JP2002528489A - 神経系障害 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式ＶＩＩＩの化合物［式中：Ａ及びＢは、式（ＩＸ）又は式（Ｘ）から、Ａが式（Ｘ）であるときはＢが式（ＩＸ）であり、Ａが式（ＩＸ）であるときはＢが式（Ｘ）であるように選択され；Ｒ₁は水素、ハロ、アリール、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルから選択され；ＤはＣ_1-4アルキレン、Ｃ_1-4アルケニレン又はＣ_1-4アルキニレンから選択され；Ｒ₂は水素、Ｃ_1-4アルキル又はヒドロキシから選択され；Ｒ₃は水素、ヒドロキシ、ハロ、ＰＯ₄、Ｃ_1-4アルコキシ又は式：−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈの群から選択され｛ここで、Ｅは（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）から選択され；Ｆは（ａ）、（ｂ）又は直接の結合から選択され；ＧはＣ_1-6アルキル又は直接の結合から選択され；Ｈは水素、Ｃ_1-4アルコキシ又は所望により置換されるアリール、ヘテロアリール又はカルボシクリルから選択される｝；Ｒ₄及びＲ₅は独立してメチル、エチル又はフェニルから選択されるか、又はそれらが付いている窒素原子とともにピロリジン、ピペリジン又はモルホリンから選択される環を形成し；Ｒ₆は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロ、又は式（Ｘ）のフェニル基上の炭素３及び４を介して縮合した環縮合フェニル基から選択され；Ｒ₇及びＲ₈はいずれも水素であるか、又はＡが式（Ｘ）であるとき、イオウ原子、−ＣＨ₂−又は−Ｃ₂Ｈ₄−のいずれかを介して結合する場合があり；Ｒ₉は水素又はＣ_1-4アルキルから選択され；及びｎは２又は３である］、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物の、温血哺乳動物において神経系障害を治療又は予防する医薬品の製造における使用。式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造法、それらを含有する組成物とその使用についても記載される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、認知障害のような神経系障害、及び／又はニューロンのアポトーシ
ス及び／又は興奮毒性に関連した神経系障害、例えばアルツハイマー病、血管性
痴呆症及び老年性痴呆症、並びに頭部外傷、脳卒中、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬
化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ＡＩＤＳ関連痴呆症、
末梢神経障害及び黄斑変性を予防及び治療する方法に関する。そのような方法は
、式Ｉ又は式ＶＩＩＩの化合物の有効量を、それを必要とするヒトのような温血
哺乳動物へ投与することを含む。本発明はまた、上記障害を予防又は治療する医
薬品の製造に式Ｉ又は式ＶＩＩＩの化合物を使用することにも関する。

【０００２】 （発明の背景） アルツハイマー病（ＡＤ）は、最も一般的な痴呆症の形態であり、米国だけで
約４００万人が罹患している。ＡＤは退行性の脳障害であり、臨床的には、記憶
、認知、思考、判断及び情緒安定が進行的に喪失され、徐々に深刻な精神荒廃と
究極的な死をもたらすことを特徴とする。ＡＤは高齢者における進行性心的不全
（痴呆症）の一般的な原因であり、米国では第４位の死因であると考えられてい
る。ＡＤは全世界の様々な人種及び民族集団に認められ、現在及び将来の重大な
衛生問題となっている。今のところ、ＡＤは治癒不能と証明されている。アルツ
ハイマー病に関する最近の論評については、Edelberg & Wei (1996) Mech Aging
& Development 91: 95 と De La Torre (1994) Neurosci & Biobehavioral Rev
iews 18: 397 を参照のこと。

【０００３】 ＡＤを有する個体の脳は、神経変性と、アミロイド産生斑、脈管性アミロイド
血管障害、及び神経原線維のもつれなどと様々に言われる特徴的な病巣を示す。
一般に、ＡＤ患者では、記憶及び認知の機能に重要な人間の脳のいくつかの領域
で多数の上記病巣、特にアミロイド産生斑と神経原線維のもつれが見出されてい
る。臨床的にＡＤを有さないほとんどの高齢者の脳では、このような病巣はより
限られた解剖学的分布においてより少ない数で見出される。アミロイド産生斑と
脈管性アミロイド血管障害はまた、トリソミー２１（ダウン症候群）とダッチ型
アミロイド症を伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）を有する個体の脳を特徴づ
ける。現在、ＡＤの確定診断には、この疾患で死亡した患者の脳組織、又は、稀
であるが、侵襲的な神経外科手術の間に採取した脳組織の生検標本において上記
の病巣を認めることが必要とされる。

【０００４】 一連の証拠では、特殊なアミロイド産生タンパク質、β−アミロイドタンパク
質（β−ＡＰ）の進行的な脳内沈着がＡＤの病態発生の原因となり、認知症状に
数年又は数十年先行し得ると示されている。Selkoe, (1991) Neuron 6: 487 を
参照のこと。β−ＡＰは培養増殖したニューロン細胞から放出され、正常個体と
ＡＤ患者の両方の脳脊髄液（ＣＳＦ）に存在していると示されている。Seubert
et al., (1992) Nature 359: 325-327 を参照のこと。

【０００５】 増え続ける研究成果によると、ＡＤの病態発生は脳への栄養分の血管デリバリ
ーが妨害されるためらしい。末梢血管の構造的な歪みに起因する血行動態フロー
の異常なパターンにより栄養分の脳内輸送が機能不全になると示唆されている。
斑や神経原線維のもつれの産生は、脳内毛細血管の損傷に起因する低代謝性の異
常からさらに発達する場合がある（概説として de la Torre (1997) Gerontolog
y 43: 26 を参照のこと）。

【０００６】 血管性痴呆症は欧州と米国では痴呆の原因として第２位と考えられている。ア
ジアと多くの発展途上国では、このほうがアルツハイマー型よりも一般的な痴呆
症である。血管性痴呆症は、虚血性血管障害の累積効果による認知の全般的な低
下とされている。局所的な脳血管損傷の結果として、記憶を含め、個別かつ多数
の認知スキルが徐々に失われるのである（血管性痴呆症の概説としては、Konno
et al (1997) Drugs and Aging, 11: 361 を参照のこと）。

【０００７】 （発明の詳細な説明） エモパミルは、Ｃａ²⁺拮抗薬のベラパミルと構造的に近縁な神経保護薬である
。しかしながら、ベラパミルは、ＣＮＳへのアクセスが制限されているため脳内
ではＣａ²⁺阻害剤としてきわめて弱い。エモパミルは、脳及び肝臓を含む数多く
の組織の小胞体に存在する高親和性部位と結合するが、ベラパミルは結合しない
。最近、エモパミル結合タンパク質（ＥＢＰ）が抗虚血性結合部位を表すことが
示唆された（Moebius et al., (1993) Mol Pharmacol 43: 139）。より最近にな
って、Silve et al. は、ＥＢＰを酵母で発現させると、△８−△７ステロール
イソメラーゼ活性を表すことを示した（Silve et al (1996） J. Biol. Chem. 2
71: 22434）。△８−△７ステロールイソメラーゼは、ラノステロールからコレ
ステロールへの変換に参画するポストスクアレン酵素である。

【０００８】 驚くべきことに、我々は、式Ｉ又は式ＶＩＩＩの化合物が高い親和性でＥＢＰ
に結合すること、及び式Ｉ又は式ＶＩＩＩの化合物が数多くの神経変性アッセイ
において神経細胞死を阻害することを見出した。本発明はまた、神経細胞死に至
る２種の機械的に異なる経路であるニューロンのアポトーシス及び興奮毒性を式
Ｉ又は式ＶＩＩＩの化合物が阻害すること、及び、従って本明細書に記載される
本発明の化合物及びその製剤的に許容される塩、プロドラッグ及び溶媒和物がニ
ューロンのアポトーシス及び／又は興奮毒性に関連した神経系障害の治療及び／
又は予防に有用である可能性があるという驚くべき発見に基づいている。

【０００９】 従って、本明細書によれば、ヒトのような温血哺乳動物においてアルツハイマ
ー病、血管性痴呆症及び老年性痴呆症のような認知障害を治療又は予防する方法
が提供され、この方法は式Ｉの化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロド
ラッグ又は溶媒和物の有効量を投与することを含む：

【００１０】

【化６】

【００１１】 （式中、Ｒ₁は水素又はハロであり；Ｒ₂は水素又はヒドロキシであり；Ｒ₃は水
素、ヒドロキシ、ハロ又はＰＯ₄であり；Ｒ₄及びＲ₅はいずれもメチルであるか
、いずれもエチルであるか、又はそれらがついている窒素原子とともにピロリジ
ン、ピペリジン又はモルホリンから選択される環を形成するかのいずれかであり
；Ｒ₆は水素又はＣ₁ー₄の直鎖又は分岐鎖アルキルであり、ｎは２又は３である）
。

【００１２】 Ｒ₁の適合物は水素又はハロであり、好ましくは水素又はクロロであり、最も
好ましくは水素である。 Ｒ₂の適合物は水素又はヒドロキシであり、好ましくは水素である。

【００１３】 Ｒ₃の適合物は水素、ヒドロキシ、ハロ又はＰＯ₄であり、好ましくは水素、ヒ
ドロキシ、ヨード又はＰＯ₄であり、最も好ましくは水素である。 Ｒ₄及びＲ₅の適合物はいずれもメチルであるか、又はいずれもエチルであるか
、又はＲ₄及びＲ₅は、それらがついている窒素原子とともにピロリジン、ピペリ
ジン又はモルホリンから選択される環を形成するかのいずれかであり、好ましく
は、Ｒ₄及びＲ₅はいずれもメチルであるか又はそれらがついている窒素原子とと
もにピロリジン環を形成し；最も好ましくは、Ｒ₄及びＲ₅はいずれもメチルであ
る。

【００１４】 Ｒ₆の適合物は水素又は直鎖又は分岐鎖のＣ₁ー₄アルキルであり、好ましくは水
素又はイソプロピルであり、最も好ましくは水素である。 ｎの適合物は２又は３であり、好ましくは２である。

【００１５】 本発明のもう１つの側面によれば、ヒトのような温血哺乳動物において神経系
障害を治療又は予防する方法が提供され、この方法は式ＶＩＩＩの化合物

【００１６】

【化７】

【００１７】 ［式中： Ａ及びＢは、式ＩＸ： Ｒ₁−Ｄ−又は 式Ｘ：

【００１８】

【化８】

【００１９】 から、Ａが式ＸであるときはＢが式ＩＸであり、Ａが式ＩＸであるときはＢが式
Ｘであるように選択され； Ｒ₁は水素、ハロ、アリール、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル
又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルから選択され； ＤはＣ_1-4アルキレン、Ｃ_1-4アルケニレン又はＣ_1-4アルキニレンから選択さ
れ； Ｒ₂は水素、Ｃ_1-4アルキル又はヒドロキシから選択され； Ｒ₃は水素、ヒドロキシ、ハロ、ＰＯ₄、Ｃ_1-4アルコキシ又は以下の式の基か
ら選択され； −Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ ｛ここで、 Ｅは

【００２０】

【化９】

【００２１】 または

【００２２】

【化１０】

【００２３】 から選択され； Ｆは

【００２４】

【化１１】

【００２５】 又は直接の結合から選択され； ＧはＣ_1-6アルキレン又は直接の結合から選択され； Ｈは水素、Ｃ_1-4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルか
ら選択され、ここでアリール、ヘテロアリール又はカルボシクリルは、ハロ、Ｃ _1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−
ジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ、アミノＣ_1-4アルキル又はアリールから独立して選択
される３個までの置換基で（利用可能な炭素上で）所望により置換されていても
よい｝； Ｒ₄及びＲ₅は独立してＣ_1-4アルキルから選択されるか、又はそれらが付いて
いる窒素原子とともにピロリジン、ピペリジン又はモルホリンから選択される環
を形成し； Ｒ₆は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロ、又は式Ｘのフェニル基
上の炭素３及び４を介して縮合した環縮合フェニル基から選択され； Ｒ₇及びＲ₈はいずれも水素であるか、又はＡが式Ｘであるとき、イオウ原子、
−ＣＨ₂−又は−Ｃ₂Ｈ₄−のいずれかを介して、それぞれ７員イオウ含有環、７
員環又は８員環を形成し； Ｒ₉は水素又はＣ_1-4アルキルから選択され； Ｒ₁₀は水素、Ｃ_1-4アルキル又はハロから選択され；及び ｎは２又は３である］ その製剤的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物の有効量を投与すること
を含む。

【００２６】 本発明の方法において使用される化合物はシス（ｃｉｓ）とトランス（ｔｒａ
ｎｓ）の両方の配置で存在し得る。これらの配置はいずれも以下に述べる生化学
及び細胞アッセイにおいて活性である。このことは式ＶＩＩＩのＡ及びＢの適合
物に反映されている。

【００２７】 本明細書では、「アルキル」という一般用語には、直鎖及び分岐鎖のアルキル
基の両方が含まれる。しかし、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及
は直鎖のものだけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル
基への言及は分岐鎖のものだけに特定される。同様のやり方が他の一般用語にも
適用される。

【００２８】 「アリール」という用語は、フェニル又はナフチルを意味する。 「へテロアリール」という用語は、窒素、酸素及びイオウから独立的に選択さ
れるへテロ原子を５個まで含有し、環炭素原子又は環窒素原子（窒素原子からの
結合が可能である場合であり、例えば、ピリジン環の窒素には結合が可能ではな
いが、ピラゾール環の１位窒素を介した結合は可能である）を介して連結した、
５〜１０員の芳香族単環又は二環式の環を意味する。５又は６員へテロアリール
環系の例には、ピロール、フラン、イミダゾール、トリアゾール、ピラジン、ピ
リミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、１，２，
４−オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール及びチオフェンが含まれる
。９又は１０員の二環式へテロアリール環系は、６員環が５員環又はもう１つの
６員環のいずれかに縮合している芳香族の二環式環系である。５／６及び６／６
二環式環系の例には、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、
ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオ
キサゾール、インドール、ピリドイミダゾール、ピリミドイミダゾール、キノリ
ン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン及びナ
フチリジンが含まれる。

【００２９】 「へテロシクリル」という用語は、窒素、酸素又はイオウから選択されるへテ
ロ原子を５個まで含有し、環炭素原子又は環窒素原子を介して連結した５〜１０
員の飽和又は部分飽和した単環又は二環式の環を意味する。「ヘテロシクリル」
の例には、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジ
ニル、ジヒドロピリジニル及びジヒドロピリミジニルが含まれる。

【００３０】 「カルボシクリル」という用語は、完全に飽和しているか又は部分的に飽和し
た単環、二環又は三環式の炭素環を意味する。カルボサイクリック環の例は、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロオクタン又はアダマンチルである。

【００３１】 「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。 「カルバモイル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂を意味する。 （Ｃ_1-4）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓ
ｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれ；（Ｃ_1-4）アルコキシの例には、
メトキシ、エトキシ及びプロポキシが含まれ；Ｎ−（Ｃ_1-4）アルキルカルバモ
イルの例には、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルア
ミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボ
ニル及びｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルが含まれ；Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ_1-4ア
ルキル）カルバモイルの例には、ジ−メチルアミノカルボニル、ジ−エチルアミ
ノカルボニル及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルが含まれる。

【００３２】 （Ｃ_1-4）アルケニレンの例には、プロペニレン及び２−ブテニレン、又は

【００３３】

【化１２】

【００３４】 が含まれる。 （Ｃ_1-4）アルキニレンの例には、

【００３５】

【化１３】

【００３６】 が含まれる。 Ｒ₁の適合物は水素、ハロ、フェニル又はＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_1-4アルキル）カル
バモイルであり、好ましくは水素、クロロ又はＮ，Ｎ−ジ−エチルカルバモイル
であり、最も好ましくは水素である。

【００３７】 Ｄの適合物はメチレン、エチレン、プロピレン、エテニレン又はプロペニレン
であり、好ましくは２−プロペニレン又はエチレンであり、最も好ましくは２−
プロペニレンである。

【００３８】 Ｒ₂の適合物は水素又はＣ_1-4アルキルであり、好ましくはメチル、エチル又は
水素であり、最も好ましくは水素である。 Ｒ₃の適合物は水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ又は式：−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ
の基であり、好ましくは水素、ヒドロキシ、メトキシ又は式：−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ
の基であり、最も好ましくは水素、ヒドロキシ又はメトキシである。

【００３９】 Ｅの適合物は

【００４０】

【化１４】

【００４１】 または

【００４２】

【化１５】

【００４３】 であり、 好ましくは

【００４４】

【化１６】

【００４５】 であり、 最も好ましくは

【００４６】

【化１７】

【００４７】 である。 Ｆの適合物は

【００４８】

【化１８】

【００４９】 又は直接結合であり、 好ましくは、直接結合である。 Ｇの適合物はエチレン、メチレン、プロピレン、１，１−ジメチルエチレン（
１位の炭素がＦに付いている場合）又は直接の結合であり、好ましくはメチレン
、１，１−ジメチルエチレン又は直接の結合であり、最も好ましくは１，１−ジ
メチルエチレン又は直接の結合である。

【００５０】 Ｈにおけるアリール、ヘテロアリール又はカルボシクリル環上の置換基の適合
物はＣ_1-4アルキル、ハロ、アミノ又はＣ_1-4アルキルアミノであり、好ましくは
Ｃ_1-4アルキル又はアミノであり、最も好ましくはアミノである。

【００５１】 Ｒ₄及びＲ₅の適合物は独立してメチル、エチル又はフェニルであるか、又はそ
れらが付いている窒素原子とともにピロリジン、ピペリジン又はモルホリンから
選択される環を形成するかのいずれかである。好ましくは、Ｒ₄及びＲ₅はいずれ
もメチルを表すか、いずれもエチルを表すか、又はＲ₄がメチルでＲ₅がフェニル
であるか、又はＲ₄及びＲ₅はともにピロリジノ又はピペリジノ環を形成する。よ
り好ましくは、Ｒ₄及びＲ₅はいずれもメチルを表すか、又はＲ₄及びＲ₅はともに
ピロリジノ環を表し、特にＲ₄及びＲ₅はいずれもメチルを表すか、又はともにピ
ロリジノ環を表す。

【００５２】 Ｒ₆の適合物はＣ₁ー₄アルキル、ハロであり、より好ましくはクロロ、フルオロ
又はＣ₁ー₄アルキルであり、好ましくはクロロ、フルオロ又はエチルであり、最
も好ましくはエチル又はフルオロである。

【００５３】 Ｒ₇及びＲ₈の適合物は、Ｒ₇及びＲ₈がいずれも水素を表すか、又はＲ₇及びＲ₈ は上記のような８員の炭素環又は７員のイオウ含有環をともに形成する。好まし
くは、Ｒ₇及びＲ₈いずれも水素を表すか、又はＲ₇及びＲ₈は上記のような７員の
イオウ含有環をともに形成する。最も好ましくは、Ｒ₇及びＲ₈いずれも水素を表
す。

【００５４】 Ｒ₉の適合物は水素又はエチルであり、最も好ましくは水素である。 Ｒ₁₀の適合物は水素、メチル、エチル又はハロであり、好ましくは水素又はハ
ロであり、最も好ましくはクロロである。 本発明の特徴となる化合物の好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含まれ、式
中： Ｒ₁は水素であり； ＤはＣ_1-4アルケニレン、好ましくは２−プロペニレンである。

【００５５】 本発明の特徴となる化合物の好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含まれ、式
中： Ｒ₁は水素であり； ＤはＣ_1-4アルケニレン、好ましくは２−プロペニレンであり； Ｒ₂は水素であり； Ｒ₃は水素、ハロ、ヒドロキシ又はＣ_1-4アルコキシであり； Ｒ₄はメチル又はエチルであり、Ｒ₅はメチル、エチル又はフェニルであるか、
又はＲ₄及びＲ₅は一緒にピロリジン又はピペリジンを形成し； Ｒ₆は水素、Ｃ_1-4アルキル又はハロであり； Ｒ₇及びＲ₈はともに水素であり；及び Ｒ₉は水素、メチル又はエチルである。

【００５６】 本発明の特徴となる化合物の好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含まれ、式
中： Ｒ₁は水素であり； ＤはＣ_1-4アルケニレン、好ましくは２−プロペニレンであり； Ｒ₂は水素であり； Ｒ₃は式−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈの基であり； Ｒ₄はメチル又はエチルであり、Ｒ₅はメチル、エチル又はフェニルであるか、
又はＲ₄及びＲ₅は一緒にピロリジン又はピペリジンを形成し； Ｒ₆は水素、Ｃ_1-4アルキル又はハロであり； Ｒ₇及びＲ₈はともに水素であり；及び Ｒ₉は水素、メチル又はエチルである。

【００５７】 本発明の特徴となる化合物の好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含まれ、式
中： Ｒ₁は水素であり； ＤはＣ_1-4アルケニレン、好ましくは２−プロペニレンであり； Ｒ₂は水素であり； Ｒ₃は水素、ハロ、ヒドロキシ又はＣ_1-4アルコキシであり； Ｒ₄はメチル又はエチルであり、Ｒ₅はメチル、エチル又はフェニルであるか、
又はＲ₄及びＲ₅は一緒にピロリジン又はピペリジンを形成し； Ｒ₆は水素、Ｃ_1-4アルキル又はハロであり； Ｒ₇及びＲ₈は、イオウ原子、−ＣＨ₂−又は−Ｃ₂Ｈ₄−のいずれかを介して結
合して、それぞれ７員イオウ含有環、７員環又は８員環を形成し；及び Ｒ₉は水素、メチル又はエチルである。

【００５８】 本発明の特徴となる化合物の好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含まれ、式
中： Ｒ₁は水素であり； ＤはＣ_1-4アルケニレン、好ましくは２−プロペニレンであり； Ｒ₂は水素であり； Ｒ₃は式：−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈの基であり； Ｒ₄はメチル又はエチルであり、Ｒ₅はメチル、エチル又はフェニルであるか、
又はＲ₄及びＲ₅は一緒にピロリジン又はピペリジンを形成し； Ｒ₆は水素、Ｃ_1-4アルキル又はハロであり； Ｒ₇及びＲ₈は、イオウ原子、−ＣＨ₂−又は−Ｃ₂Ｈ₄−のいずれかを介して結
合して、それぞれ７員イオウ含有環、７員環又は８員環を形成し；及び Ｒ₉は水素、メチル又はエチルである。

【００５９】 本発明の特徴となる化合物のさらに好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含ま
れ、式中： Ｒ₁は水素又はハロ又はＮ，Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルであり； Ｒ₄及びＲ₅は一緒にピロリジン又はピペリジンを形成する。

【００６０】 本発明の特徴となる化合物のさらに好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含ま
れ、式中： Ｒ₁は水素又はハロ又はＮ，Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルであり； Ｒ₂は水素であり； Ｒ₃は水素、ハロ、ヒドロキシ又はＣ_1-4アルコキシであり； Ｒ₄及びＲ₅は一緒にピロリジン又はピペリジンを形成し；及び Ｒ₇及びＲ₈はともに水素である。

【００６１】 本発明の特徴となる化合物のさらに好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含ま
れ、式中： Ｒ₁は水素又はハロ又はＮ，Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルであり； Ｒ₂は水素であり； Ｒ₃は式−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈの基であり； Ｒ₄及びＲ₅は一緒にピロリジン又はピペリジンを形成し；及び Ｒ₇及びＲ₈はいずれも水素である。

【００６２】 本発明の特徴となる化合物のさらに好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含ま
れ、式中： Ｒ₁は水素又はハロ又はＮ，Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルであり； Ｒ₂は水素であり； Ｒ₃は水素、ハロ、ヒドロキシ又はＣ_1-4アルコキシであり； Ｒ₄及びＲ₅は一緒にピロリジン又はピペリジンを形成し；及び Ｒ₇及びＲ₈は、イオウ原子、−ＣＨ₂−又は−Ｃ₂Ｈ₄−のいずれかを介して結
合して、それぞれ７員イオウ含有環、７員環又は８員環を形成する。

【００６３】 本発明の特徴となる化合物のさらに好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含ま
れ、式中： Ｒ₁は水素又はハロ又はＮ，Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルであり； Ｒ₂は水素であり； Ｒ₃は式−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈの基であり； Ｒ₄及びＲ₅は一緒にピロリジン又はピペリジンを形成し；及び Ｒ₇及びＲ₈は、イオウ原子、−ＣＨ₂−又は−Ｃ₂Ｈ₄−のいずれかを介して結
合して、それぞれ７員イオウ含有環、７員環又は８員環を形成する。

【００６４】 本発明の特徴となる化合物のさらに好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含ま
れ、式中： Ｒ₃はヒドロキシである。

【００６５】 本発明の特徴となる化合物のさらに好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含ま
れ、式中： Ｒ₁は水素又はハロ又はＮ，Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルであり； Ｒ₂は水素であり； Ｒ₃はヒドロキシであり；及び Ｒ₇及びＲ₈はともに水素である。

【００６６】 本発明の特徴となる化合物のさらに好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含ま
れ、式中： Ｒ₁は水素又はハロ又はＮ，Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルであり； Ｒ₂は水素であり； Ｒ₃はヒドロキシであり；及び Ｒ₇及びＲ₈は、イオウ原子、−ＣＨ₂−又は−Ｃ₂Ｈ₄−のいずれかを介して結
合して、それぞれ７員イオウ含有環、７員環又は８員環を形成する。

【００６７】 本発明の特徴となる化合物のさらに好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含ま
れ、式中： Ｒ₃は式−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈの基であり； Ｅは

【００６８】

【化１９】

【００６９】 であり； Ｆは直接の結合であり； ＧはＣ_1-4アルキルであり；及び Ｈは水素である。

【００７０】 本発明の特徴となる化合物のさらに好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含ま
れ、式中： Ｒ₁は水素又はハロ又はＮ，Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルであり； Ｒ₂は水素であり； Ｒ₃は式−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈの基であり； Ｅは

【００７１】

【化２０】

【００７２】 であり； Ｆは直接の結合であり； ＧはＣ_1-4アルキルであり； Ｈは水素であり；及び Ｒ₇及びＲ₈はともに水素である。

【００７３】 本発明の特徴となる化合物のさらに好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含ま
れ、式中： Ｒ₁は水素又はハロ又はＮ，Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルであり； Ｒ₂は水素であり； Ｒ₃は式−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈの基であり； Ｅは

【００７４】

【化２１】

【００７５】 であり； Ｆは直接の結合であり； ＧはＣ_1-4アルキルであり； Ｈは水素であり；及び Ｒ₇及びＲ₈は、イオウ原子、−ＣＨ₂−又は−Ｃ₂Ｈ₄−のいずれかを介して結
合して、それぞれ７員イオウ含有環、７員環又は８員環を形成する。

【００７６】 本発明の特徴となる化合物のさらに好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含ま
れ、式中： Ｒ₄はＣ_1-4アルキルであり；及び Ｒ₅はフェニルである。

【００７７】 本発明の特徴となる化合物のさらに好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含ま
れ、式中： Ｒ₁は水素又はハロ又はＮ，Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルであり； Ｒ₂は水素であり； Ｒ₃は水素、ハロ、ヒドロキシ又はＣ_1-4アルコキシであり； Ｒ₄はＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₅はフェニルであり；及び Ｒ₇及びＲ₈はともに水素である。

【００７８】 本発明の特徴となる化合物のさらに好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含ま
れ、式中： Ｒ₁は水素又はハロ又はＮ，Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルであり； Ｒ₂は水素であり； Ｒ₃は式−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈの基であり； Ｒ₄はＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₅はフェニルであり；及び Ｒ₇及びＲ₈はともに水素である。

【００７９】 本発明の特徴となる化合物のさらに好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含ま
れ、式中： Ｒ₁は水素又はハロ又はＮ，Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルであり； Ｒ₂は水素であり； Ｒ₃は水素、ハロ、ヒドロキシ又はＣ_1-4アルコキシであり； Ｒ₄はＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₅はフェニルであり；及び Ｒ₇及びＲ₈は、イオウ原子、−ＣＨ₂−又は−Ｃ₂Ｈ₄−のいずれかを介して結
合して、それぞれ７員イオウ含有環、７員環又は８員環を形成する。

【００８０】 本発明の特徴となる化合物のさらに好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含ま
れ、式中： Ｒ₁は水素又はハロ又はＮ，Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルであり； Ｒ₂は水素であり； Ｒ₃は式−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈの基であり； Ｒ₄はＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₅はフェニルであり；及び Ｒ₇及びＲ₈は、イオウ原子、−ＣＨ₂−又は−Ｃ₂Ｈ₄−のいずれかを介して結
合して、それぞれ７員イオウ含有環、７員環又は８員環を形成する。

【００８１】 本発明の特徴となる化合物のさらに好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含ま
れ、式中： Ｒ₆はハロ、好ましくはフルオロである。

【００８２】 本発明の特徴となる化合物のさらに好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含ま
れ、式中： Ｒ₁は水素又はハロ又はＮ，Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルであり； Ｒ₂は水素であり； Ｒ₃は水素、ハロ、ヒドロキシ又はＣ_1-4アルコキシであり； Ｒ₆はハロ、好ましくはフルオロであり；及び Ｒ₇及びＲ₈はともに水素である。

【００８３】 本発明の特徴となる化合物のさらに好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含ま
れ、式中： Ｒ₁は水素又はハロ又はＮ，Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルであり； Ｒ₂は水素であり； Ｒ₃は式−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈの基であり； Ｒ₆はハロ、好ましくはフルオロであり；及び Ｒ₇及びＲ₈はともに水素である。

【００８４】 本発明の特徴となる化合物のさらに好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含ま
れ、式中： Ｒ₁は水素又はハロ又はＮ，Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルであり； Ｒ₂は水素であり； Ｒ₃は水素、ハロ、ヒドロキシ又はＣ_1-4アルコキシであり； Ｒ₆はハロ、好ましくはフルオロであり；及び Ｒ₇及びＲ₈は、イオウ原子、−ＣＨ₂−又は−Ｃ₂Ｈ₄−のいずれかを介して結
合して、それぞれ７員イオウ含有環、７員環又は８員環を形成する。

【００８５】 本発明の特徴となる化合物のさらに好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含ま
れ、式中： Ｒ₁は水素又はハロ又はＮ，Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルであり； Ｒ₂は水素であり； Ｒ₃は式−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈの基であり； Ｒ₆はハロ、好ましくはフルオロであり；及び Ｒ₇及びＲ₈は、イオウ原子、−ＣＨ₂−又は−Ｃ₂Ｈ₄−のいずれかを介して結
合して、それぞれ７員イオウ含有環、７員環又は８員環を形成する。

【００８６】 本発明の特徴となる化合物のさらに好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含ま
れ、式中： Ｒ₃は式−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈの基であり； Ｅは

【００８７】

【化２２】

【００８８】 または

【００８９】

【化２３】

【００９０】 であり； Ｆは

【００９１】

【化２４】

【００９２】 であり； ＧはＣ_1-4アルキルであり；及び Ｈはフェニルである。

【００９３】 本発明の特徴となる化合物のさらに好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含ま
れ、式中： Ｒ₁は水素又はハロ又はＮ，Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルであり； Ｒ₂は水素であり； Ｒ₃は式−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈの基であり； Ｅは

【００９４】

【化２５】

【００９５】 または

【００９６】

【化２６】

【００９７】 であり； Ｆは

【００９８】

【化２７】

【００９９】 であり； ＧはＣ_1-4アルキルであり； Ｈはフェニルであり；及び Ｒ₇及びＲ₈はともに水素である。

【０１００】 本発明の特徴となる化合物のさらに好ましい群には式ＶＩＩＩの化合物が含ま
れ、式中： Ｒ₁は水素又はハロ又はＮ，Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルであり； Ｒ₂は水素であり； Ｒ₃は式−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈの基であり； Ｅは

【０１０１】

【化２８】

【０１０２】 または

【０１０３】

【化２９】

【０１０４】 であり； Ｆは

【０１０５】

【化３０】

【０１０６】 であり； ＧはＣ_1-4アルキルであり； Ｈはフェニルであり；及び Ｒ₇及びＲ₈は、イオウ原子、−ＣＨ₂−又は−Ｃ₂Ｈ₄−のいずれかを介して結
合して、それぞれ７員イオウ含有環、７員環又は８員環を形成する。

【０１０７】 本発明の化合物のさらに好ましい群には、式ＶＩＩＩの化合物［式中： Ｒ₁は水素又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルから選択され； ＤはＣ_1-4アルキレン又はＣ_1-4アルケニレンから選択され； Ｒ₂は水素であり； Ｒ₃は水素、ヒドロキシル、Ｃ_1-4アルコキシ又は式−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈの基から
選択され； Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれＣ_1-4アルキルを表すか、Ｒ₄はＣ_1-4アルキルを表して
Ｒ₅はフェニルを表すか、又はＲ₄及びＲ₅は一緒にピロリジノ環を形成し； Ｒ₆は水素、Ｃ_1-4アルキル又はハロから選択され； Ｒ₇及びＲ₈はいずれも水素であるか、又はＡが式Ｘであるとき、イオウ原子、
−ＣＨ₂−又は−Ｃ₂Ｈ₄−のいずれかを介して結合し、それぞれ７員イオウ含有
環、７員環又は８員環を形成する場合があり； Ｒ₉は水素又はＣ_1-4アルキルであり；及び Ｒ₁₀は水素である］、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒
和物が含まれる。

【０１０８】 本発明の特徴となる化合物のさらに好ましい群には、式ＶＩＩＩの化合物［式
中： Ｒ₁は水素であり； ＤはＣ_1-4アルキレン又はＣ_1-4アルケニレンから選択され、好ましくはＣ_1-2
アルキレン又はＣ_1-3アルケニレンであり、最も好ましくはエチレン又は２−プ
ロペニレンであり； Ｒ₂は水素であり； Ｒ₃は水素、ヒドロキシル、Ｃ_1-4アルコキシ又は式−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈの基から
選択され、好ましくは水素、ヒドロキシル又はＣ_1-4アルコキシであり、最も好
ましくは水素又はヒドロキシであり； Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれＣ_1-4アルキルを表すか、Ｒ₄はＣ_1-4アルキルを表して
Ｒ₅はフェニルを表すか、又はＲ₄及びＲ₅は一緒にピロリジノ環を形成し、好ま
しくはＲ₄及びＲ₅はそれぞれメチル又はエチルを表すか、Ｒ₄はＣ_1-2アルキルを
表してＲ₅はフェニルを表すか、又はＲ₄及びＲ₅は一緒にピロリジノ環を形成し
、最も好ましくはＲ₄及びＲ₅はそれぞれメチル又はエチルを表すか、又はＲ₄及
びＲ₅は一緒にピロリジノ環を形成し、； Ｒ₆は水素、Ｃ_1-4アルキル又はハロから選択され、より好ましくはＲ₆は水素
、Ｃ_1-2アルキル又はハロであり、最も好ましくはＲ₆は水素、メチル、エチル又
はフルオロであり； Ｒ₇は水素であり； Ｒ₈は水素であり； Ｒ₉は水素であり；及び Ｒ₁₀は水素である］、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒
和物が含まれる。

【０１０９】 本発明の特徴となる化合物のさらに好ましい群には、式ＶＩＩＩの化合物［式
中： Ｒ₁は水素であり； ＤはＣ_1-4アルキレン又はＣ_1-4アルケニレンから選択され、好ましくはＣ_1-2
アルキレン又はＣ_1-3アルケニレンであり、最も好ましくはエチレン又は２−プ
ロペニレンであり； Ｒ₂は水素であり； Ｒ₃は水素、ヒドロキシル、Ｃ_1-4アルコキシ又は式−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈの基から
選択され、好ましくは水素、ヒドロキシル又はＣ_1-4アルコキシであり、最も好
ましくは水素又はヒドロキシであり； Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれＣ_1-4アルキルを表すか、Ｒ₄はＣ_1-4アルキルを表して
Ｒ₅はフェニルを表すか、又はＲ₄及びＲ₅は一緒にピロリジノ環を形成し、好ま
しくはＲ₄及びＲ₅はそれぞれメチル又はエチルを表すか、Ｒ₄はＣ_1-2アルキルを
表してＲ₅はフェニルを表すか、又はＲ₄及びＲ₅は一緒にピロリジノ環を形成し
、最も好ましくはＲ₄及びＲ₅はそれぞれメチル又はエチルを表すか、又はＲ₄及
びＲ₅は一緒にピロリジノ環を形成し、； Ｒ₆は水素、Ｃ_1-4アルキル又はハロから選択され、より好ましくは、Ｒ₆は水
素、Ｃ_1-2アルキル又はハロであり、最も好ましくはＲ₆は水素、メチル、エチル
又はフルオロであり； Ｒ₇は水素であり； Ｒ₈は水素であり； Ｒ₉は水素であり；及び Ｒ₁₀は水素である； 但し、ＤがＣ_1-4アルキルである場合、Ｒ₃又はＲ₆が水素以外でなければなら
ないか、又はＲ₄及びＲ₅がそれぞれ独立してＣ_1-4アルキル以外でなければなら
ない］、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物が含まれる
。

【０１１０】 本発明の特徴となる好ましい化合物には、タモキシフェン（好ましくは、クエ
ン酸タモキシフェンの形態）、ドロロキシフェン、トレミフェン、イドキシフェ
ン及びＴＡＴ５９（ミプロキシフェン）が含まれる。

【０１１１】 本発明の特徴となるさらに好ましい化合物には： （１）４−［２−（３−クロロフェニル）−１−［４−［２−（ジメチルアミノ
）エトキシ］フェニル］−１−ブテニル］−フェノール； （２）２−［ｐ−［１，２−ビス（ｐ−クロロフェニル）−１−ブテニル］フェ
ノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミン； （３）２−［（６−エチル−１１，１２−ジヒドロ−５−フェニルジベンゾ［ａ
，ｅ］シクロオクテン−２−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン
； （４）４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−エチル−１１，１
２−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｅ］シクロオクテン−５−イル−フェノール； （５）２−［（１０−エチル−１１−フェニルジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−３
−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−，エタンアミン； （６）４−［７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１１−エチルジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン−１０−イル］−フェノール； （７）４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−２−
フェニル−１−ブテニル］−，１，２−ベンゼンジオール； （８）２−［４−［（１Ｚ）−４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニル
］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル，−エタンアミン； （９）２−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−１−ブテニ
ル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル，−エタンアミン； （１０）４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−２
−フェニル−１−ブテニル］フェニル，ベンゼン酢酸エステル； （１１）メトキシ−，４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フ
ェニル］−２−フェニル−１−ブテニル］フェニルエステル，酢酸； （１２）プロピル−，４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フ
ェニル］−２−フェニル−１−ブテニル］フェニルエステル，カルバミン酸； （１３）４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−２
−フェニル−１−ブテニル］−フェノールフェニルカルバミン酸（エステル）； （１４）４−ブロモ−，４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］
フェニル］−２−フェニル−１−ブテニル］フェニルエステル，安息香酸； （１５）４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−２
−フェニル−１−ブテニル］−，フェノール，安息香酸（エステル）； （１６）４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−２
−フェニル−１−ブテニル］−，フェノール酢酸（エステル）； （１７）２−［４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−エタンアミン； （１８）１−［２−［４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］
エチル］−ピペリジン；及び （１９）４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−２
−フェニル−１−ブテニル］フェニルエステル，２，４，６−トリメチル安息香
酸が含まれる。

【０１１２】 本発明の特徴となるよりさらに好ましい化合物には、 （２１）４−［２−フェニル−１−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ
］フェニル］−１−ブテニル］−，フェノール； （２２）２，２−ジメチル−，４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エト
キシ］フェニル］−２−フェニル−１−ブテニル］フェニルエステル，プロパン
酸； （２３）４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−２
−フェニル−１−ブテニル］−，フェノール； （２４）１−［２−［ｐ−［β−エチル−α−（ｐ−メトキシフェニル）スチリ
ル］フェノキシ］エチル］−，ピロリジン； （２６）２−［ｐ−（１，２，３−トリフェニルプロペニル）フェノキシ］−，
トリエチルアミン； （２７）２−［４−［１−（２−エチルフェニル）−２−フェニル−１−ブテニ
ル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−，エタンアミン； （２８）２−［（１０−（Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパンアミド）−１１−フェニル
ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−３−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン
アミン； （２９）２−［４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ−
メチル−Ｎ−フェニル−，エタンアミン； （３０）２−［４−［１−フェニル−２−（４−フルオロフェニル）−１−ブテ
ニル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−，エタンアミン； （３１）３−アミノ，−４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］
フェニル］−２−フェニル−１−ブテニル］−フェニルエステル，安息香酸； （３２）１−ベンジル−４−［４−（１−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキ
シ］フェニル−２−フェニル−１−ブテニル）フェニル］テトラヒドロ−１，４
（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート；及び （３３）４−（１−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−２−フ
ェニル−１−ブテニル）フェニル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミ
ノアセテートが含まれる。

【０１１３】 本発明の特徴となる最も好ましい化合物には、 （２０）４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−２
−（４−エチルフェニル）−１−ブテニル］−，フェノール； （２５）２−［ｐ−（１，２−ジフェニル−１，４−ペンタジエニル）フェノキ
シ］−トリエチルアミン；が含まれる。

【０１１４】 本発明の特徴において使用される化合物は、式Ｉ及び式ＶＩＩＩの化合物にお
ける二重結合を交差する基の近傍性に関連して（Ｅ）−と（Ｚ）−の両方の幾何
異性配置で存在し得る。本発明の化合物はその（Ｅ）−と（Ｚ）−の両方の配置
で活性である。番号を付けた上記化合物の好ましい配向は以下の通りである： （Ｚ）−：（１），（１２），（１３），（１４），（１７），（１９），（２
０），（２３），（２６），（２７），（２９），（３１）； （Ｅ）−：（７），（８），（９），（１０），（１１），（１５），（１６）
，（１８），（２１），（２２），（２４），（２５），（３０），（３２），
（３３）。

【０１１５】 本発明のもう１つの側面によれば、以下から選択される化合物、又はその塩、
プロドラッグ又は溶媒和物が提供される： （３４）４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−２
−フェニル−１−ブテニル］フェニルエステル，２，４，６−トリメチル安息香
酸； （３５）２−［４−［１−（２−エチルフェニル）−２−フェニル−１−ブテニ
ル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−，エタンアミン； （３６）２−［（１０−（Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパンアミド）−１１−フェニル
ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−３−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン
アミン； （３７）［４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニル−，エタンアミン； （３８）［４−［１−フェニル−２−（４−フルオロフェニル）−１−ブテニル
］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−，エタンアミン； （３９）３−アミノ−，４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］
フェニル］−２−フェニル−１−ブテニル］−フェニルエステル，安息香酸； （４０）１−ベンジル−４−［４−（１−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキ
シ］フェニル−２−フェニル−１−ブテニル）フェニル］テトラヒドロ−１，４
（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート； （４１）（１−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−２−フェニ
ル−１−ブテニル）フェニル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノア
セテート。

【０１１６】 上記本発明のこのさらなる側面の番号を付けた化合物における好ましい配向は
以下の通りである： （Ｚ）−：（３４），（３５），（３７），（３９）； （Ｅ）−：（３８），（４０），（４１） 本発明のもう１つの特徴によれば、本発明の化合物、又はその製剤的に許容さ
れる塩、プロドラッグ又は溶媒和物を、製剤的に許容される賦形剤又は担体とと
もに含んでなる医薬組成物が提供される。

【０１１７】 本発明のもう１つの側面によれば、本明細書に記載の本発明の化合物、又はそ
の製剤的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物の有効量を投与することを
含む、ヒトのような温血哺乳動物において、アルツハイマー病、血管性痴呆症及
び老年性痴呆症のような認知障害を治療又は予防する方法が提供される。

【０１１８】 本発明のさらなる特徴では、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその製剤
的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物の有効量を投与することを含む、
ヒトのような温血哺乳動物においてアルツハイマー病又は血管性痴呆症を治療又
は予防する方法が提供される。

【０１１９】 本発明のさらなる特徴では、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその製剤
的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物の有効量を投与することを含む、
温血哺乳動物において、虚血誘導性の神経変性を予防又は阻害する方法が提供さ
れる。

【０１２０】 本発明のさらなる特徴では、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその製剤
的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物の有効量を投与することを含んで
なる、温血哺乳動物の脳におけるβ−アミロイド斑又は神経原線維のもつれの形
成を予防又は阻害する方法が提供される。

【０１２１】 本発明のさらなる特徴では、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその製剤
的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物の有効量を投与することを含んで
なる、温血哺乳動物においてアルツハイマー病に関連した炎症反応を阻害又は予
防する方法が提供される。

【０１２２】 本発明のさらなる特徴では、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその製剤
的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物の有効量を投与することを含んで
なる、温血哺乳動物において脳卒中、頭部外傷又は脊髄損傷を治療する方法が提
供される。

【０１２３】 本発明のさらなる特徴によれば、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその
製剤的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物の、温血哺乳動物において神
経系障害を治療する医薬品を製造するための使用が提供される。

【０１２４】 本発明のさらなる特徴によれば、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその
製剤的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物の、温血哺乳動物においてア
ルツハイマー病、血管性痴呆症又は老年性痴呆症のような認知障害を治療する医
薬品を製造するための使用が提供される。

【０１２５】 本発明のさらなる特徴によれば、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその
製剤的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物の、温血哺乳動物において虚
血誘導性の神経変性を予防又は阻害する医薬品を製造するための使用が提供され
る。

【０１２６】 本発明のさらなる特徴によれば、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその
製剤的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物の、温血哺乳動物の脳におけ
るβ−アミロイド斑又は神経原線維のもつれ（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ
ｔａｎｇｌｅｓ）の形成を予防又は阻害する医薬品を製造するための使用が提
供される。

【０１２７】 本発明のさらなる特徴によれば、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその
製剤的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物の、温血哺乳動物においてア
ルツハイマー病に関連した炎症反応を予防又は阻害する医薬品を製造するための
使用が提供される。

【０１２８】 本発明のさらなる特徴によれば、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその
製剤的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物の、脳卒中、頭部外傷又は脊
髄損傷を治療する医薬品を製造するための使用が提供される。

【０１２９】 本発明のさらなる特徴によれば、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその
製剤的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物を製剤的に許容される希釈剤
又は担体とともに含んでなる、温血哺乳動物において神経系障害を予防又は治療
するための医薬組成物が提供される。

【０１３０】 本発明のさらなる特徴によれば、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその
製剤的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物を製剤的に許容される希釈剤
又は担体とともに含んでなる、温血哺乳動物においてアルツハイマー病、血管性
痴呆症又は老年性痴呆症のような認知障害を予防又は治療するための医薬組成物
が提供される。

【０１３１】 本発明のさらなる特徴によれば、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその
製剤的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物を製剤的に許容される希釈剤
又は担体とともに含んでなる、温血哺乳動物において虚血誘導性の神経変性を予
防又は阻害するための医薬組成物が提供される。

【０１３２】 本発明のさらなる特徴によれば、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその
製剤的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物を製剤的に許容される希釈剤
又は担体とともに含んでなる、温血哺乳動物の脳におけるβ−アミロイド斑又は
神経原線維のもつれの形成を予防又は阻害するための医薬組成物が提供される。

【０１３３】 本発明のさらなる特徴によれば、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその
製剤的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物を製剤的に許容される希釈剤
又は担体とともに含んでなる、温血哺乳動物においてアルツハイマー病に関連し
た炎症反応を予防又は阻害するための医薬組成物が提供される。

【０１３４】 本発明のさらなる特徴によれば、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその
製剤的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物を製剤的に許容される希釈剤
又は担体とともに含んでなる、脳卒中、頭部外傷又は脊髄損傷を治療するための
医薬組成物が提供される。

【０１３５】 本発明のさらなる特徴によれば、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその
製剤的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物の有効量を温血哺乳動物へ投
与することを含む、前記温血哺乳動物においてニューロンのアポトーシス及び／
又は興奮毒性に関連した神経系障害を治療又は予防する方法が提供される。

【０１３６】 本発明のさらなる特徴によれば、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその
製剤的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物の、温血哺乳動物においてニ
ューロンのアポトーシス及び／又は興奮毒性に関連した神経系障害を治療又は予
防する医薬品を製造するための使用が提供される。

【０１３７】 本発明のさらなる特徴によれば、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその
製剤的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物を含んでなる、温血哺乳動物
においてニューロン性アポトーシス及び／又は興奮毒性に関連した神経系障害を
予防又は治療するための医薬組成物が提供される。

【０１３８】 本発明のさらなる特徴によれば、エモパミル結合タンパク質に対する高い親和
性を有し、ニューロン性アポトーシス及び／又はニューロン性興奮毒性を阻害す
る、神経系障害を治療又は予防するための化合物の使用が提供される。

【０１３９】 本発明のさらなる特徴によれば、エモパミル結合タンパク質に対する高い親和
性を有してニューロンのアポトーシスを阻害する、神経系障害を治療又は予防す
るための化合物の使用が提供される。

【０１４０】 本発明のさらなる特徴によれば、エモパミル結合タンパク質に対する高い親和
性を有してニューロンの興奮毒性を阻害する、神経系障害を治療又は予防するた
めの化合物の使用が提供される。

【０１４１】 上記の治療方法、組成物又は医薬品は、神経系障害を示す患者を治療するため
に使用され、少なくともそのような障害の症状を緩和する、及び／又は患者を予
防的に治療して、そのような障害を発症する可能性がある患者において神経系障
害の発症を予防又は阻害する場合がある。

【０１４２】 「神経系障害」という表現には、認知障害、ニューロンのアポトーシス、興奮
毒性及び／又はニューロンのアポトーシス及び／又は興奮毒性をその病理の一部
として含む障害が含まれる。

【０１４３】 そのような「神経系障害」には、限定しないが、アルツハイマー病、血管性痴
呆症及び老年性痴呆症、並びに頭部外傷、脳卒中、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化
症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ＡＩＤＳ関連痴呆症、末
梢神経障害及び黄斑変性が含まれる。

【０１４４】 本明細書で使用される「ニューロンのアポトーシス及び／又は興奮毒性に関連
した神経系障害」という表現は、ニューロンのアポトーシス又は興奮毒性のいず
れか一方が前記神経系障害の病理プロセスに関係があるか、又はニューロンのア
ポトーシスと興奮毒性の両方が前記神経系障害の病理プロセスに関係がある神経
系障害を意味する。

【０１４５】 本明細書で使用される「タモキシフェン」という用語にはタモキシフェンとそ
の生理学的に適合する（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）塩が含まれるが、好ましくはク
エン酸タモキシフェンを意味するために使用される。

【０１４６】 認知障害という用語は、思考、学習及び記憶、又はそれらにより知識を獲得す
る方法に関連した心的活動に関する正常機能の障害を意味する。 「阻害する」という用語は、その一般的に受け入れられている意味を含み、阻
止すること、予防すること、束縛すること、及び進行度、重症度あるいは生じる
症状あるいは効果を遅らせること、止めること又は逆転させること、を包含する
。

【０１４７】 「有効量」という用語は、場合により、アルツハイマー病のような認知障害又
はその症状を阻害又は予防する、虚血誘導性の神経変性を阻害又は予防する、β
−アミロイドペプチド介在性の神経毒性を阻害又は予防する、又はアルツハイマ
ー病に関連した炎症反応を阻害又は予防するのに必要な化合物の量を意味する。

【０１４８】 概して言えば、本発明の化合物は一般的な賦形剤、希釈剤又は担体とともに製
剤化され、錠剤へ圧縮されるか、又は簡便な経口投与用のエリキシル剤又は溶液
へ製剤化されるか、又は筋肉内又は静脈内の経路により投与される。化合物は経
皮的に投与することが可能であり、持続性放出剤形などに製剤化され得る。

【０１４９】 本発明の好ましい化合物と他のタモキシフェン類似体を製造する方法は、以下
の特許に詳しい：トレミフェン（米国特許第５４９１１７３号、米国特許第４９
９６２２５号）、ドロロキシフェン（米国特許第５０４７４３１号）、ＴＡＴ５
９（米国特許第４８９７５０３号）、及びイドキシフェン（米国特許第４８３９
１５５）、いずれも参照により本明細書に組込まれている。

【０１５０】 本発明の方法に使用される、Ｒ₇及びＲ₈がともに水素である化合物は、以下の
ような一般法により製造される：簡単に述べると、式ＩＩの出発化合物を、

【０１５１】

【化３１】

【０１５２】 （ここでＲ₁’は水素であり、Ｄ及びＲ₆は上記の通りである） 一般的には塩化メチレンを溶媒として、０℃〜室温の間で、三ハロゲン化ホウ素
で脱メチル化する。次いで、この反応の生成物を一般式：Ｒ₄Ｒ₅Ｎ−［ＣＨ₂］_n Ｃｌ（ここでＲ₄、Ｒ₅及びｎは上記の通りである）の化合物と、好便には塩基の
存在下で反応させて、式ＩＩＩ：

【０１５３】

【化３２】

【０１５４】 の化合物を得る。さらに、式ＩＩＩの化合物を、不活性溶媒においてグリニャー
ル反応により以下の式のフェニルマグネシウムハロゲン化物誘導体

【０１５５】

【化３３】

【０１５６】 又は以下の式の有機金属ハロベンゼン種

【０１５７】

【化３４】

【０１５８】 （ここで、Ｒ_2'は水素、Ｃ_1-4アルキルであるか、又は保護化されたヒドロキシ
ル基であり、Ｒ_3'は水素、保護化されたヒドロキシル、アルコキシ又はハロのい
ずれかである） と反応させ、式ＩＶ：

【０１５９】

【化３５】

【０１６０】 の化合物を得る。一般に、ヒドロキシル保護基はテトラヒドロピラニル（ｔｈｐ
）であり得る。次いで、適切な溶媒、例えばエタノールにおいて、適切な酸触媒
、例えば塩酸を用いて式ＩＶの化合物を脱水し、シス及びトランス異性体の混合
物を生成し、これを分別結晶化又はクロマトグラフィーにより分離すれば、式Ｉ
又は式ＶＩＩＩのシス又はトランス異性体が得られる。この脱水条件の下で、ｔ
ｈｐ保護基も除去される。

【０１６１】 本発明の方法に使用される化合物（ここでＲ₇及びＲ₈はイオウ原子、−ＣＨ₂
−又は−Ｃ₂Ｈ₄−のいずれかを介して結合し、それぞれ７員イオウ含有環、７員
環又は８員環を形成し、Ａは式Ｘである）の形成には、式ＸＩの化合物が使用さ
れる

【０１６２】

【化３６】

【０１６３】 （ここで、Ｒ₁’は水素であり、Ｊは−Ｓ−、−ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−な
る式の基であり、Ｄ及びＲ₆は上記の通りである）。式ＸＩの化合物の合成には
、Acton et al (1983) J. Med Chem. 26, 1131-1137 が参考になる。

【０１６４】 式ＸＩの化合物を上記のように脱メチル化し、次いで一般式Ｒ₄Ｒ₅Ｎ−［ＣＨ ₂ ］_nＣｌの化合物と反応させ、式ＸＩＩの化合物を形成してもよい。

【０１６５】

【化３７】

【０１６６】 さらに、式ＸＩＩの化合物を、不活性溶媒においてグリニャール反応により以下
の式のフェニルマグネシウムハロゲン化物誘導体、

【０１６７】

【化３８】

【０１６８】 又は以下の式の有機金属ハロベンゼン種

【０１６９】

【化３９】

【０１７０】 （ここで、Ｒ₂は水素、Ｃ_1-4アルキルであるか、又は保護化されたヒドロキシル
基であり、Ｒ₃は水素、保護化されたヒドロキシル、アルコキシ又はハロのいず
れかである） と反応させ、式ＸＩＩＩ：

【０１７１】

【化４０】

【０１７２】 の化合物を得る。 同様の反応系列を使用して、式Ｘが式Ｘａである本発明の化合物群を合成する
ことができる。

【０１７３】

【化４１】

【０１７４】 Ｒ₃にＰＯ₄基を有する本発明の化合物を形成する場合、Ｒ_3'は保護化したヒド
ロキシル基である。この合成が終了し、脱水工程と式Ｉのシス異性体を単離した
後に、このヒドロキシル基をリン酸化する。リン酸化する基として使用し得るの
は、例えば、酸塩化リンのようなリンの酸ハロゲン化物、ピロリン酸のようなリ
ン酸無水物、及びポリリン酸である。上記のなかで好ましいのは酸塩化リンであ
る。リン酸化する基を活性化するが、この反応には干渉しないというこの反応に
好適な溶媒には、ピリジン、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルが含まれる
。リン酸化の条件に関する情報については、米国特許第４８９７５０３を参照の
こと。

【０１７５】 Ｒ₃が式：−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈであって、Ｅが

【０１７６】

【化４２】

【０１７７】 または

【０１７８】

【化４３】

【０１７９】 から選択される、本発明の方法に使用される化合物を形成するには、Ｒ₃がヒド
ロキシルである式Ｉ又は式ＶＩＩＩの化合物を、式：ＨＯＯＣ−Ｅ’−Ｆ−Ｇ−
Ｈ （ここでＥ’は左側の酸素とカルボキシルがないＥ基である）の酸から得ら
れるアシル化誘導体でアシル化するか、又はＥが

【０１８０】

【化４４】

【０１８１】 である場合には式：ＯＣＮ−Ｆ−Ｇ−Ｈのイソシアネートと反応させてもよい。 Ｒ₃が式：−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈであって、Ｅが

【０１８２】

【化４５】

【０１８３】 から選択される、本発明の方法に使用される化合物は、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ₂、Ｒ₄、
Ｒ₅、Ｒ₈及びＲ₉が本明細書ですでに定義した通りである式ＸＩＶの化合物から
合成し得る。

【０１８４】

【化４６】

【０１８５】 当技術分野の化学者ならば、Ｒ₃がヒドロキシルである式Ｉ又は式ＶＩＩＩの
化合物へのカップリングに使用される、それぞれの酸又は基−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈの
イソシアネート誘導体を合成することができるだろう。

【０１８６】 Ｒ₁がハロである本発明の方法に使用される化合物は、Ｒ₆及びＲ₁₀がすでに定
義した通りであり、Ｒ₁₁が保護基である式ＸＶの化合物又は式ＸＩの対応する誘
導体から製造され、

【０１８７】

【化４７】

【０１８８】 Ｒ₁がヒドロキシルである式Ｉ又は式ＶＩＩＩの対応する化合物を形成し得る。
次いでこれを様々な方法により、Ｒ₁がハロである式Ｉ又は式ＶＩＩＩの化合物
へ変換し得る。

【０１８９】 Ｒ₁がカルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_1-4
アルキルカルバモイルである本発明の方法に使用される化合物は、アンモニア、
又は適切な一級又は二級アミンを使用して適切なカルボン酸から製造し得る。

【０１９０】 保護基に関する一般的なガイダンスとしては、Protective Groups in Organic
Synthesis, 2nd Edition, by Green et al., published by John Wiley & Sons
を参照のこと。

【０１９１】 特に、タモキシフェンは、米国特許第４５３６５１６号に説明されているよう
にして製造し得る。簡潔に言えば、この方法はα−エチル−４−メトキシデスオ
キシベンゾインから出発し、これを高温において塩酸ピリジンで脱メチル化し、
４−ヒドロキシ−α−エチルデスオキシベンゾインを得る。次いで、後者の化合
物のナトリウム塩をβ−ジメチルアミノエチルクロリドと反応させ、式Ｖの化合
物を形成させる：

【０１９２】

【化４８】

【０１９３】 次いで、式ＩＩをグリニャール試薬であるフェニルマグネシウムブロミドと不活
性溶媒において反応させ、式ＶＩの化合物を得る。

【０１９４】

【化４９】

【０１９５】 次いで、式ＩＩＩのアルカノールの脱水化を、加熱しながら溶媒（例えばエタノ
ール）において酸触媒（例えば塩酸）との反応により実施する。式ＩＩＩの脱水
化によりシス及びトランス異性体の混合物を生じるが、これを分別結晶化により
分離して、式Ｉのシス異性体を得る。

【０１９６】 式ＶＩＩの製造についての代替法が米国特許第４９６０９３７号に見出され、
これは参照により本明細書に組込まれている（Ｒ₂は上記の定義通りである）。

【０１９７】

【化５０】

【０１９８】 本発明は上記に定義したような式Ｉ又は式ＶＩＩＩの化合物、並びにその塩に
関する。医薬組成物に使用される塩は製剤的に許容される塩であるが、式Ｉの化
合物とそれらの製剤的に許容される塩の製造に有用な他の塩もあり得る。式Ｉ又
は式ＶＩＩＩの化合物の好適な製剤的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性
である式Ｉ又は式ＶＩＩＩの化合物の酸付加塩、例えば塩酸、臭酸、硫酸、トリ
フルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸のような無機酸又は有機酸との酸付加塩
であるか、又は例えば、十分に酸性である式Ｉ又は式ＶＩＩＩの化合物の塩、例
えばカルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属塩、
又はアンモニウム塩、又は、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン
、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのよう
な有機塩基との塩である。

【０１９９】 当技術分野には様々な形態のプロドラッグが知られている。そのようなプロド
ラッグの例については以下を参照のこと： a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Meth
ods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder et al. (Acad
emic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larse
n and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H
. Bundgaard, p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (19
88);及び e) N. Kakeya et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984). そのようなプロドラッグの例は、式Ｉ又は式ＶＩＩＩの化合物の in vivo 開
裂し得るエステルを形成するために使用し得る。カルボキシ基を含有する式Ｉ又
は式ＶＩＩＩの化合物の in vivo 開裂し得るエステルは、例えば、ヒト又は動
物の体内で開裂して元の酸を産生する製剤的に許容されるエステルである。製剤
的に許容される好適なカルボキシのエステルには、Ｃ_1-6アルコキシメチルエス
テル、例えばメトキシメチル；Ｃ_1-6アルカノイルオキシメチルエステル、例え
ばピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ_3-8シクロアルコキシカル
ボニルオキシＣ_1-6アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオ
キシエチル；１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル、例えば５−メチ
ル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル；及びＣ_1-6アルコキシカルボニル
オキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、
本発明の化合物の任意カルボキシ基において形成され得る。

【０２００】 本発明のある種の化合物は、溶媒和した、例えば水和した形態、並びに溶媒和
していない形態で存在し得ることも理解される。本発明は、認知障害を阻害又は
予防する、虚血誘導性の神経変性を阻害又は予防する、脳内のβ−アミロイド斑
又は神経原線維のもつれの形成を阻害又は予防する、又はアルツハイマー病に関
連した炎症反応を阻害又は予防するという特性を有するそのような溶媒和したあ
らゆる形態を含むと理解されるべきである。

【０２０１】 本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル
、水性又は油性の懸濁液、乳化剤、分散性の粉末又は顆粒剤、シロップ又はエリ
キシル剤）、局所使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル又は水性又は油性の溶液
又は懸濁液）、吸入投与（例えば、微砕粉末又は液状エアゾール）、通気投与（
例えば、微砕粉末）又は腸管外投与（例えば、静脈内、皮下又は筋肉内投与用の
滅菌した水性又は油性の溶液、又は直腸投与用坐剤）に適した形態であり得る。

【０２０２】 本発明の組成物は、当技術分野でよく知られている従来の医薬用賦形剤を使用
する従来法によって得ることが可能である。従って、経口使用に意図された組成
物は、例えば、１種又はそれ以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を
含有し得る。

【０２０３】 錠剤の製剤化に好適な製剤的に許容される賦形剤には、例えば、ラクトース、
炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤、
コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結
合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような潤滑剤；ｐ
−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及びアスコルビン酸
のような抗酸化剤が含まれる。錠剤の製剤は、被覆されないか又は腸管内での有
効成分の崩壊と後続の吸収を変化させること、又はその安定性及び／又は外観を
改善することのために被覆される場合があり、いずれの場合でも、従来のコーテ
ィング剤と当技術分野でよく知られている方法を使用する。

【０２０４】 経口使用の組成物は、有効成分が不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム
、リン酸カルシウム又はカオリンとともに混合している硬ゼラチンカプセルの形
態であるか、又は有効成分が水、又は落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油
のような油とともに混合している軟ゼラチンカプセルとしてあり得る。

【０２０５】 一般に、水性懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビ
ニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１種又はそれ以上
の懸濁剤；レシチンのような分散剤又は湿潤剤、又はアルキレンオキシドと脂肪
酸との濃縮生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレン
オキシドと長鎖脂肪族アルコールとの濃縮生成物、例えばヘプタデカエチレンオ
キシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような
、脂肪酸及びヘキシトールから派生した部分エステルとエチレンオキシドとの濃
縮生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物から派生した部分エステルとエチ
レンオキシドとの濃縮生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンと
ともに、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液はまた、１種又はそ
れ以上の保存剤（例、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピル）、抗酸化剤
（例、アスコルビン酸）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（例、スクロース
、サッカリン又はアスパルテーム）を含有してよい。

【０２０６】 油性懸濁液は、（落花生油、オリーブ油、ごま油又はヤシ油のような）植物油
又は（流動パラフィンのような）鉱物油において有効成分を懸濁することによっ
て製剤化し得る。油性懸濁液はまた、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアル
コールのような濃化剤を含有してよい。味のよい経口調製物を提供するために上
記に示したような甘味剤、及び芳香剤を加える場合がある。上記組成物は、アス
コルビン酸のような抗酸化剤を追加して保存し得る。

【０２０７】 水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散粉末及び顆粒は、分散又は湿
潤剤、懸濁剤及び１種又はそれ以上の保存剤とともに有効成分を含有する。好適
な分散又は湿潤剤及び懸濁剤はすでに上記に例示した通りである。甘味剤、芳香
剤及び着色剤のような追加の賦形剤も存在し得る。

【０２０８】 本発明の医薬組成物は水中油型の乳化剤の形態でもあり得る。油相は、オリー
ブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱物油、
又はこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラ
ガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチン又は脂肪酸及び無水
へキシトールから派生するエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸
ソルビタン）のような天然に存在するホスファチド、及びモノオレイン酸ポリオ
キシエチレンソルビタンのような、前記部分エステルのエチレンオキシドとの濃
縮生成物であり得る。この乳化剤はまた、甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有して
よい。

【０２０９】 シロップ及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビ
トール、アスパルテーム又はスクロースのような甘味剤とともに製剤化し得て、
粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤も含有し得る。

【０２１０】 本発明の医薬組成物はまた、滅菌した注射し得る水性又は油性の懸濁液の形態
でもあり得て、これは上記に示した、好適な分散又は湿潤剤、及び懸濁剤の１種
又はそれ以上を使用する既知の方法により製剤化し得る。滅菌した注射用調製物
はまた、非腸管投与が許容される無毒な希釈剤又は溶媒の滅菌注射用溶液又は懸
濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液でもあり得る。

【０２１１】 坐剤製剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、直腸内で溶けて
薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤とともに有効成分を混合することによっ
て調製し得る。好適な賦形剤には、例えば、ココア脂及びポリエチレングリコー
ルが含まれる。

【０２１２】 クリーム、軟膏、ゲル、及び水性又は油性の溶液又は懸濁液のような局所製剤
は、当技術分野でよく知られている従来法を使用して、局所的に許容される従来
の担体又は希釈剤とともに、有効成分を製剤化することによって得られる。

【０２１３】 通気投与される組成物は、平均径が例えば３０μｍ又はそれよりずっと少ない
粒子を含有する微砕粉末の形態であり得て、この粉末そのものが有効成分だけを
含んでなるか、又はラクトースのような１種又はそれ以上の生理学的に許容され
る担体で希釈される。次いで、吸入用の粉末は、好便にも、例えば１〜５０ｍｇ
の有効成分を含有するカプセルに保持されて、既知の薬剤であるクロモグリク酸
ナトリウムの吸入に使用されるようなターボ吸入装置とともに使用される。

【０２１４】 吸入投与用の組成物は、微砕固形物を含有するエアゾールか又は液体の小滴と
して有効成分を分散するように配置された従来の加圧エアゾールの形態であり得
る。揮発性フッ化炭化水素又は炭化水素のような従来のエアゾール噴霧剤が使用
される場合があり、エアゾール装置は有効成分の目盛り量を調合するように好便
にも配置されている。

【０２１５】 しばしば、医薬組成物を脳へ直接的又は間接的に導入することが望ましいか又
は必要とされる。普通、直接的な技術には、血液脳関門を迂回するために、宿主
の心室系へ薬物デリバリーカテーテルを置くことが含まれる。概して好ましい間
接的な技術には、親水性の薬物を脂溶性の薬物へ変換することにより薬物を潜在
化するように組成物を製剤化することが含まれる。一般に、潜在化は、薬物をよ
り脂溶性にして血液脳関門を介して輸送されやすくするために薬物上に存在する
ヒドロキシル、カルボキシル及び１級アミン基をブロック化することにより達成
される。他のやり方では、親水性の薬物のデリバリーは、一過的に血液脳関門を
開かせる高張性溶液の動脈内注入により増強し得る。

【０２１６】 製剤化に関するさらなる情報については、Comprehensive Medicinal Chemistr
y (Corwin Hansch; 編集委員長）, Pergamon Press 1990 の第５巻、２５．２章
を参照のこと。

【０２１７】 単一の剤形を製造するために１種又はそれ以上の賦形剤と複合される有効成分
の量は、治療される宿主と特定の投与経路に応じて変化するものである。例えば
、ヒトへの経口投与に意図された製剤は、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの有効成分
と、それに複合した適切で好便な量（全組成物の約５〜約９８重量％を変動し得
る）の賦形剤を概して含有する。単位投与剤形は、概して約１ｍｇ〜約５００ｍ
ｇの有効成分を含有する。投与経路及び投与法に関するさらなる情報については
、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; 編集委員長）, Pergam
on Press 1990 の第５巻、２５．３章を参照のこと。

【０２１８】 式Ｉ又は式ＶＩＩＩの化合物の治療又は予防を目的とした用量のサイズは、よ
く知られた医学の諸原理によれば、当然ながら、病態の本質及び重篤性、動物又
は患者の年齢及び性、及び投与経路により変化する。

【０２１９】 治療又は予防を目的に式Ｉ又は式ＶＩＩＩの化合物を使用するときには、数回
に分けて投与することが求められるならば、例えば、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ
／日の範囲の１日用量が摂取されるように投与されるものである。一般に、腸管
外投与が利用されるときは、より低い用量が投与される。従って、例えば、静脈
内投与では、例えば０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が概して使用
されるものである。同様に、吸入投与では、例えば０．５ｍｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ
体重の範囲の用量が概して使用される。しかしながら、経口投与、特に錠剤の形
態が好ましい。単位投与剤形は本発明の化合物を約１ｍｇ〜５００ｍｇ含有する
ものであり、より好ましくは、その剤形は１ｍｇ〜５０ｍｇを含有するであろう
。式Ｉ又は式ＶＩＩＩの化合物は、好ましくは経口で、好便にも１０〜４０ｍｇ
／日の用量で投与される。

【０２２０】 本発明の化合物は、アルツハイマー病、血管性痴呆症、又は（より好ましくな
いが）老年性痴呆症のような認知障害の治療又は予防において使用される他の薬
剤及び治療法と組み合わせて使用し得る。

【０２２１】 一定用量として製剤化される場合、そのような複合製品には、本明細書で記載
した用量の範囲内にある本発明の化合物、及び承認された用量範囲にある他の医
薬活性剤が利用される。複合製剤が不適当である場合、連続使用が考慮される。

【０２２２】 以下の非限定的な実施例を参照しながら本発明を具体的に説明する。 ³Ｈ−エモパミル結合アッセイの置換、ＮＭＤＡ誘導性ニューロン死モデル、
及びＰＣ１２におけるアポトーシスの阻害は、いずれも標準的なアッセイ／モデ
ルであり、有効性を示すものとして医学界に認知されている。

【０２２３】 ３Ｈ−エモパミル結合タンパク質に高親和性で結合する化合物は、脳虚血動物
モデルにおいて神経保護作用があることが示された。エモパミル結合タンパク質
が哺乳動物の△−８，△−７ステロールイソメラーゼの同族体であることが示さ
れたので、高親和性３Ｈ−エモパミル結合部位リガンドの神経保護機構は de no
vo コレステロール代謝の阻害から生じるのではないかと示唆されてきた。コレ
ステロール代謝の阻害により、アルツハイマー病の病態生理の進行を遅延させる
ことが期待されるようなやり方でアミロイド前駆体タンパク質のプロセシングを
変化させる可能性がある。従って、コレステロールの de novo 合成を阻害する
高親和性３Ｈ−エモパミル結合部位リガンドには、虚血誘導性の神経変性を軽減
し、アルツハイマー病の病態生理的な進行を阻害することが期待される。［Moeb
ius et al., Trends Pharmacol Sci 18: 67-70, 1997; Racchi et al., Biochem
J 322: 893-898, 1997; Silve et al., Mol. Cell. Biol. 16: 2719-2727, 199
6 を参照のこと］。

【０２２４】 ＮＭＤＡ誘導性のニューロン死は、壊死により誘導される死を反映した興奮毒
性のモデルである。脳虚血事象の間には、内因性のＮＭＤＡ受容体作動薬である
グルタミン酸塩が過剰に放出されていて、主に壊死の機構によりニューロン細胞
の死が生じる。ＮＭＤＡ受容体の機能を阻害する化合物は、臨床の状況を最も反
映すると考えられている虚血の実験モデルにおいて活性があり、こういった化合
物の多くが脳卒中の治療について臨床試験で評価されている。再発性の虚血事象
は血管性痴呆症における痴呆の近因であり、虚血誘導性の神経変性は、アルツハ
イマー病の病態生理に関連している認知低下を増悪させる。従って、ＮＭＤＡ受
容体の機能を阻害する薬物には、脳卒中時にニューロンを保護し、血管性痴呆症
及びアルツハイマー病に認められる虚血誘導性の認知低下を予防することが期待
されている。［Gotti et al., Brain Research 522: 290-307, 1990; Gwag et a
l., Neuroscience 68: 615-619, 1995; Koroshetz and Moskowitz, Trends in P
harmacological Sci. 17: 227-233, 1996; Snowdon et al., JAMA, 277: 813-81
7, 1997 を参照のこと］。

【０２２５】 分化したＰＣ１２細胞における神経成長因子の消失（withdrawal）は、アポト
ーシスにより誘導されるニューロン死のモデルである。アポトーシスの機序に由
来する神経変性は、脳卒中、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病
、筋萎縮性側索硬化症、血管性痴呆症、ＡＩＤＳ関連痴呆症及び黄斑変性を含む
数多くの疾患プロセスとの関連性が示唆されている。従って、ＰＣ１２細胞にお
いてアポトーシスを阻害する活性がある化合物には、上記の神経系障害において
アポトーシスに関連したニューロン死を軽減することが期待されている。［Bari
naga, Science 281: 1303-1304, 1998; Kusiak et al., Molecular and Chemica
l Neuropathology 28: 153-162, 1996; Spence et al., Exp. Opin. Ther. Pate
nts 6: 345-366, 1996; Charriaut-Marlangue et al., TINS, 19: 109-114, 199
6; von Bartheld, Histology and Histopathology, 13: 437-459, 1998; Hara e
t al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 94: 2007-2012, 1997; Yakovlev, et al.
, J. Neuroscience 17: 7415-7424, 1997 を参照のこと］。

【０２２６】 脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び他の神経系障害におけるニ
ューロン細胞の死は、アポトーシスと壊死の両方に関連した病態生理機構の結果
として起こると考えられていて、ニューロンへの傷害の重篤性に依存する場合が
ある。壊死又はアポトーシスのいずれかを阻害する薬理学的アプローチはある程
度の利益をもたらすと期待されているが、この利益はニューロン細胞の死につな
がる経路の不完全な阻害により限定される可能性がある。例えば、ニューロンの
アポトーシスを阻害する神経栄養因子は、ＮＭＤＡ受容体の活性化により誘導さ
れる興奮毒性を増悪させる。従って、アポトーシスを防ぐと結局は壊死的な細胞
死を増やすことになってしまうかもしれない。それ故、最適な神経保護アプロー
チはアポトーシスと壊死の両方を阻害し得るものであろう。この点で、式Ｉ又は
式ＶＩＩＩの化合物、特にクエン酸タモキシフェンはアポトーシスと壊死の両方
を阻害することが示されているので、ニューロン細胞の死につながる経路だけを
阻害するアプローチ（例、壊死だけを阻害するＮＭＤＡ受容体阻害剤）、又はア
ポトーシスのみを阻害する神経栄養因子に優る治療上の利益が期待される。［Fe
rrer et al., Acta Neuropathol. (Ber) 90: 504-510, 1995; Choi, Current Op
inion in Neurobiology 6: 667-672, 1996; Koh et al., Science 268: 573-575
, 1995 を参照のこと］。

【０２２７】 アッセイ１ モルモット肝臓膜に対する³Ｈ−エモパミル結合の置換 ³Ｈ−エモパミル結合の置換法は Zech et al (1991) Eur. J. Pharm. 208: 11
9-130 を改良した。

【０２２８】 モルモットの肝臓膜を以下のように調製した：雄性モルモットを、ドライアイ
スを用いてＣＯ₂により窒息死させた。すぐに肝臓を切出し、計量し、１０ｍＭ
Ｈｅｐｅｓ，１ｍＭ トリス塩基−ＥＤＴＡ，２５０ｍＭ スクロース（ｐＨ
７．４）を含有する膜調製緩衝液に濯いだ。次いで、モーター駆動式テフロン（ 登録商標）ガラスホモジェナイザーを氷上で３ストローク使用して、この肝臓を １０倍量において細かく刻み、均質化した。このホモジェネートを、４℃で５分 、ＳＳ３４ローターにおいて１０００ｘｇで遠心分離した。この上澄液を４層の ゲージを通して濾過し、次いで４℃で１０分、８０００ｘｇで遠心分離した。こ こで得られた上澄液を４℃で１５分、４０，０００ｇで遠心分離した。生成した ペレットをアッセイ緩衝液に再懸濁し、４℃で１５分、再び４０，０００ｇで遠 心分離した。このペレットをアッセイ緩衝液（元の湿重量に対して２．５倍）に 再懸濁し、テフロンガラスホモジェナイザーの１ストロークで均質化した。１ｍ Ｌのアリコートを−７０℃に保存した。

【０２２９】 置換アッセイは以下のように実施した：反応混合液には以下が含まれた： アッセイ緩衝液：１０ｍＭ トリス−ＨＣｌ，０．１ｍＭ フェニルメチルスル
ホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）、０．２％ ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ｐ
Ｈ７．４，４℃ 放射リガンド：０．９６ｎＭ（−）−³Ｈ−エモパミル（アマーシャム） モルモット肝臓膜：元の湿重量４０ｍｇ／ｍＬ 化合物：１〜３００ｎＭ 全体積：５００μＬ この混合液を３７℃で６０分インキュベートした。０．３％ポリエチレンアミ
ン（ＰＥＩ）に少なくとも１２０分浸しておいたＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃフィ
ルター上にてＢｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて濾過する
ことによって、このインキュベーションを停止し、洗浄緩衝液（１０ｍＭ トリ
ス−ＨＣｌ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂，０．２％ ＢＳＡ，ｐＨ７．４，２５℃）
５ｍＬで３回洗浄した。１０μＭ エモパミルにより特異的な結合を決定した。
一般に、この試験で興味の対象となったのは１μＭ以下のＩＣ₅₀を有する化合物
である。

【０２３０】 アッセイ２ 一次細胞培養におけるマウス皮質ニューロンのＮＭＤＡ誘導死の阻害 出生１〜２日目のマウスからグリア供給層を調製した。Ｃａ²⁺／Ｍｇ²⁺フリー
の塩平衡溶液にて皮質を切断し、細かく刻み、トリプシン含有ストック培地（Ｍ
Ｓ：重炭酸塩、グルコース及びグルタミンを補充したＧＩＢＣＯのＭＥＭ）にて
３７℃で３０分インキュベートし、５分間１５００ｇで遠心分離して、細胞ペレ
ットを得た。このペレットをプレート用培地（ウマ血清及び胎仔血清で補充した
ＭＳ）に再懸濁させ、ガラス滅菌ピペットを用いて粉砕した。細胞を１プレート
あたり０．５半球（hemispheres）の密度で２４穴Ｆａｌｃｏｎ Ｐｒｉｍａｒ
ｉａ組織培養ディッシュにプレートした。このディッシュは、マウスのラミニン
１０ｍｇ／ｍｌとポリリシン２５ｍｇ／ｍｌで一晩コートして、水で３回洗浄し
たものである。３７℃、５％ＣＯ₂／９５％空気の加湿気体において、このグリ
ア供給層を２週間維持した。

【０２３１】 １６日胚マウス（培養において生存するのはニューロンだけである）から同様
の方法を使用して調製した皮質を、３５０，０００細胞／穴の密度で、２週間の
終了時にグリア供給層上にプレートした。６日後、グリア／ニューロンの混合培
養物を１０ｍＭ シトシンアラビノシドで４８時間処理し、さらなる有糸分裂を
防ぎ、次いで３ｍＭ クエン酸タモキシフェンを含有する新鮮な培地を供給した
。３日後、この培地を新鮮なタモキシフェンを含有する培地に交換した。薬物処
理から６日後、培養物をＨＥＰＥＳ緩衝化対照塩溶液（ＨＣＳＳ／ｍＭ １２０
ＮａＣｌ，５．４ ＫＣｌ，０．８ ＭｇＣｌ₂， ２．６ ＣａＣｌ₂、１５
グルコース，２０ ＨＥＰＥＳ，１０ ＮａＯＨ，ｐＨ７．４）で３回洗浄し
、ＨＣＳＳにおいて３００μＭ ＮＭＤＡ及び１０ｍＭ グリシンで５分間処理
し、再びＨＣＳＳで３回洗浄し、次いでＭＳにおいてインキュベーターへ戻した
。２４時間後、細胞培養培地のサンプルを各穴から除去し、増殖培地における乳
酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）活性を測定することによって細胞死を試験した。

【０２３２】 ＬＤＨ活性は以下のように測定した：各穴由来の細胞培養培地５０ｍｌを、９
６穴マイクロプレートにおいて、ＮＡＤＨ ３０ｍｇ含有０．１Ｍ ＫＨ₂ＰＯ₄ ２００ｍｌと混合した。室温で１０分後、２．４ｍＭ ピルビン酸ナトリウム
３０ｍｌを加え、３４０ｎｍにおけるこの溶液の吸光度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍａｘ ２５０プレートリーダーを使用して
約６分間、１５秒間隔で直ちに測定した。ＮＡＤＨは３４０ｎｍで光を吸収する
。３４０ｎｍでの吸光度の低下速度を直線回帰に適合させ、ＬＤＨ濃度の一次関
数であるＶ_maxを導く。以下の式により、ＮＭＤＡに曝露していない細胞（ニュ
ーロンが死んでいない）と３００ｎＭ ＮＭＤＡに２４時間曝露した細胞（グリ
アを残してニューロンが完全に死んでいる）由来の細胞培養培地のＶ_max測定値
へ正規化することによって、Ｖ_maxデータをニューロン死の比率へ変換した：（
ＤＶ_max−ＣＶ_max）／（ＮＶ_max−ＣＶ_max）ｘ１００［ここで、ＤＶ_max、ＣＶ_{m ax} 、ＮＶ_maxは、それぞれＮＭＤＡに５分間曝露した薬物処理培養液、未処理培
養液、ＮＭＤＡに２４時間曝露した培養液に由来するＶ_maxの測定値である］。
各実験は同一４検体で繰り返した。

【０２３３】 アッセイ３ ＮＧＦ消失により誘導されるＰＣ１２細胞におけるアポトーシスの阻害 ラットＰＣ１２細胞（ＡＴＣＣ寄託番号：ＣＲＬ−１７２１）を、１０％ 熱
不活性化胎仔血清（ＦＢＳ）及び１％Ｌ−グルタミン（ギブコ）含有ＲＰＭＩ０
−１６４０緩衝液において増殖させた。１００ｍｍ コラーゲンＩ Ｆａｌｃｏ
ｎプレート（ベクトンディキンソン）に約１ｘ１０⁶〜２ｘ１０⁶の密度で細胞を
プレートし、１日おきに１：１０の比率で継代培養した（細胞はトリプシン処理
し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。細胞を再懸濁し、１〜２ｘ１０⁶個
の細胞密度でプレートした）。タモキシフェンを１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶
かした。１％ ＦＢＳ含有ＰＣ１２細胞増殖培地で後続の希釈をした。

【０２３４】 ＮＧＦ誘導性の分化及び消失：１％ＦＢＳ及びＮＧＦ（２．５Ｓ，ＣＡＴ．＃
Ｎ６００９，シグマ）５０ｎｇ／ｍｌ含有ＲＰＭＩ １６４０において、ＰＣ１
２細胞をニューロン表現型へ分化させた。ＰＣ１２細胞がニューロン表現型（神
経突起の伸張）へ分化するには９〜１４日かかった。ＮＧＦフリーの培地で細胞
を一回洗浄することによって神経成長因子（ＮＧＦ）の消失を達成した。次いで
、細胞をトリプシン処理し、遠心分離し、約１ｘ１０⁴個／穴の密度で９６穴プ
レート上にプレートした。次いで、４００倍希釈した抗２．５ｓＮＧＦ（シグマ
、カタログ＃Ｎ６６５５）ウサギ抗体（抗−ＮＧＦ）を含有するＮＧＦ−フリー
培地でインキュベーションした。ＮＧＦ消失後、直ちに薬物を加えた。薬物を加
えるか又は加えないで細胞を３時間インキュベートし、トリプシン処理により採
取した。３時間後、細胞を１０００ＲＰＭで１０分間回転させ、上澄液を捨てた
。各アッセイ（９６穴プレート）について１ｘ１０⁶個の細胞を使用した。

【０２３５】 ＮＧＦ消失処理後の様々な時点で細胞を採取し、細胞死の経時変化を定量した
。アポトーシスアッセイ（Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＥＬＩ
ＳＡ）と細胞壊死アッセイ（ＬＤＨ）を以下に記載のように実施した。様々な濃
度で化合物を使用し、化合物の存在下で起こったアポトーシスの程度を担体にの
み曝露した対照培養に対する比率として表した。従って、１００％はアポトーシ
スの阻害がまったくないことに等しく、０％はアポトーシスの完全な阻害に等し
かった。

【０２３６】 アッセイ４ β−アミロイドにより誘導されるＰＣ１２細胞におけるアポトーシスの阻害 ラットＰＣ１２細胞は上記のように培養した。

【０２３７】 β−アミロイド（１−４２）を１ｍＭのストック水溶液（Ｂａｃｈｅｍ（Ｃａ
ｔ＃Ｈ−１３６８）として使用前に室温で一晩凝集させた。アミロイド凝集は上
記の条件下で自然に起こる。最初の実験で用量応答の関連性を試験し、ＮＧＦに
より分化したＰＣ１２細胞へ１００ｎＭのβ−アミロイドを加えると、（ＮＧＦ
の存在下）３時間でアポトーシスをもたらすことが確認された。

【０２３８】 細胞をトリプシン処理し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、１ｘ１０⁴細
胞／穴でプレートした。凝集したβ−アミロイドの１００ｎＭをＮＧＦで分化し
たＰＣ１２細胞へ加えた。β−アミロイドを加えて３時間後にトリプシン処理に
より細胞を採取した。

【０２３９】 以下に示すように、ベーリンガー−マンハイムのＣｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ＥＬ
ＩＳＡキットを使用してアポトーシスを測定した。 アッセイ５ ＰＣ１２細胞についてのＣｅｌｌ Ｄｅａｔｈ（アポトーシス）Ｄｅｔｅｃｔｉ
ｏｎ ＥＬＩＳＡ： Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＥＬＩＳＡ（ベーリンガー−マ
ンハイム Ｃａｔ＃ １７７４４２５）を使用して、製造業者の教示により細胞
死を測定した。ＥＬＩＳＡは、細胞死誘導後の細胞質ヒストン結合ＤＮＡフラグ
メントの量を決定する測光酵素免疫アッセイである。

【０２４０】 各アッセイの細胞ペレットを２００μｌの溶解緩衝液（キット由来）に再懸濁
した。このサンプルをストレプタビジンでコートしたマイクロプレートへ入れた
。抗ヒストン−ビオチンと抗ＤＮＡペルオキシダーゼの混合液を加え、さらに２
時間インキュベートする。結合しなかった抗体を洗浄工程により除去する。免疫
複合体に保持されたペルオキシダーゼによりヌクレオソームの量を定量する。基
質として２，２’−アジノ−ジ［３−エチルベンズチアゾリン−スルホナート］
（ＡＢＴＳ）を用いてペルオキシダーゼを比色定量した。

【０２４１】 アッセイ６ ＰＣ１２細胞における壊死を定量するためのＬＤＨアッセイ： ＬＤＨは市販キット（ベーリンガー−マンハイム；ＬＤＨキット、Ｃａｔ．＃
１６４４７９３。Koh and Choi, J. Neurosci. Methods 20: 83-90, 1987 に記
載の方法の改良品）を使用して測定した。他の方法を実施例２に示す。

【０２４２】 上記に述べたように、分化したＰＣ１２細胞（ＮＧＦ ５０ｎｇ／ｍｌ，１２
日間）を１０，０００細胞／穴で使用した。ＬＤＨ活性を定量するために、溶液
Ｉ［触媒］と溶液ＩＩ［色素］からなる反応混合液へＰＣ１２細胞由来の上澄液
１００μｌを加え、室温で３０分インキュベートした。ＬＤＨ活性を４９０ｎｍ
で測定した。

【０２４３】 式Ｉ又は式ＶＩＩＩの化合物の薬理学的特性は予断されるように構造の変化に
応じて変わるが、概して言えば，それらは０．１ｎＭ〜１μＭの範囲でエモパミ
ル結合タンパク質への親和性を有し、ＰＣ１２細胞アッセイにおいては０〜７５
％の値でアポトーシスを阻害すると測定された。例えば、２，２−ジメチル−，
４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−２−フェニ
ル−１−ブテニル］フェニルプロパン酸エステル（Ｅ）は、エモパミル結合タン
パク質については７５ｎＭのＩＣ₅₀を有し、ＰＣ１２アッセイでは４１％の比率
を有する。

【０２４４】 以下の非限定的な実施例を参照しながら本発明を具体的に説明する：¹ Ｈ ＮＭＲは、Ｍｅ₄Ｓｉを内部標準としてＣＤＣｌ₃又はＭｅ₂ＳＯ−ｄ₆を使
用して記録した。化学シフトはδ（ｐｐｍ）で表し、ピーク多重度を以下のよう
に示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｍ，多重項。

【０２４５】 実施例１ フェノール，４−［２−（３−クロロフェニル）−１−［４−［２−（ジメチル
アミノ）エトキシ］フェニル］−１−ブテニル］−，（Ｚ）は、ＥＰ２０９７に
記載のように製造。

【０２４６】 実施例２ フェノール，４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］
−２−（４−エチルフェニル）−１−ブテニル］−，（Ｚ）は、ＵＳ４６２３６
６０に記載のように製造。

【０２４７】 実施例３ エチルアミン，２−［ｐ−［１，２−ビス（ｐ−クロロフェニル）−１−ブテニ
ル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−、塩酸、（Ｅ）は、ＧＢ１０６４６２９
に記載のように製造。

【０２４８】 実施例４ エタンアミン，２−［（６−エチル−１１，１２−ジヒドロ−５−フェニルジベ
ンゾ［ａ，ｅ］シクロオクテン−２−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−は、
J. Med. Chem. (1983), 26(8), 1131-7 に記載のように製造。

【０２４９】 実施例５ フェノール，４−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−エチル−１
１，１２−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｅ］シクロオクテン−５−イル−］は、J. M
ed. Chem. (1983), 26(8), 1131-7 に記載のように製造。

【０２５０】 実施例６ エタンアミン，２−［（１０−エチル−１１−フェニルジベンゾ［ｂ，ｆ］チエ
ピン−３−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−は、J. Med. Chem. (1983), 26
(8), 1131-7 に記載のように製造。

【０２５１】 実施例７ フェノール，４−［７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１１−エチルジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−イル］−は、J. Med. Chem. (1983), 26(8),
1131-7 に記載のように製造。

【０２５２】 実施例８ フェノール，４−［２−フェニル−１−［４−［２−（１−ピロリジニル）エト
キシ］フェニル］−１−ブテニル］−，（Ｅ）は、ＵＳ４６２３６６０に記載の
ように製造。

【０２５３】 実施例９ エタンアミン，２−［４−［（１Ｚ）−４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−
ブテニル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル，（Ｅ）−は、ＥＰ９５８７５に記
載のように製造。

【０２５４】 実施例１０ エタンアミン，２−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−１
−ブテニル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル，（Ｅ）−は、Br. J. Pharmacol
(1980) 71, 83-91 に記載のように製造。

【０２５５】 実施例１１ ２，２−ジメチル−，４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フ
ェニル］−２−フェニル−１−ブテニル］フェニルエステル，プロパン酸エステ
ルは、ＥＰ１１３７２に記載のように製造。

【０２５６】 実施例１２ ベンゼン酢酸，４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル
］−２−フェニル−１−ブテニル］フェニル，エステル（Ｅ）−は、ＥＰ１１３
７２に記載のように製造。

【０２５７】 実施例１３ 酢酸，メトキシ−，４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェ
ニル］−２−フェニル−１−ブテニル］フェニルエステル，（Ｅ）は、ＥＰ１１
３７２に記載のように製造。

【０２５８】 実施例１４ カルバミン酸，プロピル−，４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキ
シ］フェニル］−２−フェニル−１−ブテニル］フェニルエステル，（Ｚ）は、
ＥＰ１１３７２に記載のように製造。

【０２５９】 実施例１５ フェノール，４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］
−２−フェニル−１−ブテニル］−フェニルカルバミン酸（エステル），（Ｚ）
は、ＥＰ１１３７２に記載のように製造。

【０２６０】 実施例１６ 安息香酸，４−ブロモ−，４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ
］フェニル］−２−フェニル−１−ブテニル］フェニルエステル，（Ｚ）は、Ｅ
Ｐ１１３７２に記載のように製造。

【０２６１】 実施例１７ フェノール，４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］
−２−フェニル−１−ブテニル］−，安息香酸（エステル），（Ｅ）−は、ＥＰ
１１３７２に記載のように製造。

【０２６２】 実施例１８ フェノール，４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］
−２−フェニル−１−ブテニル］−，酢酸（エステル），（Ｅ）−は、ＥＰ１１
３７２に記載のように製造。

【０２６３】 実施例１９ フェノール，４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］
−２−フェニル−１−ブテニル］−，（Ｚ）−４−ＯＨタモキシフェンは、ＥＰ
２０９７に記載のように製造。

【０２６４】 実施例２０ エタンアミン，２−［４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−，（Ｚ）−タモキシフェンは、ＵＳ４５３６５１６に記載
のように製造。

【０２６５】 実施例２１ ピペリジン，１−［２−［４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキ
シ］エチル］，（Ｅ）−は、ＧＢ１０６４６２９に記載のように製造。

【０２６６】 実施例２２ ピロリジン，１−［２−［ｐ−［β−エチル−α−（ｐ−メトキシフェニル）ス
チリル］フェノキシ］エチル］，（Ｅ）−は、ＵＳ３２８８８０６に記載のよう
に製造。

【０２６７】 実施例２３ ２−［ｐ−（１，２−ジフェニル−１，４−ペンタジエニル）フェノキシ］−ト
リエチルアミン，（Ｅ）−は、ＢＥ６３７３８９に記載のように製造。

【０２６８】 実施例２４ ２，４，６−トリメチル安息香酸，４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）
エトキシ］フェニル］−２−フェニル−１−ブテニル］フェニルエステル，（Ｚ
）− これは、４−ＯＨタモキシフェン（実施例１９）及び２，４，６−トリメチル
安息香酸を使用して、実施例３０に記載の方法により製造した。

【０２６９】 実施例２５ エタンアミン，２−［４−［１−（２−エチルフェニル）−２−フェニル−１−
ブテニル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−，（Ｚ）−。

【０２７０】 ４−（β−ジメチルアミノエトキシ）−α−エチルデスオキシベンゾイン（１
．５６ｇ）（ＵＳ４５３６５１６のように製造）をテトラヒドロフラン１０ｍｌ
に溶かし、リチオ試薬［１−ブロモ−２−エチルベンゼン及びブチルリチウム（
１．６Ｍ，３．４４ｍｌ）を−４０℃でテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かして
製造］へ加えた。この混合液を室温で２時間撹拌した。反応混合液をジエチルエ
ーテルで抽出し、トリエチルアミンの５％酢酸エチル溶液で溶出させるシリカで
精製した。

【０２７１】 実施例２６ エタンアミン，２−［（１０−（Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパンアミド）−１１−フ
ェニルジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−３−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
７−メトキシ−１１−メチル−１０−フェニルジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピンは
、Acton et al (1983) J. Med Chem. 26, 1131-1137 のように合成した。

【０２７２】 ７−メトキシ−１１−メチル−１０−フェニルジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン（
０．１ｇ）を四塩化炭素（１０ｍｌ）に溶かし、Ｎ−ブロモスクシンアミド（０
．０５４ｇ）を加えた。この混合液を撹拌し、６０Ｗランプの照明下で２時間還
流加熱した。この混合液を冷やし、析出して表面に浮いたスクシンアミドを濾過
して除いた。次いで、溶媒を除去すると、白色の固形物を生じた。この固形物を
酢酸エチル（５ｍｌ）から再結晶させて、白色の固形物、７−メトキシ−１１−
ブロモメチル−１０−フェニルジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピンを得た。

【０２７３】 水素化ナトリウム（０．４８ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁
液へマロン酸ジエチル（１．０６ｇ）を加え、この懸濁液をアルゴン下、室温で
２時間撹拌した。このマロン酸エステル溶液を濾過し、この溶液を７−メトキシ
−１１−ブロモメチル−１０−フェニルジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン（２．７ｇ
）のテトラヒドロフラン溶液へ、１時間かけて加えた。この混合液を室温で一晩
保存した。臭化ナトリウムが沈澱した。次いで、水（３０ｍｌ）を加え、テトラ
ヒドロフランの大部分を除去した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、白色
の固形物を濾過して除いた。エーテル層をとり、水及び飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油状物／固形物とした。この
油状物／固形物をエーテルに再び溶かし、少量の不溶性物質を濾過して除いた。
残渣を再び単離し、ヘキサン：ジエチルエーテル（１００：３０）で溶出させる
シリカ（２５０ｇ）でクロマトグラフ処理した。未反応の物質が溶出し、次いで
生成物の７−メトキシ−１１−［（２−ジエチルマロン−２−イル）エチル］−
１０−フェニルジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピンが溶出した。

【０２７４】 水酸化カリウム（０．１４ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液を還流加熱し、この溶液
を機械的に撹拌した。７−メトキシ−１１−［（２−ジエチルマロン−２−イル
）エチル］−１０−フェニルジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン（０．２４４ｇ）をエ
タノール（１０ｍｌ）に溶かし、１滴づつ加えた。この溶液を還流加熱し、１．
５時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を加え、蒸留液２５ｍｌを取り去って、アルコ
ールを除去した。濃硫酸（１ｍｌ）及び水（３ｍｌ）の混合液を加え、この反応
混合液を撹拌しながら１時間還流加熱した。この溶液を冷やし、ジエチルエーテ
ルで抽出した。生成物を重炭酸ナトリウム溶液へ入れ、ジエチルエーテルで洗浄
した。この重炭酸塩溶液を慎重に酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。ジエ
チルエーテル抽出液を洗浄し、乾燥させると泡状物を形成した。この泡状物を１
６５℃の油浴で０．５時間加熱した。冷却すると、固形の７−メトキシ−１１−
［（２−カルボキシ）エチル］−１０−フェニルジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピンが
形成した。これをイソプロパノールから再結晶させた。

【０２７５】 ７−メトキシ−１１−［（２−カルボキシ）エチル］−１０−フェニルジベン
ゾ［ｂ，ｆ］チエピン（メチルエーテル）は以下のように脱メチル化した：濃塩
酸（４５ｍｌ）をピリジン（４０ｍｌ）へ加え、この溶液を撹拌しながら加熱し
た。温度が２１０℃に達するまで蒸留物を放出させると、水は残らなかった。メ
チルエーテル（２３．７１ｇ）を１００℃以上に加熱し、上記の熱い液体の塩酸
ピリジンを、約５０℃に冷却した後に、注ぎ込んだ。この混合液を撹拌しながら
２１０℃で２時間還流加熱した。次いで、反応混合物を撹拌しながら氷（２００
ｇ）上に注ぐと、その上で生成物が褐色のゴム状物として分離した。この混合液
をジエチルエーテル（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、溶液を蒸発させ、トルエンと
共沸させて微量のピリジンを除去した。生成物をジエチルエーテルに溶かしてシ
リカで濾過し、溶液を蒸発させた。塩化メチレンを加えると、そこで生成物が再
結晶した。上記のように塩化メチレンを含むジエチルエーテルから生成物を再結
晶させた。

【０２７６】 ７−ヒドロキシ−１１−［（２−カルボキシ）エチル］−１０−フェニルジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］チエピン（１．８７ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ
）に溶かしたものを水素化ナトリウム（７５％の０．４ｇ）で処理し、最初は室
温で、次いで５０℃で、発泡が止むまで撹拌した。１−クロロ−２−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノエタンのトルエン溶液（１Ｍの１５ｍｌ）を加え、この混合液をア
ルゴン下で撹拌しながら１００℃へ加熱した。１．５時間後、混合液を冷却し、
水で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。この酢酸エチル溶液を蒸発させ、残渣
をメタノール（１０ｍｌ）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）に溶か
し、２０分還流した。溶媒をほとんど除去し、生じたナトリウム塩を２００ｍｌ
の沸騰水に溶かした。この沸騰溶液に二酸化炭素を通してｐＨを８へ落とした。
メタノールを少量含む酢酸エチルへこれを３回抽出した。この溶液を乾燥させて
、蒸発させた。

【０２７７】 ２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ−１０−［（２−カルボキシ）エチル］
−１１−フェニルジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン（０．７４ｇ）のＳＯＣｌ₂（５
ｍｌ）溶液を５分間撹拌し、蒸発させ、乾燥トルエンとともに共沸させた。残渣
を塩化メチレンに溶かし、約２分かけて、アルゴン下、０℃でジエチルアミン（
１．４６ｇ／２．０７ｍｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液へ加えた。この反応
液を温めた。５分後、反応混合液を蒸発させ、酢酸エチルに溶かし、濾過して蒸
発させた。残渣を溶かし、塩化メチレン：メタノール（１００：７）を溶媒とし
て使用するシリカで精製した。溶出液を乾燥させ、石油エーテルから再結晶させ
た。¹ Ｈ ＮＭＲ（９０Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ₃）：0.82 (t, 6H), 1.15-1.4 (m, 2H), 2.
1-2.45 (m, 12H), 2.63 (t, 4H), 3.95 (t, 2H), 6.5-7 (m, 12H)

【０２７８】 実施例２７ エタンアミン，２−［４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］
−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−，（Ｚ） タモキシフェン（１．８ｇ）（実施例２１）を乾燥ジエチルエーテル（１０ｍ
ｌ）に溶かし、塩化メチルマグネシウム（３．１Ｍの１０ｍｌ）を加えた。次い
でジエチルエーテルを除去し、真空下、１７０〜２００℃で残渣を１時間加熱し
た。冷却し、この反応混合物をジエチルエーテル及び飽和酒石酸水素ナトリウム
の溶液で急冷し、塩酸（１Ｍ）でｐＨを４．５へ調整した。次いで有機層を蒸発
させ、対応するフェノール誘導体を得た。

【０２７９】 このフェノール誘導体（３ｇ）へ、水２ｍｌを含有する水酸化カリウムペレッ
ト（０．５６ｇ）の無水エタノール（１２ｍｌ）溶液を加え、次いで１，２−ジ
ブロモメタン（４．３ｍｌ）を加えた。この混合液を蒸気浴上で、撹拌しながら
４時間還流させ、冷却させた後に濾過した。濾液を蒸発させて得た白色固形物の
塊をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を２Ｎ水酸化ナトリウム、水
で２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。これを再懸濁さ
せてトルエンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで処理した。適切な分画
を蒸発させて生じた澄明な油状物を結晶化させた。これをヘキサンから再結晶さ
せると、１−（ｐ−β−ブロモエトキシフェニル）１，２−ジフェニルブト−１
−エンを形成した。

【０２８０】 １−（ｐ−β−ブロモエトキシフェニル）１，２−ジフェニルブト−１−エン
（２０３ｍｇ）及びＮ−メチルアニリン（２１４ｍｇ）の混合物を蒸気浴上で６
時間加温した。次いで、この反応混合液をトリエチルアミンの５％トルエン溶液
で溶出させるシリカでクロマトグラフ処理した。好適な分画をプールし、溶媒を
蒸発させた。生成した結晶を石油エーテルに溶かし、−２０℃に数日間放置する
と結晶化した。生成した残渣を石油エーテルに再び溶かし、上記のように再結晶
させて、１−（ｐ−β−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アミノエトキシフェニル）
１，２−ジフェニルブト−１−エンを得た。 ＭＳ（ＥＳ＋）４３４［Ｍ＋Ｈ］。

【０２８１】 実施例２８ 安息香酸，３−アミノ−４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］
フェニル］−２−フェニル−１−ブテニル］−フェニルエステル，（Ｚ） ４−ヒドロキシタモキシフェン（２８０ｍｇ）、３−アミノ安息香酸（１２０
ｍｇ）、ＥＤＡＣ（１７０ｍｇ）及びＤＭＡＰ（１８０ｍｇ）を塩化メチレンに
溶かし、室温で４８時間撹拌した。この反応混合液を飽和塩化アンモニウム（５
０ｍｌ）で急冷し、塩化メチレンを用いて分画した。有機層をとり、飽和塩化ア
ンモニウム（２ｘ５０ｍｌ）と鹹水（１ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過して、溶媒を蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶か
し、０．５％水酸化アンモニウム含有５％メタノール／塩化メチレンを溶媒とし
て用いる４ｍｍのシリカプレートで精製した。 ＭＳ（ＥＳ＋）５０７［Ｍ＋Ｈ］。

【０２８２】 実施例２９ １−ベンジル−４−［４−（（Ｅ）−１−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキ
シ］フェニル−２−フェニル−１−ブテニル）フェニル］テトラヒドロ−１，４
（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート イソニペコチン酸（５ｇ）を１０％炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）に溶かし、
０℃へ冷やした。次いで、ギ酸ベンジル（６．６ｍｌ）を１滴づつ加え、０℃で
３０分撹拌した。次いでこの反応混合液を氷浴へ移し、１８時間撹拌した。次い
でこの反応混合液を２Ｍ塩酸（１００ｍｌ）に注ぎ込んだ。酢酸エチル（３００
ｍｌ）を加え、有機層をとり、塩酸（２ｘ１００ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム
（７５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒
を蒸発させるとＣＢＺ−イソニペコチン酸が生成した。

【０２８３】 ＣＢＺ−イソニペコチン酸（２０４ｍｇ）、４−ＯＨタモキシフェン（２５０
ｍｇ）、ＥＤＡＣ（１４８ｍｇ）及びＤＭＡＰ（１５８ｍｇ）を無水塩化メチレ
ン２０ｍｌに溶かし、室温で４８時間撹拌した。この反応混合液を塩化メチレン
（７５ｍｌ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）で分画した。この有機層を
１Ｍ水酸化ナトリウム（２ｘ５０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム（１ｘ５０ｍｌ
）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、蒸発させた。０．
５％水酸化アンモニウム含有５％メタノール／塩化メチレンを溶媒として用いる
４ｍｍのシリカプレートで残渣を精製した。 ＭＳ（ＥＳ＋）６３３［Ｍ＋Ｈ］。 ＣＢＺ−ベンジルオキシカルボニルはＮで連結している。

【０２８４】 実施例３０ ４−（（Ｅ）−１−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−２−フ
ェニル−１−ブテニル）フェニル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミ
ノアセテート ４−ヒドロキシ−タモキシフェン（２５０ｍｇ）（実施例１９）、ＣＢＺ−グ
リシン（１６２ｍｇ）、ＥＤＡＣ（１４８ｍｇ）及びＤＭＡＰ（１５８ｍｇ）を
無水塩化メチレン２０ｍｌに溶かした。これを室温で一晩した。次いで、塩化メ
チレン（７５ｍｌ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）を加えた。この有機
層を分離し、１Ｍ水酸化ナトリウム（２ｘ５０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム（
５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、溶媒を蒸
発させて、黄色の泡状物を得た。０．５％水酸化アンモニウム含有５％メタノー
ル／塩化メチレンを溶媒として用いる４ｍｍのシリカプレートでこれを精製した
。 ＥＤＡＣ＝１−エチル−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド。
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン。 ＭＳ（ＥＳ＋）５７９［Ｍ＋Ｈ］。 ＣＢＺ−ベンジルオキシカルボニルはＮで連結している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 ４Ｈ００６ 25/02 25/02 25/28 25/28 Ｃ０７Ｃ 217/76 Ｃ０７Ｃ 217/76 271/22 271/22 271/44 271/44 271/58 271/58 Ｃ０７Ｄ 207/04 Ｃ０７Ｄ 207/04 207/08 207/08 213/69 213/69 337/14 337/14 // Ｃ０７Ｍ 9:00 Ｃ０７Ｍ 9:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クリマス，マイケル・タッデウス アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437， ウィルミントン，コンコード・パイク 1800，ピー・オー・ボックス 15437 Ｆターム(参考） 4C023 LA03 4C055 AA04 AA05 BA01 CA01 DA57 4C069 AA02 AA05 4C086 AA01 AA03 AA04 BB01 BC05 BC17 MA04 NA14 ZA01 ZA15 ZA16 4C206 AA01 AA03 AA04 FA17 KA01 MA04 NA14 ZA01 ZA15 ZA16 4H006 AA01 AA03 AB21 BJ50 BM30 BM72 BN30 BP30 BS30 RA16 RA22 RA52

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式ＶＩＩＩの化合物 【化１】 ［式中： Ａ及びＢは、式ＩＸ： Ｒ₁−Ｄ−又は 式Ｘ： 【化２】 から、Ａが式ＸであるときはＢが式ＩＸであり、Ａが式ＩＸであるときはＢが式
   Ｘであるように選択され； Ｒ₁は水素、ハロ、アリール、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル
   又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルから選択され； ＤはＣ_1-4アルキレン、Ｃ_1-4アルケニル又はＣ_1-4アルキニレンから選択され
   ； Ｒ₂は水素、Ｃ_1-4アルキル又はヒドロキシから選択され； Ｒ₃は水素、ヒドロキシ、ハロ、ＰＯ₄、Ｃ_1-4アルコキシ又は以下の式の基か
   ら選択され； −Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ ｛ここで、 Ｅは 【化３】 または 【化４】 から選択され； Ｆは 【化５】 又は直接の結合から選択され； ＧはＣ_1-6アルキル又は直接の結合から選択され； Ｈは水素、Ｃ_1-4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルか
   ら選択され、ここでアリール、ヘテロアリール又はカルボサイクリックの環は、
   ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノ、
   Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ、アミノＣ_1-4アルキル又はアリールから独立
   して選択される３個までの置換基で（利用可能な炭素上で）所望により置換され
   得る｝； Ｒ₄及びＲ₅は独立してＣ_1-4アルキルから選択されるか、又はそれらが付いて
   いる窒素原子とともにピロリジン、ピペリジン又はモルホリンから選択される環
   を形成し； Ｒ₆は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロ、又は式Ｘのフェニル基
   上の炭素３及び４を介して縮合した環縮合フェニル基から選択され； Ｒ₇及びＲ₈はいずれも水素であるか、又はＡが式Ｘであるとき、イオウ原子、
   −ＣＨ₂−又は−Ｃ₂Ｈ₄−のいずれかを介して、それぞれ７員イオウ含有環、７
   員環又は８員環を形成し； Ｒ₉は水素又はＣ_1-4アルキルから選択され；及び ｎは２又は３である］ 又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物の、温血哺乳動物に
   おいて神経系障害を治療又は予防する医薬品の製造における使用。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物 ［式中：Ｒ₁は水素又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルから選択され； ＤはＣ_1-4アルキレン又はＣ_1-4アルケニレンから選択され； Ｒ₂は水素であり； Ｒ₃は水素、ヒドロキシル、Ｃ_1-4アルコキシ又は式−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈの基から
   選択され； Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれＣ_1-4アルキルを表すか、Ｒ₄はＣ_1-4アルキルを表して
   Ｒ₅はフェニルを表すか、又はＲ₄及びＲ₅は一緒にピロリジノ環を形成し； Ｒ₆は水素、Ｃ_1-4アルキル又はハロから選択され； Ｒ₇及びＲ₈はいずれも水素であるか、又はＡが式Ｘであるとき、イオウ原子、
   −ＣＨ₂−又は−Ｃ₂Ｈ₄−のいずれかを介して、それぞれ７員イオウ含有環、７
   員環又は８員環を形成してもよく； Ｒ₉は水素又はＣ_1-4アルキルであり；及び Ｒ₁₀は水素である］ 又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物の使用。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物 ［式中：Ｒ₁は水素であり； ＤはＣ_1-4アルキレン又はＣ_1-4アルケニレンから選択され； Ｒ₂は水素であり； Ｒ₃は水素、ヒドロキシル、Ｃ_1-4アルコキシ又は式−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈの基から
   選択され； Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれＣ_1-4アルキルを表すか、Ｒ₄はＣ_1-4アルキルを表して
   Ｒ₅はフェニルを表すか、又はＲ₄及びＲ₅は一緒にピロリジノ環を形成し； Ｒ₆は水素、Ｃ_1-4アルキル又はハロから選択され； Ｒ₇は水素であり； Ｒ₈は水素であり； Ｒ₉は水素あり；及び Ｒ₁₀は水素である］ 又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物の使用。
4. 【請求項４】 ４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェ
   ニル］−２−（４−エチルフェニル）−１−ブテニル］−フェノール（Ｚ）； ４−［２−フェニル−１−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェ
   ニル］−１−ブテニル］−フェノール（Ｅ）； ２，２−ジメチル−４−，［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］
   フェニル］−２−フェニル−１−ブテニル］フェニルプロピオン酸エステル（Ｅ
   ）； ４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−２−フェ
   ニル−１−ブテニル］−フェノール（Ｚ）； １−［２−［ｐ−［β−エチル−α−（ｐ−メトキシフェニル）スチリル］フ
   ェノキシ］エチル］−ピロリジン（Ｅ）； ２−［ｐ−（１，２，３−トリフェニルプロペニル）フェノキシ］−トリエチ
   ルアミン（Ｚ）； ２−［４−［１−（２−エチルフェニル）−２−フェニル−１−ブテニル］フ
   ェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン（Ｚ）； ２−［（１０−（Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパンアミド）−１１−フェニルジベン
   ゾ［ｂ，ｆ］チエピン−３−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン
   ； ２−［４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ−メチル
   −Ｎ−フェニル−エタンアミン（Ｚ）； ２−［４−［１−フェニル−２−（４−フルオロフェニル）−１−ブテニル］
   フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン（Ｅ）； ３−アミノ−，４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニ
   ル］−２−フェニル−１−ブテニル］−フェニル安息香酸エステル（Ｚ）； １−ベンジル−４−［４−（（Ｅ）−１−４−［２−（ジメチルアミノ）エト
   キシ］フェニル−２−フェニル−１−ブテニル）フェニル］テトラヒドロ−１，
   ４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート；及び ４−（（Ｅ）−１−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−２−
   フェニル−１−ブテニル）フェニル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ア
   ミノアセテート； から選択される請求項１に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロ
   ドラッグ又は溶媒和物の使用。
5. 【請求項５】 ４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェ
   ニル］−２−（４−エチルフェニル）−１−ブテニル］−フェノール（Ｚ）； ２−［ｐ−（１，２−ジフェニル−１，４−ペンタジエニル）フェノキシ］−
   トリエチルアミン（Ｅ）； から選択される請求項１に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロ
   ドラッグ又は溶媒和物の使用。
6. 【請求項６】 請求項１、請求項２、請求項３、請求項４又は請求項５に記
   載の化合物の、ニューロンの興奮毒性を治療又は予防するための使用。
7. 【請求項７】 請求項１、請求項２、請求項３、請求項４又は請求項５に記
   載の化合物の、ニューロンのアポトーシスを治療又は予防するための使用。
8. 【請求項８】 ４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェ
   ニル］−２−フェニル−１−ブテニル］フェニルエステル、２，４，６−トリメ
   チル安息香酸（Ｚ）； ２−［４−［１−（２−エチルフェニル）−２−フェニル−１−ブテニル］フ
   ェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン（Ｚ）； ２−［（１０−（Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパンアミド）−１１−フェニルジベン
   ゾ［ｂ，ｆ］チエピン−３−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン
   ； ２−［４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ−メチル
   −Ｎ−フェニル−エタンアミン（Ｚ）； ２−［４−［１−フェニル−２−（４−フルオロフェニル）−１−ブテニル］
   フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン（Ｅ）； ３−アミノ−，４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニ
   ル］−２−フェニル−１−ブテニル］−フェニル安息香酸エステル（Ｚ）； １−ベンジル−４−［４−（（Ｅ）−１−４−［２−（ジメチルアミノ）エト
   キシ］フェニル−２−フェニル−１−ブテニル）フェニル］テトラヒドロ−１，
   ４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート；及び ４−（（Ｅ）−１−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−２−
   フェニル−１−ブテニル）フェニル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ア
   ミノアセテート； から選択される化合物、又はその製剤的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒
   和物。
9. 【請求項９】 請求項８に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩、
   プロドラッグ又は溶媒和物を、製剤的に許容される賦形剤又は担体とともに含ん
   でなる医薬組成物。
10. 【請求項１０】 式ＶＩＩＩの化合物の有効量を投与することを含む、温血
    哺乳動物において神経系障害を治療又は予防する方法。
11. 【請求項１１】 式ＶＩＩＩの化合物、又はその製剤的に許容される塩、プ
    ロドラッグ又は溶媒和物を製剤的に許容される希釈剤又は担体とともに含んでな
    る、温血哺乳動物において神経系障害を予防又は治療するための医薬組成物。
12. 【請求項１２】 エモパミル結合タンパク質に対する高い親和性を有し、ニ
    ューロンのアポトーシス及び／又はニューロンの興奮毒性を阻害する、神経系障
    害を治療又は予防するための化合物の使用。