JP2024509276A - キナーゼ阻害剤の塩及び固体形態 - Google Patents

Abstract

以下の式によって表される化合物（Ｉ）の種々の塩形態及び遊離塩基固体形態が開示される。JPEG2024509276000081.jpg7283それを含む薬学的組成物、それを使用して発がん性ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲＡ変異に関連する障害及び病態を治療する方法、ならびに化合物（Ｉ）の塩形態及びその結晶形態を作製するための方法もまた開示される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２１年３月１０日に出願された米国仮出願第６３／１５９，１０７号及び２０２１年６月９日に出願された米国仮出願第６３／２０８，６４１号に対する優先権を主張するものである。前述の出願の内容全体は、参照により本明細書に援用される。

酵素ＫＩＴ（別称、ＣＤ１１７）は、多種多様な細胞種に発現する受容体型チロシンキナーゼである。ＫＩＴ受容体タンパク質は、構造的に関連するタンパク質であるＰＤＧＦＲα（血小板由来成長因子受容体Ａ）、ＰＤＧＦＲβ、ＦＬＴ３（ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３）、及びＣＳＦ１Ｒ（コロニー刺激因子１受容体）もまた含むクラスＩＩＩ受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーに属する。ＫＩＴ分子は、長い細胞外ドメイン、膜貫通セグメント、及び細胞内部分を含む。ＫＩＴに対するリガンドは、幹細胞因子（ＳＣＦ）である。通常では、幹細胞因子（ＳＣＦ）は、ＫＩＴに結合し、二量体化、自己リン酸化、及び下流のシグナル伝達の開始を誘導することによってそれを活性化する。しかしながら、いくつかの腫瘍の種類において、ＫＩＴにおける体細胞活性化突然変異がリガンド非依存性の構成的活性を駆動する。

ＫＩＴ突然変異は一般に、膜近傍ドメインをコードするＤＮＡ（エクソン１１）において起こる。ＫＩＴ突然変異はまた、より低い頻度で、エクソン７、８、９、１３、１４、１７、及び１８でも起こる。突然変異により、ＫＩＴの機能はＳＣＦによる活性化に依存しなくなり、細胞の速い分裂速度及びことによるとゲノム不安定性をもたらす。変異ＫＩＴは、いくつかの障害及び病態、例えば、肥満細胞症、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、黒色腫、及び精上皮腫の病理発生に関係があるとされている。

構造的に関連する血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）ファミリーのメンバーに対する細胞表面チロシンキナーゼ受容体である。ＰＤＧＦのα及びβサブユニットは、細胞増殖、細胞分化、細胞増殖、及び細胞発達を制御する。ＰＤＧＦのα及びβサブユニットにおける変異（例えば、突然変異）は、一部のがんを含めた多くの疾患に関連する。例えば、ＰＤＧＦＲαエクソン１８のＤ８４２Ｖ突然変異が、典型的には胃からのＧＩＳＴの特有のサブセットにおいて見出されている。Ｄ８４２Ｖ突然変異はまた、チロシンキナーゼ阻害剤耐性にも関連する。さらに、ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｉ及びＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｙ等の他のエクソン１８の突然変異は、ＰＤＧＦＲαのリガンド非依存性の構成的活性化に関連する。ＧＩＳＴにおいて、ＰＤＧＦＲαシグナル伝達のリガンド非依存性の構成的活性化を付与する機能獲得型突然変異（例えば、ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｉ、Ｄ８４２Ｖ、及びＤ８４２Ｙ等）が疾患の駆動因子として同定されている。

米国特許第１０，８２９，４９３号（同文献の教示全体は参照により本明細書に援用される）は、エクソン１７変異タンパク質を含むＫＩＴ及び／またはＰＤＧＦＲαエクソン１８変異タンパク質の強力で高度に選択的な阻害剤について開示している。本明細書で「化合物（Ｉ）」と称される、米国特許第１０，８２９，４９３号に開示される阻害剤のうちの１つの構造を下記に示す。

化合物（Ｉ）は、ＫＩＴエクソン１７変異酵素、すなわちＫＩＴ Ｄ８１６Ｖの強力で選択的な低分子阻害剤である。その効力は、生化学的（解離定数、Ｋｄ＝０．２４ｎＭ）設定及び細胞（半数阻害濃度、［ＩＣ５０］＝４．３ｎＭ）設定の両方においてインビトロで実証されている。化合物（Ｉ）は、他のキナーゼ、膜貫通または可溶性受容体、イオンチャネル、輸送体、及び他の酵素に照らし合わせて比較したときに、ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖに対して高度の選択性を有する。化合物（Ｉ）は、脳を透過する可能性が限定されている。

化合物（Ｉ）等の薬学的に活性な薬剤の成功裏の開発には、典型的には、合成後の容易な単離及び精製を可能にする特性、大規模製造に修正可能である特性、吸水、分解、または他の固体形態への変換が最小限でありながら長期間貯蔵され得る特性、製剤化に好適である特性、ならびに対象への投与後に容易に吸収され得る（例えば、水及び胃液に可溶性である）特性を有する、固体形態の同定が必要とされる。

化合物（Ｉ）の遊離塩基は複数の結晶形態を有し、これらは結晶格子中に存在する水の量が異なるため互いに相互変換し得ることが今では判明している。結果として、化合物（Ｉ）の遊離塩基の安定な結晶形態の調製は、生産規模で再生産することが困難であることが判明した。

また、１：１リン酸塩、２：１ベシル酸塩、１：１安息香酸塩、及び１：１硫酸塩を、明確に定義された条件下で結晶化させて、非吸湿性の結晶形態を得ることができることも今では判明している。これらの４種の塩は、高い融解開始点をもつ良好な熱挙動を示し、大規模合成に好適である。熱重量分析中に最小限の質量損失が観察された。本明細書に開示される塩はまた、３７℃で模擬流体及び水への類似した溶解度を示した。

さらに、１：１リン酸塩は、９８％超の純度を維持した。１：１リン酸塩の結晶形態の中でも、リン酸塩の無水結晶形態Ａが最も安定な形態であることが判明した。形態Ａは、１９９．７℃の融解開始を有する高結晶質であった。形態Ａは、低い残留溶媒（０．４５重量％）、ならびに模擬流体及び水への良好な溶解度を示した。形態Ａはまた、選択された有機溶媒及び溶媒混合物への低い溶解度を示したが、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の沸点の高い溶媒、ならびに（特にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）との）水性／有機混合物には可溶性であった。形態Ａは、異なる結晶化実験から、アルコール、アセタート、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ジオキサン、クロロベンゼン、クロロホルム、アニソールとのスラリー中で、及び多くの水性／有機混合物中で得られた。２－ＭｅＴＨＦを使用した結晶化は、それが残留溶媒を頑強に制御しながら結晶質の化合物（Ｉ）リン酸塩である形態Ａを提供するという点で有利であった。

「１：１」という表記は、化合物（Ｉ）と酸（例えば、硫酸、リン酸、または安息香酸）との間のモル比であり、「２：１」という表記は、化合物（Ｉ）と酸（例えば、ベンゼンスルホン酸）との間のモル比である。

一態様では、本開示は、化合物（Ｉ）のリン酸塩を提供し、ここで、化合物（Ｉ）とリン酸との間のモル比は１：１である。

別の態様では、本開示は、化合物（Ｉ）のベシル酸塩を提供し、ここで、化合物（Ｉ）とベンゼンスルホン酸との間のモル比は２：１である。

なおも別の態様では、本開示は、化合物（Ｉ）の硫酸塩を提供し、ここで、化合物（Ｉ）と硫酸との間のモル比は１：１である。

なおも別の態様では、本開示は、化合物（Ｉ）の安息香酸塩を提供し、ここで、化合物（Ｉ）と安息香酸との間のモル比は１：１である。

別の態様では、本開示は、本明細書に開示される化合物（Ｉ）の塩または遊離塩基（非晶質形態及び結晶形態の両方を含む）と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、薬学的組成物を提供する。

本開示は、発がん性ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲＡ変異に関連する障害及び病態を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に本明細書に開示される化合物（Ｉ）の塩または遊離塩基（非晶質形態及び結晶形態の両方を含む）、またはその対応する薬学的組成物を投与することを含む。

本開示は、疾患または病態の治療を必要とする患者において疾患または病態を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に本明細書に開示される化合物（Ｉ）の塩または遊離塩基（非晶質形態及び結晶形態の両方を含む）、またはその対応する薬学的組成物を投与することを含み、該疾患または該病態は、全身性肥満細胞症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、黒色腫、精上皮腫、頭蓋内胚細胞腫瘍、縦隔Ｂ細胞リンパ腫、ユーイング肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、未分化胚細胞腫、骨髄異形成症候群、鼻性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄単球性白血病、及び脳癌から選定される。一実施形態では、疾患または病態は、全身性肥満細胞症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、黒色腫、精上皮腫、縦隔Ｂ細胞リンパ腫、ユーイング肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、未分化胚細胞腫、骨髄異形成症候群、鼻性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、及び慢性骨髄単球性白血病から選定される。一実施形態では、疾患または病態は、全身性肥満細胞症である。一実施形態では、全身性肥満細胞症は、無痛性全身性肥満細胞症及びくすぶり型全身性肥満細胞症から選定される。

本開示はまた、前の段落に列挙される疾患のうちのいずれかの治療のための、本開示の化合物（Ｉ）の塩もしくは遊離塩基またはそれを含むその薬学的組成物の使用も提供する。一実施形態では、本明細書に記載の本開示の方法のうちのいずれかにおいて使用するための、本開示の塩もしくは遊離塩基またはそれを含むその薬学的組成物が提供される。別の実施形態では、記載される本開示の方法のうちのいずれかに向けた医薬の製造のための、本開示の塩もしくは遊離塩基またはそれを含むその薬学的組成物の使用が提供される。

化合物（Ｉ）のリン酸塩の形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示し、ここで、化合物（Ｉ）とリン酸との間のモル比は１：１である。 化合物（Ｉ）のリン酸塩の形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）（５ｍＷ）サーモグラムを示し、ここで、化合物（Ｉ）とリン酸との間のモル比は１：１である。 化合物（Ｉ）のリン酸塩の形態Ａの示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）（１０ｍＷ）サーモグラムを示し、ここで、化合物（Ｉ）とリン酸との間のモル比は１：１である。 化合物（Ｉ）のリン酸塩の形態ＧのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示し、ここで、化合物（Ｉ）とリン酸との間のモル比は１：１である。 （ｙ軸を拡大）化合物（Ｉ）のリン酸塩の形態ＧのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示し、ここで、化合物（Ｉ）とリン酸との間のモル比は１：１である。 化合物（Ｉ）のリン酸塩の形態Ｇの熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）サーモグラムを示し、ここで、化合物（Ｉ）とリン酸との間のモル比は１：１である。 化合物（Ｉ）のリン酸塩の形態Ｇの示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）サーモグラムを示し、ここで、化合物（Ｉ）とリン酸との間のモル比は１：１である。 化合物（Ｉ）のリン酸塩の形態ＯのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示し、ここで、化合物（Ｉ）とリン酸との間のモル比は１：１である。 化合物（Ｉ）のベシル酸塩の形態１－ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示し、ここで、化合物（Ｉ）とベンゼンスルホン酸との間のモル比は１：２である。 化合物（Ｉ）のベシル酸塩の形態１－Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）サーモグラムを示し、ここで、化合物（Ｉ）とベンゼンスルホン酸との間のモル比は１：２である。 化合物（Ｉ）のベシル酸塩の形態１－Ａの示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）サーモグラムを示し、ここで、化合物（Ｉ）とベンゼンスルホン酸との間のモル比は１：２である。 化合物（Ｉ）のベシル酸塩の形態１－ＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示し、ここで、化合物（Ｉ）とベンゼンスルホン酸との間のモル比は１：２である。 化合物（Ｉ）の安息香酸塩の形態２－ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示し、ここで、化合物（Ｉ）と安息香酸との間のモル比は１：１である。 化合物（Ｉ）の安息香酸塩の形態２－Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）サーモグラムを示し、ここで、化合物（Ｉ）と安息香酸との間のモル比は１：１である。 化合物（Ｉ）の安息香酸塩の形態２－Ａの示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）サーモグラムを示し、ここで、化合物（Ｉ）と安息香酸との間のモル比は１：１である。 化合物（Ｉ）の安息香酸塩の形態２－ＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示し、ここで、化合物（Ｉ）と安息香酸との間のモル比は１：１である。 化合物（Ｉ）の硫酸塩の形態９－ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示し、ここで、化合物（Ｉ）と硫酸との間のモル比は１：１である。 化合物（Ｉ）の硫酸塩の形態９－Ａの示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）サーモグラムを示し、ここで、化合物（Ｉ）と硫酸との間のモル比は１：１である。 化合物（Ｉ）の遊離塩基の形態ＦＢ－Ａ－０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 化合物（Ｉ）の結晶質遊離塩基の熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 化合物（Ｉ）の結晶質遊離塩基の示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 化合物（Ｉ）の遊離塩基の形態ＦＢ－Ａ－１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 化合物（Ｉ）の遊離塩基の形態ＦＢ－Ａ－２のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 化合物（Ｉ）の非晶質リン酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 凍結乾燥した化合物（Ｉ）の非晶質リン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。 種々の溶媒系中の結晶性固体の凍結乾燥から調製された非晶質化合物（Ｉ）の遊離塩基のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。（１）ＡＣＮ：水（７：３体積）からの非晶質、（２）ｔ－ＢｕＯＨからの非晶質（Ｌ．Ｃ）、（３）ｔ－ＢｕＯＨ：水（９：１体積）からの非晶質。 実施例１０から調製された化合物（Ｉ）の遊離塩基のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。機器：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線回折計、Ｘ線源：Ｃｕ／Ｋ、（λ＝１．５４０５６Å）、稼働電力：４０ｋＶ、４０ｍＡ、開始角度：４°；停止角度：４０°、増分：０．０５度／ステップ、走査速度：０．５秒／ステップ。

本開示は、ｉ）化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩、ｉｉ）非溶媒和形態、溶媒和形態、非晶質形態、及び結晶形態を含めた、化合物（Ｉ）の遊離塩基の新規の固体形態及び化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩の新規の固体形態（これ以降、「本開示の塩及び固体形態」と総称される）、ならびにｉｉｉ）本開示の塩及び固体形態の使用方法及び調製方法に関する。

化合物（Ｉ）のリン酸塩
一態様では、本開示は、化合物（Ｉ）のリン酸塩を提供し、ここで、化合物（Ｉ）とリン酸との間のモル比は１：１である。

一部の実施形態では、ホスホン酸塩は、結晶質である。一部の実施形態では、リン酸塩は、単結晶形態である。

一部の実施形態では、リン酸塩は、溶媒和されていない。他の実施形態では、リン酸塩は、溶媒和されている。

一部の実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）のリン酸塩の結晶形態Ａを提供する。ＸＲＰＤパターン及びピークを図１Ａに示す。熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）サーモグラムを図１Ｂに示す。
相対強度が３以上のピークのみを報告する。

一部の実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）のリン酸塩の結晶形態Ｇを提供する。ＸＲＰＤパターン及びピークを図２Ａ及び２Ｂに示す。熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）サーモグラムを図２Ｃ及び２Ｄに示す。
相対強度が０．５以上のピークのみを報告する。
相対強度が０．５以上のピークのみを報告する。

一部の実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）のリン酸塩の結晶形態Ｏを提供する。ＸＲＰＤパターン及びピークを図３に示す。
相対強度が５以上のピークのみを報告する。

化合物（Ｉ）のベシル酸塩
一態様では、本開示は、化合物（Ｉ）のベシル酸塩を提供し、ここで、化合物（Ｉ）とベンゼンスルホン酸との間のモル比は１：２である。

一部の実施形態では、ベシル酸塩は、結晶質である。一部の実施形態では、ベシル酸塩は、単結晶形態である。

一部の実施形態では、ベシル酸塩は、溶媒和されていない。他の実施形態では、ベシル酸塩は、溶媒和されている。

一部の実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）のベシル酸塩の結晶形態１－Ａを提供する。ＸＲＰＤパターン及びピークを図４Ａに示す。熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）サーモグラムを図４Ｂ及び４Ｃに示す。
相対強度が５以上のピークのみを報告する。

一部の実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）のベシル酸塩の結晶形態１－Ｂを提供する。ＸＲＰＤパターン及びピークを図５に示す。
相対強度が５以上のピークのみを報告する。

化合物（Ｉ）の安息香酸塩
一態様では、本開示は、化合物（Ｉ）の安息香酸塩を提供し、ここで、化合物（Ｉ）と安息香酸との間のモル比は１：１である。

一部の実施形態では、安息香酸塩は、結晶質である。一部の実施形態では、安息香酸塩は、単結晶形態である。

一部の実施形態では、安息香酸塩は、溶媒和されていない。他の実施形態では、安息香酸塩は、溶媒和されている。

一部の実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）の安息香酸塩の結晶形態２－Ａを提供する。ＸＲＰＤパターン及びピークを図６Ａに示す。熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）サーモグラムを図６Ｂ及び６Ｃに示す。
相対強度が５以上のピークのみを報告する。

一部の実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）の安息香酸塩の結晶形態２－Ｂを提供する。ＸＲＰＤパターン及びピークを図７に示す。
相対強度が５以上のピークのみを報告する。

化合物（Ｉ）の硫酸塩
一態様では、本開示は、化合物（Ｉ）の硫酸塩を提供し、ここで、化合物（Ｉ）と硫酸との間のモル比は１：１である。

一部の実施形態では、硫酸塩は、結晶質である。一部の実施形態では、硫酸塩は、単結晶形態である。

一部の実施形態では、硫酸塩は、溶媒和されていない。他の実施形態では、硫酸塩は、溶媒和されている。

一部の実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）の硫酸塩の結晶形態９－Ａを提供する。ＸＲＰＤパターン及びピークを図８Ａに示す。示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）サーモグラムを図８Ｂに示す。
相対強度が５以上のピークのみを報告する。

化合物（Ｉ）の遊離塩基
一態様では、本開示は、化合物（Ｉ）の遊離塩基を提供する。

一部の実施形態では、化合物（Ｉ）の遊離塩基は、非晶質形態である。

一部の実施形態では、化合物（Ｉ）の遊離塩基は、結晶質である。一部の実施形態では、化合物（Ｉ）の遊離塩基は、単結晶形態である。

一部の実施形態では、化合物（Ｉ）の遊離塩基は、溶媒和されていない。他の実施形態では、化合物（Ｉ）の遊離塩基は、溶媒和されている。

一部の実施形態では、本開示は、形態ＦＢ－Ａ－０（一水和物）、形態ＦＢ－Ａ－１（準安定な水和物）、及び形態ＦＢ－Ａ－２（脱水物）を含む、化合物（Ｉ）の遊離塩基の形態ＦＢ－Ａの結晶ファミリーを提供する。

本明細書に記載されるとき、結晶ファミリーとは、結晶格子中に存在する水の量が異なるため「相互変換する」ものとして説明され得る、同じ結晶形態を含む結晶形態の群である。異なる量の水は、ＸＲＰＤにおいて若干のピークシフトをもたらす。

形態ＦＢ－Ａ－０の結晶ファミリーは、周囲湿度に応じて結晶格子中に異なる量の水を収容し得る、チャネル水和物であることが判明している。ＸＲＰＤパターン及びピークを図９Ａに示す。
相対強度が５以上のピークのみを報告する。

一部の実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）の遊離塩基の結晶形態ＦＢ－Ａ－１を提供する。ＸＲＰＤパターン及びピークを図１０に示す。
相対強度が３以上のピークのみを報告する。

一部の実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）の遊離塩基の結晶形態ＦＢ－Ａ－２を提供する。ＸＲＰＤパターン及びピークを図１１に示す。
相対強度が５以上のピークのみを報告する。

一部の実施形態では、本開示は、式：
によって表される化合物（Ｉ）遊離塩基の結晶形態を提供し、該結晶形態は、以下：
（ａ）図９Ａ、１０、または１１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）、
（ｂ）１０．６°、１２．２°、１４．２°、１４．８°、１７．１°、１８．３°、２３．１°、及び２４．１から選定される少なくとも３つのピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）、
（ｃ）図９Ｂに実質的に類似する熱重量分析（ＴＧＡ）、
（ｄ）図９Ｃに実質的に類似するＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）６１．６±２°Ｃ及び１７１．４±２℃に開始温度を有する吸熱を有するＤＳＣサーモグラム、または
（ｆ）それらの組み合わせ、
のうちの少なくとも１つによって特徴付けられる形態ＦＢ－Ａ－０、形態ＦＢ－Ａ－１、及び形態ＦＢ－Ａ－２から選択される形態Ａファミリーの結晶形態を含む。

薬学的組成物
本開示の一部の実施形態は、本開示の塩または固体形態と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物に関する。本開示の一部の実施形態は、薬学的に許容される賦形剤と、化合物（Ｉ）のリン酸塩とを含む、薬学的組成物に関し、ここで、化合物（Ｉ）とリン酸との間のモル比は１：１である。一部の実施形態では、ホスホン酸塩は、結晶質である。一部の実施形態では、リン酸塩は、単結晶形態である。一部の実施形態では、リン酸塩は、溶媒和されていない。他の実施形態では、リン酸塩は、溶媒和されている。一部の実施形態では、化合物（Ｉ）のリン酸塩は、結晶形態Ａである。一部の実施形態では、化合物（Ｉ）のリン酸塩は、結晶形態Ｇである。一部の実施形態では、化合物（Ｉ）のリン酸塩は、結晶形態Ｏである。

本開示の一部の実施形態は、薬学的に許容される賦形剤と、化合物（Ｉ）のベシル酸塩とを含む、薬学的組成物に関し、ここで、化合物（Ｉ）とベンゼンスルホン酸との間のモル比は１：２である。一部の実施形態では、ベシル酸塩は、結晶質である。一部の実施形態では、ベシル酸塩は、単結晶形態である。一部の実施形態では、ベシル酸塩は、溶媒和されていない。他の実施形態では、ベシル酸塩は、溶媒和されている。一部の実施形態では、化合物（Ｉ）のベシル酸塩は、結晶形態１－Ａである。一部の実施形態では、化合物（Ｉ）のベシル酸塩は、結晶形態１－Ｂである。

本開示の一部の実施形態は、薬学的に許容される賦形剤と、化合物（Ｉ）の安息香酸塩とを含む、薬学的組成物に関し、ここで、化合物（Ｉ）と安息香酸との間のモル比は１：１である。一部の実施形態では、安息香酸塩は、結晶質である。一部の実施形態では、安息香酸塩は、単結晶形態である。一部の実施形態では、安息香酸塩は、溶媒和されていない。他の実施形態では、安息香酸塩は、溶媒和されている。一部の実施形態では、化合物（Ｉ）の安息香酸塩は、結晶形態２－Ａである。一部の実施形態では、化合物（Ｉ）の安息香酸塩は、結晶形態２－Ｂである。

本開示の一部の実施形態は、薬学的に許容される賦形剤と、化合物（Ｉ）の硫酸塩とを含む、薬学的組成物に関し、ここで、化合物（Ｉ）と硫酸との間のモル比は１：１である。一部の実施形態では、硫酸塩は、結晶質である。一部の実施形態では、硫酸塩は、単結晶形態である。一部の実施形態では、硫酸塩は、溶媒和されていない。他の実施形態では、硫酸塩は、溶媒和されている。一部の実施形態では、化合物（Ｉ）の硫酸塩は、結晶形態９－Ａである。

本開示の一部の実施形態は、薬学的に許容される賦形剤と、化合物（Ｉ）遊離塩基とを含む、薬学的組成物に関する。一部の実施形態では、遊離塩基は、非晶質形態である。一部の実施形態では、遊離塩基は、結晶質である。一部の実施形態では、遊離塩基は、単結晶形態である。一部の実施形態では、遊離塩基は、溶媒和されていない。他の実施形態では、遊離塩基は、溶媒和されている。一部の実施形態では、化合物（Ｉ）の遊離塩基は、結晶形態ＦＢ－Ａ－０である。一部の実施形態では、化合物（Ｉ）の遊離塩基は、結晶形態ＦＢ－Ａ－１である。一部の実施形態では、化合物（Ｉ）の遊離塩基は、結晶形態ＦＢ－Ａ－２である。

本開示の塩または固体形態は、人間の医学または獣医学において使用するための任意の好都合な様式での投与用に製剤化され得る。一部の実施形態では、薬学的組成物に含まれる化合物または塩は、それ自体が活性であってもよいし、または例えば、生理学的環境で活性化合物に変換されることができる、プロドラッグであってもよい。

「薬学的に許容される」という語句は、本明細書において、賢明な医療判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適な、化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指して用いられる。

薬学的に許容される担体／賦形剤の例としては、（１）例えばラクトース、グルコース、及びスクロース等の糖、（２）例えばトウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン等のデンプン、（３）例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロース等のセルロース及びその誘導体、（４）トラガカント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）例えばココアバター及び坐剤ワックス等の賦形剤、（９）例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油等の油、（１０）例えばプロピレングリコール等のグリコール、（１１）例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール等のポリオール、（１２）例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル、（１３）寒天、（１４）例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質不含水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、（２１）例えばＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）等のシクロデキストリン、ならびに（２２）薬学的製剤に用いられる他の無毒の適合性物質が挙げられる。

薬学的に許容される酸化防止剤の例としては、（１）例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等といった水溶性酸化防止剤、（２）例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロール等といった油溶性酸化防止剤、及び（３）例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等といった金属キレート剤が挙げられる。

固体剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）には、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等の１つもしくは複数の薬学的に許容される担体、及び／または以下のうちのいずれかが含まれ得る：（１）例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸等の充填剤または増量剤、（２）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／またはアカシア等の結合剤、（３）例えばグリセロール等の保湿剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（５）例えばパラフィン等の溶解遅延剤、（６）例えば第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、（７）例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、（８）例えばカオリン及びベントナイトクレイ等の吸収剤、（９）例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物等の滑沢剤、ならびに（１０）着色剤。

液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、微粒子乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれ得る。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば水または他の溶媒等の当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（例えば、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油等）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル等の可溶化剤及び乳化剤、ならびにそれらの混合物を含有してもよい。

活性化合物に加えて、懸濁剤は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、寒天、トラガカント、及びそれらの混合物としての懸濁化剤を含有してもよい。

軟膏、パスタ剤、クリーム、及びゲルは、活性化合物に加えて、例えば動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛、またはそれらの混合物等の賦形剤を含有してもよい。

散剤及び噴霧剤は、活性化合物に加えて、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物等の賦形剤を含有し得る。噴霧剤は、クロロフルオロハイドロカーボン（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ）ならびに例えばブタン及びプロパン等の揮発性非置換炭化水素等の通例の噴射剤を追加として含有し得る。

本開示の塩または固体形態は、それ自体で、または薬学的に許容される担体と組み合わせて、例えば、０．１～９９．５％（０．５～９０％等）の活性成分を含有する薬学的組成物として、得ることができる。

製剤は、局所で、経口で、経皮的に、直腸内に、膣内に、非経口で、鼻腔内に、肺内、眼内に、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、髄腔内に、嚢内に、皮内に、腹腔内に、皮下に、表皮下に、または吸入によって投与され得る。

治療方法
本開示の一部の実施形態は、治療上有効量の本開示の塩または固体形態を投与することによって、ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲα阻害剤を必要とする患者を治療する方法に関する。

本開示の塩及び固体形態は、選択的ＫＩＴ阻害剤である。一部の実施形態では、本開示の塩及び固体形態は、選択的Ｄ８１６Ｖ ＫＩＴ阻害剤である。一部の実施形態では、本開示の塩及び固体形態は、選択的ＰＤＧＦＲα阻害剤である。一部の実施形態では、本開示の塩及び固体形態は、選択的ＰＤＧＦＲαエクソン１８阻害剤である。一部の実施形態では、本開示の塩及び固体形態は、選択的ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖ阻害剤である。本明細書で使用されるとき、「選択的ＫＩＴ阻害剤」または「選択的ＰＤＧＦＲα阻害剤」とは、別のタンパク質キナーゼよりもＫＩＴタンパク質キナーゼまたはＰＤＧＦＲαタンパク質キナーゼを選択的に阻害し、別のキナーゼよりもＫＩＴタンパク質キナーゼまたはＰＤＧＦＲαタンパク質キナーゼに対して少なくとも２倍の選択性を示す、本開示の塩または固体形態を指す。例えば、選択的ＫＩＴ阻害剤または選択的ＰＤＧＦＲＡ阻害剤は、別のキナーゼよりもＫＩＴタンパク質キナーゼまたはＰＤＧＦＲαキナーゼに対して少なくとも９倍の選択性、１０倍の選択性、少なくとも１５倍の選択性、少なくとも２０倍の選択性、少なくとも３０倍の選択性、少なくとも４０倍の選択性、少なくとも５０倍の選択性、少なくとも６０倍の選択性、少なくとも７０倍の選択性、少なくとも８０倍の選択性、少なくとも９０倍の選択性、少なくとも１００倍、少なくとも１２５倍、少なくとも１５０倍、少なくとも１７５倍、または少なくとも２００倍の選択性を示す。一部の実施形態では、選択的ＫＩＴ阻害剤または選択的ＰＤＧＦＲα阻害剤は、別のキナーゼ、例えば、ＶＥＧＦＲ２（血管内皮細胞増殖因子受容体２）、ＳＲＣ（非受容体型タンパク質チロシンキナーゼ）、及びＦＬＴ３（Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３）に対するよりも少なくとも１５０倍の選択性を示す。一部の実施形態では、選択的ＫＩＴまたは選択的ＰＤＧＦＲα阻害剤は、ＰＤＧＲＦβ、ＣＳＦ１Ｒ（コロニー刺激因子受容体１）、及びＦＬＴ３に対するよりも選択性を示す。

一部の実施形態では、選択的ＫＩＴまたは選択的ＰＤＧＦＲα阻害剤は、ＬＣＫ（リンパ球特異的タンパク質キナーゼ）、ＡＢＬ（核内タンパク質チロシンキナーゼ）、ネバーインマイトーシス（ｎｅｖｅｒ－ｉｎ－ｍｉｔｏｓｉｓ）遺伝子Ａ（ＮＩＭＡ）関連キナーゼ５（ＮＥＫ５）、及びＲＯＣＫ１（ｒｈｏ関連コイルコイル継続（ｃｏｉｌ－ｃｏｉｌ－ｃｏｎｔｉｎｕｉｎｇ）タンパク質キナーゼ－１）に対するよりも選択性を示す。一部の実施形態では、別のキナーゼよりもＫＩＴタンパク質キナーゼまたはＰＤＧＦＲαタンパク質キナーゼに対する選択性は、細胞アッセイ（例えば、細胞アッセイ）で測定される。一部の実施形態では、別のキナーゼよりもＫＩＴタンパク質キナーゼまたはＰＤＧＦＲαタンパク質キナーゼに対する選択性は、生化学的アッセイ（例えば、生化学的アッセイ）で測定される。

本開示の塩及び固体形態は、イオンチャネルに対するよりも選択的である。一部の実施形態では、選択的ＫＩＴまたは選択的ＰＤＧＦＲα阻害剤は、ヒト電位依存性ナトリウムチャネル（ｈＮａｖ １．２）を阻害する可能性が限定されている。

本開示の塩及び固体形態は、野生型ＫＩＴよりも変異ＫＩＴに対して選択的である。一部の実施形態では、本開示の塩及び固体形態は、野生型ＫＩＴよりもエクソン１７変異ＫＩＴに対して選択的である。

本開示の塩及び固体形態は、ヒトまたは非ヒトにおける変異ＫＩＴまたは変異ＰＤＧＦＲＡ活性に関連する疾患または病態を治療するのに有用であり得る。一部の実施形態では、本開示の塩及び固体形態は、医薬として使用するためのものである。一部の実施形態では、本開示の塩及び固体形態は、治療において使用するためのものである。一部の実施形態では、本開示の塩及び固体形態は、医薬の製造において使用するためのものである。一部の実施形態では、本開示は、肥満細胞症（ＳＭ）、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）、黒色腫、精上皮腫、頭蓋内胚細胞腫瘍、及び／または縦隔Ｂ細胞リンパ腫を含めた、ＫＩＴにより駆動される悪性腫瘍を治療するための方法を提供する。さらに、ＫＩＴにおける突然変異は、ユーイング肉腫、ＤＬＢＣＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、未分化胚細胞腫、ＭＤＳ（骨髄異形成症候群）、ＮＫＴＣＬ（鼻性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫）、ＣＭＭＬ（慢性骨髄単球性白血病）、及び脳のがんに関連付けられている。一部の実施形態では、本開示は、ユーイング肉腫、ＤＬＢＣＬ、未分化胚細胞腫、ＭＤＳ、ＮＫＴＣＬ、ＣＭＭＬ、及び／または脳のがんを治療するための方法を提供する。ＫＩＴ突然変異はまた、甲状腺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、膀胱癌、ＮＳＣＬＣ、及び乳癌（ＡＡＣＲプロジェクトＧＥＮＩＥ）においても見出されている。一部の実施形態では、本開示の塩及び固体形態は、肥満細胞活性化症候群（ＭＣＡＳ）を治療するのに有用であり得る。本開示の塩及び固体形態は、全身性肥満細胞症を治療するのに有用であり得る。本開示の塩及び固体形態は、進行した全身性肥満細胞症を治療するのに有用であり得る。本開示の塩及び固体形態は、無痛性ＳＭ及びくすぶり型ＳＭを治療するのに有用であり得る。本開示の塩及び固体形態は、ＧＩＳＴを治療するのに有用であり得る。

本開示の塩及び固体形態は、ＫＩＴ遺伝子配列のエクソン９、エクソン１１、エクソン１４、エクソン１７、及び／またはエクソン１８におけるＫＩＴ突然変異に関連する疾患または病態を治療するのに有用であり得る。本開示の塩及び固体形態は、ＰＤＧＦＲＡ遺伝子配列のエクソン１２、エクソン１４、及び／またはエクソン１８におけるＰＤＧＦＲＡ突然変異に関連する疾患または病態を治療するのに有用であり得る。一部の実施形態では、ＫＩＴ遺伝子配列のエクソン９、エクソン１１、エクソン１４、エクソン１７、及び／またはエクソン１８における少なくとも１つのＫＩＴ突然変異に関連する疾患または病態を治療するための方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、ＰＤＧＦＲＡ遺伝子配列のエクソン１２、エクソン１４、及び／またはエクソン１８における少なくとも１つのＰＤＧＦＲＡ突然変異に関連する疾患または病態を治療するための方法が提供される。

本開示の塩及び固体形態は、ＫＩＴ遺伝子配列のエクソン１７における突然変異（例えば、ＫＩＴタンパク質突然変異Ｄ８１６Ｖ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｋ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ａ、Ｄ８１６Ｇ、Ｄ８１６Ｅ、Ｄ８１６Ｉ、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８２０Ａ、Ｄ８２０Ｅ、Ｄ８２０Ｇ、Ｄ８２０Ｙ、Ｎ８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｖ５６０Ｇ、Ｙ８２３Ｄ、及びＡ８２９Ｐ）を有する１つまたは複数のＫＩＴタンパク質キナーゼに対して活性があり得、野生型ＫＩＴタンパク質キナーゼに対しては活性がはるかに低いことが可能である。一部の実施形態では、Ｄ８１６Ｖ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｋ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ａ、Ｄ８１６Ｇ、Ｄ８１６Ｅ、Ｄ８１６Ｉ、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８２０Ａ、Ｄ８２０Ｅ、Ｄ８２０Ｇ、Ｄ８２０Ｙ、Ｎ８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｖ５６０Ｇ、Ｙ８２３Ｄ、及びＡ８２９Ｐから選定されるＫＩＴ突然変異等の、少なくとも１つのＫＩＴ突然変異に関連する疾患または病態を治療するための方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、例えば、Ｃ８０９、Ｃ８０９Ｇ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８２０Ａ、Ｄ８２０Ｇ、Ｎ８２２Ｈ、Ｎ８２２Ｋ、及びＹ８２３Ｄから選定されるＫＩＴ突然変異等の、少なくとも１つのＫＩＴ突然変異に関連する疾患または病態を治療するための方法が本明細書で提供される。

本開示の塩及び固体形態は、ＫＩＴ遺伝子配列のエクソン１１における突然変異（例えば、ＫＩＴタンパク質突然変異ｄｅｌ５５７－５５９ｉｎｓＦ、Ｖ５５９Ｇ／Ｄ）を有する１つまたは複数のＫＩＴタンパク質キナーゼに対して活性があり得る。一部の実施形態では、例えば、Ｌ５７６Ｐ、Ｖ５５９Ｄ、Ｖ５６０Ｄ、Ｖ５６０Ｇ、Ｗ５５７Ｇ、Ｄｅｌ ５５４－５５８ＥＶＱＷＫ、ｄｅｌ５５７－５５９ｉｎｓＦ、Ｄｅｌ ＥＶＱＷＫ５５４－５５８、Ｄｅｌ ＥＶＱＷＫＶＶＥＥＩＮＧＮＮＹＶＹＩ５５４－５７１、Ｄｅｌ ＫＰＭＹＥＶＱＷＫ５５０－５５８、Ｄｅｌ ＫＰＭＹＥＶＱＷ５５０－５５７ＦＬ、Ｄｅｌ ＫＶ５５８－５５９、Ｄｅｌ ＫＶ５５８－５５９Ｎ、Ｄｅｌ ＭＹＥＶＱＷ５５２－５５７、Ｄｅｌ ＰＭＹＥ５５１－５５４、Ｄｅｌ ＶＶ５５９－５６０、Ｄｅｌ ＷＫＶＶＥ５５７－５６１、Ｄｅｌ ＷＫ５５７－５５８、Ｄｅｌ ＷＫＶＶ５５７－５６０Ｃ、Ｄｅｌ ＷＫＶＶ５５７－５６０Ｆ、ＤｅｌＹＥＶＱＷＫ５５３－５５８、及び挿入Ｋ５５８ＮＰから選定されるＫＩＴ突然変異等の、少なくとも１つのＫＩＴ突然変異に関連する疾患または病態を治療するための方法が本明細書で提供される。

本開示の塩及び固体形態は、ＫＩＴ遺伝子配列のエクソン１１／１３における突然変異（例えば、ＫＩＴタンパク質突然変異Ｖ５５９Ｄ／Ｖ６５４Ａ、Ｖ５６０Ｇ／Ｄ８１６Ｖ、及びＶ５６０Ｇ／８２２Ｋ）を有する１つまたは複数のＫＩＴタンパク質キナーゼに対して活性があり得る。一部の実施形態では、エクソン１１／１３における１つまたは複数のＫＩＴ突然変異に関連する疾患または病態を治療するための方法が本明細書で提供される）。

本開示の塩及び固体形態は、ＫＩＴ遺伝子配列のエクソン９における突然変異を有する１つまたは複数のＫＩＴタンパク質キナーゼに対して活性があり得る。一部の実施形態では、エクソン９における少なくとも１つのＫＩＴ突然変異に関連する疾患または病態を治療するための方法が本明細書で提供される。

一部の実施形態では、本開示の塩及び固体形態は、突然変異Ｖ６５４Ａ、Ｎ６５５Ｔ、Ｔ６７０Ｉ、及び／またはＮ６８０を有するＫＩＴタンパク質キナーゼに対しては活性をもたない。

本開示の塩及び固体形態は、突然変異を有する１つまたは複数のＰＤＧＦＲαタンパク質キナーゼに対して活性があり得る。一部の実施形態では、例えば、ＰＤＧＦＲαタンパク質突然変異Ｖ５６１Ｄ、Ｄｅｌ ＲＶ５６０－５６１、Ｄｅｌ ＲＶＩＥＳ５６０－５６４、Ｉｎｓ ＥＲ５６１－５６２、ＳＰＤＧＨＥ５６６－５７１Ｒ、ＳＰＤＧＨＥ５６６－５７１Ｋ、またはＩｎｓ ＹＤＳＲＷ５８２－５８６等の、ＰＤＧＦＲＡ遺伝子配列のエクソン１２における少なくとも１つのＰＤＧＦＲＡ突然変異に関連する疾患または病態を治療するための方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、例えば、ＰＤＧＦＲαタンパク質突然変異Ｎ６５９Ｋ等の、ＰＤＧＦＲＡ遺伝子配列のエクソン１４における少なくとも１つのＰＤＧＦＲＡ突然変異に関連する疾患または病態を治療するための方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、例えば、ＰＤＧＦＲαタンパク質突然変異Ｄ８４２Ｖ、Ｄ８４２Ｙ、Ｄ８４２Ｉ、ＤＩ８４２－８４３ＩＭ、Ｄ８４６Ｙ、Ｙ８４９Ｃ、Ｄｅｌ Ｄ８４２、Ｄｅｌ Ｉ８４３、Ｄｅｌ ＲＤ８４１－８４２、Ｄｅｌ ＤＩＭ８４２－８４５、Ｄｅｌ ＤＩＭＨ８４２－８４５、Ｄｅｌ ＩＭＨＤ８４３－８４６、Ｄｅｌ ＭＨＤＳ８４４－８４７、ＲＤ８４１－８４２ＫＩ、ＤＩＭＨ８４２－８４５Ａ、ＤＩＭＨ８４２－８４５Ｖ、ＤＩＭＨＤ８４２－８４６Ｅ、ＤＩＭＨＤ８４２－８４６Ｓ、ＤＩＭＨＤ８４２－８４６Ｎ、ＤＩＭＨＤ８４２－８４６Ｇ、ＩＭＨＤＳ８４３－８４７Ｔ、ＩＭＨＤＳ８８４３－８４７Ｍ、またはＨＤＳＮ８４５－８４８Ｐ等の、ＰＤＧＦＲＡ遺伝子配列のエクソン１８における少なくとも１つのＰＤＧＦＲＡ突然変異に関連する疾患または病態を治療するための方法が本明細書で提供される。

本開示の塩及び固体形態は、ＰＤＧＦＲＡ遺伝子配列におけるエクソン１８の突然変異（例えば、タンパク質突然変異ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖ、ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｉ、またはＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｙ）を有する１つまたは複数のＰＤＧＦＲαタンパク質キナーゼに対して活性があり得る。一部の実施形態では、例えば、タンパク質突然変異ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖ等の、エクソン１８における少なくとも１つのＰＤＧＦＲＡ突然変異に関連する疾患または病態を治療するための方法が本明細書で提供される。

本開示の塩及び固体形態は、好酸球性障害を治療するのに有用であり得る。一部の実施形態では、好酸球性障害は、変異ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲαによって媒介される。一部の実施形態では、その好酸球性障害は、野生型ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲαによって媒介される。一部の実施形態では、好酸球性障害を治療するための方法が本明細書で提供され、該方法は、対象に治療上有効量の本開示の塩及び固体形態またはその薬学的に許容される塩及び／または前述のもののうちのいずれかの溶媒和物を投与することを含む。一実施形態では、好酸球性障害は、好酸球増加症候群、好酸球増多症、好酸球性胃腸炎（ｅｎｔｅｒｏｇａｓｔｒｉｔｉｓ）、好酸球性白血病、好酸球性肉芽腫、及び木村病から選択される。

一部の実施形態では、好酸球性障害は、好酸球増加症候群、好酸球増多症、好酸球性胃腸炎（ｅｎｔｅｒｏｇａｓｔｒｉｔｉｓ）、好酸球性白血病、好酸球性肉芽腫、及び木村病から選択される。他の好酸球性障害には、好酸球性食道炎、好酸球性胃腸炎（ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｉｔｉｓ）、好酸球性筋膜炎、及びチャーグ・ストラウス症候群が含まれる。

一実施形態では、好酸球性障害は、好酸球増加症候群である。特定の実施形態では、好酸球増加症候群は、特発性好酸球増加症候群である。一実施形態では、好酸球性障害は、好酸球性白血病である。特定の実施形態では、好酸球性白血病は、慢性好酸球性白血病である。別の実施形態では、好酸球性障害は、イマチニブ、スニチニブ、及び／またはレゴラフェニブでの治療に不応性である。特定の実施形態では、好酸球性障害は、イマチニブでの治療に不応性である。

本開示の塩及び固体形態は、好酸球の数の低減を必要とする対象において好酸球の数を低減するのに有用であり得る。一部の実施形態では、好酸球の数の低減を必要とする対象において好酸球の数を低減するための方法が本明細書で提供され、該方法は、対象に治療上有効量の本開示の塩及び固体形態またはその薬学的に許容される塩及び／または前述のもののうちのいずれかの溶媒和物を投与することを含む。

一実施形態では、開示される方法は、血液、骨髄、胃腸管（例えば、食道、胃、小腸、及び結腸）、または肺における好酸球の数を低減する。別の実施形態では、本明細書に開示される方法は、血中好酸球の数を低減する。さらなる実施形態では、本明細書に開示される方法は、肺好酸球の数を低減する。依然としてさらなる実施形態では、本明細書に開示される方法は、好酸球前駆細胞の数を低減する。

別の実施形態では、開示される方法は、好酸球の数を（投与後に）少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％低減する。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、好酸球の数を検出限界未満に低減する。

別の実施形態では、開示される方法は、好酸球前駆体の数を（投与後に）少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％低減する。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、好酸球前駆体の数を検出限界未満に低減する。

本開示の塩及び固体形態は、肥満細胞障害を治療するのに有用であり得る。本開示の塩及び固体形態は、肥満細胞症を治療するのに有用であり得る。肥満細胞症は、（１）皮膚に限定される形態を説明する皮膚肥満細胞症（ＣＭ）、及び（２）皮膚病変を伴うまたは伴わない、肥満細胞が真皮外の臓器に浸潤する形態を説明する全身性肥満細胞症（ＳＭ）の２つの群の障害に細分される。ＳＭは、無痛性（ＩＳＭ）、くすぶり型（ＳＳＭ）、アグレッシブ型（ＡＳＭ）、関連する非肥満細胞系列血液疾患を伴うＳＭ（ＳＭ ｗｉｔｈ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｈｅｍｏｔｏｌｏｇｉｃ ｎｏｎ－ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅａｇｅ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＳＭ－ＡＨＮＭＤ）、及び肥満細胞白血病（ＭＣＬ）の５つの形態さらに細分される。

ＳＭの診断は、非肥満細胞マーカー（ＣＤ２５及び／またはＣＤ２）を頻繁に異常発現する、形態学的に異型であることが多い肥満細胞による浸潤を示す骨髄の組織学的及び細胞学的検査に部分的に基づく。ＳＭの診断は、以下のうちの１つの関連において骨髄中の肥満細胞浸潤が起こる場合に確定される：（１）異常な肥満細胞形態（紡錘状の細胞）、（２）２０ｎｇ／ｍＬを上回る血清トリプターゼレベルの上昇、または（３）例えば、Ｄ８１６Ｖ等のＤ８１６突然変異等のエクソン１７突然変異等の、活性化ＫＩＴタンパク質突然変異の存在。

Ｄ８１６位における活性化突然変異は、大多数の肥満細胞症の症例（９０～９８％）において見出され、このうち最もよく見られる突然変異はＤ８１６Ｖ、Ｄ８１６Ｈ、及びＤ８１６Ｙである。Ｄ８１６Ｖ突然変異は、タンパク質キナーゼドメインの活性化ループにおいて見出され、ＫＩＴキナーゼの構成的活性化につながる。

非進行型の全身性肥満細胞症であるＩＳＭまたはＳＳＭに対して承認されている薬物は存在しない。これらの慢性疾患の管理に対する現行のアプローチには、非特異的な症状指向型治療が含まれ、これらは様々な程度の有効性を有し、ＭＣ量に対しては効果がない。クラドリビン及びインターフェロンアルファ等の細胞減少療法は、難治性の症状に対して時折使用される。現行の治療状況に基づいて、利用可能な症状指向型治療によって十分に管理することができない中等度から重度の症状を伴うＩＳＭ及びＳＳＭを有する患者における満たされていない医療上の必要性が存在する。

本開示の塩及び固体形態は、ＩＳＭまたはＳＳＭを治療するのに有用であり得る。一部の実施形態では、ＩＳＭまたはＳＳＭを有する患者は、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つの対症療法によって十分に管理されない症状を有する。症状は、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）ツール、例えば、無痛性全身性肥満細胞症－症状評価フォーム（ＩＳＭ－ＳＡＦ）（ＩＳＰＯＲ Ｅｕｒｏｐｅ ２０１９，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ Ｄｅｎｍａｒｋ，２－６ Ｎｏｖ ２０１９）を使用して評価され得る。本開示の塩及び固体形態は、ＩＳＭまたはＳＳＭに関連する症状を改善する、例えば、掻痒、潮紅、頭痛、及び／または嘔吐、下痢、及び腹痛等のＧＩ事象を低減または排除するのに有用であり得る。症状の改善は、ＩＳＭ－ＳＡＦを使用して評価され得る。

本開示の塩及び固体形態は、肥満細胞活性化症候群（ＭＣＡＳ）、及び遺伝性アルファトリプターゼ血症（ＨＡＴ）（Ｐｉｃａｒｄ Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．２０１３，Ｍａｙ ３５（５）５４８、Ａｋｉｎ Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏ．１４０（２）３４９ ６２）等の他の肥満細胞障害を治療するのに有用であり得る。本開示の塩及び固体形態は、ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲα突然変異に関連する肥満細胞障害を治療するのに有用であり得る。本開示の塩及び固体形態は、野生型ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲαに関連する肥満細胞疾患を治療するのに有用であり得る。

本開示の塩及び固体形態は、肥満細胞が化学伝達物質を不適切かつ過度に放出して、ときにはアナフィラキシー発作またはアナフィラキシーに近い発作を含む、様々な慢性症状をもたらす免疫学的病態である、肥満細胞活性化症候群（ＭＣＡＳ）を治療するのに有用であり得る。患者が異常に増加した数の肥満細胞を有する肥満細胞症とは異なり、ＭＣＡＳを有する患者は、適切に機能せず「応答性亢進」と定義される、正常な数の肥満細胞を有する。ＭＣＡＳの種類には、原発性ＭＣＡＳ（モノクローナル肥満細胞活性化症候群（ＭＭＡＳ））、続発性ＭＣＡＳ（別の疾患から発生するＭＣＡＳ）、及び特発性ＭＣＡＳ（原発性または続発性ＭＣＡＳを除外するＭＣＡＳ）が含まれる。

本明細書では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩（例えば、本開示の塩及び固体形態）により、患者において無痛性全身性肥満細胞症（ＩＳＭ）及びモノクローナル肥満細胞活性化症候群を治療するための改善された方法が開示される。本開示は、ＩＳＭ及びｍＭＣＡＳの治療のための化合物（Ｉ）の投薬レジメンを提供する。より具体的には、本開示は、１５ｍｇ～２００ｍｇの量の化合物（Ｉ）の１日１回用量を投与することによって、患者においてＩＳＭ及びｍＭＣＡＳを治療するための方法を提供する。本開示の目的は、安全で有効な１日１回用量によりＩＳＭ及びｍＭＣＡＳを治療する新たな方法を提供することである。

本開示の非限定的な実施形態には、以下のものが含まれる。

実施形態１．無痛性全身性肥満細胞症（ＩＳＭ）またはモノクローナル肥満細胞活性化症候群（ｍＭＣＡＳ）を治療する方法であって、それを必要とする患者に１５ｍｇ～２００ｍｇの量の化合物（Ｉ）
または１５ｍｇ～２００ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の量のその薬学的に許容される塩を１日１回経口投与することを含む、前記方法。

実施形態２．前記患者がＩＳＭを有する、実施形態１に記載の方法。

実施形態３．前記患者が中等度から重度のＩＳＭを有する、実施形態１または２に記載の方法。

実施形態４．前記患者が、ベースライン時に無痛性全身性肥満細胞症－症状評価フォーム（ＩＳＭ－ＳＡＦ）の合計症状スコア（ＴＳＳ）≧２８を有する、実施形態３に記載の方法。代替の実施形態では、前記患者は、ベースライン時にＩＳＭ－ＳＡＦのＴＳＳ＜２８を有する。

実施形態５．前記患者が、ベースライン時に無痛性全身性肥満細胞症－症状評価フォーム（ＩＳＭ－ＳＡＦ）の皮膚またはＧＩ領域における≧１の症状を有する、実施形態１～４のいずれかに記載の方法。

実施形態６．前記患者がｍＭＣＡＳを有する、実施形態１に記載の方法。

実施形態７．前記量が２５～１００ｍｇである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態８．前記量が１００ｍｇである、実施形態７に記載の方法。

実施形態９．前記量が５０ｍｇである、実施形態７に記載の方法。

実施形態１０．前記量が２５ｍｇである、実施形態７に記載の方法。

実施形態１１．化合物（Ｉ）が、遊離塩基として投与される、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１２．化合物（Ｉ）が、前記薬学的に許容される塩として投与される、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１３．化合物（Ｉ）の前記薬学的に許容される塩が、前記塩である、実施形態１２に記載の方法。一部の態様では、前記塩は、リン酸塩である。一部の態様では、前記塩は、ベシル酸塩である。一部の態様では、前記塩は、安息香酸塩である。一部の態様では、前記塩は、硫酸塩である。

実施形態１４．治療が、肥満細胞量の低減をもたらす、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１５．治療が、１つまたは複数の全身性肥満細胞症の症状をもたらす、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１６．治療が、アナフィラキシーエピソードの低減をもたらす、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１７．治療が、１つまたは複数の質問票によって測定したときの生活の質（ＱｏＬ）の改善をもたらす、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１８．治療が、ＩＳＭ－ＳＡＦによって評価したときに前記患者のＴＳＳベースラインスコアと比較して前記患者のＴＳＳスコアの減少をもたらす、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。

一部の実施形態では、患者は、遊離塩基（本明細書に開示される遊離塩基の種々の固体形態を含む）としての化合物（Ｉ）を投与される。一部の実施形態では、患者は、薬学的に許容される塩（本明細書に開示される薬学的に許容される塩の種々の固体形態を含む）としての化合物（Ｉ）を投与される。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、リン酸塩である。

一部の実施形態では、本明細書に開示される量の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩での患者の治療は、肥満細胞量の低減を含む。一部の実施形態では、肥満細胞量の客観的尺度には、血清トリプターゼレベル、骨髄中肥満細胞数、皮膚の肥満細胞浸潤、及び血液中のＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ変異アレル量が含まれる。一部の実施形態では、肥満細胞量の客観的尺度には、血清トリプターゼ、骨髄中肥満細胞数、及び血液中のＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ変異アレル量が含まれる。一部の実施形態では、５０ｍｇの量の化合物（Ｉ）または同等量のその薬学的に許容される塩での患者の治療は、患者の血清トリプターゼレベルを減少させる。一部の実施形態では、１００ｍｇの量の化合物（Ｉ）または同等量のその薬学的に許容される塩での患者の治療は、患者の血清トリプターゼレベルを減少させる。

一部の実施形態では、本明細書に開示される量の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩での患者の治療は、１つまたは複数の全身性肥満細胞症の症状の低減を含む。全身性肥満細胞症の症状には、掻痒、潮紅、ＧＩけいれん、下痢、アナフィラキシー（とりわけハチ毒に対する）、骨痛、骨粗鬆症、及び色素性蕁麻疹が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、本明細書で定義されるようなＩＳＭ－ＳＡＦ（自己評価フォーム）患者報告アウトカム（ＰＲＯ）尺度を使用して、症状改善が評価される。一部の実施形態では、患者は、治療を受ける前にＩＳＭ－ＳＡＦを１日１回記入し、患者はまた、治療を受けている間もＩＳＭ－ＳＡＦを１日１回記入する。例えば、患者は、インフォームドコンセントの時点から開始してＩＳＭ－ＳＡＦを一定期間、例えば、４週間記入し、その期間中、ベストサポーティブケア（ＢＳＣ）による薬物療法は最適化され、安定化される。ひとたび、一定期間、例えば、４週間からのデータが収集されると、ＩＳＭ－ＳＡＦは、追加の一定期間、例えば、２週間（１４日間）にわたって１日１回記入され、ＩＳＭ－ＳＡＦによる症状閾値に基づいて患者の適格性が決定される。次いで、適格性に対するＩＳＭ－ＳＡＦ閾値を満たす患者は、試験適格性を評価するためにスクリーニング手順を完了する間、ＩＳＭ－ＳＡＦを１日１回記入する。

ひとたび、全てのスクリーニング手順が完了すると、ベースライン時の症状が、試験登録の直前の一定期間、例えば、１４日間収集される。これらのデータは、ベースラインＴＳＳとして使用される。ＩＳＭ－ＳＡＦは、試験の完了に至るまで患者によって１日１回記入される。一部の実施形態では、試験の主要評価項目は、ベースラインからのＩＳＭ－ＳＡＦ ＴＳＳの平均変化量である。一部の実施形態では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩での治療は、アナフィラキシーのエピソードの数を低減する。一部の実施形態では、「アナフィラキシーのエピソード」とは、エピネフリンで治療されるアナフィラキシーのエピソードである。

一部の実施形態では、本明細書に開示される量の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩での患者の治療は、１つまたは複数の質問票によって測定したときの生活の質（ＱｏＬ）を改善する。ＱｏＬ質問票の非限定的な例としては、ＭＣ－ＱｏＬ、ＰＧＩＳ、ＳＦ－１２、ＰＧＩＣ、及びＥＱ－５Ｄ－ＥＬが挙げられる。ＭＣ－ＱｏＬは、ＩＳＭ及びＣＭを有する患者において使用するために特別に開発された疾患特異的ＱｏＬツールである（Ｓｉｅｂｅｎｈａａｒ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ ７１（６）：８６９－７７（２０１６））。ＭＣ－ＱｏＬは、症状、感情、社会生活／機能、及び皮膚の４つの領域を評価する２７項目を含む。項目は、２週間の想起期間を設けて５ポイントスケールで評価される。ＰＧＩＳは、ある時点での疾患症状についての患者の認識を評価する単一項目スケールである。ＰＧＩＳは、治療が有益となっているかどうかについての患者の全体的感覚を評価するために広範に使用されている。ＳＦ－１２は、慢性病態を有する患者の多年にわたる研究である医学的アウトカム研究のために開発された。この尺度は、複数の健康次元を伴う群間比較の目的において精度の最低基準を達成しながら、回答者の負担を低減するために設計された。質問票は、患者の観点から８つの健康領域を使用して健康及び福祉を測定する。想起期間は４週間である。ＰＧＩＣは、ある時点での疾患症状の変化についての患者の認識を評価する単一項目スケールである。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、一般的な健康状態を測定するための標準化された尺度である。それは、健康状態の記述及び評価の２つの要素から成り立つ。健康状態は、移動の程度、身の回りの管理、ふだんの活動、痛み／不快感、及び不安／ふさぎ込みの５つの次元（５Ｄ）の観点から測定される。回答者は、５段階スケールを使用して各次元の重症度のレベルを自己採点する。想起期間は、「今日」である（Ｗｈｙｎｅｓ，Ｄ．Ｋ．，Ｈｅａｌｔｈ Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ６：９４（２００８））。

一部の実施形態では、本明細書に開示される量の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩での患者の治療は、骨密度を改善する。骨密度は、腰椎及び股関節の両方を評価する二重エネルギーＸ線吸収測定法によって測定される。一部の実施形態では、治療は、骨密度に影響を及ぼさない。

本明細書で使用されるとき、「ＳＤ」とは、病勢安定を意味する。

本明細書で使用されるとき、「ＣＲ」とは、完全奏効を意味する。

本明細書で使用されるとき、「ＰＦＳ」とは、無増悪生存期間を意味する。

本明細書で使用されるとき、「無痛性全身性肥満細胞症－症状評価フォーム」（（著作権）Ｂｌｕｅｐｒｉｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）または「ＩＳＭ－ＳＡＦ」（ＩＳＰＯＲ Ｅｕｒｏｐｅ ２０１９，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ Ｄｅｎｍａｒｋ，２－６ Ｎｏｖ ２０１９）が、例えばｅＤｉａｒｙでの、毎日の患者報告アウトカム（ＰＲＯ）評価に用いられる。ＩＳＭ－ＳＡＦは、ＩＳＭ及びＳＳＭを有する患者における症状を評価するために特別に開発された１２項目ＰＲＯである。主として治療有効性の仮説を評価するために開発されたものの、ＩＳＭ－ＳＡＦはまた、最小限のレベルの徴候及び症状の重症度に基づいて臨床試験に組み入れる（またはそれから除外する）参加者をスクリーニングするためにも使用され得る。下記の表に示す１１項目は、１０段階スケール（０から１０、なしから最大の重症度）で採点され、１項目（下痢）はまた頻度も評価する。

ＩＳＭ－ＳＡＦは、皮膚／皮膚症状スコア（ＳＳＳ）の領域、ＧＩ／胃腸症状スコア（ＧＳＳ）の領域、及び非特異的症状の各項目、ならびに合計症状スコア（ＴＳＳ）についてスコアを生成する。ＴＳＳは、全ての症状の合算である。一態様では、ＴＳＳは、項目１～１０及び１２である。一態様では、ＧＳＳは、項目２～３及び１２である。一態様では、ＳＳＳは、項目４～６である。一態様では、患者は、インフォームドコンセントの時点から開始してＩＳＭ－ＳＡＦを４週間毎日記入し、その期間中、ＢＳＣによる薬物療法は最適化され、安定化される。ひとたび、４週間のデータが収集されると、ＩＳＭ－ＳＡＦは、追加の２週間（１４日間）にわたって毎日記入されて、ＩＳＭ－ＳＡＦによる症状閾値に基づいて患者の適格性が決定される。適格性に対するＩＳＭ－ＳＡＦ閾値を満たす患者は、試験適格性を評価するためにスクリーニング手順を完了する間、ＩＳＭ－ＳＡＦを毎日記入する。ひとたび、全てのスクリーニング手順が完了すると、ベースライン時の症状が、試験登録の直前の１４日間収集される。これらのデータは、ベースラインＴＳＳとして使用されることになる。

一態様では、ＩＳＭを有する患者は、最小限ＴＳＳによって特徴付けられる中等度から重度の症状を有する。一態様では、ＩＳＭを有する患者は、ＩＳＭ－ＳＡＦを使用して評価したときの≧２８の最小限ＴＳＳによって特徴付けられる中等度から重度の症状を有する。一態様では、中等度から重度の症状を伴うＩＳＭまたはＳＳＭを有する患者は、ベースライン時にＩＳＭ－ＳＡＦの≧２８の最小限ＴＳＳ及び≧１の皮膚またはＧＩ領域における症状を有する。一態様では、ＩＳＭを有する患者は、ＴＳＳ＜２８を有する。一態様では、ベースラインは、第１サイクル１日目（Ｃ１Ｄ１）の前の１４日の期間である。一態様では、患者は、典型的なベースライン時の症状を超えては症状の急性再燃を経験していない。一態様では、患者は、適格性の決定のためのＩＳＭ－ＳＡＦの開始前に至適（承認された）用量で最低４週間（２８日間）施与された以下の対症療法、すなわちＨ１遮断薬、Ｈ２遮断薬、プロトンポンプ阻害薬、ロイコトリエン阻害剤、クロモリンナトリウム、コルチコステロイド、またはオマリズマブのうちの少なくとも２つにより、治験責任医師によって決定される１つまたは複数のベースライン時の症状の症状管理の達成に至らなかった。一態様では、患者は、＜２０ｎｇ／ｍＬのベースライン血清トリプターゼを有する。一態様では、患者は、≧２０ｎｇ／ｍＬのベースライン血清トリプターゼを有する。

一態様では、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩での患者の治療は、ＩＳＭ－ＳＡＦによって評価したときに患者のＴＳＳベースラインスコアと比較してＴＳＳスコアの減少をもたらす。一態様では、患者のＴＳＳは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３だけ減少する。

一態様では、ＩＳＭを有する患者は、ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ突然変異を有する。ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ突然変異は、検出限界（ＬＯＤ）が０．０２２％の変異アレル頻度（ＭＡＦ）であるデジタル液滴ポリメラーゼ連鎖反応（ｄｄＰＣＲ）アッセイ等の高感度アッセイによって検出され得る。

本明細書で使用されるとき、「ＢＳＣ」とは、ベストサポーティブケアを意味する。より具体的には、ベストサポーティブケアによる薬物療法の例としては、以下のものが挙げられる：

一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物（Ｉ）または薬学的に許容される塩で治療される患者は、プロトンポンプ阻害薬を共投与される。一部の実施形態では、患者は、本明細書の化合物（Ｉ）または薬学的に許容される塩で治療され、絶食状態でプロトンポンプ阻害薬を共投与される。一部の実施形態では、患者は、本明細書の化合物（Ｉ）または薬学的に許容される塩で治療され、中脂肪食の後にプロトンポンプ阻害薬を共投与される。一部の実施形態では、患者は、本明細書の化合物（Ｉ）または薬学的に許容される塩で治療され、高脂肪食の後にプロトンポンプ阻害薬を共投与される。

本明細書で使用されるとき、「有害事象（ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ）」または「ＡＥ」とは、薬物に関連するとみなされるかどうかを問わず、ヒトにおける薬物の使用に関連するあらゆる不都合な医療上の出来事である。ＡＥ（別称、有害事象（ａｄｖｅｒｓｅ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ））は、因果関係についてのいかなる判定も伴わず、薬物の使用に一時的に関連するあらゆる好ましくない意図されない徴候（例えば、臨床検査所見異常）、症状、または疾患である。ＡＥは、薬物のあらゆる使用（例えば、適応外使用、別の薬物との併用）から、及びあらゆる投与経路、製剤、または用量（過量を含む）から発生し得る。

本明細書で使用されるとき、組成物または剤形の用量、量、またはその成分の重量パーセントに関連して使用される場合の「約」及び「およそ」という用語は、明記される用量、量、または重量パーセントから得られる薬理効果と同等の薬理効果を提供することが当業者によって認識される、明記される用量、量、もしくは重量パーセントの値、または用量、量、もしくは重量パーセントの範囲を含む。

本開示は、無痛性全身性肥満細胞症を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に１５ｍｇ～２００ｍｇの量の化合物（Ｉ）または５５ｍｇ～２００ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の量のその薬学的に許容される塩を１日１回投与することを含む。一部の実施形態では、それを必要とする患者は、１０ｍｇ～２００ｍｇの量の化合物（Ｉ）を１日１回投与される。一部の実施形態では、それを必要とする患者は、１５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇの化合物（Ｉ）（または１５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、もしくは２００ｍｇの量の化合物（Ｉ）と同等の量のその薬学的に許容される塩）を１日１回投与される。一部の実施形態では、量は、１日１回５０ｍｇ～２００ｍｇである。一部の実施形態では、量は、１日１回１００ｍｇ～２００ｍｇである。一部の実施形態では、量は、１日１回５０ｍｇ～１００ｍｇである。

本開示の塩及び固体形態は、遺伝性アルファトリプターゼ血症（ＨＡＴ）（ＴＰＳＡＢ１の過剰発現により引き起こされるトリプターゼの上昇））を治療するのに有用であり得る。

他の肥満細胞疾患には、肥満細胞媒介性喘息、アナフィラキシー（特発性、Ｉｇ－Ｅ媒介性及び非Ｉｇ－Ｅ媒介性を含む）、蕁麻疹（特発性及び慢性を含む）、アトピー性皮膚炎、腫脹（血管性浮腫）、過敏性腸症候群、肥満細胞性胃腸炎、肥満細胞性大腸炎、掻痒、慢性掻痒、慢性腎不全に続発する掻痒、ならびに肥満細胞に関連する心臓、血管、腸、脳、腎臓、肝臓、膵臓、筋肉、骨、及び皮膚の病態が含まれる。一部の実施形態では、肥満細胞疾患は、変異ＫＩＴまたは変異ＰＤＧＦＲαに関連しない。

ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲＡ突然変異は、ＧＩＳＴにおいて大規模に研究されている。本開示の塩及び固体形態は、ＫＩＴ突然変異に関連するＧＩＳＴを治療するのに有用であり得る。本開示の塩及び固体形態は、切除不能または転移性ＧＩＳＴを治療するのに有用であり得る。８０％近くの転移性ＧＩＳＴは、ＫＩＴ遺伝子配列の細胞外領域（エクソン９）または膜近傍（ＪＭ）ドメイン（エクソン１１）のいずれかに一次活性化突然変異を有する。多くの変異ＫＩＴ腫瘍は、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＫＩＴ、及びＰＤＧＦＲＡタンパク質を特異的に阻害する選択的チロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブ等の標的療法での治療に応答する。しかしながら、ほとんどのＧＩＳＴ患者は、最終的には、イマチニブの結合親和性を著しく減少させるＫＩＴにおける二次突然変異に起因して再発する。これらの耐性突然変異は、当該キナーゼ遺伝子のアデノシン５－三リン酸（ＡＴＰ）結合ポケット（エクソン１３及び１４）または活性化ループ（エクソン１７及び１８）内で常に発生する。ＧＩＳＴに対して現在承認されている薬剤のうち、選択的標的薬剤であるものは何一つ存在しない。ＧＩＳＴの治療に対してイマチニブが現在承認されており、イマチニブの後に多標的キナーゼ阻害剤が使用される。多くの症例において、例えば、スニチニブ、レゴラフェニブ、及びミドスタウリン等のこれらの多標的キナーゼ阻害剤は、イマチニブ耐性変異を弱く阻害するにすぎず、及び／または多標的キナーゼ阻害剤は、より複雑な安全性プロファイル及び狭い治療濃度域によって制限される。一部の実施形態では、本開示の塩及び固体形態は、イマチニブで治療されたことがある患者においてＧＩＳＴを治療するのに有用であり得る。本開示の塩及び固体形態は、第一選択（１Ｌ）、第二選択（２Ｌ）、第三選択（３Ｌ）、または第四選択（４Ｌ）療法としてＧＩＳＴを治療するのに有用であり得る。

本開示の塩及び固体形態は、ＫＩＴにおける特定の突然変異が不在であるかまたは存在する場合にＧＩＳＴを治療するのに有用であり得る。一部の実施形態では、本開示の塩及び固体形態は、ＫＩＴにおける特定の突然変異が不在である場合、ＧＩＳＴを治療することができる。ある特定の実施形態では、本開示の塩及び固体形態は、ＫＩＴにおける特定の突然変異が存在する場合、ＧＩＳＴを治療することができない。一部の実施形態では、本開示の塩及び固体形態は、ＫＩＴ ＡＴＰ結合ポケットの突然変異（ＫＩＴタンパク質突然変異Ｖ６５４Ａ、Ｎ６５５Ｔ、及び／またはＴ６７０Ｉ）を有する患者においては臨床的有用性を提供しない。

本開示の塩及び固体形態は、ＰＤＧＦＲＡ突然変異に関連するＧＩＳＴを治療するのに有用であり得る。５～６％の切除不能または転移性ＧＩＳＴの患者において、ＰＤＧＦＲＡの遺伝子配列のエクソン１８における活性化ループのタンパク質アミノ酸８４２の突然変異が一次突然変異として起こる。

本開示の塩及び固体形態は、ＡＭＬの治療においても有用であり得る。ＡＭＬ患者もまたＫＩＴ突然変異を有し、これらの突然変異の大部分がＫＩＴタンパク質のＤ８１６位にある。

本明細書では、化合物（Ｉ）：
の結晶質リン酸塩である形態Ａの調製ための改善されたプロセスが開示され、該プロセスは、２－ＭｅＴＨＦ／アセトン／水を含む有機溶媒混合物中でリン酸を用いて化合物（Ｉ）のリン酸塩を形成することを含む。一実施形態では、有機溶媒混合物の比は、１．０体積の２－ＭｅＴＨＦ：１．０体積のアセトン：１．３～２．０体積の水である。一実施形態では、リン酸の量は、１．０当量の化合物（Ｉ）に対して１．１当量である。一実施形態では、該プロセスは、アセトンを添加することによって化合物（Ｉ）のリン酸塩である形態Ａを結晶化させることをさらに含む。一実施形態では、アセトンは、４～８時間の期間にわたって添加される。

以下の実施例は、例示説明することを意図するものであり、本開示の範囲をいかようにも限定することは意図しない。

分析条件
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｂｒｕｋｅｒ
本明細書に開示される遊離塩基及びリン酸塩のＸＲＰＤは、実施例１０（条件は当該実施例で言及される）を除いて、反射モードでＬＹＮＸＥＹＥ検出器を装備したＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅを使用して実施した（すなわち、ブラッグ・ブレンターノジオメトリ）。試料は、Ｓｉゼロリターンウエハ（ｚｅｒｏ－ｒｅｔｕｒｎ ｗａｆｅｒ）上で調製した。使用したＸＲＰＤ法に対するパラメータを下記に列挙する。

Ｒｉｇａｋｕ
本明細書に開示されるベシル酸塩、安息香酸塩、及び硫酸塩のＸ線粉末回折は、反射モードでＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ ６００を使用して実施した（すなわち、ブラッグ・ブレンターノジオメトリ）。試料は、Ｓｉゼロリターンウエハ（ｚｅｒｏ－ｒｅｔｕｒｎ ｗａｆｅｒ）上で調製した。使用したＸＲＰＤ法に対するパラメータを下記に列挙する。

同時の熱重量分析及び示差走査熱量測定（ＴＧＡ及びＤＳＣ）
ＴＧＡ及びＤＳＣは、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ^３＋を使用して同じ試料に対して同時に実施した。保護及びパージガスは、それぞれ２０～３０ｍＬ／分及び５０～１００ｍＬ／分の流量での窒素であった。所望の量の試料（５～１０ｍｇ）を小さい穴のある密閉型アルミニウムパン中で直接秤量し、下記のパラメータに従って分析した。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣは、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ^３＋を使用して実施した。試料（１～５ｍｇ）を小さい穴のある４０μＬの密閉型アルミニウムパン中で直接秤量し、下記のパラメータに従って分析した。

^１Ｈ－核磁気共鳴分光法（^１Ｈ－ＮＭＲ）
プロトンＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００ＭＨｚ分光計で実施した。固体を４ｍＬバイアル中、０．７５ｍＬの重水素化溶媒に溶解させ、ＮＭＲ管（Ｗｉｌｍａｄ ５ｍｍ薄壁８インチ、２００ＭＨｚ、５０６－ＰＰ－８）に移し、以下のパラメータに従って分析した。

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２２０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＬＣを使用して実施した。機器の流量範囲は０．２～５．０ｍＬ／分であり、操作圧力範囲は０～６００ｂａｒであり、温度範囲は周囲温度の５℃超から６０℃であり、波長範囲は１９０～６００ｎｍである。

ＨＰＬＣは、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を装備したＡｇｉｌｅｎｔ １２２０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ２ ＬＣを使用して実施した。機器の流量範囲は０．２～５．０ｍＬ／分であり、操作圧力範囲は０～６００ｂａｒであり、温度範囲は周囲温度の５℃超から６０℃であり、波長範囲は１９０～６００ｎｍである。

ＨＰＬＣは、Ｈｉｔａｃｈｉ ＬａＣｈｒｏｍ ＨＰＬＣを使用して実施した。機器の流量範囲は０．２～１０．０ｍＬ／分であり、操作圧力範囲は０～４１２ｂａｒであり、温度範囲は周囲温度の５℃超から６０℃であり、波長範囲は１９０～６００ｎｍである。

この研究を使用して行ったＨＰＬＣ法を下記に示す。

カールフィッシャー滴定
水分量決定のためのＫＦ滴定は、隔膜付きの電流発生器セル及びダブルプラチナピン電極を装備したＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｃ２０Ｓ電量ＫＦ滴定装置を使用して実施した。機器の検出範囲は、１ｐｐｍ～５％の水分である。アノード区画及びカソード区画の両方でＡｑｕａｓｔａｒ（商標）ＣｏｍｂｉＣｏｕｌｏｍａｔフリットレス試薬を使用した。およそ０．０３～０．１０ｇの試料をアノード区画に溶解させ、溶液のポテンシャルが１００ｍＶを下回って低下するまで滴定した。１重量％Ｈｙｄｒａｎａｌ水標準品を試料分析前の検証に使用した。

顕微鏡観察
光学顕微鏡観察は、２．５倍、１０倍、２０倍、及び４０倍対物レンズならびに偏光子を装備したＺｅｉｓｓ ＡｘｉｏＳｃｏｐｅ Ａ１デジタルイメージング顕微鏡を使用して行った。画像は、内蔵のＡｘｉｏｃａｍ １０５デジタルカメラにより取得し、Ｚｅｉｓｓによって提供されるＺＥＮ２（ｂｌｕｅ ｅｄｉｔｉｏｎ）ソフトウェアを使用して処理した。光学顕微鏡観察は、ＭｉｎｉＶＩＤ ＵＳＢ ２．０、５．１ＭＰデジタルカメラを装備したＨｕｎｄ Ｗｅｔｚｌａｒ Ｗｉｌｏｖｅｒｔ ３０倒立顕微鏡を使用して行った。

実施例１：化合物（Ｉ）の塩の調製
８５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する原液をＴＦＥ中で調製した。１４種の異なる対イオン（例えば、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、リン酸、硫酸、クエン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、塩酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び酢酸）の原液をＥｔＯＨ中で調製した。３５２μＬ（３０ｍｇ）の遊離塩基溶液を各バイアルに加えた。１．１及び／または２．２当量の適切な対イオン原液を各バイアルに加えた。バイアルを４５℃で２時間撹拌したまま放置してからキャップを外し、大気下で一晩撹拌しながら４０℃で放置して蒸発させた。次いでバイアルを５０℃の能動的真空下に３時間置いて、完全に乾燥させた。次いでおよそ２０体積（６００μＬ）のスクリーニング溶媒を各バイアルに加え、試料を撹拌（４５０ｒｐｍ）しながら４５℃まで加熱した。顕著な沈殿またはゴム状化を示すバイアルは、完全な混合を確実にするために頻繁にボルテックスした。２時間後、試料を室温で撹拌したまま放置した。室温でスラリーが観察されたとき、特性評価のために固体を濾過した。

類似の実験をＥｔＯＡｃ及びＩＰＡ：水（９：１体積）中でも実施した。

この塩スクリーニングから、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、コハク酸、及びリン酸について結晶性塩が観察された。

結晶性塩を特性評価し、融点、結晶化度、乾燥及び湿潤曝露時の安定性、水への溶解度、多形性、ならびに対イオンの受容性に基づいて実用可能性に関して評価した。

ベシル酸塩、安息香酸塩、及びリン酸塩は全て、それらが乾燥及び／または加湿後の再乾燥に対して安定であったと共に、全てが１５０℃を上回る融点を示したため、これらをさらなる調査のためのスケールアップに選択した。硫酸塩もさらなる調査のために選定した。

対照的に、マレイン酸及び酢酸を用いたスクリーニングから単離された固体は、それらが塩であることが確認されなかったため選択されなかった。スクリーニング全体にわたって全てが安定な結晶パターンをもたらしたものの、酢酸塩及びリンゴ酸塩の両方についてはＮＭＲにより対イオンの化学量論組成は観察されなかった。リンゴ酸塩はまた、加湿後に可視的に異なる外見も有し、低融点と同時に難水溶性を示した。

ＨＣｌは、観察された結晶パターン及び非晶質固体の両方が高湿度で潮解し、望ましい対イオンにもかかわらず物理化学的特性が良好でないため選択されなかった。メシル酸塩及びトシル酸塩は、対イオンの良好でない受容性、それらの結晶化度の低さ、ならびに加湿時の固体（非晶質または結晶質）の潮解のため選択されなかった。硫酸は２つのパターンを示し、これらは両方とも加湿に対して安定であったが、９－Ａは良好でない熱挙動を示し、９－Ｂは加湿後に硬い鋲状の固体となった。

実施例２：化合物（Ｉ）の非晶質リン酸塩の調製
非晶質材料を水及びｔ－ＢｕＯＨ：水（６：４体積）からの凍結乾燥によって生成した。約５４０ｍｇの化合物（Ｉ）のリン酸塩である形態Ａ（実施例５）を２０ｍＬシンチレーションバイアル中に秤量し、続いて溶媒を添加した。水については、室温で撹拌しながら２０ｍＬを３段階で添加したが、溶解は得られなかった。バイアルを７５℃のホットプレート上に移すと、数分以内に完全な溶解が達成された。しかしながら、溶液は、約１０分間の撹拌後に再び沈殿した。ｔ－ＢｕＯＨ：水については、最初の混合物の比は（９：１体積）であったが、７５℃での溶解を達成するためにそれを（６：４体積）に再調整した。溶液を３００ｍＬビーカーに移し、総計約５００体積のｔ－ＢｕＯＨ：水（６：４体積）を添加した。

溶液を複数の２０ｍＬバイアルに分割し、各々を液体窒素におよそ２分間浸漬して凍結させた。固体を凍結乾燥機に移し、一晩維持した。凍結乾燥によって生成された固体のＸＲＰＤ分析により非晶質パターンが確認された。図１２を参照されたい。

実施例３：化合物（Ｉ）のリン酸塩である形態Ｇの調製及び特性評価
非晶質スラリー実験：
約６２ｍｇの非晶質材料（化合物（Ｉ）のリン酸塩）を４ｍＬバイアル中に秤量し、１ｍＬのＩＰＡ：水（９：１体積）を室温で撹拌しながら添加した。バイアルの底にゴムを有する透明な溶液が形成され、このゴムは、超音波処理によってもボルテックスによっても破砕されなかった。試料を室温で２日間撹拌したまま放置した後、それは濃厚で流動性の白色のスラリーに変化した。アリコートをとり、ＸＲＰＤ分析により形態Ｇ＋形態Ａが確認された。室温の撹拌プレート上で９日後、ＸＲＰＤ分析により高結晶性の形態Ｇが確認された。形態Ｇは、５０℃の静的真空下で一晩乾燥させた後に結晶化度が低下し、高結晶性Ｇの試料を周囲条件でＸＲＰＤプレート上に放置すると、４日後に結晶化度が低下した。

特性評価
結晶パターンＧ（湿潤）の同時のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムにより、４０～１４０℃で３０重量％の質量損失と共に、この温度範囲内で３つの吸熱事象が示された（図２Ｃ）。融解に対応する第４の吸熱ピークが１４９．６℃の開始温度で観察され、これは１４４．７℃に開始温度を有する以前の研究で得られたパターンＧの吸熱ピークと一致していた（図２Ｄ）。

ＤＳＣ及びＮＭＲ分析は、形態Ｇが水和物であることを示す（ＤＳＣにより＜１００℃での質量損失、及びＮＭＲによりわずか０．３重量％のＩＰＡが観察される）。ＫＦ分析により、試料内の１．３モル当量の水分を裏付ける試料中３．７５重量％の水分が決定された。

形態Ｇの安定性を試験するために、それを４０℃及び相対湿度７５％に７日間供した。約１０ｍｇの化合物（Ｉ）のリン酸塩である形態Ｇを４ｍＬバイアル中に秤量し、キムワイプで覆った。バイアルを、ＮａＣｌ飽和水溶液を含有する２０ｍＬバイアルの中に入れた。このシステムを４０℃のホットプレート上に置いて、相対湿度７５％の雰囲気を作り出し、７日間置いた。次いで固体をＸＲＰＤ分析のためにプレートした。１週間後、ＸＲＰＤにおけるいくつかのピークシフトが観察され、これらのシフトは形態Ｏとよく一致したが、それらは同程度に良好には分解されない。

実施例４：化合物（Ｉ）のリン酸塩である形態Ｏの調製及び特性評価
ポリマーを使用して沈殿を促進する実験を、２溶媒系及び２つの異なるポリマーを使用して完了した（表４５）。約３０ｍｇの化合物（Ｉ）のリン酸塩である形態Ａを２ｍＬバイアル中に秤量し、溶媒を室温で撹拌しながら添加した。アセトン：水（７：３体積）については、完全な溶解を達成するために１．４ｍＬを添加し、ＴＨＦ：水（７：３体積）については、４００μＬを添加した。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）ポリマーを、沈殿について監視しながら、一度にスパチュラ先端一杯分で漸増的に添加した。溶液はポリマーを添加するほどより粘稠になり、濃厚で粘稠な透明の溶液に変化し、４つ全ての試料中で沈殿は何ら観察されなかった。試料を撹拌プレート上に放置し、８日後、ＰＥＧと共にＴＨＦ：水（７：３体積）中で調製された試料中で濃厚な白色のスラリーが形成した。この試料から収集した湿潤ケークに対するＸＲＰＤ分析により形態Ｏが確認された。

実施例５：化合物（Ｉ）のリン酸塩である形態Ａの調製及び特性評価
５．１．小規模調製
３９９．４ｍｇの化合物（Ｉ）（遊離塩基）を２０ｍＬシンチレーションバイアル中に秤量し、撹拌棒を加えた。１０体積（４ｍＬ）のＴＦＥを添加して、撹拌しながら４５℃で固体を溶解させた。１．１当量（３．５ｍＬ）のリン酸原液を遊離塩基の溶液に滴加すると、白色の沈殿物が即座に見て取れるようになった。溶液を４５℃で１時間撹拌し続けてからキャップを除去し、温度を４０℃に調整し、溶媒を週末にわたって蒸発させた。４５℃で撹拌している間、白色の沈殿物は消失し、桃色のゴムのみが存在した。ゴムは、超音波処理及びボルテックスにより破砕するであろうが、「ゴムの玉」は、撹拌する間に迅速に再発生することになろう。次いでバイアルを５０℃の能動的真空下に３時間置いた。ひとたび取り出すと、バイアルは灰白色の固体を含んでいた。２０体積のＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）をバイアルに加えると、灰白色のスラリーがほぼ即時に現れた。スラリーを４５℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌させた。

灰白色のスラリーをＸＲＰＤ分析のために試料採取し、形態Ａが確認された。スラリーを濾過し、２×１．５体積（５９９μＬ）のＥｔＯＨで洗浄し、５０℃の真空下に置いて乾燥させた。

３８５．２ｍｇ（収率８１％、対イオン補正済み）の白色の固体が収集され、６３％の乾燥減量（ＬＯＤ）が観察された。

ＴＧＡ分析により、１２０℃までで０．３重量％の徐々の質量損失、続いて２１０℃までで融解に対応する１．９重量％の損失が示された（図１Ｂ）。ＤＳＣにより、１６１．３℃の開始温度を有する小さな吸熱、及び１９１．８℃の開始温度を有するより大きな吸熱の２つの吸熱事象が示された（図１Ｃ）。

ＡＰＩ：ＣＩ（対イオン）比は、^１Ｈ ＮＭＲによって確認されなかったが、残留溶媒は、０．４５重量％のＥｔＯＨであることが見出された。顕微鏡観察により、小さな針が明らかとなった。

リン酸塩の純度は、ＨＰＬＣによって９８．２０ａ／ａ％であることが見出された。

５．２．大規模調製
５．２．１
４５～５５℃のＴＨＦ（４０５ｋｇ）中の化合物（Ｉ）の（遊離塩基）（２１．８ｋｇ）の溶液を炭素フィルターに通して濾過した。得られた溶液を６０～７０℃まで加熱し、蒸留して３２１ｋｇのＴＨＦを除去した。この濃縮溶液に、１６．５重量％のリン酸水溶液（２７ｋｇ、１．１当量）を混合物と共に４０～５０℃で添加した。洗浄水（１５ｋｇ）を装入し、続いて４０～５０℃でさらに真空蒸留しておよそ４０ｋｇを除去した。得られた混合物に、４０～５０℃のアセトン（２４ｋｇ）、次いで化合物（Ｉ）リン酸塩の種晶（２６ｇ）を装入した。アセトンのさらなる仕込量（２６０ｋｇ）を添加し、次いで混合物を１５～２５℃まで冷却した。化合物（Ｉ）のリン酸塩をアセトン／水／ＴＨＦ（４７ｋｇ／６．４ｋｇ／７．３ｋｇ）の混合物で２回濾過洗浄することによって単離して、２６．１ｋｇ、収率＞９９％、及び純度９９．９％を得た。

５．２．２
周囲温度の反応器Ｒ１に２－ＭｅＴＨＦ（５２ｍＬ）、アセトン（５２ｍＬ）、水（７０ｍＬ）を撹拌しながら装入し、続いて化合物（Ｉ）遊離塩基（２５ｇ、１当量）及び濃縮Ｈ_３ＰＯ_４（６．７ｇ、７６．３重量％アッセイ、１．１当量）を添加した。Ｒ１中の混合物を５０℃まで加熱し、次いで別個の反応器Ｒ２中に研磨濾過（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒｅｄ）し、それを約４７℃で予備加熱した。アセトン（８．７ｍＬ）をＲ２に約４７℃で添加し、続いて化合物（Ｉ）リン酸塩の種晶（０．２５ｇ、１重量％）を添加した。混合物を約４７℃で０．５時間撹拌した。アセトンの残部（４５０ｍＬ）を、同じ温度で６時間かけてゆっくりと撹拌しながら添加した（２４０ｍＬを最初の４時間で添加し、次いで残りの２１０ｍＬを２時間で添加した）。得られたスラリーを２０～２５℃まで１８時間冷却し、濾過した。湿潤ケークを２－ＭｅＴＨＦ：アセトン：水の混合物（９：８０：１１、３８ｍＬ×２）で洗浄し、次いで５０℃で真空乾燥させて、２７．５ｇの化合物（Ｉ）リン酸塩を固体として、収率９３％及びＨＰＬＣ純度９９．９４％で得た。ＸＲＰＤ分析は、得られた化合物（Ｉ）のリン酸塩が結晶形態Ａであることを示す。

化合物（Ｉ）リン酸塩である形態Ａを作製するための元のプロセスをＴＨＦ／アセトン／水の溶媒混合物中で実施した。しかしながら、表Ａに示すように、この溶媒混合物を使用して調製された化合物（Ｉ）リン酸塩である形態Ａにおける残留ＴＨＦは、ＴＨＦに対するＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）残留溶媒ガイドラインによる最大許容限度（≦７２０ｐｐｍ）に近かったか、またはそれを上回った。ＴＨＦは、ＩＣＨガイドラインに従って、固有の毒性のため医薬品中において制限されるとみなされるクラスＩＩ溶媒である。
したがって、化合物（Ｉ）リン酸塩である形態Ａを作製する改善されたプロセスを、結晶化プロセスにおいてＴＨＦの代わりに２－ＭｅＴＨＦを使用して開発した。２－ＭｅＴＨＦは、ＩＣＨガイドラインに従って、最大許容限度が５０００ｐｐｍであるクラスＩＩＩ溶媒（毒性の可能性が低い溶媒）である。Ｒ＆Ｄデータは、新たに開発された２－ＭｅＴＨＦプロセスにより、残留２－ＭｅＴＨＦを頑強に制御しながら良好な品質の化合物（Ｉ）リン酸塩である形態Ａが生産されることを示す（表Ｂ）。

５．２．化合物（Ｉ）のリン酸塩である形態ＡのためのＡＰＩと対イオンとの比
ＡＰＩと対イオンとの比を決定するために、既知の濃度の化合物（Ｉ）の遊離塩基及び化合物（Ｉ）のリン酸塩である形態Ａの両方をメスフラスコ中でおよそ０．５ｍｇ／ｍＬの濃度になるよう調合した。次いでこれらの試料をＨＰＬＣ分析のために注入した。主ＡＰＩピーク下の総面積カウントを強度評価のために比較した。強度は８８％であることが決定され、これは０．８モル当量のリン酸と同等である。誘導結合プラズマ原子発光分光分析法（ＩＣＰ ＯＥＳ）もまた形態Ａに対して完了した。リン含量は４．６５重量％であることが決定され、これは一リン酸の理論上のリン含量である４．９４重量％とよく一致する。

５．３．安定性試験
Ａ．短期スラリー
短期スラリーを重量溶解度評価に従って、１４種の溶媒中、２つの温度で実施した。スラリーを含有するバイアルを遠心分離し、沈殿した固体を回収し、ＸＲＰＤ分析のために濾過した。結果の要約を表４６に提示する。室温のＮＭＰ、ＤＭＡｃ、及びＤＭＳＯ中で調製された試料は、溶液中に残り、固体は何ら収集されなかった。全ての他の２３個の試料はスラリーを形成し、形態Ａは２１個の試料から得られた。遊離塩基である形態Ａ（ＦＢ－Ａ）＋リン酸塩である形態Ａが５０℃の水中で得られ、これはリン酸塩の不均化を示している。５０℃のＴＦＥ中で得られたパターンは、ＨＰＬＣ分析によって確認すると、分解副生成物からのものであった。

Ｂ．長期スラリー及び低速蒸発
低速蒸発及び長期スラリー実験を１０種の異なる溶媒／溶媒系において準備した（表４７）。約８ｍｇの化合物（Ｉ）のリン酸塩である形態Ａを２ｍＬ ＨＰＬＣバイアル中に秤量し、１．５ｍＬの溶媒を３５℃で撹拌しながら添加した。

アセトン：水（７：３体積）及びＡＣＮ：水（８：２体積）中の固体は、完全に溶解した。これらの試料を低速蒸発による結晶化に向けて準備した。細いゲージの針をバイアルキャップに挿入し、溶媒を３５℃で撹拌しながら放置して蒸発させた。未希釈の溶媒中の試料は、希薄なスラリーであり、固体は、完全には溶解しなかった。これらの試料を長期スラリーに使用した。水和物形成の可能性について探るために、水（７５μＬ）をいくつかの試料（表４７）に添加し、ＡＣＮ、ＴＨＦ、及びＭｅＯＡｃ中の試料を１０℃のコールドプレートに移した。１０日後、未希釈の溶媒中の試料を濾過し、ＸＲＰＤによって分析した。リン酸塩である形態Ａが全ての試料で得られた。遊離塩基である形態ＦＢ－Ａが２つの低速蒸発試料から得られた。

Ｃ．粉砕
粉砕媒体として１／４インチステンレス鋼ボールを用いたＷｉｇ－Ｌ－Ｂｕｇボールミルを使用して、乾式及び溶媒滴粉砕を行った。約３０ｍｇの固体（化合物（Ｉ）のリン酸塩である形態Ａ）を各容器中に秤量し、１体積の溶媒を添加した。粉砕は、粉砕間の固化を最小限に抑えるために固体を容器壁からこすり落としながら、３，８００ｒｐｍにて３×３０秒単位で実施した。得られたパターンの要約を表４８に示す。ＸＲＰＤ分析により、乾式粉砕から得られた固体が非晶質＋微量の形態Ａを有することが示された。

実施例６：化合物（Ｉ）のベシル酸塩の調製及び特性評価
６．１．ベシル酸塩である形態１－Ａの調製
３８６．５ｍｇの化合物（Ｉ）遊離塩基を２０ｍＬシンチレーションバイアル中に秤量し、撹拌棒を加えた。１０体積（４ｍＬ）のＴＦＥを添加して、撹拌しながら４５℃で固体を溶解させた。１．１当量（４．３ｍＬ）のベンゼンスルホン酸原液を遊離塩基の溶液に滴加し、可視的な変化は何ら起こらなかった。溶液を４５℃で１時間撹拌し続けてからキャップを除去し、温度を４０℃に調整し、溶媒を週末にわたって蒸発させた。次いでバイアルを５０℃の能動的真空下に３時間置いた。ひとたび取り出すと、バイアルは、バイアル壁面に薄いオレンジ色のゲル／フィルムを含み、可視的な固体は何ら存在しなかった。２０体積のＥｔＯＨ（７．７ｍＬ）をバイアルに加えると、灰白色のスラリーがほぼ即時に現れた。いくらかのオレンジ色の外皮が壁面に見て取れた。スラリーを４５℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌させた。

灰白色のスラリーをＸＲＰＤ分析のために試料採取し、ベシル酸塩である形態１－Ａが確認された。スラリーを濾過し、２×１．５体積（５８０μＬ）のＥｔＯＨで洗浄し、５０℃の真空下に置いて乾燥させた。９８．４ｍｇ（収率２０％、対イオン補正済み）の白色の固体が収集され、７１％のＬＯＤ（乾燥減量）が観察された。

ＴＧＡにより、１２０℃までで０．９重量％の質量損失、及び２００℃までで０．８重量％の損失が示された（図４Ｂ）。ＤＳＣサーモグラムにおいて１８９．４℃の開始温度を有する１つのみの吸熱事象が観察された（図４Ｃ）。化学量論組成は、^１Ｈ ＮＭＲによっておよそ１：２のＡＰＩ：ＣＩであることが確認された。いくつかの重複するピークのため、厳密な化学量論組成は入手困難である。残留溶媒は、０．１７重量％のＥｔＯＨであることが見出された。

ベシル酸塩スケールアップに対する純度は、ＨＰＬＣによって９３．１２ａ／ａ％であることが見出された。

６．２．ベシル酸塩である形態１－Ｂの調製
ベシル酸塩である形態１－Ｂは、ベシル酸塩である形態１－Ａを湿度試験に供し、再乾燥させた後に形成された。

実施例７：化合物（Ｉ）の安息香酸塩の調製及び特性評価
７．１．安息香酸塩である形態２－Ａの調製
３８９．８ｍｇの化合物（Ｉ）遊離塩基を２０ｍＬシンチレーションバイアル中に秤量し、撹拌棒を加えた。１０体積（４ｍＬ）のＴＦＥを添加して、撹拌しながら４５℃で固体を溶解させた。１．１当量（３．５ｍＬ）の安息香酸原液を遊離塩基の溶液に滴加し、可視的な変化は何ら起こらなかった。溶液を４５℃で１時間撹拌し続けてからキャップを除去し、温度を４０℃に調整し、溶媒を週末にわたって蒸発させた。次いでバイアルを５０℃の能動的真空下に３時間置いた。ひとたび取り出すと、バイアルは灰白色の固体、ならびにバイアル壁面にオレンジ色の外皮を含んでいた。２０体積のＥｔＯＡｃ（７．８ｍＬ）をバイアルに加えると、灰白色のスラリーがほぼ即時に現れた。いくらかのオレンジ色の外皮が壁面に見て取れた。スラリーを４５℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌させた。

灰白色のスラリーをＸＲＰＤ分析のために試料採取し、安息香酸塩である形態２－Ａが確認された。スラリーを濾過し、２×１．５体積（５８５μＬ）のＥｔＯＡｃで洗浄し、５０℃の真空下に置いて乾燥させた。３４７．１ｍｇ（収率７２％、対イオン補正済み）の白色の固体が収集され、５４．７％のＬＯＤが観察された。

ＴＧＡ分析により、１２０℃までで０．２重量％の質量損失、続いて２００℃（融解を伴う）までで５．４重量％の損失が示された（図６Ｂ）。ＤＳＣサーモグラムにより、１７１．３℃及び１８０．８℃で２つの吸熱が示された（図６Ｃ）。化学量論組成は、^１Ｈ ＮＭＲによって１：１のＡＰＩ：ＣＩであることが確認され、残留溶媒は、０．８３重量％のＥｔＯＡｃであることが見出された。顕微鏡観察により、小さな棒及び針が明らかとなった。

安息香酸塩の純度は、ＨＰＬＣによって９６．５３ａ／ａ％であることが見出された。

７．２．安息香酸塩である形態２－Ｂの調製
安息香酸塩である形態２－Ｂは、安息香酸塩である形態２－Ａを湿度試験に供し、再乾燥させた後に形成された。

実施例８：化合物（Ｉ）の硫酸塩の調製及び特性評価
ＩＰＡ：水（９：１体積）中８５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する硫酸原液をＴＦＥ中で調製した。３５２μＬ（３０ｍｇ）の遊離塩基溶液をバイアルに添加した。１．１当量の硫酸原液をバイアルに添加した。バイアルを４５℃で２時間撹拌したまま放置してからキャップを外し、大気下で一晩撹拌しながら４０℃で放置して蒸発させた。次いでバイアルを５０℃の能動的真空下に３時間置いて、完全に乾燥させた。次いでおよそ２０体積（６００μＬ）のスクリーニング溶媒をバイアルに加え、試料を撹拌（４５０ｒｐｍ）しながら４５℃まで加熱した。試料を室温で撹拌したまま放置した。固体を特性評価のために濾過した。ＸＲＰＤ分析により、硫酸塩である形態９－Ａが形成されたことが示される。

実施例９：非晶質化合物（Ｉ）の遊離塩基
化合物（Ｉ）遊離塩基の溶解度を様々な溶媒中で試験した（表４９）。

化合物（Ｉ）遊離塩基の溶解度は、アセトニトリル（ＡＣＮ）：水（７：３体積）、ｔｅｒｔ－ブタノール（ｔ－ＢｕＯＨ）、及びｔ－ＢｕＯＨ：水（９：１体積）中で比較的良好であった。これらの溶液をシリンジ濾過によって濾過してから（試料８３－１及び８３－２）、凍結乾燥実験に使用した。試料を最初に液体窒素中で凍結させ、次いで凍結乾燥機（０．０４５ｍｂａｒ、コレクター温度－８９℃）の真空システムに入れた。室温での真空乾燥を一晩行い、次いで試料を取り出し、ＸＲＰＤ分析のために調製した。試料をパラフィンで包んだバイアルに保管し、ベンチ上で、室温で放置した翌日、ＸＲＰＤ（図１４を参照されたい）を記録した。

実施例１０：化合物（Ｉ）遊離塩基の調製
（Ｓ）－２－（４－（４－（４－（５－（１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノールの合成
６－ブロモ－４－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成：
トルエン（１００ｍＬ）中の６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－オール（１０．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１３．０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１３．０ｍＬ、９３．５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１：１０から１：２で溶出させながらシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（９．４ｇ、収率８７％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ_６Ｈ_３ＢｒＣｌＮ_３所要値（ｒｅｑｕｉｒｅｓ）： ２３１， 実測値： ２３２， ２３４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（Ｓ）－１－（２－（４－（６－ブロモピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－１－（４－フルオロフェニル）エタンアミンの合成：
ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタンアミン塩酸塩（２．００ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－４－クロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（２．３１ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２．００ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、反応物が完全に変換したことが示された。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（１．５１ｇ、収率４５％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ_２２Ｈ_２２ＢｒＦＮ_８所要値： ４９６， 実測値： ４８０ ［Ｍ－１６］^＋．

（Ｓ）－２－（４－（４－（４－（５－（１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノール（化合物（Ｉ））の合成：
ジオキサン／水（２０ｍＬ／２ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－（４－（６－ブロモピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－１－（４－フルオロフェニル）エタンアミン（５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノール（２８５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２１９ｍｇ、３００μｍｏｌ）、及びＮａ_２ＣＯ_３（３１７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、１００℃で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、反応物が完全に変換したことが示された。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）及び分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝水（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：Ｂ＝１８分で１５％－９５％；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ １０ｕｍ １５０Ａ ２１．２×２５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物（１５４．０ｍｇ、収率２９％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ_２７Ｈ_２９ＦＮ_１０Ｏ所要値： ５２８， 実測値： ５２９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ６ｄ－ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４－７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ４．１６－４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１－４．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９２－３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７７－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｂｒ． Ｓ．， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３Ｈ）．

得られた生成物のＸＲＰＤスペクトル（図１５）及びピーク（表５０）を下記に示す。

実施例１１：遊離塩基結晶形態間の相互変換
遊離塩基化合物（Ｉ）の同じ結晶形態は、種々の量の水を含有し得（すなわち、チャネル水和物）、したがって、異なる副形態、例えば、形態ＦＢ－Ａ－０（一水和物）、ＦＢ－Ａ－１（準安定な水和物）、及びＦＢ－Ａ－２（脱水物）として特徴付けられる。結晶形態ＦＢ－Ａ、ＦＢ－Ａ－１、及びＦＢ－Ａ－２は、互いの間で相互変換され得る。例えば、形態ＦＢ－Ａ－１は、５０℃のＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨ中でスラリー化することによって、またはＤＣＭ：ＭｅＯＨ（４０：６０体積）中でスラリー化して、急速冷却することによって、形態ＦＢ－Ａから得ることができる。形態ＦＢ－Ａ－１は、ＲＨ ７５％での加湿下、４０℃で形態ＦＢ－Ａに変換され得る。

形態ＦＢ－Ａ－２は、５０℃で３日間真空乾燥させることによって形態ＦＢ－Ａ－０から得ることができる。試料をオーブンから取り出したときに窒素でパージし、即座に試料を気密ホルダーで覆い、ＸＲＰＤ分析を実施した。

実施例１２：化合物（Ｉ）の安全性、忍容性、及び薬物動態を評価するための第１相無作為割付け二重盲検プラセボ対照単回投与及び反復投与用量漸増試験
パート１及び２は、健康な成人被験者において経口投与した化合物（Ｉ）のＳＡＤ（パート１）及びＭＡＤ（パート２）の無作為割付け二重盲検プラセボ対照調査である。化合物（Ｉ）は一リン酸塩として投与した。被験者のスクリーニングは、（１回目の）投与前２８日以内に行った。被験者は、１つの試験パートのみの１つのコホートのみに参加した。

パート１（ＳＡＤ）：各々８名の被験者（実薬６名及びプラセボ２名）からなる６つのコホートを評価した。年齢≧１８歳の被験者のコホートに、絶食状態でプラセボ経口投与（ｎ＝２／コホート）または１５、２５、５０、１００、もしくは２００ｍｇの化合物（Ｉ）の単回経口投与（ｎ＝６／コホート）のいずれかを与えた。第１のコホート（コホートＳ１）は、センチネル群（実薬１名及びプラセボ１名）を含み、この群は、残りの６名の被験者（実薬５名及びプラセボ１名）より少なくとも２４時間前に投与を行った。コホートＳ１における残りの６名の被験者の投与は、センチネル群の安全性評価に次いで行った。

薬物動態（ＰＫ）評価のために血漿試料を投与前及び化合物（Ｉ）またはプラセボ投与後９６時間まで収集した。薬力学（ＰＤ）バイオマーカー（トリプターゼ）濃度を測定するために血液試料を－１日目の投与前、２日目、及び５日目に収集した。心臓力学ＥＣＧサンプリングを投与前及び化合物（Ｉ）投与後２４時間まで収集した。

ひとたび安全性審査委員会（ＳＲＣ）が十分な安全性と忍容性が実証されたと判定すると、次のコホートに対する用量漸増を行った。

パート２（ＭＡＤ）：各々８名の被験者（実薬６名及びプラセボ２名）からなる４つのコホートを評価した。各コホートにおいて、被験者に、絶食状態で２５、５０、もしくは１００ｍｇの化合物（Ｉ）またはプラセボ（３：１比）の毎日の経口投与を連続１０日間与えた。

ＰＫ評価のために血漿試料を１～１０日目の投与前に収集した。ＰＫ評価のために血漿試料をまた１日目の投与後２４時間まで及び１０日目の投与後９６時間まで収集した。ＰＤバイオマーカー（トリプターゼ）濃度を測定するために血液試料を１日目の投与前、ならびに２、５、及び９日目の投与前に収集した。心臓力学ＥＣＧサンプリングを投与前ならびに１日目及び１０日目の化合物（Ｉ）投与後２４時間まで収集した。プラセボと比較した化合物（Ｉ）の受容者における有害事象の発生率及び重症度に従って安全性を評価した。

化合物（Ｉ）は、５つの化合物（Ｉ）ＳＡＤコホート及び３つのＭＡＤコホートにわたって忍容性が良好であった。腹痛、食欲減退、疲労、頭痛、及び悪心を含めた、大部分が薬物に関連しないグレード１の有害事象のみが報告された。重篤なＡＥは報告されず、報告された検査値またはバイタルサインパラメータにおいて臨床的に重要な所見はなかった。単回投与での化合物（Ｉ）の投与後に、Ｔｍａｘ中央値は、投与後１．５～６時間の範囲であった。化合物（Ｉ）の半減期（ｔ１／２）の平均値は、２０時間～２８時間の範囲であり、これは７日目までに定常状態に達すると予想されることを示し、よって１日１回投与が支持される。２５～１００ｍｇの化合物（Ｉ）の１０日間の反復経口投与後、ＡＵＣの蓄積比の幾何平均値は、１．６～１．８の範囲であった。Ｖｚ／Ｆの幾何平均値は、７５３～９７３Ｌの範囲であり、これは広範な組織分布を示している。全体的に、化合物（Ｉ）への全身曝露量の用量比例的増加がＳＡＤ及びＭＡＤコホートにわたって観察された。化合物（Ｉ）の薬物動態は、ＳＡＤ及びＭＡＤコホートにおける用量範囲にわたって線形であった。

実施例１３：無痛性全身性肥満細胞症における化合物（Ｉ）のリン酸塩である形態Ａ（この実施例１３において「化合物（Ｉ）」と称される）の無作為割付け二重盲検プラセボ対照第２／３相試験
これは、症状がベストサポーティブケア（ＢＳＣ）によって十分に管理されないＩＳＭを有する患者において化合物（Ｉ）＋ＢＳＣの有効性及び安全性をプラセボ＋ＢＳＣと比較する無作為割付け二重盲検プラセボ対照第２／３相試験である。パート１では、ＩＳＭ－ＳＡＦ ＴＳＳ≧２８を有するＩＳＭの患者において化合物（Ｉ）の推奨用量（ＲＤ）を特定する。パート２では、ＩＳＭ－ＳＡＦ ＴＳＳを問わず、ＩＳＭを有する患者を、パート１で特定されたＲＤの化合物（Ｉ）＋ＢＳＣまたは一致したプラセボ＋ＢＳＣに無作為割付けする。パートＭでは、ｍＭＣＡＳを有する患者は、ＲＤの化合物（Ｉ）を非盲検下で与えられる。パート３では、試験のパート１またはパート２を完了した患者は、ＲＤ＋ＢＳＣを非盲検下で与えられる長期継続試験に参加する。

スクリーニング（全てのパート）
書面によるインフォームドコンセントの提供後、患者をスクリーニング期間中に適格性について評価する。

パート１に対するＴＳＳの適格性は、毎日のＩＳＭ－ＳＡＦを１４日の期間にわたって平均化することによって決定する。症状重症度に対する閾値を満たす患者は、スクリーニング期間にわたって、及び別途適格であるとみなされた場合は試験参加期間にわたってＩＳＭ－ＳＡＦを間断なく毎日記入し続ける。パート１におけるＩＳＭ－ＳＡＦによる症状適格性が確認された後、残りのスクリーニング評価を開始する。

パート２における患者は、ベースラインスコアを決定するためにスクリーニング期間にわたってＩＳＭ－ＳＡＦを毎日記入するが、試験への組み入れは、特定のＴＳＳに依存しない。集積をＴＳＳスコア（＜２８及び＞２８）によって層別化し、ＴＳＳ＞２８を有する最小限の患者数が必要とされる。

パート１、２、及びＭに対するスクリーニング手順には、以下が含まれる：ＢＭ生検（過去１２週間以内に得たアーカイブ試料または新鮮な試料；ｍＭＣＡＳ患者については直近１２ヶ月以内のＢＭ生検が許容される）ならびに皮膚病変部及び皮膚非病変部の皮膚生検（皮膚の肥満細胞症を有するパート１またはパート２の患者における）。ＢＭ及び皮膚生検を実施し、ＩＳＭまたはｍＭＣＡＳ診断の確定及びＭＣの定量のために中央病理検査室に送付する。皮膚の肥満細胞症を有する患者は、皮膚の写真撮影を選択してもよい。追加の手順には、脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）またはコンピュータ断層撮影スキャン、骨密度測定、血清トリプターゼ、ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ突然変異の検査、アレル量、通常の臨床検査、ＥＣＧ、及び身体検査が含まれる。中央検査室によるＩＳＭまたはｍＭＣＡＳ診断の確定が要求される。

パート１及びパート２における無作為割付けは、スクリーニングに次いで患者が参加に適格であるとみなされた後に行う。

試験のパート１では、ＴＳＳ≧２８を有するおよそ４０名の評価可能なＩＳＭ患者を、３つの用量のうちの１つの化合物（Ｉ）＋ＢＳＣまたはプラセボ＋ＢＳＣに均等に無作為割付けする（１：１：１：１比）。３つの用量レベル（２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇ）の化合物（Ｉ）＋ＢＳＣ及びプラセボ＋ＢＳＣを並行して試験する。化合物（Ｉ）は、１日１回（ＱＤ）継続的に経口投与する。患者を安全性、臨床検査モニタリング、及び生活の質（ＱｏＬ）評価に関して最初の４週間にわたって毎週評価する。全ての患者において薬物動態サンプリングを実施する。薬物動態データは、全ての患者の集中的なＰＫ収集（Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ１５）の完了後に盲検解除される。ＩＳＭ－ＳＡＦは、毎日記入される。１２週間の治療の完了後、中央病理検査室によるＭＣ定量のためにＢＭ及び皮膚生検を繰り返し、ベースライン時の皮膚の肥満細胞症を有する患者においては皮膚の写真（任意選択）を撮影してもよい。各用量レベルでの有効性、安全性、及びＰＫデータに基づいてＲＤを決定する。ＲＤの選択のための主要な有効性基準は、ベースラインと比較して１３週目にＩＳＭ－ＳＡＦを使用して評価したときにＴＳＳの最大の減少をもたらす化合物（Ｉ）の用量である。他の有効性の尺度（例えば、血清トリプターゼの変化）もまた考慮に入れる。ひとたび１３週目の評価が完了すると、患者は、ＲＤが決定されるまで割り付けられた治療及び用量を継続し、決定された時点でパート１の全ての患者が盲検解除され、非盲検様式で化合物（Ｉ）をＲＤで与えられるパート３に移行する。

試験のパート２では、最大３０３名のＩＳＭ患者を登録する（ＴＳＳ≧２８を有する少なくとも２０４名の評価可能な患者及びＴＳＳ＜２８を有する最大９９名の患者）。患者を、それぞれＲＤの化合物（Ｉ）＋ＢＳＣまたは一致したプラセボ＋ＢＳＣを与える治療に２：１比で無作為割付けする。無作為割付けは、ＴＳＳスコア（＜２８及び＞２８）及びスクリーニング時の中央検査室により測定される（ｃｅｎｔｒａｌｌｙ ｍｅａｓｕｒｅｄ）血清トリプターゼレベル（＜２０ｎｇ／ｍＬ対≧２０ｎｇ／ｍＬ）に基づいて層別化される。さらに、＜２０ｎｇ／ｍＬの血清トリプターゼを有する患者の登録は、ＴＳＳ≧２８を有する患者についておよそ２０％、及びＴＳＳ＜２８を有する患者についておよそ２０％とする上限を設けられる。

化合物（Ｉ）及びプラセボ投与は、１日１回継続的に経口投与する。患者を安全性、臨床検査モニタリング、及びＱｏＬ評価に関して２５週目まで４週間毎に評価する。全ての患者においてまばらな（Ｓｐａｒｓｅ）ＰＫサンプリングを実施する。皮膚の肥満細胞症を有する患者がそのように選択する場合、皮膚の写真を１２週間毎に撮影する。ＩＳＭ－ＳＡＦは、毎日記入される。

２４週間の治療の完了後、中央病理検査室による肥満細胞（ＭＣ）定量のためにＩＳＭ－ＳＡＦ、ＢＭ、及び皮膚生検を繰り返し、ベースライン時の皮膚の肥満細胞症を有する患者においては皮膚の写真（任意選択）を撮影してもよい。２５週目の評価を完了する各患者は、パート３の長期継続試験に移行して、非盲検様式で1日1回ＲＤの化合物（Ｉ）を与えられる。２５週目の評価は、パート３のベースラインである。パート２の全ての患者がパート３に移行した後、パート２の全ての治療の割付けが盲検解除される。この時点で、ベースラインから２５週目まででＴＳＳの≧３０％の減少を有する患者の割合である主要評価項目、及び他の有効性評価項目が分析される。

パート１の全ての患者がパート１を完了し、ＲＤが決定された後、またはパート２の各患者が２５週目の試験評価を完了するときに、患者はパート３に移行する。全ての患者は、ＲＤの化合物（Ｉ）による治療を非盲検下で与えられる。

パート３では、化合物（Ｉ）を与えられたパート１の患者は、２５週目まで４週間毎、次いで４９週目まで８週間毎に試験来院を行う。４９週目の後は、患者は、適宜パート１またはパート２を含めた、最大５年間の総計の治療継続期間にわたって１２週間毎に来院を行う。プラセボを与えられたパート１の患者は、５週目まで毎週来院を行う。

パート３では、パート２から移行してくる患者は、５週目まで毎週来院し、次いでパート１の患者と同じスケジュールに従う。

パート１及びパート２の患者については、ＩＳＭ－ＳＡＦを毎日記入し、ＱｏＬ評価は、パート３の４９週目または治療終了（ＥＯＴ）のうちのいずれかが先に起こるまで、試験来院時に実施する。パート１またはパート２の間に皮膚の肥満細胞症を有したかまたはそれを発症した患者においては、パート３のベースライン時（パート１またはパート２における過去４週間以内に取得していない場合）及び他の時点で皮膚の写真（任意選択）を撮影してもよい。パート１の１３週目の生検から１年後、またはパート２の２５週目の生検から１年後、中央病理検査室によるＭＣ定量のために任意選択的なＢＭ及び皮膚生検を繰り返す。パート１またはパート２でプラセボに割り付けられた患者については、ＢＭ及び皮膚生検を含むパート１またはパート２の試験評価の終了が、パート３のためのベースライン評価としての役目を果たす。

試験のパートＭでは、ｍＭＣＡＳを有するおよそ２０名の患者は、非盲検単一群においてＲＤの化合物（Ｉ）（１日１回）＋ＢＳＣを与えられる。用量、製剤、及び投与は、パート２について記載したのと同じである。このパートは、プラセボ群を含まない。２４週間の治療の完了後、中央病理検査室によるＭＣ定量のためにＢＭ生検を繰り返す。患者は、パートＭの長期追跡調査部分に進む。

Claims (67)

1. 以下の式：
   によって表される化合物（Ｉ）のリン酸塩であって、化合物（Ｉ）とリン酸との間のモル比が１：１である、前記リン酸塩。
2. 前記リン酸塩が結晶質である、請求項１に記載のリン酸塩。
3. 前記リン酸塩が単結晶形態である、請求項１に記載のリン酸塩。
4. 前記リン酸塩が溶媒和されていない、請求項１～３のいずれか１項に記載のリン酸塩。
5. 前記結晶性塩が、２θで４．６°、１１．８°、１３．７°、１８．３°、及び１９．８°±０．２のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ａである、請求項２～４のいずれか１項に記載のリン酸塩。
6. 前記結晶性塩が、２θで４．６°、１１．８°、１３．７°、１８．３°、１９．８°、及び２１．８°±０．２のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ａである、請求項２～４のいずれか１項に記載のリン酸塩。
7. 前記結晶性塩が、２θで４．６°、９．２°、１１．８°、１３．７°、１６．３°、１８．３°、１９．８°、及び２１．８°±０．２のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ａである、請求項２～４のいずれか１項に記載のリン酸塩。
8. 前記結晶性塩が、図１Ａに実質的に類似するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ａである、請求項２～４のいずれか１項に記載のリン酸塩。
9. 前記結晶性塩が、図１Ｂに実質的に類似する熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる、形態Ａである、請求項２～８のいずれか１項に記載のリン酸塩。
10. 前記結晶性塩が、１６１．３±２℃及び１９１．８±２℃の示差走査熱量計（ＤＳＣ）によるピーク相転移温度によって特徴付けられる、形態Ａである、請求項２～９のいずれか１項に記載のリン酸塩。
11. 前記結晶性塩が、２θで４．１°、４．４°、７．４°、１５．６°、及び２３．０°±０．２のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ｇである、請求項２～４のいずれか１項に記載のリン酸塩。
12. 前記結晶性塩が、２θで４．１°、４．４°、７．４°、１５．０°、１５．６°、１８．７°、２２．５°、及び２３．０°±０．２のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ｇである、請求項２～４のいずれか１項に記載のリン酸塩。
13. 前記結晶性塩が、２θで４．１°、４．４°、７．４°、８．１°、１０．６°、１１．４°、１５．０°、１５．６°、１８．７°、２０．７°、２２．５°、及び２３．０°±０．２のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ｇである、請求項２～４のいずれか１項に記載のリン酸塩。
14. 前記結晶性塩が、図２Ａに実質的に類似するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ｇである、請求項２～４のいずれか１項に記載のリン酸塩。
15. 前記結晶性塩が、２８．８±２℃、３４．７±２℃、９９．７±２℃、１４４．７±２℃、及び１５２．５±２℃の示差走査熱量計（ＤＳＣ）によるピーク相転移温度によって特徴付けられる、形態Ｇである、請求項２～４及び１１～１４のいずれか１項に記載のリン酸塩。
16. 前記結晶性塩が、図２Ｃに実質的に類似する熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる、形態Ｇである、請求項２～４及び１１～１５のいずれか１項に記載のリン酸塩。
17. 前記結晶性塩が、２θで４．２°、１５．２°、２１．６°、２１．９°、及び２２．６°±０．２のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ｏである、請求項２～４のいずれか１項に記載のリン酸塩。
18. 前記結晶性塩が、２θで４．２°、４．３°、１５．２°、１５．４°、２１．６°、２１．９°、２２．６°、及び２４．８°±０．２から選定される少なくとも６つまたは７つのピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ｏである、請求項２～４のいずれか１項に記載のリン酸塩。
19. 前記結晶性塩が、２θで４．２°、４．３°、１５．２°、１５．４°、２１．６°、２１．９°、２２．６°、及び２４．８°±０．２のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ｏである、請求項２～４のいずれか１項に記載のリン酸塩。
20. 前記結晶性塩が、２θで４．２°、４．３°、１１．７°、１５．２°、１５．４°、１７．９°、２０．６°、２１．６°、２１．９°、２２．６°、２３．４°、及び２４．８°±０．２のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ｏである、請求項２～４のいずれか１項に記載のリン酸塩。
21. 前記結晶性塩が、図３に実質的に類似するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ｏである、請求項２～４のいずれか１項に記載のリン酸塩。
22. 以下の式：
    によって表される化合物（Ｉ）のベシル酸塩であって、化合物（Ｉ）とベンゼンスルホン酸との間のモル比が２：１である、前記ベシル酸塩。
23. 前記ベシル酸塩が結晶質である、請求項２２に記載のベシル酸塩。
24. 前記結晶形態が、以下：
    （ａ）図４Ａもしくは図５に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）、
    （ｂ）２θで５．７°、７．１°、９．７°、１５．４°、及び２４．８°±０．２もしくは２θで５．５°、１０．４°、１４．０°、及び１６．３°±０．２から選定されるピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）、
    （ｃ）図４Ｂに実質的に類似する熱重量分析（ＴＧＡ）、
    （ｄ）図４Ｃに実質的に類似するＤＳＣサーモグラム、
    （ｅ）１８９．４°Ｃに開始温度を有する吸熱を有するＤＳＣサーモグラム、または
    （ｆ）それらの組み合わせ、
    のうちの少なくとも１つによって特徴付けられる、形態１－Ａ及び形態１－Ｂから選択される形態１ファミリーの結晶形態を含む、請求項２３に記載のベシル酸塩。
25. 前記ベシル酸塩が単結晶形態である、請求項２２～２４のいずれか１項に記載のベシル酸塩。
26. 前記ベシル酸塩が溶媒和されていない、請求項２２～２５のいずれか１項に記載のベシル酸塩。
27. 前記結晶性塩が、２θで５．７°、７．１°、９．７°、１５．４°、及び２４．８°±０．２のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態１－Ａである、請求項２２～２６のいずれか１項に記載のベシル酸塩。
28. 前記結晶性塩が、２θで５．７°、７．１°、８．９°、９．７°、１５．４°、１９．８°、２１．９°、及び２４．８°±０．２から選定される少なくとも４、５、６、または７つのピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態１－Ａである、請求項２２～２６のいずれか１項に記載のベシル酸塩。
29. 前記結晶性塩が、２θで５．７°、７．１°、８．９°、９．７°、１５．４°、１９．８°、２１．９°、及び２４．８°±０．２から選定されるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態１－Ａである、請求項２２～２６のいずれか１項に記載のベシル酸塩。
30. 前記結晶性塩が、２θで５．７°、７．１°、８．９°、９．７°、１０．６°、１５．４°、１７．７°、１９．８°、２０．８°、２１．９°、２２．９°、及び２４．８°±０．２のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態１－Ａである、請求項２２～２６のいずれか１項に記載のベシル酸塩。
31. 前記結晶性塩が、２θで５．５°、１０．４°、１４．０°、及び１６．３°±０．２のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態１－Ｂである、請求項２２～２６のいずれか１項に記載のベシル酸塩。
32. 前記結晶性塩が、２θで５．５°、１０．４°、１４．０°、１６．３°、１８．６°、及び１９．０°±０．２から選定される少なくとも３つのピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態１－Ｂである、請求項２２～２６のいずれか１項に記載のベシル酸塩。
33. 前記結晶性塩が、２θで５．５°、１０．４°、１０．９°、１４．０°、１６．３°、１８．６°、１９．０°、２０．９°、２１．８°、及び２４．６°±０．２のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態１－Ｂである、請求項２２～２６のいずれか１項に記載のベシル酸塩。
34. 以下の式：
    によって表される化合物（Ｉ）の硫酸塩であって、化合物（Ｉ）と硫酸との間のモル比が１：１である、前記硫酸塩。
35. 前記硫酸塩が結晶質である、請求項３４に記載の硫酸塩。
36. 前記硫酸塩が単結晶形態である、請求項３４に記載の硫酸塩。
37. 前記硫酸塩が溶媒和されていない、請求項３４～３６のいずれか１項に記載の硫酸塩。
38. 前記結晶性塩が、２θで９．０°、１０．４°、１３．６°、１８．１°、及び２１．０°±０．２のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態９－Ａである、請求項３４～３６のいずれか１項に記載の硫酸塩。
39. 前記結晶性塩が、２θで９．０°、１０．４°、１３．６°、１８．１°、２１．０°、２２．７°、及び２７．７°±０．２のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態９－Ａである、請求項３４～３６のいずれか１項に記載の硫酸塩。
40. 前記結晶性塩が、２θで８．６°、９．０°、１０．４°、１３．６°、１７．４°、１８．１°、１８．９°、２１．０°、２２．７°、２３．９°、２７．２°、及び２７．７°±０．２のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態９－Ａである、請求項３４～３６のいずれか１項に記載の硫酸塩。
41. 前記結晶性塩が、図８Ａに実質的に類似するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態９－Ａである、請求項３４～４０のいずれか１項に記載の硫酸塩。
42. 前記結晶性塩が、１０２．０±２℃、１４８．７±２℃、及び１５８．２±２℃の示差走査熱量計（ＤＳＣ）によるピーク相転移温度によって特徴付けられる、形態９－Ａである、請求項３４～４１のいずれか１項に記載の硫酸塩。
43. 以下の式：
    によって表される化合物（Ｉ）の安息香酸塩であって、化合物（Ｉ）と安息香酸との間のモル比が１：１である、前記安息香酸塩。
44. 前記安息香酸塩が結晶質である、請求項４３に記載の安息香酸塩。
45. 前記安息香酸塩が単結晶形態である、請求項４３に記載の安息香酸塩。
46. 前記安息香酸塩が溶媒和されていない、請求項４３～４５のいずれか１項に記載の安息香酸塩。
47. 前記結晶性塩が、２θで４．１°、１０．６°、１６．８°、１８．１°、及び２２．７°±０．２のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態２－Ａである、請求項４３～４６のいずれか１項に記載の安息香酸塩。
48. 前記結晶性塩が、２θで４．１°、８．３°、１０．６°、１６．８°、１８．１°、２２．７°、及び２８．５°±０．２から選定される少なくとも４、５、６、または７つのピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態２－Ａである、請求項４３～４６のいずれか１項に記載の安息香酸塩。
49. 前記結晶性塩が、２θで４．１°、８．３°、１０．６°、１６．８°、１８．１°、２２．７°、及び２８．５°±０．２から選定されるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態２－Ａである、請求項４３～４６のいずれか１項に記載の安息香酸塩。
50. 前記結晶性塩が、２θで４．１°、８．３°、１０．６°、１５．０°、１５．８°、１６．８°、１８．１°、２０．１°、２１．０°、２２．７°、２５．７°、及び２８．５°±０．２から選定されるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態２－Ａである、請求項４３～４６のいずれか１項に記載の安息香酸塩。
51. 前記結晶性塩が、図６Ａに実質的に類似するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態２－Ａである、請求項４３～５０のいずれか１項に記載の安息香酸塩。
52. 前記結晶性塩が、図６Ｂに実質的に類似する熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる、形態２－Ａである、請求項４３～５１のいずれか１項に記載の安息香酸塩。
53. 前記結晶性塩が、１７１．３±２℃及び１８０．８±２℃の示差走査熱量計（ＤＳＣ）によるピーク相転移温度によって特徴付けられる、形態２－Ａである、請求項４３～５２のいずれか１項に記載の安息香酸塩。
54. 前記結晶性塩が、２θで５．８°、９．７°、１５．４°、及び１７．８°±０．２のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態２－Ｂである、請求項４３～４６のいずれか１項に記載の安息香酸塩。
55. 前記結晶性塩が、２θで５．８°、７．１°、９．７°、１０．７°、１５．４°、１７．８°、及び２２．９°±０．２から選定される少なくとも４つのピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態２－Ｂである、請求項４３～４６のいずれか１項に記載の安息香酸塩。
56. 前記結晶性塩が、２θで５．８°、７．１°、９．７°、１０．７°、１５．４°、１７．８°、及び２２．９°±０．２から選定されるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態２－Ｂである、請求項４３～４６のいずれか１項に記載の安息香酸塩。
57. 前記結晶性塩が、２θで５．８°、７．１°、９．７°、１０．７°、１５．４°、１６．１°、１７．８°、２２．９°、２４．８°、及び２７．０°±０．２のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態２－Ｂである、請求項４３～４６のいずれか１項に記載の安息香酸塩。
58. 以下の式によって表される化合物（Ｉ）：
    の非晶質形態。
59. 図１４と実質的に同じＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項５８に記載の非晶質形態。
60. 請求項１～５７のいずれか１項に記載の化合物（Ｉ）の塩または請求項５８～５９に記載の化合物（Ｉ）の非晶質形態と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、薬学的組成物。
61. 疾患または病態の治療を必要とする患者において前記疾患または前記病態を治療する方法であって、前記方法が、前記患者に請求項１～５７のいずれか１項に記載の化合物（Ｉ）の塩、請求項５８～５９に記載の化合物（Ｉ）の非晶質形態、または請求項６０に記載の薬学的組成物を投与することを含み、前記疾患または前記病態が、全身性肥満細胞症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、黒色腫、精上皮腫、縦隔Ｂ細胞リンパ腫、ユーイング肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、未分化胚細胞腫、骨髄異形成症候群、鼻性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄単球性、及び白血病から選定される、前記方法。
62. 無痛性全身性肥満細胞症（ＩＳＭ）またはモノクローナル肥満細胞活性化症候群（ｍＭＣＡＳ）を治療する方法であって、それを必要とする患者に１５ｍｇ～２００ｍｇの量の化合物（Ｉ）
    または１５ｍｇ～２００ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の量のその薬学的に許容される塩を１日１回経口投与することを含む、前記方法。
63. 化合物（Ｉ）：
    の結晶質リン酸塩である形態Ａの調製のためのプロセスであって、２－ＭｅＴＨＦ／アセトン／水を含む有機溶媒混合物中でリン酸を用いて化合物（Ｉ）のリン酸塩を形成することを含む、前記プロセス。
64. 前記有機溶媒混合物の比が、１．０体積の２－ＭｅＴＨＦ：１．０体積のアセトン：１．３～２．０体積の水である、請求項６３に記載のプロセス。
65. リン酸の量が、１．０当量の化合物（Ｉ）に対して１．１当量である、請求項６３または６４に記載のプロセス。
66. アセトンを添加することによって化合物（Ｉ）のリン酸塩である形態Ａを結晶化させることをさらに含む、請求項６３～６５のいずれか１項に記載のプロセス。
67. 前記アセトンが、４～８時間の期間にわたって添加される、請求項６３～６６のいずれか１項に記載のプロセス。