JP6218253B2

JP6218253B2 - ロルラチニブ遊離塩基の結晶形態

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Publication number: JP6218253B2
Application number: JP2016146928A
Authority: JP
Inventors: ジェイ．バーチメリッサ; ディミトゥロウヴァペンチェヴァクリメンティナ
Original assignee: ファイザー・インク
Priority date: 2015-07-31
Filing date: 2016-07-27
Publication date: 2017-10-25
Anticipated expiration: 2036-07-27
Also published as: KR102088188B1; US11020376B2; PT3798222T; CN107849060A; EP3798222A1; TW201718600A; PL3328867T3; HUE052790T2; CY1123689T1; MX2018001324A; EP3328867B1; DK3328867T3; DK3798222T3; AU2016304420A1; CA2937257C; FI3798222T3; TWI616449B; PT3328867T; HK1252845A1; EP3798222B1

Description

本発明は、（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ロルラチニブ）遊離塩基の新たな結晶形態（形態７）と、形態７を含む医薬組成物と、形態７およびそうした組成物を、哺乳動物における異常な細胞増殖の治療に使用する方法とに関する。

式（Ｉ）で表される（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリル化合物（ＰＦ−０６４６３９２２）：

には、ＷＨＯＤｒｕｇＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、第２９巻４号、５４１頁（２０１５）に記載されているように、ロルラチニブという国際一般名（ＩＮＮ）が割り当てられている。ロルラチニブは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）およびｃ−ｒｏｓ癌遺伝子１（ＲＯＳ１）受容体チロシンキナーゼの野生型と耐性突然変異型の両方の強力な大環状阻害薬である。

ロルラチニブの遊離塩基の非晶質固体としての調製は、国際特許公開第ＷＯ２０１３／１３２３７６号および米国特許第８，６８０，１１１号で開示されている。ロルラチニブ遊離塩基の溶媒和形態は、国際特許公開第ＷＯ２０１４／２０７６０６号で開示されている。前述の文書それぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。

ヒトのがんは、ひとまとめにすれば世界中の先進国における主要な死因の一つである多種多様な疾患を含む（ＡｍｅｒｉｃａｎＣａｎｃｅｒＳｏｃｉｅｔｙ、ＣａｎｃｅｒＦａｃｔｓａｎｄＦｉｇｕｒｅｓ２００５．Ａｔｌａｎｔａ：ＡｍｅｒｉｃａｎＣａｎｃｅｒＳｏｃｉｅｔｙ；２００５）。がんの進行は、遺伝子突然変異、染色体転座、および核型異常を始めとする、複雑な一連のいくつもの遺伝子および分子事象によって引き起こされる（Ｈａｎａｈａｎ＆Ｗｅｉｎｂｅｒｇ、Ｔｈｅｈａｌｌｍａｒｋｓｏｆｃａｎｃｅｒ、Ｃｅｌｌ２０００；１００：５７〜７０）。がんの基礎となる遺伝学的原因は、多様かつ複雑ではあるが、各がんタイプは、その進行を促進する共通の形質および獲得された能力を示すことが観察されている。こうした獲得された能力には、細胞成長の調節不全、血管補充能（すなわち、血管新生）の維持、および腫瘍細胞が局所的に広がることに加えて二次的な臓器部位に転移しうる能力が含まれる（Ｈａｎａｈａｎ＆Ｗｅｉｎｂｅｒｇ２０００）。したがって、がん進行の間に変化する分子ターゲットを阻害する、または様々な腫瘍におけるがん進行に共通するいくつもの過程をターゲットとする新規治療薬を特定する能力が、依然として大いに必要とされている。

受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞増殖、遊走、代謝、分化、および生存を含めた細胞プロセスにおいて、基本的な役割を果たす。ＲＴＫ活性は、正常細胞では厳密に制御されている。対応する遺伝子の点突然変異、増幅、および組換えから起こる、構成的に増強されたＲＴＫ活性は、多くのがんタイプの発生および進行において関連が示唆されている（Ｇｓｃｈｗｉｎｄら、Ｔｈｅｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｓ：ｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ２００４、４、３６１〜３７０；Ｋｒａｕｓｅ＆ＶａｎＥｔｔｅｎ、Ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｓａｓｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００５、３５３：１７２〜１８７）。

未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、白血球チロシンキナーゼ（ＬＴＫ）と共に、インスリン受容体（ＩＲ）スーパーファミリー内のサブファミリーに分類される受容体チロシンキナーゼである。ＡＬＫは、１９９４年に、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）細胞株において、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ）との融合タンパク質として最初に発見された（Ｍｏｒｒｉｓら、Ｆｕｓｉｏｎｏｆａｋｉｎａｓｅｇｅｎｅ，ＡＬＫ，ｔｏａｎｕｃｌｅｏｌａｒｐｒｏｔｅｉｎｇｅｎｅ，ＮＰＭ，ｉｎｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓｌｙｍｐｈｏｍａ、Ｓｃｉｅｎｃｅ１９９４、２６３：１２８１〜１２８４）。染色体転座の結果として生じるＮＰＭ−ＡＬＫは、ヒト未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）の発病への関与が示唆されている（Ｐｕｌｆｏｒｄら、Ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｋｉｎａｓｅｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｇｒｏｗｔｈｃｏｎｔｒｏｌａｎｄｃａｎｃｅｒ、Ｊ．ＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌ．、２００４、１９９：３３０〜５８）。ＡＬＣＬの病因における構成的活性型ＡＬＫキメラタンパク質の異所性発現の役割が明らかにされている（Ｗａｎら、Ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｋｉｎａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌｏｆａｎａｐｌａｓｔｉｃｌａｒｇｅｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｃｅｌｌｓ、Ｂｌｏｏｄ、２００６、１０７：１６１７〜１６２３）。その後、ＡＬＫ融合を結果として生じる他の染色体組換えが、ＡＬＣＬ（５０〜６０％）、炎症性筋線維芽細胞腫瘍（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｉｃｔｕｍｏｒｓ）（２７％）、および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（２〜７％）において検出されている（Ｐａｌｍｅｒら、Ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｋｉｎａｓｅ：ｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｄｉｓｅａｓｅ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００９、４２０：３４５〜３６１）。

棘皮動物微小管結合タンパク質様４（ＥＭＬ４）遺伝子の一部とＡＬＫ遺伝子の一部とを含むＥＭＬ４−ＡＬＫ融合遺伝子は、保管されているＮＳＣＬＣ臨床検体および細胞株において最初に発見された（Ｓｏｄａら、ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇＥＭＬ４−ＡＬＫｆｕｓｉｏｎｇｅｎｅｉｎｎｏｎ−ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ２００７、４４８：５６１〜５６６；Ｒｉｋｏｖａら、Ｃｅｌｌ２００７、１３１：１１９０〜１２０３）。ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合変異体は、トランスジェニックマウスにおいて発現させた場合、ＮＩＨ−３Ｔ３線維芽細胞をトランスフォームし、肺腺癌を引き起こすことが実証され、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合キナーゼの強力な発癌活性が確認された（Ｓｏｄａら、ＡｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｆｏｒＥＭＬ４−ＡＬＫ−ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００８、１０５：１９８９３〜１９８９７）。神経芽細胞腫の家族性と散発性の両方の症例においても、ＡＬＫの発癌性突然変異が報告されている（Ｃａｒｅｎら、ＨｉｇｈｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆＤＮＡｍｕｔａｔｉｏｎｓａｎｄｇｅｎｅａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅＡＬＫｇｅｎｅｉｎａｄｖａｎｃｅｄｓｐｏｒａｄｉｃｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａｔｕｍｏｒｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００８、４１６：１５３〜１５９）。

ＲＯＳ１は、インスリン受容体サブファミリーに属する癌原遺伝子受容体チロシンキナーゼであり、細胞増殖および分化の過程に関与する（Ｎａｇａｒａｊａｎら、ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉ１９８６、８３：６５６８〜６５７２）。ＲＯＳ１は、ヒトでは、異なる様々な組織の上皮細胞において発現される。ＲＯＳ１発現および／または活性化が、神経膠芽腫ならびに中枢神経系腫瘍において欠損していること見出されている（Ｃｈａｒｅｓｔら、ＧｅｎｅｓＣｈｒｏｍｏｓ．Ｃａｎ．２００３、３７（１）：５８〜７１）。神経膠芽腫（Ｃｈａｒｅｓｔら（２００３）；Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒら、ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉ１９８７、８４：９２７０〜９２７４）およびＮＳＣＬＣ（Ｒｉｍｋｕｎａｓら、ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＲｅｃｅｐｔｏｒＴｙｒｏｓｉｎｅＫｉｎａｓｅＲＯＳ１−ＰｏｓｉｔｉｖｅＴｕｍｏｒｓｉｎＮｏｎ−ＳｍａｌｌＣｅｌｌＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ：ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＦＩＧ−ＲＯＳ１Ｆｕｓｉｏｎ、ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ２０１２、１８：４４４９〜４４５７）におけるＦＩＧ−ＲＯＳ１欠失転座、ＮＳＣＬＣにおけるＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１転座（Ｒｉｋｏｖａら、Ｃｅｌｌ２００７、１３１：１１９０〜１２０３）、ＮＳＣＬＣ（Ｒｉｋｏｖａら（２００７））および胆管癌（Ｇｕら、ＰＬｏＳＯＮＥ２０１１、６（１）：ｅ１５６４０）におけるＣＤ７４−ＲＯＳ１転座、ならびにマウスにおいて腫瘍成長を推進することが知られている、切り詰められた活性型のＲＯＳ１（Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ．１９８６、６（９）：３１０９〜３１１５）を含めて、ＲＯＳ１キナーゼの異所性融合タンパク質を結果として生じる、ＲＯＳ１が関与する遺伝子変化が記載されている。ＴＰＭ３−ＲＯＳ１、ＳＤＣ４−ＲＯＳ１、ＥＺＲ−ＲＯＳ１、およびＬＲＩＧ３−ＲＯＳ１を含めて、その他の融合も、肺がん患者腫瘍サンプルで報告されている（Ｔａｋｅｕｃｈｉら、ＲＥＴ，ＲＯＳ１ａｎｄＡＬＫｆｕｓｉｏｎｓｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ、ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ２０１２、１８（３）：３７８〜３８１）。

ＡＬＫ／ＲＯＳ１／ｃ−ＭＥＴ阻害薬であるクリゾチニブは、ＦＤＡが承認した試験による検出でＡＬＫ陽性である局所進行または転移ＮＳＣＬＣの患者の治療用に、２０１１年に認可された。クリゾチニブは、ＲＯＳ１転座を伴うＮＳＣＬＣの治療においても有効性を示している（Ｓｈａｗら、Ｃｌｉｎｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂｉｎａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ−ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）ｈａｒｂｏｒｉｎｇＲＯＳ１ｇｅｎｅｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ、ＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ（シカゴ、２０１２年６月１日〜５日）で発表されたもの）。他のチロシンキナーゼ阻害薬について臨床的に観察されているように、ＡＬＫ阻害薬に対する耐性を付与する、ＡＬＫおよびＲＯＳ１の突然変異が記載されている（Ｃｈｏｉら、ＥＭＬ４−ＡＬＫＭｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＬｕｎｇＣａｎｃｅｒｔｈａｎＣｏｎｆｅｒＲｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏＡＬＫＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２０１０、３６３：１７３４〜１７３９；Ａｗａｄら、ＡｃｑｕｉｒｅｄＲｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏＣｒｉｚｏｔｉｎｉｂｆｒｏｍａＭｕｔａｔｉｏｎｉｎＣＤ７４−ＲＯＳ１、ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２０１３、３６８：２３９５〜２４０１）。

したがって、ＡＬＫおよびＲＯＳ１は、がん治療介入のための魅力的な分子ターゲットである。野生型および突然変異型のＡＬＫおよびＲＯＳ１に対して新規の活性プロファイルを有する化合物を特定することが依然として求められている。

国際特許公開第ＷＯ２０１３／１３２３７６号米国特許第８，６８０，１１１号国際特許公開第ＷＯ２０１４／２０７６０６号

ＷＨＯＤｒｕｇＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、第２９巻４号、５４１頁（２０１５）ＡｍｅｒｉｃａｎＣａｎｃｅｒＳｏｃｉｅｔｙ、ＣａｎｃｅｒＦａｃｔｓａｎｄＦｉｇｕｒｅｓ２００５．Ａｔｌａｎｔａ：ＡｍｅｒｉｃａｎＣａｎｃｅｒＳｏｃｉｅｔｙ；２００５Ｈａｎａｈａｎ＆Ｗｅｉｎｂｅｒｇ、Ｔｈｅｈａｌｌｍａｒｋｓｏｆｃａｎｃｅｒ、Ｃｅｌｌ２０００；１００：５７〜７０Ｇｓｃｈｗｉｎｄら、Ｔｈｅｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｓ：ｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ２００４、４、３６１〜３７０Ｋｒａｕｓｅ＆ＶａｎＥｔｔｅｎ、Ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｓａｓｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００５、３５３：１７２〜１８７Ｍｏｒｒｉｓら、Ｆｕｓｉｏｎｏｆａｋｉｎａｓｅｇｅｎｅ，ＡＬＫ，ｔｏａｎｕｃｌｅｏｌａｒｐｒｏｔｅｉｎｇｅｎｅ，ＮＰＭ，ｉｎｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓｌｙｍｐｈｏｍａ、Ｓｃｉｅｎｃｅ１９９４、２６３：１２８１〜１２８４Ｐｕｌｆｏｒｄら、Ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｋｉｎａｓｅｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｇｒｏｗｔｈｃｏｎｔｒｏｌａｎｄｃａｎｃｅｒ、Ｊ．ＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌ．、２００４、１９９：３３０〜５８Ｗａｎら、Ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｋｉｎａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌｏｆａｎａｐｌａｓｔｉｃｌａｒｇｅｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｃｅｌｌｓ、Ｂｌｏｏｄ、２００６、１０７：１６１７〜１６２３Ｐａｌｍｅｒら、Ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｋｉｎａｓｅ：ｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｄｉｓｅａｓｅ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００９、４２０：３４５〜３６１Ｓｏｄａら、ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇＥＭＬ４−ＡＬＫｆｕｓｉｏｎｇｅｎｅｉｎｎｏｎ−ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ２００７、４４８：５６１〜５６６Ｒｉｋｏｖａら、Ｃｅｌｌ２００７、１３１：１１９０〜１２０３Ｓｏｄａら、ＡｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｆｏｒＥＭＬ４−ＡＬＫ−ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００８、１０５：１９８９３〜１９８９７Ｃａｒｅｎら、ＨｉｇｈｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆＤＮＡｍｕｔａｔｉｏｎｓａｎｄｇｅｎｅａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅＡＬＫｇｅｎｅｉｎａｄｖａｎｃｅｄｓｐｏｒａｄｉｃｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａｔｕｍｏｒｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００８、４１６：１５３〜１５９Ｎａｇａｒａｊａｎら、ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉ１９８６、８３：６５６８〜６５７２Ｃｈａｒｅｓｔら、ＧｅｎｅｓＣｈｒｏｍｏｓ．Ｃａｎ．２００３、３７（１）：５８〜７１Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒら、ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉ１９８７、８４：９２７０〜９２７４Ｒｉｍｋｕｎａｓら、ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＲｅｃｅｐｔｏｒＴｙｒｏｓｉｎｅＫｉｎａｓｅＲＯＳ１−ＰｏｓｉｔｉｖｅＴｕｍｏｒｓｉｎＮｏｎ−ＳｍａｌｌＣｅｌｌＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ：ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＦＩＧ−ＲＯＳ１Ｆｕｓｉｏｎ、ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ２０１２、１８：４４４９〜４４５７）Ｇｕら、ＰＬｏＳＯＮＥ２０１１、６（１）：ｅ１５６４０Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ．１９８６、６（９）：３１０９〜３１１５Ｔａｋｅｕｃｈｉら、ＲＥＴ，ＲＯＳ１ａｎｄＡＬＫｆｕｓｉｏｎｓｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ、ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ２０１２、１８（３）：３７８〜３８１Ｓｈａｗら、Ｃｌｉｎｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂｉｎａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ−ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）ｈａｒｂｏｒｉｎｇＲＯＳ１ｇｅｎｅｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ、ＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ（シカゴ、２０１２年６月１日〜５日）で発表されたものＣｈｏｉら、ＥＭＬ４−ＡＬＫＭｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＬｕｎｇＣａｎｃｅｒｔｈａｎＣｏｎｆｅｒＲｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏＡＬＫＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２０１０、３６３：１７３４〜１７３９Ａｗａｄら、ＡｃｑｕｉｒｅｄＲｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏＣｒｉｚｏｔｉｎｉｂｆｒｏｍａＭｕｔａｔｉｏｎｉｎＣＤ７４−ＲＯＳ１、ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２０１３、３６８：２３９５〜２４０１Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、ペンシルヴェニア州イーストン、第１５版（１９７５）

本発明は、高い結晶化度、高い純度、低い吸湿性、好ましい溶解および機械特性などの、望ましい特性を有する、ロルラチニブ遊離塩基の新規結晶形態(形態７)を提供する。詳細には、形態７は、医薬品製剤中での物理的安定性が、国際特許公開第ＷＯ２０１４／２０７６０６号で開示されている酢酸溶媒和物に比べて向上している。このような溶媒和形態は、特に物理的安定性に関し、医薬品開発にとっての難題となっているといえる。したがって、望ましい物理化学的性質を有する新規形態を特定することが依然として求められている。

一態様において、本発明は、ロルラチニブ遊離塩基の新規結晶形態（形態７）を提供する。ロルラチニブ遊離塩基の形態７は、次の方法：（１）粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）（２θ）、（２）ラマン分光法（ｃｍ^−１）、（３）^１３Ｃ固体ＮＭＲ分光法（ｐｐｍ）、または（４）^１９Ｆ固体ＮＭＲ分光法（ｐｐｍ）の１つまたは複数によって特徴付けられる。

第一の態様において、本発明は、以下の事項を有することを特徴とするロルラチニブ遊離塩基（形態７）を提供する。
（１）（ａ）表１にある°２θ±０．２°２θのピークからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピーク、（ｂ）表１にある°２θ±０．２°２θの特徴的なピークからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピーク、または（ｃ）図１に示すのと実質的に同じ２θ値の箇所にあるピークを含む、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（２θ）、または
（２）（ａ）表２にあるｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超の波数（ｃｍ^−１）値、（ｂ）表２にあるｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の特徴的な値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超の波数（ｃｍ^−１）値、または（ｃ）図２に示すのと実質的に同じ波数（ｃｍ^−１）値を含む、ラマンスペクトル、または
（３）（ａ）表３にあるｐｐｍ±０．２ｐｐｍの値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超の共鳴（ｐｐｍ）値、（ｂ）表３にあるｐｐｍ±０．２ｐｐｍの特徴的な値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超の共鳴（ｐｐｍ）値、または（ｃ）図３に示すのと実質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む、^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）、または
（４）（ａ）表４にあるｐｐｍ±０．２ｐｐｍの値からなる群から選択される１つもしくは２つの共鳴（ｐｐｍ）値、または（ｂ）図４に示すのと実質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む、^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）、
または、互いに矛盾しないという前提で、前述の実施形態（１）（ａ）〜（ｃ）、（２）（ａ）〜（ｃ）、（３）（ａ）〜（ｃ）、もしくは（４）（ａ）〜（ｂ）のいずれか２つ、３つ、もしくは４つの組合せ。

別の態様において、本発明はさらに、本明細書に記載の実施形態のいずれかに従うロルラチニブ遊離塩基（形態７）と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物を提供する。

別の態様において、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物において異常な細胞成長を治療する方法であって、哺乳動物に治療有効量のロルラチニブ遊離塩基（形態７）を投与することを含む方法を提供する。

別の態様において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長を治療する方法であって、哺乳動物に、本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかに従うロルラチニブ遊離塩基（形態７）を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。

別の態様において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長を治療する方法における、本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかに従うロルラチニブ遊離塩基（形態７）、またはそうした形態７を含む医薬組成物の使用を提供する。

さらに別の態様において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長を治療するための医薬の製造における、本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかに従うロルラチニブ遊離塩基（形態７）の使用を提供する。

頻出する実施形態では、異常な細胞成長は、がんである。一実施形態では、異常な細胞成長は、ＡＬＫまたはＲＯＳ１によって媒介されるがんである。一部のそうした実施形態では、異常な細胞成長は、ＡＬＫによって媒介されるがんである。他のそうした実施形態では、異常な細胞成長は、ＲＯＳ１によって媒介されるがんである。別の実施形態では、異常な細胞成長は、遺伝子変化したＡＬＫや遺伝子変化したＲＯＳ１キナーゼなどの、少なくとも１種の遺伝子変化したチロシンキナーゼによって媒介されるがんである。

一部のそうした実施形態では、がんは、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍（ｓｐｉｎａｌａｘｉｓｔｕｍｏｒ）、脳幹神経膠腫、または下垂体腺腫、およびこれらの組合せから選択される。

他のそうした実施形態では、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮癌、ホルモン不応性前立腺がん、乳頭状腎細胞癌、結腸直腸腺癌、神経芽細胞腫、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、および胃がんからなる群から選択される。特定の実施形態では、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。詳細な実施形態では、がんは、ＡＬＫまたはＲＯＳ１によって媒介されるＮＳＣＬＣ、より詳細には、遺伝子変化したＡＬＫまたは遺伝子変化したＲＯＳ１によって媒介されるＮＳＣＬＣである。

ロルラチニブ遊離塩基（形態７）のＰＸＲＤパターンを示すグラフである。ロルラチニブ遊離塩基（形態７）のＦＴ−ラマンスペクトルを示すグラフである。ロルラチニブ遊離塩基（形態７）の炭素ＣＰＭＡＳスペクトルを示すグラフである。ロルラチニブ遊離塩基（形態７）のフッ素ＭＡＳスペクトルを示すグラフである。ロルラチニブ遊離塩基（形態７）のラクトース錠剤のＰＸＲＤパターンを示すグラフである。ロルラチニブ遊離塩基（形態７）のリン酸水素カルシウム（ＤＣＰ）錠剤のＰＸＲＤパターンを示すグラフである。ロルラチニブ遊離塩基（形態７）のラクトース錠剤のＦＴ−ラマンスペクトルを示すグラフである。ロルラチニブ遊離塩基（形態７）のＤＣＰ錠剤のＦＴ−ラマンスペクトルを示すグラフである。

本発明は、本発明の実施形態および本明細書に含まれる実施例からなる以下の詳細な説明を参照することで、さらに容易に理解することができる。本明細書で使用する術語は、特定の実施形態について述べる目的のものに過ぎず、限定する意図はないことを理解されたい。本明細書で特に定義しない限り、本明細書で使用する述語は、関連業界で知られているようなその伝統的な意味を示すものであることもさらに理解されたい。

本明細書で使用する単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、別段指摘しない限り、複数の言及を包含する。たとえば、「ａ」ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ（置換基）は、１つまたは複数の置換基を包含する。

用語「約」は、当業者が考えて、容認される平均の標準誤差内にある値を有することを意味する。

本明細書で使用する用語「実質的に同じ」とは、特定の方法に典型的な、ばらつきが考慮に入れられていることを意味する。たとえば、Ｘ線回折ピーク位置に関して、用語「実質的に同じ」とは、ピーク位置および強度の典型的なばらつきが考慮に入れられていることを意味する。当業者なら、ピーク位置（２θ）が、通常は±０．２°程度の多少のばらつきを示すことは理解されよう。さらに、当業者なら、相対ピーク強度は、装置間のばらつき、ならびに結晶化度の程度、好ましい配向、調製試料表面、および当業者に知られている他の要素によるばらつきを示し、定性的な測定値とみなすにとどめるべきであることも理解されよう。同様に、ラマンスペクトル波数（ｃｍ^−１）値も、通常は±２ｃｍ^−１程度のばらつきを示し、^１３Ｃおよび^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）も、通常は±０．２ｐｐｍ程度のばらつきを示す。

本明細書で使用する用語「結晶」とは、分子または外表面の配置が規則的に繰り返されていることを意味する。諸結晶形態は、熱力学的安定性、物理的パラメーター、Ｘ線構造、および調製方法に関して相違することがある。

用語「非晶質」とは、無秩序な固体状態を指す。

本明細書で使用する用語「溶媒和物」とは、表面上に、格子中に、または表面上および格子中に、非共有結合性の分子間力によって拘束された、化学量論量または非化学量論量の溶媒、たとえば、水、酢酸、メタノールなど、またはその混合物を有することを意味する。用語「水和物」は、水を含む溶媒について述べるのに特に使用することができる。

本明細書で使用する用語「無水」とは、カールフィッシャー分析などの標準の方法によって割り出される吸着水分を約１％（ｗ／ｗ）未満しか含有しない結晶形態を意味する。

本明細書に記載の本発明は、本明細書で特に開示しない要素の存在なしに適切に実施することができる。したがって、たとえば、本明細書における各場合において、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ（実質的に〜からなる）」、および「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ（からなる）」はいずれも、他の２つの用語のいずれかで置き換えることができる。

一態様において、本発明は、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）を提供する。本明細書で開示するように、形態７は、医薬製剤にして使用するのに好都合である、物理的安定性、製造可能性、および機械特性を有する、ロルラチニブ遊離塩基の溶媒和していない無水結晶形態である。本明細書に記載の方法では、実質的に純粋であり、以前に開示されている溶媒和形態を含めたこれ以外の形態を含まない、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）が提供される。

本明細書に記載のとおり、形態７は、ＰＸＲＤ、ラマン分光法、^１３Ｃおよび^１９Ｆ固体ＮＭＲ分光法によって特徴付けた。フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差熱分析（ＤＴＡ）などの追加の技術によって、こうした結晶形態をさらに特徴付けてもよい。

本発明の態様それぞれの一部の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、その粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる。本発明の態様それぞれの他の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、そのラマンスペクトルによって特徴付けられる。本発明の態様それぞれの他の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、その^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。本発明の態様それぞれのさらに他の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、その^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。

別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、これらの方法の２つ、３つ、または４つを組み合わせて特徴付けられる。本明細書では、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（２θ）、ラマンスペクトル波数値（ｃｍ^−１）、^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）、または^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）の２つ以上を含む典型的な組合せが提供される。２つ、３つ、または４つの技術の他の組合せを使用して、本明細書で開示するロルラチニブ遊離塩基（形態７）を一意的に特徴付けてもよいことは理解されよう。

一実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、９．６、１０．１、１４．３、１６．２、および１７．３°２θ±０．２°２θからなる群から選択される２θ値の箇所に１つまたは複数のピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、９．６、１０．１、１４．３、１６．２、および１７．３°２θ±０．２°２θからなる群から選択される２θ値の箇所に２つ以上のピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、９．６、１０．１、１４．３、１６．２、および１７．３°２θ±０．２°２θからなる群から選択される２θ値の箇所に３つ以上のピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。

別の実施形態では、形態７は、９．６、１０．１、および１６．２°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。一部のこうした実施形態では、形態７は、１７．３°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークをさらに含むＰＸＲＤパターンを有する。他のこうした実施形態では、形態７は、１４．３°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークをさらに含むＰＸＲＤパターンを有する。

別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、９．６°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態では、形態７は、１０．１°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態では、形態７は、１６．２°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態では、形態７は、１７．３°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態では、形態７は、９．６および１０．１°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。

別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、９．６、１０．１、１６．２、および１７．３°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、９．６、１０．１、１４．３、および１６．２°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。さらに別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、９．６、１０．１、１４．３、１６．２、および１７．３°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。一部のこうした実施形態では、ＰＸＲＤパターンは、表１にあるピークからなる群から選択される２θ値の箇所に１つまたは複数の追加ピークをさらに含む。

特定の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、
（ａ）表１にある°２θ±０．２°２θのピークからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピーク、（ｂ）表１にある°２θ±０．２°２θの特徴的なピークからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピーク、または（ｃ）図１に示すのと実質的に同じ２θ値の箇所にあるピークを含む、ＰＸＲＤパターンを有する。

一実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、７７４、１５５３、１６１９、２２２９、および２２４０ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１からなる群から選択される１つまたは複数の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、７７４、１５５３、１６１９、２２２９、および２２４０ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１からなる群から選択される２つ以上の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、７７４、１５５３、１６１９、２２２９、および２２４０ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１からなる群から選択される３つ以上の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する。

別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、２２２９および２２４０ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、２２２９ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態では、形態７は、２２４０ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する。一部のこうした実施形態では、形態７は、１６１９ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値をさらに含むラマンスペクトルを有する。他のこうした実施形態では、形態７は、１５５３ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値をさらに含むラマンスペクトルを有する。さらに他のこうした実施形態では、形態７は、７７４ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値をさらに含むラマンスペクトルを有する。

別の実施形態では、形態７は、１６１９、２２２９、および２２４０ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態では、形態７は、１５５３、２２２９、および２２４０ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する。さらに別の実施形態では、形態７は、７７４、２２２９、および２２４０ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態では、形態７は、７７４、１６１９、２２２９、および２２４０ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態では、形態７は、７７４、１５５３、２２２９、および２２４０ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する。さらに別の実施形態では、形態７は、７７４、１５５３、１６１９、２２２９、および２２４０ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する。

特定の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、（ａ）表２にあるｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超の波数（ｃｍ^−１）値、（ｂ）表２にあるｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の特徴的な値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超の波数（ｃｍ^−１）値、または（ｃ）図２に示すのと実質的に同じ波数（ｃｍ^−１）値を含む、ラマンスペクトルを有する。

一実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、２５．８、３９．１、１１２．３、１１７．７、および１４２．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つまたは複数の共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、２５．８、３９．１、１１２．３、１１７．７、および１４２．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される２つ以上の共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、２５．８、３９．１、１１２．３、１１７．７、および１４２．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される３つ以上の共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

一部の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、１４２．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態では、形態７は、３９．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態では、形態７は、３９．１および１４２．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。一部のこうした実施形態では、形態７は、１１２．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。他のこうした実施形態では、形態７は、２５．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。さらに他のこうした実施形態では、形態７は、１１７．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

別の実施形態では、形態７は、３９．１、１１２．３、および１４２．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態では、形態７は、２５．８、３９．１、および１４２．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態では、形態７は、３９．１、１１７．７、および１４２．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態では、形態７は、２５．８、３９．１、１１２．３、１１７．７、および１４２．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

特定の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、（ａ）表３にあるｐｐｍ±０．２ｐｐｍの値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超の共鳴（ｐｐｍ）値、（ｂ）表３にあるｐｐｍ±０．２ｐｐｍの特徴的な値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超の共鳴（ｐｐｍ）値、または（ｃ）図３に示すのと実質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む、^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）を有する。

一実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、−１０８．２および−１１５．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つまたは複数の共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、−１１５．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態では、形態７は、−１０８．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）を有する。別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、−１０８．２および−１１５．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

別の実施形態では、形態７は、（４）（ａ）表４にあるｐｐｍ±０．２ｐｐｍの値からなる群から選択される１つもしくは２つの共鳴（ｐｐｍ）値、または（ｂ）（ｃ）図４に示すのと実質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）を含む、^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）を有する。

別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、互いに矛盾しない、上述の実施形態の２つ、３つ、もしくは４つを組み合わせて特徴付けられる。ロルラチニブ遊離塩基の形態７の一意的な特徴付けに使用することのできる例としての実施形態を以下に示す。

一実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、９．６、１０．１、および１６．２°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。

別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、９．６、１０．１、１６．２、および１７．３°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。

別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、９．６、１０．１、１６．２１４．３、および１７．３°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。

別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、（ａ）９．６、１０．１、１６．２°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンと、（ｂ）２２２９および２２４０ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルとを有する。

さらに別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、（ａ）９．６、１０．１、および１６．２°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンと、（ｂ）３９．１および１４２．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルとを有する。

別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、２２２９および２２４０ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する。

別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、１６１９、２２２９、および２２４０ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する。

さらに別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、１５５３、１６１９、２２２９、および２２４０ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する。

さらに別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、７７４、１５５３、１６１９、２２２９、および２２４０ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する。

別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、（ａ）２２２９および２２４０ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルと、（ｂ）３９．１および１４２．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルとを有する。

別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、（ａ）２２４０および２２２９ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルと、（ｂ）−１１５．２および−１０８．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルとを有する。

さらに別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、−１１５．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、−１１５．２および−１０８．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、３９．１および１４２．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、３９．１、１１２．３、および１４２．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

さらに別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、２５．８、３９．１、１１２．３、および１４２．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

さらに別の実施形態では、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）は、２５．８、３９．１、１１２．３、１１７．７、および１４２．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

別の態様において、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれかに従って特徴付けられたロルラチニブ遊離塩基（形態７）と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物を提供する。

別の態様において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて異常な細胞成長を治療する方法であって、哺乳動物に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。

本明細書で使用する用語「治療有効量」とは、治療する障害の症状の１つまたは複数をある程度緩和する、投与される化合物の量を指す。がんの治療に関して、治療有効量とは、（１）腫瘍の大きさを縮小する、（２）腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度緩慢にする、好ましくは阻止する）、（３）腫瘍成長もしくは腫瘍侵襲性をある程度阻害する（すなわち、ある程度緩慢にする、好ましくは阻止する）、および／または（４）がんと関連する１つまたは複数の徴候もしくは症状をある程度緩和する（もしくは解消することが好ましい）効果を有する量を指す。

本明細書で使用する「哺乳動物」とは、ヒトまたは動物対象を指す。ある特定の好ましい実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。

本明細書で使用する用語「治療する」とは、別段指摘しない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状を、後退させ、軽減し、進行を阻害する、または予防することを意味する。本明細書で使用する用語「治療」とは、別段指摘しない限り、治療する行為を指し、「治療する」は、直前で定義したとおりである。用語「治療する」は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療も包含する。

本明細書で使用する「異常な細胞成長」とは、別段指摘しない限り、正常な調節機序と無関係（たとえば、接触阻害の欠失）である細胞成長を指す。異常な細胞成長は、良性（がん性でない）場合も、悪性（がん性）である場合もある。本明細書で提供する方法の頻出する実施形態では、異常な細胞成長は、がんである。

本明細書で使用する「がん」とは、異常な細胞成長によって引き起こされた、悪性かつ／または侵襲性のあらゆる成長または腫瘍を指す。用語「がん」は、限定はしないが、身体の特定の部位に端を発する原発がん、がんが始まった場所から身体の他の部分に広がってしまった転移がん、寛解後の元の原発がんからの再発、および以前に後のがんとは異なるタイプのがんであった病歴を有する者における新たな原発がんである二次原発がんを包含する。

一部の実施形態では、異常な細胞成長は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）によって媒介されるがんである。一部のこうした実施形態では、ＡＬＫは、遺伝子変化したＡＬＫである。他の実施形態では、異常な細胞成長は、ＲＯＳ１キナーゼによって媒介されるがんである。一部のこうした実施形態では、ＲＯＳ１キナーゼは、遺伝子変化したＲＯＳ１キナーゼである。頻出する実施形態では、異常な細胞成長は、がん、詳細にはＮＳＣＬＣである。一部のこうした実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＡＬＫまたはＲＯＳ１によって媒介される。特定の実施形態では、がんは、遺伝子変化したＡＬＫまたは遺伝子変化したＲＯＳ１によって媒介されるＮＳＣＬＣである。

本発明の医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、持効性製剤、溶液、懸濁液として経口投与に、滅菌溶液、懸濁液、もしくは乳濁液として非経口注射に、軟膏もしくはクリームとして局所投与に、または坐剤として直腸投与に適する形態にすることができる。医薬組成物は、正確な投薬量を１回だけ投与するのに適する単位剤形にしてもよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または添加剤と、活性成分としての本発明による化合物とを含むことになる。加えて、医薬組成物は、他の薬用品または医薬品、担体、佐剤などを含んでもよい。

典型的な非経口投与形態としては、活性化合物を滅菌水溶液、たとえば、プロピレングリコールまたはデキストロース水溶液に溶解または懸濁させた溶液または懸濁液が挙げられる。このような剤形は、所望であれば、適切に緩衝されていてもよい。

適切な医薬担体としては、不活性希釈剤または賦形剤、水、および種々の有機溶媒が挙げられる。医薬組成物は、所望であれば、着香剤、結合剤、添加剤などの追加の成分を含有してもよい。たとえば、経口投与については、クエン酸などの種々の添加剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸、ある特定の複合シリケートなどの種々の崩壊剤、およびスクロース、ゼラチン、アカシアなどの結合剤と共に用いることができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクなどの滑沢剤は、打錠の用途に多くの場合有用である。同様のタイプの固体組成物を、軟および硬充填ゼラチンカプセルの中に用いることもできる。好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与に水性懸濁液またはエリキシルが所望される場合、その中の活性化合物は、種々の甘味剤または着香剤、着色物質または色素、および、所望であれば、乳化剤または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組合せなどの希釈剤と混ぜ合わされていてもよい。

特定の量の活性化合物で種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られており、または明白となる。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、ペンシルヴェニア州イーストン、第１５版（１９７５）を参照されたい。

以下に示す実施例および調製例によって、本発明の詳細な態様および実施形態をさらに説明し、例示する。本発明の範囲は、以下の実施例の範囲によって限定されないことを理解されたい。

一般法１．粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
図１のＰＸＲＤデータは、以下の一般プロトコールに従って収集した。

計測方法：
ＰＸＲＤパターンは、自動試料交換器、θ−θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、およびＰＳＤＶａｎｔｅｃ−１検出器を備えた、Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳＬｔｄ．のＤ４粉末Ｘ線回折計で収集した。Ｘ線管ボルト数およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データ収集当日に、回折計を最終調整し、コランダム基準材料を使用して較正チェックを行った。データは、Ｃｕ波長で、０．０１８°のステップサイズおよび１１．３時間の走査時間を使用し、２．０〜６５．０°２θを走査して収集した。試料粉末は、わずかにグリースが塗られた低バックグラウンド保持器に入れて調製した。試料粉末をガラススライドで押し付けて、試料の高さが確実に適正になるようにし、収集する間回転させた。ＢｒｕｋｅｒＤＩＦＦＲＡＣソフトウェアを使用してデータを収集し、ＤＩＦＦＲＡＣＥＶＡソフトウェア（バージョン３．１）によって分析を行った。

収集されたＰＸＲＤパターンを、ＢｒｕｋｅｒＤＩＦＦＲＡＣＥＶＡソフトウェアにインポートした。ピーク位置を選択する前に、活性医薬成分（ＡＰＩ）の形態７についての実測ＰＸＲＤパターンを、単結晶データからのシミュレーションによるパターンと重ね合わせた。Ｂｒｕｋｅｒソフトウェアを使用してピーク検索を行った。ピーク選択を慎重にチェックして、確実にすべてのピークが取り込まれ、すべてのピーク位置が正確に割り当てられるようにしておいた。

ピーク選択方法：
ピーク選択は、ＥＶＡソフトウェア（バージョン３．１）で、ピーク検索アルゴリズムを使用して実施した。閾値１および幅の値０．２７（最大０．５５、最小０．０２）を使用して、予備的なピーク割当てを行った。自動化による割当ての出力を目視によって確認して妥当性を保証し、必要なら、調整を手作業で行った。ピーク強度は、１００％に相当する最高強度ピークを基準として正規化した。一般に、相対強度が２％以上であるピークを選択した。ピーク位置の±０．２°２θの典型的な誤差が、このデータに適用される。この測定に伴う軽微な誤差は、（ａ）試料調製（たとえば、試料の高さ）、（ｂ）計器、（ｃ）較正、（ｄ）操作者（ピーク位置決定の際に存在する誤差を含める）、および（ｅ）材料の性質（たとえば、好ましい配向および透明性の誤差）を含めた様々な要素の結果として生じうる。したがって、ピークは、±０．２°２θの典型的な関連誤差を有するとみなされる。一覧では、２つのピークが部分的に重なる（±０．２°２θ）とみなされる場合、強度が小さい方のピークを掲載項目から除外してある。強度のより大きい近傍ピークのショルダーとして存在するピークも、ピーク一覧から除外してある。

理想的には、粉末パターンは、基準に対して重ね合わせるべきである。基準は、同じ形態の結晶構造からのシミュレーションによる粉末パターン、または内部標準、たとえばシリカであってもよい。表１のピーク掲載項目の生成に使用した、ＡＰＩの形態７についての実測ＰＸＲＤパターンを、単結晶構造からのシミュレーションによるパターンと重ね合わせた。

一般法２．ラマン分光法
図２のラマンスペクトルデータは、以下の一般プロトコールに従って収集した。

計測方法：
ラマンスペクトルは、Ｖｅｒｔｅｘ７０ＦＴＩＲ分光計（Ｂｒｕｋｅｒ、英国）に取り付けたＲＡＭＩＩＦＴ−ラマンモジュールを使用して収集した。この計器は、１０６４ｎｍＮｄ：ＹＡＧレーザーと液体窒素で冷却されたゲルマニウム検出器とを備えている。データ取得の前に、白色光源、ポリスチレンおよびナフタレン基準物質を使用して、計器を運転させ、較正を検証した。

試料は、切り詰めたＮＭＲ管（直径５ｍｍ）で分析し、ＮＭＲ管をスペクトル収集の間回転させた。以下のパラメーターを使用して、回転体の中の試料からの後方散乱によるラマンシグナルを最適化し、各試料からのスペクトルを取得した。
レーザー出力：５００ｍＷ
スペクトル分解：２ｃｍ^−１
収集範囲：４０００〜５０ｃｍ^−１
走査数：５１２
アポダイゼーション関数：Ｂｌａｃｋｍａｎｎ−Ｈａｒｒｉｓ４項
この実験設定におけるピーク位置のばらつきは、±２ｃｍ^−１内である。

ピーク選択方法
ピーク選択の前に、ストークス散乱ラマンシグナルの強度スケールを１．００に正規化した。次いで、ＧＲＡＭＳ／ＡＩｖ．９．１ソフトウェア（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）においてピーク選択機能を使用し、閾値を０．００７に設定して、ピーク位置を特定した。

相対強度が１．００〜０．７５の間、０．７４〜０．３０の間、および０．２９未満であるピークを、強、中、および弱とそれぞれ分類した。

ＦＴ−ラマンと分散ラマンは、類似した技術であるので、計器較正が適切であると仮定すれば、ＦＴ−ラマンスペクトルについて本明細書で報告するピーク位置は、分散ラマン測定を使用して観察されるであろうピーク位置と一致することが予想される。

一般法３．固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分光法：
図３および４の炭素ＣＰＭＡＳおよびフッ素ＭＡＳｓｓＮＭＲデータは、以下の一般プロトコールに従って収集した。

計測方法：
固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分析は、Ｂｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎＡｖａｎｃｅＩＩＩ５００ＭＨｚ（^１Ｈ振動数）ＮＭＲ分光計の中に配置されたＢｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎＣＰＭＡＳプローブを用い、周囲温度および圧力で行った。装填されたローターをマジック角に配向させ、１４．５ｋＨｚで回転させた。炭素ｓｓＮＭＲスペクトルは、プロトン脱カップリング交差偏波マジック角スピン実験を使用して収集した。スペクトルを取得する間、８０〜９０ｋＨｚの位相変調されたプロトンデカップリング場を適用した。交差偏波接触時間は２ｍｓに、リサイクルディレイは５秒に設定した。走査数は、妥当なシグナル対ノイズ比が得られるように調整した。結晶質アダマンタンの外部標準を使用し、その高磁場共鳴を２９．５ｐｐｍ（無希釈ＴＭＳから求めた）に設定した炭素スペクトルを基準とした。フッ素ｓｓＮＭＲスペクトルは、プロトン脱カップリング直線偏波マジック角スピン実験を使用して収集した。スペクトルを取得する間、８０〜９０ｋＨｚの位相変調されたプロトンデカップリング場を適用した。リサイクルディレイは、６０秒に設定した。走査数は、妥当なシグナル対ノイズ比が得られるように調整した。５０／５０体積／体積のトリフルオロ酢酸および水からなる外部標準での直線偏波実験を使用し、その共鳴を−７６．５４ｐｐｍに設定したフッ素化学シフトスケールを基準とした。

ピーク選択方法：
Ｂｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎＴｏｐＳｐｉｎバージョン３．２ソフトウェアを使用して、自動ピーク選択を行った。一般に、相対強度５％の閾値を使用して、ピークを予備選択した。自動化によるピーク選択の出力を目視によって確認して妥当性を保証し、必要なら、調整を手作業で行った。

本明細書では特定の^１３Ｃおよび^１９Ｆ固体ＮＭＲピーク値を報告するとはいえ、そうしたピーク値には、計器、試料、および試料調製の違いによる較差が存在する。これは、ピーク値には元来ばらつきがあるため、固体ＮＭＲの技術においてはありふれたことである。^１３Ｃおよび^１９Ｆ化学シフトのｘ軸値についての典型的なばらつきは、結晶質固体ではだいたいプラスマイナス０．２ｐｐｍである。本明細書で報告する固体ＮＭＲピーク高さは、相対強度である。固体ＮＭＲ強度は、実験パラメーターの実際の設定および試料の熱履歴に応じて一様でないことがある。

（実施例１）
（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ロルラチニブ）遊離塩基の形態７の実験室規模での調製

ロルラチニブ遊離塩基の形態７は、国際特許公開第ＷＯ２０１４／２０７６０６号に記載のとおりに調製したロルラチニブの酢酸溶媒和物（形態３）を、中間体であるロルラチニブのメタノール溶媒和物水和物形態（形態２）を経て、脱溶媒和させることにより調製した。

Ｅａｓｙｍａｘフラスコにおいて、磁気撹拌子を用いながら、ロルラチニブの酢酸溶媒和物（形態３）（５ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）を室温においてメタノール（１０ｍＬ／ｇ、１２３５．９ｍｍｏｌ）中でスラリー化し、これにトリエチルアミン（１．２当量、１２．８６ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。得られる溶液を６０℃に加熱し、温度を６０℃に保ちながら、水（１２．５ｍＬ／ｇ、３４６９．３ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。ガラス容器の内側を引っ掻いて、急速に沈殿をなす懸濁液とし、これを摩砕して系を流動性にすることにより、結晶化を開始した。次いで懸濁液を１時間かけて２５℃に冷却し、次いで５℃に冷却し、４時間かけて造粒した。白色のスラリーを濾過し、１ｍＬ／ｇの冷水／メタノール（１：１）で洗浄し、次いで５０℃で終夜真空乾燥して、ロルラチニブのメタノール溶媒和物水和物形態２を得た。

次いで、ロルラチニブのメタノール溶媒和物水和物形態２をヘプタン中でスラリー化し直して、形態７を調製した。１００ｍｇのロルラチニブ形態２を秤量して４ドラムバイアルに入れ、３ｍＬのヘプタンを加えた。混合物をローラーミキサーに載せて室温において２時間スラリー化した。ＰＸＲＤによって形態変換を確認すると、ロルラチニブ遊離塩基の形態７への完全な形態変化が明らかになった。

（実施例２）
（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ロルラチニブ）遊離塩基の形態７の代替調製例

オーバーヘッドスターラーを備えた１００ｍＬのＥａｓｙｍａｘ反応器に、ビス−Ｂｏｃ保護された大環状分子１（国際特許公開第ＷＯ２０１４／２０７６０６号のＥｘａｍｐｌｅ４に記載のとおりに調製したもの）（７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびメタノール（２８ｍＬ、４ｍＬ／ＰＦ−０６６６８５５９（ｇ））を加えた。スラリーを６０℃に加熱し、６Ｎ塩酸（９ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）で処理し、３時間維持した。反応が完了したと判断されたなら、混合物を４０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム（３９ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）で処理して、混合物を部分的に中和した。混合物を２−メチルテトラヒドロフラン（５３ｍＬ）で処理した後、１Ｎ水酸化ナトリウム（１３．５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）でｐＨ７に中和した。混合物を塩化ナトリウム（１０．１ｇ、１７３ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃に温めた。分液漏斗を使用して底の水層を除去した。有機相を６０℃の水（５０ｍＬ）で洗浄した。洗浄水を分液漏斗で除去した。有機層を無傷のフィルターにかけて、オーバーヘッド撹拌機および蒸留ヘッドが装着された清浄な１２５ｍＬ反応器に濾過した。有機混合物に追加の２−メチルテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）を加え、混合物を常圧蒸留によって濃縮して、体積をおよそ３０ｍＬとした。溶液を２−メチルテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）で処理し、６０℃に調整した。

溶液をｎ−ヘプタン（１０．５ｍＬ）で処理した後、ロルラチニブ遊離塩基の形態７（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を接種した。スラリーを１時間熟成させた後、ｎヘプタン（７３．５ｍＬ）を６０℃で２時間かけて加えた。得られたスラリーを１時間６０℃に保った後、１時間かけて２０℃に冷却し、１６時間かけて造粒した。スラリーを濾過し、生成物ケークをｎヘプタン（１２ｍＬ）で洗浄した。固体を６０℃で１２時間オーブン乾燥すると、ＰＦ−０４６３９２２遊離塩基の形態７（８．２４ｍｍｏｌ、３．３６ｇ）が、白色の固体として、収率８２％、純度９８％超で得られた。

ロルラチニブ遊離塩基（形態７）の特徴付け
ＰＸＲＤデータ
図１に、一般法１に従って収集した、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）のＰＸＲＤデータを示す。回折角度２θ°（°２θ）±０．２°２θの箇所のＰＸＲＤピークおよびその相対強度の一覧を表１に示す。形態７の弁別になる特徴的なＰＸＲＤピークをアステリスク（＊）で示す。

ＦＴ−ラマンデータ
図２に、一般法２に従って収集した、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。ＦＴ−ラマンピーク（ｃｍ^−１）および定性的な強度の一覧を、表２に、ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１で示す。形態７の弁別になる特徴的なＦＴ−ラマンピーク（ｃｍ^−１）をアステリスク（＊）で示す。正規化したピーク強度を、Ｗ＝弱、Ｍ＝中、Ｓ＝強として示す。

ｓｓＮＭＲデータ
図３に、一般法３に従って収集した、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）の炭素ＣＰＭＡＳスペクトルを示す。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で示し、２９．５ｐｐｍでの固相アダマンタン外部試料を基準としている。形態７のｓｓＮＭＲ^１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ）の一覧を、表３にｐｐｍ±０．２ｐｐｍで示す。形態７の弁別になる特徴的なｓｓＮＭＲ^１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ）をアステリスク（＊）で示す。

図４に、一般法３に従って収集した、ロルラチニブ遊離塩基（形態７）のフッ素ＭＡＳ（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを示す。化学シフトは、−７６．５４ｐｐｍでのトリフルオロ酢酸（Ｈ_２Ｏ中５０％Ｖ／Ｖ）外部試料を基準とした百万分率（ｐｐｍ）で示す。

形態７のｓｓＮＭＲ^１９Ｆ化学シフト（ｐｐｍ）を、表４にｐｐｍ±０．２ｐｐｍで示す。形態７の弁別になる特徴的なｓｓＮＭＲ^１９Ｆ化学シフト（ｐｐｍ）をアステリスク（＊）で示す。

（実施例３）
ロルラチニブ遊離塩基（形態７）の代表的な医薬品製剤
ロルラチニブ遊離塩基（形態７）を含む即時放出（ＩＲ）錠剤は、打錠製剤に一般に使用される従来の添加剤を使用して調製することができる。

錠剤は通常、ｗ／ｗベースで１〜３０％のロルラチニブを含有する。微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム無水物（ＤＣＰ）、およびラクトース一水和物を錠剤賦形剤として使用することができ、デンプングリコール酸ナトリウムを崩壊剤として使用することができる。ステアリン酸マグネシウムは、滑沢剤として使用することができる。

リン酸水素カルシウム無水物（ＤＣＰ）を錠剤賦形剤として含んでいる、形態７の典型的なＩＲ錠剤（ＤＣＰ錠剤）処方を表５に示す。

ラクトースを錠剤賦形剤として含んでいる、形態７の典型的なＩＲ錠剤（ラクトース錠剤）処方を表６に示す。

ロルラチニブ遊離塩基（形態７）のＩＲ錠剤は、圧縮の前に乾式造粒工程を使用して製造することができる。この工程では、結晶質材料を、上で概略を述べた範囲内にあるいくらかの割合の添加剤と混和し、混和物を、ローラコンパクタを使用して乾式造粒する。顆粒は、この工程の一環として粉砕される。顆粒を、いずれの添加剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム）の残りとも混和してから、圧縮する。

図５および６に、１０％ｗ／ｗのロルラチニブ遊離塩基（形態７）を含む試作品のラクトース錠剤およびＤＣＰ錠剤のＰＸＲＤパターンをそれぞれ示す。図７および８に、１０％ｗ／ｗのロルラチニブ遊離塩基（形態７）を含む試作品のラクトース錠剤およびＤＣＰ錠剤のＦＴ−ラマンスペクトルをそれぞれ示す。

（実施例４）
ロルラチニブ遊離塩基（形態７）の熱力学的安定性
無水ロルラチニブ遊離塩基（形態７）の熱力学的安定性を、一定範囲の水分活性および温度条件下でのスラリー実験を用いて評価した。形態７の懸濁液を、多様な溶媒系において、５℃、室温、および４０℃の３通りの異なる温度、および０．２５〜１．００の水分活性で、２週間平衡化した。２週間後、平衡状態の固体を単離し、固体形態をＰＸＲＤによって評価した。

表７にまとめた結果から、無水の形態７ＡＰＩは、いくつかの溶媒系中では溶媒和形態を、純粋中では水和物を形成する場合があったが、調べた条件下で、異なる無水固体状態には変換されないことが明らかである。

（実施例５）
無水ロルラチニブ遊離塩基（形態７）および医薬品の固体状態での物理的安定性
無水ロルラチニブ遊離塩基（形態７）ＡＰＩの物理的安定性を、高めの相対湿度（％ＲＨ）で長期間、また促進安定性条件でより短い期間調べた。周囲温度、７５％ＲＨおよび９０％ＲＨの湿度レベルで１２か月、また７０℃／７５％ＲＨおよび８０℃／７５％ＲＨで１週間貯蔵した形態７は、いかなる物理的変化も被らなかった。結果を表８に示す。

形態７の代表的な医薬品製剤は、ＷＯ２０１４／２０７６０６で開示されているロルラチニブ遊離塩基の酢酸溶媒和物に比べて優れた物理的安定性を示した。

医薬品にしたロルラチニブ形態７および酢酸溶媒和物の物理的安定性を、ＦＴ−ラマンおよび固体ＮＭＲ分光法を使用して、様々な条件下で調べた。結果を表９に要約する。

（実施例６）
代表的な錠剤製剤
即時放出フィルムコーティング錠剤を、乾式造粒製造工程を使用して、２５ｍｇ、５０ｍｇ、および１００ｍｇの即時投薬量で調製した。錠剤の組成を表１１に示す。

（実施例７）
代表的な錠剤製剤の化学的安定性
実施例６に従って調製した２５ｍｇ錠剤について、２５℃／６０％ＲＨおよび３０℃／７５％ＲＨで１２か月間ならびに４０℃／７５％ＲＨで６か月間の化学的安定性データを生成した。３種の主要分解生成物（アミド、ホルムアルデヒド二量体、および酸化的光分解物）をモニターして、試験製剤の化学的安定性を評価した。これらの化学的不純物に関する化学的安定性データを表１２に示す。

前記事項には、本発明の基本的な態様から逸脱することなく、変更を加えてもよい。本発明について、１つまたは複数の特定の実施形態に関連してかなり詳細に述べてきたが、当業者なら、本出願で特に開示した実施形態には変更を加えることができ、そうした修飾形態および改良形態も、本発明の範囲および真意の範囲内であると認識されよう。

Claims

９．６、１０．１、および１６．２°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有する、（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ロルラチニブ）遊離塩基の結晶形態。
１７．３°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークをさらに含むＰＸＲＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶形態。
１４．３°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークをさらに含むＰＸＲＤパターンを有する、請求項１または２に記載の結晶形態。
２２２９および２２４０ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶形態。
３９．１および１４２．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶形態。
−１０８．２および−１１５．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶形態。
２２２９、および２２４０ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値を含むラマンスペクトルを有する、ロルラチニブ遊離塩基の結晶形態。
１６１９ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値をさらに含むラマンスペクトルを有する、請求項７に記載の結晶形態。
１５５３ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値をさらに含むラマンスペクトルを有する、請求項７または８に記載の結晶形態。
７７４ｃｍ^−１±２ｃｍ^−１の波数（ｃｍ^−１）値をさらに含むラマンスペクトルを有する、請求項７、８、または９に記載の結晶形態。
３９．１および１４２．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項７から１０のいずれか一項に記載の結晶形態。
−１０８．２および−１１５．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項７から１１のいずれか一項に記載の結晶形態。
２５．８、３９．１、１１２．３、１１７．７、および１４２．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、ロルラチニブ遊離塩基の結晶形態。
−１１５．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、ロルラチニブ遊離塩基の結晶形態。
−１０８．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１４に記載の結晶形態。
請求項１から１５のいずれか一項に記載のロルラチニブ遊離塩基の結晶形態と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物。
異常な細胞成長を治療するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載のロルラチニブ遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
異常な細胞成長ががんである、請求項１７に記載の医薬組成物。
がんが、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）またはｃ−ｒｏｓ癌遺伝子１受容体チロシンキナーゼ（ＲＯＳ１）によって媒介される、請求項１８に記載の医薬組成物。
がんが非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１８または１９に記載の医薬組成物。
（ａ）１６．２°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン、
（ｂ）２２４０ｃｍ ^−１ ±２ｃｍ ^−１の波数（ｃｍ ^−１）値を含むラマンスペクトル、
（ｃ）１４２．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む ^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル、または
（ｄ）−１１５．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む ^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル、
のいずれか２つ以上を有することを特徴とする、ロルラチニブ遊離塩基の結晶形態。
請求項２１に記載のロルラチニブ遊離塩基の結晶形態と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物。
異常な細胞成長を治療するための、請求項２１に記載のロルラチニブ遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
異常な細胞成長ががんである、請求項２３に記載の医薬組成物。
がんが、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）またはｃ−ｒｏｓ癌遺伝子１受容体チロシンキナーゼ（ＲＯＳ１）によって媒介される、請求項２４に記載の医薬組成物。
がんが非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。