JP2001500107A - 神経障害および神経心理学的障害の治療のための製剤学的薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 この発明は次の式ＩおよびIIの内の一つで表される化合物またはそれらの薬剤学的に許容し得る塩を含有する神経障害および神経心理学的障害の治療用の薬剤組成物を提供するものである：

Description

【発明の詳細な説明】 神経障害および神経心理学的障害の治療のための製剤学的薬剤 この発明は置換された環状アミン類、薬剤学的組成物および神経障害および神 経心理学的障害の治療法に関する。 シナプス伝達は、シナプス前部および後部神経の両者において特殊構造の多量 の配列を含む複雑な形態の細胞間伝導である。高親和性の神経伝達物質運搬体も 上記成分の一つでありシナプス前部端末およびその周囲のグリア細胞上に位置し ている（ＫａｎｎｅｒおよびＳｃｈｕｌｄｉｎｅｒ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ，２２， １０３２（１９ ８７））。運搬体は神経伝達物質をシナプスから引き離し、それによってシナプ ス中の神経伝達物質濃度をその持続時間と共に調節するのであり、これによって シナプス伝達の大小に影響を与えるのである。伝達物質が隣接シナプスへ拡散す ることを避けることによって運搬体はシナプス伝達の適合度を維持しているので ある。最後に、放出された伝達物質をシナプス前部末端中に導入することによっ て運搬体は伝達物質の再利用を可能としているのである。 神経伝達物質の運搬は膜をはさんでの細胞外ナトリウムと電圧の相違に依存し ；強烈な神経発射が為された条件下、例えば急な発作の間、運搬体は逆に機能し て神経伝達物質をカルシウムとは独立に非細胞外的（ｎｏｎ−ｅｘｏｃｙｔｏｔ ｉｃ）な方法で放出することもある（Ａｔｔｗｅｌｌ等、Ｎｅｕｒｏｎ，１１， ４０１−４０７（１９９３））。神経伝達物質運搬体の薬理学的変調はこのよう にシナプス活性を改変する手段を提供し、これによって神経障害および心理学的 障害の治療に有効な治療法を提供するものである。 アミノ酸のグリシンは噛乳動物の中枢神経系における主要な神経伝達物質であ り、抑制および興奮性シナプスの両者で機能するものである。神経系とは、その 神経系の中枢および末端部分の両者を意味するものである。グリシンのこのよう な明確に異なった機能は、その各々が異なったクラスのグリシン運搬体と結合す る２つの異なったタイプの受容体によって媒介されている。グリシンの抑制作用 は痙攣性（ｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ）アルカロイドストリキニーネに感受性のグリ シン受容体により媒介されており、したがって“ストリキニーネー感受性”と言 われている。このような受容体は内在性クロライドチャンネルを有し、このもの は受容体にグリシンが結合すると開き；クロライドコンダクタンスが増加するこ とによって作用ポテンシャルの発射のための閾値が上がる。ストリキニーネー感 受性グリシン受容体は脊髄索および脳幹に主として見出され、このような受容体 の活性化を増強する薬剤は上記域における神経伝達の抑制を増強するであろう。 中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸塩の作用を 調節することによってグリシンは興奮性の伝達という機能をするのである。Ｊｏ ｈｎｓｏｎおよびＡｓｃｈｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，３２５，５２９−５３１（１９ ８７）；Ｆｌｅｔｃｈｅｒ等、Ｇｌｙｅｉｎｅ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，（ Ｏｔｔｅｒｓｏｎ ａｎｄ Ｓｔｏｒｍ−Ｍａｔｈｉｓｅｎ，ｅｄｓ．１９９０ ）、１９３−２１９頁を参照されたい。具体的にはグリシンはＮ−メチル−Ｄ− アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体と呼ばれている種類のグルタミン酸エステル 受容体において必須の共アゴニストである。ＮＭＤＡ受容体の活性化によりナト リウムおよびカルシウムコンダクタンスを増大させ、これにより神経の脱極性化 が為され、それによって作用ポテンシャル を高める（ｆｉｒｅ）可能性を増大せしめるのである。ＮＭＤＡ受容体は脳に広 く分布し、特に大脳皮質および海馬構造中に高濃度で分布している。 モレキュラークローニングにより哺乳類の脳中にＧｌｙ Ｔ−１およびＧｌｙ Ｔ−２と呼ばれる２種類のグリシン運搬体が見出された。Ｇｌｙ Ｔ−１は主 に前脳に見出され、その分布はグルタミン酸経路およびＮＭＤＡ受容体の分布に 相当する（Ｓｍｉｔｈ等、Ｎｅｕｒｏｎ，８，９２７−９３５（１９９２））。 モレギュラークローニングにより更に、Ｇｌｙ Ｔ−１ａ、Ｇｌｙ Ｔ−１ｂお よびＧｌｙ Ｔ−１ｃと呼ばれるＧｌｙ Ｔ−１の３つの変種の存在が明らかと なった（Ｋｉｍ等、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，６ ０８−６１７（１９９４））が、それらは各々脳および末梢組織において独特の 分布を見せている。これら変種は異なったスプライシングおよび異なったエクソ ンの利用によって生じ、そのＮ−末端領域が異なっている。それとは反対にＧｌ ｙ Ｔ−２は脳幹および脊髄索に主に見出され、ぞの分布はストリキニーネー感 受性グリシン受容体の分布に非常に近い（Ｌｉｕ等、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｙｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ， ２６８， ２２８０２−２２８０８（１９９３）；Ｊ ｕｒｓｋｙおよびＮｅｌｓｏｎ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４，１ ０２６−１０３３（１９９５））。これらのデータは、グリシンのシナプスレベ ルを調節することによってＧｌｙ Ｔ−１およびＧｌｙ Ｔ−２が各々選択的に ＮＭＤＡ受容体およびストリキニーネー感受性グリシン受容体の活性に選択的に 影響を与えるという観点と一致しているのである。 グリシン運搬体を抑制もしくは活性化する化合物は受容体機能を変 えるものと考えられ、種々の病気の症状に治療的利益を与えるものである。例え ば、Ｇｌｙ Ｔ−２の抑制はシナプスレベルのグリシンを増強させ、それによっ てストリキニーネー感受性グリシン受容体を有する神経の活性を減少させるため に用いることができ、すなわち脊髄索における痛み、これについてはこれらの受 容体により媒介されることが示されていたが、に関連する（即ち痛覚（ｎｏｃｉ ｃｅｐｔｉｖｅ））情報の伝達を減少させ、Ｙａｋｓｈ、Ｐａｉｎ，３７，１１ １−１２３（１９８９）。更に、脊髄策におけるストリキニーネー感受性グリシ ン受容体を通じてのグリシン性伝達の抑制を強化することにより筋機能亢進を減 少させるために用いることができ、このことは痙直、筋クローヌスおよびてんか んのような増大された筋収縮と付随した病気や症状を治療するのに有効である（ Ｔｒｕｏｎｇ等、Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，３，７７−８７（１ ９８８）；Ｂｅｃｋｅｒ，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，４，２７６７−２７７４（１９９ ０））。グリシン受容体の調節により治療することのできる痙直はてんかん、卒 中、脳外傷、多発性硬化症、脊髄索損傷、ジストニー、および神経系の他の病状 および損傷と付随して生じるものである。 ＮＭＤＡ受容体は記憶および学習に関係している（Ｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｓｔ ａｎｔｏｎ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，１９，５３３− ５５２（１９９５）；Ｄａｎｙｓｚ ｅｔ ａｌ．，Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌ． ，６，４５５−４７４（１９９５））。そして更にＮＭＤＡ に媒介された神経伝達の機能低下は精神分裂症の症状の底に潜むか、あるいは寄 与しているようである（Ｏｌｎｅｙ ａｎｄ Ｆａｒｂｅｒ、Ａｒｃｈｉｖｅｓ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ，５２，９９８−１００７（１９９ ６））。このようにＧｌｙ Ｔ−１を抑制しそれによってＮＭＤＡ受容体のグリ シンによる活性化する薬剤は新規な抗精神薬および抗痴呆剤として使用すること ができ、また注意欠損障害および器質性脳遺伝的症候群のような認識行程が損な われている他の病気に用いることができる。逆にＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化 は多くの病状と関連しており、特に卒中に付随して起こる神経死や、アルツハイ マー病、多発梗塞性痴呆、ＡＩＤＳ症候群、ハンチングトンス氏病、パーキンソ ン病、筋萎縮性側索硬化症や卒中もしくは脳外傷のような神経細胞死が生じる他 の症状のような神経変質が起きる病状と関連しているのであった。Ｃｏｙｌｅ ＆ Ｐｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２，，６８９−６９５（１ ９９３）；Ｌｉｐｔｏｎ ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ ．ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ，３３０，６１３−６２２（１９９３）；Ｃｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎ ，１，６２３−６３４（１９８８）。即ちＧｌｙ Ｔ−１の活性を 増強させる薬剤はＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化を減少させることとなり、こ のような活性は上記およびそれと関連した症状を治療するために用いることがで きる。同様に、ＮＭＤＡ受容体上のグリシンサイトを直接ブロックする薬剤も上 記およびそれと関連した症状を治療するために用いることができる。発明の要旨 本発明により、ある種の化合物がＧｌｙ Ｔ−１もしくはＧｌｙ Ｔ−２運搬 体を経由するグリシン輸送を抑制することが判明し、プロドラッグを包含するこ のような輸送を抑制する化合物のプリカーサーであり、またこのような輸送を抑 制する化合物を製造するための中間体 であることが判明した。 すなわち、本発明は １．次の式ＩおよびIIの内の一つで表される化合物またはそれらの薬学的に許容 し得る塩： 式中 （１）Ｘは窒素または炭素であり、Ｘが窒素であるときＲ²は存在しない； （２）Ｒ²は（ａ）水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキン 、シアノ、（Ｃ２−Ｃ７）アルカノイル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）ア ルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニルであり、ここで各 アルキルは個々に独立してＣ１ないしＣ６である； （ｂ）（Ｒ¹が−Ｏ−Ｒ⁸または−Ｓ−Ｒ^8*でないとき）ヒドロキシ、フルオロ、 クロロ、ブロモもしくは（Ｃ２−Ｃ７）アルカノイルオキシを含有し、 （ｃ）Ｒ¹、Ｒ^xbもしくはＲ^ybのいずれか一つからの隣接する炭素もしくは窒素 と二重結合を形成し、 （ｄ）Ｒ¹とオキサ結合を形成するか環Ｅに融合している（例えば化合物Ｃ６を 参照）酸素か、または （ｅ）Ｒ^2bを介してＸに結合しているＲ^2aである； （２ⁱ）Ｒ^xはＲ^xbを介してＸに結合している環含有構造Ｒ^xaであり； （２ⁱⁱ）Ｒ^yはＲ^ybを介してＸに結合している環含有構造Ｒ^yaであり； （２ⁱⁱⁱ）Ｒ^xa、Ｒ^yaおよびＲ^2aは各々独立してアリール、ヘテロアリール、ア ダマンチルまたは酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される０ないし２個 の異項原子を有する５ないし７員の非芳香族性環であり、式中 （ａ）アリールはフェニルもしくはナフチル、 （ｂ）ヘテロアリールは５員環、６員環、５員環に融合した６員環、６員環に融 合した５員環、または６員環に融合した６員環を含有し、該ヘテロアリールは芳 香族であり酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される異項原子を含有し他 の環の原子は炭素である；（ｃ）Ｒ^xa、Ｒ^yaおよびＲ^2aは各々独立してＲ^q、Ｒ^r Ｏ−もしくはＲ^sＳ−で置換されていてもよく、式中Ｒｑ、ＲｒおよびＲｓはそ れらの構造がＲ^xaで定義されているのと同様に各々独立してアリール、ヘテロア リール、アダマンチルまたは５ないし７員の非芳香族性環である、および （ｄ）Ｒ^xa、Ｒ^ya、Ｒ^2a、Ｒ^q、Ｒ^rおよびＲ^sは、フルオロ、クロロ、ブロモ、 ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、アミドスルホニルからなる 群から選択される置換基で追加的に置換されていてもよく、これらは２個までの 独立的な（Ｃ１−Ｃ６）Ｎ−アルキル置換基、アダマンチル、（Ｃ１−Ｃ１２） アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルケニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６） アルキルアミノ、ジアルキルアミノ基（以上各アルキルは独立してＣ１〜Ｃ６で ある）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ７）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ ７）アルカノイルオキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ ２−Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニルであり、これらはその 水素が２個まで独立的に（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスル ホニル、アミジノ基で置換されていることができ、これらは独立して３個までの （Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアリールもしくはヘテロアリール環構造に隣接ず る位置に結合した２つの酸素と共にメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシ で置換されていでよく、このメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシは２個 までの独立した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換することができる、式中、 （ｉ）Ｒ^xa、Ｒ^yaおよびＲ^2aの置換基は組合わされてＲ^xa“、Ｒ^yaおよびＲ^2aの 内の２個の間で第２の橋を形成してもよいが、これは次の（１）〜（１０）を含 有する： （１）（Ｃ１−Ｃ２）アルキルもしくはアルケニル、これらは１もしくはそれ以 上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで独立して置換することができる、（２）硫黄、（ ３）酸素、（４）水素の部分に１個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていて もよいアミノ、（５）カルボニル、（６）水素の部分が２個までの（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキルで独立して置換されていてもよい−ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）−、（７）−Ｃ( ＝Ｏ)−Ｏ、（８）水素の部分が２個までの（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで独立して 置換されていてもよい−ＣＨ₂−Ｏ−、（９）−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ²⁴）−、式中Ｒ²⁴ は水素もしく は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（１０）水素の部分が２個までの（Ｃ１−Ｃ６）ア ルキルで独立して置換されていてもよい−ＣＨ₂−ＮＨ−、または（１１）水素 の部分が２個までの（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで独立して置換されていてもよい− ＣＨ＝Ｎ−もしくはＲ^xa、Ｒ^yaおよびＲ^2aの内の２個が単結合で直接結合されて いてもよい。 （２^iv）Ｒ^xbおよびＲ^2bは各々独立して単結合もしくは（Ｃ１−Ｃ２）アルキレ ン； （２^v）Ｒ^ybは単結合、オキサ（すなわち−Ｏ−）、（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン 、エチレンもしくは−ＣＨ＝（該二重結合はＸと共にある）、チア、メチレンオ キシもしくはメチレンチオ、または−Ｎ（Ｒ⁶）−もしくは−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ^6*） −のいずれかであり、Ｒ⁶およびＲ^6*は水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで あり、Ｘが窒素のときＸは他の異項原子には結合されていない； （３）Ｒ¹は単結合もしくは二重結合；直鎖の（Ｃ１−Ｃ３）脂肪族基；または （Ｘは炭素原子及びＲ^ybはＸに結合している異項原子を含まない）−Ｏ−Ｒ⁸も しくは−Ｓ−Ｒ^8*、このときＲ⁸もしくはＲ^8*のいずれかは単結合、（Ｃ１−Ｃ ３）アルキレンまたは（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンであり、ＯもしくはＳはＸに結 合している； 式中Ｒ¹は１個までのヒドロキシ、１個までの（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ もしくは１個までの（Ｃ２−Ｃ７）アルカノイルオキシ、２個までの独立した（ Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１個までのオキソ、１個までの（Ｃ１−Ｃ６）アルキリ デンで置換されていてもよく、ただし、このヒドロキシ、アルコキシ、アルカノ イルオキシ、オキソ置換基は窒素もしくは酸素に結合している炭素原子 には結合していないものである、または（Ｒ¹が−Ｏ−Ｒ⁸でＸが炭素原子のとき ）Ｘへのオキサ結合が１，３−ジオキソランを形成してもよい、 式中Ｒ¹のアルキルもしくはアルキリデン置換基は結合して３ないし７員 の非芳香族環を形成してもよく、および式中Ｘが窒素のときＸは単結合によりＲ¹ に結合し、Ｒ¹をＮに結合しているＲ¹の末端炭素は飽和されているものである ； （４）ｎは０もしくは１であり、ｎが１のときＲ^3*は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ 正電荷を有する付属した窒素と共に）もしくは酸素（Ｎ−オキサイドを形成）そ してＸは炭素である； （５）環Ｄは３ないし８員環、３ないし６員のスピロ環で置換されている３ない し８員環、または５ないし６員環と融合している３ないし８員環であり、図示さ れた第３級窒素を欠く融合環は芳香族もしくは異項芳香族であることができ、環 Ｄの各構成環については酸素、硫黄もしくは図示された窒素を含めた窒素から選 択された２個までの異項原子が存在し、残りは炭素原子であり、ただしこの環原 子は４級窒素を含有せず、また飽和環においては環窒素原子は少なくとも２個の 介在炭素原子によって他の環異項原子と分離されでいるものである； ここで環Ｄの炭素および窒素環原子は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２− Ｃ６）アルケニレン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ２−Ｃ７）ア ルキルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン、ヒドロキシル、（Ｃ１ −Ｃ６）アルコキシ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、Ｒ^aで定義されたアリー ルまたはＲ^aで定義されたヘテロアリールで置換されていることができ、ただし アルキリデン、ヒドロキシカルボニルもしくはオキソで置換さ れた環原子は炭素であり、またヒドロキシルもしくはアルコキシで置換された環 原子は少なくとも２個の介在炭素原子によって他の環異項原子と分離されている ものである；および Ｒ¹、Ｒ³およびＧは少なくとも２個の原子がＸと図示された環窒素とを分 離しているようなものである； （６）式中環Ｅは３ないし８員環、３ないし６員のスピロ環で置換されている３ ないし８員環、または５ないし６員環と融合している３ないし８員環であり、図 示された第３級窒素を欠く融合環は芳香族もしくは異項芳香族であることができ 、環Ｅの各構成環については酸素、硫黄もしくは図示された窒素を含めた窒素か ら選択された２個までの異項原子が存在し、残りは炭素原子であり、ただしこの 環原子は４級窒素を含有せず、また飽和環においては環窒素原子は少なくとも２ 個の介在炭素原子によって他の環異項原子と分離されているものである； ここで環Ｅの炭素および窒素環原子は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２− Ｃ６）アルケニレン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ２−Ｃ７）ア ルキルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン、ヒドロキシル、（Ｃ１ −Ｃ６）アルコキシ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキ シカルボニル、Ｒ^aで定義されたアリールまたはＲ^aで定義されたヘテロアリール で置換されていることができ、ただしアルキリデン、ヒドロキシカルボニルもし くはオキソで置換された環原子は炭素であり、またヒドロキシルもしくはアルコ キシで置換された環原子は少なくとも２個の介在炭素原子によって他の環異項原 子と分離されているものである；および 式中Ｇ^*およびＲ¹⁸はＲ^xおよびＲ^yに結合している炭素から図示されてい る環の窒素と少なくとも２原子分分離している； （７）Ｒ¹⁹は（ａ）Ｒ¹、Ｒ³もしくはＧと二重結合を形成し、 （ｂ）水素であり、 （ｃ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルもしくはアルキレンであり、 または （ｄ）融合環中に導入されている； （８）Ｒ⁴およびＲ^4*は独立して水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または Ｒ⁴およびＲ⁴＊の内の一つは（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル；および （９）Ｒ５は（ＣＯ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、（ＣＯ）ＯＲ¹⁵、（ＣＯ）ＳＲ¹⁶、（ＳＯ₂ ）ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸、（ＰＯ）（ＯＲ¹⁹）（ＯＲ²⁰）、（ＣＲ²²）（ＯＲ²³）（ＯＲ²⁴ ）、ＣＮまたはテトラゾール−５−イルであり、式中Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、 Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は各々独立して水素、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキ ルを包含した（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、式中Ｒ１５の酸素またはＲ１６の 硫黄に結合している炭素はそれ以上第２級分枝を持たず、（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロ キシアルキル、Ｃ２−Ｃ６のアルキルを有するアミノアルキルおよびアミノは２ 個までの独立した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アルキルがＣ１−Ｃ６であるアリー ルアルキル、アルキルがＣ１−Ｃ６であるヘテロアリールアルキル、アリールも しくはヘテロアリールで置換されることができ、Ｒ²²は水素またはＯＲ²⁵であり 、Ｒ²³、Ｒ²⁴およびＲ²⁵は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、アセ チル、またはＲ²²が水素であるときＲ²³およびＲ²⁴のアルキルは結合されて１， ３−ジオキシランもしくは１，３−ジオキサンを包含する； 式中、 アリールはフェニルもしくはナフチルであり、 ヘテロアリールは５員環、６員環、５員環に融合した６員環、６員環に融合した ５員環、または６員環に融合した６員環であり、このヘテロアリールは芳香族で あり酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される異項原子を含有し他の環の 原子は炭素である； 式中、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルのアリールまたはヘテロ アリールアルキルのヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シ アノ、トリフルオロメチル、アミドスルホニルからなる群から選択される置換基 で追加的に置換されていてもよく、これらは２個までの独立的な（Ｃ１−Ｃ６） Ｎ−アルキル置換基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（ Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、各アルキルが独立してＣ１〜Ｃ６であるジアルキ ルアミン、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ７）アルカノイル、 （Ｃ２−Ｃ７）アルカノイルオキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボ ニル、（Ｃ２−Ｃ７）アルコキシカルボニル、２個まで独立的に（Ｃ１−Ｃ６） アルキルで置換できるアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、 ３個までの（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換できるアミジノ、アリールもしくはヘ テロアリール環構造に隣接する位置に結合した２個の酸素を有するメチレンジオ キシもしくはエチレンジオキシからなる群から選択される置換基で置換されてい てよく、このメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシは２個までの独立した （Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換することがで きる、 式中、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は窒素原子と共に酸素及び硫黄から選択されるもう 一つ追加の異項原子を含有していてもよい５〜７員環を形成することもできる。 本発明における好ましい実施態様としては、（Ａ）Ｒ^xa、Ｒ^yaおよびＲ^2aの少 なくとも一つはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチノレ 、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、Ｒ^q、Ｒ^r Ｏ−、Ｒ³Ｓ−で置換されているか、（Ｂ）Ｒ^xa、Ｒ^yaおよびＲ^2aの環構造はそ れらへの置換基を含めて、１５〜２０の環原子を共に有する少なくとも２個の芳 香族環構造を含むものである。好ましくは、Ｒ^xa、Ｒ^yaおよびＲ^2aの少なくとも 一つが、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シア ノまたは（Ｃ３−Ｃ８）アルキルで置換されている。好ましくは、Ｒ^xa、Ｒ^yaお よびＲ^2aの少なくとも一つが、Ｒ^q、Ｒ^rＯ−又はＲ^sＳ−で置換されているもの である。好ましくは、Ｒ^xa、Ｒ^yaおよびＲ^2aの少なくとも一ののアリールもしく はヘテロアリールがフェニルである。好ましくは、Ｒ^ybがオキサ、メチレンオキ シ、チア、メチレンチアである。好ましくは、Ｒ^ybがオキサもしくはチアである 。好ましくは、Ｒ⁵が（ＣＯ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、（ＣＯ）ＯＲ¹⁵もしくは（ＣＯ）Ｓ Ｒ¹⁶である。好ましくは、Ｒ¹⁵が（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）ヒド ロキシアルキル、フェニル、アルキルがＣ１−Ｃ３であるフェニルアルキル、ま たはアルキルがＣ２−Ｃ６でアミノが２個までの独立した（Ｃ１−Ｃ３）アルキ ルで置換されていてもよいアミノアルキルで、式中フェニルもしくはフェニルア ルキルのフェニルは置換されていてもよいものである。好ましくはｎがゼロであ る。好ましく は、Ｒ¹⁵が水素である。好ましくは、Ｒ⁴が水素、メチルもしくはヒドロキシメ チルであリ、Ｒ^4*が水素である。好ましくは、Ｒ^xa、Ｒ^yaおよびＲ^2aの少なくと も一つがヘテロアリールであり、このヘテロアリールとしてジアゾリル、トリア ゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキ サゾリル、チオリル、ジアジニル、トリアジニル、ベンゾアゾリル、ベンゾジア ゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキソリル、ベンゾチ オリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾジアジニル、ベンゾトリアジニル、ピ リジル、チエニル、フラニル、ピロリル、インドリル、イソインドイルもしくは ピリミジルを包含するものである。好ましくは、Ｒ¹が−Ｏ−Ｒ⁸もしくは−Ｓ− Ｒ^8*である。 好ましくは、Ｒ^xa、Ｒ^yaおよびＲ^2aの内の２者の間での第２の橋がＬであり、 次の式を満たすものである： 式中ＡおよびＢは各々Ｒ^xaおよびＲ^yaのアリールもしくはヘテロアリール基で ある。好ましくは式中Ｒ^xa−Ｒ^xb、Ｒ^ya−Ｒ^ybおよびＸが次の式を形成するもの である： 式中Ｙは単結合もしくは二重結合によりＲ¹に結合している炭素またはＲ¹に結 合している窒素であって、式中Ｒ²¹は（ｉ）Ｒ^xおよびＲ^yの２個のアリールもし くはヘテロアリール環を結合する単結合を完成する、（ii）（Ｃ１−Ｃ２）アル キレンもしくはアルケニレン、（iii）硫黄または（iv）酸素のいずれかであり 、式中Ｒ^xおよびＲ^yは上記のように置換されていてもよい。好ましくはＲ²¹がＣ Ｈ₂ＣＨ₂もしくはＣＨ＝ＣＨである。 好ましくは、Ｒ^xa、Ｒ^yaおよびＲ^2aのアルキレンジオキシ置換基が次のもので ある： 式中アルキレンジオキシは２個までの独立した（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換 されていることができる。 好ましくは、環Ｄが式Ａ’およびＢ’のものである： 式中Ｚは炭素もしくは窒素であり、式Ａ’およびＢ’の各々は破線で表されて いる結合の２個までが２個の二重結合が隣り合わせていな い限り二重結合であることができ、式Ａ’およびＢ’の環は環Ｄにおけると同様 の置換基を有することができる。好ましくは、Ｇ^*を含有する環系が式Ｃ’およ びＤ’の一つである： 式中Ｚは炭素もしくは窒素であり、式中式Ｃ’は破線で表されている結合の１ 個までが二重結合であることができ、式Ｄ’は破線で表されている結合の２個ま でが二重結合であることができ、そして式中の環は環Ｅにおけると同様の置換基 を有することができる。好ましくは、環Ｄもしくは環Ｅが３個までの置換基で置 換されている。好ましくは、Ｒ^xaおよびＲ^yaは一緒になって６個までの置換基で 置換されていてよく、Ｒ^2a、Ｒ^q、Ｒ^rおよびＲ^sは各々３個までの置換基で置換 されていてよく、そしてＲ^q、Ｒ^rもしくはＲ^sの各存在はＲ^xa、Ｒ^yaおよびＲ^2a の各環構造への置換とみなされる。好ましくは、式中Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、 Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹もしくはＲ²⁰のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル のアリールもしくはヘテロアリールアルキルのヘテロアリールが３個までの置換 基で置換されている。好ましくは、該化合物が視覚的に純粋な鏡像異性体である 。好ましくは、該化合物が視覚的に純粋な鏡像異性体である（即ち、少なくとも 約８０％ｅｅ、好ましくは少なくとも約９０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも 約９５％ｅｅ）。 本発明では、好ましくは本発明の化合物および製剤学的に許容し得 る賦形剤を含有する薬剤組成物を提供する。好ましくは、本発明の化合物が次の ための有効量存在する薬剤組成物である： （１）精神分裂症の治療もしくは予防、（２）痴呆症の治療もしくは予防強化剤 、（３）てんかんの治療もしくは予防、（４）痙直の治療もしくは予防、（５） 筋痙縮の治療もしくは予防、（６）痛みの治療もしくは予防、（７）卒中後の神 経細胞死の予防、（８）神経変性症に罹っている動物における神経細胞死の予防 、（９）うつ病のような情緒障害の治療もしくは予防、（１０）記憶もしくは学 習の強化、または、（１１）学習障害の治療もしくは予防。 本発明では更に以下のような治療、予防もしくは強化のために有効な量の本発 明化合物を投与する方法を提供するものである： （１）精神分裂症の治療もしくは予防に有効な量の本発明化合物を投与する精神 分裂症の治療もしくは予防法、（２）痴呆症の治療もしくは予防に有効な量の本 発明化合物を投与する痴呆症の治療もしくは予防法、（３）てんかんの治療もし くは予防に有効な量の本発明化合物を投与するてんかんの治療もしくは予防法、 （４）痙直の治療もしくは予防に有効な量の本発明化合物を投与する痙直の治療 もしくは予防法、（５）筋痙縮の治療もしくは予防に有効な量の本発明化合物を 投与する筋痙縮の治療もしくは予防法、（６）痛みの治療もしくは予防に有効な 量の本発明化合物を投与する痛みの治療もしくは予防法、（７）卒中後の神経細 胞死の予防に有効な量の本発明化合物を投与する卒中後の神経細胞死の予防法、 （８）神経変性症に罹っている動物における神経細胞死の予防に有効な量の本発 明化合物を投与する神経変性症に罹っている動物における神経細胞死の予防法、 （９）うつ病のような情緒障害の治療もしくは予防に有効な量の本発明化合物を 投 与する情緒障害の治療もしくは予防法、（１０）記憶もしくは学習の強化に有効 な量の本発明化合物を投与する記憶もしくは学習の強化法、または、（１１）学 習障害の治療もしくは予防に有効な量の本発明化合物を投与する学習障害の治療 もしくは予防法。 好ましい態様としては、治療もしくは予防されるべき痙直はてんかん、卒中、 脳外傷、多発性硬化症、脊髄索損傷、ジストニーと付随して生じている場合であ る。また好ましくは、治療もしくは予防されるべき神経変質症が、アルツハイマ ー病、多発梗塞性痴呆、ＡＩＤＳ症候群、ハンチングトンス氏病、筋萎縮性側索 硬化症や神経細胞死が生じる卒中もしくは脳外傷のような場合である。 本発明は又本発明の化合物の合成法を提供するものであり、その方法としては 、 Ａ）次の式の化合物を １） 式中¹Ｌは求核置換解離基である 次の式の化合物と反応させるか、または ２） Ｂ）次の式の化合物を １） 次の式の化合物と ２） 式中²Ｌは求核置換解離基である、 反応させる本発明化合物の合成方法である。 本発明は又次式の化合物 式中、Ｒ^cおよびＲ^dは各々独立してＲ^xの定義と同じであり、式中Ｒ^1*は窒素 、酸素または硫黄を含まないこと、上記の図示されたカルボニルと共役した二重 結合は含まないことを除いてＲ¹の定義と同じである。 を用いてＲ^dＮＨ₂を還元的にアルキル化する本発明化合物の合成方法を提供する 。 本発明は又、Ｒ^fＯＨもしくはＲ^f*ＳＨを次式の化合物 式中Ｒ^fおよびＲ^f*は各々独立してＲ^xの定義と同じであり、式中Ｒ^1*は窒素、 酸素または硫黄を含まないこと、および上で図示したＬ⁶−置換炭素に結合して いる原子での二重結合は含まないことを除いてＲ¹の定義と同じである。 と反応させて各々エーテルもしくはチオエーテルを形成する本発明化合物の合成 方法を提供する。好ましくは、この方法は更に次式 のヒドロキシルを他の求核置換解離基で置き換えることにより次式 の化合物を合成することを更に含有するものである。好ましくは、この方法は次 式 の化合物をホスフィン化合物の存在下アゾジカルボキシレートと反応させること を包含する。 本発明は又、Ｒ^eＭと式の化合物を反応させて次式 式中Ｒ^CおよびＲ^eは独立してＲ^xの定義と同じであり、Ｍは金属含有置換基で 例えばＲ^eＭは有機金属試薬であり、Ｒ^1*は窒素、酸素または硫黄を含まないこ と、上記の図示されたカルボニルと共役した二重結合は含まないことを除いてＲ¹ の定義と同じである。 の化合物を形成することを包含する、本発明の化合物を合成する方法を提供する ものである。 本発明は又、次式 の化合物を脱水して次式 式中Ｃ^*は隣接する炭素と共に二重結合を有し、Ｒ^CおよびＲ^eは独立してＲ^xの 定義と同じであり、Ｒ²⁷およびＲ^27*＊は窒素、酸素もしくは硫黄を含まないこ とを除いてＲ¹の定義と同じである。 の化合物を形成することを包含する、本発明の化合物を合成する方法を提供する ものである。 本発明は又、次式 式中Ｃ^*は隣接する炭素と共に二重結合を有す。 の化合物を還元して次式 式中Ｒ^CおよびＲ^cは独立してＲ^Xの定義と同じであり、Ｒ²⁷およびＲ^27*は窒素 、酸素もしくは硫黄を含まないことを除いてＲ¹の定義と同じである。 の化合物を形成することを包含する、本発明の化合物を合成する方法を提供する ものである。 本発明は又、次式の化合物のいずれか一方を還元して 環Ｃⁱⁱもしくは環Ｃ^ixにおける二重結合を還元する、 式中Ｒ²⁸は環への結合が二重結合でないことを除いてはＲ¹と同様であり、環 Ｃ^ixは環形成炭素間で形成される二重結合と共に破線で示された１もしくはそれ 以上の結合においてモノもしくはジ不飽和であり、２個の二重結合が隣接するこ とはなく、環Ｃⁱⁱもしくは環Ｃ^ixは融合フェニルであってもよく、次のように置 換ざれていることもできる。 環Ｃⁱⁱもしくは環Ｃｉ^xの炭素および窒素環原子は（Ｃ１−Ｃ６）アルキ ル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルおよび （Ｃ２−Ｃ７）アルギルオキシカルボニルから選択される２個までの置換基で置 換されていてもよく、Ｉ^-は負の対向イオンである。 の化合物を形成することを包含する、本発明の化合物を合成する方法を提供する ものである。 還元される化合物が環Ｃⁱⁱを含有することが好ましい。 本発明は又、本発明の化合物を製造するために使用することのできる次式の化 合物： を提供するものである。本発明は又、次式の化合物と 次式の化合物 式中Ｌ⁴は求核置換解離基であり環Ｃⁱはフェニルと融合もしくは置換されてい ることができ環Ｃⁱⁱの定義と同じ を反応させる、上記化合物の製造方法をも提供するものである。 本発明は又、次式 式中環Ｃ^ixはフェニルと融合していてもよいし置換されていてもよく、環Ｃⁱⁱ で定義されたものと同様であり、環形成炭素間で形成される二重結合と共に破線 で示された１もしくはそれ以上の結合においてモノもしくはジ不飽和であり、２ 個の二重結合が隣接することはない、の本発明化合物を提供するものである。 本発明は又、次式： 式中Ｉ^-は負の対向イオンであり、Ｒ^28*はＲ¹で定義されたように置換基を有 していてもよい（Ｃ１−Ｃ３）脂肪族基であり、環Ｃⁱⁱは融合フェニルであって もまた置換されていてもよく、環Ｃⁱⁱで定義さ れたものと同様である、 で表わされる、本発明の化合物を合成するために使用することのできる化合物を 提供するものである。本発明は又、次式の化合物と 次式の化合物 式中Ｌ⁵は求核置換解離基であり環Ｃ^viはフェニルと融合もしくは置換されて いることができ環Ｃ^viiの定義と同じ を反応させる、該化合物の製造方法を提供するものである。 本発明は又、次式の化合物を提供するものであり、 この化合物は本発明の化合物を合成するために用いることができ、式中Ｒ²⁸はＲ¹ と同様に置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ３）脂 肪族基であり、環Ｃ^viiはフェニルと融合していてもよくもしくは置換されてい てもよく、環Ｃⁱⁱの定義と同様である。本発明は又、次式の化合物を還元するこ とを包含する、 環Ｃ^viiにおける二重結合を還元し、式中環Ｃ^viiiはフェニルと融合していても もしくは置換されていてもよく、環Ｃⁱⁱの定義と同様である、 上記化合物の合成法を提供するものである。 本発明は又、次式の化合物： を、次式の化合物と反応させることからなる次式 の、本発明化合物を製造するために使用することのできる化合物の製造法を提供 するものである。 本発明は又、次式の化合物 をＡｒ−Ｑ 式中Ａｒは電子回避基で置換されているアリールまたは電子回避基で置換されて いるヘテロアリールであり、式中Ｑはハライド（好ましくはフルオロもしくはク ロロである） と反応させて、次式 の化合物を形成することからなる、本発明化合物を合成する方法を提供するもの である。 本発明は又、次式の化合物 をＲ^dＮＨＳＯ₂Ａｒ 式中Ａｒはアリールもしくはヘテロアリールである、 と反応させることからなる、本発明の化合物を合成するために使用することので きる式Ｘ の化合物の合成方法を提供するものである。好ましくは、この方法は式Ｘの化合 物を次の化合物へと変換することを更に包含するものである： 本発明は又、次式の化合物 を次式式中Ｌ４は求核的置換解離基である、 と反応させることからなる、本発明の化合物を合成するために使用することので きる次式 の化合物の合成方法を提供するものである。 本発明は又、次式の化合物 のケトンを還元することからなる、本発明の化合物を合成するために使用するこ とのできる次式 の化合物の合成方法を提供するものである。 本発明は又、次式の化合物： この化合物は本発明の化合物を合成するために用いることができ、式中Ｉ^-は負 の対向イオンであり、式中Ｒ²⁸は環への結合が二重結合でないことを除いてＲ¹ と同じであり、環Ｃ^xはフェニルと融合していてもよいし置換されていてもよく 、環Ｃⁱⁱの定義と同様である、 を提供するものである。本発明は又、次式の化合物 を次式の化合物 式中Ｌ⁵は求核的置換解離基であって、環Ｃ^xiはフェニルと融合していてもよく また置換されていてもよく、Ｃⁱⁱで定義したものと同様である、 と反応させることからなる、該化合物の合成方法を提供するものである。 本発明は又、次式の化合物： この化合物は本発明の化合物を合成するために用いることができ、式中Ｒ²⁸は環 への結合が二重結合でないことを除いてＲ¹と同じであり、環Ｃ^xiiはフェニルと 融合していても、また置換されていてもよく、環Ｃⁱⁱの定義と同様である、を提 供するものである。本発明は又、次式の化合物を還元して環Ｃ^x中の二重結合を還元することを包含する該化合物の合 成方法を提供するものである。図面の簡単な説明 図面は本発明の化合物の合成にあたって採用することのできるいくつかの反応 を示しているものである。定義 次の用語は以下に示す意味を有するものである： ・環の異項原子の計算 ２つの環が結合して１個のバイサイクリック環系を形成している場合、その結 合部の１箇所に位置する窒素は各構成環各々の異項原子と考える。 ・賦形剤 賦形剤は、非経口、腸内（例えば経口もしくは吸入）もしくは局所投与に適し た製薬学的に許容し得る有機もしくは無機担体物質で、これらは活性成分と有害 に反応しないものである。好適な製薬学的に許容し得る担体としては水、食塩溶 液、アルコール、アラビアゴム、ベンジルアルコール、ゼラチン、ラクトース、 アミロースもしくはでん粉のような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タル ク、ケイ酸、ヒドロキシメチル、セルロース、ポリビニルピロリドンのようなも のが挙げられるが、これらに限定されることはない。 ・有効量 「有効量」の意味は臨床医には自明であろうが、次のような作用のため有効な 量を指すものである： （１）治療されるべき病気の症状の１もしくはそれ以上を軽減、改善もしくは除 去すること、 （２）治療されるべき病気の症状の治療に対応して薬理学的な変化が導入される こと、または （３）病気の発症を抑えるか、頻度を少なくすること。 ・神経細胞死抑制 本発明の化合物の投与がなければ起こっていたことが予測される量の細胞死が 減少している場合、神経細胞死が「抑制」されているとする。 ・オキソ置換 「置換基」としてオキソと言った場合、「＝Ｏ」置換をいうものとする。発明の詳細な説明 本発明の化合物は以下に示すいくつかの合成スキームの１つに従って一般には 製造されるが、当業者によって認められている他のスキームも無論用いることが できる。反応１ 反応２ 反応１および反応２においてＬ¹およびＬ²は十分に求核置換解離基で、ハライ ド殊にブロマイド、トシレート、ブロシレート（ｐ−ブロモベンゼンスルホネー ト）等が挙げられる。この反応はカルボン酸カリウムのような塩基もしくはジイ ソプロピルエチルアミンのような３級アミンの存在下で行なわれるのが好ましい 。この解離基がハライドであるとき、ヨードカリウムのようなヨード塩の存在下 でこの反応は行なうことができる。好適な有機溶媒としては例えばメタノール、 ジオキシサン、アセトニトリルもしくはジメチルホルムアルデヒドが挙げられる 。この反応は好ましくは約１５℃から４０℃の温度で行なわれる。これ以上温度 が高くなるのを回避することによって、ビスアルキル化によって生ずる４級アン モニウムの生成を避けることができる。反応３ 反応４ 化合物Ｉⁱは更に還元されて例えば反応５によって次の化合物を製造する： 更に反応６を採用して環Ｃ^vを完全に還元することができる。上記の反応３〜 ６においてＲ¹と環の間の結合は環の２、３、もしくは４位のいずれかで為され ている。反応３のアルキル化においてＬ⁴はハライド、殊にブロマイドのような 十分に求核性置換解離基である。上には示していないが、環Ｃは置換されていて もよい。好適な有機溶媒 としては例えば原料物質を効率的に溶解しアルキル化試薬とは反応しないような ものが挙げられる。反応物によって、該溶媒としてベンゼン、アセトニトリル、 テトラヒドロフランもしくはエタノールを挙げることができる。この反応は約２ ０℃〜約１００℃の温度範囲で行なわれるのが好ましい。 反応４および５において、環Ｃは公知の幾つかの還元反応の一つによって還元 されるが、この方法としては例えばボロハイドライドナトリウムのような金属ハ イドライドとの反応が挙げられる。Ｒ．Ｍ．Ａｃｈｅｓｏｎ，Ｇ．Ｐａｇｌｉｅ ｔｔｉ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ、ｐ．４５，１９７６を参 照されたい。上記のスキームは、Ｉⁱ、ＩⁱⁱおよびＩⁱⁱⁱのような一部還元された 種々の化合物の別個の生成法を記載しているが、これらの生成物の割合およびそ の単離が容易であるかどうかは使用される金属ハイドライドのタイプおよび使用 される溶媒のようなファクターにより、各ケースによって変わってくる。反応６ においては、環Ｃ^vは、例えば適当な水素化触媒の存在下での水素化のような、 多くの公知の還元法の内の１方法により更に還元される。例えば、多くの場合水 素化はアルコール溶媒中Ｐｄ／Ｃ触媒と接触させて行なうことができる。 反応７においでは図に示されているようにＲ^cおよびＲ^dは各々独立にＲ^xと同様 に定義される。出発原料IIIは例えば反応１５（反応１と類似している）の化学 反応を用いて次のように合成することができる。反応１５ 式中Ｒ^1*は、窒素を含まないこと、上に図示ざれているカルボニルに結合した 酸素は含まないこと、そして上に図示されているカルボニルに共役した二重結合 を含まないことを除いてはＲ¹と同様に定義され、Ｌ³はハライド殊にブロマイド 、トシレート、ブロシレート（ｐ−ブロモベンゼンスルホネート）等のような十 分求核性置換解離基である。 反応７においては図に示されているように、還元的アルキル化を行なえる条件 下でＲ^d−ＮＨ₂をIIIと反応させてIVを形成する。還元的アルキル化は、カーボ ン上のパラジウムのような触媒の存在下での水素との反応、触媒的水素化に不安 定な基が存在するときのシアノボロハイドライドナトリウムとの反応、またはト リアセトキシボロハイドライドナトリウムとの反応を含むいくつかの公知の方法 例えば、“Ｒｅ ｄｕｃｔｉｖｅ Ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ，”Ｗ．Ｓ．Ｅｍｅｒｓｏｎ ｉｎ Ｏ ｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓ ｏｎｓ，１９４８，ｐ．１７４ ｅｔ ｓｅｑ．を参照されたい、によって行な うことができる。中間体のシッフ塩基がこの反応において形成されることが認め られ、このシッフ塩基が還元されて結合を形成する。このシッフ塩基中間体は単 離され、ついで別の反応で還元される。溶剤の選択は出発原料の溶解性、脱水反 応によりシッフ塩基を形成するのにどの程度好ましいか、およびこの還元工程に おける溶媒の好適性のようなファクターによって変わってくる。シッフ塩基を還 元するための触媒的水素化に用いる好適な溶媒としてはエタノールが挙げられる 。シッフ塩基を還元するためのボロハイドライドを使用する方法に好適な溶媒と してはメタノールもしくはエタノールのようなアルコール性溶媒が挙げられる。 ケースによっては還元されるシッフ塩基を形成する脱水反応を促進する反応の間 、乾燥法を用いることができる。このような乾燥法は、共沸混合物として水を除 けるように選択された条件下で還流する方法や、モレキュラーシーブや他の乾燥 試薬を用いる方法がある。反応温度としては約２０℃から使用溶媒の還流温度ま での範囲が好ましいものとして挙げられる。 また一方、IVは図に示されたように反応１６により、Ｒ^d−ＮＨ₂とＸを反応１ もしくは反応２に記載された条件下で反応させることにより合成することもでき る。他の方法として、出発原料IIIⁱは次のように調製される。反応１７ 反応１８ これらの反応１７および１８は各々上記の反応３および６に記載された化学反 応を用いる。化合物IIIⁱは図に示されているように反応７、８および１２におけ るIIIと置換することもできる。 反応８においては図に示されているようにＲ^eは独立してＲ¹に定義されている ものと同様である。反応８においては、IIIもしくはIIIⁱをアリールリチウムま たはアリールもしくはアリールアルキルグリニャー試薬のような有機金属試薬と 反応させてＶを形成するものであり、これについては例えばＣａｒｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａ ｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ ２，Ｐ１ｅｎｕｍ ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７７，ｐｐ．１７０−１８０の５．１．２章やそこで 言及されている文献中に記載ざれている。Ｒ⁵がエステルを含む場合は有機金属 試薬がこのエステル基と反応する可能性があることを当業者であれば理解するで あろう；目的生成物の収率があまりに低い場合には、溶媒、有機金属試薬もしく は置換エステルを変更することもできる。 反応９においては図に示されているように、Ｖは脱水に適した条件により二重 結合を形成する。このような条件としては例えばＨ．Ｗｅｉｌａｎｄ，Ｂｅｒ． ４５ ：４８４ ｅｔ ｓｅｑ．（１９１２）に記載されているようなものがあり 、ここではＶは酢酸無水物と共に還流する。この図の中では二重結合はＲ^1*の隣 接炭素原子と共に形成されている。この二重結合はＲ^cおよびＲ^eがアリールもし くはヘテロアリールでＲ^1*の隣接炭素が飽和で完全には置換されていないような 方向で通常は形成されるが、Ｒ^c、Ｒ^eおよびＲ^1*の組成物によって他の方向も可 能である。反応１０では図に示されるように、炭素−炭素二重結合を還元するた めの種々の既知の方法のいずれかを用いてVIを還元するが、この還元法としては 適当な触媒の存在下での水素化等が挙げられる。 反応１１では図に示されているように、Ｖは例えば４−ジメチルアミノピリジ ンのようなアシル化触媒の存在下、無水酢酸でアシル化する。 反応１２では図に示されているように、IIIもしくはIIIⁱのケトン基を、例え ばリチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノハイドライドとの反応のような公 知のケトンの選択的還元法等多くの既知の方法の 内の一つを選んで還元する。反応１３については、図に示されているようにIXの ヒドロキシルを解離基Ｌ⁶で置換するが、この解離基が例えばクロロもしくはブ ロモの場合には、例えばIXとチオニルクロリドもしくはチオニルブロミドと反応 させる。反応１４については図に示されているようにＲ^fは独立してＲ^xの定義を 満たすものである。ＸはＫ₂ＣＯ₃もしくはソジウムハイドライドのような塩基の 存在下Ｒ^fＯＨと反応させる。さもなければ、XIのチオ含有類似体はＸとＲ^fＳＨ と反応させることにより合成することできる。 反応１９においてはIXは、例えばＭｉｔｚｕｎｏｂｕ反応の条件下Ｒ^dＮＨＳ Ｏ₂Ａｒと反応させてXIIを得、次いでＪ．Ｒ．Ｈｅｎｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅ ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３０ ：５７０９−５７１２，１９８９に 記載されているのと同様の反応２０によりIVに変換させる。 多数の他のよく知られている合成法が適用できる。例えば対応エステルの加水 分解により酸を形成することができる。アミン誘導体は１級、２級もしくは３級 アミンのアルキル化により形成することができる。多数の二重結合含有化合物は 水素化により対応する単結合を形成することができる。 本発明の化合物はまた、上記で概要を述べた古典的化合物溶液を固相合成技術 に適用することにより調製することもできる。例えばＲ¹³、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷お よびＲ²⁰は機能性樹脂を表わす水素以外の残基または機能性樹脂に結合した好適 に選択されたリンカーであることができる。リンカーおよびＲ⁵で表わされる官 能基は上述の反応で使用される条件下で安定でなければいけない。Ｒ¹³、Ｒ¹⁵、 Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷およびＲ²⁰が水素である本発明の化合物は次いで樹脂もしくはリンカ ーか ら切り離され、完全な形の分子の残部を残すのである。例えばロボット合成機を 用いたペプチド［オリゴ（Ｎ−置換グリシン）］の固相合成がｚｕｃｋｅｒｍａ ｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．，１１４，０６４６−１０ ６４７（１９９２）ａｎｄ Ｓｐｅｌｌｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ ９５ ／０４０７２によって記載されている。同様の条件下で、Ｒｉｎｋアミドポリス チレン樹脂をプロム酢酸を用いＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドの存在 下アシル化反応させ、次いでこのブロミンを反応１および反応２のアミン成分を 用いて分離し、この分離によりＮ−置換グリシンアミド（Ｒ¹³およびＲ¹⁴は水素 ）を提供することができる。 いくつかの場合には、上記の化学反応は改変しなければならない。例えば保護 基を用いて、置換基として異項環に導入されたり結合された反応性基による副反 応を回避する。ここで記載された反応、エステルの加水分解アミンのアルキル化 もしくは水素化反応を用いて次のような本発明の化合物が合成される。 ここに記載されている化合物の多数の塩形態が本発明において使用又は本発明 化合物の合成の途中に利用し得るし、好適である。一つの異性体が他のものより 活性であるときには立体異性体が使用できる場合もある。このような場合、特定 の異性体を単離することが好ましい。本発明はもちろん特定の立体異性体および ラセミ混合物のいずれも用いることができる。ここに記載されているように、た とえば市販の光学的に純粋な出発原料〔もしくは鏡像異性体選択（enantioselec tive）反応を用いて作られた〕を用いて始める化学的方法も、光学的に純粋 なタイプの本発明の化合物を合成するために用いることができる。このような光 学的に純粋な化合物も本発明の範囲内にあるものである。鏡像異性体過剰率（En antiometric excess（ｅｅ））は結晶化もしくはキラール支持体上のクロマトグ ラフィーのような精製技術によって増強することができる。鏡像異性体過剰率は ＮＭＲ、光旋光および適当なクロマトグラフィーを含む多くの分析技術により測 定することができる。 更に追加的な関連した化合物が、本件の親出願と同時に出願された米国特許出 願中に記載されており、この特許出願としては米国特許出願第０８／６５６，０ ６３号（Ｄｏｃｋｅｔ Ｎｏ．３１７７４３−１０３，Ｏｇｎｙａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．）、米国特許出願第０８／６５５，９１２号（Ｄｏｃｋｅｔ Ｎｏ．３ １７７４３−１０６，Ｏｇｎｙａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．）、米国特許出願第０８ ／８０７，７５４号（神経症および神経心理学的傷害の治療のための薬剤、Ｄｏ ｃｋｅｔ Ｎｏ．３１７７４３−１０３Ａ，Ｏｇｎｙａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．） および米国特許出願第０８／８０７，６８２号（神経症および神経心理学的傷害 の治療のための薬剤、Ｄｏｃｋｅｔ Ｎｏ．３１７７４３−１０６Ａ，Ｏｇｎｙ ａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．）である。また本発明の親出願たる米国特許出願第０８ ／６５５，８４７号（Ｄｏｃｋｅｔ Ｎｏ．３１７７４３−１０７，Ｏｇｎｙａ ｎｏｖ ｅｔ ａｌ．）および米国特許出願第０８／８０７，６８１号（Ｄｏｃ Ｃｋｅｔ Ｎｏ．３１７７４３−１０７Ａ，Ｏｇｎｙａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．） も参考のために記載する。 本発明の化合物の成分の或る種の組合せは他のものに比べ安定性に欠けること に留意すべきである。たとえば環Ｄもしくは環Ｅが十分に 飽和であるとき、安定性を保つために環構成異項原子のいずれの２つも通常少な くとも２個の環構成炭素原子で分離されているべきである。薬剤として有用なほ どに十分な安定性を有する化合物は有用性の大きいものである。 好ましい実施態様では、環Ｄもしくは環Ｅは多くても１個のアリールもしくは ヘテロアリールで置換されている。 グリシン運搬体遺伝子および各々の遺伝子生成物は、シナプス接続部からシナ プス前部神経末端もしくはグリア細胞へのグリシンの再引上げを担っており、そ れによってグリシンの作用を終わらせているのである。不適当に調節されたグリ シン受容体に付随している神経傷害もしくは症状、あるいはグリシン受容体活性 を調節する治療剤で治療できるような傷害もしくは症状としては痙攣（Ｂｅｃｋ ｅｒ，ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ，４，２７６７−２７７４（１９９０））お よび痛感認識（Ｙａｋｓｈ，Ｐａｉｎ，３７，１１１−１２３（１９８９））の ようなものがある。更にグリシンはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸エステル（ ＮＭＤＡ）受容体において相互作用し、このものは学習および記憶障害および転 換、アルツハイマー病およびその他の同族の病気および精神分裂病のようなある 種の臨床症状に関係してきたのである。Ｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｓｔａｎｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ． ，１９，５３３−５５２（１９ ９５）；Ｄａｎｙｓｚ ｅｔ ａｌ．，Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌ． ，６，４５５−４７４（１９９５）を参照されたい。 Ｇｌｙ Ｔ−１に媒介されるグリシン運搬を抑制する化合物は他の領域の中で 前頭部に位置するＮＭＤＡ受容体におけるグリシン濃度を増大させる。この濃度 上昇はＮＭＤＡ受容体の活性を上昇させ、それ によって精神分裂症を緩和し、認識機能を強めるのである。一方、ＮＭＤＡ受容 体のグリシン受容体成分と直接作用する化合物は、Ｇｌｙ Ｔ−１活性の抑制も しくは増強によって生ずる細胞外グリシンの利用の増強もしくは減少すると同一 もしくは同様の効果を有することができる。例えば、Ｐｉｔｋａｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２５３，１２５−１２９（１９９ 4)；Ｔｈｉｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，４６，５０１− ５０９（１９９２）；およびＫｒｅｔｓｃｈｍｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ，１６，１５６１−１５６９（１９９６）を参照された い。Ｇｌｙ Ｔ−２に媒介されるグリシン運搬を抑制する化合物は主に脳幹およ び脊髄索に位置する受容体におけるグリシン濃度を増大せしめ、グリシンはその 位置でシナプス伝達の抑制剤として作用するのである。これらの化合物はてんか ん、痛みおよび痙攣、筋痙攣および他のそのような症状に有効である。例えば、 Ｂｅｃｋｅｒ，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，４，２７６７−２７７４（１９９０）および Ｙａｋｓｈ，Ｐａｉｎ，３７，１１１−１２３（１９８９）を参照されたい。 本発明の化合物は例えば経口で、舌下に、直腸に、経鼻に、膣内に、局所的に （パッチもしくは他の経皮輸送器を含めて）、エアロゾルを使用した経肺で、ま たは例えば筋肉内、皮下、腹腔内、心房内、静脈内もしくはくも膜下といった非 経口投与によって投与される。投与は周期的もしくは連続的輸送のためのポンプ を使って行なうことができる。本発明の化合物は単独で投与してもよいし、製薬 学的に許容し得る担体もしくは標準製剤プラスチックによる賦形剤と共に投与す ることもできる。投与が経口で行なわれる場合、本発明の化合物は錠剤、 カプセル、ロゼンジ、チューイングガム、トローチ、粉末剤、シロップ剤、エリ キシル剤、水性溶液および水性懸濁液等の形で使用される。錠剤の場合には使用 される担体はラクトース、クエン酸ナトリウムおよびリン酸塩を包含する。でん ぷんのような種々の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクのような潤 滑剤が錠剤には普通使用される。カプセル形での経口投与のための有用な希釈剤 はラクトースおよび高分子量ポリエチレングリコールである。所望であれば、あ る程度の甘味剤及び／又は香味剤を添加する。非経口投与については本発明の化 合物の滅菌溶液を通常調製し、これらの溶液のｐＨを好適なものに調整し、緩衝 液とする。静脈内用については、溶質の総濃度を調整して生成物をアイソトニッ クなものとする。眼への投与用については、塗布器もしくは点眼瓶のようなよく 知られでいる眼薬用輸送システムにより輸送できる軟膏剤や滴下し得る液体を加 えることができる。このような生成物はヒアルロン酸、硫酸コンドロイチン、ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースもしくはポリビニルアルコールのような粘稠 化剤、ソルビン剤、ＥＤＴＡもしくはベンジルクロミウムクロライドのような防 腐剤および通常の量の希釈剤及び／又は担体を含有することができる。肺への投 与については希釈剤および／又は担体をエアロゾールが生成できるように適当な ものと選択する。 本発明の化合物の坐剤形態は、膣用、尿道用及び直腸用に有用である。このよ うな坐剤は一般に室温で固体であるが体温では融ける物質の混合物から成ってい る。この物質は普通このような賦形剤をつくるために用いられるが、テオブロミ ン油、グリセリン化ゼラチン、水素化野菜油、種々の分子量のポリエチレングリ コールおよびボポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物のようなもの が挙げられる。 坐剤投与形態について、更に検討を要する場合はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈ ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８０，ｐｐ．１５３０−１５ ３３を参照されたい。ゲルやクリームの類似体が膣用、尿道用および直腸投与用 に用いることができる。 多くの投与のための賦形剤が当業者にとって自明であり、緩放出剤、リポソー ム製剤およびポリマー基質等があるが、これらに限定されることはない。 本発明において使用される製薬学的に許容し得る酸付加塩の例としては塩化水 素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のような鉱酸、および 酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸 、グルコン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびアリールスルホン酸の ような有機酸から誘導されるものを挙げることができる。本発明で使用ざれる製 薬学的に許容し得る塩基付加塩のナトリウムもしくはカルシウムのような非毒性 金属からのもの、アンモニウム塩およびトリエチルアミン塩のような有機アミノ 塩を挙げることができる。多くのこのような好適な塩が当業者には自明であろう 。 医者や健康管理者は患者の体重、年齢および体調に応じて好適な剤、投与量お よび処置を選択できる。投与量は、本発明の化合物の血清における濃度を保持す るように約０．０１μｇ／ｃｃから約１０００μｇ／ｃｃの間、特に約０．１μ ｇ／ｃｃから約１００μｇ／ｃｃの間で選択できる。非経口投与については、好 ましく．は約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０． １ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇの量が選ばれる。経口投与の場合、約０．１ｍ ｇ／ｋ ｇから約１０ｍｇ／ｋｇの量が、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍ ｇ／ｋｇの量が投与される。坐剤の場合には好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから 約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇの量 が選ばれる。 グリシン輸送の抑制活性の測定のために、真核細胞、好ましくはウズラ線維芽 細胞由来のＱＴ−６細胞に形質移入してヒトＧｌｙ−Ｔ１の３種の公知の変性体 、即ちＧｌｙ−Ｔ １ａ、Ｇｌｙ−Ｔ １ｂもしくはＧｌｙ−Ｔ １ｃの内の１ 種またはヒトＧｌｙ−Ｔ ２を発現させる。これらＧｌｙ−Ｔ １運搬体の配列 はＫｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍ．４５：６０８−６１７，１ ９９４に記載されているが、Ｇｌｙ−Ｔ １ａの極Ｎ末端をコードする配列は対 応のラット由来配列から単に推測して記載されている。このＮ末端蛋白質をコー ドする配列はＫｉｍ等によって推測されたものに相当しているが現在は確認され ている。ヒトＧｌｙ−Ｔ ２の配列は１９９６年８月２０日に出願されたＡｌｂ ｃｒｔ等の米国特許出願第０８／７００，０１３号に記載されている。好適な発 現ベクターとしてはｐＲｃ／ＣＭＶ（ｌｎｖｉｔｒｏｇｅｎ），Ｚａｐ Ｅｘｐ ｒｅｓｓＶｅｃｔｏｒ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ ｓ，ＬａＪｏｌｌａ，ＣＡ；以下“Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ”と記載），ｐＢｋ／ ＣＭＶもしくはｐＢｋ−ＲＳＶ ｖｅｃｔｏｒｓ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ），Ｂ ｌｕｅｓｃｒｉｐｔ II ＳＫ＋／−Ｐｈａｇｅｍｉｄ Ｖｅｃｔｏｒｓ（Ｓｔ ｒａｔａｇｅｎｅ），ＬａｃＳｗｉｔｃｈ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ），ｐＭＡＭ およびｐＭＡＭｎｅｏ（Ｃｌｏｎ ｔｅｃｈ）等がある。 好適な発現ベクターは、好適な宿主細胞、好ましくは真核細胞でも、 真菌でも原核細胞でもようが非哺乳動物宿主中で含有されているＧｌｙ−Ｔ Ｄ ＮＡの発現を促進できる。好ましい宿主細胞として、両生類、鳥類、真菌、昆虫 および爬虫類の細胞が挙げられる。 上記のように本発明の化合物は多数の薬理学的作用を有している。該化合物の 比較性は次のような方法を含む多数の方法で評価することができる： ・Ｇｌｙ−Ｔ １およびＧｌｙ−Ｔ ２運搬体により媒介される活性の比較。こ の試験は化合物を（ａ）Ｇｌｙ−Ｔ １運搬体に比べより活性で精神分裂症の治 療もしくは予防、認識の増進および記憶の強化に有用であるもの、または（ｂ） Ｇｌｙ−Ｔ ２運搬体に比べより活性で痙攣、痛み、痙直もしくは筋痙攣の治療 もしくは予防に有用であるものとして確定する。 ・ＮＭＤＡ受容体結合のための試験。この試験はこの部位に十分な結合があるか どうか、アンタゴニスト活性かアゴニスト活性かを確定し、このような結合の薬 剤学的効果の更なる試験へと進めるものである。 ・原発性神経組織培養物中のカルシウム線密度（ｆｌｕｓ）の強化もしくは消滅 における化合物の活性を試験。カルシウム線密度を増強すると試験化合物が（ａ ）ＮＭＤＡ受容体においてアンタゴニスト活性を全くもしくは少ししか持たず、 Ｇｌｙ−Ｔ １運搬体抑制を用いてのグリシン活性の増強には影響を与えないか 、または(b)比較のために用いられたＧｌｙ−Ｔ １抑制剤に対し顕著な増強が 見られ、ＮＭＤＡ受容体との直接の相互作用がわずかしかないような場合にはこ の化合物は受容体アゴニストである。上記のケースのいずれかである場合、この 試験は精神分裂症の治療もしくは予防、 認識の増強もしくは記憶の増強における活性を確認するものである。これと逆に 、カルシウム線密度を減少させる試験化合物は、受容体アンタゴニスト活性が本 化合物のもつどのような活性にも勝るような場合に、グリシン輸送を抑制するこ とによるグリシン活性の増加に正味の効果を有するのである。このような場合、 この試験は細胞損傷および卒中やその他の虚血性導入状況後に生じる細胞死を制 限もしくは抑制したり、また神経変質症に付随する細胞損傷を制限もしくは抑制 する活性を確定するものである。 ここに記載されている動物ための治療もしくは予防法は哺乳動物、特にヒトに 適用するのが好ましい。 以下に示す実施例は本発明を更に説明するものであるが、本発明を限定するも のでないことは勿論である。実施例１ ３−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシピペリジン−１−イル酢 酸エチルエステル（化合物Ｃ₅） ３−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシビペリジン０．１７０ｇ（０．５ ｍｍｏｌ）〔これは３−ジフェニルメトキシピペリジン合成のためにイー．ファ ルク，ピ．クログスガード−ラーセン（Ｅ．Ｆａｌｃｈ，Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａ ｒｄ−Ｌｅｒｓ．ｅｎ）のＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，２６，６ ９−７８に記載された合成スキムを用いて３−ヒドロキシピペリジンヒドロクロ ライド（アルドリッヒ）から三段階で調製された〕、エチルブロモ酢酸（アルド リッヒ）０．０９２ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム０．２７６ｇ（２ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１ｍｌ中の混合物をアルゴン雰囲気中で２０時間か き混ぜた。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣を３０％酢酸エチル含有 ヘキサンを用い、薄層液体クロマトグラフ （ＴＬＣ）で精製し、油状の３−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシビペリ ジン−１−イル酢酸エチルエステル（化合物Ｃ₅）０．１５０ｇ（収率７７％） を得た。生成物のＮＭＲスペクトルは以下の通りであった。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ ＭＨｚ）δ７．６０−７．３５（ｍ，４Ｈ） ，５．７２（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ），３．９０−３．６５（ｍ，１ Ｈ），３．４２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．２５（ｄ，１Ｈ），２．９７１（ｄ， １Ｈ），２．４２（ｄｔ，２Ｈ），２．１７（ｄ，１Ｈ），２．００−１．８０ （ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄｔ，１Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１ ．４６（ｔ，３Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）δ １７０．１ ６，１６３．５２，１６０．２７，１３８．１４，１３８．１１，１２８．５０ ，１２８．４０，１１５．１３，１１４．８５，７９．３０，７２．４５，６０ ．２７，５９．３１，５７．８３，５２．８０，３０．０６，２３．１２，１４ ．０１。実施例２ 反応１及び反応２による付加的な合成 反応１及び反応２を用いて次のような化合物が合成された。 アミン：１）４，４−ジフェニルピペリジン（Ｊ．Ｍ．Ｗｅｔｚｅｌ ｅｔ ａ ｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８：１５７９−１５８１，１９９５）；２） ｄ，ｄ−ジフェニル−４−ピペリジノメタノール（Ａｃｒｏｓ，Ｐｉｔｔｓｂｕ ｒｇｈ，ＰＡ）；３）２，２−ジフェニル−４Ａ，５，６，７，８，８Ａ−ヘキ サヒドロ−４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔５，４−ｂ〕ピリジン（Ｓｉｇｍａ．− ＡｌｄｒｉｃｈＬｉｂｒａｒｙ ｏｆ Ｒａｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）；４） ペルヘキシンマレイン酸［２−（２，２−ジシクロヘキシルエチル）ピペリジン ］（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）；５）３，３−ジフェニル−２−エチルピ ロリジン［３，３−ジフェニル−２−エチル−１−ピロリドン（Ｓｉｇｍａ−Ａ ｌｄｒｉｃｈ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ Ｒａｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）のナト リウムボロハイドライドの還元により調製された］；６）２，２−ジフェニル− １，３−ジオキソラン−４−イルピペリジンヒドロクロライド（Ｓｉｇｍａ−Ａ ｌｄｒｉｃｈ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ Ｒａｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）。試薬 ：Ａ）エチルブロモ酢酸エステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）；Ｂ）ベンジル２−ブ ロモ酢酸エステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）。溶媒 ：Ｘ）アセトニトリル。 実施例３ ３−ジフェニルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１ −イル酢酸エチルエステル（化合物Ｃ１）の合成 段階１ ：３−ジフェニルメチルピリジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｌｉｂ ｒａｒｙ ｏｆ Ｒａｒｅ ｃｈｅｍｉ（ｃａｌｓ）０．４９０ｇ（２ｍｍｏｌ ）及びエチルブロモ酢酸エステル（Ａｌｄｒｉｃｈ） ０．３３４ｇ（４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２ｍｌ中の混合物を還流化１時間 加熱した。溶媒を蒸発し、残渣をジェチルエーテル中に懸濁し、濾過し、黄色粉 末状の１−エトキシカルボニルメチル−３−ジフェニルメチルピリジニウムブロ マイド０．８ｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．８７（ｄ，１Ｈ），８．７７（ ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．５０−７． １０（ｍ，１０Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．２８ （ｑ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）。段階２ ：１−エトキシカルボニルメチル−３−ジフェニルメチルピリジニウムブ ロマイド（段階１からのもの）０．２０６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の氷冷却された 溶液にナトリウムボロハイドライド０．０３４ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を少しず つ撹拌しながら１時間以上で加えた。溶媒を蒸発し、残渣をジエチルエーテルに 溶解し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発した後、残渣を、３ ０％エチル酢酸エステル含有ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフ を行ない、薄黄色油状の３−ジフェニルメチル−１，２，３，６，−テトラヒド ロピリジン−１−イル酢酸エチルエステル（化合物Ｃ１）０．１０７ｇ（６４％ ）を得た。ＮＭＲスペクトルは以下の通りであった。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７．４０−７．１０（ｍ，１０Ｈ） ，５．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ） ，３．２５（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），２． ２２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃， ７５ＭＨｚ）δ １７０．２４，１４１．８６，１３７．８９，１２９．１１， １２８．１０，１２６．１９，１２３．２４，６０．３１，５８．７９，５６． ２４，５５． １３，４９．５１，２５．６４，１４．０５． Ｅ１−ＭＳ：３３５（１０，Ｍ⁺，Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＮＯ₂），２６２（５０）。 実施例４ 付加的合成 化合物Ｃ８を、実施例３の製造方法を用いて、４−ジフェニルメチルピリジン の相当する第４級塩のナトリウムボロハイドライド還元により２９％収率で調製 した。 実施例５ 化合物Ｃ１の水素化による３−ジフェニルメチルピペリジ１−イル酢 酸エチルエステル（化合物Ｃ２）の調製 ３−ジフェニルメチル−１，２，３，６，−テトラヒドロピリジン−１−イル 酢酸エチルエステル（化合物Ｃ１）0．０４１ｇ（０．１２２ｍｍｏｌ）を室温 で４０ｐｓｉ、６時間、４ｍｌのエタノール中１０％Ｐｄ／Ｃ ０．０４０ｇを 用いて水素化した。混合物をセライトを通して触媒から分離し、溶媒を蒸発し、 油状の３−ジフェニルメチルピリジン−１−イル酢酸エチルエステル（化合物Ｃ ２）０．０３８ｇ（収率９３％）を得た。生成物のＮＭＲスペクトルは以下の通 りであった。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃， ３００ＭＨｚ）δ７．４０−７．１０（ｍ，１０Ｈ ），４．１１（ｑ，２Ｈ），３．５２（ｄ，１Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２ ．８７（ｄ，１Ｈ），２．７２（ｄ，１Ｈ），２．６５−２．４０（ｍ，１Ｈ） ，２．２０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｔ，１Ｈ），１．７０−１．５ ０（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ），１．００−０．８（ｍ，１Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）δ １６８．８９，１４２．１１，１４１． ８１，１２ ６．９２，１２６．９０，１２６．３６，１２６．２８，１２４．５８，１２４ ．５０，５８．７８，５８．４７，５７．２９，５５．３４，５２．０５，３７ ．９７，２７．８６，２３．５８，１２．５７． Ｅ１−ＭＳ：３３７（５，Ｍ⁺，Ｃ₂₂Ｈ₂₇ＮＯ₂），２６４（７０）。 実施例６Ａ 付加的合成 化合物Ｃ７を実施例５の製造方法を用いて、化合物Ｃ８の水素化により調製し た。 実施例６Ｂ 実施例６Ａの操作を用いる付加的合成 化合物Ｃ１３を、化合物Ｃ１４（実施例６Ａの製造方法を用いて調製された） を水素化し、ついでＨＣＬで酸性化して調製した。 実施例６Ｃ ２−（２，２−ジシクロヘキシルエチル）ピペリジン−１−イル酢 酸塩酸塩（化合物Ｃ９）の合成 ２−（２，２−ジシクロヘキシルエチル）ピペリジン−１−イル酢酸エチルエ ステル（化合物Ｃ１０）０．４１３ｇ（１．１３６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液 ４ｍｌに１Ｎ水酸化ナトリウム８ｍｌを加え、混合物を１時間還流して加熱した 。反応混合物を半分の容量まで濃縮し、４Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、メチレンク ロライドで４回抽出した。一緒にされた抽出物を乾燥し、蒸発して、２−（２， ２−ジクロヘキシルエチル）ピベリジン−１−イル）酢酸塩酸塩（化合物Ｃ９） ０．４００ｇ（収率９５％）を得た。 実施例６Ｄ 実施例６Ｃの操作を用いる付加的合成 化合物Ｃ１１を化合物Ｃ２の加水分解により調製し、ＨＣｌで酸性化した。 化合物Ｃ１２を化合物Ｃ１の加水分解により調製し、ＨＣｌで酸性化した。 実施例７ Ｇｌｙ Ｔ−１及びＧｌｙＴ−２を発現する細胞の調製 この実施例はＱＴ−６細胞の増殖及び形質移入のために用いられる方法及び物 質を明らかにする。 ＱＴ−６細胞はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ａｃｃｅｓｓ ｉｏｎ Ｎｏ．ＡＴＣＣ（ＲＬ＝１７０８））から入手した。 ＱＴ−６の増殖用完全ＱＴ−６培地は１０％燐酸トリプトース、５％牛胎児血 清（Ｓｉｇｍａ）；１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ）及び１ ％無菌ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；Ｓｉｇｍａ）となるように添加された 培地１９９（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉ ｓ，ＭＯ；以下“Ｓｉｇｍａ”）である。ＱＴ−６細胞の増殖及び形質移入する ために必要な溶液は次のものを含有した： ＤＮＡ／ＤＥＡＥ混合物：ＴＢＳ４５０μｌ、ＤＥＡＥデキストラン（Ｓｉｇ ｍａ）４５０μｌ及びＴＥ中のＤＮＡ（４μｇ）１００μｌ、該ＤＮＡは好適な 発現ベクター中にＧｌｙＴ−１ａ、ＧｌｙＴ−１ｂ）Ｇｌｙ Ｔ−ｌｃ又はＧｌ ｙＴ−２を含有している。使用されたＤＮＡは以下に定義されるものであった。ＰＢＳ ：０．２μのフィルターを通して滅菌された１ｍＭ ＣａＣｌ₂及び１ｍＭ ＭｇＣｌ₂を含有する標準燐酸塩緩衝食塩水溶液。ＴＢＳ ：フィルター滅菌され、４℃で保存された、溶液Ｂ １ｍｌ、溶液Ａ １０ ｍｌを蒸留水で１００ｍｌとした溶液。ＴＥ ：ｐＨ８．０の０．０１Ｍトリス、０．００１Ｍ ＥＤＴＡ。ＤＥＡＥデキ ストラン ：Ｓｉｇｍａ、＃Ｄ−９８８５、貯蔵液はＴＢＳ中にＤＥＡＥ０．１％ （１ｍｇ／ｍｌ）からなるように調製された。 該貯蔵液はフィルター滅菌され、１ｍｌ標本として凍結された。 クロロキン：Ｓｉｇｍａ、＃Ｃ−６６２８、貯蔵液は水中にクロロキン１００ｍ Ｍからなるように調製された。該貯蔵液はフィルター滅菌され、０．５ｍｌ標本 中に貯蔵され、凍結された。溶液Ａ（１０Ｘ） ＮａＣｌ ８．００ｇ ＫＣｌ ０．３８ｇ トリス塩基 ３．００ｇ Ｎａ₂ＨＰＯ₄ ０．２０ｇ 該溶液はＨＣｌでｐＨ７．５に調節され、蒸留水で１００．０ｍｌとされ、フ ィルター滅菌され、そして室温で貯蔵された。溶液Ｂ（１００Ｘ） ＣａＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ １．５ｇ ＭｇＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ １．０ｇ 該溶液は蒸留水で１００．０ｍｌとされ、フィルター滅菌された； ついで該溶液は室温で貯蔵された。ＨＢＳＳ ：１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＣａＣｌ₂、１ ０ｍＭ グルコース、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ₂・Ｈ₂Ｏを含有し、Ｎａ ＯＨでｐＨ７．４に調節されたもの。 用いられた標準増殖及び継代操作は次の通りであった。細胞は２２ ５ｍｌフラスコ中で増殖された。継代のために、細胞は温ＨＢＳＳで３回洗浄さ れた（５ｍｌで各々洗浄）。０．０５％トリプシン／ＥＤＴＡ２ｍｌ溶液を加え 、該培養物は渦巻き撹拌され、ついで該トリプシン／ＥＤＴＡ溶液は急激に吸引 された。該培養液はついで２分間（細胞が離昇するまで）インキュベートされ、 ついでＱＴ−６培地１０ｍｌが加えられ、そして、該培養液はフラスコを渦巻き 撹拌し、その底を軽くたたいてさらに移動させる。該細胞を取り出し、１５ｍｌ の円錐チューブに移し、１０分間１０００×ｇで遠心分離し、ＱＴ−６培地１０ ｍｌ中に懸濁した。試料を計測のため除去し、該細胞液をＱＴ−６培地を用いて １×１０⁵セル／ｍｌの濃度に希釈し、継代細胞の２２５ｍｌフラスコ当りに６ ５ｍｌの培養液を加えた。 形質移入は次のようにして行なわれた。 用いられたラットＧｌｙＴ−２（γＧｌｙ Ｔ−２）クローンは、Ｌｉｅ ｅ ｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８，２２８０２−２２８０８（１ ９９３）に記載されているように、ＥｃｏＲｌ−Ｈｉｎｄ IIIフラグメントとし てｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔＳＫ＋（ｓｔｒａｔａｇｅｎ）中にクローンされたＧ ｌｙＴ−２の全配列を含む。ついでＧｌｙ Ｔ−２は次のように、ｐＲｃ／ＲＳ Ｖベクター中にサブクローンされる；該γＧｌｙＴ−２配列のヌクレオチド２０ ８から７０２に相当するＰＣＲフラグメントは、５’プライマーとしてのオリゴ ヌクレオチド：５’ＧＧＧＧＧＡＡＧＣＴＴＡＴＧＧＡＴＴＧＣＡＧＴＧＣＴＣ Ｃ３’及び３’プライマーとしてのオリゴヌクレオチド：５’ＧＧＧＧＧＧＧＴ ＡＣＣＣＡＡＣＡＣＣＡＣＴＧＴＧＣＴＣＴＧ３’を用いてＰＣＲによって増幅 された。これによって翻訳開始部位の直ぐ上流にＨｉｎｄ III部位を創った。３ ’末端にＫｐｎ１部 位を含有する該フラグメント、およびＧｌｙＴ−２のコードする配列の残部を含 有するＫｐｎ１−Ｐｖｕ IIフラグメントは、３つの部位を連結して、Ｈｉｎｄ III及びＳｍａ１を用いて予め切断したｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔＳＫ＋中にクロ ーン化された。このクローンから得られたＨｉｎｄ III−Ｘｂａ１フラグメント を次いでｐＲｃ／ＲＳＶベクター中にサブクローン化した。この結果得られた構 造はγＧｌｙＴ−２核酸の２０８から２７２０のヌクレオチドをｐＲｃ／ＲＳＶ 発現ベクター中に含有するものであった。 用いられたヒトＧｌｙ Ｔ−１ａ （ｈＧｌｙ Ｔ−１ａ）クローンは、Ｋｉ ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４５，６０８−６１７， １９９４に記載されたＨｉｎｄ III−ＸｂａｌフラグメントとしてｐＲｃ／ＣＭ Ｖベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）中にクローン 化されたヌクレオチド１８３から２１０８位のｈＧｌｙＴ−１ａの配列を含有す る。このＧｌｙ Ｔ−１ａをコードするｃＤＮＡはラットからのＧｌｙ Ｔ−１ ａ配列の最初の１７ヌクレオチド（最初の６アミノ酸に相当する）を含有した。 ヒトＧｌｙ Ｔ−１ａの配列がこの領域で相違するかどうかを決定するために、 ヌクレオチド１から２１２までのｈＧｌｙ Ｔ−１ａの５’の領域をＧｉｂｃｏ ＢＲＬ（Gaitherberg，MD）から供給された５’ＲＡＣＥシステムを用いるｃ ＤＮＡ末端の急速な増幅により得た。遺伝子特定プライマー：ｈＧｌｙ Ｔ−１ ａ配列のヌクレオチド５５８から５３９に相当する５’ＣＣＡＣＡＴＴＧＴＡＧ ＴＡＧＡＴＧＣＣＧ３’はヒトの脳ｍＲＮＡからのｃＤＮＡ合成を活性化するた めに用いられた。遺伝子特定プライマー：ｈＧｌｙ Ｔ−１ａ配列のヌクレオチ ド４５４から４３１に相当する５’ＧＣＡＡＡＣＴＧＧＣＣＧＡＡ ＧＧＡＧＡＧＣＴＣＣ３’がＰＣＲ増幅用に用いられた。ＧｌｙＴ−１ａの５’ 領域の配列決定によりコードする配列の１７ヌクレオチドがヒト及びラットＧｌ ｙＴ−１ａとにおいて同一であることが確認された。 用いられたヒトＧｌｙ Ｔ−１ｂ（ｈＧｌｙ Ｔ−１ｂ）クローンは、Ｋｉｍ ｅｔ ａ１．，Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４５，６０８−６１７，１ ９９４に記載のように、Ｈｉｎｄ III−ＸｂａｌフラグメントとしてｐＲｃ／Ｃ ＭＶベクター中でクローン化されたヌクレオチド部位２１３から２２７４からの ｈＧｌｙ Ｔ−１ｂの配列を含有する。 用いられたヒトＧｌｙ Ｔ−１ｃ（ｈＧｌｙ Ｔ−１ｃ）は、Ｋｉｍｅｔ ａ ｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４５，６０８−６１７，１９９４に記載 されているＨｉｎｄ III−ＸｂａｌフラグメントとしてｐＲｃ／ＣＭＶベクター （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にクローンされたヌクレオチド部位２１３から２３ ３６からのｈＧｌｙＴ−１ｃの配列を含有ずる。Ｈｉｎｄ III−Ｘｂａフラグメ ントはついでｐＲｃ／ＲＳＶベクター中にサブクローンされた。形質移入実験は ｐＲｃ／ＲＳＶ及びｐＲｃ／ＣＭＶ発現ベクターの両者中でＧｌｙＴ−１ｃを用 いて行なわれた。 形質移入のため次の４日間方式の操作が用いられた。 第１日目、ＱＴ−６細胞を、１００ｍｍの皿に入れられた完全ＱＴ−６培地１ ０ｍｌ中に１×１０⁶細胞の密度で加えた（plate）された。 第２日目、該培地を吸引し、該細胞をＰＢＳ １０ｍｌ、ついでＴＢＳ １０ｍ ｌで洗浄した。該ＴＢＳを吸引し、ついでＤＥＡＥ／ＤＮＡ混合物の１ｍｌを該 プレートに加えた。該プレートをフード中で ５分毎に渦巻き撹拌した。３０分後、８０μＭクロロキン８ｍｌをＱＴ−６培地 中に加え、該培養物を３７℃、５％ＣＯ₂中で２．５時間インキュベートした。 ついで該培地を吸引し、該細胞を完全ＱＴ−６培地を用いて２回洗浄し、ついで 完全ＱＴ−６培地１００ｍｌを加え、該細胞をインキュベーターにもどした。 第３日目、該細胞を上記したようにしてトリプシン／ＥＤＴＡと共に除去し、 ほぼ２×１０⁵細胞／ウェルで９６−ウェルアッセイプレートのウェル中に加え た。 第４日目、グリシン運搬は実施例８に記載のようにしてアッセイされた。 実施例８ Ｇｌｙ Ｔ−１又はＧｌｙ Ｔ−２運搬体を経由する運搬アッセイ この実施例は形質移入された培養細胞により取り込まれたグリシンの測定方法 を説明する。 実施例７により増殖された一過性Ｇｌｙ Ｔ−形質移入された細胞をＨＥＰＥ Ｓ緩衝食塩水（ＨＢＳ）で３回洗浄した。ついで該細胞を３７℃で１０分間イン キュベートし、その後、５０ｍＭ［³Ｈ］グリシン（１７．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ） 及び（ａ）潜在的に競合体のないもの、（ｂ）１０ｍｌＭ非放射性グリシン又は （ｃ）候補となっている薬の濃度のいずれかを含有する溶液が加えられた。候補 となっている薬の濃度範囲は、その効果の５０％（例えばＩＣ₅₀Ｓ、これはグリ シンの取り込みを５０％抑制する薬の濃度である）になる濃度を計算するための データを作るのに用いられた。該細胞はついで３７℃で更に１０分インキュベー トし、その後、該細胞を吸引し、氷−冷却ＨＢＳで ３回洗浄した。該細胞を採取し、シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を該 細胞に加え、該細胞を３０分間振盪し、該細胞の放射能をシンチレーションカウ ンターを用いて測定した。行なわれたアッセイにより、候補となる薬と接触した か又は接触していない細胞間、及びＧｌｙ Ｔ−２活性を有する細胞に対するＧ ｌｙ Ｔ−１活性を有する細胞間でのデータを比較した。 実施例９ ＮＭＤＡ受容体への結合のアッセイ この実施例はＮＭＤＡ受容体上のグリシン部位を有する化合物の相互作用を測 定するための結合アッセイを説明する。 ＮＭＤＡ−グリシン部位への［³Ｈ］グリシンの直接結合がＧｒｉｍｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４１，９２ ３−９３０（１９９２）；Ｙｏｎｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅ ｍ． ，６２，１０２−１１２（１９９４）の方法により行なわれた。 結合テストのための膜の調製は一連の標準方法の適用を必要とした。特に記載 しない限り、組織及びホモジネートは氷上に保存し、遠心分離は４℃で行なわれ た。均質化（ホモジネーション）は組織／ホモジネート温度の上昇が最小で済む ように行なわれた。該膜の調製は次の工程を含有する。 １．４匹のラットを殺し、断頭、皮質（ｃｏｒｔｉｃｅｓ）及び海馬（ｈｉｐｐ ｏａｎｌｐｉ）を除去する。 ２．２０ストロークのグラス／デフロンホモジナイザーを用いて０．３２Ｍシュ ークロース／５ｍＭトリスアセテート（ｐＨ７．４）の２０容量部中で組織を均 質化する。 ３．１０００×ｇで１０分間組織を遠心分離し、上清液を蓄える。少量の緩衝液 中にペレットを再懸濁し、再び均質化する。均質化したペレットを遠心分離し、 上清液を前の上清液と一緒にする。 ４．一緒にされた上清液を４０，０００×ｇで３０分遠心分離し、上清液を捨て る。 ５．５ｍＭトリスアセテート（ｐＨ７．４）２０容量中で該ペレットを再懸濁し 、該懸濁液を１時間氷上でかきまぜ、４０，０００×ｇで３０分、該懸濁液を遠 心分離する。該上清液を捨て、該ペレットを少なくとも２４時間凍結する。 ６．蛋白質濃度１ｍｇ／ｍｌに対して０．１％サポニン（ｗ／ｒ；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）を含有するトリスアセテート緩 衝液中に上記工程５からのペレットを再懸濁する。２０分間氷上に置く。該懸濁 液を４０，０００×ｇで３０分間遠心分離し、サポニンを含有しない緩衝液中に 該ペレットを再懸濁し、再び遠心分離する。１０ｍｇ／ｍｌの濃度で該ペレット をトリスアセテート緩衝液中に再懸濁し、一定量の標本中で凍結する。 ７．３日目に、膜の標本を取り出し、氷上で解かす。該懸濁液をトリスアセテー ト緩衝液１０ｍｌ中で希釈し、４０，０００×ｇで３０分間遠心分離する。この 洗浄工程を更に２回繰り返し、全体で３回洗浄を行なう。最終のペレットをグリ シンのないトリスアセテート緩衝液中に１ｍｇ／ｍｌの濃度で再懸濁する。 該結合テストは０．５ｍｌの容量中に膜蛋白質１５０μｇ及び５０ｍＭ［³Ｈ ］グリシンを含有するエッペンドルフチューブ中で行なわれた。非特定結合が１ ｍＭグリシンを用いて測定された。薬剤類はアッセイ緩衝液（５ｍＭトリスアセ テート、ｐＨ７．４）又はＤＭＳＯ （最終濃度０．１％）中に溶解された。膜は氷上で３０分間インキュベートされ 、結合放射リガンドがＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターでの濾過或 いは遠心分離（１８，０００×ｇ、２０分）により遊離の放射リガンドより分離 された。濾過物或いはペレットは氷冷却５ｍＭトリスアセテート緩衝液で素早く ３回洗浄された。フィルターを乾燥し、ジンチレーションチューブ中に置き、そ して計量した。ペレットをデオキシコレート／ＮａＯＨ（０．１Ｎ）中に一晩溶 解し、中和し、放射活性がシンチレーションチューブで測定された。 ＮＭＤＡ−グリシン部位の第２の結合テストは［³Ｈ］ジクロロキヌレン酸（ ＤＣＫＡ）を用い、膜は上記のように調製した。Ｙｏｎｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． ，６０，６３４−６４５（１９９３）参照。結合アッ セイは、［³Ｈ］ＤＣＫＡをグリシン部位のラベルとして用いる以外は、上記［³ Ｈ］グリシン用に記載されているように行なわれた。［³Ｈ］ＤＣＫＡの最終濃 度は１０ｎＭであり、該アッセイは氷上で１０分間行なわれた。 ＮＭＤＡ−グリシン部位用に用いられた第３の結合テストは、［³Ｈ］ＭＫ− ８０１（ｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ）の結合を測定することによるこの部位に対す るリガンドの親和力の間接的評価を用いた。Ｐａｌｍｅｒ及びＢｕｒｎｏ，Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． ，６２，１８９−１９６（１９９４）参照。テスト用膜の 調製は上記と同様であった。該結合アッセイはアンタゴニストとアゴニストのそ れぞれを別個に検出可能とした。 第３の結合テストは次のようにしてアンタゴニストを同定するために操作され た。膜１００μｇをグルタメート（１０μＭ）及びグリシン（２００ｎＭ）およ びテストされるべき種々の濃度のリガンドと共 に９６−ウェルプレートのウェルに加えた。該アッセイは５ｎＭ［³Ｈ］ＭＫ− ８０１（２３．９Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の添加により開始され、それがＮＭＤＡ受容 体と結合するイオンチャンネルに結合する。該アッセイの最終容量は２００μｌ であった。該アッセイは室温で１時間行なわれた。結合放射活性はＴＯＭＴＥＣ コンバイン（harvester）を用いて濾過により遊離のものから分離された。アン タゴニスト活性はテストされるリガンドの濃度を増加させた際のＮＭＤＡと結合 している放射活性の減少により表示された。 第３の結合テストは、グリシンの濃度が２００ｎＭである以外は上記と同様の テストを行なうことにより、アゴニストの同定を行なうために操作された。 アゴニストの活性はテストされるリガンドの濃度を増加させた際のＮＭＤＡ受 容体と結合した放射活性の増加により表示された。実施例１０ カルシウム束密度（Calcium Flux）のアッセイ この実施例は原発性神経細胞におけるカルシウム束密度を測定するためのプロ トコールを説明する。 該カルシウム束密度は原発性神経細胞培養物中で行なわれ、それは無菌の解剖 器具、マイクロスコープ及び特定の培地を必要とする標準操作及び技術を用いて 妊娠したラットから切り出したラットの胎児の皮質から調製される。用いられた 該プロトコールはLu et al.，Proc.Natl．Acad．Sci．USA，88，6289-6292（199 1）を改変して用いた。定義された培地は次の調製法に基いてあらかじめ調製さ れる。成分 供給源（カタログ番号） 最終濃度 D-グルコース Sigma(G-7021) 0.6％ トランスフェリン Sigma(T-2252) 100μｇ/ml インシュリン Sigma(I-5500) 25μｇ/ml プロゲステロン Sigma(P-6149) 20ｎＭ プトレスシン Sigma(P-7505) 60μＭ (putrescine) セレニウム Sigma(S-5261) 30ｎＭ pen-strep▲ GIBCO(15070-014) 0.5Ｕ-0.5μｇ/ml L-グルタミン＊ GIBCO(25030-016) 146mg/l ＭＥＭ° GIBCO(11095又は11090) 500ml/l Ｆ−１２ GIBCO(11765) 500ml/l ▲ pen-strep:5,000U/mlペニシリンおよび5,000μｇ/mlストレプトマイシン * L-グルタミンの入っていないＭＥＭを用いる時にのみ加える。 ° L-グルタミンを用いるときと、用いないときの各々を示す。 解剖を開始する前に、組織培養物はポリリシンで処理され（１００μｇ/ml、 ３７℃で少なくとも３０分間）、蒸留水で洗浄された。又、無菌の簡単な解剖器 具（はさみ及びピンセット）２-セット及び数セットの精巧な解剖器具を含む金 属トレイを高圧滅菌した。一対のはさみ及びピンセットを７０％アルコールの入 った無菌ビーカー中に入れ、解剖テーブルに持ち込んだ。冷却燐酸塩緩衝食塩液 （ＰＢＳ）の入ったペトリ皿を解剖の行われる場所に、次いで氷上に置いた。 妊娠したラット（Hilltop Lab Animals(Scottdale，PA))から到着 したＥ１５又は１６、解剖におけるＥ１７又は１８）が気絶するまでＣＯ₂／ド ライアイス室に置かれた。該ラットを取り出し、裏返して（backing）ピン留め し、解剖領域を７０％アルコール含有綿棒でふき、皮膚を切り出し、その領域か ら取り出した。第２の一対のはさみで切り開き、それらの嚢(sac)中の胎児を取 り出した。嚢のひもを冷却ＰＢＳ中に置き、無菌のフードに運んだ。 胎児を該嚢から取り出し、その首を切断した。頭蓋骨を次いで除去し、脳を注 意深く移動し、冷却ＰＢＳを入れてある汚れていないペトリ皿中に入れた。この 時点では解剖マイクロスコープで操作を進めることが必要であった。該脳は皮質 が該プレートと接触するように回転され、解剖器具と皮質（線条及び他の脳部分 ）との間の組織がすくい出された。海馬及び嗅球が該皮質から切り落とされた。 次いで該組織はひっくり返され、髄膜が鉗子で取り除かれた。残った組織（皮質 ）を前記特定の培養液の入ったペトリ皿に置いた。 該組織は外科用メスで切られ、次いで磨かれたガラスピペットですりつぶされ た。切断されすりつぶされた組織は次いで滅菌されたプラスチックチューブに移 され、細い開口を有するガラスピペットでのすりつぶしが続けられた。細胞が適 当な計数室中で計測された。細胞は、９６ウェル プレートでは１００μｌの特 定培地中におおよそ４０，０００細胞／ウェルの割合で、２４ウェル プレート では５００μｌの特定培地中におおよそ２００，０００細胞／ウェルの割合で、 １２ウェル プレートでは１ｍｌの特定培地中におおよそ４００，０００細胞／ ウェルの割合で、１．５ｍｌ中に１．５×１０⁸細胞／３５ｍｍディッシュの割 合、１０ｍｌ中に１０×１０⁸細胞／１００ｍｍディッシュの割合で加えられた 。グリア増殖を抑制するために、培養物 を１００ｐＭの５−フルオロ−２−デオキシウリジン（ＦＤＵＲ，Ｓｉｇｍａ（ Ｆ−０５０３））もしくは５０／μＭウリジン（Ｓｉｇｍａ（Ｕ−３００３）） および５０μＭのＦＤＵＲで処理した。 標準カルシウム束密度測定のための皮質培養物を上記特定の培地中の２４ウェ ルプレートで７日間増殖させ、途中で１回該培地の半分を交換することにより培 地（１０％熱不活性化牛胎児血清、０．６％グルコースのＭＥＭ溶液）を含有す る血清を供給した。培養物はインビトロでの１２日間のインキュベーション後に 使用した。この培養物をＨＣＳＳ（即ち、ＨＥＰＥＳ緩衝調節塩溶液で、１２０ ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣ１、１．８ｍＭのＣａＣｌ₂、２５ｍＭのＨ ＥＰＥＳ、および１５ｍＭのグルコースをＨＰＬＣ水中に入れ、同様にＨＰＬＣ 水中で作られたＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）で３回洗浄した。第３回目の洗浄 において、培養物を３７℃で２０〜３０分間インキュベートした。 ⁴⁵Ｃａ⁺⁺含有溶液（５０００ｄｐｍ／ｍｌ）およびテストもしくは調節のため の薬剤をＨＣＳＳ中で調製した。上記⁴⁵Ｃａ⁺⁺溶液を添加する直前に、培養物を ＨＣＳＳで２回洗浄し、次いで１ウェルにつき２５０μｌの⁴⁵Ｃａ⁺⁺溶液を１プ レートにつき同時に加えた。この培養液を１０分間室温でインキュベートし、Ｈ ＣＳＳで３回洗浄し、次いで１ウェルにつき１ｍｌのシンチレーション液を添加 し、次いで少なくとも１５分間の振盪を行なった。残っている放射活性をシンチ レーションカウンターでカウントした。 この発明は好ましい実施態様について特に述べているが、ここで具体的に述べ られでいないが当業者にとって自明の他の種々の好ましい態様も当然使用し得る ものである。従って、本発明は次に示す特許請 求の範囲及びその思想の範囲内に包含される全ての改変を包含するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 Ｃ０７Ｄ 211/14 Ｃ０７Ｄ 211/14 211/22 211/22 211/70 211/70 405/04 405/04 491/056 491/056 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ボルデン，ローレンス アメリカ合衆国 ニュージャージー州 07601，ハッケン サック ＃７Ｆ，オー バールック アベニュー 160 (72)発明者 ベル，スタンレー，チャールス アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19072，ナルベルス，ブラエバーン レー ン 732 (72)発明者 ヅアン，ジン アメリカ合衆国 ニュージャージー州 08816，パルシッパニー，テイラー アベ ニュー 44Ｂ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次の式ＩおよびのII内の一つで表される化合物またはそれらの薬学的に許容 し得る塩： 式中 （１）Ｘは窒素または炭素であり、Ｘが窒素であるときＲ²は存在しない； （２）Ｒ²は（ａ）水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキン 、シアノ、（Ｃ２−Ｃ７）アルカノイル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）ア ルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニルであり、ここで各 アルキルは個々に独立してＣ１ないしＣ６である； （ｂ）（Ｒ¹が−Ｏ−Ｒ⁸または−Ｓ−Ｒ^8*でないとき）ヒドロキシ、フルオロ、 クロロ、ブロモもしくは（Ｃ２−Ｃ７）アルカノイルオキシを含有し、 （ｃ）Ｒ¹、Ｒ^xbもしくはＲ^ybのいずれか一つからの隣接する炭素もしくは窒素 と二重結合を形成し、 （ｄ）Ｒ¹とオキサ結合を形成するか環Ｅに融合している（例えば化合物Ｃ６を 参照）酸素か、または （ｅ）Ｒ^2bを介してＸに結合しているＲ^2aである； （２ⁱ）Ｒ^xはＲ^xbを介してＸに結合している環含有構造Ｒ^xaであり； （２ⁱⁱ）Ｒ^yはＲ^ybを介してＸに結合している環含有構造Ｒ^yaであり； （２ⁱⁱⁱ）Ｒ^xa、Ｒ^yaおよびＲ^2aは各々独立してアリール、ヘテロアリール、ア ダマンチルまたは酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される０ないし２個 の異項原子を有する５ないし７員の非芳香族性環であり、式中 （ａ）アリールはフェニルもしくはナフチル （ｂ）ヘテロアリールは５員環、６員環、５員環に融合した６員環、６員環に融 合した５員環、または６員環に融合した６員環を含有し、該ヘテロアリールは芳 香族であり酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される異項原子を含有し他 の環の原子は炭素である、 （ｃ）Ｒ^xa、Ｒ^yaおよびＲ^2aは各々独立しでＲ^q、Ｒ^rＯ−もしくはＲ^sＳ−で置 換されていてもよく、式中Ｒｑ、ＲｒおよびＲｓはそれらの構造がＲ^xaで定義さ れているのと同様に各々独立してアリール、ヘテロアリール、アダマンチルまた は５ないし７員の非芳香族性環である、および （ｄ）Ｒ^xa、Ｒ^ya、Ｒ^2a、Ｒ^q、Ｒ^rおよびＲ^sは、フルオロ、クロロ、ブロモ、 ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、アミドスルホニルからなる 群から選択される置換基で追加的に置換されていてもよく、これらは２個までの 独立的な（Ｃ１−Ｃ６）Ｎ−アルキル置換基、アダマンチル、（Ｃ１−Ｃ１２） ア ルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルケニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ 、ジアルキルアミノ基（以上各アルキルは独立してＣ１〜Ｃ６である）、（Ｃ１ −Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ７）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ７）アルカノイ ルオキシ、トリフルオロメトキジ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ７）アル キルオキシカルボニル、アミノカルボニルであり、これらはその水素が２個まで 独立的に（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、アミジ ノ基で置換されていることができ、これらは独立して３個までの（Ｃ１−Ｃ６） アルキルまたはアリールもしくはヘテロアリール環構造に隣接する位置に結合し た２つの酸素と共にメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシで置換されてい てよく、このメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシは２個までの独立した （Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換することができる、式中、 （ｉ）Ｒ^xa、Ｒ^yaおよびＲ^2aの置換基は組合わされてＲ^xa、Ｒ^yaおよびＲ^2aの内 の２個の間で第２の橋を形成してもよいが、これは次の（１）〜（１０）を含有 する： （１）（Ｃ１−Ｃ２）アルキルもしくはアルケニル、これらは１もしくはそれ以 上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで独立して置換することができる、（２）硫黄、（ ３）酸素、（４）アミノ、これは水素の部分に１個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで 置換されていてもよい、（５）カルボニル、（６）−ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）−、これ は水素の部分が２個までの（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで独立して置換されていても よい、（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ、（８）−ＣＨ₂−Ｏ−、これは水素の部分が２ 個ま での（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで独立して置換されていてもよい、（９）−Ｃ（＝ Ｏ）−Ｎ（Ｒ²⁴）−、式中Ｒ²⁴は水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（１０ ）−ＣＨ₂−ＮＨ−、これは水素の部分が２個までの（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで 独立して置換されていてもよい、または、（１１）−ＣＨ＝Ｎ−、これは水素の 部分が２個までの（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで独立して置換されていてもよい、も しくはＲ^xa、Ｒ^yaおよびＲ^2aの内の２個が単結合で直接結合されていてもよい。 （２^iv）Ｒ^xbおよびＲ^2bは各々独立して単結合もしくは（Ｃ１−Ｃ２）アルキレ ン； （２^v）Ｒ^ybは単結合、オキサ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン、エチレンもしくは −ＣＨ＝（該二重結合はＸと共にある）、チア、メチレンオキシもしくはメチレ ンチオ、または−Ｎ（Ｒ⁶）−もしくは−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ^6*）−のいずれかであり 、Ｒ⁶およびＲ^6*は水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｘが窒素のと きＸは他の異項原子には結合されていない； （３）Ｒ¹は単結合もしくは二重結合；直鎖の（Ｃ１−Ｃ３）脂肪族基；または （Ｘは炭素原子及びＲ^ybはＸに結合Lしている異項原子を含まない）−Ｏ−Ｒ⁸も しくは−Ｓ−Ｒ^8*、このときＲ⁸もしくはＲ^8*のいずれかは単結合、（Ｃ１−Ｃ ３）アルキレンまたは（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンであり、ＯもしくはＳはＸに結 合している； 式中Ｒ¹は１個までのヒドロキシ、１個までの（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ もしくは１個までの（Ｃ２−Ｃ７）アルカノイルオキシ、２個までの独立した（ Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１個までのオキソ、１個までの（Ｃ１−Ｃ６）アルキリ デンで置換されていて もよく、ただし、このヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、オキソ置 換基は窒素もしくは酸素に結合している炭素原子には結合していないものである 、または（Ｒ¹が−Ｏ−Ｒ⁸でＸが炭素原子のとき）Ｘへのオキサ結合が１，３− ジオキソランを形成してもよい、 式中Ｒ¹のアルキルもしくはアルキリデン置換基は結合して３ないし７員 の非芳香族環を形成してもよく、および式中Ｘが窒素のときＸは単結合によりＲ¹ に結合し、Ｒ¹をＮに結合しているＲ¹の末端炭素は飽和されているものである ； （４）ｎは０もしくは１であり、ｎが１のときＲ^3*は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ 正電荷を有する付属した窒素と共に）もしくは酸素（Ｎ−オキサイドを形成）そ してＸは炭素である； （５）環Ｄは３ないし８員環、３ないし６員のスピロ環で置換されている３ない し８員環、または５ないし６員環と融合している３ないし８員環であり、図示さ れた第３級窒素を欠く融合環は芳香族もしくは異項芳香族であることができ、環 Ｄの各構成環については酸素、硫黄もしくは図示された窒素を含めた窒素から選 択された２個までの異項原子が存在し、残りは炭素原子であり、ただしこの環原 子は４級窒素を含有せず、また飽和環においては環窒素原子は少なくとも２個の 介在炭素原子によって他の環異項原子と分離されているものである； ここで環Ｄの炭素および窒素環原子は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２− Ｃ６）アルケニレン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ２−Ｃ７）ア ルキルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン、ヒドロキシル、（Ｃ１ −Ｃ６）アルコキシ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、Ｒ^aで定義されたアリー ルまたはＲ^a で定義されたヘテロアリールで置換されていることができ、ただしアルキリデン 、ヒドロキシカルボニルもＬしくはオキソで置換された環原子は炭素であり、ま たヒドロキシルもしくはアルコキシで置換された環原子は少なくとも２個の介在 炭素原子によって他の環異項原子と分離されているものである；および Ｒ¹、Ｒ³およびＧは少なくとも２個の原子がＸと図示された環窒素とを分 離しているようなものである； （６）式中環Ｅは３ないし８員環、３ないし６員のスピロ環で置換されている３ ないし８員環、または５ないし６員環と融合している３ないし８員環であり、図 示された第３級窒素を欠く融合環は芳香族もしくは異項芳香族であることができ 、環Ｅの各構成環については酸素、硫黄もしくは図示された窒素を含めた窒素か ら選択された２個までの異項原子が存在し、残りは炭素原子であり、ただしこの 環原子は４級窒素を含有せず、また飽和環においては環窒素原子は少なくとも２ 個の介在炭素原子によって他の環異項原子と分離されているものである； ここで環Ｅの炭素および窒素環原子は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２− Ｃ６）アルケニレン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ２−Ｃ７）ア ルキルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン、ヒドロキシル、（Ｃ１ −Ｃ６）アルコキシ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキ シカルボニル、Ｒ^aで定義されたアリールまたはＲ^aで定義されたヘテロアリール で置換されていることができ、ただしアルキリデン、ヒドロキシカルボニルもし くはオキソで置換された環原子は炭素であり、またヒドロキシルもしくはアルコ キシで置換された環原子は少なくとも２個の介在炭素原子によって他の環異項原 子と分離されて いるものである；および 式中Ｇ^*およびＲ¹⁸はＲ^xおよびＲ^yに結合している炭素から図示されてい る環の窒素と少なくとも２原子分分離している； （７）Ｒ¹⁹は（ａ）Ｒ¹、Ｒ³もしくはＧと二重結合を形成し、 （ｂ）水素であり、 （ｃ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルもしくはアルキレンであり、 または （ｄ）融合環中に導入されている； （８）Ｒ⁴およびＲ^4*は独立して水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または Ｒ⁴およびＲ^4*の内の一つは（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル；および （９）Ｒ５は（ＣＯ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、（ＣＯ）ＯＲ¹⁵、（ＣＯ）ＳＲ¹⁶、（ＳＯ₂ ）ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸、（ＰＯ）（ＯＲ¹⁹）（ＯＲ²⁰）、（ＣＲ²²）（ＯＲ²³）（ＯＲ²⁴ ）、ＣＮまたはテトラゾール−５−イルであり、式中Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、 Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は各々独立して水素、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキ ルを包含した（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、式中Ｒ１５の酸素またはＲ１６の 硫黄に結合している炭素はそれ以上第２級分枝を持たず、（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロ キシアルキル、Ｃ２−Ｃ６のアルキルを有するアミノアルキルおよびアミノは２ 個までの独立した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アルキルがＣ１−Ｃ６であるアリー ルアルキル、アルキルがＣ１−Ｃ６であるヘテロアリールアルキル、アリールも しくはヘテロアリールで置換されることができ、Ｒ²²は水素またはＯＲ²⁵であり 、Ｒ²³、Ｒ²⁴およびＲ²⁵は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、アセ チル、またはＲ²²が水素であるときＲ²³およびＲ²⁴のアルキルは結合されて１， ３−ジオ キシランもしくは１，３−ジオキサンを包含する； 式中、 アリールはフェニルもしくはナフチルであり、 ヘテロアリールは５員環、６員環、５員環に融合した６員環、６員環に融合した ５員環、または６員環に融合した６員環であり、このヘテロアリールは芳香族で あり酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される異項原子を含有し他の環の 原子は炭素である； 式中、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルのアリールまたはヘ テロアリールアルキルのヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ 、シアノ、トリフルオロメチル、アミドスルホニルからなる群から選択される置 換基で追加的に置換されていてもよく、これらは２個までの独立的な（Ｃ１−Ｃ ６）Ｎ−アルキル置換基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル 、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、各アルキルが独立してＣ１〜Ｃ６であるジア ルキルアミン、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ７）アルカノイ ル、（Ｃ２−Ｃ７）アルカノイルオキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカ ルボニル、（Ｃ２−Ｃ７）アルコキシカルボニル、２個まで独立的に（Ｃ１−Ｃ ６）アルキルで置換できるアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニ ル、３個までの（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換できるアミジノ、アリールもしく はヘテロアリール環構造に隣接する位置に結合した２個の酸素を有するメチレン ジオキシもしくはエチレンジオキシからなる群から選択される置換基で置換され ていてよく、このメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシは ２個までの独立した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換することができる、 式中、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は窒素原子と共に酸素及び硫黄から選択されるもう 一つ追加の異項原子を含有していてもよい５〜７員環を形成することもできる。 ２．式中、（Ａ）Ｒ^xa、Ｒ^yaおよびＲ^2aの少なくとも一つはフルオロ、クロロ、 ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シ アノ、（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、Ｒ^q、Ｒ^rＯ−、Ｒ^sＳ−で置換されているか、 （Ｂ）Ｒ^xa、Ｒ^yaおよびＲ^2aの環構造はそれらへの置換基を含めて、１５〜２０ の環原子を共に有する少なくとも２個の芳香族環構造を含むものである請求項１ 記載の化合物。 ３．式中、（Ａ）Ｒ^xa、Ｒ^yaおよびＲ^2aの少なくとも一つが、フルオロ、トリフ ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノまたは（Ｃ３−Ｃ８）ア ルキルで置換されているものである請求項２記載の化合物。 ４．式中、（Ａ）Ｒ^xa、Ｒ^yaおよびＲ^2aの少なくとも一つが、Ｒ^q、Ｒ^rＯ−又は Ｒ^sＳ−で置換されているものである請求項１記載の化合物。 ５．式中、（Ａ）Ｒ^xa、Ｒ^yaおよびＲ^2aの少なくとも一つのアリールもしくはヘ テロアリールがフェニルである請求項１記載の化合物。 ６．式中、Ｒ^ybがオキサ、メチレンオキシ、チア、メチレンチアである請求項１ 記載の化合物。 ７．式中、Ｒ^ybがオキサもしくはチアである請求項６記載の化合物。 ８．式中Ｒ⁵が（ＣＯ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、（ＣＯ）ＯＲ¹⁵もしくは（ＣＯ）ＳＲ¹⁶で ある請求項１記載の化合物。 ９．式中Ｒ¹⁵が（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、 フェニル、アルキルがＣ１−Ｃ３であるフェニルアルキル、またはアルキルがＣ ２−Ｃ６でアミノが２個までの独立した（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されてい てもよいアミノアルキルであり、式中フェニルもしくはフェニルアルキルのフェ ニルは置換されていてもよいものである請求項８記載の化合物。 １０．式中Ｒ¹⁵が水素である請求項８記載の化合物。 １１．式中Ｒ⁴が水素、メチルもしくはヒドロキシメチルであり、Ｒ^4*が水素で ある請求項１記載の化合物。 １２．式中Ｒ^xa、Ｒ^yaおよびＲ^2aの少なくとも一つがヘテロアリールであり、こ のヘテロアリールはジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イ ソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオリル、ジアジニル、トリ アジニル、ベンゾアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキ サゾリル、ベンゾオキソ リル、ベンゾチオリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾジアジニル、ベンゾト リアジニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、インドリル、イソイン ドイルもしくはピリミジルを包含するものである請求項１記載の化合物。 １３．式中Ｒ¹が−Ｏ−Ｒ⁸もしくは−Ｓ−Ｒ^8*である請求項１記載の化合物。 １４．式中Ｒ^xa、R^yaおよびＲ^2aの内の２者の間での第２の橋がＬであり、次の 式を満たすものである請求項１記載の化合物。 式中ＡおよびＢは各々Ｒ^xaおよびＲ^yaのアリールもしくはヘテロアリール基で ある。 １５．式中Ｒ^xa−Ｒ^xb、Ｒ^ya−R^ybおよびＸが次の式を形成するものである請求 項１４記載の化合物： 式中Ｙは単結合もしくは二重結合によりＲ¹に結合している炭素またはＲ¹に結 合している窒素であって、式中Ｒ²¹は（ｉ）Ｒ^xおよびＲ^yの２個のアリールもし くはヘテロアリール環を結合する単結合を完成し、（ii）（Ｃ１−Ｃ２）アルキ レンもしくはアルケニレン、（iii）硫黄または（iv）酸素のいずれかであり、 式中Ｒ^xおよびＲ^yは上記のように置換されていてもよい。 １６．式中Ｒ²¹がＣＨ₂ＣＨ₂もしくはＣＨ＝ＣＨである請求項１５記載の化合物 。 １７．式中Ｒ^xa、Ｒ^yaおよびＲ^2aのアルキレンジオキシ置換基が次のものである 請求項１記載の化合物： 式中アルキレンジオキシは２個までの独立した（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換 されていることができる。 １８．環Ｄが式Ａ’およびＢ’のものである請求項１記載の化合物。 式中Ｚは炭素もしくは窒素であり、式Ａ’およびＢ’の各々は破線で表されて いる結合の２個までが２個の二重結合が隣り合わせていない限り二重結合である ことができ、式Ａ’およびＢ’の環は環Ｄにおけると同様の置換基を有すること ができる。 １９．Ｇ^*を含有する環系が式Ｃ’およびＤ’の一つである請求項１記載の化合 物。 式中Ｚは炭素もしくは窒素であり、式中式Ｃ’は破線で表されている結合の１ 個までが二重結合であることができ、式Ｄ’は破線で表されている結合の２個ま でが二重結合であることができ、そして式中の環は環Ｅにおけると同様の置換基 を有することができる。 ２０．式中環Ｄもしくは環Ｅが３個までの置換基で置換されている請求項１記載 の化合物。 ２１．式中Ｒ^xaおよびＲ^yaは一緒になって６個までの置換基で置換されていてよ く、Ｒ^2a、Ｒ^q、Ｒ^rおよびＲ^sは各々３個までの置換基で置換されていてよく、 そしてＲ^q、Ｒ^rもしくはＲ^sの各存在はＲ^xa、Ｒ^yaおよびＲ^2aの各環構造への置 換とみなされる請求項１記載の化合物。 ２２．式中Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹もしくはＲ²⁰のアリール 、ヘテロアリール、アリールアルキルのアリールもしくはヘテロアリールアルキ ルのヘテロアリールが３個までの置換基で置換されている請求項１記載の化合物 。 ２３．該化合物が視覚的に純粋な鏡像異性体である請求項１記載の化合物。 ２４．請求項１記載の化合物および製剤学的に許容し得る賦形剤を含有する薬剤 組成物。 ２５．請求項１記載の化合物が次のための有効量存在する請求項２４の薬剤組成 物： （１）精神分裂症の治療もしくは予防、 （２）痴呆症の治療もしくは予防強化剤、 （３）てんかんの治療もしくは予防、 （４）痙直の治療もしくは予防、 （５）筋痙縮の治療もしくは予防、 （６）痛みの治療もしくは予防、 （７）卒中後の神経細胞死の予防、 （８）神経変性症に罹っている動物における神経細胞死の予防、 （９）情緒障害の治療もしくは予防、 （１０）記憶もしくは学習の強化、または、 （１１）学習障害の治療もしくは予防。 ２６．請求項１記載の化合物を以下の治療、予防もしくは増強に有効な量を投与 する治療、予防もしくは増強法： （１）精神分裂症の治療もしくは予防に有効な量の化合物を投与する精神分裂症 の治療もしくは予防法、（２）痴呆症の治療もしくは予防に有効な量の化合物を 投与する痴呆症の治療もしくは予防法、（３）てんかんの治療もしくは予防に有 効な量の化合物を投与するてんかんの治療もしくは予防法、（４）痙直の治療も しくは予防に有効な量の化合物を投与する痙直の治療もしくは予防法、（５）筋 痙縮の治療もしくは予防に有効な量の化合物を投与する筋痙縮の治療もしくは予 防法、（６）痛みの治療もしくは予防に有効な量の化合物を投与する痛みの治療 もしくは予防法、（７）卒中後の神経細胞死の予防に有効な量の化合物を投与す る卒中後の神経細胞死の予防法、（８）神経変性症に罹っている動物における神 経細胞死の予防に有効な量の化合物を投与する神経変性症に罹っている動物にお ける神経細胞死の予防法、（９）情緒障害の治療もしくは予防に有効な量の化合 物を投与する情緒障害の治療もしくは予防法、（１０）記憶もしくは学習の強化 に有効な量の化合物を投与する記憶もしくは学習の強化法、または、（１１）学 習障害の治療もしくは予防に有効な量の化合物を投与する学習障害の治療もしく は予防法。 ２７．痙直がてんかん、卒中、脳傷害、多発硬化症、脊髄損傷もしくは失調症と 合併している請求項２６の方法。 ２８．神経変性症がアルツハイマー症、多梗塞痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、パーキンソ ン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、卒中も しくは脳傷害である請求項２６の方法。 ２９． Ａ）次の式の化合物を １） 式中¹Ｌは求核置換解離基である 次の式の化合物と反応させるか、または ２） Ｂ）次の式の化合物を １） 次の式の化合物と ２） 式中²Ｌは求核置換解離基である。 反応させる請求項１記載の化合物の合成方法。 ３０．次式の化合物 式中、Ｒ^cおよびＲ^dは各々独立してＲ^xの定義と同じであり、式中Ｒ^1*は窒素 、酸素または硫黄を含まないこと、上記の図示されたカルボニルと共役した二重 結合は含まないことを除いてＲ¹の定義と同じである。 を用いてＲ^dＮＨ₂を還元的にアルキル化する請求項１記載の化合物の製造法。 ３１．Ｒ^fＯＨもしくはＲ^f*ＳＨを次式の化合物 式中Ｒ^fおよびＲ^f*は各々独立してＲ^xの定義と同じであり、式中Ｒ^1*は窒素、 酸素または硫黄を含まないこと、および上で図示したＬ⁶−置換炭素に結合して いる原子での二重結合は含まないことを除いてＲ¹の定義と同じである。 と反応させて各々エーテルもしくはチオエーテルを形成する請求項１記載の化 合物の製造法。 ３２．次式のヒドロキシルを他の求核置換解離基で置き換えることにより次式 の化合物を合成することを更に含有する請求項３１記載の方法。 ３３．次式 の化合物をホスフィン化合物の存在下アゾジカルボキシレートと反応させる請求 項３２記載の方法。 ３４．Ｒ^eＭと式 の化合物を反応させて次式化合物 式中Ｒ^cおよびＲ^cは独立してＲ^xの定義と同じであり、Ｍは金属含有置換基で 例えばＲ^cＭは有機金属試薬であり、Ｒ^i*は窒素、酸素ま たは硫黄を含まないこと、上記の図示されたカルボニルと共役した二重結合は含 まないことを除いてＲ¹の定義と同じである。 を形成することにより、請求項１記載の化合物を製造する方法。 ３５．次式 の化合物を脱水して次式 式中Ｃ^*は隣接する炭素と共に二重結合を有し、Ｒ^cおよびＲ^eは独立してＲ^xの 定義と同じであり、Ｒ²⁷およびＲ^27*は窒素、酸素もしくは硫黄を含まないこと を除いてＲ¹の定義と同じである。 の化合物を形成する請求項１記載の化合物の製造方法。 ３６．次式 式中Ｃ^*は隣接する炭素と共に二重結合を有す。 の化合物を還元して次式 式中Ｒ^CおよびＲ^eは独立してＲ^xの定義と同じであり、Ｒ²⁷およびＲ^27*は窒素 、酸素もしくは硫黄を含まないことを除いてＲ¹の定義と同じである。 の化合物を形成する請求項１記載の化合物の製造方法。 ３７．次式の化合物のいずれか一方を還元して 環Ｃⁱⁱもしくは環Ｃ^ixにおける二重結合を還元する、 式中Ｒ²⁸は環への結合が二重結合でないことを除いてはＲ¹と同様であり、環 Ｃ^ixは環形成炭素間で形成される二重結合と共に破線で示された１もしくはそれ 以上の結合においてモノもしくはジ不飽和であり、２個の二重結合が隣接するこ とはなく、環Ｃⁱⁱもしくは環Ｃ^ixは融合フェニルであってもよく、次のように置 換されていることもできる。 環Ｃⁱⁱもしくは環Ｃ^ixの炭素および窒素環原子は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルおよび（Ｃ２ −Ｃ７）アルキルオキシカルボニルから選択される２個までの置換基で置換され ていてもよく、Ｉ^-は負の対向イオンである。 請求項１記載の化合物の製造法。 ３８．還元される化合物が環Ｃⁱⁱを含有する請求項３７の化合物の製造方法。 ３９．請求項１記載の化合物を製造するために使用することのできる次式の化合 物： 式中Ｉ^-は負の対向イオンであり、Ｒ²⁸は環への結合が二重結合で ないことを除いてＲⁱと同じであり、環Ｃⁱⁱは融合フェニルであってもよく、次 のように置換されていることもできる。 環Ｃⁱⁱもしくは環Ｃ^ixの炭素および窒素環原子は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル 、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルおよび（ Ｃ２−Ｃ７）アルキルオキシカルボニルから選択される２個までの置換基で置換 されていてもよい。 ４０．次式の化合物と 次式の化合物 式中Ｌ⁴は求核置換解離基であり環Ｃⁱはフェニルと融合もしくは置換されてい ることができ環Ｃⁱⁱの定義と同じ を反応させる請求項３９の化合物の製造方法。 ４１．次式で表される請求項１記載の化合物 式中Ｒ²⁸は環への結合が二重結合でないことを除いてはＲ¹と同様であり、環 Ｃ^ixは環形成炭素間で形成される二重結合と共に破線で示された１もしくはそれ 以上の結合においてモノもしくはジ不飽和であり、２個の二重結合が隣接するこ とはなく、環Ｃ^ixは融合フェニルであってもよく、次のように置換されているこ ともできる。 環Ｄの炭素および窒素環原子は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６） アルケニレン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルおよび（Ｃ２−Ｃ７）アル キルオキシカルボニルから選択される２個までの置換基で置換されていてもよい 。 ４２．請求項１記載の化合物を製造するために使用することのできる次式の化合 物： 式中Ｉ^-は負の対向イオンであり、Ｒ^28*はＲ¹で定義されたように置換基を有 していてもよい（Ｃ１−Ｃ３）脂肪族基であり、環Ｃ^viiは融合フェニルであっ てもよく、次のように置換されていることもできる。 環Ｃ^viiもしくは環Ｃ^ixの炭素および窒素環原子は（Ｃ１−Ｃ６）アルキ ル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、ジアノ、ニトロ、トリフルオロメチルおよび （Ｃ２−Ｃ７）アルキルオキシカルボニルから選択される２個までの置換基で置 換されていてもよい。 ４３．次式の化合物と 次式の化合物 式中Ｌ⁵求核置換解離基であり環Ｃ^viはフェニルと融合もしくは置換されてい ることができ、環Ｃ^viiの定義と同じ を反応させる請求項４２の化合物の製造方法。 ４４．次式の化合物： この化合物は請求項１記載の化合物を合成するために用いることができ、式中Ｒ²⁸ はＲ¹と同様に置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ３）脂肪族基であり、 環Ｃ^viiiは融合フェニルを包含でき次のように置換されていてもよい： 環Ｃ^viiiの炭素および窒素環原子は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６ ）アルケニレン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルおよび（Ｃ２−Ｃ７）ア ルキルオキシカルボニルから選択される２個までの置換基で置換されていてもよ い。 ４５．次式の化合物を還元することを包含する、 環Ｃ^viiにおける二重結合を還元し、式中Ｉ^-は負の対向イオンであり、環Ｃ^vii はフェニルと融合していてもよく、また環Ｃ^viiiの定義と同様に置 換されていてもよい、 請求項４４の化合物の製造方法。 ４６．請求項１記載の化合物を製造するために使用することのできる化合物の製 造法であって、次式の化合物：を、次式の化合物 式中、Ｌ³は求核解離基である と反応させることからなる次式の化合物 式中、Ｒ^cは独立してＲ^xの定義と同じであり、式中Ｒ^1*は窒素、酸素または硫 黄を含まないこと、上記の図示されたＬ⁶置換炭素に結合した原子における二重 結合は含まないことを除いてＲ¹の定義と同じである、 の製造方法。 ４７．次式の化合物 式中、Ｒ^cは独立してＲ^xの定義と同じであるをＡｒ−Ｑ 式中Ａｒは電子回避基で置換されているアリールまたは電子回避基で置換されて いるヘテロアリールであり、式中Ｑはフルオロもしくはクロロである と反応させて、次式式中Ｒ²⁷はＲ²⁷が窒素、酸素または硫黄を含まないことを除いてＲ¹の定義と同 じである の化合物を形成することからなる請求項１記載の化合物の製造法。 ４８．次式の化合物 をＲ^dＮＨＳＯ₂Ａｒ 式中Ｒ^cおよびＲ^dは各々独立してＲ^xの定義と同じであり、Ａｒはアリールもし くはヘテロアリールであり、Ｒ²⁷はＲ²⁷が窒素、酸素または硫黄を含まないこと を除いてＲ¹の定義と同じである と反応させることからなる、請求項１記載の化合物を合成するために使用するこ とのできる式Ｘ の化合物の合成方法。 ４９．式Ｘの化合物を次の化合物へと変換することを更に包含する請求項４８の 方法：５０．次式の化合物 を次式 式中Ｌ４は求核的置換解離基であってＲ^cは独立してＲ^xの定義と同じであり、Ｒ²⁷ はＲ²⁷が窒素、酸素または硫黄を含まないことを除いてＲ¹の定義と同じであ る と反応させることからなる、請求項１記載の化合物を合成するために使用するこ とのできる次式 の化合物の合成方法。 ５１．次式の化合物のケトンを還元することからなる、請求項１記載の化合物を合成するために使用 することのできる次式 式中、Ｒ^cは独立してＲ^xの定義と同じであり、Ｒ^1*はＲ^1*が窒素、酸素または 硫黄を含まないこと、Ｒ^1*が上で図示されたヒドロキシル置換炭素に結合してい る原子においていかなる二重結合も含まないことを除いてＲ¹の定義と同じであ る の化合物の合成方法。 ５２．次式の化合物： この化合物は請求項１記載の化合物を合成するために用いることができ、式中I^- は負の対向イオンであり、式中Ｒ²⁸は環への結合が二重結合でないことを除いて Ｒ¹と同じであり、環Ｃ^xは融合フェニルを包含でき次のように置換されていても よい： 環Ｃ^xの炭素および窒素環原子は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６） アルケニレン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルおよび（Ｃ２−Ｃ７）アル キルオキシカルボニルから選択される２個までの置換基で置換されていてもよい 。 ５３．次式の化合物を次式の化合物 式中Ｌ⁵は求核的置換解離基であって、環Ｃ^xiはフェニルと融合していてもよく 、またＣ^xで定義したと同様に置換されていてもよい と反応させることからなる、請求項５２記載の化合物の合成方法。 ５４．次式の化合物： この化合物は請求項１記載の化合物を合成するために用いることができ、式中Ｒ²⁸ は環への結合が二重結合でないことを除いてＲ¹と同じであり、環Ｃ^xi合フェ ニルを包含でき次のように置換されていてもよい： 環Ｃ^xiiの炭素および窒素環原子は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６ ）アルケニレン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルおよび（Ｃ２−Ｃ７）ア ルキルオキシカルボニルから選択される２個までの置換基で置換されていてもよ い。 ５５．次式式中Ｉ^-は負の対向イオンであり、環Ｃ^xはフェニルと融合していてもよく、また 環Ｃ^xiiで定義したと同様に置換されていてもよい の化合物を還元して環Ｃ^x中の二重結合を還元することを包含する請求項５４記 載の化合物の合成方法。