합물 5(10 ㎍/kg)로 100일 동안 매일 치료받은 PSAPP 마우스에서의 혈장 사이토카인 수준(pg/㎖)을 요약한다. 화합물 또는 비히클은 복강내(i.p.)로 투여되었다. 혈장 사이토카인 수준의 농도는 y-축 상에 표시된 바와 같이 pg/㎖로 측정된다. x-축 상에 표시된 바와 같이, 비히클로 치료받거나 화합물로 치료받은 동물의 혈장 수준이 조사된 각각의 사이토카인에 대해 표시되어 있다. 하기 사이토카인들에 대한 데이터가 제시되어 있다: IL-4, IL-9, IL-5, IL-10, IL-6, IL-12 및 IL-7. IL-12의 경우, p40 서브유닛(p40)의 수준뿐만 아니라 이종이량체 사이토카인(p70)의 수준도 분석된다.
도 18은 비히클 또는 화합물 5(10 ㎍/kg)로 100일 동안 치료받은 PSAPP 마우스에서의 혈장 사이토카인 수준(pg/㎖)을 요약한다. 화합물 또는 비히클은 복강내(i.p.)로 투여되었다. 혈장 사이토카인 수준의 농도는 y-축 상에 표시된 바와 같이 pg/㎖로 측정된다. x-축 상에 표시된 바와 같이, 비히클로 치료받거나 화합물로 치료받은 동물의 혈장 수준이 조사된 각각의 사이토카인에 대해 표시되어 있다. 하기 사이토카인들에 대한 데이터가 제시되어 있다: 에오탁신(eotaxin), IL-1α, G-CSF, IL-1β, GM-CSF, IL-2, IFN-r 및 IL-3.
도 19는 비히클 또는 화합물 5(10 ㎍/kg)로 100일 동안 치료받은 PSAPP 마우스에서의 혈장 사이토카인 수준(pg/㎖)을 요약한다. 화합물 또는 비히클은 복강내(i.p.)로 투여되었다. 혈장 사이토카인 수준의 농도는 y-축 상에 표시된 바와 같이 pg/㎖로 측정된다. x-축 상에 표시된 바와 같이, 비히클로 치료받거나 화합물로 치료받은 동물의 혈장 수준이 조사된 각각의 사이토카인에 대해 표시되어 있다. 하기 사이토카인들에 대한 데이터가 제시되어 있다: IL-13, KC, IL-15, LIF, IL-17, LIX, IP-10 및 MCP-1.
도 20은 비히클 또는 화합물 5(10 ㎍/kg)로 100일 동안 치료받은 PSAPP 마우스에서의 혈장 사이토카인 수준(pg/㎖)을 요약한다. 화합물 또는 비히클은 복강내(i.p.)로 투여되었다. 혈장 사이토카인 수준의 농도는 y-축 상에 표시된 바와 같이 pg/㎖로 측정된다. x-축 상에 표시된 바와 같이, 비히클로 치료받거나 화합물로 치료받은 동물의 혈장 수준이 조사된 각각의 사이토카인에 대해 표시되어 있다. 하기 사이토카인들에 대한 데이터가 제시되어 있다: M-CSF, MIP2, MIG, RANTES, MIP-1a, MIP-1b 및 TNFα.
도 21은 비히클 또는 화합물 5(10 ㎍/kg)로 100일 동안 치료받은 PSAPP 마우스에서의 혈장 사이토카인 수준(pg/㎖)을 요약하는데, 이때 치료는 대략 3개월령에서 시작되었다. 화합물 또는 비히클은 복강내(i.p.)로 투여되었다. 혈장 사이토카인 수준의 농도는 y-축 상에 표시된 바와 같이 pg/㎖로 측정된다. x-축 상에 표시된 바와 같이, 비히클로 치료받거나 화합물로 치료받은 동물의 혈장 수준이 조사된 각각의 사이토카인에 대해 표시되어 있다. 하기 사이토카인들에 대한 데이터가 제시되어 있다: IL-12, IL-13, IL-17, IL-10, MIP-1a, MIP-1b, IL-2 및 IL-4. *는 p < 0.05를 표시하고; **는 p < 0.01을 표시한다.
도 22는 도 21에서의 연구와 동일한 연구의 일부로서 수득된 추가 데이터를 요약하는데, 이때 PSAPP 마우스는 비히클 또는 화합물 5로 100일 동안 치료받았고, 치료는 대략 3개월령에서 시작되었다. 플라크 적재량이 피질(도 22의 A) 또는 해마(도 22의 B)에서 평가되었다. 마우스는 기억의 공포 컨디셔닝 시험에서도 평가되었다(도 22의 C). 도 22의 A에서 ***는 p < 0.01을 표시한다. 도 22의 B 및 C에서, *는 p < 0.02를 표시한다.
도 23은 비히클 또는 화합물 5(10 ㎍/kg)로 7일 동안 치료받은 PSAPP 마우스에서의 혈장 사이토카인 수준(pg/㎖)을 요약하는데, 이때 치료는 이 PSAPP 마우스에서 증상의 발병 후 대략 6개월령에서 시작되었다. 화합물 또는 비히클은 복강내(i.p.)로 투여되었다. 혈장 사이토카인 수준의 농도는 y-축 상에 표시된 바와 같이 pg/㎖로 측정된다. x-축 상에 표시된 바와 같이, 비히클로 치료받거나 화합물로 치료받은 동물의 혈장 수준이 조사된 각각의 사이토카인에 대해 표시되어 있다. 하기 사이토카인들에 대한 데이터가 제시되어 있다: IL-12, IL-13, IL-17, IL-10, MIP-1a 및 TNF-α. *는 p < 0.05를 표시하고; **는 p < 0.005를 표시하고; ***는 p < 0.0005를 표시한다.
도 24는 도 23에서의 연구와 동일한 연구의 일부로서 수득된 추가 데이터를 요약하는데, 이때 PSAPP 마우스는 비히클 또는 화합물 5(10 ㎍/kg)로 7일 동안 치료받았고, 치료는 이 PSAPP 마우스에서 증상의 발병 후 대략 6개월령에서 시작되었다. 플라크 적재량은 피질(도 24의 A, 상부 패널) 및 해마(도 24의 A, 하부 패널)에서 평가되었다. 플라크 적재량 이외에, 플라크 크기도 평가되었다(도 24의 B). *는 p < 0.05를 표시한다.
도 25는 시험관내에서 비히클 또는 P2Y6 길항제 MRS 2578(CAS 번호 711019-86-2)로 처리된 인간 THP-1 세포로부터의 사이토카인 방출을 평가하는 데이터를 요약한다. 배양 배지 내로 분비된 사이토카인의 농도는 y-축 상에 표시된 바와 같이 pg/㎖로 측정된다. x-축 상에 표시된 바와 같이, 비히클 또는 MRS 2578을 사용한 처리 후 배양 배지 내로 방출된 사이토카인의 수준이 조사된 각각의 사이토카인에 대해 표시되어 있다. 하기 사이토카인들에 대한 결과가 도식화되어 있다: 프락탈카인(fractalkine)(도 25의 A), PDGF-BB(도 25의 B) 및 IL-7(도 25의 C). MRS 2578을 사용한 치료는 비히클 대조군을 사용한 치료에 비해 인간 THP-1 세포로부터의 이들 3종의 사이토카인들 각각의 방출을 증가시켰다. 증가된 방출은 처리 후 세포 배양물 상청액에서 사이토카인의 농도를 측정함으로써 분석된다. *는 p < 0.05를 표시하고; **는 p < 0.02를 표시하고; ***는 p < 0.002를 표시한다.
도 26은 시험관내에서 비히클, 화합물 5, P2Y6 길항제 MRS 2578, 또는 화합물 및 MRS 2578 둘다로 처리된 인간 THP-1 세포로부터 방출된 사이토카인(IL-7)의 농도를 평가하는 데이터를 요약한다. 배양 배지 내로 분비된 사이토카인의 농도는 y-축 상에 표시된 바와 같이 pg/㎖로 측정된다. MRS 2578을 사용한 처리는 인간 THP-1 세포로부터의 IL-7의 방출을 증가시켰다. 화합물 5를 사용한 처리는 인간 THP-1 세포로부터의 IL-7의 방출을 감소시켰고, 이 효과는 MRS 2578을 사용한 공-치료에 의해 제거되었다. *는 p < 0.05를 표시한다.
A. 정의
달리 정의되어 있지 않은 한, 본원에서 사용된 과학 용어 및 기술 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 일반적으로, 본원에 기재된 화학, 세포 및 조직 배양, 분자생물학, 세포 및 암 생물학, 신경생물학, 신경화학, 바이러스학, 면역학, 미생물학, 약학, 유전학, 및 단백질 및 핵산 화학과 관련하여 사용된 명명법 및 이 학문들의 기법은 당분야에서 잘 공지되어 있고 통상적으로 사용되는 명명법 및 기법이다.
달리 표시되어 있지 않은 한, 본 개시내용의 방법 및 기법은 본 명세서 전체에서 인용되고 논의된 다양한 일반적인 참고문헌들 및 보다 더 구체적인 참고문헌들에 기재된 바와 같이 당분야에서 잘 공지된 통상적인 방법에 따라 일반적으로 수행된다. 예를 들면, 문헌("Principles of Neural Science", McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000)); 문헌(Motulsky, "Intuitive Biostatistics", Oxford University Press, Inc. (1995)); 문헌(Lodish et al., "Molecular Cell Biology, 4th ed.", W. H. Freeman & Co., New York (2000)); 문헌(Griffiths et al., "Introduction to Genetic Analysis, 7th ed.", W. H. Freeman & Co., N.Y. (1999)); 및 문헌(Gilbert et al., "Developmental Biology, 6th ed.", Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000))을 참조한다.
본원에서 사용된 화학 용어들은 문헌("The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms", Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985))에 의해 예시된 바와 같이 당분야의 통상적인 용법에 따라 사용된다.
상기 모든 문헌들, 및 본원에서 인용된 임의의 다른 공개문헌, 특허 및 공개된 특허출원이 구체적으로 본원에 참고로 도입된다. 불일치하는 경우, 그의 구체적인 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다.
용어 "약제(제제)(agent)"는 화학적 화합물(예컨대, 유기 또는 무기 화합물, 화학적 화합물들의 혼합물), 생물학적 거대분자(예컨대, 핵산, 항체(이의 부분뿐만 아니라 인간화된 항체, 키메라 항체, 인간 항체 및 단일클론 항체도 포함함), 단백질 또는 이의 부분, 예를 들면, 펩티드, 지질, 탄수화물), 또는 생물학적 물질, 예컨대, 세균, 식물, 진균 또는 동물(특히, 포유동물) 세포 또는 조직으로부터 만들어진 추출물을 의미하기 위해 본원에서 사용된다. 약제는 예를 들면, 구조에 대하여 공지된 약제, 및 구조에 대하여 공지되지 않은 약제를 포함한다. 이러한 약제들의 P2Y6 수용체 조절 활성(예컨대, 직접적인 또는 간접적인 작용제 활성)은 이들을 본 개시내용의 방법 및 조성물에서 "치료제"로서 적합하게 만들 수 있다.
"환자", "대상체" 또는 "개체"는 상호교환적으로 사용되고, 인간 또는 비-인간 동물을 지칭한다. 이 용어들은 포유동물, 예컨대, 인간, 영장류, 가축 동물(소, 돼지 등을 포함함), 애완동물(예를 들면, 개, 고양이 등) 및 설치류(예를 들면, 마우스 및 래트)를 포함한다.
질환 또는 환자를 "치료하는"은 임상 결과를 포함하는 유리한 또는 원하는 결과를 수득하기 위해 조치를 취하는 것을 지칭한다. 유리한 또는 원하는 임상 결과는 신경퇴행 및 외상성 뇌 손상을 포함하는 신경 장애 및 통증과 관련된 하나 이상의 증상의 완화, 호전 또는 진행의 지연을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 치료는 예방적 치료일 수 있다. 예시적인 유리한 임상 결과는 본원에 기재되어 있다.
물질, 화합물 또는 약제를 대상체에게 "투여하는" 또는 "투여"는 당업자에게 공지된 다양한 방법들 중 하나를 이용함으로써 수행될 수 있다. 예를 들면, 화합물 또는 약제는 정맥내, 동맥내, 피내, 근육내, 복강내, 피하, 안구, 설하, 경구(섭취에 의해), 코내(흡입에 의해), 척추내, 뇌내 및 경피(예를 들면, 피부 관을 통한 흡수에 의해) 투여될 수 있다. 화합물 또는 약제는 화합물 또는 약제의 연장된 방출, 서방출 또는 조절된 방출을 제공하는 재충전가능한 또는 생체분해가능한 중합체성 장치 또는 다른 장치, 예를 들면, 패치 및 펌프, 또는 제제에 의해 적절하게 도입될 수도 있다. 투여는 예를 들면, 1회, 다회, 및/또는 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수도 있다. 일부 양태에서, 투여는 자가-투여를 포함하는 직접적인 투여, 및 약물을 처방하는 행위를 포함하는 간접적인 투여 둘다를 포함한다. 예를 들면, 본원에서 사용된 바와 같이, 환자에게 약물을 자가-투여하거나 또 다른 사람에 의해 약물을 투여받을 것을 지시하고/하거나, 약물에 대한 처방을 환자에게 제공하는 의사는 약물을 환자에게 투여하는 것이다.
물질, 화합물 또는 약제를 대상체에게 투여하는 적절한 방법은 예를 들면, 대상체의 연령, 대상체가 투여 시 활동적인지 아니면 비활동적인지, 대상체가 투여 시 인지적으로 손상되어 있는지, 손상의 정도, 및 화합물 또는 약제의 화학적 및 생물학적 성질(예를 들면, 가용성, 소화성, 생체이용률, 안정성 및 독성)에도 의존할 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 약제는 예를 들면, 섭취에 의해 대상체에게 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 경구 투여된 화합물 또는 약제는 연장된 방출 또는 서방출 제제로 투여되거나, 이러한 서방출 또는 연장된 방출을 위한 장치를 이용함으로써 투여된다.
약물 또는 약제의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 용량"은 대상체에게 투여될 때 의도된 치료 효과를 가질 약물 또는 약제의 양이다. 완전한 치료 효과는 반드시 1회 용량의 투여에 의해 일어나지는 않고, 일련의 용량의 투여 후에만 일어날 수 있다. 따라서, 치료 유효량은 1회 이상의 투여에 의해 투여될 수 있다. 대상체를 위해 필요한 정확한 유효량은 예를 들면, 대상체의 크기, 건강 및 연령, 인지 손상 또는 치료되는 질환, 예컨대, 신경퇴행(예컨대, 알츠하이머병), 통증 및 외상성 뇌 손상의 다른 증상의 성질 및 정도, 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제들의 조합물, 및 투여 방식에 의존할 것이다. 당업자는 관용적인 실험으로 주어진 상황에 대한 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
본원에서 사용된 "리간드"는 또 다른 분자, 예컨대, P2Y6 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 분자를 지칭한다. 용어 "리간드"는 작용제 및 길항제 둘다를 포함한다. "작용제"는 생물학적 활성 분자(예를 들면, 효소 또는 수용체)와 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용할 때 그의 생물학적 활성의 증가를 야기하는 약제를 의미한다. "길항제"는 생물학적 활성 분자(예를 들면, 효소 또는 수용체)와 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용할 때 그의 생물학적 활성의 감소를 야기하는 약제를 의미한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 직접적으로 또는 간접적으로 P2Y6 수용체 활성을 조절한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 예를 들면, 직접적으로, 예를 들면, P2Y6 수용체와의 직접적인 상호작용으로, 또는 간접적으로, 예를 들면, P2Y6 수용체와 상호작용하는 대사물질을 통해 P2Y6 수용체 활성을 항진시킨다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물(화학식 I-A의 화합물 및 화학식 I-B의 화합물을 포함함), 화학식 II의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물뿐만 아니라 본원에 개시된 개별 화합물)은 P2Y6 수용체 작용제 또는 P2Y6 수용체 조절 화합물로서 직접적으로 또는 간접적으로 사용되고, 본원에 개시된 임의의 시험관내 및/또는 생체내 방법에서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 그 자체가 P2Y6 수용체 조절 화합물이고, 본 개시내용은 이 화합물들뿐만 아니라 이들의 염 및/또는 전구약물도 본 개시내용의 작용제로서 포괄한다. 본원에 기재된 다른 화합물, 염 및 전구약물은 그 자체가 활성을 갖지 않으나, 생체내에서 활성 P2Y6 수용체 조절 화합물인 화합물로 전환된다. 본 개시내용은 본 개시내용의 모든 이러한 화합물, 염 또는 전구약물이 그 자체로 활성을 갖든 아니면 생체내에서 활성 화합물로 전환되든 관계없이 본원에 기재된 임의의 질환을 치료하는 데에 사용될 수 있다는 것을 예상한다.
본원에서 사용된 용어 "지방족"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 의미한다. 알케닐 또는 알키닐 실시양태는 지방족 쇄에서 2개 이상의 탄소 원자를 필요로 한다는 것이 이해된다. 지방족 기는 전형적으로 1개(또는 2개) 내지 12개의 탄소, 예컨대, 1개(또는 2개) 내지 4개의 탄소를 함유한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 단환(monocyclic) 또는 이환(bicyclic) 탄소환 방향족 고리 시스템을 의미한다. 페닐은 단환 방향족 고리 시스템의 일례이다. 이환 방향족 고리 시스템은 두 고리가 방향족인 시스템, 예를 들면, 나프틸, 및 두 고리들 중 하나만이 방향족인 시스템, 예를 들면, 테트랄린을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로환"은 화학적으로 안정한 배열에서 각각의 고리 내에 O, N, NH, S, SO 및 SO2로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 갖는 단환 또는 이환 비-방향족 고리 시스템을 의미한다. "헤테로사이클릴"의 이환 비-방향족 고리 시스템 실시양태에서, 고리들 중 하나 또는 둘다가 상기 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유할 수 있다. 또 다른 헤테로환 고리 시스템 실시양태에서, 비-방향족 헤테로환 고리는 방향족 탄소환에 임의적으로 융합될 수 있다.
헤테로환 고리의 예에는 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라히드로피페라지닐, 2-테트라히드로피페라지닐, 3-테트라히드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐, 인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안, 및 1,3-디히드로-이미다졸-2-온이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 화학적으로 안정한 배열에서 각각의 고리 내에 O, N, NH 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 갖는 단환 또는 이환 방향족 고리 시스템을 의미한다. "헤테로아릴"의 이러한 이환 방향족 고리 시스템 실시양태에서, 고리 둘다가 방향족일 수 있고; 고리들 중 하나 또는 둘다가 상기 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유할 수 있다.
헤테로아릴 고리의 예에는 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예를 들면, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예를 들면, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예를 들면, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예를 들면, 2-인돌릴), 피라졸릴(예를 들면, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 푸리닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐(예를 들면, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 및 이소퀴놀리닐(예를 들면, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 또는 4-이소퀴놀리닐)이 포함된다.
용어 "사이클로알킬 또는 사이클로알케닐"은 방향족이 아닌 단환, 또는 융합된 또는 가교된 이환 탄소환 고리 시스템을 지칭한다. 사이클로알케닐 고리는 하나 이상의 불포화 유닛을 갖는다. 예시적인 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 노르보르닐, 아다만틸 및 데칼리닐을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 탄소 원자 표기는 표시된 정수 및 및 임의의 개재 정수를 가질 수 있다. 예를 들면, (C1-C4)-알킬 기에서 탄소 원자의 수는 1, 2, 3 또는 4이다. 이 표기는 적절한 기에서 총 원자 수를 지칭한다는 것을 이해해야 한다. 예를 들면, (C3-C10)-헤테로사이클릴에서 탄소 원자 및 헤테로원자의 총 수는 3(아지리딘의 경우), 4, 5, 6(모르폴린의 경우), 7, 8, 9 또는 10이다.
"약학적으로 허용가능한 염" 또는 "염"은 화합물의 치료적 활성 무독성 염기 및 산 염 형태인 본 개시내용에 따른 약제 또는 화합물을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 그의 자유 형태에서 염기로서 존재하는 화합물의 산 부가 염 형태는 상기 자유 염기 형태를 적절한 산, 예컨대, 무기 산, 예를 들면, 활로겐화수소산, 예컨대, 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 젖산, 피루브산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 주석산, 구연산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등으로 처리함으로써 수득될 수 있다. 예를 들면, 국제 특허출원 공보 제WO 01/062726호를 참조한다.
산성 양성자를 함유하는 화합물은 적절한 유기 염기 및 무기 염기를 사용한 처리에 의해 그들의 치료적 활성 무독성 염기 부가 염 형태, 예를 들면, 금속 또는 아민 염으로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들면, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들면, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산, 예를 들면, 아르기닌, 라이신 등과의 염을 포함한다. 대조적으로, 상기 염 형태들은 적절한 염기 또는 산을 사용한 처리에 의해 자유 형태로 전환될 수 있다. 화합물 및 그의 염은 본 개시내용의 범위 내에 포함되는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 용매화물은 예를 들면, 수화물, 알코올화물 등을 포함한다. 예를 들면, 국제 특허출원 공보 제WO 01/062726호를 참조한다.
본 개시내용의 방법 및 조성물에서 유용한 화합물들 중 대다수의 화합물들은 그들의 구조에서 하나 이상의 입체 중심을 갖는다. 이 입체 중심은 R 또는 S 배위로 존재할 수 있고, 상기 R 및 S 표기는 문헌(Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30)에 기재된 규칙에 따라 사용된다. 본 개시내용은 화합물의 모든 입체이성질체 형태들, 예컨대, 거울상이성질체 형태 및 부분입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물(입체이성질체의 모든 가능한 혼합물들을 포함함)에 관한 것이다. 예를 들면, 국제 특허출원 공보 제WO 01/062726호를 참조한다.
나아가, 알케닐 기를 함유하는 일부 화합물들은 Z(zusammen) 또는 E(entgegen) 이성질체로서 존재할 수 있다. 각각의 경우, 본 개시내용은 혼합물 및 별개의 개별 이성질체 둘다를 포함한다. 피페리디닐 또는 아제파닐 고리 상의 다수의 치환기들은 피페리디닐 또는 아제파닐 고리의 평면에 대해 서로 시스 또는 트랜스 관계로 위치할 수도 있다. 화합물들 중 일부는 호변이성질체 형태로 존재할 수도 있다. 본원에 기재된 화학식들에서 명확히 표시되어 있지 않더라도, 이러한 형태들은 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 본 개시내용의 방법 및 조성물과 관련하여, 특정 이성질체 형태가 구체적으로 언급되어 있지 않은 한, 화합물 또는 화합물들의 언급은 그의 가능한 이성질체 형태들 각각 및 이들의 혼합물로 그 화합물을 포괄하기 위한 것이다. 예를 들면, 국제 특허출원 공보 제WO 01/062726호를 참조한다.
"전구약물" 또는 "약학적으로 허용가능한 전구약물"은 투여 후 숙주 내에서 대사되어, 예를 들면, 가수분해되거나 산화되어 본 개시내용의 화합물(예를 들면, 화학식 I 또는 II의 화합물)을 형성하는 화합물을 지칭한다. 전구약물의 전형적인 예는 활성 화합물의 작용 모이어티(moiety) 상에서 생물학적으로 불안정한 또는 절단가능한 (보호)기를 갖는 화합물을 포함한다. 전구약물은 산화되거나, 환원되거나, 아민화되거나, 탈아민화되거나, 히드록실화되거나, 탈히드록실화되거나, 가수분해되거나, 탈가수분해되거나, 알킬화되거나, 탈알킬화되거나, 아실화되거나, 탈아실화되거나, 인산화되거나 탈인산화되어 활성 화합물을 생성할 수 있는 화합물을 포함한다. 생물학적으로 불안정한 또는 절단가능한 (보호)기로서 에스테르 또는 포스포르아미데이트를 사용하는 전구약물의 예는 미국 특허 제6,875,751호, 제7,585,851호 및 제7,964,580호(이들의 개시내용은 본원에 참고로 도입됨)에 개시되어 있다. 본 개시내용의 전구약물은 대사되어, P2Y6 수용체의 작용제 또는 조절제인 화학식 I 또는 II의 화합물을 생성한다.
본 개시내용은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 본 개시내용의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물도 제공한다. 본 개시내용의 화합물 또는 약학 조성물은 시험관내에서 또는 생체내에서 사용될 수 있다.
B. 유리딘 뉴클레오사이드 유도체 및 조성물
본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 전구약물 또는 염을 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
A는 N, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 10-원 방향족 또는 비-방향족 고리이고, 이때 상기 방향족 또는 비-방향족 고리는 하나 이상의 R7로 독립적으로 및 임의적으로 치환되고;
X는 -H, -C(O)R5, -C(O)OR5 및 -P(O)(OR5)2로부터 선택되고, 바람직하게는 X는 -H, -C(O)R5 또는 -C(O)OR5이고;
Y는 결합이거나, 하나 이상의 R4로 독립적으로 및 임의적으로 치환된 (C1-C5)-지방족 기이고;
Z 및 W는 각각 =O, =S, =N(R5) 및 =NOR5로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 -H, 할로겐, -OR5, -CN, -CF3, -OCF3, 및 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된 (C1-C6)-지방족 기로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 -OR5, -SR5, -NR5R6, -OC(O)R5, -OC(O)NR5R6 및 -OC(O)OR5로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 -OR5, -SR5, -NR5R6 및 -OC(O)R5로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 각각 할로겐, -OR5, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R5, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R5)2, -SR5, -SOR5, -SO2R5, -SO2N(R5)2, -SO3R5, -C(O)R5, -C(O)C(O)R5, -C(O)CH2C(O)R5, -C(S)R5, -C(S)OR5, -C(O)OR5, -C(O)C(O)OR5, -C(O)C(O)N(R5)2, -OC(O)R5, -C(O)N(R5)2, -OC(O)N(R5)2, -C(S)N(R5)2, -(CH2)0-2NHC(O)R5, -N(R5)N(R5)COR5, -N(R5)N(R5)C(O)OR5, -N(R5)N(R5)CON(R5)2, -N(R5)SO2R5, -N(R5)SO2N(R5)2, -N(R5)C(O)OR5, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)C(S)R5, -N(R5)C(O)N(R5)2, -N(R5)C(S)N(R5)2, -N(COR5)COR5, -N(OR5)R5, -C(=NH)N(R5)2, -C(O)N(OR5)R5, -C(=NOR5)R5, -OP(O)(OR5)2, -P(O)(R5)2, -P(O)(OR5)2 및 -P(O)(H)(OR5)로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 각각 H-, (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-사이클로알킬- 또는 -사이클로알케닐-, [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-, (C5-C10)-헤테로아릴- 및 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-으로부터 독립적으로 선택되고;
이때, 동일한 원자에 결합된 2개의 R5 기는 N, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 10-원 방향족 또는 비-방향족 고리를 임의적으로 형성하고, 이때 상기 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬, 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의적으로 융합되고;
이때, 각각의 R5 기는 하나 이상의 R7로 독립적으로 및 임의적으로 치환되고;
R6은 -R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2 및 -S(O)2R5로부터 선택되고;
R7은 각각 할로겐, -OR8, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R8, 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R8)2, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -SO3R8, -C(O)R8, -C(O)C(O)R8, -C(O)CH2C(O)R8, -C(S)R8, -C(S)OR8, -C(O)OR8, -C(O)C(O)OR8, -C(O)C(O)N(R8)2, -OC(O)R8, -C(O)N(R8)2, -OC(O)N(R8)2, -C(S)N(R8)2, -(CH2)0-2NHC(O)R8, -N(R8)N(R8)COR8, -N(R8)N(R8)C(O)OR8, -N(R8)N(R8)CON(R8)2, -N(R8)SO2R8, -N(R8)SO2N(R8)2, -N(R8)C(O)OR8, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(S)R8, -N(R8)C(O)N(R8)2, -N(R8)C(S)N(R8)2, -N(COR8)COR8, -N(OR8)R8, -C(=NH)N(R8)2, -C(O)N(OR8)R8, -C(=NOR8)R8, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(R8)2, -P(O)(OR8)2, 및 -P(O)(H)(OR8)로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 각각 H- 및 (C1-C6)-지방족-으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 각각 할로겐, -OR5, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R5, - N(R5)2, -SR5, -SOR5, -SO2R5, -SO2N(R5)2, -SO3R5, -C(O)R5, -C(O)C(O)R5, -C(O)CH2C(O)R5, -C(S)R5, -C(S)OR5, -C(O)OR5, -C(O)C(O)OR5, -C(O)C(O)N(R5)2, -OC(O)R5, -C(O)N(R5)2, -OC(O)N(R5)2, -C(S)N(R5)2, -(CH2)0-2NHC(O)R5, -N(R5)N(R5)COR5, -N(R5)N(R5)C(O)OR5, -N(R5)N(R5)CON(R5)2, -N(R5)SO2R5, -N(R5)SO2N(R5)2, -N(R5)C(O)OR5, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)C(S)R5, -N(R5)C(O)N(R5)2, -N(R5)C(S)N(R5)2, -N(COR5)COR5, -N(OR5)R5, -C(=NH)N(R5)2, -C(O)N(OR5)R5, -C(=NOR5)R5, -OP(O)(OR5)2, -P(O)(R5)2, -P(O)(OR5)2, 및 -P(O)(H)(OR5)로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R7은 각각 할로겐, -OR8, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R8, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R8)2, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -SO3R8, -C(O)R8, -C(O)C(O)R8, -C(O)CH2C(O)R8, -C(S)R8, -C(S)OR8, -C(O)OR8, -C(O)C(O)OR8, -C(O)C(O)N(R8)2, -OC(O)R8, -C(O)N(R8)2, -OC(O)N(R8)2, -C(S)N(R8)2, -(CH2)0-2NHC(O)R8, -N(R8)N(R8)COR8, -N(R8)N(R8)C(O)OR8, -N(R8)N(R8)CON(R8)2, -N(R8)SO2R8, -N(R8)SO2N(R8)2, -N(R8)C(O)OR8, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(S)R8, -N(R8)C(O)N(R8)2, -N(R8)C(S)N(R8)2, -N(COR8)COR8, -N(OR8)R8, -C(=NH)N(R8)2, -C(O)N(OR8)R8, -C(=NOR8)R8, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(R8)2, -P(O)(OR8)2, 및 -P(O)(H)(OR8)로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 각각 H- 및 (C1-C6)-지방족-으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R7은 각각 -OR8, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R8, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R8)2, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -SO3R8, -C(O)R8, -C(O)C(O)R8, -C(O)CH2C(O)R8, -C(S)R8, -C(S)OR8, -C(O)OR8, -C(O)C(O)OR8, -C(O)C(O)N(R8)2, -OC(O)R8, -C(O)N(R8)2, -OC(O)N(R8)2, -C(S)N(R8)2, -(CH2)0-2NHC(O)R8, -N(R8)N(R8)COR8, -N(R8)N(R8)C(O)OR8, -N(R8)N(R8)CON(R8)2, -N(R8)SO2R8, -N(R8)SO2N(R8)2, -N(R8)C(O)OR8, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(S)R8, -N(R8)C(O)N(R8)2, -N(R8)C(S)N(R8)2, -N(COR8)COR8, -N(OR8)R8, -C(=NH)N(R8)2, -C(O)N(OR8)R8, -C(=NOR8)R8, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(R8)2, -P(O)(OR8)2, 및 -P(O)(H)(OR8)로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 각각 H- 및 (C1-C6)-지방족-으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에 따라, 본 개시내용은 Y가 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 C1-지방족 기인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 예를 들면, Y는 -CH2-이다.
일부 실시양태에서, Y가 저급 알킬(예를 들면, C1-C7 알킬)로 임의적으로 치환된 C1-지방족 기일 때, A는 (i) 비치환된 페닐; 또는 (ii) 할로(예를 들면, F- 및 Cl-) 또는 저급 알킬(예를 들면, C1-C7 알킬)로 치환된 페닐이 아니다.
일부 실시양태에서, Y가 저급 알킬(예를 들면, C1-C7 알킬)로 임의적으로 치환된 C1-지방족 기일 때, A는 (i) 비치환된 페닐; (ii) 할로(예를 들면, F- 및 Cl-) 또는 저급 알킬(예를 들면, C1-C7 알킬)로 치환된 페닐; 또는 (iii)
Figure pct00004
가 아니다.
일부 실시양태에서, Y가 저급 알킬(예를 들면, C1-C7 알킬)로 임의적으로 치환된 C1-지방족 기일 때, A는 (i) 비치환된 페닐; (ii) 할로(예를 들면, F- 및 Cl-) 또는 저급 알킬(예를 들면, C1-C7 알킬)로 치환된 페닐; (iii)
Figure pct00005
; 또는 (iv)
Figure pct00006
가 아니다.
일부 실시양태에서, Y가 저급 알킬(예를 들면, C1-C7 알킬)로 임의적으로 치환된 C1-지방족 기일 때, A는 (i) 비치환된 페닐; (ii) 할로(예를 들면, F- 및 Cl-) 또는 저급 알킬(예를 들면, C1-C7 알킬)로 치환된 페닐; (iii)
Figure pct00007
; (iv)
Figure pct00008
; 또는 (v)
Figure pct00009
가 아니고;
Y가
Figure pct00010
일 때, A는
Figure pct00011
가 아니다.
일부 실시양태에 따라, 본 개시내용은 Y가 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 C1-지방족 또는 C1-알킬렌 기인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, I-A 또는 I-B의 화합물을 제공한다. 예를 들면, Y는 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, Y가 저급 알킬(예를 들면, C1-C7 알킬)로 임의적으로 치환된 C1-지방족 또는 C1-알킬렌 기(예를 들면, -CH2-)일 때, A는 (i) 비치환된 페닐; 또는 (ii) 할로(예를 들면, F- 및 Cl-) 또는 저급 알킬(예를 들면, C1-C7 알킬)로 치환된 페닐이 아니다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에 대해 상기 요약된 단서 또는 예외는 화학식 I-A 또는 I-B의 실시양태이다. 다시 말해, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I에 대해 전술된 부정적인 단서들 중 어느 하나 이상을 조건으로 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을 제공한다.
화학식 I, I-A, I-B 또는 II에 대하여, 문맥이 요구할 때 변수 A에 대해 사용된 용어 "고리"는 "고리 시스템"을 지칭하기 위해 사용될 수 있다는 것이 이해된다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 결합이거나, 하나 이상의 R4로 독립적으로 및 임의적으로 치환된 (C2-C5)-지방족 기이다. 일부 실시양태에서, Y는 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 C2-지방족 기이다. 일부 실시양태에서, Y는 -CH2-C(R4)2-, 예컨대, -CH2-CH2-이다. 다른 실시양태에서, Y는 -CH2-C(R4)2-이고, 이때 R4는 각각 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, Y는 -CH2-C(R4)2-이고, 이때 R4는 둘다 -F이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 -CH2-C(R4)2-이고, 때 R4는 각각 독립적으로 (C1-C3)-지방족 기이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 -CH2-C(R4)2-이고, 이때 R4는 둘다 -CH3이다.
일부 실시양태에서, 염은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대, 나트륨 염이다. 일부 실시양태에서, 염은 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대, 나트륨 염이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, A는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 (C5-C10)-방향족 고리이고, 이때 상기 방향족 고리는 하나 이상의 R7로 독립적으로 및 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, A는 N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5-원 또는 6-원 방향족 고리이다. 일부 실시양태에서, A는 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 이환 방향족 고리이다.
일부 실시양태에서, A는 이환 헤테로아릴, 예컨대, 적어도 N을 함유하는(예를 들면, N인 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 예컨대, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하거나 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는(이때, 하나 이상의 헤테로원자가 N임)) 이환 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, A는 하나 이상의 N을 함유하는 임의적으로 치환된 이환 방향족 고리(예를 들면, 방향족 고리 시스템)이다. 일부 실시양태에서, A는 하나 이상의 N을 함유하고, A가 치환될 때, R7은 옥소 치환기가 아니다. 일부 실시양태에서, A는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, A는 임의적으로 치환된 단환 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, A는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, A는 하나 이상의 N을 함유한다. 일부 실시양태에서, A는 임의적으로 치환된 이환 헤테로아릴, 예컨대, 하나 이상의 N을 함유하는(예를 들면, N인 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 예컨대, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하거나 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는(이때, 하나 이상의 헤테로원자는 N임)) 이환 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, A는 하기 기들로부터 선택된 임의적으로 치환된 5-원 또는 6-원 방향족 기일 수 있고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된다:
Figure pct00012
. 이 실시양태들의 일부에서, Y는 결합이거나, 하나 이상의 R4로 독립적으로 및 임의적으로 치환된 (C2-C5)-지방족 기이다. 이 실시양태들의 일부에서, Y는 하나 이상의 R4로 독립적으로 및 임의적으로 치환된 C2-지방족 기이다. 일부 실시양태에서, A는 페닐이 아니다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, A는 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 9-원 또는 10-원 이환 방향족 고리이다. 일부 실시양태에서, A는 2개의 융합된 6-원 방향족 고리들을 함유하는 임의적으로 치환된 이환 방향족 고리이고, 이때 임의적으로 치환된 이환 방향족 고리는 4개 이하의 질소 원자를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, A는 1개의 5-원 방향족 고리에 융합된 1개의 6-원 방향족 고리를 함유하는 임의적으로 치환된 이환 방향족 고리이고, 이때 상기 임의적으로 치환된 이환 방향족 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 이들은 고리 시스템의 예이다. 예를 들면, A는 하기 기들로부터 선택된 이환 방향족 기(예를 들면, 이환 헤테로아릴)일 수 있고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된다:
Figure pct00013
. 일부 실시양태에서, A는 하기 기들로부터 선택된 방향족 기이고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된다:
Figure pct00014
. 이 실시양태들의 일부에서, Y는 결합이거나, 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4로 독립적으로 및 임의적으로 치환된 (C2-C5)-지방족 기이다. 이 실시양태들의 일부에서, Y는 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4로 독립적으로 및 임의적으로 치환된 C2-지방족 기이다.
일부 실시양태에서, A는 하기 고리들로부터 선택된 이환 방향족 고리(예를 들면, 이환 헤테로아릴)이고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된다:
Figure pct00015
.
일부 실시양태에서, A는 하기 기들로부터 선택된 이환 방향족 기(예를 들면, 고리 시스템)(예를 들면, 이환 헤테로아릴)이고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된다:
Figure pct00016
.
일부 실시양태에서, A는 하기 기들로부터 선택되고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된다:
Figure pct00017
Figure pct00018
.
일부 실시양태에서, A는 하기 기들로부터 선택되고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된다:
Figure pct00019
Figure pct00020
.
일부 실시양태에서, A는 하기 기들로부터 선택되고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된다:
Figure pct00021
Figure pct00022
.
일부 실시양태에서, A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된
Figure pct00023
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된
Figure pct00024
이다.
일부 실시양태에서, A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된
Figure pct00025
이다. 일부 실시양태에서, A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된
Figure pct00026
이고, 이때 R8은 메틸이 아니다.
또 다른 실시양태에서, A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된
Figure pct00027
이다. A의 상기 실시양태들의 일부에서, R7은 각각 할로겐, -CF3, -OCF3, -C1-C4 지방족(예를 들면, -C1-C4 알킬) 및 -O(C1-C4 지방족)(예를 들면, -O(C1-C4 알킬))로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 X가 -H, -C(O)R5 또는 -C(O)OR5인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, X는 -H이다. 다른 실시양태에서, X는 생리학적 조건 하에서 절단되어 X가 H인 화합물을 제공하는 전구약물 모이어티이다. 일부 실시양태에서, X는 -P(O)(OR5)2이다. 일부 실시양태에서, X는 생리학적 조건 하에서 절단되어 X가 -P(O)(OR5)2, 예컨대, PO3H2인 화합물 또는 이의 염을 제공하는 전구약물 모이어티이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 R1이 -H, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸 또는 -CF3인 화학식 I의 화합물도 제공한다. 일부 실시양태에서, R1은 -H이다.
일부 실시양태에 따라, 본 개시내용은 Z가 =O 또는 =S인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, Z는 =O이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 =O 또는 =S인 W를 갖는다. 일부 실시양태에서, W는 =O이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 R2 및 R3이 각각 독립적으로 -OR5인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R2는 -OH이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -OH이다.
본 개시내용은 전술된 A, X, Y, Z, W, R1, R2 및 R3의 다양한 조합들도 포함한다. 이 조합들은 전술된 다른 변수들의 값들 중 임의의 값 또는 모든 값과 조합될 수 있다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, Y는 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 C1- 또는 C2-지방족 기이고, X는 -H, -C(O)R5 또는 -C(O)OR5 2이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 C1- 또는 C2-지방족 기이고; X는 -H, -C(O)R5 또는 -C(O)OR5이고; Z는 =O이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 C1- 또는 C2-지방족 기이고; X는 -H, -C(O)R5 또는 -C(O)OR5 2이고; Z는 =O이고; W는 =O이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 C1- 또는 C2-지방족 기이고; X는 -H, -C(O)R5 또는 -C(O)OR5이고; Z는 =O이고; W는 =O이고; R1은 -H, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸 및 -CF3으로부터 선택되고, 예를 들면, R1은 -H이다. 추가 실시양태에서, Y는 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 C1- 또는 C2-지방족 기이고; X는 -H, -C(O)R5 또는 -C(O)OR5이고; Z는 =O이고; W는 =O이고; R1은 -H, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸 및 -CF3으로부터 선택되고; A는
Figure pct00028
Figure pct00029
로부터 선택되고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되고, 예를 들면, A는 임의적으로 치환된
Figure pct00030
이다. 추가 실시양태에서, Y는 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 C1- 또는 C2-지방족 기이고; X는 -H, -C(O)R5 또는 -C(O)OR5-이고; Z는 =O이고; W는 =O이고; R1은 -H, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸 및 -CF3으로부터 선택되고; A는
Figure pct00031
Figure pct00032
로부터 선택되고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 -OR5이고, 예를 들면, R2 및 R3은 각각 독립적으로 -OH이다. 상기 실시양태들의 일부에서, A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된
Figure pct00033
이다. 상기 실시양태들의 일부에서, A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된
Figure pct00034
이고, 이때 R8은 메틸이 아니다. 또 다른 실시양태에서, Y는 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 C1- 또는 C2-지방족 기이고; X는 -H, -C(O)R5 또는 -C(O)OR5이고; Z는 =O이고; W는 =O이고; R1은 -H, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸 및 -CF3으로부터 선택되고; A는
Figure pct00035
Figure pct00036
로부터 선택되고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되고, 예를 들면, A는 임의적으로 치환된
Figure pct00037
이다. 추가 실시양태에서, Y는 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 C1- 또는 C2-지방족 기이고; X는 -H, -C(O)R5 또는 -C(O)OR5이고; Z는 =O이고; W는 =O이고; R1은 -H, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸 및 -CF3으로부터 선택되고; A는
Figure pct00038
Figure pct00039
로부터 선택되고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 -OR5이고, 예를 들면, R2 및 R3은 각각 독립적으로 -OH이다. 상기 실시양태들의 일부에서, Y가 저급 알킬(예를 들면, C1-C7 알킬)로 임의적으로 치환된 C1-지방족 기일 때, A는 (i) 비치환된 페닐; (ii) 할로(예를 들면, F- 및 Cl-) 또는 저급 알킬(예를 들면, C1-C7 알킬)로 치환된 페닐; (iii)
Figure pct00040
; 또는 (iv)
Figure pct00041
가 아니다.
일부 실시양태에서, Y가 저급 알킬(예를 들면, C1-C7 알킬)로 임의적으로 치환된 C1-지방족 기일 때, A는 (i) 비치환된 페닐; (ii) 할로(예를 들면, F- 및 Cl-) 또는 저급 알킬(예를 들면, C1-C7 알킬)로 치환된 페닐; (iii)
Figure pct00042
; (iv)
Figure pct00043
; 또는 (v)
Figure pct00044
가 아니고; Y가
Figure pct00045
일 때, A는
Figure pct00046
가 아니다.
상기 실시양태들의 일부에서, Y는 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4로 독립적으로 및 임의적으로 치환된 C2-지방족 기이다. 상기 실시양태들의 일부에서, R7은 각각 할로겐, -CF3, -OCF3, -C1-C4 지방족(예를 들면, -C1-C4 알킬) 및 -O(C1-C4 지방족)(예를 들면, -O(C1-C4 알킬))로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시내용은 하기 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 염도 제공한다:
Figure pct00047
상기 식에서,
A는 N, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 10-원 방향족 또는 비-방향족 고리이고, 이때 상기 방향족 또는 비-방향족 고리는 하나 이상의 R7로 독립적으로 및 임의적으로 치환되고;
X는 -H, -C(O)R5, -C(O)OR5 및 -P(O)(OR5)2로부터 선택되고, 바람직하게는 X는 -H, -C(O)R5 또는 -C(O)OR5이고;
Y는 결합이거나, 하나 이상의 R4로 독립적으로 및 임의적으로 치환된 (C1-C5)-지방족 기이고;
Z 및 W는 각각 =O, =S, =N(R5) 및 =NOR5로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 -H, 할로겐, -OR5, -CN, -CF3, -OCF3, 및 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된 (C1-C6)-지방족 기로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 -OR5, -SR5, -NR5R6, -OC(O)R5, -OC(O)NR5R6 및 -OC(O)OR5로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, R2 및 R3은 각각 -OR5, -SR5, -NR5R6 및 -OC(O)R5로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 각각 할로겐, -OR5, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R5, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R5)2, -SR5, -SOR5, -SO2R5, -SO2N(R5)2, -SO3R5, -C(O)R5, -C(O)C(O)R5, -C(O)CH2C(O)R5, -C(S)R5, -C(S)OR5, -C(O)OR5, -C(O)C(O)OR5, -C(O)C(O)N(R5)2, -OC(O)R5, -C(O)N(R5)2, -OC(O)N(R5)2, -C(S)N(R5)2, -(CH2)0-2NHC(O)R5, -N(R5)N(R5)COR5, -N(R5)N(R5)C(O)OR5, -N(R5)N(R5)CON(R5)2, -N(R5)SO2R5, -N(R5)SO2N(R5)2, -N(R5)C(O)OR5, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)C(S)R5, -N(R5)C(O)N(R5)2, -N(R5)C(S)N(R5)2, -N(COR5)COR5, -N(OR5)R5, -C(=NH)N(R5)2, -C(O)N(OR5)R5, -C(=NOR5)R5, -OP(O)(OR5)2, -P(O)(R5)2, -P(O)(OR5)2 및 -P(O)(H)(OR5)로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 각각 H-, (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-사이클로알킬- 또는 -사이클로알케닐-, [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-, (C5-C10)-헤테로아릴-, 및 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-으로부터 독립적으로 선택되고;
이때, 동일한 원자에 결합된 2개의 R5 기는 N, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 10-원 방향족 또는 비-방향족 고리를 임의적으로 형성하고, 이때 상기 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의적으로 융합되고;
이때, 각각의 R5 기는 하나 이상의 R7로 독립적으로 및 임의적으로 치환되고;
R6은 -R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2 및 -S(O)2R5로부터 선택되고;
R7은 각각 할로겐, -OR8, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R8, 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R8)2, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -SO3R8, -C(O)R8, -C(O)C(O)R8, -C(O)CH2C(O)R8, -C(S)R8, -C(S)OR8, -C(O)OR8, -C(O)C(O)OR8, -C(O)C(O)N(R8)2, -OC(O)R8, -C(O)N(R8)2, -OC(O)N(R8)2, -C(S)N(R8)2, -(CH2)0-2NHC(O)R8, -N(R8)N(R8)COR8, -N(R8)N(R8)C(O)OR8, -N(R8)N(R8)CON(R8)2, -N(R8)SO2R8, -N(R8)SO2N(R8)2, -N(R8)C(O)OR8, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(S)R8, -N(R8)C(O)N(R8)2, -N(R8)C(S)N(R8)2, -N(COR8)COR8, -N(OR8)R8, -C(=NH)N(R8)2, -C(O)N(OR8)R8, -C(=NOR8)R8, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(R8)2, -P(O)(OR8)2 및 -P(O)(H)(OR8)로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 각각 H- 및 (C1-C6)-지방족-으로부터 독립적으로 선택되되;
단, A는
Figure pct00048
가 아니다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 변수 A, X, Y, Z, W, 및 R1 내지 R8 중 하나 이상의 정의가 화학식 I에 대해 전술된 실시양태들(이들의 임의의 조합을 포함함) 및 화학식 I에 대해 제공된 단서에 의해 정의된 바와 같은 화학식 I-A의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에 따라, 본 개시내용은 Y가 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 C1-지방족 기인 화학식 I-A의 화합물을 제공한다. 예를 들면, Y는 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, Y가 저급 알킬(예를 들면, C1-C7 알킬)로 임의적으로 치환된 C1-지방족 기일 때, A는 (i) 비치환된 페닐; 또는 (ii) 할로(예를 들면, F- 및 Cl-) 또는 저급 알킬(예를 들면, C1-C7 알킬)로 치환된 페닐이 아니다.
본 개시내용은 하기 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 염도 제공한다:
Figure pct00049
상기 식에서,
A는 페닐 기; 나프탈렌 기; N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 기; 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 10-원 비-방향족 고리로부터 선택되고;
이때, A는 할로겐, 히드록실, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕실로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 더 치환되고;
Y는 할로겐으로 임의적으로 치환된 (C1-C6)-알킬렌이고;
R1은 -H, 할로겐, 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된 (C1-C6)-지방족 기이다.
일부 실시양태에서, A는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 기이다. 일부 다른 실시양태에서, A는
Figure pct00050
가 아니다. 일부 다른 실시양태에서, R1은 수소 또는 메틸이다. 일부 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 Y가 할로겐으로 임의적으로 치환된 (C1-C5)-알킬렌인 화학식 I-B의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에 따라, 본 개시내용은 Y가 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 C1-알킬렌 기(예를 들면, Y는 -CH2-임)인 화학식 I-B의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, Y가 저급 알킬(예를 들면, C1-C7 알킬)로 임의적으로 치환된 C1-알킬렌 기일 때, A는 (i) 비치환된 페닐; 또는 (ii) 할로(예를 들면, F- 및 Cl-) 또는 저급 알킬(예를 들면, C1-C7 알킬)로 치환된 페닐이 아니다.
일부 실시양태에서, Y가 저급 알킬로 임의적으로 치환된 C1-지방족 기일 때, A는 (i) 비치환된 페닐; (ii) 할로 또는 저급 알킬로 치환된 페닐; 또는 (iii)
Figure pct00051
가 아니다.
일부 실시양태에서, Y가 저급 알킬로 임의적으로 치환된 C1-지방족 기일 때, A는 (i) 비치환된 페닐; (ii) 할로 또는 저급 알킬로 치환된 페닐; (iii)
Figure pct00052
; (iv)
Figure pct00053
; 또는 (V)
Figure pct00054
가 아니고; Y가
Figure pct00055
일 때, A는
Figure pct00056
가 아니다.
화학식 I-A 및 I-B의 일부 실시양태에서, A는 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 9-원 또는 10-원 이환 방향족 고리이다. 일부 실시양태에서, A는 2개의 융합된 6-원 방향족 고리들을 함유하는 임의적으로 치환된 이환 방향족 고리이고, 이때 상기 임의적으로 치환된 이환 방향족 고리는 4개 이하의 질소 원자를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, A는 1개의 5-원 방향족 고리에 융합된 1개의 6-원 방향족 고리를 함유하는 임의적으로 치환된 이환 방향족 고리이고, 이때 상기 임의적으로 치환된 이환 방향족 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된
Figure pct00057
이다. 일부 실시양태에서, A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된
Figure pct00058
이다. 일부 다른 실시양태에서, A는
Figure pct00059
이다. 일부 다른 실시양태에서, A는
Figure pct00060
가 아니다. 일부 실시양태에서, A는 하나 이상의 N을 함유하고, A가 치환될 때, R7은 옥소 치환기가 아니다. 일부 실시양태에서, A는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, A는 임의적으로 치환된 단환 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, A는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, A는 하나 이상의 N을 함유한다. 일부 실시양태에서, A는 임의적으로 치환된 이환 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, A는 하나 이상의 N을 함유한다.
본 개시내용은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 전구약물 또는 염도 제공한다:
Figure pct00061
상기 식에서,
A는 페닐 기; 나프탈렌 기; N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 기; 및 N, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 10-원 비-방향족 고리로부터 선택되고;
이때, A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되고;
X는 -H, -C(O)R5, -C(O)OR5 및 -P(O)(OR5)2로부터 선택되고, 바람직하게는 X는 -H, -C(O)R5 또는 -C(O)OR5이고;
Y1은 하나 이상의 옥소로 치환되고 하나 이상의 R4로 독립적으로 및 임의적으로 더 치환된 (C1-C5)-지방족 기이고;
Z 및 W는 각각 =O, =S, =N(R5) 및 =NOR5로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 -H, 할로겐, -OR5, -CN, -CF3, -OCF3, 및 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 (C1-C6)-지방족 기로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 -OR5, -SR5, -NR5R6, -OC(O)R5, -OC(O)NR5R6 및 -OC(O)OR5로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, R2 및 R3은 각각 -OR5, -SR5, -NR5R6 및 -OC(O)R5로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 각각 할로겐, -OR5, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R5, 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R5)2, -SR5, -SOR5, -SO2R5, -SO2N(R5)2, -SO3R5, -C(O)R5, -C(O)C(O)R5, -C(O)CH2C(O)R5, -C(S)R5, -C(S)OR5, -C(O)OR5, -C(O)C(O)OR5, -C(O)C(O)N(R5)2, -OC(O)R5, -C(O)N(R5)2, -OC(O)N(R5)2, -C(S)N(R5)2, -(CH2)0-2NHC(O)R5, -N(R5)N(R5)COR5, -N(R5)N(R5)C(O)OR5, -N(R5)N(R5)CON(R5)2, -N(R5)SO2R5, -N(R5)SO2N(R5)2, -N(R5)C(O)OR5, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)C(S)R5, -N(R5)C(O)N(R5)2, -N(R5)C(S)N(R5)2, -N(COR5)COR5, -N(OR5)R5, -C(=NH)N(R5)2, -C(O)N(OR5)R5, -C(=NOR5)R5, -OP(O)(OR5)2, -P(O)(R5)2, -P(O)(OR5)2 및 -P(O)(H)(OR5)로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 각각 H-, (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-사이클로알킬- 또는 -사이클로알케닐-, [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-, (C5-C10)-헤테로아릴-, 및 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-으로부터 독립적으로 선택되고;
이때, 동일한 원자에 결합된 2개의 R5 기는 N, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 10-원 방향족 또는 비-방향족 고리를 임의적으로 형성하고, 이때 상기 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의적으로 융합되고;
이때, 각각의 R5 기는 하나 이상의 R7로 독립적으로 및 임의적으로 치환되고;
R6은 -R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2 및 -S(O)2R5로부터 선택되고;
R7은 각각 할로겐, -OR8, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R8, 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R8)2, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -SO3R8, -C(O)R8, -C(O)C(O)R8, -C(O)CH2C(O)R8, -C(S)R8, -C(S)OR8, -C(O)OR8, -C(O)C(O)OR8, -C(O)C(O)N(R8)2, -OC(O)R8, -C(O)N(R8)2, -OC(O)N(R8)2, -C(S)N(R8)2, -(CH2)0-2NHC(O)R8, -N(R8)N(R8)COR8, -N(R8)N(R8)C(O)OR8, -N(R8)N(R8)CON(R8)2, -N(R8)SO2R8, -N(R8)SO2N(R8)2, -N(R8)C(O)OR8, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(S)R8, -N(R8)C(O)N(R8)2, -N(R8)C(S)N(R8)2, -N(COR8)COR8, -N(OR8)R8, -C(=NH)N(R8)2, -C(O)N(OR8)R8, -C(=NOR8)R8, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(R8)2, -P(O)(OR8)2 및 -P(O)(H)(OR8)로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 각각 H- 및 (C1-C6)-지방족-으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 각각 할로겐, -OR5, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R5, 옥소, 티옥소, -N(R5)2, -SR5, -SOR5, -SO2R5, -SO2N(R5)2, -SO3R5, -C(O)R5, -C(O)C(O)R5, -C(O)CH2C(O)R5, -C(S)R5, -C(S)OR5, -C(O)OR5, -C(O)C(O)OR5, -C(O)C(O)N(R5)2, -OC(O)R5, -C(O)N(R5)2, -OC(O)N(R5)2, -C(S)N(R5)2, -(CH2)0-2NHC(O)R5, -N(R5)N(R5)COR5, -N(R5)N(R5)C(O)OR5, -N(R5)N(R5)CON(R5)2, -N(R5)SO2R5, -N(R5)SO2N(R5)2, -N(R5)C(O)OR5, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)C(S)R5, -N(R5)C(O)N(R5)2, -N(R5)C(S)N(R5)2, -N(COR5)COR5, -N(OR5)R5, -C(=NH)N(R5)2, -C(O)N(OR5)R5, -C(=NOR5)R5, -OP(O)(OR5)2, -P(O)(R5)2, -P(O)(OR5)2 및 -P(O)(H)(OR5)로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R7은 할로겐, -OR8, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R8, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R8)2, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -SO3R8, -C(O)R8, -C(O)C(O)R8, -C(O)CH2C(O)R8, -C(S)R8, -C(S)OR8, -C(O)OR8, -C(O)C(O)OR8, -C(O)C(O)N(R8)2, -OC(O)R8, -C(O)N(R8)2, -OC(O)N(R8)2, -C(S)N(R8)2, -(CH2)0-2NHC(O)R8, -N(R8)N(R8)COR8, -N(R8)N(R8)C(O)OR8, -N(R8)N(R8)CON(R8)2, -N(R8)SO2R8, -N(R8)SO2N(R8)2, -N(R8)C(O)OR8, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(S)R8, -N(R8)C(O)N(R8)2, -N(R8)C(S)N(R8)2, -N(COR8)COR8, -N(OR8)R8, -C(=NH)N(R8)2, -C(O)N(OR8)R8, -C(=NOR8)R8, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(R8)2, -P(O)(OR8)2 및 -P(O)(H)(OR8)로부터 독립적으로 선택되고; R8은 각각 H- 및 (C1-C6)-지방족-으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R7은 -OR8, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R8, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R8)2, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -SO3R8, -C(O)R8, -C(O)C(O)R8, -C(O)CH2C(O)R8, -C(S)R8, -C(S)OR8, -C(O)OR8, -C(O)C(O)OR8, -C(O)C(O)N(R8)2, -OC(O)R8, -C(O)N(R8)2, -OC(O)N(R8)2, -C(S)N(R8)2, -(CH2)0-2NHC(O)R8, -N(R8)N(R8)COR8, -N(R8)N(R8)C(O)OR8, -N(R8)N(R8)CON(R8)2, -N(R8)SO2R8, -N(R8)SO2N(R8)2, -N(R8)C(O)OR8, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(S)R8, -N(R8)C(O)N(R8)2, -N(R8)C(S)N(R8)2, -N(COR8)COR8, -N(OR8)R8, -C(=NH)N(R8)2, -C(O)N(OR8)R8, -C(=NOR8)R8, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(R8)2, -P(O)(OR8)2 및 -P(O)(H)(OR8)로부터 독립적으로 선택되고; R8은 각각 H- 및 (C1-C6)-지방족-으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에 따라, 본 개시내용은 Y1이 옥소로 치환된 C1-지방족 기인 화학식 II의 화합물도 제공한다. 일부 실시양태에서, Y1은 하나 이상의 옥소로 치환되고 하나 이상의 R4로 임의적으로 더 치환된 C2-지방족 기이다. 또 다른 실시양태에서, Y1은 -C(O)-C(R4)2- 또는 -C(R4)2-C(O)-, 예를 들면, -C(O)-CH2- 또는 -CH2-C(O)-이다. 추가 실시양태에서, Y1은 -C(O)-C(R4)2- 또는 -C(R4)2-C(O)-이고, 이때 R4는 각각 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다. 예를 들면, Y1은 -C(O)-C(R4)2- 또는 -C(R4)2-C(O)-이고, 이때 R4는 둘다 -F이다. 또 다른 실시양태에서, Y1은 -C(O)-C(R4)2- 또는 -C(R4)2-C(O)-이고, 이때 R4는 각각 독립적으로 (C1-C3)-지방족 기이다. 예를 들면, Y1은 -C(O)-C(R4)2- 또는 -C(R4)2-C(O)-이고, 이때 R4는 둘다 -CH3이다. 상기 실시양태들의 일부에서, Y1이 -CH2-C(O)-이고, 이때 Y1의 카보닐 기가 A에 직접적으로 연결될 때, A는 (i) 비치환된 페닐; 또는 (ii) 할로(예를 들면, F- 및 Cl-) 또는 저급 알킬(예를 들면, C1-C7 알킬)로 치환된 페닐이 아니다.
일부 실시양태에서, 염은 화학식 II의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대, 나트륨 염이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, A는 페닐 기; 나프탈렌 기; 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 기이고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된다. 예를 들면, A는 하기 기들로부터 선택되고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된다:
Figure pct00062
. 일부 실시양태에서, A는 페닐 기가 아니다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, A는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 (C5-C10)-방향족 고리이고, 이때 상기 방향족 고리는 하나 이상의 R4로 독립적으로 및 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, A는 N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5-원 또는 6-원 방향족 고리이다. 예를 들면, A는 하기 기들로부터 선택된 방향족 기이고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된다:
Figure pct00063
. 이 실시양태들의 일부에서, Y1은 하나 이상의 옥소로 치환되고 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4로 독립적으로 및 임의적으로 더 치환된 C1-지방족 또는 C3-C5-지방족 기이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, A는 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 9-원 또는 10-원 이환 방향족 고리이다. 일부 실시양태에서, A는 2개의 융합된 6-원 방향족 고리들을 함유하는 임의적으로 치환된 이환 방향족 고리이고, 이때 상기 임의적으로 치환된 이환 방향족 고리는 4개 이하의 질소 원자를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, A는 1개의 5-원 방향족 고리에 융합된 1개의 6-원 방향족 고리를 함유하는 임의적으로 치환된 이환 방향족 고리이고, 이때 상기 임의적으로 치환된 이환 방향족 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 예를 들면, A는 하기 기들로부터 선택된 이환 방향족 기일 수 있고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된다:
Figure pct00064
.
화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, A는 하기 기들로부터 선택되고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된다:
Figure pct00065
.
이러한 실시양태에서, A는 하기 기들 중 하나이고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된다:
Figure pct00066
. 이 실시양태들의 일부에서, Y1은 하나 이상의 옥소로 치환되고 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4로 독립적으로 및 임의적으로 더 치환된 C1-지방족 또는 C3-C5-지방족 기이다.
일부 실시양태에서, A는 하기 기들로부터 선택된 이환 방향족 기이고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된다:
Figure pct00067
.
일부 실시양태에서, A는
Figure pct00068
Figure pct00069
로부터 선택되고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된다.
일부 실시양태에서, A는
Figure pct00070
로부터 선택되고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된다.
일부 실시양태에서, A는
Figure pct00071
이고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된다.
일부 실시양태에서, A는
Figure pct00072
이고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된다.
일부 실시양태에서, A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된
Figure pct00073
이다. 일부 실시양태에서, A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된
Figure pct00074
이고, 이때 R8은 메틸이 아니다.
추가 실시양태에서, A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된
Figure pct00075
이다. A의 상기 실시양태들의 일부에서, R4는 각각 할로겐, -CF3, -OCF3, -C1-C4 지방족(예를 들면, -C1-C4 알킬) 및 -O(C1-C4 지방족)(예를 들면, -O(C1-C4 알킬))로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, Y1은 하나 이상의 옥소로 치환되고 하나 이상의 R4로 임의적으로 더 치환된 C2-지방족 기이고, A는 페닐 기; 나프탈렌 기; 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 6-원 단환, 또는 9-원 또는 10-원 이환 헤테로아릴 기로부터 선택되고, 이때 상기 이환 헤테로아릴 기는 Y1에 직접적으로 연결된 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 갖고; 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된다. 일부 이러한 실시양태에서, Y1은 1개의 옥소로 치환된 C2-지방족 기이고, A는 하기 기들로부터 선택되고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환된다:
Figure pct00076
. 상기 실시양태들의 일부에서, Y1이 -CH2-C(O)-이고, 이때 Y1의 카보닐 기가 A에 직접적으로 연결될 때, A는 (i) 비치환된 페닐; 또는 (ii) 할로(예를 들면, F- 및 Cl-) 또는 저급 알킬(예를 들면, C1-C7 알킬)로 치환된 페닐이 아니다.
일부 실시양태에 따라, 본 개시내용은 X가 -H, -C(O)R5 또는 -C(O)OR5인 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, X는 -H이다. 다른 실시양태에서, X는 생리학적 조건 하에서 절단되어 X가 H인 화합물을 제공하는 전구약물 모이어티이다. 일부 실시양태에서, X는 -P(O)(OR5)2이다. 일부 실시양태에서, X는 생리학적 조건 하에서 절단되어 X가 -P(O)(OR5)2, 예컨대, PO3H2인 화합물 또는 이의 염을 제공하는 전구약물 모이어티이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 -H, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸 또는 -CF3이다. 일부 실시양태에서, R1은 -H이다.
일부 실시양태에 따라, 본 개시내용은 Z가 =O 또는 =S인 화학식 II의 화합물도 제공한다. 일부 실시양태에서, Z는 =O이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, W는 =O 또는 =S이다. 일부 실시양태에서, W는 =O이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 -OR5이다. 일부 실시양태에서, R2는 -OH이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -OH이다.
본 개시내용은 전술된 A, X, Y1, Z, W, R1, R2 및 R3의 다양한 조합들도 포함한다. 이 조합들은 전술된 상기 변수들의 값들 중 임의의 또는 모든 값과 조합될 수 있다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, Y1은 옥소로 치환된 C1-지방족 기, 또는 하나 이상의 옥소로 치환되고 하나 이상의 R4로 임의적으로 더 치환된 C2-지방족 기이고; X는 -H, -C(O)R5 또는 -C(O)OR5이다. 또 다른 실시양태에서, Y1은 옥소로 치환된 C1-지방족 기, 또는 하나 이상의 옥소로 치환되고 하나 이상의 R4로 임의적으로 더 치환된 C2-지방족 기이고; X는 -H, -C(O)R5 또는 -C(O)OR5이고; Z는 =O이다. 또 다른 실시양태에서, Y1은 옥소로 치환된 C1-지방족 기, 또는 하나 이상의 옥소로 치환되고 하나 이상의 R4로 임의적으로 더 치환된 C2-지방족 기이고; X는 -H, -C(O)R5 또는 -C(O)OR5이고; Z는 =O이고; W는 =O이다. 또 다른 실시양태에서, Y1은 옥소로 치환된 C1-지방족 기, 또는 하나 이상의 옥소로 치환되고 하나 이상의 R4로 임의적으로 더 치환된 C2-지방족 기이고; X는 -H, -C(O)R5 또는 -C(O)OR5이고; Z는 =O이고; W는 =O이고; R1은 -H, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸 및 -CF3으로부터 선택되고, 예를 들면, R1은 -H이다. 추가 실시양태에서, Y1은 옥소로 치환된 C1-지방족 기, 또는 하나 이상의 옥소로 치환되고 하나 이상의 R4로 임의적으로 더 치환된 C2-지방족 기이고; X는 -H, -C(O)R5 또는 -C(O)OR5이고; Z는 =O이고; W는 =O이고; R1은 -H, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸 및 -CF3으로부터 선택되고; A는
Figure pct00077
Figure pct00078
로부터 선택되고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되고, 예를 들면, A는 임의적으로 더 치환된
Figure pct00079
이다. 추가 실시양태에서, Y1은 옥소로 치환된 C1-지방족 기, 또는 하나 이상의 옥소로 치환되고 하나 이상의 R4로 임의적으로 더 치환된 C2-지방족 기이고; X는 -H, -C(O)R5 또는 -C(O)OR5이고; Z는 =O이고; W는 =O이고; R1은 -H, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸 및 -CF3으로부터 선택되고; A는
Figure pct00080
Figure pct00081
로부터 선택되고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 -OR5이고, 예를 들면, R2 및 R3은 각각 독립적으로 -OH이다. 상기 실시양태들의 일부에서, A는 하나 이상의 R4로 임의적으로 더 치환된
Figure pct00082
이다. 상기 실시양태들의 일부에서, A는 하나 이상의 R4로 임의적으로 더 치환된
Figure pct00083
이고, 이때 R8은 메틸이 아니다. 추가 실시양태에서, Y1은 옥소로 치환된 C1-지방족 기, 또는 하나 이상의 옥소로 치환되고 하나 이상의 R4로 임의적으로 더 치환된 C2-지방족 기이고; X는 -H, -C(O)R5 또는 -C(O)OR5이고; Z는 =O이고; W는 =O이고; R1은 -H, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸 및 -CF3으로부터 선택되고; A는
Figure pct00084
로부터 선택되고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되고, 예를 들면, A는 임의적으로 더 치환된
Figure pct00085
이다. 추가 실시양태에서, Y1은 옥소로 치환된 C1-지방족 기, 또는 하나 이상의 옥소로 치환되고 하나 이상의 R4로 임의적으로 더 치환된 C2-지방족 기이고; X는 -H, -C(O)R5 또는 -C(O)OR5이고; Z는 =O이고; W는 =O이고; R1은 -H, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸 및 -CF3으로부터 선택되고; A는
Figure pct00086
로부터 선택되고, 이때 A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 -OR5이고, 예를 들면, R2 및 R3은 각각 독립적으로 -OH이다. 상기 실시양태들의 일부에서, R7은 각각 할로겐, -CF3, -OCF3, -C1-C4 지방족(예를 들면, -C1-C4 알킬) 및 -O(C1-C4 지방족)(예를 들면, -O(C1-C4 알킬))로부터 독립적으로 선택된다. 상기 실시양태들의 일부에서, Y1이 -CH2-C(O)-이고, 이때 Y1의 카보닐 기가 A에 직접적으로 연결될 때, A는 (i) 비치환된 페닐; 또는 (ii) 할로(예를 들면, F- 및 Cl-) 또는 저급 알킬(예를 들면, C1-C7 알킬)로 치환된 페닐이 아니다.
본 개시내용의 구체적인 화합물들의 예에는 하기 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨 염이다.
본 개시내용의 구체적인 화합물들의 예에는 하기 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨 염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 약학적으로 허용가능한 담체, 및 화학식 I(화학식 I-A 및 화학식 I-B를 포함함) 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 형태를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 약학적으로 허용가능한 담체 및 화합물 1 내지 45 중 어느 한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 형태를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 약학적으로 허용가능한 담체 및 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 형태를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
Figure pct00093
.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 단리된 형태의 본원에 기재된 화합물, 즉 단리된 화합물을 제공한다. 예시적인 실시양태는 화학식 I(화학식 I-A 및 화학식 I-B를 포함함)의 단리된 화합물, 화학식 II의 단리된 화합물, 또는 단리된 형태의 화합물 1 내지 45 중 임의의 화합물이다. 용어 "단리된"은 그의 원래의 환경(예를 들면, 천연 발생 물질인 경우 천연 환경, 또는 물질이 시험관내에서 또는 생체외에서 합성된 경우 합성 혼합물)으로부터 제거된 물질을 지칭한다. 단리된 화합물은 바람직하게는 실질적으로 순수한 화합물, 예컨대, 중량 기준으로 약 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 이상의 순도를 갖는 화합물이다.
본 발명의 화합물(예를 들면, 화합물 1 내지 45)(이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함함), 및 하나 이상의 본 발명의 화합물(예를 들면, 화합물 1 내지 45)을 포함하는 약학 조성물은 하기 방법들 각각에서 사용될 수 있는 것으로 생각된다.
C. 일반적인 합성 방법
본 개시내용의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 반응식 1은 본 개시내용의 화합물에 대한 일반적인 합성 경로를 예시한다. 통상의 기술을 가진 유기 화학자에게 용이하게 자명할 다른 균등한 반응식이 하기 일반 반응식에 의해 예시된 바와 같이 분자의 다양한 부분을 합성하는 데에 대안적으로 사용될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00094
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 약학적으로 허용가능한 담체 및 본원에 기재된 화합물, 예컨대, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 상기 양태들 및 실시양태들(모든 상기 화학식들의 화합물들뿐만 아니라 이들의 염 및 전구약물도 포함함) 중 어느 하나 이상이 서로 조합될 수 있고/있거나, 이하에서 제공된 실시양태들 또는 특징들 중 임의의 실시양태 또는 특징과 조합될 수 있다는 것을 예상한다.
D. 예시적인 용도
1. 신경 질환/장애
일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 P2Y6 수용체 활성을 항진시킴으로써 호전될 수 있는 P2Y6 수용체 관련 질환 또는 질환들, 예컨대, 신경퇴행성 질환, 및 중추신경계(CNS), 척수 또는 말초신경계(PNS)에 대한 외상성 또는 기계적 손상을 앓고 있는 환자를 치료하는 데에 사용될 수 있다. 본 개시내용의 임의의 화합물 및 조성물(약학 조성물을 포함함)이 시험관내에서 또는 생체내에서(본원에 기재된 생체내 또는 시험관내 방법들 중 어느 하나 이상을 포함함) 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 개시내용의 임의의 화합물 및 조성물은 예를 들면, P2Y6 수용체 활성을 조절하고/하거나 본원에 기재된 질환들 또는 질병들 중 어느 하나 이상을 치료하기 위해 시험관내에서 또는 생체내에서 사용될 수 있다. 뿐만 아니라, 본 개시내용의 임의의 화합물 및 조성물은 예를 들면, P2Y6 수용체 활성을 조절하고/하거나, 프로염증성 사이토카인의 방출을 억제하고/하거나 이러한 사이토카인의 상승된 수준을 감소시키고/시키거나, 프로염증성 사이토카인, 예컨대, 혈장에 존재하거나 세포로부터 분비된 프로염증성 사이토카인의 수준을 감소시키기 위해 시험관내에서 또는 생체내에서 사용될 수 있다. 본 개시내용은 본 개시내용의 임의의 화합물(이의 염을 포함함)이 예컨대, 본원에 기재된 질환들 또는 질병들 중 어느 하나 이상을 치료하기 위해 본원에 기재된 임의의 시험관내 또는 생체내 방법에서 사용될 수 있다는 것을 예상한다. 유사하게, 본 개시내용의 임의의 화합물은 예컨대, P2Y6 수용체 활성을 조절하기 위해 시험관내에서 사용될 수 있다. 나아가, 본 개시내용의 임의의 화합물은 화합물 및 하나 이상의 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물로서 제제화될 수 있다. 조성물, 예컨대, 약학 조성물은 예컨대, 본원에 기재된 질환들 또는 질병들 중 어느 하나 이상을 치료하기 위해 본원에 기재된 임의의 시험관내 또는 생체내 방법에서 사용될 수 있다.
따라서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물을 투여함으로써 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들면, 본원에 기재된 임의의 질환(본원에 기재된 임의의 신경퇴행성 또는 신경 질환을 포함함)을 갖는 대상체)를 치료하는(질환의 하나 이상의 증상의 빈도 또는 중증도를 감소시키거나 이러한 하나 이상의 증상을 완화시키는) 방법을 예상한다. 이 질환들 중 대다수의 질환들뿐만 아니라 본원에 기재된 다른 질환들도 인지 손상의 수준, 및/또는 인지 기능의 일부 감소 또는 손실을 특징으로 한다. 인지 기능 및 인지 손상은 당분야에서 이해되는 바와 같이 사용된다. 예를 들면, 인지 기능은 일반적으로 생각을 알게 되거나, 인지하거나 이해하는 정신 과정을 지칭한다. 인지 기능은 인지, 사고, 학습, 추론, 기억, 자각, 및 판단 능력의 모든 양태를 포함한다. 인지 손상은 일반적으로 사고 과정에서 문제를 수반하는 상태 또는 증상을 지칭한다. 이것은 인지 기능의 감소를 표시하는 하나 이상의 증상, 예컨대, 보다 높은 추론 기술의 손상 또는 감소, 건망증, 기억에 대한 손상, 학습 불능, 집중 곤란, 감소된 지능, 및 정신 기능의 다른 감소에서 그 자체로 분명히 나타날 수 있다.
신경퇴행성 질환은 전형적으로 건강한 사람에서 노화에 기인할 수 있는 뇌의 질량 및 부피의 감소보다 훨씬 더 심각한, 뇌 세포의 위축 및/또는 사멸에 기인할 수 있는 인간 뇌의 질량 및 부피의 감소를 수반한다. 신경퇴행성 질환은 장기간의 정상적인 뇌 기능 후 특정 뇌 영역의 진행성 퇴행(예를 들면, 신경 세포 기능장애 및 사멸)로 인해 점진적으로 발전할 수 있다. 대안적으로, 신경퇴행성 질환은 신속한 발병, 예컨대, 외상 또는 독소와 관련된 발병을 가질 수 있다. 뇌 퇴행의 실제 발병은 임상 발현보다 수년 앞설 수 있다. 신경퇴행성 질환의 예에는 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 헌팅톤병(HD), 근위축측삭경화증(ALS; 루게릭병), 확산성 루이체병, 무도병-가시적혈구증가증, 원발성 측삭경화증, 안 질환(안 신경염), 화학요법(예를 들면, 빈크리스틴, 파클리탁셀, 보르테조밉)에 의해 유도된 신경병증, 당뇨병에 의해 유도된 신경병증 및 프리이드라이히 운동실조증(Friedreich's ataxia)이 포함되나 이들로 한정되지 않는다. 본 개시내용의 P2Y6 수용체 조절 화합물은 이 장애들 및 이하에 기재된 다른 장애들을 치료하는 데에 사용될 수 있다.
AD는 기억 손실, 비정상적인 거동, 성격 변화, 및 사고 능력의 감퇴를 초래하는 CNS 장애이다. 이 손실들은 특정 종류의 뇌 세포들의 사멸, 및 이들 사이의 연결 및 이들의 지지 네트워크(예를 들면, 아교세포)의 파괴와 관련되어 있다. 초기 증상은 최근 기억의 손실, 잘못된 판단, 및 성격 변화를 포함한다. 이론에 의해 구속받지 않지만, 뇌에서의 이 변화들 및 인지 손상(기억 및 학습 손상을 포함함)과 관련된 증상은 전체적으로 또는 부분적으로 베타 아밀로이드의 축적 및 이에 따른 아밀로이드 플라크의 침착에 의해 야기된다. PD는 제어되지 않는 신체 움직임, 경직, 떨림 및 운동이상증을 초래하는 CNS 장애이고, 도파민을 생성하는 뇌 영역에서의 뇌 세포의 사멸과 관련되어 있다. ALS(운동 신경 질환)는 뇌를 골격근에 연결하는 CNS의 성분인 운동 신경을 공격하는 CNS 장애이다.
HD는 제어되지 않는 움직임, 지적 능력의 손실 및 감정 교란을 야기하는 또 다른 신경퇴행성 질환이다. 테이-삭스병(Tay-Sachs disease) 및 샌드호프병(Sandhoff disease)은 GM2 강글리오사이드 및 β-헥소스아미니다제에 대한 관련 당지질 기질이 신경계에서 축적되어 급성 신경퇴행을 유발하는 당지질 저장 질환이다.
아폽토시스가 면역 시스템에서의 AIDS 발병기전에서 일정한 역할을 수행한다는 것은 잘 공지되어 있다. 그러나, HIV-1은 본 개시내용의 P2Y6 수용체 조절 화합물로 치료될 수 있는 신경 질환도 유도한다.
신경 손실은 프리온 질환, 예컨대, 인간의 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 소의 BSE(광우병), 양 및 염소의 스크래피병(Scrapie Disease), 및 고양이의 고양이 해면뇌병증(FSE)의 핵심적인 특징이기도 하다. 본원에 기재된 P2Y6 수용체 조절 화합물은 이 프리온 질환들로 인한 신경 손실을 치료하거나 예방하는 데에 유용할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 축삭병증을 수반하는 임의의 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 데에 사용될 수 있다. 원위 축삭병증은 말초신경계(PNS) 신경의 일부 대사적 또는 독성 교란으로부터 비롯된 말초 신경병증의 일종이다. 이것은 대사적 또는 독성 교란에 대한 신경의 가장 흔한 반응이므로, 대사 질환, 예컨대, 당뇨병, 신부전, 결핍 증후군, 예컨대, 영양결핍 및 알코올 중독, 또는 독소 또는 약물의 효과에 의해 야기될 수 있다. 원위 축삭병증을 갖는 개체는 통상적으로 대칭적인 장갑-스타킹 감각-운동 교란을 나타낸다. 심부건 반사 및 자율신경계(ANS) 기능도 영향받은 영역에서 손실되거나 감소된다.
당뇨병성 신경병증은 진성 당뇨병과 관련된 신경병증성 장애이다. 당뇨병성 신경병증과 관련될 수 있는 상대적으로 흔한 질환은 제3 신경 마비; 단일신경병증; 다발성 단일신경염; 당뇨병성 근위축증; 통증 다발신경병증; 자율 신경병증; 및 흉복 신경병증을 포함한다.
말초 신경병증은 신경 질환에 의해 야기될 수 있거나 전신 질환의 부작용으로부터 야기될 수 있는, 말초신경계의 신경 손상에 대한 의학 용어이다. 말초 신경병증의 주요 원인은 발작, 영양결핍 및 HIV를 포함하지만, 당뇨병도 아마도 원인일 것이다.
예시적인 실시양태에서, 본원에 기재된 P2Y6 수용체 조절 화합물은 다발성 경화증(MS)(재발 MS 및 단일증상발현 MS를 포함함) 및 다른 탈수초 질환, 예를 들면, 만성 염증성 탈수초 다발신경병증(CIDP) 또는 이와 관련된 증상을 치료하거나 예방하는 데에 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 신경에 대한 외상(질환으로 인한 외상을 포함함), 손상(수술적 중재를 포함함), 또는 환경적 외상(예를 들면, 신경독소, 알코올 중독 등)을 치료하는 데에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 외상성 뇌 손상을 치료하는 데에, 예컨대, 외상성 뇌 손상을 앓고 있는 대상체에서 인지 기능을 개선하는 데에 사용될 수 있다. 이론에 의해 구속받지 않지만, 외상성 뇌 손상 후 베타 아밀로이드의 증가가 종종 관찰된다. 본 개시내용은 대상체에서 베타 아밀로이드의 제거를 향상시키거나 베타 아밀로이드 및/또는 플라크 적재량을 감소시키기에 적합한 방법을 제공한다.
본 개시내용의 화합물은 다양한 PNS 장애들의 증상을 예방하고 치료하고 완화시키는 데에도 유용할 수 있다. 용어 "말초 신경병증"은 뇌 및 척수 외부의 신경(말초 신경)이 손상되는 광범위한 장애들을 포괄한다. 말초 신경병증은 말초 신경염으로서도 지칭될 수 있거나, 많은 신경들이 연루되어 있는 경우, 용어 다발신경병증 또는 다발신경염이 사용될 수 있다.
본원에 기재된 P2Y6 수용체 조절 화합물로 치료될 수 있는 PNS 질환은 당뇨병, 나병, 샤르코-마리-투쓰병(Charcot-Marie-Tooth disease), 귈랭-바래(Guillain-Barre) 증후군 및 팔신경얼기 신경병증(팔신경얼기의 경부 및 제1 흉부 신경뿌리, 신경줄기, 다발 및 말초 신경 성분의 질환)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 폴리글루타민 질환을 치료하거나 예방하는 데에 사용될 수 있다. 예시적인 폴리글루타민 질환은 척수연수 근위축증(케네디병), 헌팅톤병(HD), 치상핵적핵-담창구시상하부 위축증(호 리버(Haw River) 증후군), 척수소뇌 실조증 1형, 척수소뇌 실조증 2형, 척수소뇌 실조증 3형(마카도-조셉병(Machado-Joseph disease)), 척수소뇌 실조증 6형, 척수소뇌 실조증 7형 및 척수소뇌 실조증 17형을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 세포로의 혈류의 감소에 반응한 손상을 예방하도록 중추신경계 세포를 치료하는 방법을 제공한다. 전형적으로, 예방될 수 있는 손상의 중증도는 주로 세포로의 혈류의 감소 정도 및 상기 감소의 지속시간에 의존할 것이다. 일부 실시양태에서, 아폽토시스성 또는 괴사성 세포 사멸이 예방될 수 있다. 추가 실시양태에서, 허혈-매개된 손상, 예컨대, 세포독성 부종 또는 중추신경계 조직 무산소혈증이 예방될 수 있다. 각각의 실시양태에서, 중추신경계 세포는 척수 세포 또는 뇌 세포일 수 있다.
또 다른 양태는 중추신경계 허혈성 질환을 치료하기 위해 본원에 기재된 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포괄한다. 다수의 중추신경계 허혈성 질환들이 본원에 기재된 화합물에 의해 치료될 수 있다.
일부 실시양태에서, 허혈성 질환은 임의의 종류의 허혈성 중추신경계 손상, 예컨대, 아폽토시스성 또는 괴사성 세포 사멸, 세포독성 부종 또는 중추신경계 조직 무산소증을 초래하는 졸중이다. 상기 졸중은 뇌의 임의의 영역에 영향을 미칠 수 있거나, 졸중을 발생시키는 것으로 통상적으로 공지된 임의의 병인에 의해 야기될 수 있다. 이 실시양태의 한 대안적 실시양태에서, 졸중은 뇌간 졸중이다. 이 실시양태의 또 다른 대안적 실시양태에서, 졸중은 소뇌 졸중이다. 또 다른 실시양태에서, 졸중은 색전증성 졸중이다. 또 다른 대안적 실시양태에서, 졸중은 출혈성 졸중일 수 있다. 추가 실시양태에서, 졸중은 혈전증성 졸중이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 중추신경계 허혈성 질환 후 허혈성 코어의 경색 크기를 감소시키기 위해 투여될 수 있다. 뿐만 아니라, 본 개시내용의 화합물은 유리하게는 중추신경계 허혈성 질환 후 허혈성 반음영 또는 전이 대역의 크기를 감소시키기 위해 투여될 수도 있다.
일부 실시양태에서, 조합 약물 요법은 신경퇴행성 장애 또는 이 질환과 관련된 부차적 질환의 치료 또는 예방을 위한 약물 또는 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 조합 약물 요법은 하나 이상의 본원에 기재된 화합물 및 하나 이상의 항-신경퇴행 약제를 포함할 수 있다.
구체적인 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 플라크 적재량의 감소, 인지 기능의 개선, 인지 손상의 감소 또는 지연, 및 해마 장기 증강의 개선 중 하나 이상을 달성하는 방법들을 제공한다. 이 방법들은 베타 아밀로이드 제거의 향상, 시냅스 가소성의 증가, 및 기억의 개선 또는 회복 중 하나 이상을 위해 사용될 수도 있다. 상기 결과들은 인지 손상과 관련된 질환의 하나 이상의 증상을 완화시키는(예를 들면, 치료하는) 데에 도움을 줄 유리한 결과의 예이다. 예시적인 질환은 AD, 외상성 뇌 손상 및 다운증후군뿐만 아니라 다른 신경 질환 및 신경퇴행성 질환도 포함한다. 나아가, 본 개시내용은 보다 더 경미한 형태의 인지 손상, 예컨대, 연령 관련 치매, 경미한 인지 손상과 관련된 질환 및 시나리오에서 증상을 완화시키는 것, 및 심지어 상대적으로 건강한 개체에서조차도 전형적으로 정상적인 노화 과정의 일부로서 감퇴하는 기억 및 인지 기능을 개선하는 것을 예상한다. 예시적인 이러한 작용제는 본원에 기재되어 있고, 본 개시내용은 임의의 이러한 화합물이 본원에 기재된 임의의 질환의 치료에 사용될 수 있다는 것을 예상한다. 본원에 기재된 작용제들 중 하나가 사용되는지 아니면 또 다른 작용제가 사용되는지와 관계없이, 본 개시내용은 작용제가 약학적으로 허용가능한 담체로 제제화될 수 있고 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다는 것을 예상한다. 이 방법들은 이를 필요로 하는 대상체가 알츠하이머병을 가질 때 특히 유용하다. 당업자는 알츠하이머병의 확진이 어렵고 사후 검사를 요구할 수 있다는 것을 이해한다. 따라서, 이것 및 본 개시내용과 관련하여, 알츠하이머병을 갖는다는 것은 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단받았거나 의사에 의해 알츠하이머병을 갖는 것으로 의심받는 대상체를 지칭하기 위해 사용된다. 그러나, 이 방법들은 이를 필요로 하는 대상체가 인지 손상과 관련된 임의의 다른 질환, 예를 들면, 손상이 베타 아밀로이드의 증가, 베타 아밀로이드 제거 속도의 감소 및/또는 아밀로이드 플라크 침착의 증가를 동반하는 질환을 가질 때에도 특히 유용하다.
인지 기능 및 인지 손상은 당분야에서 잘 공지된 검사를 이용함으로써 용이하게 평가될 수 있다. 이 검사에서의 수행을 시간의 경과에 따라 비교하여 치료받는 대상체가 개선되고 있는지, 또는 추가 감퇴가 그 환자의 이전 감퇴 속도에 비해 또는 평균 감퇴 속도에 비해 중단되거나 지연되는지를 확인할 수 있다. 동물 연구에서 사용되는 예시적인 검사는 예를 들면, 문헌(Animal Models of Cognitive Impairment, Levin ED, Buccafusco JJ, editors. Boca Raton (FL): CRC Press; 2006)에서 제공되어 있다. 인간 환자를 평가하기 위한 기억 및 학습을 포함하는 인지 기능의 검사는 당분야에서 잘 공지되어 있고 인지 장애, 예컨대, AD를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 평가하고 모니터링하기 위해 정기적으로 사용된다. 건강한 개체에서조차도 이 검사들 및 다른 표준 인지 기능 검사들을 용이하게 이용하여 유리한 영향을 시간의 경과에 따라 평가할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 파킨슨병의 치료에도 유용하다. 예를 들면, 본 개시내용의 화합물은 파킨슨병의 증상인 운동 손상을 개선하는 데에 사용될 수 있다. 더욱이, 본 개시내용의 화합물은 파킨슨병의 증상인 기억 손상을 치료하는 데에 유용하다. 이론에 의해 구속받지 않지만, 미세아교 식세포작용의 손상은 파킨슨병에서 알파 시누클레인의 축적 및 루이체의 형성(및 이에 따른 신경퇴행)의 근원적인 작용 기작인 것으로 생각된다. 본 개시내용의 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에서 세포외 알파-시누클레인의 제거 또는 감소를 증가시키고/시키거나, 알파-시누클레인의 세포내 축적을 감소시키고/시키거나, 루이체의 형성을 감소시키거나 예방하는 데에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 식세포작용, 예컨대, 미세아교 식세포작용을 향상시킨다.
염 및 전구약물을 포함하는 본 개시내용의 화합물은 파킨슨병의 동물 모델에서 시험될 수 있다. 예시적인 모델은 α-시누클레인을 과다발현하는 마우스, α-시누클레인의 인간 돌연변이체 형태를 발현하는 마우스, LRKK2 돌연변이를 발현하는 마우스, 및 MTTP로 처리된 마우스를 포함한다. 이 동물 모델들에 대한 추가 정보는 잭슨 라보라토리스(웹사이트(research.jax.org/grs/parkinsons.html)도 참조)뿐만 아니라 이 검증된 모델들의 사용을 개시하는 다수의 공개문헌들로부터 용이하게 입수될 수 있다.
2. 다운증후군
본 개시내용의 화합물은 다운증후군(DS)의 증상을 예방하고 치료하고 완화시키는 데에도 유용할 수 있다. 다운증후군(DS)은 21번 염색체의 삼염색체성(trisomy)을 특징으로 하는 유전 질환이다. DS는 1866년 DS의 특징을 처음 보고한 영국 의사인 존 랭돈 다운 박사(Dr. John Langdon Down)의 이름을 따서 명명되었다. 1959년에 이르러서야 비로소 제롬 레이으네(Jerome Leieune) 및 패트리시아 자콥스(Patricia Jacobs)는 독립적으로 21번째 염색체의 삼염색체성이 원인이라는 것을 처음 확인하였다.
최근에, 알츠하이머병(AD)과 DS 사이에 관계가 있다는 것이 명확해졌다. 구체적으로, 과도한 베타 아밀로이드 플라크의 생성 및 아밀로이드 혈관병증이 DS 및 알츠하이머병(AD) 둘다에서 일어난다(Delabar et al. (1987) "Beta amyloid gene triplication in Alzheimer's disease and karyotypically normal Down Syndrome. Science 235: 1390-1392). 이론에 의해 구속받지 않지만, AD 및 다운증후군 둘다가 베타 아밀로이드 플라크 및 인지 손상 둘다를 특징으로 하는 한, 플라크 적재량을 감소시키고/시키거나 베타 아밀로이드 제거를 향상시키는 방법 및 조성물은 AD 및 다운증후군을 치료하는(예를 들면, 유리한 효과를 제공하고/하거나 AD 또는 다운증후군의 하나 이상의 증상을 감소시키는) 데에 유용하다. 예시적인 유리한 효과는 인지 기능의 개선, 인지 손상의 감소, 플라크 적재량의 감소, 베타 아밀로이드 제거의 향상, 기억의 개선 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
3. 통증
일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 통증을 갖는 환자를 치료하는 데에 사용될 수 있다. 통증은 다수의 감각 및 신경 기작을 수반하는 복잡한 생리학적 과정이다. 본 개시내용에 따라 사용되는 화합물은 만성 및/또는 급성 통증, 구체적으로 비-염증성 근골격 통증, 예컨대, 등 통증, 섬유근육통 및 근막 통증의 치료(예방 및/또는 완화를 포함함)를 위해, 보다 더 구체적으로 관련된 근육 통각과민증 또는 근육 이질통증의 감소를 위해 대상체에게 투여되기에 적합하다. 본 개시내용의 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 통증의 종류의 비-한정적인 예에는 만성 질환, 예컨대, 근골격 통증(섬유근육통을 포함함), 근막 통증, 등 통증, 월경 동안의 통증, 골관절염 동안의 통증, 류마티스 관절염 동안의 통증, 위장 염증 동안의 통증, 심장 근육의 염증 동안의 통증, 다발성 경화증 동안의 통증, 신경염 동안의 통증, AIDS 동안의 통증, 화학요법 동안의 통증, 종양 통증, 두통, CPS(만성 통증 증후군), 중추 통증, 신경병증성 통증, 예컨대, 삼차 신경통, 대상포진, 스탬프(stamp) 통증, 환상 사지 통증, 턱관절 장애, 신경 손상, 편두통, 대상포진 후 신경통, 손상의 결과로서 발생된 신경병증성 통증, 절단 감염, 대사 장애 또는 신경계의 퇴행성 질환, 당뇨병과 관련된 신경병증성 통증, 헛감각(pseudesthesia), 갑상선기능저하증, 요독증, 비타민 결핍 또는 알코올 중독; 및 급성 통증, 예컨대, 손상 후 통증, 수술 후 통증, 급성 통풍 동안의 통증 또는 수술, 예컨대, 턱 수술 동안의 통증이 포함된다.
급성 통증은 전형적으로 잠재적인 또는 실제 손상을 표시하는 생리학적 신호이다. 만성 통증은 체인성(기질적) 또는 심인성 통증일 수 있다. 만성 통증은 종종 영양 징후, 예를 들면, 피로 또는 수면 장애를 동반하거나 이러한 영양 징후보다 먼저 일어난다. 급성 통증은 본원에 기재된 화합물로 치료될 수 있다.
체인성 통증은 통각수용, 염증 또는 신경병증 유래의 통증일 수 있다. 통각수용성 통증은 전형적으로 조직에 대한 물리적 또는 화학적 손상에 의한 체벽 또는 내장 통증-민감성 신경 섬유의 활성화와 관련되어 있다. 염증성 통증은 염증, 예를 들면, 손상, 감염 또는 자극을 포함하는 임의의 자극에 대한 살아있는 조직의 염증성 반응으로부터 비롯된다. 신경병증성 통증은 신경계의 기능장애로부터 비롯된다. 신경병증성 통증은 말초신경계, 중추신경계(CNS) 또는 이들 둘다에서의 비정상적인 체감각 기작에 의해 지속되는 것으로 생각된다. 본 개시내용의 한 양태에 따라, 체인성 통증은 본원에 기재된 화합물에 의해 치료될 수 있다.
비-염증성 근골격 통증은 일반적으로 특정 구조적 또는 염증성 원인에 기인하지 않고 일반적으로 고전적 면역 시스템 반응에서 일어나는 (부종을 야기하는) 조직 손상 및 대식세포 침윤에 의해 유도되는 것으로 보이지 않는 만성 통증의 한 특정 형태이다. 비-염증성 근골격 통증이 말초 및/또는 중추 감작으로부터 비롯되는 것으로 생각되지만, 원인은 현재 완전히 이해되어 있지 않다. 상기 통증은 종종 물리적 또는 정신적 스트레스, 적당한 또는 편안한 수면의 결여, 또는 추위 또는 습기에의 노출과 관련되어 있다. 비-염증성 근골격 통증은 전신 장애, 예컨대, 바이러스 또는 다른 감염과 관련되어 있거나 이러한 전신 장애에 의해 촉발되는 것으로도 생각된다. 비-염증성 근골격 통증의 예에는 본 개시내용의 화합물에 의해 치료될 수 있는 목 및 어깨 통증 및 연축, 허리 통증, 및 아픈 흉부 또는 넓적다리근이 포함된다. 비-염증성 근골격 통증은 일반화될 수 있거나 국소화될 수 있다.
본 개시내용의 추가 양태에 따라, 본원에 기재된 화합물은 섬유근육통 증후군(FMS) 및 근막 통증 증후군(MPS)을 치료하기 위해 대상체에게 투여될 수 있다. FMS 및 MPS는 비-염증성 근골격 통증의 두 종류인 각각 섬유근육통 및 근막 통증을 특징으로 하는 의학적 상태이다. FMS는 삶의 질의 상당한 손상과 관련된 복잡한 증후군이고 상당한 재정적 비용을 초래할 수 있다. 섬유근육통은 전형적으로 신체의 특정 영역에서 압통점(정상으로 보이는 조직에서의 국소 압통 영역)을 야기하고 종종 좋지 않은 수면 패턴 및/또는 스트레스를 받는 환경과 관련되어 있는 전신 과정이다. 섬유근육통의 진단은 전형적으로 넓게 퍼진 통증(예를 들면, 양측면, 상부 및 하부 신체, 및/또는 척수 통증)의 병력, 및 압력을 다수의(종종 18개 중 11개 이상으로서 보다 더 정확히 한정됨) 특정 근육 압통 부위에 인가하였을 때 과도한 압통의 존재에 기초한다. FMS는 전형적으로 골 및 관절을 지지하고 움직이는 조직 전체에서 통증 및 강직을 야기하는 만성 증후군이다. 근막 통증 증후군(MPS)은 종종 저작 근육에서의 연축 또는 통증과 관련된 만성 비-퇴행성 비-염증성 근골격 질환이다. 근육 내의 상이한 영역들 또는 이들의 연약한 결합 조직 덮개(근막)가 비정상적으로 두꺼워지게 되거나 조여지게 된다. 근막 조직이 조여지고 그의 탄성을 상실할 때, 뇌와 신체 사이에 메시지를 주고 받는 신경전달물질의 능력이 파괴된다. 근육의 특정 상이한 영역들은 단단한 손가락끝 압력이 인가될 때 압통을 느낄 수 있고; 이 영역들은 압통점 또는 유발점으로서 지칭된다. MPS의 증상은 근육 강직 및 쑤시고 날카로운 전격 통증, 또는 유발점으로부터 떨어진 영역에서의 저림 및 무감각을 포함한다. 불편함은 수면 장애, 피로 및 우울증을 야기할 수 있다. 가장 통상적으로 유발점은 턱(턱관절) 영역, 목, 등 또는 엉덩이에 있다. 근막 통증은 섬유근육통과 상이하다: MPS 및 FMS는 그 자신의 병리를 각각 갖는 2개의 별개 통증이지만, 통증의 공통 경로로서 근육을 공유한다. 근막 통증은 전형적으로 유발점 압통과 종종 관련되어 있는 (근육 및 주변 근막 조직을 따라) 보다 더 국소화된 또는 국부적인 통증 과정이다. 근막 통증은 스트레칭, 초음파, 스트레칭과 함께 아이스 스프레이, 운동, 및 마취제의 주사를 포함하는 다양한 방법들(종종 조합됨)에 의해 치료될 수 있다.
추가 비-염증성 근골격 통증 질환은 마찬가지로 본 개시내용의 화합물에 의해 치료될 수 있는 등 통증, 특히 허리 통증이다. 이 질환도 본 개시내용의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 치료될 수 있다. 등 통증은 급성 또는 만성일 수 있는 흔한 근골격 증상이다. 상기 통증은 요추에 영향을 미치는 다양한 질환들 및 장애들에 의해 야기될 수 있다. 허리 통증은 좌골 신경을 수반하고 허리, 엉덩이 및 넓적다리의 뒤에서 느껴지는 통증인 좌골신경통을 종종 동반한다.
4. 녹내장 및 안압
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 녹내장의 치료를 필요로 하는 대상체에서 녹내장을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 화합물, 예컨대, 본원에 기재된 임의의 화합물은 녹내장을 치료하는 데에 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 개시내용의 화합물은 안압(IOP), 예컨대, 녹내장의 대다수의 경우에서 관찰된 상승된 안압을 감소시키는 데에 사용될 수 있다. 고안압의 치료를 필요로 하는 대상체에서 고안압을 치료하는 방법도 제공된다. 이론에 의해 구속받지 않지만, 본 개시내용의 화합물은 IOP를 감소시켜 고안압을 치료하는 데에 사용될 수 있다. 상기 내용 중 임의의 내용에서, 본 개시내용은 유효량의 P2Y6 수용체 작용제, 예컨대, 본원에 기재된 임의의 작용제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 안압, 예컨대, 상승된 안압을 감소시키고/시키거나 녹내장을 치료하는(예를 들면, 상기 질환의 하나 이상의 증상을 개선하거나, 이러한 증상의 진행을 중단시키거나 늦추는) 것을 예상한다.
녹내장은 시신경에 대한 손상을 유발하는 일군의 안 질환을 지칭한다. 이 신경은 시각 정보를 눈으로부터 뇌로 운반한다. 대다수의 경우, 시신경에 대한 손상은 안압(IOP)으로서도 공지된 눈 내의 증가된 압력에 기인한다. 상승된 안압 및 시신경 손상은 시간의 경과에 따라 시야 손실을 유발하고 실명을 초래할 수 있다. 고안압은 시신경 손상 또는 시야 손실의 부재 하에서 정상보다 더 높은 안압이다. 현재, 안과의사들은 일반적으로 정상적인 안압을 10 mmHg 내지 21 mmHg로서 정의하고, 21 mmHg 초과의 안압은 고안압 또는 상승된 안압으로서 간주된다. 고안압은 녹내장을 발생시킬 유의한 위험 인자로서 간주되므로, 고안압을 갖는 환자는 녹내장에 대해 면밀히 모니터링되어야 한다.
녹내장은 미국에서 실명의 두 번째로 가장 흔한 원인이다. 신경 손상은 특징적인 패턴으로 망막 신경절 세포의 손실을 수반한다. 녹내장의 많은 상이한 아류형들은 모두 시신경병증의 일종인 것으로 간주될 수 있다. 상승된 안압(21 mmHg 또는 2.8 kPa 초과)은 녹내장에 대한 가장 중요하고 유일하게 변경될 수 있는 위험 인자이다. 그러나, 일부 환자들은 수년 동안 높은 안압을 가질 수 있고 손상을 결코 발생시키지 않을 수 있는 반면, 다른 일부 환자들은 상대적으로 낮은 압력에서 신경 손상을 발생시킬 수 있다. 치료되지 않은 녹내장은 시간의 경과에 따라 실명으로 진행될 수 있는, 시신경의 영구적인 손상 및 이에 따른 시야 손실을 유발할 수 있다.
녹내장의 두 주요 종류(이들 각각은 상승된 안압에 의해 표시됨)는 개방각 녹내장 및 폐쇄각 녹내장이다. 개방각 녹내장 및 폐쇄각 녹내장은 하기 변이체들도 포함한다: (i) 이차 녹내장; (ii) 색소성 녹내장; (iii) 가박탈성 녹내장; (iv) 외상성 녹내장; (v) 신생혈관 녹내장; 및 (vi) 홍채각막 내피 증후군(ICE).
가장 흔한 형태의 녹내장인 개방각 녹내장은 모든 녹내장 사례의 90% 이상을 차지한다. 개방각 녹내장은 일차 또는 만성 녹내장으로서도 지칭되고 일반적으로 하기 특징들을 갖는다: (i) 증가된 안압을 초래하는 배출관의 느린 폐색에 의해 야기된다는 점; (ii) 홍채와 각막 사이에서 넓은 개방각을 갖는다는 점; 및 (iii) 서서히 발생하고 평생 질환이라는 점. 덜 흔한 형태의 녹내장인 폐쇄각 녹내장은 급성 녹내장 또는 협각 녹내장으로서도 지칭된다. 개방각 녹내장과 달리, 폐쇄각 녹내장은 홍채와 각막 사이의 각이 폐쇄된 결과이고, 폐쇄각 녹내장은 일반적으로 하기 특징들을 갖는다: (i) 안압의 갑작스런 상승을 초래하는 차단된 배출관에 의해 야기된다는 점; (ii) 홍채와 각막 사이에서 폐쇄된 또는 좁은 각을 갖는다는 점; (iii) 매우 신속히 발생한다는 점; 및 (iv) 즉각적인 의학적 주의를 요구한다는 점.
본 개시내용은 개방각 녹내장 및/또는 폐쇄각 녹내장의 변이체를 치료하는 방법을 포함하는, 개방각 녹내장 및/또는 폐쇄각 녹내장을 치료하는 방법을 예상한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물을 개방각 녹내장 및/또는 폐쇄각 녹내장을 갖는 환자에게 투여하여 상기 환자에서 안압을 감소시킴으로써 녹내장을 치료한다. 일부 실시양태에서, 안압의 감소는 시신경에 대한 추가 손상을 지연시키거나 중단시킨다(예를 들면, 시신경에 대한 추가 손상의 발생을 예방한다). 일부 실시양태에서, 안압의 감소는 시력 또는 시야의 추가 손실 또는 손상을 지연시키거나 중단시킨다. 나아가, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여함으로써 시신경병증의 치료를 필요로 하는 환자에서 시신경병증을 치료하는 방법을 예상한다.
개방각 녹내장 및 폐쇄각 녹내장 이외에, 녹내장의 추가 드문 종류는 선천성 녹내장이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 선천성 녹내장의 치료를 필요로 하는 대상체에서 선천성 녹내장을 치료하는 방법을 예상한다. 이러한 종류의 녹내장은 출생전 기간 동안 눈의 배출관의 부정확한 또는 불완전한 발생이 있을 때 신생아에서 일어난다.
네 번째 종류의 녹내장은 이차 녹내장으로서 지칭된다. 이차 녹내장은 외상 또는 전신 질환의 결과로서, 또는 일부 약물(예를 들면, 코르티코스테로이드)의 부작용으로서 일어난다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 이차 녹내장의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이차 녹내장을 치료하는 방법을 예상한다. 녹내장을 유발할 수 있거나 악화시킬 수 있는 전신 질환은 고혈압 및 당뇨병을 포함한다.
추가로, 대다수의 녹내장이 시신경의 손상을 유발하는 상승된 안압을 특징으로 하지만, 저안압 또는 정상압 녹내장으로서 지칭되는 녹내장의 사례들이 있다. 이 사례들에서, 안압이 그다지 높지 않다는 사실에도 불구하고 시신경이 손상된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 저안압 또는 정상압 녹내장을 치료하는 방법을 예상한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법을 이용함으로써 치료되는 녹내장은 상승된 안압 및/또는 고안압을 특징으로 한다(예를 들면, 상기 녹내장은 저안압 또는 정상압 녹내장이 아니다).
시신경에 대한 손상을 초래하는 상승된 안압 이외에, 다양한 종류의 녹내장이 특정 증상을 특징으로 한다. 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물의 투여가 본원에 기재된 특정 종류의 녹내장들 중 임의의 녹내장의 하나 이상의 증상을 완화시키는 것을 포함하는, 녹내장의 하나 이상의 증상을 완화시키는 데에 사용될 수 있다.
개방각 녹내장에서, 사실상 명시적인 증상이 거의 없다. 환자는 상승된 안압, 또는 적어도 상승된 안압의 기간을 갖는다. 그러나, 안압은 시신경을 서서히 손상시키므로, 시력 손실은 느리고 전형적으로 통증을 동반하지 않는다. 사실상, 전형적으로 터널 시력을 유발하는 말초 시력의 느린 손실로서 나타나는 뚜렷한 시력 손실이 상대적으로 진행된 중증 질환의 증상이다. 궁극적으로, 개방각 녹내장은 실명을 유발할 수 있다.
폐쇄각 녹내장에서, 환자는 하기 증상들 중 하나 이상을 경험하고, 이 증상들은 변동될 수 있거나 꾸준히 악화될 수 있다. 예시적인 증상은 갑작스러운 중증 통증(전형적으로 한쪽 눈에서만), 감소된 또는 흐린 시력("증기(steamy)" 시력으로서도 공지되어 있음), 구역, 구토, 광 주위의 무지개 유사 광륜, 충혈 눈, 및 눈이 팽창되는 느낌을 포함한다.
선천성 녹내장에서, 증상은 통상적으로 출생 후 수개월 경과되었을 때 인지된다. 예시적인 증상은 하기 증상들 중 하나 이상을 포함한다: 눈 전방의 흐려짐, 한쪽 또는 양쪽 눈의 확장, 충혈 눈, 광에 대한 민감성, 및 과도한 눈물.
안압을 측정하고 상승된 안압을 검출하고 녹내장을 진단하는 데에 사용되는 여러 검사들이 현재 존재한다. 일부 실시양태에서, 이 검사들 중 하나 이상이 본 개시내용의 화합물을 사용한 치료의 시작 전에 녹내장 및/또는 고안압을 진단하는 데에 사용된다. 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있는 예시적인 검사는 안압측정, 전방각경검사, 시신경 영상화, 슬릿 램프 검사, 망막 검사, 시력 측정, 및 시야 측정을 포함한다. 이 검사들은 치료의 시작 후 환자를 모니터링하는 데에 사용될 수도 있다. 예를 들면, 이 검사들은 치료가 질환의 진행을 늦추거나 중단시켰는지, 상승된 안압을 감소시켰는지(예를 들면, 정상 안압을 회복시켰는지), 및 환자의 시력을 개선하였거나 추가 악화를 중단시켰는지를 확인하는 데에 사용될 수 있다.
추가로, 본 개시내용은 상승된 안압의 감소를 필요로 하는 대상체에서 상승된 안압을 감소시키는 방법을 제공한다. 앞서 상세히 논의된 바와 같이, 적합한 대상체는 녹내장(본원에 기재된 녹내장의 형태들 중 임의의 형태)을 갖는 대상체 또는 고안압을 갖는 대상체를 포함한다. (예를 들면, 본원에 기재된 임의의 화합물을 포함하는, 본 개시내용의 화합물을 유효량으로 투여함으로써) 이 대상체들, 예컨대, 인간 환자에서 안압, 예컨대, 상승된 안압을 감소시키는 것은 상기 질환의 하나 이상의 증상을 호전시키는 데에 도움을 주고, 시신경 및 시력에 대한 손상을 늦추거나 중단시키는 데에 도움을 주고, 특히 상당한 손상이 아직 일어나지 않은 경우 환자 상태의 개선조차도 허용할 수 있다. 고안압에서 상승된 안압이 녹내장을 발생시킬 주요 위험 인자인 한, 이러한 환자에서 상승된 IOP의 감소는 녹내장을 발생시킬 환자의 위험을 감소시키는 데에 도움을 줄 수 있다.
염 및 전구약물을 포함하는 본 개시내용의 화합물은 녹내장 및 고안압의 동물 모델에서 시험될 수 있다. 예시적인 모델은 당분야에서 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌(Bouhenni et al., Journal of Biomedicine and Biotechnology, Volumne 2012, Article ID 692609, 11 pages, doi: 10.1155/2012/692609)에 기재되어 있다.
본 개시내용의 작용제는 경구, 정맥내, 또는 눈에의 국소 투여(예를 들면, 점안제, 눈 내로의 주입, 또는 약물 용출 장치의 이식)를 포함하는 본원에 기재된 임의의 적합한 투여 경로를 이용함으로써 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 안압의 감소를 필요로 하는 대상체에서 안압을 감소시키는(예를 들면, 상승된 안압을 감소시키는) 방법을 제공하는데, 이때 안압의 감소를 필요로 하는 대상체는 녹내장을 제외한 또는 이외의 질환을 갖는다. 치료될 수 있는, 상승된 IOP에 의해 야기되거나 악화되는 예시적인 질환은 리스-엘스워쓰(Reese-Ellsworth) 증후군, 수안증 및 눈대상포진을 포함한다.
5. 염증성 질환
또 다른 양태에서, 본원에 기재된 화합물, 이의 염 및/또는 전구약물, 및 조성물은 P2Y6 수용체 관련 질환, 또는 P2Y6 수용체 활성을 조절함으로써, 예를 들면, 항진시킴으로써 호전될 수 있는 질환, 예컨대, 염증성 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 데에 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 화합물, 예컨대, 본원에 기재된 임의의 화합물, 염 또는 전구약물은 염증성 질환을 치료하는 데에 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 염증성 질환은 전체적으로 또는 부분적으로 환자에서 염증 또는 염증성 반응을 특징으로 하는 질환 또는 질병이다. 전형적으로, 염증성 질환 또는 질병의 증상들 중 하나 이상은 부적절한, 잘못조절된 또는 과다활성적인 염증성 반응에 의해 야기되거나 악화된다. 염증성 질환 또는 질병은 만성 또는 급성 질환일 수 있다. 일부 실시양태에서, 염증성 질환 또는 질병은 자가면역 장애이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 염증성 질환을 갖는 대상체에서 염증을 감소시키고/시키거나, 하나 이상의 염증성 사이토카인의 발현을 감소시키고/시키거나, 과다활성적인 염증성 반응을 감소시키는 데에 사용된다. 따라서, 본 개시내용은 이러한 감소를 필요로 하는 대상체에서 염증을 감소시키는 방법, 하나 이상의 염증성 사이토카인의 발현을 감소시키는 방법, 및/또는 과다활성적인 염증성 반응을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 화합물을 사용함으로써 치료될 수 있는 염증성 질환은 예를 들면, 영향받은 일차 조직, 상기 질환의 근원적인 작용 기작, 또는 잘못조절되거나 과다활성을 나타내는 면역 시스템의 부분에 기초하여 특징규명될 수 있다. 염증성 질환의 예뿐만 아니라 질환 및 질병의 카테고리도 본원에서 제공되어 있다. 본 개시내용은 일반적으로 (예를 들면, 염증을 감소시키고/시키거나, 하나 이상의 염증성 사이토카인의 발현을 감소시키고/시키거나, 과다활성적인 염증성 반응을 감소시킴으로써) 염증성 질환을 치료하는 방법뿐만 아니라, 본원에 기재된 임의의 카테고리의 질환 또는 임의의 특정 질환을 치료하는 방법도 예상한다.
일부 실시양태에서, 치료될 수 있는 염증성 질환의 예에는 폐, 관절, 결합 조직, 눈, 코, 장, 신장, 간, 피부, 중추신경계, 혈관계, 심장 또는 지방 조직의 염증이 포함된다. 일부 실시양태에서, 치료될 수 있는 염증성 질환은 영향받은 조직 내로의 백혈구 또는 다른 면역 이펙터 세포의 침윤으로 인한 염증을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료될 수 있는 염증성 질환은 IgE 항체에 의해 매개된 염증을 포함한다. 본 개시내용에 의해 치료될 수 있는 염증성 질환의 다른 관련 예에는 바이러스, 세균, 진균 및 기생충을 포함하나 이들로 한정되지 않는 감염성 물질에 의해 야기된 염증이 포함된다. 일부 실시양태에서, 치료되는 염증성 질환은 알레르기 반응이다. 일부 실시양태에서, 염증성 질환은 자가면역 질환이다. 본 개시내용은 일부 염증성 질환들이 다수의 조직들에서 염증을 수반한다는 것을 예상한다. 뿐만 아니라, 본 개시내용은 일부 염증성 질환들이 다수의 카테고리 내에 속할 수 있다는 것을 예상한다. 예를 들면, 질환은 자가면역 질환으로서 기재되고 분류될 수 있고/있거나, 영향받은 일차 조직(들)에 기초하여 기재되고 분류될 수도 있다(예를 들면, 염증성 피부 또는 관절 질환). 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환은 질환의 하나 초과의 카테고리 내에 속한다.
염증성 폐 질환은 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 기관지염, 폐 염증, 폐 섬유증 및 낭성 섬유증(위장관 또는 다른 조직(들)을 추가로 또는 대안적으로 수반할 수 있음)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폐 염증은 알레르겐에 의해 유도된 폐 염증이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 화합물, 염 또는 전구약물을 투여함으로써 염증성 폐 질환의 치료를 필요로 하는 환자(예를 들면, 염증성 폐 질환을 갖는 환자)에서 염증성 폐 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 염증성 폐 질환을 치료하는 것은 환자의 폐에서 염증을 감소시키는 것, 환자에서 염증성 사이토카인의 잘못조절을 감소시키는 것, 및/또는 대상체에서 염증성 폐 질환의 하나 이상의 증상을 감소시키는 것을 포함한다. 예를 들면, 염증 또는 염증성 반응을 감소시킴으로써 국소적으로 또는 전신적으로 개선될 수 있는 염증성 폐 질환의 증상은 산소 포화(환자는 치료 후 개선된 산소 포화를 가짐), 용이한 호흡(환자는 호흡할 때 더 큰 용이함 및 힘든 호흡의 감소를 경험함), 외부 산소에의 의존(외부 산소 공급에의 환자 의존이 감소됨), 및 흡입기 또는 분사기에의 의존(다른 약물에의 환자 의존이 감소됨)을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 환자의 개선(예를 들면, 증상의 감소)은 폐에서 염증 또는 흉터형성을 평가하거나 폐액에서 사이토카인 방출을 평가함으로써 직접적으로 측정될 수 있다. 개선은 환자 활동 수준의 개선, 보행 거리 및 속도, 및 산소 공급에의 감소된 의존을 평가함으로써 평가될 수도 있다.
염증성 관절 질환은 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 소아 류마티스 관절염, 골관절염, 통풍 관절염 및 다른 관절염 질환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염증성 관절 질환은 류마티스 관절염 또는 건선 관절염이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 화합물, 염 및/또는 전구약물을 투여함으로써 염증성 관절 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 관절 질환을 치료하는, 예컨대, 상기 질환들 중 임의의 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 염증성 관절 질환을 치료하는 것은 환자의 관절에서 염증을 감소시키는 것, 환자의 혈장에서 하나 이상의 사이토카인, 예를 들면, IL-4, IL-10 및/또는 IL-12의 순환 수준을 감소시키는 것, 환자에서 염증성 사이토카인의 잘못조절을 감소시키는 것, 및/또는 대상체에서 염증성 관절 질환의 하나 이상의 증상을 감소시키는 것을 포함한다. 예를 들면, 국소적으로 및/또는 전신적으로 염증 또는 염증성 반응을 감소시킴으로써 개선될 수 있는 염증성 관절 질환의 증상은 하나 이상의 관절에서의 팽윤, 하나 이상의 관절에서의 압통 및/또는 통증, 하나 이상의 관절의 감소된 운동성 및/또는 사용, 일상 과제를 수행하는 능력의 손상(예를 들면, 자신을 돌보는 과제를 포함하는 일상 과제를 수행하는 능력이 개선됨), 및 보행 보조에의 의존(보행기, 지팡이 또는 휠체어에의 환자 의존이 감소됨)을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 환자의 개선(예를 들면, 증상의 감소)은 관절에서 염증을 평가하거나 관절액에서 사이토카인 발현을 평가함으로써 직접적으로 측정될 수 있다. 개선은 환자 활동 수준 및 삶의 질 측정치의 개선, 보행 거리 및 속도, 이동 범위, 운동성의 개선, 및 운동 보조에의 감소된 의존을 평가함으로써 평가될 수도 있다. 일부 실시양태에서, 염증성 관절 질환은 또한 자가면역 질환이고, 본 개시내용은 이러한 질환의 치료를 예상한다.
염증성 안 질환은 포도막염(홍채염을 포함함), 결막염, 공막염 및 건성각막결막염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물, 염 및/또는 전구약물을 전신적으로 투여하거나, 예컨대, 점안제를 통해 눈에 국소적으로 투여함으로써 염증성 안 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 안 질환을 치료하는 것을 예상한다.
염증성 장 질환은 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군 및 원위 직장염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 화합물, 염 및/또는 전구약물을 투여함으로써 염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 장 질환을 치료하는 방법을 제공하다. 일부 실시양태에서, 염증성 장 질환을 치료하는 것은 환자의 위장관에서 염증을 감소시키는 것, 환자에서 염증성 사이토카인의 잘못조절을 감소시키는 것, 환자의 혈장에서 하나 이상의 사이토카인, 예를 들면, IL-4, IL-10 및/또는 IL-12의 순환 수준을 감소시키는 것, 및/또는 대상체에서 염증성 장 질환의 하나 이상의 증상을 감소시키는 것을 포함한다. 예를 들면, 국소적으로 및/또는 전신적으로 염증 또는 염증성 반응을 감소시킴으로써 개선될 수 있는 염증성 장 질환의 증상은 설사, 변비, 블롯팅(blotting), 통증, 고창(flatulence), 혈변, 체중 손실(치료는 체중을 안정화시키고/시키거나 추가 체중 손실을 예방하고; 필요한 경우, 치료는 개선된 영양 및 체중 획득을 촉진하는 데에 도움을 줌), 흡수장애 및 영양실조를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 환자의 개선(예를 들면, 증상의 감소)은 위장관에서 염증을 평가하거나 환자의 혈장에서 사이토카인 발현 또는 사이토카인의 수준을 평가함으로써 직접적으로 측정될 수 있다. 개선은 상기 증상들 중 임의의 증상의 개선을 평가하거나, 삶의 질 및 증상 감소의 환자 자가 보고를 평가하거나, 환자 체중 및 영양 상태를 평가함으로써 평가될 수도 있다. 일부 실시양태에서, 치료되는 염증성 장 질환은 자가면역 질환, 예컨대, 궤양성 대장염이다.
염증성 피부 질환은 세포 증식과 관련된 질환, 예컨대, 건선, 습진 및 피부염(예를 들면, 습진성 피부염군, 국소 및 지루성 피부염, 알레르기성 또는 자극성 접촉 피부염, 균열 습진, 광알레르기성 피부염, 광독성 피부염, 식물광피부염, 방사선 피부염, 및 정체 피부염)을 포함한다. 다른 염증성 피부 질환은 피부 또는 점막의 외상, 화상, 수포성 장애 또는 허혈로부터 비롯된 궤양 및 진무름, 여러 형태의 비늘증, 수포성 표피박리증, 비대 흉터, 켈로이드, 내인성 노화의 피부 변화, 광 노화, 피부의 기계적 전단에 의해 야기된 마찰 물집형성, 및 코르티코스테로이드의 국소 사용으로부터 비롯된 피부 위축을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 추가 염증성 피부 질환은 점막의 염증, 예컨대, 구순염, 코 자극, 점막염 및 음문질염을 포함한다. 다른 염증성 피부 질환은 여드름, 장미증, 종기, 큰종기, 천포창, 연조직염, 그로버병(Grover's disease), 화농땀샘염 및 편평태선을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 화합물, 염 및/또는 전구약물을 투여함으로써 염증성 피부 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 피부 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 염증성 피부 질환을 치료하는 것은 환자에서 피부 염증을 감소시키는 것, 환자에서 염증성 사이토카인의 잘못조절을 감소시키는 것, 환자의 혈장에서 하나 이상의 사이토카인, 예를 들면, IL-4, IL-10 및/또는 IL-12의 순환 수준을 감소시키는 것, 및/또는 대상체에서 염증성 피부 질환의 하나 이상의 증상을 감소시키는 것을 포함한다. 예를 들면, 국소적으로 및/또는 전신적으로 염증 또는 염증성 반응을 감소시킴으로써 개선될 수 있는 염증성 피부 질환의 증상은 피부 팽윤, 발적, 소양증, 박리, 물집형성, 출혈, 접촉에 대한 민감성, 및 광 또는 태양에 대한 민감성을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 환자의 개선(예를 들면, 증상의 감소)은 염증을 평가하거나 환자에서 사이토카인 발현을 평가함으로써 직접적으로 측정될 수 있다. 개선은 상기 증상들 중 임의의 증상의 개선을 평가하거나, 삶의 질 및 증상 감소의 환자 자가 보고를 평가함으로써 평가될 수도 있다. 일부 실시양태에서, 염증성 피부 질환은 자가면역 질환, 예컨대, 건선이다. 본 개시내용은 염증성 피부 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
내분비계의 염증성 질환은 자가면역 갑상선염(하시모토병(Hashimoto's disease)), I형 당뇨병, II형 당뇨병과 관련된 간 및 지방 조직에서의 염증, 및 부신 피질의 급성 및 만성 염증을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 심혈관계의 염증성 질환은 관상 경색 손상, 말초 혈관 질환, 심근염, 혈관염, 협착의 재혈관형성, 죽상동맥경화증, 및 II형 당뇨병과 관련된 혈관 질환을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 화합물, 염 및/또는 전구약물을 투여함으로써 염증성 내분비 질환 또는 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 내분비 질환 또는 심혈관 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 염증성 내분비 질환 또는 심혈관 질환을 치료하는 것은 환자에서 염증을 감소시키는 것, 환자에서 염증성 사이토카인의 잘못조절을 감소시키는 것, 환자의 혈장에서 하나 이상의 사이토카인, 예를 들면, IL-4, IL-10 및/또는 IL-12의 순환 수준을 감소시키는 것, 및/또는 대상체에서 염증성 내분비 질환 또는 염증성 심혈관 질환의 하나 이상의 증상을 감소시키는 것을 포함한다. 상기 언급된 바와 같이, 내분비 장애는 다양한 장기들에 영향을 미치므로, 상기 장애의 증상은 영향받은 조직에 따라 상이하다. 예를 들면, 국소적으로 및/또는 전신적으로 염증 또는 염증성 반응을 감소시킴으로써 개선될 수 있는 염증성 심혈관 질환의 증상은 흉부 통증, 불규칙한 심장 박동, 협심증, 호흡의 짧음, 현기증, 감소된 활동 수준 및 피로를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 환자의 개선(예를 들면, 증상의 감소)은 염증을 평가하거나 환자에서 사이토카인 발현을 평가함으로써 직접적으로 측정될 수 있다. 개선은 상기 증상들 중 임의의 증상의 개선을 평가하고, 삶의 질 및 증상 감소의 환자 자가 보고를 평가하고, 활동 수준의 개선을 평가함으로써 평가될 수도 있다.
염증성 신장 질환은 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염, 베게너병에 수반되는 신염, 급성 신염에 수반되는 급성 신부전, 굿파스처 증후군, 폐쇄 후 증후군 및 요세관 허혈을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여함으로써 염증성 신장 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 신장 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 염증성 신장 질환을 치료하는 것은 환자의 신장에서 염증을 감소시키는 것, 환자에서 염증성 사이토카인의 잘못조절을 감소시키는 것, 환자의 혈장에서 하나 이상의 사이토카인, 예를 들면, IL-4, IL-10 및/또는 IL-12의 순환 수준을 감소시키는 것, 및/또는 대상체에서 염증성 신장 질환의 하나 이상의 증상을 감소시키는 것을 포함한다. 예를 들면, 국소적으로 및/또는 전신적으로 염증 또는 염증성 반응을 감소시킴으로써 개선될 수 있는 염증성 신장 질환의 증상은 증가된 또는 감소된 배뇨 빈도, 배뇨 곤란, 소변에서의 단백질의 비정상적인 수준, 염 수준의 잘못조절, 혈뇨, 신장 부전, 및 투석에의 의존(치료는 투석에의 의존을 감소시키거나 제거하는 데에 사용됨)을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 환자의 개선(예를 들면, 증상의 감소)은 염증을 평가하거나 환자에서 사이토카인 발현을 평가함으로써 직접적으로 측정될 수 있다. 개선은 상기 증상들 중 임의의 증상의 개선을 평가하거나, 삶의 질 및 증상 감소의 환자 자가 보고를 평가하거나, 투석에의 감소된 의존(또는 진단과 환자가 투석을 필요로 하는 시간의 시작 사이의 기간의 증가)을 평가함으로써 평가될 수도 있다. 개선은 진단과 말기 신장 질환(ESRD)으로의 진행 사이의 기간의 증가, 및/또는 신장 이식에 대한 필요성의 지연 또는 제거에 의해 평가될 수도 있다. 일부 실시양태에서, 신장의 염증성 질환은 자가면역 질환이고, 본 개시내용은 이러한 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
염증성 간 질환은 (바이러스 감염, 자가면역 반응, 약물 치료, 독소 또는 환경 물질로부터 발생하거나, 원발성 장애의 부차적 결과로서 발생하는) 간염, 비만, 담도폐쇄증, 원발성 담관경화증 및 원발성 경화담관염을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 지방 조직의 염증성 질환은 비만을 포함하나 이것으로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여함으로써 염증성 간 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 간 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 염증성 간 질환을 치료하는 것은 환자의 간에서 염증을 감소시키는 것, 환자에서 염증성 사이토카인의 잘못조절을 감소시키는 것, 환자의 혈장에서 하나 이상의 사이토카인, 예를 들면, IL-4, IL-10 및/또는 IL-12의 순환 수준을 감소시키는 것, 및/또는 대상체에서 염증성 간 질환의 하나 이상의 증상을 감소시키는 것을 포함한다. 예를 들면, 국소적으로 및/또는 전신적으로 염증 또는 염증성 반응을 감소시킴으로써 개선될 수 있는 염증성 간 질환의 증상은 황달, 복부 팽윤, 암뇨(dark urine), 담색 대변, 혈변, 피로, 구역 및 식욕 손실을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 환자의 개선(예를 들면, 증상의 감소)은 염증을 평가하거나 환자에서 사이토카인 발현을 평가함으로써 직접적으로 측정될 수 있다. 개선은 상기 증상들 중 임의의 증상의 개선을 평가하거나, 삶의 질 및 증상 감소의 환자 자가 보고를 평가함으로써 평가될 수도 있다. 개선은 간 이식에 대한 필요성의 지연 또는 제거에 의해 평가될 수도 있다.
중추신경계의 염증성 질환은 다발성 경화증 및 신경퇴행성 질환, 예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 HIV 감염과 관련된 치매를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 염증성 질환의 치료를 필요로 하되 알츠하이머병 또는 파킨슨병을 갖지 않고/않거나 이러한 질환들에 대해 치료받지 않은 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 염증성 질환의 치료를 필요로 하되 중추신경계의 염증성 질환 및/또는 염증성 성분을 특징으로 하는 신경 또는 신경퇴행성 질환을 갖지 않고/않거나 이러한 질환들에 대해 치료받지 않은 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 치료되는 염증성 질환은 중추신경계의 염증성 질환이 아니다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 치료되는 염증성 질환은 말초신경계의 염증성 질환이 아니다.
일부 실시양태에서, 염증성 질환은 자가면역 질환이다. 예시적인 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 건선(플라크 건선을 포함함), 건선 관절염, 강직 척추염, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 루푸스, 원형탈모증, 자가면역 췌장염, 복강 질환, 베체트병(Behcet's disease), 쿠싱(Cushing) 증후군 및 그레이브스병(Grave's disease)을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 화합물, 염 및/또는 전구약물을 투여함으로써 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 염증성 질환은 류마티스 장애이다. 예시적인 류마티스 장애는 류마티스 관절염, 소아 관절염, 윤활낭염, 척추염, 통풍, 피부경화증, 스틸병(Still's disease) 및 혈관염을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 본 발명자들은 질환들의 일부 카테고리가 겹친다는 것을 인식한다. 예를 들면, 류마티스 관절염은 염증성 류마티스 장애, 염증성 관절 장애 및 자가면역 장애이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 화합물, 염 또는 전구약물을 투여함으로써 류마티스 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 염증성 질환은 치주 질환, 만성 염증에서의 조직 괴사, 내독소 쇼크, 평활근 증식 장애, 허혈 재관류 손상 후 조직 손상, 및 이식 수술 후 조직 거부를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 조성물은 알츠하이머병 또는 파킨슨병의 치료에 사용되기 위한 것이 아니다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 조성물은 알츠하이머병 또는 파킨슨병을 갖는 것으로 진단받았거나 의심되는 환자의 치료에 사용되기 위한 것이 아니다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 조성물은 신경 또는 신경퇴행성 질환 또는 장애의 치료에 사용되기 위한 것이 아니다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 조성물은 염증성 통증의 치료에 사용되기 위한 것이 아니다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 조성물은 통증의 치료에 사용되기 위한 것이 아니다. 전술된 내용들 중 임의의 내용의 일부 실시양태에서, 용어 "의 치료에 사용되기 위한 것이 아니다"는 화합물이 질환의 치료를 위해 사용되지 않고/않거나 질환을 치료하는 것을 목적으로 사용되지 않는다는 것을 의미한다. 즉, 일부 실시양태에서, 치료되는 염증성 질환은 알츠하이머병이 아니거나 피킨슨병이 아니거나, 신경퇴행성 질환이 아니다(즉, 비-신경퇴행성 염증성 질환이다). 유사하게, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 염증성 장애를 포함하는 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체는 알츠하이머병 및/또는 파킨슨병을 갖는 것으로 진단받았거나 의심되는 대상체가 아니다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 염증성 장애를 포함하는 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체는 신경 질환 또는 신경퇴행성 질환에 대해 치료받는 대상체가 아니다.
본 개시내용은 환자에서 수술 후 상처 치유와 관련된 염증을 치료하거나 예방하는 방법도 제공한다.
염증성 질환 및 상기 언급된 질환들의 카테고리는 배제하기 위한 것이 아니라 오히려 예시하기 위한 것임을 인식해야 한다. 당업자는 추가 염증성 질환들(예를 들면, 손상, 감염, 발작, 유전된 장애, 또는 대상체의 생리에 대한 환경적 마취제 또는 교란제로 인한 전신 또는 국소 면역 불균형 또는 기능장애)이 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
염증성 질환은 영향받은 일차 조직에 의해 분류될 수 있다. 이렇게 분류된 염증성 질환의 실례가 상기 제공되어 있다. 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 화합물, 염 및/또는 전구약물을 임의의 이러한 카테고리의 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 이러한 카테고리의 염증성 질환을 치료하는 것을 예상한다. 뿐만 아니라, 염증성 질환은 이 질환의 근원적인 작용 기작에 기초하여 더 분류될 수 있다. 예를 들면, 염증성 질환은 이 질환에서 과다활성화되거나 상향조절되는 면역 시스템의 부분에 기초하여, 또는 이 질환에서 잘못조절된 사이토카인 또는 사이토카인의 카테고리에 기초하여 자가면역, 만성 또는 급성 염증성 질환으로서 분류될 수 있다. 일부 실시양태에서, 염증성 질환은 IgE 항체에 의해 매개된 알레르기 반응 또는 다른 염증성 반응이다. 일부 실시양태에서, 염증성 질환은 염증성 사이토카인, 예컨대, 인터류킨(IL) 또는 종양 괴사 인자 알파(TNF)의 잘못조절에 의해 매개된다.
본 개시내용의 화합물, 염 또는 전구약물을 사용한 치료에 적합한 염증성 질환은 이 질환을 갖는 환자(예를 들면, 환자의 조직 또는 체액(예를 들면, 혈액, 혈청 또는 혈장)에서 상승되어 있고/있거나 전체적으로 또는 부분적으로 이 질환의 증상을 매개하는 하나 이상의 사이토카인에 기초하여 분류될 수도 있다. 일부 실시양태에서, 치료에 적합한 염증성 질환은 전체적으로 또는 부분적으로 하기 사이토카인들 중 하나 이상의 상승된 수준(예를 들면, 증상이 존재하는 혈장 및/또는 조직에서의 상승된 수준)을 특징으로 하는 질환이다: IL-4, IL-10 및/또는 IL-12. 추가 사이토카인도 상승될 수 있다는 것을 인지해야 한다. 그러나, 일부 실시양태에서, 염증성 질환은 적어도 IL-4, IL-10 및/또는 IL-12의 상승된 농도, 예컨대, 상승된 혈장내 농도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, IL-4, IL-10 및/또는 IL-12의 상승된 수준을 특징으로 할 수 있는 예시적인 질환은 류마티스 관절염, 건선(플라크 건선을 포함함), 건선 관절염, 죽상동맥경화증, 크론병, 과민성 장 증후군, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 관절 자가면역 염증, 및 면역-매개된 염증성 장애를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 본 개시내용은 상기 질환들 중 임의의 질환, 또는 IL-4, IL-10 및/또는 IL-12의 상승된 수준을 특징으로 하는 임의의 질환에 대한 치료를 필요로 하는 대상체가 유효량의 본 개시내용의 화합물(예를 들면, 화합물, 염 또는 전구약물)의 투여에 의해 치료될 수 있는 방법을 예상한다. 일부 실시양태에서, 치료되는 질환은 알츠하이머병이 아니고/아니거나, 치료를 필요로 하는 대상체는 알츠하이머병을 갖지 않고/않거나, 알츠하이머병에 대해 치료받지 않고 있고/있거나, 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단되지 않았고/않았거나 의심되지 않는다. 일부 실시양태에서, 치료되는 질환은 파킨슨병이 아니고/아니거나, 치료를 필요로 하는 대상체는 파킨슨병에 대해 치료받지 않고 있고/있거나, 파킨슨병을 갖는 것으로 진단되지 않았고/않았거나 의심되지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 질환은 적어도 IL-12의 상승된 수준을 특징으로 하고, 본 개시내용은 상기 질환들 중 임의의 질환, 또는 전체적으로 또는 부분적으로 IL-12 잘못조절에 의해 매개된 또 다른 질환을 갖는 환자의 IL-12, 예컨대, 혈장에서의 IL-12의 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 본 개시내용 전체에서, 특정 질환, 예를 들면, 염증성 질환을 갖는 대상체(예를 들면, 대상체의 조직 또는 체액 샘플)에서의 하나 이상의 사이토카인, 예를 들면, IL-12의 증가된(상승된) 수준 또는 농도의 언급은 상기 질환을 갖지 않는 대상체에 비해 상기 질환을 갖는 대상체에서의 사이토카인의 증가된(상승된) 수준 또는 농도를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 염 또는 전구약물은 사이토카인 수준의 감소를 필요로 하는 대상체(예를 들면, 염증 질환을 갖는 대상체)에서 하나 이상의 사이토카인의 수준을 감소시키기 위해 투여된다. 일부 실시양태에서, 사이토카인의 수준은 치료받는 대상체의 혈장에서 감소된다. 감소될 수 있는, 예컨대, 사이토카인 수준의 감소를 필요로 하는 대상체에서 감소될 수 있는 예시적인 사이토카인은 IL-15, IL-1b, IL-2, IL-7, IL-9, IL-10, IL-17, MIG 및 MIP1a를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 감소될 수 있는, 예컨대, 치료받는 대상체의 혈장에서 감소될 수 있는 추가 예시적인 사이토카인은 IL-3, IL-4, IL-10, IL-12, IFN-r, IL-5, IL-6, IL-13 및 MIP1b를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 6종 이상, 7종 이상, 8종 이상 또는 9종 이상의 사이토카인이 치료 후 감소된다. 일부 실시양태에서, 적어도 IL-4, IL-10 및/또는 IL-12가 치료받는 대상체, 예컨대, 치료받는 대상체의 혈장에서 감소된다. 즉, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 사이토카인 수준의 감소를 필요로 하는 대상체에서 IL-4, IL-10 및/또는 IL-12 중 하나 이상의 수준을 감소시키는, 예컨대, 상기 대상체의 혈장에서 사이토카인 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 적어도 IL-4, IL-10 및/또는 IL-12가 치료받는 대상체에서 감소되고, 본 개시내용은 이러한 사이토카인 수준의 감소를 필요로 하는 대상체에서 IL-4, IL-10 및/또는 IL-12의 수준을 감소키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 적어도 IL-12가 치료받는 대상체에서 감소된다. 상기 내용들 중 임의의 내용에서, 본 개시내용은 1종 이상의(예를 들면, 1종, 2종, 3종, 4종, 5종, 6종, 7종, 8종, 9종, 10종, 또는 10종 초과의) 추가 사이토카인도 치료 후 감소될 수 있다는 것을 예상한다. 본 개시내용은 일부 실시양태에서 본 개시내용의 화합물, 염 또는 전구약물의 투여가 1회 이상의 치료 전의 수준에 비해 대상체의 혈장에서 특정 사이토카인 또는 하나 이상의 사이토카인의 수준을 통계적으로 유의하게 감소시킬 수 있다는 것을 예상한다. 그러나, 본 개시내용은 이러한 사이토카인 또는 다른 사이토카인의 수준이 1회 이상의 치료 후 감소된다 하더라도 보다 더 적은 정도로 감소될 수 있다(예를 들면, 총 변화가 통계적으로 유의하지 않더라도 평균 수준이 감소될 수 있다)는 것도 예상한다. 화합물의 투여와 마찬가지로, 의도된 효과(예를 들면, 일부 사이토카인들의 혈장 수준의 감소)는 일정한 기간에 걸친 다회 치료를 요구할 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 혈장에서의 사이토카인 수준의 감소 또는 임의의 다른 효과가 단회 치료 후에 또는 다회 치료 후에 관찰될 수 있다는 것을 예상한다.
이론에 의해 구속받지 않지만, 혈장에서의 순환 사이토카인의 감소는 대식세포 및 단핵세포에의 작용에 의해 매개될 수 있으므로, 본 개시내용의 화합물, 염 또는 전구약물을 사용한 치료가 다수의 염증성 질환들에 적용될 수 있다는 것을 시사한다. 일부 실시양태에서, 염증성 질환은 전체적으로 또는 부분적으로 상승된 인터류킨에 의해 매개된다.
이론에 의해 구속받지 않지만, 일반적으로 면역 시스템의 억제는 원치 않는 부작용을 초래할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 염증성 질환을 치료하기 위해 본 개시내용의 화합물, 염 또는 전구약물을 환자에게 투여하는 것은 하나 이상의 사이토카인의 수준을 감소시키지만, 일반적으로 모든 사이토카인들의 수준을 감소시키지는 않는다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 염 또는 전구약물의 투여는 일반적인 면역억제를 야기하지 않는다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 하나 이상의 사이토카인의 수준이 감소되지만, 본 개시내용의 화합물, 염 또는 전구약물의 투여 후 하기 사이토카인들 중 하나 이상의 수준은 변화하지 않거나, 실질적으로 변화하지 않거나, 또는 심지어 약간 증가된다: M-CSF, GM-CSF, G-CSF, MCP-1, IP-10, MIG, 에오탁신, MIP-2 및 LIX. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 염 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것은 동일한 질환을 갖지만 이처럼 치료받지 않은 대상체에 대한 기회 감염의 위험에 비해 기회 감염의 위험을 통계적으로 유의하게 증가시키지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 염 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것은 호중구감소증을 초래하지 않는다.
일부 실시양태에서, 치료되는 질환은 류마티스 관절염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자는 상승된 수준, 예컨대, 혈장 및/또는 활막 조직에서 상승된 수준의 IL-12를 갖는다. 류마티스 관절염은 자가면역 질환이고 만성 전신 염증성 장애이다. 류마티스 관절염은 일차적으로 관절, 특히 활막 관절에 영향을 미치지만, 폐, 심낭막 및 공막을 포함하는 많은 다른 조직 및 장기에도 영향을 미칠 수 있다. 상기 질환은 장애 및 통증을 초래할 수 있고, 적절히 관리되지 않은 상기 질환을 갖는 환자는 운동성의 상당한 손실 및 일상 기능에서의 실질적인 손상을 가질 수 있다. 다수의 류마티스 관절염 동물 모델들이 존재하고, 예를 들면, 치료 요법을 최적화하는 데에 사용될 수 있다. 이 모델들은 콜라겐-유도된 관절염 모델, 콜라겐-항체-유도된 관절염 모델, 자이모산(zymosan)-유도된 관절염 모델, 및 메틸화된 BSA 모델을 포함한다. 추가로, 유전적으로 조작된 형질전환 마우스 계통이 존재하고 적합한 모델을 제공한다. 많은 모델들의 검토를 위해서는 문헌(Asquith et al., 2009, European Journal of Immunology 39(8): 2040-4)을 참조한다.
일부 실시양태에서, 치료되는 질환은 건선, 예컨대, 플라크를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료되는 질환은 건선 관절염을 포함한다. 5종의 건선이 존재한다: 플라크 건선, 물방울 건선, 역 건선, 농포 건선 및 홍색피부 건선. 가장 흔한 형태인 플라크 건선은 통상적으로 표피 상에서 나타나는 비늘 패치의 적색 및 백색 색조로서 관찰된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 치료되는 질환은 플라크 건선이다. 건선은 건선 관절염으로서 공지되어 있는 관절염의 염증을 야기할 수도 있다. 건선을 갖는 환자의 대략 10% 내지 30%가 건선 관절염도 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 건선 관절염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 건선, 예컨대, 플라크 건선, 또는 건선 관절염에 대한 치료를 필요로 하는 환자는 상승된 수준의 IL-12를 갖는다. 건선 동물 모델은 입수가능하고, 예를 들면, 치료 요법을 최적화하는 데에 사용될 수 있다. 예를 들면, 문헌(Conrad, 2006, Current Rheumatology Report 8(5): 342-347)을 참조한다.
일부 실시양태에서, 치료되는 질환은 죽상동맥경화증을 포함한다. 죽상동맥경화증은 동맥벽이 지방 물질, 예컨대, 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 축적의 결과로서 두꺼워지는 질환이다. 죽상동맥경화증은 동맥 혈관에 영향을 미치고, 예컨대, 동맥벽에서의 만성 염증성 반응을 수반한다. 동물 모델이 입수가능하고, 예를 들면, 치료 요법을 최적화하는 데에 사용될 수 있다. 예를 들면, 문헌(Getz, 2012, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 32(5): 1104-15)을 참조한다.
일부 실시양태에서, 치료되는 질환은 염증성 장 질환, 예컨대, 크론병 또는 궤양성 대장염이다. 크론병은 위장관(예를 들면, 입부터 항문까지)의 임의의 부분에 영향을 미쳐 다양한 GI 증상을 유발할 수 있는 염증성 장 질환의 일종이다. 사례의 대략 50%가 회장 및 대장 둘다에 영향을 미친다. 일차 증상은 복부 통증, 설사, 구토 및/또는 체중 손실을 포함한다. 추가로, 환자는 다른 조직 및 장기에서 증상 및 합병증, 예컨대, 빈혈, 피부 발진, 관절염, 눈의 염증 및 피로를 경험할 수 있다. 일부 경우, 제어되지 않은 질환은 폐쇄, 치루 또는 농양을 유발할 수 있다. 궤양성 대장염은 결장에 영향을 미치고 궤양 또는 개방된 욕창을 특징으로 한다. 활성 질환의 주요 증상은 혈액 및/또는 점액과 혼합된 꾸준한 설사를 포함한다. 설사의 빈도 및 중증도는 질환의 중증도에 따라 달라지고, GI 관 출혈은 빈혈을 유발할 수 있다. 크론병과 마찬가지로, 비-GI 증상도 존재할 수 있다. 중증 궤양성 대장염은 천공을 유발할 수 있고 치명적일 수 있다. 예를 들면, 염증성 장 질환을 연구하고/하거나 치료를 최적화하기 위한 다수의 동물 모델들이 입수가능하다. 예를 들면, 문헌(Mizoguchi, 2012, Prog Mol Biol Transl Sci. 105: 263-320)을 참조한다.
일부 실시양태에서, 치료되는 질환은 과민성 장 증후군을 포함한다. 과민성 장 증후군은 일반적으로 연동을 담당하는 신경의 감작을 수반한다. 결과적으로, 이 신경들에 의해 제어된 근육은 약한 자극, 예컨대, 일부 식품 또는 스트레스에 반응하여 연축한다. 증상은 통증, 설사 및/또는 변비를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료되는 질환, 예컨대, 치료되는 염증성 질환은 자궁내막증이다. 예를 들면, 자궁내막증을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체, 구체적으로 여성 대상체는 본 개시내용의 화합물, 염 또는 전구약물로 치료된다. 자궁내막증은 자궁의 내층(자궁내막)으로부터의 세포가 자궁강 외부에서, 가장 통상적으로 복강의 경계를 형성하는 막인 복막 상에서 나타나고 증식하는 부인과 질환이다. 자궁내막증의 증상은 통증, 특히 골반 통증 및 불임이다. 통증은 종종 월경 주기에 따라 악화된다. 자궁내막증은 전형적으로 가임 기간 동안 관찰되고, 대략 6% 내지 10%의 여성들에서 일어나는 것으로 추정된다. 현행 치료는 주로 통증 관리, 호르몬 치료 및 수술이다.
불임 이외에, 자궁내막증의 다른 일차 증상은 재발성 골반 통증이다. 이 통증은 골반의 양 측면 상에서, 허리 및 직장 영역에서, 및 심지어 다리 아래에서 일어나는 경미한 내지 심각한 경련 또는 찌르는 통증일 수 있다. 여성이 느끼는 통증의 양은 자궁내막증의 정도 또는 단계(1 내지 4)와 상관관계가 거의 없는데, 일부 여성들은 광범위한 자궁내막증 또는 흉터형성을 갖는 자궁내막증을 가짐에도 불구하고 통증을 거의 또는 전혀 갖지 않는 반면, 다른 일부 여성들은 소수의 작은 자궁내막증 영역들만을 가짐에도 불구하고 심각한 통증을 가질 수 있다. 따라서, 통증은 상기 질환의 정도의 좋지 않은 표시자이다. 통증의 증상은 월경통(월경 동안 고통스러운 경련); 만성 골반 통증; 성교통증(고통스러운 성교); 및 배뇨통(빈번하고 종종 고통스러운 배뇨)을 포함한다.
자궁내막증 병변은 출혈할 수 있고 팽윤될 수 있다. 이것은 염증성 반응 및 통증 둘다를 유발할 수 있다. 그러나, 상기 질환의 병태생리학은 다인적이고, 그 병태생리학의 양태는 넓게는 근원적인 소인, 염증, 대사 변화, 이소성 자궁내막의 형성, 및 통증의 발생을 포함한다. 접착이 형성되어 통증 및 추가 합병증, 예컨대, 장기 이탈을 야기할 수 있다. 최근에, 자궁내막증을 갖는 대상체로부터의 복막 대식세포의 상청액에 상승된 수준의 IL-10, IL-12(p70), MIP1a, MIP1b 및 TNFα가 존재한다는 것이 밝혀졌다. 추가로, 자궁내막증을 갖는 대상체는 상승된 IL-10 혈청 수준을 갖는 것으로 보고되어 있다. 이 발견들은 자궁내막증에 대한 염증성 성분을 강조한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 염 또는 전구약물은 자궁내막증을 치료하는 데에, 예컨대, 자궁내막증과 관련된 염증을 감소시키는 데에 사용된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 염 또는 전구약물은 자궁내막증을 갖는 대상체에서 상승된 IL-10, IL-12(p70), MIP1a, MIP1b 및/또는 TNFα 수준을 감소시키는 데에, 예컨대, 복막강 및/또는 혈장, 예컨대, 순환 혈장에서 프로염증성 사이토카인의 농도를 감소시키는 데에 사용된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물, 염 또는 전구약물을 투여함으로써 프로염증성 사이토카인의 농도를 감소시키는(예를 들면, 상승된 농도를 감소시키거나; 상승된 수준을 감소시키는), 예컨대, 혈장에서의 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 프로염증성 사이토카인은 IL-4, IL-12(p70), MIPa, MIPb, TNFα, IL-7, IL-13, IL-17 및 IL-10 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 시험관내에서 또는 생체내에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 염증성 질환 또는 면역-매개된 장애, 예컨대, 본원에 기재된 질환들 및 질병들 중 어느 하나 이상을 갖는 대상체(예를 들면, 인간 또는 비-인간 동물)에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 염 및 전구약물은 예를 들면, 염증성 피부 장애에서 염증을 감소시키기 위해 국소 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 염 및/또는 전구약물은 국소 투여된다(예를 들면, 류마티스 관절염을 갖는 대상체에서 염증이 생긴 관절 주위의 공간 내로 주입된다). 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 염 및 전구약물은 전신, 예컨대, 경구 또는 정맥내 투여된다. 이들은 단지 예시하기 위한 것이다. 적절한 투여 경로는 치료되는 구체적인 증상 및 환자의 상태에 기초하여 선택될 수 있고, 많은 예시적인 투여 경로들이 본원에 기재되어 있고 당분야에서 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 염 또는 전구약물은 경구 투여된다(예를 들면, 경구 생체이용가능하다).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 방법은 본 개시내용의 화합물 또는 염을 포함하는 조성물(예를 들면, 약학 조성물)을 제공하거나 본 개시내용의 화합물을 제공하는 단계로서, 이때 상기 조성물이 허용가능한 담체 및/또는 부형제로 제제화된 것인 단계; 및 상기 조성물 또는 화합물을 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 전달하거나 다른 방식으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 대상체 또는 환자에게 경구 전달하기 위한 것이고, 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게의 투여는 상기 조성물을 상기 대상체 또는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 본 개시내용의 화합물, 염 또는 전구약물을 사용하여 상기 질환들 또는 질병들(질환 또는 질병의 카테고리를 포함함) 중 어느 하나 이상을 치료하는 방법을 예상한다. 유사하게, 본 개시내용은 본 개시내용의 조성물, 예컨대, 약학 조성물(예를 들면, 본 개시내용의 화합물, 염 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물)을 사용하여 상기 질환들 또는 질병들(질환 또는 질병의 카테고리를 포함함) 중 어느 하나 이상을 치료하는 방법을 예상한다. 본 개시내용은 본 개시내용의 임의의 화합물 또는 조성물(예를 들면, 약학 조성물)을 사용하여 상기 질환들 또는 질병들 중 어느 하나 이상을 치료하는(예를 들면, 상기 질환들 또는 질병들 중 어느 하나 이상에 대한 치료를 필요로 하는 대상체 또는 환자를 치료하는) 방법을 예상한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 상기 질환들 또는 질병들 중 어느 하나 이상에 대한 치료를 필요로 하는 대상체 또는 환자(예를 들면, 특정 질환 또는 질병을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 환자)를 치료하는 방법을 예상하는데, 이때 상기 대상체 또는 환자는 상기 질환들 또는 질병들 중 또 다른 하나 이상을 갖지 않고/않거나, 갖는 것으로 진단받지 않고/않거나 의심되지 않는다.
E. 조성물 및 투여 방식
본 개시내용의 조성물 및 방법에서 사용된 화합물 및 약제는 바람직하게는 말초 투여될 때 혈액-뇌 장벽을 용이하게 침투해야 한다는 것을 인식할 것이다. 그러나, 혈액-뇌 장벽을 침투할 수 없는 화합물은 예를 들면, 뇌실내 경로에 의해 중추신경계 내로 직접적으로 여전히 효과적으로 투여될 수 있다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체로 제제화된다. 다른 실시양태에서, 담체는 사용되지 않는다. 예를 들면, 본원에 기재된 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나 약학 제제(치료 조성물; 약학 조성물)의 성분으로서 투여될 수 있다. 상기 화합물은 인간 의약에서 사용되기 위해 임의의 편리한 방식으로 투여되도록 제제화될 수 있다. 본 개시내용의 임의의 화합물, 또는 이의 염 또는 전구약물은 조성물, 예컨대, 약학 조성물, 예컨대, 본원에 기재된 임의의 특징을 갖는 조성물로서 제공될 수 있다. 본 개시내용의 임의의 이러한 화합물 또는 본 개시내용의 조성물은 본원에 기재된 임의의 시험관내 또는 생체내 방법에서 사용될 수 있다.
이 조성물들에서 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화된 식물성 지방산들의 부분적인 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스 기제의 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 치료 방법은 화합물의 조성물을 국부적으로, 전신적으로 또는 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들면, 본 개시내용의 화합물의 치료 조성물은 예를 들면, 주사(예를 들면, 정맥내, 피하 또는 근육내), (마우스 또는 코를 통한) 흡입 또는 통기, 경구, 협측, 설하, 경피, 코 또는 비경구 투여에 의해 투여되도록 제제화될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 조성물은 이식물 또는 장치의 일부로서 제제화될 수 있거나, 서방출 또는 연장 방출을 위해 제제화될 수 있다. 비경구 투여될 때, 본 개시내용에서 사용될 화합물의 치료 조성물은 바람직하게는 발열원을 함유하지 않는 생리학적으로 허용가능한 형태로 존재한다. 기법 및 제제화는 일반적으로 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing Co., Easton, PA)에서 발견될 수 있다.
일부 실시양태에서, 비경구 투여에 적합한 약학 조성물은 항산화제, 완충제, 정균제, 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성을 갖게 만드는 용질, 현탁제 또는 증점제를 함유할 수 있는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 멸균 등장성 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 함께 본 개시내용의 화합물을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 약학 조성물에서 사용될 수 있는 적합한 수성 담체 및 비-수성 담체의 예에는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대, 올리브유, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트가 포함된다. 적당한 유동성은 예를 들면, 코팅 물질, 예컨대, 레시틴의 사용, 분산액의 경우 요구된 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물은 보조제, 예컨대, 방부제, 습윤화제, 에멀젼화제 및 분산제도 함유할 수 있다. 미생물의 작용 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 등장제, 예컨대, 당, 염화나트륨 등을 조성물 내에 포함시키는 것이 바람직할 수도 있다. 추가로, 주사가능한 약학 제형의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 물질, 예컨대, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 달성될 수 있다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물은 예를 들면, 예정된 양의 본 개시내용의 화합물을 활성 성분으로서 각각 함유하는 캡슐제, 카세제, 환제, 정제, 로젠지(풍미 기제, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸쓰를 사용함), 산제 또는 과립제의 형태로, 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 향정(불활성 기제, 예컨대, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아를 사용함)으로서 경구 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 우수한 경구 이용률, 예를 들면, 약 50% 이상, 약 60% 이상 또는 심지어 약 70% 이상의 경구 이용률을 갖는다.
경구 투여용 고체 제형(캡슐제, 정제, 환제, 당의정, 산제, 과립제 등)에서, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 하나 이상의 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 하기 물질들 중 임의의 물질과 혼합될 수 있다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대, 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 일부 실리케이트, 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예컨대, 파라핀; (6) 흡수 가속화제, 예컨대, 사차 암모늄 화합물; (7) 습윤화제, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대, 고령토 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대, 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 약학 조성물은 완충제도 포함할 수 있다. 유사한 종류의 고체 조성물도 락토스 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등도 사용하는 연질-충전 젤라틴 캡슐제 및 경질-충전 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다.
경구 투여용 액체 제형은 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 미세에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 액체 제형은 본 개시내용의 화합물 이외에 당분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 에멀젼화제, 예컨대, 에틸 알코올(에탄올), 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 경구 조성물은 불활성 희석제 이외에 보조제, 예컨대, 습윤화제, 에멀젼화제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 착색제, 방향제 및 방부제도 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 이외에 현탁제, 예컨대, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸쓰, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
당업자, 예컨대, 의사는 본 개시내용의 조성물 및 방법을 이용하여 대상체를 치료하기 위해 본 개시내용의 화합물의 필요한 양을 용이하게 결정할 수 있다. 투약 요법은 예를 들면, 본 개시내용의 화합물의 작용을 변경시키는 다양한 인자, 질환의 중증도 또는 병기, 투여 경로, 및 개체 고유의 특징, 예컨대, 연령, 체중, 크기, 및 인지 손상의 정도를 고려함으로써 개체에 대해 결정될 것이라고 생각된다.
신체 표면적으로의 표준화가 종들 사이에 용량을 추정하는 적절한 방법이라는 것은 당분야에서 잘 공지되어 있다. 래트에서의 연령 의존적 인지 손상의 치료에 사용되는 용량으로부터 인간 등가 용량(HED)을 계산하기 위해, 식 HED(mg/kg) = 래트 용량(mg/kg) x 0.16이 사용될 수 있다(문헌(Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers, December 2002, Center for Biologics Evaluation and Research) 참조). 예를 들면, 상기 식을 사용하였을 때, 래트에서 10 mg/kg의 용량은 인간에서 1.6 mg/kg에 해당한다. 이 전환은 보다 더 일반적인 식 HED = 동물 용량(mg/kg) x (동물 체중(kg)/인간 체중(kg))0.33에 기초한다. 유사하게, 마우스의 치료에 사용된 용량으로부터 계산될 수 있는 HED를 계산하기 위해, 식 HED(mg/kg) = 마우스 용량(mg/kg) x 0.08이 사용될 수 있다(문헌(Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers, December 2002, Center for Biologics Evaluation and Research) 참조).
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 조성물의 용량은 0.00001 내지 100 mg/kg/일(70 kg의 전형적인 인간 대상체가 주어졌을 때, 0.0007 내지 7000 mg/일)이다. 본원에 기재된 화합물의 원하는 투여 지속기간은 당업자에 의해 관용적인 실험을 통해 결정될 수 있다. 예를 들면, 본 개시내용의 화합물은 1주 내지 4주, 1개월 내지 3개월, 3개월 내지 6개월, 6개월 내지 12개월, 1년 내지 2년, 또는 환자의 일생 동안 투여될 수 있다. 예를 들면, 이 기간에 걸친 화합물의 매일 투여가 예상된다.
본 개시내용의 조성물 및 방법은 본 개시내용의 화합물 이외에 다른 치료적으로 유용한 약제도 포함할 수 있다. 이 다른 치료적으로 유용한 약제는 본 개시내용의 방법에 따라 본 개시내용의 화합물과 함께 단일 제제로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
당업자는 본원에 기재된 조성물 및 방법이 적절한 경우 적용되기 위해 개조되고 변경될 수 있고 본원에 기재된 조성물 및 방법이 다른 적합한 적용에서 사용될 수 있고 이러한 다른 추가 및 변경이 이의 범위를 벗어나지 않는다는 것을 이해할 것이다. 예를 들면, 본 개시내용의 화합물은 P2Y6 수용체 활성을 항진시키는 물질로서도 유용하고, 정상적인 P2Y6 수용체 기능 및 비정상적인 P2Y6 수용체 기능을 연구하기 위해 시험관내에서 또는 생체내에서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 P2Y6 수용체 활성을 항진시키기 위해 직접적으로 또는 간접적으로 사용되고, 본원에 개시된 임의의 시험관내 및/또는 생체내 방법에서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물들은 그 자체가 P2Y6 수용체 조절 화합물이고, 본 개시내용은 이 화합물들뿐만 아니라 이들의 염 및/또는 전구약물도 본 개시내용의 작용제로서 포괄한다. 본원에 기재된 다른 화합물, 염 및 전구약물은 그 자체로 활성을 갖지 않지만, 생체내에서 활성 P2Y6 수용체 조절 화합물인 화합물로 전환된다. 본 개시내용은 그 자체로 활성을 갖든 아니면 생체내에서 활성 화합물로 전환되든 관계없이 본 개시내용의 모든 이러한 화합물들, 염들 또는 전구약물들이 본원에 기재된 임의의 질환을 치료하는 데에 사용될 수 있다는 것을 예상한다.
본 개시내용은 하기 상세한 실험 설명으로부터 더 잘 이해될 것이다. 그러나, 당업자는 논의된 구체적인 방법 및 결과가 그 후 뒤따르는 실시양태에서 더 완전히 기재된 본 개시내용을 단순히 예시한다는 것을 용이하게 인식할 것이다.
실시예
실시예 1
화합물 6의 제조
하기 반응식 2는 화합물 6의 제조를 위한 일반적인 합성 경로를 제공한다.
반응식 2
Figure pct00095
단계 1: 화합물 47의 합성
Y01(3.0 g, 16.22 mmol) 및 K2CO3(4.47 g, 16.22 mmol)을 DMF(90 ㎖) 중의 화합물 46(3.0 g, 8.11 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 250 ㎖의 물로 희석하고 에틸 아세테이트(EA)(250 ㎖ x 3)로 추출하고, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 제공하였다. 상기 미정제 생성물을 컬럼 상에서 정제하여(PE/EA = 3:1로 용출됨) 무색 오일로서 3.61 g의 화합물 47을 제공하였다(수율: 94%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 4H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 5.98 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.35 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 3.01 - 2.84 (m, 2H), 2.14 (dd, J = 12.1, 4.2 Hz, 9H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 1H).
단계 2: 화합물 6의 합성
3.61 g의 화합물 47을 150 ㎖의 5 N NH3/메탄올에 용해시킨 후 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 마무리한 후, 메탄올을 진공 하에서 제거하여 미정제 생성물을 제공하였다. 상기 미정제 생성물을 EA로부터 재결정화하여 백색 고체로서 1.94 g의 화합물 6을 제공하였다(수율: 73%). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 5H), 5.77 (m, 2H), 5.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 4H), 3.84 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.80 (t, J = 9.0 Hz, 2H).
실시예 2
화합물 3의 제조
하기 반응식 3은 화합물 3의 제조를 위한 일반적인 합성 경로를 제공한다.
반응식 3
Figure pct00096
단계 1: 화합물 49의 합성
실시예 1의 단계 1에 기재된 절차와 동일한 절차에 따라 화합물 46으로부터 화합물 49를 제조하였다. 2.98 g의 화합물 49를 3.0 g의 화합물 46으로부터 수득하였다(수율: 79.7%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 6.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.36 - 5.26 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.31 (s, 3H), 2.05 (t, J = 10.5 Hz, 9H).
단계 2: 화합물 50의 합성
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차와 동일한 절차에 따라 화합물 49로부터 화합물 3을 제조하였다. 1.79 g의 화합물 3을 2.98 g의 화합물 49로부터 수득하였다(수율: 82.7%). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 14.9, 6.5 Hz, 2H), 5.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.23 - 5.01 (m, 4H), 4.03 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.53 (m, 1H).
실시예 3
화합물 4의 제조
하기 반응식 4는 화합물 4의 제조를 위한 일반적인 합성 경로를 제공한다.
반응식 4
Figure pct00097
단계 1: 화합물 51의 합성
5 ㎖ THF 중의 DIAD(1.159 g, 5.73 mmol)의 용액을 25 ㎖ THF 중의 화합물 46(1.061 g, 1.87 mmol), Y03(930 mg, 5.73 mmol) 및 PPh3(1.501 g, 5.73 mmol)의 용액에 30분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응을 마무리한 후, THF를 제거하여 미정제 생성물을 제공하였다. 상기 미정제 생성물을 컬럼 상에서 정제하여(EA로 용출됨) 오일로서 1.37 g의 화합물 51을 제공하였다(수율: 88.8%).
단계 2: 화합물 4의 합성
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차와 동일한 절차에 따라 화합물 51로부터 화합물 4를 제조하였다. 0.8 g의 화합물 4를 1.37 g의 화합물 51로부터 수득하였다(수율: 77.4%). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.87 - 5.76 (m, 2H), 5.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.12 - 5.06 (m, 1H), 4.01 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.46 (m, 2H).
실시예 4
화합물 1의 제조
하기 반응식 5는 화합물 1의 제조를 위한 일반적인 합성 경로를 제공한다.
반응식 5
Figure pct00098
단계 1: 화합물 53의 합성
실시예 1의 단계 1에 기재된 절차와 동일한 절차에 따라 화합물 46으로부터 화합물 53을 제조하였다. 화합물 53의 미정제 생성물을 1.14 g의 화합물 46으로부터 수득하였다. 상기 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
단계 2: 화합물 1의 합성
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차와 동일한 절차에 따라 화합물 53으로부터 화합물 1을 제조하였다. 700 mg의 화합물 1을 1.14 g의 화합물 53으로부터 수득하였다(수율: 59.2%). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.52 (m, 5H), 5.72 - 5.82 (m, 2H), 5.07 -5.10 (m,1H), 4.45 - 4.55 (m, 2H), 3.92 - 4.00 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.54 - 3.64 (m, 2H), 3.30 - 3.32 (m, 1H).
실시예 5
화합물 5의 제조
하기 반응식 5는 화합물 5의 제조를 위한 일반적인 합성 경로를 제공한다.
반응식 5
Figure pct00099
단계 1: 화합물 55의 합성
실시예 1의 단계 1에 기재된 절차와 동일한 절차에 따라 화합물 46으로부터 화합물 55를 제조하였다. 4.2 g의 화합물 55를 3.0 g의 화합물 46으로부터 수득하였다(수율: 100%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 3.7, 1.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.04 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 5.33 (m, 2H), 4.34 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.04 (s, 3H).
단계 2: 화합물 5의 합성
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차와 동일한 절차에 따라 화합물 55로부터 화합물 5를 제조하였다. 2.36 g의 화합물 5를 4.2 g의 화합물 55로부터 수득하였다(수율: 75.6%). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 - 7.61 (m, 4H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.89 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.80 (m, 2H), 5.38-5.42 (m, 3H), 5.16 (m, 1H), 3.85-4.04 (m, 2H), 3.50-3.66 (m, 2H).
화합물 5의 제조를 위해 사용된 합성 절차(상기 반응식 5 참조)와 유사한 합성 절차에 따라 화합물 32 내지 37을 제조하였다. 이 나트륨 염들의 특징규명은 하기 표 1에 요약되어 있다.
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
실시예 6
시험관내 및 생체내 연구를 위한 재료 및 방법
P 2 Y 6 수용체의 활성화
형광 Ca2+ 표시자 fluo-4를 사용하여 수용체에 의해 유도된 Ca2+ 변화를 측정함으로써 P2Y6 수용체의 활성화에 대하여 합성 리간드를 시험하였다. P2Y2, P2Y4 또는 P2Y6 수용체를 발현하는 1321N1 인간 별아교세포종 세포주를 24-웰 플레이트 내에 플레이팅하였다. 플레이팅으로부터 2일 후, 형광 측정을 수행하였고 일련의 리간드 희석물에 대한 세포의 반응을 측정하였다. ACSF 대조군으로부터의 값에 의해 차감된, 리간드 투여 후 3개 시점의 형광 변화의 표준화된 축적으로 P2Y6 수용체-매개된 Ca2 + 형광 변화를 측정하였다. 그래프패드(GraphPad)에서 리간드 농도에 상응하는 형광 강도의 변화를 작도하였다. 비선형 곡선 피트 및 S자형 용량-반응 분석을 이용하여 각각의 리간드에 대한 용량-반응 곡선 및 EC50을 추정하였다. 화합물 5의 디포스페이트 유도체의 나트륨 염은 12 nM의 EC50을 나타내었다. P2Y2, P2Y4 또는 P2Y6 수용체를 발현하는 1321N1 인간 별아교세포종 세포주에서 그의 Ca2+ 이동 효과를 비교함으로써 화합물 5의 디포스페이트 유도체의 나트륨 염이 P2Y6 수용체를 선택적으로 활성화시킨다는 것을 입증하였다. 화합물 5의 디포스페이트 유도체의 나트륨 염은 P2Y6 수용체를 발현하는 세포에 적용되었을 때 Ca2+ 수준을 상승시키는 데에만 효과적이었고, P2Y2 또는 P2Y4 수용체 발현 세포에서는 효과적이지 않았다. P2Y6 길항제 MRS 2578을 첨가함으로써 P2Y6 수용체 발현 세포에서 Ca2 + 신호를 상승시키는 화합물 5의 디포스페이트 유도체의 나트륨 염의 능력을 약화시켰다.
PSAPP 마우스
이형접합 돌연변이체(K670N/M671L) APP(50% C57B6, 50% SJL) 형질전환 마우스를 이형접합 돌연변이체(A246E) PS-1(50% C57B6, 50% SJL) 형질전환 마우스와 교배하여, PS-1 A246E 형질전환유전자 및 APP K670N/M671L 형질전환유전자에 대한 이형접합성을 갖는 동물을 지칭하는 이형접합 PSAPP 형질전환 마우스(PS-1/APP 또는 PSAPP+/+ 마우스로서도 지칭됨)를 생성하였다. 비-형질전환 대조군 동물은 PSAPP 형질전환 동물에 대한 사육에서 생성된 한배새끼(PSAPP_-/- 마우스로서도 지칭됨)이었다. 마우스 유전형을 중합효소 연쇄 반응(PCR)으로 확인하였다. 하기 실험을 위해 6개월령 내지 7개월령의 수컷 및 암컷 마우스를 사용하였다. 모든 동물 실험은 터프츠(Tufts) 동물 관리 및 사용 위원회, 및 국가 규정 및 정책에 따라 수행하였다.
2-광자 생체내 영상화 연구
본 연구에서, 이소플루란을 사용하여 PSAPP 마우스를 마취시키고 얇은 두개골 준비를 이용하여 표면 손상을 최소화하였다. 아밀로이드 플라크를 메톡시XO4 표지로 가시화하고, 혈액 혈장을 로다민 덱스트란으로 표지하여 동일한 영상화 영역의 재-위치확인을 용이하게 하였다. 850 nm에서 여기를 갖는 2-광자 시스템(프레리 테크놀로지스(Prairie Technologies))을 사용하여 적층 영상을 수득하였다. 외부 광전자증배관(525/70; DLCP 575; 607/45 nm)으로 방사를 검출하였다.
입체정위(Stereotaxic) 주입
동물을 마취시키고 입체정위 틀 내에 고정시켰다. 각각의 주입을 위해, 비히클로서 인공 뇌척수액(ACSF) 중의 10 mM UDP 또는 다른 적합한 화합물 1 ㎕를 하기 좌표를 이용하여 뇌실내로 주입하였다: AP 0.2 mm, ML 1 mm 및 DV 2.2 mm.
조직학 및 면역조직화학
4% 파라포름알데하이드를 마우스에게 경심장으로(transcardially) 관주하고 40 ㎛ 관상 박편을 채취하였다. 박편을 10분 동안 0.3% H2O2에서 항온처리한 후, 2시간 동안 차단 용액에서 항온처리한 후, 4℃에서 48시간 동안 일차 항체(래트 항-베타1-42; 래트 항-베타1-40, 케미콘 인터내셔날(Chemicon International); 및 래트 항-CD45)를 함유하는 차단 용액에서 항온처리한 후, 실온에서 2시간 동안 바이오티닐화된 항체 또는 형광 표지된 항체를 함유하는 차단 용액에서 항온처리하였다. 박편을 광시야 현미경 또는 공초점 현미경에서 가시화하고 메타모르프(MetaMorph) 소프트웨어를 이용하여 광학 밀도를 수득하였다.
공포 컨디셔닝 시험
1일째 날, 단서(cue) 및 약한 발 쇼크(30초 음향-컨디셔닝된 자극, 80 dB; 2초 쇼크 자극, 0.5 mA)의 2-쌍 패러다임을 이용하여 동물을 총 7분 동안 공포 컨디셔닝 장치에서 훈련시켰다. 상황적 공포 학습을 평가하기 위해, 훈련으로부터 24시간 후 동물을 훈련 환경으로 복귀시키고 경직 거동을 5분 동안 점수화하였다. 경직 거동을 모터모니터(MotorMonitor)(해밀톤 킨더(Hamilton Kinder))로 모니터링하고 5초마다 점수화하였다.
전기생리학 및 장기간 증강(LTP) 기록
6개월령 PSAPP 마우스로부터 해마 슬라이스(350 ㎛ 두께)를 준비하였다. 기준 반응을 10초마다 수득하고, 인풋-아웃풋(I/O) 곡선, 페어링된-펄스 변경 및 LTP를 연속적으로 측정하였다. 자극 강도를 수득된 최대치의 30% 값을 제공하는 수준으로 설정하였다. LTP를 고주파수 자극(HFS, 100 Hz에서 100회 펄스, 4회) 또는 쎄타-버스트(theta-burst) 자극(TBS, 5 Hz에서 10회 버스트, 15초 간격으로 반복된 10회)으로 유도하였다.
실시예 7
P 2 Y 6 수용체의 용량 의존적 활성화
형광 Ca2+ 표시자 fluo-4를 사용하여 수용체에 의해 유도된 Ca2+ 변화를 측정함으로써 P2Y6 수용체의 활성화에 대하여 합성 리간드를 시험하였고, 결과는 도 10의 (A) 내지 (K)에 제시되어 있다. P2Y2, P2Y4 또는 P2Y6 수용체를 발현하는 1321N1 인간 별아교세포종 세포주를 24-웰 플레이트 내에 플레이팅하였다. 플레이팅으로부터 2일 후, 형광 측정을 수행하였고 일련의 리간드 희석물에 대한 세포의 반응을 측정하였다. ACSF 대조군으로부터의 값에 의해 차감된, 리간드 투여 후 3개 시점의 형광 변화의 표준화된 축적으로 P2Y6 수용체-매개된 Ca2+ 형광 변화를 측정하였다. 그래프패드에서 리간드 농도에 상응하는 형광 강도의 변화를 작도하였다. 비선형 곡선 피트 및 S자형 용량-반응 분석을 이용하여 각각의 리간드에 대한 용량-반응 곡선 및 EC50을 추정하였다. 화합물 5의 디포스페이트 유도체의 나트륨 염은 12 nM의 EC50을 나타내었다. P2Y2, P2Y4 또는 P2Y6 수용체를 발현하는 1321N1 인간 별아교세포종 세포주에서 그의 Ca2+ 이동 효과를 비교함으로써 화합물 5의 디포스페이트 유도체의 나트륨 염이 P2Y6 수용체를 선택적으로 활성화시킨다는 것을 입증하였다. 화합물 5의 디포스페이트 유도체의 나트륨 염은 P2Y6 수용체를 발현하는 세포에 적용되었을 때 Ca2+ 수준을 상승시키는 데에만 효과적이었고, P2Y2 또는 P2Y4 수용체 발현 세포에서는 효과적이지 않았다. P2Y6 길항제 MRS 2578을 첨가함으로써 P2Y6 수용체 발현 세포에서 Ca2 + 신호를 상승시키는 화합물 5의 디포스페이트 유도체의 나트륨 염의 능력을 약화시켰다. 이 실험들은 화합물 5의 디포스페이트 유도체가 P2Y6 수용체 작용제임을 입증하였다.
실시예 8
급성 UDP 투여는 PSAPP 마우스에서 플라크 적재량을 감소시켰다.
플라크 적재량에 대한 UDP의 효과를 평가하기 위해, 2-광자 현미경관찰을 이용하여 살아있는 PSAPP 마우스의 배럴 피질에서 아밀로이드 플라크를 평가하였다. 아밀로이드 플라크를 전신 투여된 메톡시-XO4로 염색하였다. 영상화하기 1일 전, 메톡시XO4를 PSAPP 마우스에게 주입하여 아밀로이드 플라크를 표지하였다. 영상화 당일, 동일한 영상화 영역의 재-위치확인을 용이하게 하기 위해, 혈액 혈장을 로다민 덱스트란으로 표지하였다. 동일한 영상 용적을 보장하기 위해 동일한 출발점 및 종점으로부터 영상을 수득하였다.
결과는 45개의 평면을 함유하는 형광 적층체의 최대 강도 프로젝션으로 제시되어 있다. 1일째 날 메톡시XO-표지된 아밀로이드 플라크 및 혈관병증의 대표적인 영상이 도 1의 (A) 내지 (C)에 제시되어 있다. 영상화 직후, ACSF 또는 UDP를 동물에게 뇌실내(i.c.v.)로 주입하고 동물을 회복시켰다. 4일째 날, 동물을 1일째 날 연구된 동일한 영역의 제2 영상화 단계로 처리하였고, 결과는 도 1의 (D) 내지 (F)에 제시되어 있다. 유사한 패턴의 혈관병증(개방된 화살표로 표시됨)은 동일한 영상화 영역을 시사하였다.
종합하건대, 감소된 플라크 점유된-영역은 UDP의 투여 후 4일째 날에 관찰되었다. 보다 더 높은 확대율을 갖는 영상(도 1의 (C) 및 (F))에서, 동일한 조밀한 코어 플라크(화살표로 표시됨)는 혈관과 비교된 그의 형태 및 위치에 기초하여 확인될 수 있었다. 조밀한 코어 플라크는 보다 더 진한 메톡시XO4 표지를 가졌지만 1일째 날 동일한 플라크의 크기에 비해 감소된 플라크 크기(화살표로 표시됨)를 가졌다는 것을 관찰하였다. 이것은 급성 UDP 치료가 살아있는 동물에서 플라크 크기를 감소시켰다는 것을 암시하였다. 이 효과는 플라크의 수, 플라크 적재량, 및 개별 플라크의 횡단면의 크기를 정량함으로써 더 평가되었다. 도 2의 (A) 내지 (E)를 참조한다. 정량 분석은 급성 UDP 치료가 2-광자 현미경관찰에 의해 평가되었을 때 플라크의 수를 12.6% 감소시켰고(P<0.01) 및 배럴 피질에서 플라크 적재량을 17.2% 감소시켰다는(P<0.01) 것을 보여주었다. 제2 영상화 기간에 검출된 개별 확인된 플라크는 UDP 치료 후 횡단면 영역에서 18.2% 감소(P<0.01)를 보였다.
반복된 영상화 후, 뇌를 고정시키고 아밀로이드 베타 특이적 항체 β1-40 및 β1-42를 사용한 사후 면역조직화학으로 분석하여 피질 및 해마에서 플라크 적재량(플라크의 면역염색에 의해 점유된 면적)을 평가하였다. 도 3의 (A) 내지 (D)를 참조한다. β1-40 항체를 사용한 염색에 의해 평가되었을 때, UDP 치료는 피질 및 해마에서 플라크 적재량을 각각 60%(p<0.05) 및 62%(p<0.01) 감소시켰다. β1-42 항체를 사용한 염색의 정량은 피질 및 해마에서 플라크 적재량의 각각 48%(P<0.01) 및 47%(P<0.05) 감소를 보였다. 도 4의 (A) 내지 (F)를 참조한다. 생체내 영상화 및 사후 염색 둘다가 PSAPP 마우스의 뇌에서 플라크 적재량의 감소를 보였는데, 이 결과는 UDP(예를 들면, P2Y6 수용체 작용제)의 급성 투여 후 시험된 동물에서의 감소된 플라크 적재량과 일치한다.
실시예 9
P 2 Y 6 수용체의 활성화는 PSAPP 마우스에서 플라크 적재량을 감소시켰다.
3-펜아실-UDP(PSB0474로서도 지칭됨)는 강력한 선택적 P2Y6 수용체 작용제(EC50 = 70 nM, >500배 선택적)이다. 본 연구에서, 3-펜아실-UDP(PSB0474)를 사용하여 P2Y6 수용체를 생체내에서 활성화시켰다. 이 활성화가 플라크 적재량에 미칠 수 있는 효과도 평가하였다.
PSB0474를 연속 2일, 4일 및 6일 동안 복강내 주입을 통해 PSAPP 마우스에게 전신 투여하였다. 한 군에서, 평가 전 및 연속 6일 동안의 투여 후, 치료를 2주 동안 중단하였다(6 + 2주 군). 그 다음, 뇌를 고정시키고 아밀로이드 베타 특이적 항체 β1-40 및 β1-42를 사용한 면역염색으로 플라크 적재량을 평가하였다. 상기 주입 일정에 따라 PSB0474의 주입을 제공받은 동물로부터의 피질 및 해마에서의 플라크 적재량의 대표적인 영상이 도 5의 (A) 내지 (D)에 제시되어 있다. 정량 데이터는 연속 4일 및 6일 동안 PSB0474의 투여가 피질 및 해마 둘다에서 β1-40의 면역반응성을 상당히 감소시켰다는 것을 보여주었다(도 6의 (A) 및 (B)). 반면, 연속 6일 동안의 치료 후 PSB0474의 투여가 2주 동안 중단되었을 때(6 + 2주 군으로서 표기됨), β1-40 염색은 비히클 대조군인 식염수로 처리된 마우스에서 관찰된 수준보다 더 낮은 수준까지 반등하였다. 도 6의 (A) 및 (B)는 β1-40 항체를 사용한 염색에 의해 분석되었을 때 연속 2일, 4일 또는 6일 동안 3-펜아실-UDP를 사용한 처리 후 PSAPP 마우스에서 피질 및 해마 각각에서 플라크 적재량(%)의 감소를 보여준다. 도 6의 (C) 내지 (F)는 상이한 용량의 PSB0474의 투여 후 수득된 데이터를 보여준다. PSB0474의 용량의 1000배 증가가 동물에게 유해한 효과를 야기하지 않았다는 것을 인지하는 것이 중요한데, 이 결과는 P2Y6 수용체 작용제에 대한 넓은 치료 윈도우(window)가 존재한다는 것을 암시한다. 그러나, 보다 더 높은 용량인 1 mg/kg을 사용하였을 때, 본 발명자들은 추정컨대 향상된 수용체 점유가 P2Y6 수용체의 일부 탈감작/내재화를 유발하였기 때문에 효능 종점에 대한 보다 더 작은 효과를 관찰하였다. 이 결과는 P2Y6 수용체의 활성화가 PSAPP 마우스의 피질 및 해마 둘다에서 플라크 적재량을 상당히 감소시켰다는 것을 시사한다.
실시예 10
급성 UDP 투여는 PSAPP 마우스에서 인지 기능 및 해마 LTP를 개선하였다.
아밀로이드 베타 펩티드는 시냅스 전달에 대한 독성을 나타낸다고 보고되어 있고, 아밀로이드 단백질의 축적은 AD 동물 모델 및 AD 환자 둘다에서 인지 손상과 관련되어 있다. 추가로, 아밀로이드 단백질의 축적은 인지 손상과 관련된 다른 질환, 예컨대, 다운증후군에서 관찰된다. 따라서, 본 발명자들은 관찰된 플라크 적재량의 감소가 AD 환자에서 전형적으로 관찰되는 인지 및 기억 결함, 예컨대, 손상된 인지, 손상된 기억 및 장기간 증강(LTP)의 결함도 복구시킬 것인지를 PSAPP 마우스에서 더 조사하였다.
본 연구에서, 공포 컨디셔닝 연상 학습 패러다임을 PSAPP 마우스를 위한 신속한 인지 분석으로서 사용하였다. 본 연구는 본 발명자들이 단일 훈련일로 인지 기능을 프로빙한지 24시간 후, 단서가 제공된 상황적 공포 학습에 대해 시험할 수 있게 하였다. 상황적 공포 학습은 AD에서 인지 감퇴에 대한 좌위로서 연루된 뇌 영역인 해마에 의존한다. 공포 컨디셔닝을 위한 2쌍의 CS-US로부터 24시간 후, 단서가 제공된 상황적 공포 학습에 대해 시험하였다. 종래 연구는 PSAPP 동물이 공포 컨디셔닝을 위한 2쌍의 컨디셔닝된 자극 후 연상 학습에서 선택적 해마 의존적 손상을 갖는 듯하다고 보고하였다.
본 연구에서, ACSF로 치료받은 PSAPP 마우스는 종래 연구(Dineley, et al. 2002)에서 보고된 수준과 유사한 낮은 경직 거동을 5분 시험 시간 동안 보였다(도 7의 (A)). UDP 치료 후, PSAPP 마우스는 처음 4분 동안 증가된 경직 거동을 나타내었으나 마지막 1분 동안에는 이러한 경직 거동을 나타내지 않았다. 총 경직 백분율의 분석(도 7의 (B) 및 (C))은 급성 UDP로 치료받은 PSAPP 마우스가 ACSF로 치료받은 동물(18%±3%)에 비해 상당히 더 높은 경직 거동(49%±5%)을 나타내었다는 것을 보여주었다. 이 데이터는 급성 UDP 치료가 PSAPP 마우스에서 상황적 공포 학습에서의 결함을 복구시켰다는 것을 암시하였다.
공포 컨디셔닝 시험에서, 마우스는 24시간 전에 전달된 혐오적인 쇼크의 적용 기억을 갖는 경우 경직 거동을 나타내었다. 적절한 환경에 놓여졌을 때, 마우스는 "경직되고" 추가 쇼크의 전달을 예상할 때 그의 환경을 탐구하지 않는다. 따라서, 마우스가 경직을 나타내는 보다 큰 % 시간은 그의 이전 경험의 보다 더 우수한 기억 및 이로써 개선된 기억을 시사한다. 이것은 치료받지 않은 마우스에서 관찰된 인지 손상의 감소를 나타낸다.
축적된 증거는 알쯔하이머 뇌로부터 천연적으로 분비되거나 단리된 아밀로이드 펩티드가 시냅스 가소성, 특히 해마 장기 증강을 손상시킨다는 것을 입증하였다(Walsh et al., 2002). 따라서, 본 발명자들은 PASPP 마우스에서 LTP 기록을 추가로 수행하였고 P2Y6 수용체-매개된 플라크 제거가 시냅스 가소성에 영향을 미치는지를 조사하였다. 이 연구에서, 고주파수(HFS, 100 Hz에서 100회 펄스, 20초 간격으로 4회) 자극을 사용하여 노화된 PSAPP 마우스에서 해마의 CA1 영역에서 LTP를 성공적으로 유도하였다. 먼저, CA1 영역 내의 새퍼 곁가지 시냅스에서의 LTP는 한배새끼에 비해 PSAPP 마우스에서 저하되었다는 것을 관찰하였다(도 8의 (A)). 이 결과는 Abeta의 시냅스 독성에 대한 종래 보고를 확인시켜주었다. 급성 UDP 치료는 PSAPP 마우스에서 이 LTP 결함을 복구시켰고, LTP는 ACSF를 주입받은 마우스에 비해 상당히 증가되었다(도 8의 (B)). 마지막 15분 증강의 분석은 UDP로 치료받은 PSAPP 마우스에서 필드 흥분성 시냅스 후 전위(fEPSP)의 상당한 증가(PSAPP 한배새끼에서의 수준에 필적할만함)를 보여주었다(도 8의 (C)). 이 데이터는 P2Y6 수용체의 활성화가 PSAPP 마우스에서 LTP 결핍을 복구시킨다는 결론을 뒷받침하는데, 이 결론은 P2Y6 수용체에 의해 매개된 인지의 개선과 일치한다.
실시예 11
PSB0474의 만성 주입을 사용한 P 2 Y 6 수용체의 활성화는 PSAPP 마우스의 인지 기능을 개선하였다.
급성 UDP 치료와 유사하게, P2Y6 수용체 작용제인 3-펜아실-UDP(PSB0474)의 만성 주입은 PSAPP 마우스의 상황 시험에서 총 경직 백분율을 증가시켰다(도 9의 (A) 내지 (C)). 본 연구에서, PSB0474는 2개의 상이한 용량으로 투여되었는데, 이 용량들 둘다가 PSAPP 마우스에서 인지 기능의 개선에 있어서 유리한 효과를 보였다.
실시예 12
화합물 5의 디포스페이트 유도체를 사용한 P 2 Y 6 수용체의 활성화는 PSAPP 마우스의 인지 기능을 개선하였고 PSAPP 마우스에서 플라크 적재량을 감소시켰다.
본 연구에서, 연속 7일 동안 2개 상이한 용량으로 화합물 5의 디포스페이트 유도체, 즉 (1% DMSO/PBS 중의) 1 ㎍/kg 또는 1 mg/kg의 화합물 5의 디포스페이트 유도체를 6개월령 내지 7개월령의 PSAPP 마우스 및 WT 마우스 내로 매일 복강내 주입하였다. 급성 UDP 또는 PSB0474 치료 후 관찰된 결과와 마찬가지로, 화합물 5의 디포스페이트 유도체를 사용한 치료는 PSAPP 마우스의 상황 시험에서 총 경직 백분율을 증가시켰다(도 11). 도 11은 비히클 대조군 또는 화합물 5의 디포스페이트 유도체를 사용한 치료 후 공포 컨디셔닝 연구에서 PASPP 마우스의 경직 거동(경직 %)을 보여준다. 도 11은 비히클 대조군으로 치료받은 PSAPP 마우스들을 사용한 상황적 공포 컨디셔닝 시험을 사용한 실험의 결과를 보여준다(그래프의 중심에 있는 흑색 막대). 이 마우스들은 연령-일치된 야생형 동물(흰색 막대)에 비해 상당히 감소된 경직 백분율을 보였는데; 이 결과는 PSAPP 마우스에서 기억 결함 및 인지 손상을 시사한다. 시험 전 화합물 5의 디포스페이트 유도체의 투여는 대조군 치료에 비해 경직 거동을 상당히 개선하였다(그래프의 우측에 있는 음영 막대). 사실상, 인지 기능 및 기억을 시사하는 이 거동은 야생형 동물에서 관찰된 거동과 동등한 수준까지 회복되었다. 이 결과는 화합물 5의 디포스페이트 유도체가 예컨대, 기억 및/또는 학습을 개선함으로써 이 마우스들에서 인지 기능을 개선하였다(인지 결함을 감소시켰다)는 결론과 일치한다.
화합물 5의 디포스페이트 유도체를 사용한 치료는 PSAPP 마우스의 피질 및 해마에서 플라크 적재량을 감소시켰다는 것도 발견하였다(도 12의 (A) 내지 (C)). 도 12는 아밀로이드 베타 특이적 항체 β1-42를 사용하여 분석하였을 때 화합물 5의 디포스페이트 유도체 또는 비히클 대조군을 사용한 치료 후 PSAPP 마우스의 피질(Cx) 및 해마(Hp)에서의 플라크 적재량을 보여준다. 도 12의 A는 화합물 5의 디포스페이트 유도체를 사용한 치료 후 피질에서의 Aβ 플라크 적재량(%)이 비히클 대조군에 비해 실질적으로 감소되었다는 것을 보여준다. 도 12의 B는 화합물 5의 디포스페이트 유도체를 사용한 치료 후 해마에서의 Aβ 플라크 적재량(%)이 비히클 대조군에 비해 실질적으로 감소되었다는 것을 보여준다. 도 12의 C는 화합물 5의 디포스페이트 유도체 또는 비히클 대조군을 사용한 치료 후 PSAPP 마우스의 피질 및 해마에서의 플라크 적재량의 사후 면역조직화학 분석을 보여준다. 아밀로이드 베타 특이적 항체 β1-42를 상기 분석에서 사용하였다.
플라크 적재량을 보여주는 이 그래프들을 작성하기 위해, 마우스를 안락사시키고 뇌 박편을 절단하고 Aβ42에 대해 유도된 항체를 사용하여 Aβ 플라크를 드러내었다. 영상을 디지털로 획득하고, 플라크가 배경으로부터 단리되도록 알고리즘을 적용하여 영상을 이진화(threshold)하였다. 그 다음, 알고리즘은 플라크에 의해 점유된 시야의 % 면적을 계산하였다.
실시예 13
뉴클레오사이드 화합물 5는 PS1/APP 마우스에서 플라크 적재량을 감소시킨다.
본 연구에서, PS1/APP 마우스에서 플라크 적재량의 감소에 대한 뉴클레오사이드 화합물 5의 전신 투여의 효과를 조사하였다.
동물 군:
Figure pct00103
면역염색을 이용한 Abeta 분석을 위해 뇌 샘플을 채취하였다. 포스페이트 완충제 및 4% 파라포름알데하이드를 사용한 경심장 관주 후 뇌 샘플을 채취하였다. 박절기를 이용하여 부유하는 뇌 박편(40 ㎛)을 채취하였다. Aβ40 및 Aβ42에 대한 면역염색을 이전에 확립된 프로토콜에 따라 수행하였다. DAB 염색을 갖는 영상을 광시야 현미경관찰로 수집하고 이미지제이 마크로(ImageJ Macro)로 분석하였다. 모든 데이터 분석 및 통계를 그래프패드 프리즘 6.0에서 수행하였다.
결과는 도 13의 (A) 및 (B)에 제시되어 있는데, 이때 뉴클레오사이드를 사용한 복강내 치료가 7일의 치료 후 Aβ40 및 Aβ42 플라크 적재량뿐만 아니라 남은 플라크의 크기 분포도 상당히 감소시켰다는 것을 알 수 있다. 치료 조건을 알지 못한 상태로 모든 연구들을 수행하였다.
전술된 바와 같은 설치류 모델에서의 시험 이외에, 본 개시내용의 화합물을 인간 신경퇴행성 질환에 대한 개 모델, 예컨대, 개 알츠하이머병을 갖는 개에서 시험할 수 있다. 추가로, 본 개시내용의 화합물의 안전성, 내약성 및 약동학(PK) 프로파일을 위한 ADME(흡수, 분포, 대사 및 배출) 및 독성(ADMET) 연구를 설치류 및 제2 종(예컨대, 개)에서 수행한다. 예를 들면, 인터비보(InterVivo)로부터 1살 비글(beagle) 모델을 입수할 수 있다(예를 들면, 월드 와이드 웹 상의 웹사이트(intervivo.com/aged-dog/ad) 참조). 다른 모델들은 문헌, 예컨대, 문헌(Insua et al., Neurobiol Aging, 2010, 31(4): 625-635 (epub 2008 Jun 24, doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2008.05.014))에 보고되어 있다.
실시예 14
화합물 5의 경구 생체이용률
뉴클레오사이드 화합물 5의 경구 생체이용률의 평균 값은 72.2%이다. 인간 전혈에서 화합물 5는 982분의 반감기를 갖는다.
실시예 15
화합물 5의 디포스페이트 유도체의 투여는 PSAPP 마우스의 혈장에서 순환 사이토카인의 수준을 감소시켰다.
염증성 사이토카인을 야생형 및 PS1/APP 마우스(알쯔하이머 마우스 모델) 둘다의 마우스 혈장에서 평가하고, 순환 사이토카인에 대한 화합물 5의 디포스페이트 유도체의 복강내 전달의 영향을 평가하였다. 화합물 5의 디포스페이트 유도체 1 ㎍/kg의 7일 매일 복강내 주입을 마우스에게 전달하였다. 최종 주입으로부터 24시간 후, 혈장을 채취하였다. 야생형, 연령-일치된 한배새끼 및 PSAPP 마우스(6개월 초과의 연령)를 비히클(포스페이트 완충 식염수) 또는 화합물 함유 비히클로 치료하였다. PSAPP 마우스는 야생형 마우스에 비해 더 높은 수준의 여러 사이토카인들을 나타내었다(이때, 사이토카인 수준은 pg/㎖로 측정되었다). 특히, IL-9, IL-15 및 MIG는 WT 비히클 대조군에 비해 상승되었다. 화합물을 사용한 치료는 PSAPP 마우스에서 IL-1β, IL-2, IL-7, IL-9, IL-10, IL-15, MIG 및 MIP1α를 포함하는 여러 사이토카인들의 수준을 감소시켰다. 추가로, 치료는 야생형 동물에서 일부 사이토카인들(예를 들면, IL-2 및 IL-10)의 수준을 감소시켰는데, 이 결과는 직접적으로 또는 간접적으로 P2Y6 수용체 활성을 항진시키는 것이 보다 일반적으로 염증성 사이토카인에 영향을 미친다는(예를 들면, 구체적으로 알쯔하이머 모델에서는 영향을 미치지 않는다는) 결론을 뒷받침한다. 도 14를 참조한다.
실시예 16
증상발현 전 PSAPP 마우스에게의 화합물 5의 투여는 아밀로이드 β 축적을 감소시켰고 손상을 감소시켰다.
본 연구에서, PSAPP 마우스의 치료는 이 마우스가 증상발현 전일 때 시작되었다. 구체적으로, 마우스가 대략 3개월령일 때 치료를 시작하였다. PSAPP 마우스를 10 ㎍/kg의 화합물 5 또는 비히클의 매일 복강내 주입으로 100일 동안 치료하였다. 치료 후, 기억 형성을 위한 공포 컨디셔닝 과제에서 마우스를 평가하였다. 그 후, 마우스에서 플라크 적재량도 평가하였다. 실시예 16 및 17에서 제공된 데이터는 비히클로 치료받은 19마리의 마우스들 및 화합물로 치료받은 22마리의 마우스들에 대한 데이터이다. 비히클 치료군에 대해 제공된 데이터는 상기 19마리의 마우스들에 대한 평균이고, 오차 막대는 표준 오차(SEM)를 나타낸다. 유사하게, 화합물 치료군에 대해 제공된 데이터는 상기 22마리의 마우스들에 대한 평균이고, 오차 막대는 SEM을 나타낸다.
화합물 5를 사용한 치료는 상황적 공포 기억에서의 손상을 예방하였다. 즉, 치료는 PSAPP 마우스에서 발생하고 관찰되는 기억 손실을 감소시켰다. 기억은 마우스가 공포 유도 전기 쇼크로부터 24시간 후 "경직(freeze)"되는 % 시간에 의해 평가된다. 경직이 커질수록 이전 쇼크의 기억이 커진다. 도 15에 나타낸 바와 같이, 화합물 5로 치료받은 마우스는 비히클로 치료받은 마우스에 비해 이 경직 시간에서 통계적으로 유의한 증가를 보인다.
추가로, 화합물 5로 치료받은 마우스는 감소된 플라크 적재량을 가졌다. 이것은 비히클로 치료받은 마우스에 비해 화합물 5로 치료받은 마우스에서의 아밀로이드 β 축적의 감소를 반영한다. 도 16을 참조한다. 도 15 및 16에서, 화합물 5는 x-축을 따라 "화합물"로서 표시되어 있다.
실시예 17
화합물 5의 투여는 PSAPP 마우스의 혈장에서 사이토카인의 수준을 감소시켰다.
실시예 16에 기재된 연구의 일부로서, 비히클 또는 화합물 5로 치료받은 마우스의 혈장에서 다수의 사이토카인들의 수준도 평가하였다. 실시예 16에 기재된 바와 같이, 마우스가 대략 3개월령일 때 치료를 시작하였다. PSAPP 마우스를 10 ㎍/kg의 화합물 5 또는 비히클의 매일 주입으로 100일 동안 치료하였다. 치료 및 공포 컨디셔닝 과제 실험 후, 비히클로 치료받은 PSAPP 마우스 및 화합물로 치료받은 PSAPP 마우스에서의 순환 사이토카인 수준의 다중 사이토카인 분석을 위해 혈장을 채취하였다. 비드가 시험된 각각의 분석물에 대해 특이적인 포획 항체로 표지되어 있는 다중 시스템을 이용하여 사이토카인 수준을 분석한다. 각각의 비드 세트는 특이적 포획 항체에 커플링되고, 상이한 포획 항체에 커플링된 비드로부터 구별될 수 있다. 따라서, 각각의 분석물의 수준이 평가될 수 있고 구별될 수 있다. 이 결과들은 도 17 내지 20에 요약되어 있고, 각각의 분석물의 수준은 pg/㎖로 표시되어 있다. 도 17 내지 20에서, 화합물 5는 x-축을 따라 "화합물"로서 표시되어 있다.
요약하건대, 화합물 5를 사용한 100일 동안의 치료 후, 비히클 대조군으로 치료받은 마우스에 비해 IL-4, IL-10 및 IL-12(IL-12(p70)로서도 지칭됨)의 혈장 수준에서의 통계적으로 유의한 감소가 관찰되었다. 도 17을 참조한다. IL-12의 경우, 관찰된 감소는 이종이량체성 사이토카인인 기능성 IL-12의 실제 감소를 나타내고, 다수의 사이토카인들에 공통된 p40 서브유닛의 감소가 아니다. 구체적으로, p40 서브유닛만을 조사한 데이터(IL-12(p40)로서 표시됨; p40 서브유닛을 측정하는 포획 항체를 사용함)는 화합물 5를 사용한 치료 후 변화를 반영하지 않는 반면, IL-12(p70) 데이터는 화합물 5를 사용한 치료 후 통계적으로 유의한 감소를 보인다(도 17 참조). IL-12를 감소시키는 작용 기작과 관계없이, 이 결과들은 이러한 감소가 단순히 p40 서브유닛을 공유하는 모든 사이토카인들에서 일반적인 기작을 통한 것이 아니라는 것을 시사한다. 본원 전체에서 본 발명자들은 "IL-12" 또는 "IL-12(p70)"을 언급함으로써 IL-12 사이토카인 수준의 감소를 상호교환적으로 지칭한다.
추가로, 다수의 다른 사이토카인들, 예컨대, IFN-r, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-13, IL-17, LIF, MIP-1α 및 MIP-1β의 평균 혈장 수준도 감소되었다. 그러나, 여러 사이토카인들의 수준이 치료받은 마우스에서 변화되지 않았기 때문에 화합물의 투여가 전체적인 면역억제를 초래하지 않았다. 예를 들면, M-CSF, MIP-2, 에오탁신, GM-CSF, G-CSF, LIX, MCP-1, IL-1α 및 IP-10의 수준에서의 변화는 전혀 또는 실질적으로 전혀 관찰되지 않았다.
실시예 18
화합물 5의 투여는 PSAPP 마우스에서 아밀로이드 β를 감소시켰고, 기억 결함을 예방하였고 프로염증성 사이토카인의 수준을 감소시켰다.
본 연구에서, PSAPP 마우스의 치료는 이 마우스가 증상발현 전일 때 시작되었다. 구체적으로, 마우스가 대략 3개월령일 때 치료를 시작하였다. PSAPP 마우스를 10 ㎍/kg의 화합물 5 또는 비히클의 매일 복강내 주입으로 100일 동안 치료하였다. 치료 후, 순환 프로염증성 사이토카인의 농도; 아밀로이드 베타 적재량(예를 들면, 플라크 적재량); 및 기억 형성을 위한 공포 컨디셔닝 과제에서의 기억에 대해 마우스를 평가하였다. 실시예 18에서 제공된 데이터는 비히클로 치료받은 18마리의 마우스들 및 화합물로 치료받은 20마리의 마우스들에 대한 데이터이다. 비히클 치료군에 대해 제공된 데이터는 상기 18마리의 마우스들에 대한 평균이고, 오차 막대는 표준 오차(SEM)를 나타낸다. 유사하게, 화합물 치료군에 대해 제공된 데이터는 상기 20마리의 마우스들에 대한 평균이고, 오차 막대는 SEM을 나타낸다. 마우스를 먼저 공포 컨디셔닝 과제 실험에서 평가하였다. 그 후, 혈장에서의 순환 사이토카인 수준의 다중 사이토카인 분석을 위해 혈장을 채취하였다. 최종적으로, 마우스의 피질 및 해마에서 플라크 적재량을 평가하였다.
도 21에 나타낸 바와 같이, 화합물 5를 사용한 100일 동안의 치료 후, 하기 사이토카인들의 혈장 수준에서의 통계적으로 유의한 감소가 관찰되었다: IL-12(IL-12(p70)로서도 지칭됨), IL-13, IL-17, IL-10, IL-4, MIP-1a, MIP-1b 및 IL-2. 도 21을 참조한다. IL-12의 경우, 관찰된 감소는 상기 설명된 바와 같이 이종이량체성 사이토카인인 기능성 IL-12의 실제 감소를 나타내고, 다수의 사이토카인들에 공통된 p40 서브유닛의 감소가 아니다. 조사된 각각의 사이토카인에 대해, 혈장 수준(예를 들면, 혈장 농도)은 pg/㎖로 측정되고, 화합물 5로 치료받은 마우스에서 관찰된 수준은 비히클 대조군으로 치료받은 마우스에서 관찰된 수준과 비교된다.
도 22의 (C)에 나타낸 바와 같이, 화합물 5를 사용한 치료는 상황적 공포 기억에서의 손상을 예방하였다. 즉, 치료는 PSAPP 마우스에서 발생하고 관찰되는 기억 손실을 감소시켰다. 기억은 마우스가 공포 유도 전기 쇼크로부터 24시간 후 "경직"되는 % 시간에 의해 평가된다. 경직이 커질수록 이전 쇼크의 기억이 커진다. 도 22의 (C)에 나타낸 바와 같이, 화합물 5로 치료받은 마우스는 비히클로 치료받은 마우스에 비해 이 경직 시간에서 통계적으로 유의한 증가를 보인다.
추가로, 화합물 5로 치료받은 마우스는 감소된 플라크 적재량을 가졌다. 이것은 비히클로 치료받은 마우스에 비해 화합물 5로 치료받은 마우스에서의 아밀로이드 β 축적의 감소를 반영한다(도 22의 (A) 및 (B) 참조). 아밀로이드 베타 축적은 화합물 5로 치료받은 마우스의 피질 및 해마 둘다에서 감소되었다. 각각 도 22의 (A) 및 (B)를 참조한다. 도 21에서, 별표는 하기 p 값들에 상응한다: * p < 0.05; ** p < 0.01. 도 22에서, 별표는 하기 p 값들에 상응한다: 도 22의 (A)의 경우, *** p < 0.01; 도 22의 (B) 및 (C)의 경우, * p<0.02.
실시예 19
화합물 5를 사용한 7일 동안의 치료는 PSAPP 마우스에서 아밀로이드 β 축적을 역전시켰고 프로염증성 사이토카인의 수준을 감소시켰다.
본 연구에서, PSAPP 마우스의 치료는 이 마우스가 이미 증상을 발현한 후 시작되었다. 구체적으로, 마우스가 대략 6개월령일 때 치료를 시작하였다. PSAPP 마우스를 10 ㎍/kg의 화합물 5 또는 비히클의 매일 복강내 주입으로 7일 동안 치료하였다. 치료 후, 순환 프로염증성 사이토카인의 농도; 아밀로이드 베타 적재량(예를 들면, 플라크 적재량); 및 플라크 크기에 대해 마우스를 평가하였다. 실시예 19에서 제공된 데이터는 비히클로 치료받은 7마리의 마우스들 및 화합물로 치료받은 7마리의 마우스들에 대한 데이터이다. 비히클 치료군에 대해 제공된 데이터는 상기 7마리의 마우스들에 대한 평균이고, 오차 막대는 표준 오차(SEM)를 나타낸다. 유사하게, 화합물 치료군에 대해 제공된 데이터는 상기 7마리의 마우스들에 대한 평균이고, 오차 막대는 SEM을 나타낸다. 혈장에서의 순환 사이토카인 수준의 다중 사이토카인 분석을 위해 혈장을 채취하였다. 그 후, 마우스의 피질(Aβ40을 사용함) 및 해마(Aβ42를 사용함)에서 플라크 적재량을 평가하였고, 플라크 크기도 평가하였다.
도 23에 나타낸 바와 같이, 화합물 5를 사용한 7일 동안의 치료 후, 하기 사이토카인들의 혈장 수준에서의 통계적으로 유의한 감소가 관찰되었다: IL-12(IL-12(p70)로서도 지칭됨), IL-13, IL-17, IL-10, MIP-1a, MIP-1b 및 TNFα. 도 23을 참조한다. 조사된 각각의 사이토카인에 대해, 혈장 수준(예를 들면, 혈장 농도)은 pg/㎖로 측정되었고, 화합물 5로 치료받은 마우스에서 관찰된 수준은 비히클 대조군으로 치료받은 마우스에서 관찰된 수준과 비교되었다.
도 24의 (A) 및 (B)에 나타낸 바와 같이, 화합물 5로 치료받은 마우스는 감소된 플라크 적재량을 가졌다. 이것은 비히클로 치료받은 마우스에 비해 화합물 5로 치료받은 마우스에서의 아밀로이드 β 축적의 감소를 반영한다(도 24의 (A) 참조). 아밀로이드 베타 축적은 화합물 5로 치료받은 마우스의 피질(도 24의 (A)의 상부 패널) 및 해마(도 24의 (A)의 하부 패널) 둘다에서 감소되었다. 추가로, 화합물 5로 치료받은 마우스에서 플라크 사이즈의 감소가 관찰되었다(도 24의 (B) 참조). 도 23에서, 별표는 하기 p 값들에 상응한다: * p < 0.05; ** p < 0.005; *** p < 0.0005. 도 24에서, 별표는 하기 p 값에 상응한다: * p < 0.05.
실시예 20
P 2 Y 6 조절 화합물은 인간 THP-1 세포에서 사이토카인 방출을 매개한다.
단핵세포로부터 유래된 인간 세포주인 THP-1 세포를 단독으로 또는 조합물로 사용되는 비히클, P2Y6 수용체 길항제 MRS 2578 또는 화합물 5로 시험관내에서 처리하였다. THP-1 세포를 24시간 동안 배양 배지 중의 4 x 105개 세포/웰의 밀도로 24웰 플레이트에 시딩하였다. 그 후, (단독으로 또는 조합물로 사용되는) 비히클, 화합물 5 또는 MRS 2578을 24시간 동안 배양물에 첨가하였다. 그 후, 배양 배지를 흡입하고 다중 사이토카인 분석으로 분석하였다. 데이터는 평균 +/- sem으로서 제시되어 있다. 도 25 및 26을 참조한다. MRS 2578은 약 472의 분자량을 갖고 CAS 번호 711019-86-2를 이용함으로써 기재되기도 한다.
도 25에 요약된 바와 같이, 배양 배지에서 특정 사이토카인의 관찰된 농도의 증가에 의해 측정되었을 때, P2Y6 수용체 길항제 MRS 2578을 사용한 인간 THP-1 세포의 처리는 상기 세포로부터의 일부 사이토카인들의 방출을 증가시켰는데, 이 결과는 이 수용체에 의해 내생적으로 발휘된 소염 효과와 일치한다. 다수의 사이토카인들이 평가되었고, 프락탈카인, PDGF-BB 및 IL-7에 대한 데이터가 도 25에 제시되어 있다. 치료 후, 배양 배지에서의 이 사이토카인들의 관찰된 농도는 y-축을 따라 pg/㎖로 표시되어 있다. 도 25에서, 별표는 하기 p 값들에 상응한다: * p < 0.05; ** p < 0.02; *** p < 0.002.
나아가, 인간 THP-1 세포에서의 본 발명자들의 연구는 P2Y6 수용체 활성의 조절 효과가 상반된다는 것을 보여주었다. 구체적으로, 화합물 5(10 nM)를 사용한 배양물 중의 세포의 처리는 사이토카인의 방출을 감소시켰다. 이것은 화합물 5를 마우스에게 투여한 후 관찰된 혈장 사이토카인 농도에 대한 억제 효과와 일치한다. 이 억제 효과는 세포를 화합물 5 및 P2Y6 수용체 길항제 MRS 2578 둘다와 함께 공-배양함으로써 차단되었다. 도 26은 인간 THP-1 세포로부터의 IL-7 방출이 조사된 실험의 결과를 요약한다.
흥미롭게도, 이 실험에서 사용된 화합물 5의 농도인 10 nM은 13 nM의 Cmax를 제공한 화합물 5의 유효 용량(10 ㎍/kg)과 잘 일치한다.
도 26은 비히클, 화합물 5, P2Y6 길항제 MRS 2578, 또는 화합물 5 및 MRS 2578 둘다로 시험관내에서 처리된 인간 THP-1 세포로부터 방출된 사이토카인(IL-7)의 농도를 평가하는 데이터를 요약한다. 배양 배지 내로 분비된 사이토카인의 농도는 y-축 상에 표시된 바와 같이 pg/㎖로 측정된다. MRS 2578을 사용한 처리는 인간 THP-1 세포로부터의 IL-7 방출을 증가시켰다. 화합물 5를 사용한 처리는 인간 THP-1 세포로부터의 IL-7 방출을 감소시켰고, 이 효과는 MRS 2578을 사용한 공-처리에 의해 제거되었다. 도 26에서, 별표는 하기 p 값에 상응한다: * p < 0.05.

Claims (225)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 및 허용가능한 담체, 보조제(adjuvant) 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물:
    Figure pct00104

    상기 식에서,
    A는 N, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 10-원 방향족 또는 비-방향족 고리이고, 여기서 방향족 또는 비-방향족 고리는 하나 이상의 R7로 독립적으로 및 임의적으로 치환되고;
    X는 -H, -C(O)R5, -C(O)OR5 및 -P(O)(OR5)2로부터 선택되고, 바람직하게는 -H, -C(O)R5 또는 -C(O)OR5이고;
    Y는 결합이거나, 또는 하나 이상의 R4로 독립적으로 및 임의적으로 치환된 (C1-C5)-지방족 기이고;
    Z 및 W는 각각 독립적으로 =O, =S, =N(R5) 및 =NOR5로부터 선택되고;
    R1은 -H, 할로겐, -OR5, -CN, -CF3, -OCF3, 및 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된 (C1-C6)-지방족 기로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 -OR5, -SR5, -NR5R6, -OC(O)R5, -OC(O)NR5R6 및 -OC(O)OR5로부터 선택되고;
    R4의 각각은 독립적으로 할로겐, -OR5, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R5, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R5)2, -SR5, -SOR5, -SO2R5, -SO2N(R5)2, -SO3R5, -C(O)R5, -C(O)C(O)R5, -C(O)CH2C(O)R5, -C(S)R5, -C(S)OR5, -C(O)OR5, -C(O)C(O)OR5, -C(O)C(O)N(R5)2, -OC(O)R5, -C(O)N(R5)2, -OC(O)N(R5)2, -C(S)N(R5)2, -(CH2)0-2NHC(O)R5, -N(R5)N(R5)COR5, -N(R5)N(R5)C(O)OR5, -N(R5)N(R5)CON(R5)2, -N(R5)SO2R5, -N(R5)SO2N(R5)2, -N(R5)C(O)OR5, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)C(S)R5, -N(R5)C(O)N(R5)2, -N(R5)C(S)N(R5)2, -N(COR5)COR5, -N(OR5)R5, -C(=NH)N(R5)2, -C(O)N(OR5)R5, -C(=NOR5)R5, -OP(O)(OR5)2, -P(O)(R5)2, -P(O)(OR5)2 및 -P(O)(H)(OR5)로부터 선택되고;
    R5의 각각은 독립적으로 H-, (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-사이클로알킬- 또는 -사이클로알케닐-, [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-, (C5-C10)-헤테로아릴- 및 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-으로부터 선택되고;
    여기서, 동일한 원자에 결합된 2개의 R5 기는 N, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 10-원 방향족 또는 비-방향족 고리를 임의적으로 형성하고, 상기 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬, 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의적으로 융합되고;
    여기서, 각각의 R5 기는 하나 이상의 R7로 독립적으로 및 임의적으로 치환되고;
    R6은 -R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2 및 -S(O)2R5로부터 선택되고;
    R7의 각각은 독립적으로 할로겐, -OR8, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R8, 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R8)2, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -SO3R8, -C(O)R8, -C(O)C(O)R8, -C(O)CH2C(O)R8, -C(S)R8, -C(S)OR8, -C(O)OR8, -C(O)C(O)OR8, -C(O)C(O)N(R8)2, -OC(O)R8, -C(O)N(R8)2, -OC(O)N(R8)2, -C(S)N(R8)2, -(CH2)0-2NHC(O)R8, -N(R8)N(R8)COR8, -N(R8)N(R8)C(O)OR8, -N(R8)N(R8)CON(R8)2, -N(R8)SO2R8, -N(R8)SO2N(R8)2, -N(R8)C(O)OR8, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(S)R8, -N(R8)C(O)N(R8)2, -N(R8)C(S)N(R8)2, -N(COR8)COR8, -N(OR8)R8, -C(=NH)N(R8)2, -C(O)N(OR8)R8, -C(=NOR8)R8, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(R8)2, -P(O)(OR8)2, 및 -P(O)(H)(OR8)로부터 선택되고;
    R8의 각각은 독립적으로 H- 및 (C1-C6)-지방족-으로부터 선택되고;
    Y가 저급 알킬로 임의적으로 치환된 C1-지방족 기일 때, A는 (i) 비치환된 페닐; 또는 (ii) 할로 또는 저급 알킬로 치환된 페닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, X가 -H인 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2 및 R3이 각각 독립적으로 -OR5, -SR5, -NR5R6 및 -OC(O)R5로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 (C5-C10)-방향족 고리이고, 여기서 방향족 고리가 하나 이상의 R7로 독립적으로 및 임의적으로 치환되는 것인 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, A가 하나 이상의 N을 함유하고, A가 치환될 때, R7이 옥소 치환기가 아닌 것인 약학 조성물.
  6. 제4항에 있어서, A가 N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5-원 또는 6-원 방향족 고리인 약학 조성물.
  7. 제4항에 있어서, A가 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 이환(bicyclic) 방향족 고리인 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 약학 조성물.
  9. 제1항 내지 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의적으로 치환된 단환(monocyclic) 헤테로아릴인 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, A가 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 것인 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, A가 하나 이상의 N을 함유하는 것인 약학 조성물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의적으로 치환된 이환 헤테로아릴인 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, A가 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 것인 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, A가 하나 이상의 N을 함유하는 것인 약학 조성물.
  15. 제6항에 있어서, A가 하기 기들로부터 선택되고, 여기서 A가 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되는 것인 약학 조성물:
    Figure pct00105
    .
  16. 제7항 및 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A가 하기 기들로부터 선택되고, 여기서 A가 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되는 것인 약학 조성물:
    Figure pct00106
    .
  17. 제14항에 있어서, A가 하기 기들로부터 선택되고, 여기서 A가 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되는 것인 약학 조성물:
    Figure pct00107
    .
  18. 제4항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A가 하기 기들로부터 선택되고, 여기서 A가 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되는 것인 약학 조성물:
    Figure pct00108
    Figure pct00109
    .
  19. 제18항에 있어서, A가
    Figure pct00110
    이고, 여기서 A가 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되는 것인 약학 조성물.
  20. 제1항 및 제3항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -H 또는 -C(O)R5인 약학 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -H, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸 또는 -CF3인 약학 조성물.
  22. 제21항에 있어서, R1이 -H인 약학 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 =O 또는 =S인 약학 조성물.
  24. 제23항에 있어서, Z가 =O인 약학 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, W가 =O 또는 =S인 약학 조성물.
  26. 제25항에 있어서, W가 =O인 약학 조성물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 C1-지방족 기인 약학 조성물.
  28. 제27항에 있어서, Y가 -CH2-인 약학 조성물.
  29. 제27항에 있어서, Y가 저급 알킬, 예컨대, C1-C7 알킬로 임의적으로 치환된 C1-지방족 기일 때, A가
    (i) 비치환된 페닐;
    (ii) 할로(예를 들면, F- 및 Cl-) 또는 저급 알킬(예를 들면, C1-C7 알킬)로 치환된 페닐;
    (iii)
    Figure pct00111
    ; 또는
    (iv)
    Figure pct00112

    이 아닌 것인 약학 조성물.
  30. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 C2-지방족 기인 약학 조성물.
  31. 제30항에 있어서, Y가 -CH2-C(R4)2-인 약학 조성물.
  32. 제31항에 있어서, Y가 -CH2-CH2-인 약학 조성물.
  33. 제31항에 있어서, R4의 각각이 독립적으로 할로겐으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  34. 제33항에 있어서, R4의 둘다가 -F인 약학 조성물.
  35. 제31항에 있어서, R4의 각각이 독립적으로 (C1-C3)-지방족 기인 약학 조성물.
  36. 제35항에 있어서, R4의 둘다가 -CH3인 약학 조성물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -OR5인 약학 조성물.
  38. 제37항에 있어서, R2가 -OH인 약학 조성물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -OR5인 약학 조성물.
  40. 제39항에 있어서, R3이 -OH인 약학 조성물.
  41. 하기 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 염, 및 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물:
    Figure pct00113

    상기 식에서,
    A는 페닐 기; 나프탈렌 기; N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 기; 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 10-원 비-방향족 고리로부터 선택되고;
    여기서, A는 할로겐, 히드록실, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕실로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 더 치환되고;
    Y는 할로겐으로 임의적으로 치환된 (C1-C6)-알킬렌이고;
    R1은 -H, 할로겐, 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된 (C1-C6)-지방족 기이고;
    Y가 저급 알킬로 임의적으로 치환된 C1-알킬렌 기일 때, A는 (i) 비치환된 페닐; 또는 (ii) 할로 또는 저급 알킬로 치환된 페닐이 아니다.
  42. 제41항에 있어서, A가 하나 이상의 N을 함유하고, A가 치환될 때, R7이 옥소 치환기가 아닌 것인 약학 조성물.
  43. 제41항에 있어서, A가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 약학 조성물.
  44. 제41항에 있어서, A가 임의적으로 치환된 단환 헤테로아릴인 약학 조성물.
  45. 제44항에 있어서, A가 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 것인 약학 조성물.
  46. 제45항에 있어서, A가 하나 이상의 N을 함유하는 것인 약학 조성물.
  47. 제41항에 있어서, A가 임의적으로 치환된 이환 헤테로아릴인 약학 조성물.
  48. 제47항에 있어서, A가 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 것인 약학 조성물.
  49. 제48항에 있어서, A가 하나 이상의 N을 함유하는 것인 약학 조성물.
  50. 제1항 또는 제41항에 있어서, 화합물이 하기 화합물인 약학 조성물:
    Figure pct00114
    .
  51. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염, 및 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물:
    Figure pct00115

    상기 식에서,
    A는 페닐 기; 나프탈렌 기; N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 기; 및 N, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 10-원 비-방향족 고리로부터 선택되고;
    여기서, A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되고;
    X는 -H, -C(O)R5, -C(O)OR5 및 -P(O)(OR5)2로부터 선택되고, 바람직하게는 -H, -C(O)R5 또는 -C(O)OR5이고;
    Y1은 하나 이상의 옥소로 치환되고 하나 이상의 R4로 독립적으로 및 임의적으로 더 치환된 (C1-C5)-지방족 기이고;
    Z 및 W는 각각 독립적으로 =O, =S, =N(R5) 및 =NOR5로부터 선택되고;
    R1은 -H, 할로겐, -OR5, -CN, -CF3, -OCF3, 및 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 (C1-C6)-지방족 기로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 -OR5, -SR5, -NR5R6, -OC(O)R5, -OC(O)NR5R6 및 -OC(O)OR5로부터 선택되고;
    R4의 각각은 독립적으로 할로겐, -OR5, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R5, 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R5)2, -SR5, -SOR5, -SO2R5, -SO2N(R5)2, -SO3R5, -C(O)R5, -C(O)C(O)R5, -C(O)CH2C(O)R5, -C(S)R5, -C(S)OR5, -C(O)OR5, -C(O)C(O)OR5, -C(O)C(O)N(R5)2, -OC(O)R5, -C(O)N(R5)2, -OC(O)N(R5)2, -C(S)N(R5)2, -(CH2)0-2NHC(O)R5, -N(R5)N(R5)COR5, -N(R5)N(R5)C(O)OR5, -N(R5)N(R5)CON(R5)2, -N(R5)SO2R5, -N(R5)SO2N(R5)2, -N(R5)C(O)OR5, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)C(S)R5, -N(R5)C(O)N(R5)2, -N(R5)C(S)N(R5)2, -N(COR5)COR5, -N(OR5)R5, -C(=NH)N(R5)2, -C(O)N(OR5)R5, -C(=NOR5)R5, -OP(O)(OR5)2, -P(O)(R5)2, -P(O)(OR5)2 및 -P(O)(H)(OR5)로부터 선택되고;
    R5의 각각은 독립적으로 H-, (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-사이클로알킬- 또는 -사이클로알케닐-, [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-, (C5-C10)-헤테로아릴-, 및 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-으로부터 선택되고;
    여기서, 동일한 원자에 결합된 2개의 R5 기는 N, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 10-원 방향족 또는 비-방향족 고리를 임의적으로 형성하고, 상기 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의적으로 융합되고;
    여기서, 각각의 R5 기는 하나 이상의 R7로 독립적으로 및 임의적으로 치환되고;
    R6은 -R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2 및 -S(O)2R5로부터 선택되고;
    R7의 각각은 독립적으로 할로겐, -OR8, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R8, 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R8)2, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -SO3R8, -C(O)R8, -C(O)C(O)R8, -C(O)CH2C(O)R8, -C(S)R8, -C(S)OR8, -C(O)OR8, -C(O)C(O)OR8, -C(O)C(O)N(R8)2, -OC(O)R8, -C(O)N(R8)2, -OC(O)N(R8)2, -C(S)N(R8)2, -(CH2)0-2NHC(O)R8, -N(R8)N(R8)COR8, -N(R8)N(R8)C(O)OR8, -N(R8)N(R8)CON(R8)2, -N(R8)SO2R8, -N(R8)SO2N(R8)2, -N(R8)C(O)OR8, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(S)R8, -N(R8)C(O)N(R8)2, -N(R8)C(S)N(R8)2, -N(COR8)COR8, -N(OR8)R8, -C(=NH)N(R8)2, -C(O)N(OR8)R8, -C(=NOR8)R8, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(R8)2, -P(O)(OR8)2 및 -P(O)(H)(OR8)로부터 선택되고;
    R8의 각각은 독립적으로 H- 및 (C1-C6)-지방족-으로부터 선택되고;
    Y1이 -CH2-C(O)-이고 Y1의 카보닐 기가 A에 직접적으로 연결될 때, 또는 Y1이 -C(O)-일 때, A는 (i) 비치환된 페닐; 또는 (ii) 할로 또는 저급 알킬로 치환된 페닐이 아니다.
  52. 제51항에 있어서, X가 -H인 약학 조성물.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, R2 및 R3이 각각 독립적으로 -OR5, -SR5, -NR5R6 및 -OC(O)R5로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  54. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의적으로 치환된 단환 헤테로아릴인 약학 조성물.
  55. 제54항에 있어서, A가 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 것인 약학 조성물.
  56. 제55항에 있어서, A가 하나 이상의 N을 함유하는 것인 약학 조성물.
  57. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의적으로 치환된 이환 헤테로아릴인 약학 조성물.
  58. 제57항에 있어서, A가 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 것인 약학 조성물.
  59. 제58항에 있어서, A가 하나 이상의 N을 함유하는 것인 약학 조성물.
  60. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, A가 하기 기들로부터 선택되고, 여기서 A가 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되는 것인 약학 조성물:
    Figure pct00116
    .
  61. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, A가 하기 기들로부터 선택되고, 여기서 A가 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되는 것인 약학 조성물:
    Figure pct00117
    .
  62. 제51항에 있어서, A가 하기 기들로부터 선택되고, 여기서 A가 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되는 것인 약학 조성물:
    Figure pct00118
    Figure pct00119
    .
  63. 제62항에 있어서, A가
    Figure pct00120
    이고, 여기서 A가 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되는 것인 약학 조성물.
  64. 제51항 및 제53항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -H 또는 -C(O)R5인 약학 조성물.
  65. 제51항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -H, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸 또는 -CF3인 약학 조성물.
  66. 제65항에 있어서, R1이 -H인 약학 조성물.
  67. 제51항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 =O 또는 =S인 약학 조성물.
  68. 제67항에 있어서, Z가 =O인 약학 조성물.
  69. 제51항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, W가 =O 또는 =S인 약학 조성물.
  70. 제69항에 있어서, W가 =O인 약학 조성물.
  71. 제51항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 옥소로 치환된 C1-지방족 기인 약학 조성물.
  72. 제51항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 하나 이상의 옥소로 치환되고 하나 이상의 R4로 임의적으로 더 치환된 C2-지방족 기인 약학 조성물.
  73. 제72항에 있어서, Y1이 -C(O)-C(R4)2- 또는 -C(R4)2-C(O)-인 약학 조성물.
  74. 제73항에 있어서, Y1이 -C(O)-CH2- 또는 -CH2-C(O)-인 약학 조성물.
  75. 제73항에 있어서, Y1에서 R4의 각각이 독립적으로 할로겐으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  76. 제75항에 있어서, R4의 둘다가 -F인 약학 조성물.
  77. 제73항에 있어서, Y1에서 R4의 각각이 독립적으로 (C1-C3)-지방족 기인 약학 조성물.
  78. 제77항에 있어서, R4의 둘다가 -CH3인 약학 조성물.
  79. 제51항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -OR5인 약학 조성물.
  80. 제79항에 있어서, R2가 -OH인 약학 조성물.
  81. 제51항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -OR5인 약학 조성물.
  82. 제81항에 있어서, R3이 -OH인 약학 조성물.
  83. 제1항 또는 제41항에 있어서, 화합물이 하기 화합물들로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물:
    Figure pct00121

    Figure pct00122

    Figure pct00123
  84. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00124

    상기 식에서,
    A는 N, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 10-원 방향족 또는 비-방향족 고리이고, 여기서 방향족 또는 비-방향족 고리는 하나 이상의 R7로 독립적으로 및 임의적으로 치환되고;
    X는 -H, -C(O)R5, -C(O)OR5 및 -P(O)(OR5)2로부터 선택되고, 바람직하게는 -H, -C(O)R5 또는 -C(O)OR5이고;
    Y는 결합이거나, 또는 하나 이상의 R4로 독립적으로 및 임의적으로 치환된 (C1-C5)-지방족 기이고;
    Z 및 W는 각각 독립적으로 =O, =S, =N(R5) 및 =NOR5로부터 선택되고;
    R1은 -H, 할로겐, -OR5, -CN, -CF3, -OCF3, 및 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된 (C1-C6)-지방족 기로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 -OR5, -SR5, -NR5R6, -OC(O)R5, -OC(O)NR5R6 및 -OC(O)OR5로부터 선택되고;
    R4의 각각은 독립적으로 할로겐, -OR5, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R5, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R5)2, -SR5, -SOR5, -SO2R5, -SO2N(R5)2, -SO3R5, -C(O)R5, -C(O)C(O)R5, -C(O)CH2C(O)R5, -C(S)R5, -C(S)OR5, -C(O)OR5, -C(O)C(O)OR5, -C(O)C(O)N(R5)2, -OC(O)R5, -C(O)N(R5)2, -OC(O)N(R5)2, -C(S)N(R5)2, -(CH2)0-2NHC(O)R5, -N(R5)N(R5)COR5, -N(R5)N(R5)C(O)OR5, -N(R5)N(R5)CON(R5)2, -N(R5)SO2R5, -N(R5)SO2N(R5)2, -N(R5)C(O)OR5, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)C(S)R5, -N(R5)C(O)N(R5)2, -N(R5)C(S)N(R5)2, -N(COR5)COR5, -N(OR5)R5, -C(=NH)N(R5)2, -C(O)N(OR5)R5, -C(=NOR5)R5, -OP(O)(OR5)2, -P(O)(R5)2, -P(O)(OR5)2 및 -P(O)(H)(OR5)로부터 선택되고;
    R5의 각각은 독립적으로 H-, (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-사이클로알킬- 또는 -사이클로알케닐-, [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-, (C5-C10)-헤테로아릴- 및 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-으로부터 선택되고;
    여기서, 동일한 원자에 결합된 2개의 R5 기는 N, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 10-원 방향족 또는 비-방향족 고리를 임의적으로 형성하고, 상기 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬, 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의적으로 융합되고;
    여기서, 각각의 R5 기는 하나 이상의 R7로 독립적으로 및 임의적으로 치환되고;
    R6은 -R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2 및 -S(O)2R5로부터 선택되고;
    R7의 각각은 독립적으로 할로겐, -OR8, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R8, 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R8)2, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -SO3R8, -C(O)R8, -C(O)C(O)R8, -C(O)CH2C(O)R8, -C(S)R8, -C(S)OR8, -C(O)OR8, -C(O)C(O)OR8, -C(O)C(O)N(R8)2, -OC(O)R8, -C(O)N(R8)2, -OC(O)N(R8)2, -C(S)N(R8)2, -(CH2)0-2NHC(O)R8, -N(R8)N(R8)COR8, -N(R8)N(R8)C(O)OR8, -N(R8)N(R8)CON(R8)2, -N(R8)SO2R8, -N(R8)SO2N(R8)2, -N(R8)C(O)OR8, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(S)R8, -N(R8)C(O)N(R8)2, -N(R8)C(S)N(R8)2, -N(COR8)COR8, -N(OR8)R8, -C(=NH)N(R8)2, -C(O)N(OR8)R8, -C(=NOR8)R8, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(R8)2, -P(O)(OR8)2, 및 -P(O)(H)(OR8)로부터 선택되고;
    R8의 각각은 독립적으로 H- 및 (C1-C6)-지방족-으로부터 선택되고;
    Y가 저급 알킬로 임의적으로 치환된 C1-지방족 기일 때, A는 (i) 비치환된 페닐; 또는 (ii) 할로 또는 저급 알킬로 치환된 페닐이 아니다.
  85. 제84항에 있어서, X가 -H인 화합물.
  86. 제84항 또는 제85항에 있어서, R2 및 R3이 각각 독립적으로 -OR5, -SR5, -NR5R6 및 -OC(O)R5로부터 선택되는 것인 화합물.
  87. 제84항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, A가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 (C5-C10)-방향족 고리이고, 여기서 방향족 고리가 하나 이상의 R7로 독립적으로 및 임의적으로 치환되는 것인 화합물.
  88. 제87항에 있어서, A가 N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5-원 또는 6-원 방향족 고리인 화합물.
  89. 제87항에 있어서, A가 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 이환 방향족 고리인 화합물.
  90. 제84항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, A가 하나 이상의 N을 함유하고, A가 치환될 때, R7이 옥소 치환기가 아닌 것인 화합물.
  91. 제84항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  92. 제84항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의적으로 치환된 단환 헤테로아릴인 화합물.
  93. 제92항에 있어서, A가 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 것인 화합물.
  94. 제93항에 있어서, A가 하나 이상의 N을 함유하는 것인 화합물.
  95. 제84항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의적으로 치환된 이환 헤테로아릴인 화합물.
  96. 제95항에 있어서, A가 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 것인 화합물.
  97. 제96항에 있어서, A가 하나 이상의 N을 함유하는 것인 화합물.
  98. 제88항에 있어서, A가 하기 기들로부터 선택되고, 여기서 A가 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되는 것인 화합물:
    Figure pct00125
    .
  99. 제89항 및 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, A가 하기 기들로부터 선택되고, 여기서 A가 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되는 것인 화합물:
    Figure pct00126
    .
  100. 제99항에 있어서, A가 하기 기들로부터 선택되고, 여기서 A가 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되는 것인 화합물:
    Figure pct00127
    .
  101. 제87항에 있어서, A가 하기 기들로부터 선택되고, 여기서 A가 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되는 것인 화합물:
    Figure pct00128
    Figure pct00129
    .
  102. 제101항에 있어서, A가
    Figure pct00130
    이고, 여기서 A가 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되는 것인 화합물.
  103. 제84항 및 제86항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -H 또는 -C(O)R5인 화합물.
  104. 제84항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -H, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸 또는 -CF3인 화합물.
  105. 제104항에 있어서, R1이 -H인 화합물.
  106. 제84항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 =O 또는 =S인 화합물.
  107. 제106항에 있어서, Z가 =O인 화합물.
  108. 제84항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, W가 =O 또는 =S인 화합물.
  109. 제108항에 있어서, W가 =O인 화합물.
  110. 제84항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 C1-지방족 기인 화합물.
  111. 제110항에 있어서, Y가 -CH2-인 화합물.
  112. 제84항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 C2-지방족 기인 화합물.
  113. 제112항에 있어서, Y가 -CH2-C(R4)2-인 화합물.
  114. 제113항에 있어서, Y가 -CH2-CH2-인 화합물.
  115. 제113항에 있어서, R4의 각각이 독립적으로 할로겐으로부터 선택되는 것인 화합물.
  116. 제115항에 있어서, R4의 둘다가 -F인 화합물.
  117. 제113항에 있어서, R4의 각각이 독립적으로 (C1-C3)-지방족 기인 화합물.
  118. 제117항에 있어서, R4의 둘다가 -CH3인 화합물.
  119. 제84항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -OR5인 화합물.
  120. 제119항에 있어서, R2가 -OH인 화합물.
  121. 제84항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -OR5인 화합물.
  122. 제121항에 있어서, R3이 -OH인 화합물.
  123. 제84항에 있어서, 하기 화학식 I-A의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00131

    상기 식에서,
    A는 N, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 10-원 방향족 또는 비-방향족 고리이고, 여기서 방향족 또는 비-방향족 고리는 하나 이상의 R7로 독립적으로 및 임의적으로 치환되고;
    X는 -H, -C(O)R5, -C(O)OR5 및 -P(O)(OR5)2로부터 선택되고, 바람직하게는 X는 -H, -C(O)R5 또는 -C(O)OR5이고;
    Y는 결합이거나, 또는 하나 이상의 R4로 독립적으로 및 임의적으로 치환된 (C1-C5)-지방족 기이고;
    Z 및 W는 각각 독립적으로 =O, =S, =N(R5) 및 =NOR5로부터 선택되고;
    R1은 -H, 할로겐, -OR5, -CN, -CF3, -OCF3, 및 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된 (C1-C6)-지방족 기로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 -OR5, -SR5, -NR5R6, -OC(O)R5, -OC(O)NR5R6 및 -OC(O)OR5로부터 선택되고; 바람직하게는, R2 및 R3은 각각 독립적으로 -OR5, -SR5, -NR5R6 및 -OC(O)R5로부터 선택되고;
    R4의 각각은 독립적으로 할로겐, -OR5, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R5, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R5)2, -SR5, -SOR5, -SO2R5, -SO2N(R5)2, -SO3R5, -C(O)R5, -C(O)C(O)R5, -C(O)CH2C(O)R5, -C(S)R5, -C(S)OR5, -C(O)OR5, -C(O)C(O)OR5, -C(O)C(O)N(R5)2, -OC(O)R5, -C(O)N(R5)2, -OC(O)N(R5)2, -C(S)N(R5)2, -(CH2)0-2NHC(O)R5, -N(R5)N(R5)COR5, -N(R5)N(R5)C(O)OR5, -N(R5)N(R5)CON(R5)2, -N(R5)SO2R5, -N(R5)SO2N(R5)2, -N(R5)C(O)OR5, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)C(S)R5, -N(R5)C(O)N(R5)2, -N(R5)C(S)N(R5)2, -N(COR5)COR5, -N(OR5)R5, -C(=NH)N(R5)2, -C(O)N(OR5)R5, -C(=NOR5)R5, -OP(O)(OR5)2, -P(O)(R5)2, -P(O)(OR5)2 및 -P(O)(H)(OR5)로부터 선택되고;
    R5의 각각은 독립적으로 H-, (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-사이클로알킬- 또는 -사이클로알케닐-, [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-, (C5-C10)-헤테로아릴-, 및 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-으로부터 선택되고;
    여기서, 동일한 원자에 결합된 2개의 R5 기는 N, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 10-원 방향족 또는 비-방향족 고리를 임의적으로 형성하고, 상기 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의적으로 융합되고;
    여기서, 각각의 R5 기는 하나 이상의 R7로 독립적으로 및 임의적으로 치환되고;
    R6은 -R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2 및 -S(O)2R5로부터 선택되고;
    R7의 각각은 독립적으로 할로겐, -OR8, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R8, 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R8)2, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -SO3R8, -C(O)R8, -C(O)C(O)R8, -C(O)CH2C(O)R8, -C(S)R8, -C(S)OR8, -C(O)OR8, -C(O)C(O)OR8, -C(O)C(O)N(R8)2, -OC(O)R8, -C(O)N(R8)2, -OC(O)N(R8)2, -C(S)N(R8)2, -(CH2)0-2NHC(O)R8, -N(R8)N(R8)COR8, -N(R8)N(R8)C(O)OR8, -N(R8)N(R8)CON(R8)2, -N(R8)SO2R8, -N(R8)SO2N(R8)2, -N(R8)C(O)OR8, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(S)R8, -N(R8)C(O)N(R8)2, -N(R8)C(S)N(R8)2, -N(COR8)COR8, -N(OR8)R8, -C(=NH)N(R8)2, -C(O)N(OR8)R8, -C(=NOR8)R8, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(R8)2, -P(O)(OR8)2 및 -P(O)(H)(OR8)로부터 선택되고;
    R8의 각각은 독립적으로 H- 및 (C1-C6)-지방족-으로부터 선택되되;
    단, A는
    Figure pct00132
    가 아니다.
  124. 제123항에 있어서, A가 하나 이상의 N을 함유하고, A가 치환될 때, R7이 옥소 치환기가 아닌 것인 화합물.
  125. 제123항 또는 제124항에 있어서, A가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  126. 제123항에 있어서, A가 임의적으로 치환된 단환 헤테로아릴인 화합물.
  127. 제126항에 있어서, A가 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 것인 화합물.
  128. 제127항에 있어서, A가 하나 이상의 N을 함유하는 것인 화합물.
  129. 제123항 또는 제124항에 있어서, A가 임의적으로 치환된 이환 헤테로아릴인 화합물.
  130. 제129항에 있어서, A가 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 것인 화합물.
  131. 제130항에 있어서, A가 하나 이상의 N을 함유하는 것인 화합물.
  132. 하기 화학식 I-B에 따른 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00133

    상기 식에서,
    A는 페닐 기; 나프탈렌 기; N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 기; 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 10-원 비-방향족 고리로부터 선택되고;
    여기서, A는 할로겐, 히드록실, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕실로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 더 치환되고;
    Y는 할로겐으로 임의적으로 치환된 (C1-C6)-알킬렌이고;
    R1은 -H, 할로겐, 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된 (C1-C6)-지방족 기이고;
    여기서, Y가 저급 알킬로 임의적으로 치환된 C1-알킬렌 기일 때, A는 (i) 비치환된 페닐; 또는 (ii) 할로 또는 저급 알킬로 치환된 페닐이 아니다.
  133. 제132항에 있어서, A가 하나 이상의 N을 함유하고, A가 치환될 때, R7이 옥소 치환기가 아닌 것인 화합물.
  134. 제132항 또는 제133항에 있어서, A가 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  135. 제132항에 있어서, A가 임의적으로 치환된 단환 헤테로아릴인 화합물.
  136. 제135항에 있어서, A가 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 것인 화합물.
  137. 제136항에 있어서, A가 하나 이상의 N을 함유하는 것인 화합물.
  138. 제132항 또는 제133항에 있어서, A가 임의적으로 치환된 이환 헤테로아릴인 화합물.
  139. 제138항에 있어서, A가 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 것인 화합물.
  140. 제139항에 있어서, A가 하나 이상의 N을 함유하는 것인 화합물.
  141. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00134

    상기 식에서,
    A는 페닐 기; 나프탈렌 기; N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 기; 및 N, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 10-원 비-방향족 고리로부터 선택되고;
    여기서, A는 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되고;
    X는 -H, -C(O)R5, -C(O)OR5 및 -P(O)(OR5)2로부터 선택되고, 바람직하게는 -H, -C(O)R5 또는 -C(O)OR5이고;
    Y1은 하나 이상의 옥소로 치환되고 하나 이상의 R4로 독립적으로 및 임의적으로 더 치환된 (C1-C5)-지방족 기이고;
    Z 및 W는 각각 독립적으로 =O, =S, =N(R5) 및 =NOR5로부터 선택되고;
    R1은 -H, 할로겐, -OR5, -CN, -CF3, -OCF3, 및 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 (C1-C6)-지방족 기로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 -OR5, -SR5, -NR5R6, -OC(O)R5, -OC(O)NR5R6 및 -OC(O)OR5로부터 선택되고;
    R4의 각각은 독립적으로 할로겐, -OR5, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R5, 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R5)2, -SR5, -SOR5, -SO2R5, -SO2N(R5)2, -SO3R5, -C(O)R5, -C(O)C(O)R5, -C(O)CH2C(O)R5, -C(S)R5, -C(S)OR5, -C(O)OR5, -C(O)C(O)OR5, -C(O)C(O)N(R5)2, -OC(O)R5, -C(O)N(R5)2, -OC(O)N(R5)2, -C(S)N(R5)2, -(CH2)0-2NHC(O)R5, -N(R5)N(R5)COR5, -N(R5)N(R5)C(O)OR5, -N(R5)N(R5)CON(R5)2, -N(R5)SO2R5, -N(R5)SO2N(R5)2, -N(R5)C(O)OR5, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)C(S)R5, -N(R5)C(O)N(R5)2, -N(R5)C(S)N(R5)2, -N(COR5)COR5, -N(OR5)R5, -C(=NH)N(R5)2, -C(O)N(OR5)R5, -C(=NOR5)R5, -OP(O)(OR5)2, -P(O)(R5)2, -P(O)(OR5)2 및 -P(O)(H)(OR5)로부터 선택되고;
    R5의 각각은 독립적으로 H-, (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-사이클로알킬- 또는 -사이클로알케닐-, [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-, (C5-C10)-헤테로아릴-, 및 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-으로부터 선택되고;
    여기서, 동일한 원자에 결합된 2개의 R5 기는 N, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 10-원 방향족 또는 비-방향족 고리를 임의적으로 형성하고, 상기 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의적으로 융합되고;
    여기서, 각각의 R5 기는 하나 이상의 R7로 독립적으로 및 임의적으로 치환되고;
    R6은 -R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2 및 -S(O)2R5로부터 선택되고;
    R7의 각각은 독립적으로 할로겐, -OR8, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R8, 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R8)2, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -SO3R8, -C(O)R8, -C(O)C(O)R8, -C(O)CH2C(O)R8, -C(S)R8, -C(S)OR8, -C(O)OR8, -C(O)C(O)OR8, -C(O)C(O)N(R8)2, -OC(O)R8, -C(O)N(R8)2, -OC(O)N(R8)2, -C(S)N(R8)2, -(CH2)0-2NHC(O)R8, -N(R8)N(R8)COR8, -N(R8)N(R8)C(O)OR8, -N(R8)N(R8)CON(R8)2, -N(R8)SO2R8, -N(R8)SO2N(R8)2, -N(R8)C(O)OR8, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(S)R8, -N(R8)C(O)N(R8)2, -N(R8)C(S)N(R8)2, -N(COR8)COR8, -N(OR8)R8, -C(=NH)N(R8)2, -C(O)N(OR8)R8, -C(=NOR8)R8, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(R8)2, -P(O)(OR8)2 및 -P(O)(H)(OR8)로부터 선택되고;
    R8의 각각은 독립적으로 H- 및 (C1-C6)-지방족-으로부터 선택되고;
    여기서, Y1이 -CH2-C(O)-이고 Y1의 카보닐 기가 A에 직접적으로 연결될 때, 또는 Y1이 -C(O)-일 때, A는 (i) 비치환된 페닐; 또는 (ii) 할로 또는 저급 알킬로 치환된 페닐이 아니다.
  142. 제141항에 있어서, X가 -H인 화합물.
  143. 제141항 또는 제142항에 있어서, R2 및 R3이 각각 독립적으로 -OR5, -SR5, -NR5R6 및 -OC(O)R5로부터 선택되는 것인 화합물.
  144. 제141항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, A가 하기 기들로부터 선택되고, 여기서 A가 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되는 것인 화합물:
    Figure pct00135
    .
  145. 제141항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, A가 하기 기들로부터 선택되고, 여기서 A가 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되는 것인 화합물:
    Figure pct00136
    .
  146. 제141항 또는 제142항에 있어서, A가 하기 기들로부터 선택되고, 여기서 A가 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되는 것인 화합물:
    Figure pct00137
    Figure pct00138
    .
  147. 제146항에 있어서, A가
    Figure pct00139
    이고, 여기서 A가 하나 이상의 R7로 임의적으로 더 치환되는 것인 화합물.
  148. 제141항 및 제143항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -H 또는 -C(O)R5인 화합물.
  149. 제141항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -H, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸 또는 -CF3인 화합물.
  150. 제149항에 있어서, R1이 -H인 화합물.
  151. 제141항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 =O 또는 =S인 화합물.
  152. 제151항에 있어서, Z가 =O인 화합물.
  153. 제141항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, W가 =O 또는 =S인 화합물.
  154. 제153항에 있어서, W가 =O인 화합물.
  155. 제141항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 옥소로 치환된 C1-지방족 기인 화합물.
  156. 제141항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 하나 이상의 옥소로 치환되고 하나 이상의 R4로 임의적으로 더 치환된 C2-지방족 기인 화합물.
  157. 제156항에 있어서, Y1이 -C(O)-C(R4)2- 또는 -C(R4)2-C(O)-인 화합물.
  158. 제157항에 있어서, Y1이 -C(O)-CH2- 또는 -CH2-C(O)-인 화합물.
  159. 제157항에 있어서, Y1에서 R4의 각각이 독립적으로 할로겐으로부터 선택되는 것인 화합물.
  160. 제159항에 있어서, R4의 둘다가 -F인 화합물.
  161. 제157항에 있어서, Y1에서 R4의 각각이 독립적으로 (C1-C3)-지방족 기인 화합물.
  162. 제161항에 있어서, R4의 둘다가 -CH3인 화합물.
  163. 제141항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -OR5인 화합물.
  164. 제163항에 있어서, R2가 -OH인 화합물.
  165. 제141항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -OR5인 화합물.
  166. 제165항에 있어서, R3이 -OH인 화합물.
  167. 제84항에 있어서, 하기 화합물들로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pct00140

    Figure pct00141

    Figure pct00142
  168. 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항의 화합물, 및 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물.
  169. 염증성 질환(inflammatory condition)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  170. 제169항에 있어서, 염증성 질환이 자가면역 질환, 류마티스 질환, 염증성 피부 질환, 염증성 장 질환, 염증성 관절 질환, 염증성 안 질환, 염증성 폐 질환, 염증성 신장 질환, 알레르기 반응에 의해 야기된 염증성 질환 및 감염성 물질(infectious agent)에 의해 야기된 염증성 질환의 임의의 것으로부터 선택되는 것인 방법.
  171. 제169항 또는 제170항에 있어서, 염증성 질환이 전체적으로 또는 부분적으로 상승된 인터류킨 수준에 의해 매개되는 것인 방법.
  172. 제169항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환이 신경 또는 신경퇴행성 질환이 아닌 것인 방법.
  173. 제169항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 인터류킨의 수준을 감소시키는 단계를 포함하는 방법.
  174. 염증성 질환을 갖는 대상체의 혈장에서 사이토카인 수준을 감소시키는 방법으로서, 치료 유효량의 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  175. 제169항 또는 제174항에 있어서, 염증성 질환이 자가면역 질환, 염증성 폐 질환, 염증성 관절 질환, 염증성 결합 조직 질환, 염증성 장 질환, 염증성 신장 질환, 염증성 간 질환, 염증성 피부 질환, 염증성 혈관계 질환, 염증성 심장 질환, IgE 항체에 의해 매개된 염증 및 알레르기 반응 중 하나 이상인 방법.
  176. 제169항 또는 제174항에 있어서, 염증성 질환이 자궁내막증인 방법.
  177. 제175항에 있어서, 염증성 질환이 자가면역 질환인 방법.
  178. 제169항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환이 류마티스 관절염, 건선, 크론병, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염 또는 소아 류마티스 관절염인 방법.
  179. 제175항에 있어서, 염증성 관절 질환이 류마티스 관절염 또는 건선 관절염인 방법.
  180. 제169항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환이 죽상동맥경화증인 방법.
  181. 제169항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환이 IL-4, IL-10 및 IL-12 중 하나 이상의 증가된 혈장 수준을 특징으로 하는 질환인 방법.
  182. 제181항에 있어서, 염증성 질환이 IL-12의 증가된 혈장 수준을 특징으로 하는 질환인 방법.
  183. 제169항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 사이토카인들: IL-4, IL-10 및 IL-12 중 하나 이상의 혈장내 수준을 감소시키는 단계를 포함하는 방법.
  184. 제181항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환이 류마티스 관절염, 건선 관절염, 건선, 다발성 경화증, 죽상동맥경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환 또는 과민성 장 증후군인 방법.
  185. 제169항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환이 IL-7, IL-13, IL-17, TNF-알파, MIP-1a 또는 MIP-1b의 증가된 혈장 수준을 특징으로 하는 질환인 방법.
  186. 제185항에 있어서, 하기 사이토카인들: IL-7, IL-13, IL-17, TNF-알파, MIP-1a 및 MIP-1b 중 하나 이상의 혈장내 수준을 감소시키는 단계를 포함하는 방법.
  187. 제176항에 있어서, 질환이 복막강(peritoneal cavity)에서 하나 이상의 프로염증성(pro-inflammatory) 사이토카인의 증가된 수준을 특징으로 하는 것인 방법.
  188. 염증성 질환을 갖는 대상체의 혈장에서 IL-4, IL-10 및 IL-12 중 하나 이상의 수준을 감소시키는 방법으로서, 치료 유효량의 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  189. 염증성 질환을 갖는 대상체의 혈장에서 IL-4, IL-10, IL-12, IL-7, IL-13, IL-17, TNF-알파, MIP-1a 및 MIP-1b 중 하나 이상의 수준을 감소시키는 방법으로서, 치료 유효량의 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  190. 제188항 또는 제189항에 있어서, 염증성 질환이 알츠하이머병이 아니고/아니거나, 대상체가 알츠하이머병에 대한 치료를 필요로 하는 대상체가 아닌 것인 방법.
  191. 제188항 또는 제189항에 있어서, IL-12의 수준을 감소시키는 단계를 포함하는 방법.
  192. 제188항 또는 제189항에 있어서, IL-4, IL-10 및 IL-12의 수준을 감소시키는 단계를 포함하는 방법.
  193. 제188항 내지 제192항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환이 류마티스 관절염, 건선, 건선 관절염, 죽상동맥경화증, 다발성 경화증, 염증성 장 증후군, 크론병 및 궤양성 대장염인 방법.
  194. 제169항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, 일반적인 면역억제를 초래하지 않는 방법.
  195. 녹내장의 치료를 필요로 하는 대상체에서 녹내장을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  196. 안압(intraocular pressure)의 감소를 필요로 하는 대상체에서 안압을 감소시키는 방법으로서, 치료 유효량의 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  197. 자궁내막증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 자궁내막증을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  198. 자궁내막증을 갖는 대상체의 복막강에서 프로염증성 사이토카인을 감소시키는 방법으로서, 치료 유효량의 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  199. 신경퇴행성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경퇴행성 장애를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  200. 제199항에 있어서, 신경퇴행성 장애가 알츠하이머병, 파킨슨병, 경미한 인지 손상(MCI), 헌팅톤병, 다발성 경화증 및 뇌혈관 발작(cerebral vascular accident)으로부터 선택되는 것인 방법.
  201. 외상성 뇌 손상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 외상성 뇌 손상을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  202. 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 통증을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  203. 제202항에 있어서, 통증이 근골격 통증, 섬유근육통, 근막 통증, 월경 동안의 통증, 골관절염 동안의 통증, 류마티스 관절염 동안의 통증, 위장 염증 동안의 통증, 심장 근육의 염증 동안의 통증, 다발성 경화증 동안의 통증, 신경염 동안의 통증, AIDS 동안의 통증, 화학요법 동안의 통증, 종양 통증, 두통, CPS, 중추 통증, 신경병증성 통증, 삼차 신경통, 대상포진, 스탬프(stamp) 통증, 환상 사지 통증, 턱관절 장애, 신경 손상, 편두통, 대상포진 후 신경통, 손상의 결과로서 발생된 신경병증성 통증, 절단 감염, 대사 장애 또는 신경계의 퇴행성 질환, 당뇨병과 관련된 신경병증성 통증, 헛감각(pseudesthesia), 갑상선기능저하증, 요독증, 비타민 결핍 또는 알코올 중독, 손상 후 급성 통증, 수술 후 통증, 급성 통풍 동안의 통증 및 수술로 인한 통증으로부터 선택되는 것인 방법.
  204. 다운증후군(DS)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 다운증후군(DS)을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  205. 제169항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 국소, 폐, 내부 국소, 피내, 정맥내, 피하, 코내, 표피, 눈, 경구, 뇌실내 및 척수강내(intrathecal)로부터 선택된 경로에 의해 투여되는 것인 방법.
  206. 제198항 내지 제201항 및 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 인지 기능의 개선, 인지 감퇴의 예방 또는 지연, 기억 및/또는 학습의 개선, 아밀로이드 플라크 적재(load)의 감소, 시냅스 가소성의 증가, 해마 장기 증강(hippocampal long-term potentiation)의 개선 및 베타 아밀로이드 제거의 향상 중 하나 이상으로부터 선택된 유리한 효과의 제공을 포함하는 것인 방법.
  207. 알츠하이머병을 갖는, 인지 기능의 개선을 필요로 하는 대상체에서 인지 기능을 개선하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물 또는 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  208. 알츠하이머병을 갖는, 인지 기능의 개선을 필요로 하는 대상체에서 인지 기능을 개선하는 방법으로서, 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하여 상기 대상체에서 인지 기능을 개선하기에 효과적인 양의 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  209. 알츠하이머병을 갖는, 인지 손상의 감소 또는 지연을 필요로 하는 대상체에서 인지 손상을 감소시키거나 지연시키는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물 또는 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  210. 알츠하이머병을 갖는, 인지 손상의 감소 또는 지연을 필요로 하는 대상체에서 인지 손상을 감소시키거나 지연시키는 방법으로서, 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하여 상기 대상체에서 인지 손상을 감소시키거나 지연시키기에 효과적인 양의 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  211. 알츠하이머병을 갖는, 해마 장기 증강의 개선을 필요로 하는 대상체에서 해마 장기 증강을 개선하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물 또는 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  212. 알츠하이머병을 갖는, 해마 장기 증강의 개선을 필요로 하는 대상체에서 해마 장기 증강을 개선하는 방법으로서, 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하여 상기 대상체에서 해마 장기 증강을 개선하기에 효과적인 양의 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  213. 알츠하이머병을 갖는, 베타 아밀로이드 제거 속도의 향상을 필요로 하는 대상체에서 베타 아밀로이드 제거 속도를 향상시키는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물 또는 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  214. 알츠하이머병을 갖는, 베타 아밀로이드 제거 속도의 향상을 필요로 하는 대상체에서 베타 아밀로이드 제거 속도를 향상시키는 방법으로서, 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하여 상기 대상체에서 베타 아밀로이드 제거 속도를 향상시키기에 효과적인 양의 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  215. 외상성 뇌 손상을 갖는, 베타 아밀로이드 제거 속도의 향상을 필요로 하는 대상체에서 베타 아밀로이드 제거 속도를 향상시키는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물 또는 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  216. 외상성 뇌 손상을 갖는, 베타 아밀로이드 제거 속도의 향상을 필요로 하는 대상체에서 베타 아밀로이드 제거 속도를 향상시키는 방법으로서, 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하여 상기 대상체에서 베타 아밀로이드 제거 속도를 향상시키기에 효과적인 양의 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  217. 다운증후군을 갖는, 베타 아밀로이드 제거 속도의 향상을 필요로 하는 대상체에서 베타 아밀로이드 제거 속도를 향상시키는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물 또는 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  218. 다운증후군을 갖는, 베타 아밀로이드 제거 속도의 향상을 필요로 하는 대상체에서 베타 아밀로이드 제거 속도를 향상시키는 방법으로서, 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하여 상기 대상체에서 베타 아밀로이드 제거 속도를 향상시키기에 효과적인 양의 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  219. 녹내장 또는 고안압(ocular hypertension)을 갖는, 안압의 감소를 필요로 하는 대상체에서 안압을 감소시키는 방법으로서, 유효량의 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  220. 녹내장 또는 고안압을 갖는, 안압의 감소를 필요로 하는 대상체에서 안압을 감소시키는 방법으로서, 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하여 상기 대상체에서 안압을 감소시키기에 효과적인 양의 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  221. 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 파킨슨병을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  222. 파킨슨병 또는 루이체병(Lewy body disease)을 갖는, 알파 시누클레인(alpha synuclein)의 제거 향상 또는 축적 감소를 필요로 하는 대상체에서 알파 시누클레인의 제거를 향상시키거나 축적을 감소시키는 방법으로서, 유효량의 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  223. 세포에서 P2Y6 수용체를 항진시키는(agonizing) 방법으로서, 세포를 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  224. 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 알츠하이머병을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제84항 내지 제167항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  225. 제169항 내지 제222항 및 제224항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 경구 투여용이고, 투여가 조성물의 경구 전달을 포함하는 것인 방법.
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