CN113365641A - 雌激素受体靶向拮抗剂 - Google Patents

雌激素受体靶向拮抗剂 Download PDF

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CN113365641A CN201980074227.1A CN201980074227A CN113365641A CN 113365641 A CN113365641 A CN 113365641A CN 201980074227 A CN201980074227 A CN 201980074227A CN 113365641 A CN113365641 A CN 113365641A
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acid
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王光迪
马杜苏达南.莫塔马尔
康博瑞
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Xavier University of Louisiana
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Abstract

本公开涉及通过非共价或共价结合ER配体结合域而充当拮抗剂，或同时充当拮抗剂和ER蛋白降解剂的化合物，及其合成方法。此外本公开内容教导了这类化合物在治疗增殖性疾病中的用途，所述增殖性疾病包括癌症，特别是乳腺癌并且尤其是ER+乳腺癌。

Description

雌激素受体靶向拮抗剂
相关申请的交叉引用
本申请是根据专利合作条约的国际申请，要求于2018年9月18日提交的美国临时专利申请号62/730,464的权益，其全部内容通过引用并入本文。
关于联邦政府赞助的研究或开发的声明
本发明是在经国家少数族裔健康与健康差异研究所(NIMHD)授予的2G12MD007595项目的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。
发明背景
1.技术领域
本公开内容涉及与雌激素受体竞争性结合并拮抗、下调或共价结合至该受体或通过这些作用机制的组合起作用，从而阻断雌激素信号传导途径并抑制ER依赖性乳腺癌细胞生长的化合物。本公开内容还涉及包含这些ER靶向化合物的药物组合物，以及将其用于治疗雌激素受体介导的病理发展，包括癌症的方法。
本公开内容涉及具有如选择性雌激素受体调节剂(SERM)、选择性雌激素受体下调剂(SERD)和选择性雌激素受体共价拮抗剂的活性的化合物及其制备方法。本公开内容还涉及包含这些ER靶向化合物的药物组合物，及使用该组合物治疗雌激素受体介导的病理发展，包括癌症的方法。
本文描述的化合物提供了用于乳腺癌，特别是表达雌激素受体乳腺癌(雌激素受体阳性或“ER+”乳腺癌)的有效内分泌疗法，作为一线辅助治疗方案，或作为在诸如选择性雌激素受体调节剂(SERM)、芳香酶抑制剂(AI)、SERD或这些内分泌疗法组合的在先内分泌疗法后，病情仍有发展患者中与其他抗癌试剂一起的二线治疗方案。
2.相关技术的表述
乳腺癌依旧是全世界女性中最常见的癌症，2012年有超过170万新确诊病例(总体上是第二常见癌症)。其占新癌症总病例的约12％以及占女性总癌症病例的25％。超过80％的乳腺癌病理为雌激素受体阳性(ER+)[1,2]，并且对于这些患者中的大多数，内分泌疗法是辅助及晚期治疗的合适选择。用于ER+乳腺癌的目前内分泌疗法包括三种方案选择，可以不同的顺序使用以达到最佳结果：SERM(诸如他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬)、芳香酶抑制剂(Als，包括阿那曲唑、依西美坦、来曲唑)以及SERD(氟维司群)[3]。他莫昔芬是用于绝经前患者和经DCIS诊断后需要二次化学预防的女性的一线用药。而AI因其更有利的进展时间和较弱的副作用，比他莫昔芬更适用于绝经后的女性[4,5]。但大多数晚期转移性乳腺癌患者最终产生对他莫昔芬或AI治疗的耐药性，同时在复发和/或进行性疾病中仍表达ERα。这样的临床信息为使用对现有内分泌治疗剂没有交叉耐药性的有效ER靶向拮抗剂提供了有效治疗的理论基础。
发明概述
本公开内容主要涉及用于抑制雌激素受体介导的增殖的新型化合物及组合物(即具有如选择性雌激素受体调节剂(SERM)；选择性雌激素受体下调剂(SERD)以及择性雌激素受体共价拮抗剂的活性)；化合物、中间体以及制备这些化合物和组合物的方法；使用这些化合物及组合物的方法；包含这些化合物及组合物的药物组合物；以及制备这些药物组合物的方法，等等。
在实施方案中，公开了式(I)的化合物：
式I
Figure GDA0003202851790000031
其中：
Figure GDA0003202851790000032
其中R1取代基附接位点在R1的取代基硼原子上。式(I)的化合物的例子是化合物1，并且用于合成式(I)的化合物1的示例方案如图1所示。
在实施方案中，公开了式(II)的化合物：
式II
Figure GDA0003202851790000041
其中R1或R3为间位或对位取代基，并且：
Figure GDA0003202851790000042
R3＝H、OH、OCH3、F或R1
其中R1取代基附接位点在R1的取代基硼原子上。式(III)的化合物的例子是化合物2，并且用于合成式(III)的化合物2的示例方案如图2所示。
在实施方案中，公开了式(III)的化合物：
式III
Figure GDA0003202851790000051
其中：
Figure GDA0003202851790000052
R3＝Cl、F、OH、OCH3或R1
X＝O、C＝O、NH、CH2或缺失
其中R1取代基附接位点在R1的取代基硼原子上。式(III)的化合物的例子是化合物3-8、化合物15、化合物16，并且用于合成式(III)的化合物3-8、化合物15、化合物16的示例方案例如如图3、图4、图5、图6、图7、图8和图15所示。
在另一个实施方案中，公开了式(IV)的化合物：
式IV
Figure GDA0003202851790000061
其中：
Figure GDA0003202851790000062
R3＝Cl、F、OH、OCH3或R1
其中R1取代基附接位点在R1的取代基硼原子上。式(IV)化合物的例子是化合物9-12，并且用于合成式(IV)的化合物9-12的示例方案如图9、图10、图11和图12所示。
在另一个实施方案中，公开了式(V)的化合物：
式V
Figure GDA0003202851790000071
其中：
Figure GDA0003202851790000072
R3＝OH、OCH3、F、Cl或R1
其中R1取代基附接位点在R1的取代基硼原子上。式(V)的化合物的例子是化合物13，并且用于合成式(V)的化合物13的示例方案如图13所示。
在另一个实施方案中，公开了式(V)的化合物：
式VI
Figure GDA0003202851790000081
其中R1和R3为间位或对位取代基，并
Figure GDA0003202851790000082
R3＝OH、OCH3或R1
其中R1取代基附接位点在R1的取代基硼原子上，通过如下提供的示例化合物结构更完整地描绘。式(V)的化合物的例子是化合物14，并且用于合成式(V)的化合物14的示例方案如图14所示。
在实施方案中，本公开内容提供了包含式I-IV之一的至少一种化合物的药物组合物或其药学可接受的盐及溶剂化物。在实施方案中，药物化合物用于治疗增殖性疾病，诸如癌症(例如乳腺癌)。其他实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，包括对受试者施用根据上述段落中任一个的化合物。乳腺癌可以是ER阳性乳腺癌。受试者可以表达突变的ER-α蛋白。实施方案提供了上述段落中的化合物用于治疗乳腺癌的用途。在一些实施方案中，乳腺癌为ER阳性乳腺癌。在一些实施方案中，所述受试者表达突变体ER-α蛋白。在一些实施方案中，如上提出的化合物用于制备治疗乳腺癌的药物。
本公开内容的药物组合物可以是本领域技术人员已知的任何形式。例如，在一些实施方案中，药物组合物可以是用于口服递送的产品形式，所述产品形式选自由浓缩物、干燥粉末、液体、胶囊、颗粒剂和丸剂组成的组。在其他一些实施方案中，本公开内容的药物组合物是用于肠道外施用的产品形式，包括静脉内、皮内、肌肉内和皮下施用。本文公开的药物组合物也可以进一步包含载体、粘合剂、稀释剂和赋形剂。
同时，在其他方面，本公开内容涉及新型ER靶向药物组合物，其包含选自由式(I)到(VI)之一的化合物组成的组的一种或多种化合物，和化合物1到化合物16之一的化合物，以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。在一个实施方案中，所述化合物具有≥75％、≥80％、≥85％、≥90％、≥95％、≥96％、≥97％或≥98％和≥99％的纯度。在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含新的ER靶向组合物，单独或与至少一种另外的治疗剂组合，以及药学上可接受的载体，以及新的ER靶向组合物，单独或与至少一种另外的治疗剂组合，用于治疗处于疾病诊断的任何阶段的乳腺癌等增生性疾病的用途。与另外的治疗剂的组合可以采取将新的ER靶向化合物与任何已知的治疗剂组合的形式。
通过本文公开的ER靶向化合物来治疗临床适应症的方法可以通过向有此需要的患者施用治疗有效量的ER靶向化合物来实现，该治疗有效量可以包括以1mg/kg/天、2mg/kg/天、3mg/kg/天、4mg/kg/天、5mg/kg/天、10mg/kg/天和20mg/kg/天向患者施用前药。可替代地，也包括范围为约0.001mg/kg/天至约0.01mg/kg/天，或约0.01mg/kg/天至约0.1mg/kg/天，或约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，或约1mg/kg/天至10mg/kg/天，或约10mg/kg/天至约100mg/kg/天的量。
本公开内容的另一个目的是试剂盒，包括包含至少一种ER靶向，用于治疗和预防癌症和与癌症相关发病率的组合物。试剂盒的组合物可包含至少一种载体、至少一种粘合剂、至少一种稀释剂、至少一种赋形剂、至少一种其他治疗剂或其混合物。
本公开内容的一个方面是本文公开的化合物以及用于其合成的中间体。
尽管所附权利要求中指出了如下罗列并描述了本发明的某些特征，但本发明并旨在不限于所指定细节，因为相关领域的普通技术人员将可以理解，在不以任何方式脱离本发明精神的情况下，可以对本发明罗列的形式、细节及操作进行各种省略、修改、替换和改变。除非明确指出本发明的特征是“关键的”或“必要的”，否则本发明的任何特征都不是关键的或必要的。
根据以下解释的描述、权利要求和附图能够更好地理解本公开内容的实施方案的这些和其他特征、方面和优点。
附图的简要描述
为了进一步理解本公开内容的性质、目的和优点，应当参考并结合以下附图的详细描述，其中相同的参考编号指示相同要素。
图1显示了制备化合物1的示例方案。
图2显示了制备化合物2的示例方案。
图3显示了制备化合物3的示例方案。
图4显示了制备化合物4的示例方案。
图5显示了制备化合物5的示例方案。
图6显示了制备化合物6的示例方案。
图7显示了制备化合物7的示例方案。
图8显示了制备化合物8的示例方案。
图9显示了制备化合物9的示例方案。
图10显示了制备化合物10的示例方案。
图11显示了制备化合物11的示例方案。
图12显示了制备化合物12的示例方案。
图13显示了制备化合物13的示例方案。
图14显示了制备化合物14的示例方案。
图15显示了制备化合物15和化合物16的示例方案。
图16显示了化合物1和化合物4对雌激素受体的竞争性结合曲线。
图17(A)显示了化合物1对E2刺激的转录活性的剂量依赖抑制；图17(B)显示了使用化合物1的预处理允许不可逆地结合ER，并且随后加入E2不能恢复ER的转录活性。
图18显示了化合物1对MCF-7、MCF-7/TamR和MCF-7/Y537S乳腺癌细胞的剂量依赖性抗增殖作用。
图19显示了化合物1能有效抑制(A)MCF-7异种移植肿瘤的生长和(B)荷载ESR1突变体(Y537S)的ST941/HI PDX乳腺肿瘤的生长
图20显示了化合物1和化合物4在小鼠中的子宫营养作用
图21显示了化合物1在单次口服剂量5mg/kg后在Sprague Dawley大鼠中随时间的血浆浓度。
详细说明
在进一步描述主题公开内容之前，应理解本公开内容不限于以下描述的本公开内容的特定实施方案，因为可以修改特定实施方案并且仍然落入所附权利要求书的范围内。还应理解所用术语是以描述特定实施方案为目的，而不旨在具有限制性。相反，本公开内容的范围将由所附权利要求书确定。
在本说明书和所附的权利要求书中，单数形式的“一”，“一个”和“该”也包括复数引用，除非上下文另行明确指出。除非具有其他定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员理解的相同含义。
如本文所示，“最小化”或“减少”及其衍生语包括对特定生物学作用的完全或部分抑制(这从术语“最小化”或“减少”所使用的上下文中显而易见)。
根据本公开内容的化合物例通过常见的方式分离和纯化，例如通过在真空中蒸馏掉溶剂，并对从合适的溶剂获得残留物进行重结晶或使其进行一种常见纯化方法，例如合适支持材料上的色谱法。此外，具有足够的碱性或酸性官能性的本公开内容的化合物的反相制备HPLC可以形成盐，例如在本公开内容的化合物为足够碱性的情况下，可以形成三氟乙酸盐或甲酸盐；或者在本公开内容的化合物为足够酸性的情况下，可以形成铵盐。这种类型的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化成其游离碱或游离酸形式，或在随后的生物学测定中用作盐。另外地，本公开内容的化合物分离过程中的干燥过程可能不能完全除去痕量的助溶剂，特别是甲酸或三氟乙酸，以产生溶剂化物或包合复合物。本领域技术人员将认识到哪些溶剂化物或包合复合物可以被用于随后的生物学测定中。应当理解为，如本文所述分离的本公开内容的化合物的特定形式(例如，盐、游离碱、溶剂化物、包合复合物)不一定是所述化合物可以应用于生物学测定以定量特定生物学活性的唯一形式。
本公开内容的一个方面是根据本公开内容的化合物的盐，包括所有无机盐和有机盐，特别是所有药学上可接受的无机和有机盐，尤其是通常在药学中使用的所有药学上可接受的无机和有机盐。
盐的实例包括但不限于锂、钠、钾、钙、铝、镁、钛、葡甲胺、铵、衍生自NH3或具有1至16个C原子的有机胺的盐，例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和胍盐。
这些盐包括水不溶性盐和特别是水溶性盐
如本文所用的“药学上可接受的盐”指本文公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式或碱式盐而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐，酸性残基(例如羧酸)的碱或有机盐等。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如这种常规的无毒盐包括但不限于衍生自选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙烷磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、1,2-乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酰氨苯胂酸、己基间苯二酚、海巴酸(hydrabamic)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、帕莫酸、pantothetic(泛酸)、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、磺胺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸、甲苯磺酸和常见的氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等的无机和有机酸的那些。
药学上可接受盐的其他实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘康酸等。本公开内容还包括当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子替代时形成的盐；或与诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡糖胺等有机碱配位。以盐的形式，应理解化合物与盐的阳离子或阴离子的比例可以是1∶1，或除1∶1以外的任何比例，例如3∶1、2∶1、1∶2或1∶3。
应该理解所有提及的药学上可接受盐均包括同一盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
根据本公开内容的式(I)至(VI)的化合物的盐可以通过将游离化合物溶解在含有所需的酸或碱，或向其中添加了所需的酸或碱的合适的溶剂(例如酮，例如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮；醚，例如二乙基醚、四氢呋喃或二噁烷；氯化烃，例如二氯甲烷或氯仿；或低分子量脂族醇，例如甲醇，乙醇或异丙醇)中来获得其。所述酸或碱可用于盐的制备，这取决于是否涉及一元或多元酸或碱并且取决于所需何种盐，以等摩尔定量比或与之不同。通过过滤、再沉淀、用非溶剂来沉淀盐或通过蒸发溶剂来获得盐。可以将获得的盐转化为游离化合物，然后将其转化为盐。以这种方式，可以通过本领域技术人员已知的方法将工业规模生产中加工获得的药学上不可接受的盐转化为药学上可接受的盐。
对于本领域技术人员，根据本公开内容的式(I)至(VI)的化合物及其盐可包含例如当以结晶形式分离时，不同量的溶剂。因此包括在本公开内容的范围内的是根据本公开内容的式(I)至(VI)的化合物的所有溶剂化物并且特别是所有水合物，以及根据本公开内容的式(I)至(VI)的化合物的盐的所有溶剂化物并且特别是所有水合物。
“溶剂化物”是指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于捕获固定摩尔比的结晶固态的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物；并且如果溶剂是醇，则形成的溶剂化物是醇化物。水合物通过将一个或多个分子的水与一个分子的物质组合而形成，其中水保持H2O的其分子状态。
根据本公开内容的化合物及其盐可以以互变异构体的形式存在，并包含在本公开内容的实施方案中。
“互变异构体”是指平衡存在的两种或更多种结构异构体，且易于从一种异构体形式转化为另一种异构体形式。这种转化导致氢原子的形式迁移，并伴随着相邻共轭双键的转换。互变异构体以互变异构体组的混合物形式存在于溶液中。在可能存在互变异构作用的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH值。可通过互变异构作用而相互转化的互变异构体的概念称为互变异构。
当本说明书描述了易于互变异构作用的化合物，但仅描述了互变异构体之一，应当理解为包括所有互变异构体作为所描述化学意义的一部分。应当理解本文公开的化合物可以描述为不同的互变异构体。还应该理解当化合物具有互变异构形式时，所有的互变异构形式都应包括在内，并且化合物的命名不排除任何互变异构体形式。
在可能的各种类型互变异构中，常见的有两种。在酮-烯醇互变异构中，发生电子和氢原子的同时移动。由于糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子中的一个羟基(-OH)反应产生的环-链互变异构，使其呈环(环状)形式，如葡萄糖所示。
常见的互变异构类型对有：酮-烯醇、酰胺-氰、内酰胺-内酰亚胺、杂环化合物中的酰胺-亚胺酸互变异构(在诸如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶的核苷酸中)、亚胺-烯胺和烯胺-烯胺。
本公开内容中的化合物可以根据其结构以不同的立体异构形式存在。这些形式包括构型异构体或光学构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括阻转异构体)。因此本公开内容包括对映异构体、非对映异构体及其混合物。可以用本领域已知的方法，从对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离纯的立体异构形式，所述方法优选色谱法，尤其是使用非手性或手性相的高效液相色谱法(HPLC)。本公开内容进一步包括上述立体异构体的所有混合物，而与比例无关，包括外消旋体。
本公开内容中的化合物可以根据其结构以各种稳定的同位素形式存在。这些形式包括其中一个或多个氢原子已被氘原子取代的形式，其中一个或多个氮原子已被15N原子取代的形式，或其中碳、氟、氯、溴、硫或氧的一个或多个原子已被各自原子的稳定同位素取代。
根据本公开内容的一些化合物和盐可以以不同的结晶形式(多晶型物)存在，这在本公开内容的保护范围内
本公开内容的另一个目的是提供ER靶向化合物、合成ER靶向化合物的方法、制备ER靶向化合物的方法以及使用ER靶向化合物的方法
本公开内容的另一个目的是提供一种组合物，例如药物组合物，其包含至少一种ER靶向化合物，所述ER靶向化合物以对增生性疾病，例如癌症，包括但不限于与内分泌有关癌症的适应症有效的量。在一个实施方案中，所述癌症是ER阳性肿瘤，例如乳腺、子宫内膜、子宫或卵巢的肿瘤。在一个实施方案中，所述肿瘤是乳腺的ER阳性肿瘤。在一个实施方案中，通过Hammond等人[6]描述的免疫组织化学方法确定乳腺肿瘤是ER阳性的。
在一个实施方案中，这种治疗的目的是抑制雌激素诱导的细胞增殖。在另一个实施方案中，所述目的是通过选自SERM、SERD和SERCA的机制抑制雌激素诱导的细胞增殖。
如本文所用，“治疗”是指向受试者施用药物组合物以缓解、减少或减轻疾病的症状。如本文所用，“治疗”或“处理”描述了以对抗疾病、病况或病症为目的，对受试者的管理和护理，并且包括施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物，以其缓和患者疾病、病况或病症的症状或并发症，或消除疾病、病况或病症。术语“治疗”还可包括处理体外细胞或动物模型。如本文所用，“受试者”是指任何动物，例如哺乳动物包括啮齿动物(例如小鼠或大鼠)、狗、灵长类、狐猴或人。
治疗癌症可导致肿瘤尺寸的减小。肿瘤尺寸的减小也可以称为“肿瘤消退”。优选地，在治疗之后，肿瘤尺寸相对于治疗之前其尺寸减小5％或更多；更优选地，肿瘤尺寸减小10％或更多；更优选地，减少20％或更多；更优选地，减少30％或更多；更优选地，减少40％或更多；甚至更优选地，减少50％或更多；并且最优选地，减少大于75％或更多。肿瘤的尺寸可以通过任何可重复的测量手段来测量。肿瘤的尺寸可以以肿瘤的直径进行测量。
治疗癌症可导致肿瘤体积的减小。优选地，在治疗之后，肿瘤体积相对于治疗之前其体积减少5％或更多；更优选地，肿瘤体积减小10％或更多；更优选地，减少20％或更多；更优选地，减少30％或更多；更优选地，减少40％或更多；甚至更优选地，减少50％或更多；并且最优选地，减少大于75％或更多。肿瘤的体积可以通过任何可重复的测量手段来测量
治疗癌症可导致肿瘤数量的减少。优选地，在治疗之后，肿瘤数量相对于治疗之前的数量减少5％或更多；更优选地，肿瘤数量减少10％或更多；更优选地，减少20％或更多；更优选地，减少30％或更多；更优选地，减少40％或更多；甚至更优选地，减少50％或更多；并且最优选地，减少超过75％。肿瘤的数量可以通过任何可重复的测量手段来测量。肿瘤的数量可以通过对肉眼可见或指定放大倍率下可见的肿瘤计数来测量。优选地，指定放大倍率是2×、3×、4×、5×、10×或50×。
治疗癌症可以导致远离肿瘤原发部位的其他组织或器官中转移病灶的数量减少。优选地，在治疗之后，转移病灶的数量相对于治疗之前的数量减少5％或更多；更优选地，转移病灶的数量减少10％或更多；更优选地，减少20％或更多；更优选地，减少30％或更多；更优选地，减少40％或更多；甚至更优选地，减少50％或更多；并且最优选地，减少超过75％。转移性病变的数量可以通过任何可重复的测量手段进行测量。转移性病灶的数量可以通过对肉眼可见或指定放大倍率下可见的转移性病灶计数来测量。优选地，指定放大倍率是2×、3×、4×、5×、10×或50×。
与只接受载体的群体相比，治疗癌症可以导致接受治疗的受试者群体的平均存活时间的增加。优选地，平均存活时间增加超过30天；更优选地，超过60天；更优选地，超过90天；并且最优地，超过120天。群体的平均存活时间的增加可以通过任何可重复的手段来测量。群体的平均存活时间的增加可以例如通过对于群体计算起始活性化合物治疗后存活的平均长度来计算。群体的平均生存时间的增加也可以通过例如对于群体计算在完成第一轮活性化合物治疗后存活的长度来计算。
与未治疗的受试者相比，治疗癌症可以导致接受治疗的受试者群体的平均存活时间的增加。优选地，平均存活时间增加超过30天；更优选地，超过60天；更优选地，超过90天；并且最优地，超过120天。群体的平均存活时间的增加可以通过任何可重复的手段来测量。群体的平均存活时间的增加可以例如通过对于群体计算起始活性化合物治疗后存活的平均长度来计算。群体的平均生存时间的增加也可以通过例如对于群体计算在完成第一轮活性化合物治疗后存活的长度来计算。
与使用非本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的药剂的单一疗法的群体相比，治疗癌症可以导致接受治疗的受试者群体的平均存活时间的增加。优选地，平均存活时间增加超过30天；更优选地，超过60天；更优选地，超过90天；并且最优选地，超过120天。群体的平均存活时间的增加可以通过任何可重复的手段来测量。群体的平均存活时间的增加可以例如通过对于群体计算起始活性化合物治疗后存活的平均长度来计算。群体的平均生存时间的增加也可以通过例如对于群体计算在完成第一轮活性化合物治疗后存活的长度来计算。
与只接受载体的群体相比，治疗癌症可以导致接受治疗的受试者群体的死亡率降低。与未治疗的群体相比，治疗癌症可以导致接受治疗的受试者群体的死亡率降低。与接受非本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢产物、类似物或衍生物的单一疗法的群体相比，治疗癌症可以导致接受治疗的受试者群体的死亡率降低。优选地，死亡率降低大于2％；更优选地，大于5％；更优选地，大于10％；并且最优选地，超过25％。接受治疗的受试者群体的死亡率的降低可以通过任何可重复的手段来测量。群体的死亡率的降低可以例如通过对于群体计算起始活性化合物治疗后每单位时间与疾病相关死亡的平均数量来计算。群体的死亡率的降低也可以例如通过对于群体计算在完成第一轮活性化合物治疗后每单位时间与疾病相关死亡的平均数量来计算。
治疗癌症可以导致肿瘤生长速率的降低。优选地，在治疗之后，肿瘤生长速率相对于治疗前的数降低至少5％；更优选地，肿瘤生长速率降低至少10％；更优选地，降低至少20％；更优选地，降低至少30％；更优选地，降低至少40％；更优选地，降低至少50％；甚至更优选地，降低至少50％；并且最优选地，降低至少75％。肿瘤生长速率可以通过任何可重复的测量手段来测量。肿瘤生长速率可以根据每单位时间肿瘤直径的变化来测量。
治疗癌症可以导致肿瘤再生长的减少，例如在通过外科手术去除肿瘤后。优选地，在治疗之后，肿瘤再生长小于5％；更优选地，小于10％；更优选地，小于20％；更优选地，小于30％；更优选地，小于40％；甚至优选地，小于50％；并且最优选地，小于75％。肿瘤再生长可以通过任何可重复的测量手段进行测量。肿瘤再生长可以例如通过测量在治疗后之前的肿瘤收缩之后肿瘤直径的增加来测量。停止治疗后肿瘤不能复发表明肿瘤再生长的减少。
治疗或预防细胞增殖性病症可导致细胞增殖速率的降低。优选地，在治疗之后，细胞增殖的速率降低至少5％；更优选地，降低至少10％；更优选地，降低至少20％；更优选地，降低至少30％；更优选地，降低至少40％；更优选地，降低至少50％；甚至更优选地，降低至少50％；并且最优选地，降低至少75％。细胞增殖的速率可以通过任何可重复的测量手段来测量。细胞增殖的速率例如通过测量每单位时间组织样品中分裂细胞的数量来测量。
治疗或预防细胞增殖性病症可导致增殖性细胞的比例降低。优选地，在治疗之后，增殖性细胞的比例降低至少5％；更优选地，降低至少10％；更优选地，降低至少20％；更优选地，降低至少30％；更优选地，降低至少40％；更优选地，降低至少50％；甚至更优选地，降低至少50％；并且最优选地，降低至少75％。增殖性细胞的比例可以通过任何可重复的测量手段来测量。优选地，增殖性细胞的比例例如通过定量组织样品中分裂细胞的数量相对于非分裂细胞的数量来计算。增殖性细胞的比例可以等同于有丝分裂指数。
治疗或预防细胞增殖性病症可导致细胞增殖面积或区域的尺寸的减少。优选地，在治疗之后，细胞增殖面积或区域的尺寸相对于治疗之前其尺寸减小至少5％；更优选地，减少至少10％；更优选地，减少至少20％；更优选地，减少至少30％；更优选地，减少至少40％；更优选地，减少至少50％；甚至更优选地，减少至少50％；并且最优选地，减少至少75％。细胞增殖面积或区域的尺寸可以通过任何可重复的测量手段来测量。细胞增殖面积或区域的尺寸可以以细胞增殖面积或区域的的直径或宽度来测量。
治疗或预防细胞增殖性病症可导致具有异常外观或形态的细胞的数量或比例减少。优选地，在治疗之后，具有异常形态的细胞的数量相对于治疗前其尺寸减少至少5％；更优选地，减少至少10％；更优选地，减少至少20％；更优选地，减少至少30％；更优选地，减少至少40％；更优选地，减少至少50％；甚至更优选地，减少至少50％；并且最优选地，减少至少75％。异常的细胞外观或形态可以通过任何可重复的测量手段进行测量。异常的细胞形态可以通过显微镜例如使用倒置的组织培养显微镜来测量。异常的细胞形态可能表现为核多态性。
实施例
提供了本文公开的化合物的实施方案的非限制性实施例。
实施例1
作为式(I)的化合物的说明性实施例，合成了标识为化合物1的以下化合物：
Figure GDA0003202851790000201
用于制备化合物1的合成方案如图1所示。
实施例2
作为式(II)的化合物的说明性实施例，合成了标识为化合物2以下化合物:
Figure GDA0003202851790000202
用于制备化合物2的合成方案如图2所示。
实施例3
作为式(III)的化合物的说明性实施例，合成了标识为化合物3的以下化合物:
Figure GDA0003202851790000203
用于制备化合物3的合成方案如图3所示。
实施例4
作为式(III)的化合物的另一个说明性实施例，合成了标识为化合物4的以下化合物:
Figure GDA0003202851790000211
用于制备化合物4的合成方案如图4所示。
实施例5
作为式(III)的化合物的另一个说明性实施例，合成了标识为化合物5的以下化合物:
Figure GDA0003202851790000212
实施例6
作为式(III)的化合物的另一个说明性实施例，合成了标识为化合物6的以下化合物:
Figure GDA0003202851790000213
实施例7
作为式(III)的化合物的另一个说明性实施例，合成了标识为化合物7的以下化合物：
Figure GDA0003202851790000221
实施例8
作为式(III)的化合物的另一个说明性实施例，合成了标识为化合物3的以下化合物：
Figure GDA0003202851790000222
用于制备化合物8的合成方案如图8所示。
实施例9
作为式(IV)的化合物的说明性实施例，合成了标识为化合物9的以下化合物：
Figure GDA0003202851790000223
用于制备化合物9的合成方案如图9所示。
实施例10
作为式(IV)的化合物的另一个说明性实施例，合成了标识为化合物10的以下化合物：
Figure GDA0003202851790000231
用于制备化合物10的合成方案如图10所示。
实施例11
作为式(IV)的化合物的另一个说明性实施例，合成了标识为化合物11的以下化合物：
Figure GDA0003202851790000232
用于制备化合物11的合成方案如图11所示。
实施例12
作为式(IV)的化合物的另一个说明性实施例，合成了标识为化合物12的以下化合物：
Figure GDA0003202851790000233
用于制备化合物12的合成方案如图12所示。
实施例13
作为式(V)的化合物的说明性实施例，合成了标识为化合物13的以下化合物：
Figure GDA0003202851790000241
用于制备化合物13的合成方案如图13所示。
实施例14
作为式(IV)的化合物的说明性实施例，合成了标识为化合物14的以下化合物：
Figure GDA0003202851790000242
用于制备化合物14的合成方案如图14所示。
实施例15
作为式(III)的化合物的其他说明性实施例，合成了标识为化合物15和化合物16的以下化合物：
Figure GDA0003202851790000243
用于制备化合物15和化合物16的合成方案如图15所示。
实施例16
为了评价所公开的ER靶向拮抗剂对雌激素受体的亲和力，使用了LanthaScreenTR-FRET测定法(Life Technologies)，其中受试化合物与氟酮配体竞争并置换百分数与置换示踪剂的荧光强度定量相关。图16显示化合物1(式I的实例)和化合物4(式III的实例)的竞争性结合曲线，测量的IC50分别为2.40nM和3.07nM。
实施例17
化合物1的ER拮抗作用是不可逆的。
为了验证化合物拮抗作用在ER+乳腺癌中的不可逆性质，我们设计了一种洗脱实验，其中通过T47D-kb-Luc稳定转染的人乳腺癌胞报告基因测定[7]来测量ER介导的转录活性，用化合物1处理与同时用E2处理或用化合物1处理与经洗脱后用E2处理。当将不同剂量的化合物1和E2(0.1nM)同时加入到T47D-ERE-Luc细胞中时，对ERE荧光素酶信号的抑制作用显示出预期的剂量依赖性方式(图17，A)。但当先使用化合物1处理细胞1小时后，经3小时的洗脱(其中每30分钟用新鲜培养基洗涤细胞)，再用0.1nM E2处理时，细胞保持被抑制，E2对细胞的刺激作用最小化(图17，B)。换句话说，化合物1预处理使ER被不可逆地占据，且不能被E2随后挽救。这些数据清楚地表明化合物1作为拮抗剂是不可逆的，因为该分子永久结合ER。
实施例18
化合物1抑制乳腺癌细胞的增殖。
为了评价化合物1对乳腺癌细胞增殖的作用。MCF-7、MCF-7/TamR(他莫昔芬耐药性)和MCF-7(Y537S)(表达突变体ER)经化合物1和4-羟基他莫昔芬(4-OHT)处理，以确定不可逆和可逆SERM的抗增殖活性。如图18所示。
实施例19
化合物1抑制小鼠中异种移植乳腺肿瘤的生长。
为了确定化合物1抑制肿瘤生长的体内功效，我们用化合物1处理了荷载MCF-7衍生的异种移植乳腺肿瘤的小鼠。以1和5mg/kg每日口服剂量，在治疗时间的三周内MCF-7肿瘤生长几乎完全被阻滞(图19，A)。相比之下，可逆型SERM他莫昔芬的治疗导致比化合物1治疗组显著更低效的肿瘤生长的抑制，这表明化合物1与ER LBD中的C530之间形成的靶向共价键增强了抗肿瘤功效，超过传统抗雌激素制剂。在源自异种移植转移肿瘤模型患者(ST941/HI，ESR1Y537S)中，以1mg/kg和5mg/kg剂量的化合物1处理导致明显的生长抑制(图19，B)，验证了不可逆的ER抑制剂对内分泌治疗耐药的转移性乳腺肿瘤的治疗功效。
实施例20
化合物1在小鼠子宫中显示激动剂活性，而化合物4没有。
为了评价合成的不可逆抑制剂化合物1和化合物4的子宫营养作用，我们用1或4对5-6周龄的雌性NU/NU小鼠处理5天，并测量了治疗后的子宫重量。发现如图20所示，化合物1显著增加了子宫湿重，而化合物4没有。这基于两种不同的ER结合核心结构基序区分了1和4的拮抗剂/激动剂选择性，表明可以以不可逆抑制剂实现所需的选择性。
实施例21
为了测试化合物1的口服生物利用度和代谢稳定性，对Sprague Dawley大鼠施用的单次口服剂量为5mg/kg，并以不同的时间间隔收集血浆样品以测量化合物1浓度。化合物1的PK曲线绘制在图5中。峰值浓度超过1200ng/mL，AUC值接近10,000ng/h/mL-1，表明优秀的药物暴露曲线。ZB499口服生物利用度的强劲表现归因于硼酸部分，其具有最小化首过代谢和增强吸收的双重功能。
实施例22
我们在雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌细胞系MCF7中测试了化合物1和化合物4的拮抗活性，MCF-7对抗雌激素治疗敏感，并且其衍生细胞系对抗雌激素治疗具有耐药性。分别以不同的剂量的已知SERM(4-羟基他莫昔芬)，SERD(氟维司群)，化合物1和化合物4处理细胞，以获得每种治疗的IC50值，其定义为抑制细胞增殖50％所需化合物的浓度。结果如表1所示。
表1.示例化合物对各种乳腺癌细胞系的抗增殖功效
Figure GDA0003202851790000261
Figure GDA0003202851790000271
在本说明书中引用的所有参考文献都通过引用并入本文，如同每个参考文献都被具体地和单独地指出通过引用并入本文。对任何参考文献的引用是针对其在申请日之前的公开内容，并且不应被解释为承认本公开内容由于在先发明而无权早于该参考文献。
应当理解上述每个元素，或者两个或更多个一起也可以在不同于上述类型的其他类型方法中应用。无需进一步分析，上述内容将充分表明本公开内容的要旨，以至他人可以通过应用当前的知识轻松地将其用于与各种应用，而不会遗漏从现有技术的观点来看，构成所附权利要求所示本公开内容的通用或特定方面的基本特征的特征。上述实施方案仅通过示例的方式给出；并且本公开内容的范围仅由所附权利要求书限制。
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Claims (18)

1.式(I)至式(VI)之一的化合物，或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物。
2.权利要求1的化合物，用于治疗有此需要的哺乳动物的增殖性疾病。
3.权利要求1的化合物，用于治疗有此需要的哺乳动物的癌症。
4.权利要求1的化合物，用于调节有此需要的哺乳动物的雌激素受体。
5.包含权利要求1-4中任一项的化合物的组合物，用作药物。
6.权利要求1-4中任一项的化合物，其中所述化合物为式(I)的结构：
式I
Figure FDA0003202851780000021
其中：
Figure FDA0003202851780000022
其中R1取代基附接点是在R1的取代基硼原子上，或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物。
7.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(Ⅱ)的结构：
式II
Figure FDA0003202851780000031
其中R1和R3为对位或间位取代基：
Figure FDA0003202851780000032
R3＝H、OH、OCH3、F或R1
其中R1取代基附接位点是在R1的取代基硼原子上，或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物。
8.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物为(Ⅲ)的结构：
式III
Figure FDA0003202851780000041
其中：
Figure FDA0003202851780000042
R3＝Cl、F、OH、OCH3或R1
X＝O、C＝O、NH、CH2或缺失
其中R1取代基附接位点是在R1的取代基硼原子上，或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物
9.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物为(IV)的结构：
式IV
Figure FDA0003202851780000051
其中：
Figure FDA0003202851780000052
R3＝Cl、F、OH、OCH3或R1
其中R1取代基附接位点是在R1的取代基硼原子上，或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物。
10.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物为(V)的结构：
式V
Figure FDA0003202851780000061
其中：
Figure FDA0003202851780000062
R3＝OH、OCH3、F、Cl或R1
其中R1取代基附接位点是在R1的取代基硼原子上，或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物。
11.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物为(VI)的结构：
式VI
Figure FDA0003202851780000071
其中R1和R3为间位或对位取代基，并且：
Figure FDA0003202851780000072
R3＝OH、OCH3或R1
其中R1取代基附接位点是在R1的取代基硼原子上，或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物。
12.药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项的化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物和药学上可接受的载体。
13.权利要求12所述的药物组合物，适于肠内施用。
14.权利要求13所述的药物组合物，其中所述药物组合物适合于口服施用。
15.权利要求12所述的药物组合物，适于肠胃外施用。
16.一种治疗乳腺癌的方法，包括向受试者施用权利要求1-11中任一项的化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物或者权利要求12-15中任一项的药物组合物。
17.权利要求16所述的方法，其中所述乳腺癌是ER阳性乳腺癌。
18.权利要求17所述的方法，其中所述受试者表达突变的ER-α蛋白。
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