KR20180022936A - 롤라티닙 유리 염기의 결정질 형태 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (10R)-7-아미노-12-플루오로-2,10,16-트라이메틸-15-옥소-10,15,16,17-테트라하이드로-2H-8,4-(메테노)피라졸로[4,3-h][2,5,11]벤족사다이아자사이클로-테트라데신-3-카보니트릴(롤라티닙) 유리 염기의 결정질 형태(형태 7)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 형태 7을 포함하는 약학 조성물, 및 포유동물의 비정상 세포 성장, 예컨대 암의 치료에 있어서, 형태 7 및 상기 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

롤라티닙 유리 염기의 결정질 형태
본 발명은 (10R)-7-아미노-12-플루오로-2,10,16-트라이메틸-15-옥소-10,15,16,17-테트라하이드로-2H-8,4-(메테노)피라졸로[4,3-h][2,5,11]벤족사다이아자-사이클로테트라데신-3-카보니트릴(롤라티닙) 유리 염기의 신규한 결정질 형태(형태 7), 포유동물의 비정상 세포 성장에서 형태 7 및 상기 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 I의 화합물 (10R)-7-아미노-12-플루오로-2,10,16-트라이메틸-15-옥소-10,15,16,17-테트라하이드로-2H-8,4-(메테노)피라졸로[4,3-h][2,5,11]벤족사다이아자사이클로테트라데신-3-카보니트릴(PF-06463922)은 문헌[WHO Drug Information, Vol. 29, No. 4, page 541 (2015)]에 기술된 국제 비전매명(International Nonproprietary Name: INN) 롤라티닙을 할당받았다. 롤라티닙은 역형성 림프종 키나제(ALK) 및 c-ros 종양유전자 1(ROS1) 수용체 티로신 키나제의 야생형 및 내성 돌연변이 형태 둘 다의 강력한 대환식 억제제이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
.
비정형 고체로서 롤라티닙의 유리 염기의 제법은 국제 특허공개 제2013/132376호 및 미국 특허 제8,680,111호에 개시되어 있다. 롤라티닙 유리 염기의 용매화된 형태는 국제 특허공개 제2014/207606호에 개시되어 있다. 각각의 상기 서류의 내용은 이의 전체내용이 본원에 참고로서 혼입된다.
인간 암은 총괄적으로 전세계에 걸쳐 선진국에서 사망의 주요 원인 중 하나인 다양한 배열의 질병을 포함한다(문헌[American Cancer Society, Cancer Facts and Figure 2005. Atlanta: American Cancer Society; 2005]). 암의 진행은 유전자 돌연변이, 염색체 전좌 및 핵형 비정상을 비롯한 복잡한 시리즈의 다수의 유전 및 분자 이벤트에 의해 유발된다(문헌[Hanahan & Weinberg, The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100: 57-70]). 암의 근본적인 유전적 원인이 다양하고 복잡함에도 불구하고, 각각의 암 유형은 이의 진행을 용이하게 하는 공통된 특색 및 후천적 능력을 나타내는 것으로 관찰되었다. 이러한 후천적 능력은 이상조절된 세포 성장, 혈관을 보충하는 지속된 능력(즉, 혈관신생) 및 종양 세포를 국소적으로 퍼트리고 2차 기관 부위에 전이시키는 능력을 포함한다(문헌[Hanahan & Weinberg 2000]). 따라서, 암 진행 중에 변경된 분자 표적을 억제하거나 다양한 종양에서 암 진행에 공통적인 다수의 과정을 표적으로 하는 신규한 치료제를 확인하는 능력은 부합되지 않는 상이한 요구를 제공한다.
수용체 티로신 키나제(RTK)는 세포 증식, 이동, 대사, 분화 및 생존을 비롯한 세포 과정에서 기본적인 역할을 한다. RTK 활성화는 정상 세포에서 엄격하게 제어된다. 점 돌연변이, 증폭 및 상응하는 유전자의 재배열로부터 구성적으로 강화된 RTK 활성은 많은 유형의 암의 발생 및 진행에 관련된다(문헌[Gschwind et al., The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy. Nat. Rev. Cancer 2004; 4, 361-370]; 문헌[Krause & Van Etten, Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 172-187]).
역형성 림프종 키나제(ALK)는 백혈구 티로신 키나제(LTK)와 함께 인슐린 수용체(IR) 초과 내의 아과로 분류되는 수용체 티로신 키나제이다. ALK는 1994년에 역형성 큰 세포 림프종(ALCL) 세포주에서 뉴클레오포스민(NPM)과의 융합 단백질로서 최초로 발견되었다(문헌[Morris et al., Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin's lymphoma. Science 1994; 263:1281-1284]). 염색체 전좌로부터 생성된 NPM-ALK는 인간 역형성 큰 세포 림프종(ALCL)과 관련된다(문헌[Pulford et al., Anaplastic lymphoma kinase proteins in growth control and cancer. J. Cell Physiol., 2004; 199: 330-58]). ALCL의 병인론에서 구성적 활성 ALK 키메라 단백질의 이상 발현의 역할은 정의되었다(문헌[Wan et. al., Anaplastic lymphoma kinase activity is essential for the proliferation and survival of anaplastic large cell lymphoma cells. Blood, 2006; 107:1617-1623]). ALK 융합을 야기하는 다른 염색체 재배열은 후속적으로 ALCL(50 내지 60%), 염증성 근섬유아세포종(27%) 및 비-소세포 폐암(NSCLC)(2 내지 7%)에서 검출되었다(문헌[Palmer et al., Anaplastic lymphoma kinase: signaling in development and disease. Biochem. J. 2009; 420:345-361]).
단백질-유사 4(EML4) 유전자 및 ALK 유전자와 결합된 극피동물 미세소관의 부분을 포함하는 EML4-ALK 융합 유전자는 NSCLC 기록 임상 견본 및 세포주에서 최초로 발견되었다(문헌[Soda et al., Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small cell lung cancer. Nature 2007; 448:561-566]; 문헌[Rikova et al., Cell 2007; 131:1190-1203]). EML4-ALK 융합 변이체는 NIH-3T3 섬유아세포를 변형시키고, 유전자이식 마우스에서 발현될 때, 폐 선암종을 야기하는 것으로 증명되었고, EML4-ALK 융합 키나제의 강력한 종양유전자 활성을 확인하였다(문헌[Soda et al., A mouse model for EML4-ALK-positive lung cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2008; 105:19893-19897]). 신경아종의 가족 및 산발 경우 둘 다에서 ALK의 종양유전자 돌연변이가 또한 보고되었다(문헌[Caren et al., High incidence of DNA mutations and gene amplifications of the ALK gene in advanced sporadic neuroblastoma tumors. Biochem. J. 2008; 416:153-159]).
ROS1은 인슐린 수용체 아과에 속하고 세포 증식 및 분화 과정과 관련된 프로토-종양유전자 수용체 티로신 키나제이다(문헌[Nagarajan et al. Proc Natl Acad Sci 1986; 83:6568-6572]). ROS1은 인간에서 다양한 상이한 조직의 상피 세포에서 발현된다. ROS1 발현 및/또는 활성화에서의 결함은 교아종 및 중추신경계의 종양에서 발견되었다(문헌[Charest et al., Genes Chromos. Can. 2003; 37(1): 58-71]). ROS1 키나제의 이상 융합 단백질을 야기하는 ROS1과 관련된 유전적 변경, 예컨대 교아종에서 FIG-ROS1 결실 전좌(문헌[Charest et al. (2003)]; 문헌[Birchmeier et al. Proc Natl Acad Sci 1987; 84:9270-9274]); 및 NSCLC(문헌[Rimkunas et al., Analysis of Receptor Tyrosine Kinase ROS1-Positive Tumors in Non-Small Cell Lung Cancer: Identification of FIG-ROS1 Fusion, Clin Cancer Res 2012; 18:4449-4457]), NSCLC에서의 SLC34A2-ROS1 전좌(문헌[Rikova et al. Cell 2007;131:1190-1203]), NSCLC에서의 CD74-ROS1 전좌(문헌[Rikova et al. (2007)]) 및 담관암(문헌[Gu et al. PLoS ONE 2011; 6(1): e15640]), 및 마우스에서 종양 성장을 유도하는 것으로 공지된 ROS1의 절두된 활성 형태(문헌[Birchmeier et al. Mol. Cell. Bio. 1986; 6(9):3109-3115])가 또한 기술되었다. TPM3-ROS1, SDC4-ROS1, EZR-ROS1 및 LRIG3-ROS1을 비롯한 추가적인 융합이 폐암 환자 종양 샘플에서 보고되었다(문헌[Takeuchi et al., RET, ROS1 and ALK fusions in lung cancer, Nature Medicine 2012; 18(3):378-381]).
ALK/ROS1/c-MET 억제제 크리조티닙은 FDA-승인된 시험에 의해 검출된 ALK-양성인 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC를 갖는 환자의 치료를 위해 2011년에 승인되었다. 크리조티닙은 또한 ROS1 전좌를 갖는 NSCLC의 치료에서 효능을 나타냈다(문헌[Shaw et al. Clinical activity of crizotinib in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring ROS1 gene rearrangement. Presented at the Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, June 1-5, 2012]). 다른 티로신 키나제 억제제에 대해 임상적으로 관찰된 바와 같이, ALK 억제제에 대한 내성을 부여하는 ALK 및 ROS1에서의 돌연변이가 기술되었다(문헌[Choi et al., EML4-ALK Mutations in Lung Cancer than Confer Resistance to ALK Inhibitors, N Engl J Med 2010; 363:1734-1739]; 문헌[Awad et al., Acquired Resistance to Crizotinib from a Mutation in CD74-ROS1, N Engl J Med 2013; 368:2395-2401]).
따라서, ALK 및 ROS1은 암 치료 조정을 위한 매력적인 분자 표적이다. ALK 및 ROS1의 야생형 및 돌연변이체 형태에 대한 신규한 활성 프로파일을 갖는 화합물을 확인하는 요구가 존재한다.
본 발명은 바람직한 특성, 예컨대 높은 결정성, 높은 순도, 낮은 흡습성, 및 바람직한 용해 및 기계 특성을 갖는 롤라티닙 유리 염기의 신규한 결정질 형태(형태 7)를 제공한다. 구체적으로, 형태 7은 국제 특허공개 제2014/207606호에 개시된 아세트산 용매화물에 비해 약물 제품 제형에서 개선된 물리적 안정성을 제공한다. 이러한 용매화된 형태는 약물 개발을 위해, 특히 물리적 안정성과 관련하여 도전을 제공할 수 있다. 결과적으로, 바람직한 물리화학적 특성을 갖는 신규한 형태를 확인하는 요구가 존재한다.
한 양상에서, 본 발명은 롤라티닙 유리 염기의 신규한 결정질 형태(형태 7)를 제공한다. 롤라티닙 유리 염기의 형태 7은 하기 방법 중 하나 이상에 의해 특징규명된다: (1) 분말 X-선 회절(PXRD)(2θ); (2) 라만 분광법(cm-1); (3) 13C 고체 상태 NMR 분광법(ppm); 또는 (4) 19F 고체 상태 NMR 분광법(ppm).
제1 양상에서, 본 발명은 다음을 갖는 것으로 특징지어지는 롤라티닙 유리 염기(형태 7)를 제공한다:
(1) (a) 표 1의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 피크(°2θ ± 0.2 °2θ); (b) 표 1의 특징적인 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 피크(°2θ ± 0.2 °2θ); 또는 (c) 도 1에 제시된 바와 본질적으로 동일한 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴(2θ); 또는
(2) (a) 표 2의 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 파수(cm-1) 값(cm-1 ± 2 cm-1); (b) 표 2의 특징적인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 파수(cm-1) 값(cm-1 ± 2 cm-1); 또는 (c) 도 2에 제시된 바와 본질적으로 동일한 파수(cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼; 또는
(3) (a) 표 3의 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 공명(ppm) 값(ppm ± 0.2 ppm); (b) 표 3의 특징적인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 공명(ppm) 값(ppm ± 0.2 ppm); 또는 (c) 도 3에 제시된 바와 본질적으로 동일한 공명(ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼(ppm); 또는
(4) (a) 표 4의 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 공명(ppm) 값(ppm ± 0.2 ppm); 또는 (b) 도 4에 제시된 바와 본질적으로 동일한 공명(ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼(ppm); 또는
상기 양태 중 (1)(a)-(c), (2)(a)-(c), (3)(a)-(c) 또는 (4)(a)-(b) 중 임의의 2, 3 또는 4개의 조합(단, 이들은 서로 불일치하지 않음).
다른 양상에서, 본 발명은 본원에 기술된 임의의 양태에 따른 롤라티닙 유리 염기(형태 7) 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 치료 효과량의 롤라티닙 유리 염기(형태 7)를 포유동물에게 투여함을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물의 비정상 세포 성장의 치료 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 본원에 기술된 임의의 양상 또는 양태에 따른 롤라티닙 유리 염기(형태 7)를 포함하는 치료 효과량의 약학 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 비정상 세포 성장의 치료 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 포유동물의 비정상 세포 성장의 치료 방법에 있어서, 본원에 기술된 임의의 양상 또는 양태에 따른 롤라티닙 유리 염기(형태 7) 또는 이러한 형태 7을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 포유동물의 비정상 세포 성장의 치료용 약제의 제조에 있어서, 본원에 기술된 임의의 양상 또는 양태에 따른 롤라티닙 유리 염기(형태 7)의 용도를 제공한다.
빈번한 양태에서, 비정상 세포 성장은 암이다. 한 양태에서, 비정상 세포 성장은 ALK 또는 ROS1에 의해 매개된 암이다. 일부 이러한 양태에서, 비정상 세포 성장은 ALK에 의해 매개된 암이다. 다른 이러한 양태에서, 비정상 세포 성장은 ROS1에 의해 매개된 암이다. 추가 양태에서, 비정상 세포 성장은 하나 이상의 유전적으로 변경된 티로신 키나제, 예컨대 유전적으로 변경된 ALK 또는 유전적으로 변경된 ROS1 키나제에 의해 매개된 암이다.
일부 이러한 양태에서, 암은 페암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 영역의 암, 위암, 결장암, 유방암, 나팔관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 음문의 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계의 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관의 암, 신세포 암종, 신우의 암종, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수 축 종양, 뇌간교종 또는 뇌하수체 샘종, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
다른 이러한 양태에서, 암은 비-소세포 폐암(NSCLC), 편평상피세포 암종, 호르몬-불응성 전립선암, 유두상 신세포 암종, 대장 선암종, 신경아종, 역형성 큰 세포 림프종(ALCL) 및 위장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 암은 비-소세포 폐암(NSCLC)이다. 구체적인 양태에서, 암은 ALK 또는 ROS1에 의해 매개된 NSCLC, 더욱 구체적으로, 유전적으로 변경된 ALK 또는 유전적으로 변경된 ROS1에 의해 매개된 NSCLC이다.
도 1은 롤라티닙 유리 염기(형태 7)의 PXRD 패턴이다.
도 2는 롤라티닙 유리 염기(형태 7)의 FT-라만 스펙트럼이다.
도 3은 롤라티닙 유리 염기(형태 7)의 탄소 CPMAS 스펙트럼이다.
도 4는 롤라티닙 유리 염기(형태 7)의 불소 MAS 스펙트럼이다.
도 5는 롤라티닙 유리 염기(형태 7)의 락토스 정제의 PXRD 패턴이다.
도 6은 롤라티닙 유리 염기(형태 7)의 이염기성 칼슘 포스페이트(DCP) 정제의 PXRD 패턴이다.
도 7은 롤라티닙 유리 염기(형태 7)의 락토스 정제의 FT-라만 스펙트럼이다.
도 8은 롤라티닙 유리 염기(형태 7)의 DCP 정제의 FT-라만 스펙트럼이다.
본 발명은 본 발명의 양태의 하기 상세한 설명 및 본원에 포함된 실시예를 참고함으로써 더욱 용이하게 이해될 수 있다. 본원에 사용된 용어가 단지 특정 양태를 기술하는 목적을 위한 것이고 제한하려는 의도가 아님이 이해되어야 한다. 본원에 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어는 당해 분야에 공지된 전통적인 의미로 제공되는 것이 또한 이해되어야 한다.
본원에 사용된 단수 형태는 달리 지시되지 않는 한 복수 형태를 포함한다. 예를 들어, "하나의" 치환기는 하나 이상의 치환기를 포함한다.
용어 "약"은 당업자에 의해 고려될 때 평균의 허용되는 표준 오차에 속하는 값는 갖는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "본질적으로 동일한"은 특정 방법에 대해 전형적인 변산도가 고려됨을 의미한다. 예를 들어, X-선 회절 피크 위치에 관하여, 용어 "본질적으로 동일한"은 피크 위치 및 강도에서 전형적인 변산도가 고려됨을 의미한다. 당업자는 피크 위치(2θ)가 전형적으로 ± 0.2°의 일부 변산도를 나타낼 것임을 인정할 것이다. 또한, 당업자는 상대적인 피크 강도가 장기간 변산도 및 결정화도에 기인한 변산도, 예컨대 바람직한 배향, 제조된 샘플 표면, 및 당업자에게 공지된 다른 인자를 나타내고, 단지 정성적인 측정치로서 취해져야 함을 인정할 것이다. 유사하게, 라만 스펙트럼 파수(cm-1) 값은 전형적으로 2 cm-1의 변산도를 나타내고, 13C 및 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼(ppm)은 전형적으로 ± 0.2 ppm의 변산도를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "결정질"은 분자의 규칙적인 반복 배열 또는 외부 면 평면을 가짐을 의미한다. 결정질 형태는 열역학 안정성, 물리적 변수, X-선 구조 및 제조 방법에 따라 상이할 수 있다.
용어 "비정형"은 무질서한 고체 상태를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 표면, 격자, 또는 표면 및 격자에, 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매, 예컨대 물, 아세트산, 메탄올 등 또는 이들의 혼합물을 가짐을 의미한다. 용어 "수화물"은 구체적으로 물을 포함하는 용매화물을 기술하는데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "무수"는 표준 방법, 예컨대 칼 피셔(Karl Fisher) 분석에 의해 측정된 약 1%(w/w) 미만의 흡착된 수분을 함유하는 결정질 형태를 의미한다.
본원에 기술된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 원소의 부재 하에 적절히 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본원의 각각의 경우에, 임의의 용어 "포함하는", "으로 본질적으로 이루어진" 및 "로 이루어진"은 다른 2개의 용어로 대체될 수 있다.
한 양상에서, 본 발명은 롤라티닙 유리 염기(형태 7)를 제공한다. 본원에 개시된 바와 같이, 형태 7은 약학 제형에 사용하기에 바람직한 물리적 안정성, 제조성 및 기계적인 특성을 갖는 롤라티닙 유리 염기의 무수의 비-용매화된 결정질 형태이다. 본원에 기술된 방법은 실질적으로 순수하고 상기 개시된 용매화된 형태를 비롯한 대안적인 형태가 부재하는 롤라티닙 유리 염기(형태 7)를 제공한다.
본원에 기술된 바와 같이, 형태 7은 PXRD, 라만 분광법, 및 13C 및 19F 고체 상태 NMR 분광법에 의해 특징규명되었다. 이러한 결정질 형태는 추가적인 기술, 예컨대 푸리에르-변형 적외선 분광법(FTIR), 시차 주사 열량계(DSC), 열중량 분석(TGA) 또는 시차 열분석(DTA)에 의해 추가로 특징규명될 수 있다.
본 발명의 각각의 양상의 일부 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴에 의해 특징규명된다. 본 발명의 각각의 양상의 다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 이의 라만 스펙트럼에 의해 특징규명된다. 본 발명의 각각의 양상의 다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼에 의해 특징규명된다. 본 발명의 각각의 양상의 또 다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 이의 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼에 의해 특징규명된다.
추가 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 상기 방법 중 2, 3 또는 4개의 조합에 의해 특징규명된다. 하기 방법 중 2개 이상을 포함하는 예시적인 조합이 본원에 제공된다: 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴(2θ); 라만 스펙트럼 파수 값(cm-1); 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼(ppm); 또는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼(ppm). 2, 3 또는 4개의 기술의 다른 조합이 본원에 개시된 롤라티닙 유리 염기(형태 7)를 독특하게 특징규명하는데 사용될 수 있음이 이해될 것이다.
한 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 9.6, 10.1, 14.3, 16.2 및 17.3 °2θ ± 0.2 °2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 2θ 값에서 하나 이상의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 9.6, 10.1, 14.3, 16.2 및 17.3 °2θ ± 0.2 °2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 2θ 값에서 2개 이상의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 9.6, 10.1, 14.3, 16.2 및 17.3 °2θ ± 0.2 °2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 2θ 값에서 3개 이상의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다.
다른 양태에서, 형태 7은 9.6, 10.1 및 16.2 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 일부 이러한 양태에서, 형태 7은 17.3 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서 피크를 추가로 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 다른 이러한 양태에서, 형태 7은 14.3 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서 피크를 추가로 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다.
다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 9.6 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 다른 양태에서, 형태 7은 10.1 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 다른 양태에서, 형태 7은 16.2 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 다른 양태에서, 형태 7은 17.3 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 다른 양태에서, 형태 7은 9.6 및 10.1 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다.
다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 9.6, 10.1, 16.2 및 17.3 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 9.6, 10.1, 14.3 및 16.2 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 9.6, 10.1, 14.3, 16.2 및 17.3 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다. 일부 이러한 양태에서, 상기 PXRD 패턴은 표 1의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는 2θ 값에서 하나 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다.
특정 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 (a) 표 1의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 피크(°2θ ± 0.2 °2θ); (b) 표 1의 특징적인 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 피크(°2θ ± 0.2 °2θ); 또는 (c) 도 1에 제시된 바와 본질적으로 동일한 2θ 값에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는다.
한 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 774, 1,553, 1,619, 2,229 및 2,240 cm-1 ± 2 cm-1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 파수(cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다. 다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 774, 1,553, 1,619, 2,229 및 2,240 cm-1 ± 2 cm-1로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 파수(cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다. 다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 774, 1,553, 1,619, 2,229 및 2,240 cm-1 ± 2 cm-1로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이상의 파수(cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다.
다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 2,229 및 2,240 cm-1 ± 2 cm-1의 파수(cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다. 다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 2,229 cm-1 ± 2 cm-1의 파수(cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다. 다른 양태에서, 형태 7은 2,240 cm-1 ± 2 cm-1의 파수(cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다. 일부 이러한 양태에서, 형태 7은 1,619 cm-1 ± 2 cm-1의 파수(cm-1) 값을 추가로 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다. 다른 이러한 양태에서, 형태 7은 1,553 cm-1 ± 2 cm-1의 파수(cm-1) 값을 추가로 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다. 또 다른 이러한 양태에서, 형태 7은 774 cm-1 ± 2 cm-1의 파수(cm-1) 값을 추가로 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다.
다른 양태에서, 형태 7은 1,619, 2,229 및 2,240 cm-1 ± 2 cm-1의 파수(cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다. 다른 양태에서, 형태 7은 1,553, 2,229 및 2,240 cm-1 ± 2 cm-1의 파수(cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다. 또 다른 양태에서, 형태 7은 774, 2,229 및 2,240 cm-1 ± 2 cm-1의 파수(cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다. 추가 양태에서, 형태 7은 774, 1,619, 2,229 및 2,240 cm-1 ± 2 cm-1의 파수(cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다. 다른 양태에서, 형태 7은 774, 1,553, 2,229 및 2,240 cm-1 ± 2 cm-1의 파수(cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다. 또 다른 양태에서, 형태 7은 774, 1,553, 1,619, 2,229 및 2,240 cm-1 ± 2 cm-1의 파수(cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다.
특정 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 (a) 표 2의 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 파수(cm-1) 값(cm-1 ± 2 cm-1); (b) 표 2의 특징적인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 파수(cm-1) 값(cm-1 ± 2 cm-1); 또는 (c) 도 2에 제시된 바와 본질적으로 동일한 파수(cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다.
한 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 25.8, 39.1, 112.3, 117.7 및 142.1 ppm ± 0.2 ppm으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 공명(ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다. 다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 25.8, 39.1, 112.3, 117.7 및 142.1 ppm ± 0.2 ppm으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 공명(ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다. 다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 25.8, 39.1, 112.3, 117.7 및 142.1 ppm ± 0.2 ppm으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이상의 공명(ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다.
일부 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 142.1 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다. 다른 양태에서, 형태 7은 39.1 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다. 다른 양태에서, 형태 7은 39.1 및 142.1 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다. 일부 이러한 양태에서, 형태 7은 112.3 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 추가로 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다. 다른 이러한 양태에서, 형태 7은 25.8 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 추가로 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다. 또 다른 이러한 양태에서, 형태 7은 117.7 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 추가로 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다.
다른 양태에서, 형태 7은 39.1, 112.3 및 142.1 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다. 다른 양태에서, 형태 7은 25.8, 39.1 및 142.1 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다. 다른 양태에서, 형태 7은 39.1, 117.7 및 142.1 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다. 다른 양태에서, 형태 7은 25.8, 39.1, 112.3, 117.7 및 142.1 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다.
특정 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 (a) 표 3의 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 공명(ppm) 값(ppm ± 0.2 ppm); (b) 표 3의 특징적인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 공명(ppm) 값(ppm ± 0.2 ppm); 또는 (c) 도 3에 제시된 바와 본질적으로 동일한 공명(ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼(ppm)을 갖는다.
한 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 -108.2 및 -115.2 ppm ± 0.2 ppm으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 공명(ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다.
다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 -115.2 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다. 다른 양태에서, 형태 7은 -108.2 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다. 다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 -108.2 및 -115.2 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다.
다른 양태에서, 형태 7은 (4) (a) 표 4의 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 공명(ppm) 값(ppm ± 0.2 ppm); 또는 (b) 도 4에 제시된 바와 본질적으로 동일한 공명(ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼(ppm)을 갖는다.
추가 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 서로 불일치하지 않은 2, 3 또는 4개의 상기 양태의 조합에 의해 특징지어진다. 롤라티닙 유리 염기의 형태 7을 독특하게 특징짓는데 사용될 수 있는 예시적인 양태가 하기 제공된다.
한 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 9.6, 10.1 및 16.2 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 9.6, 10.1, 16.2 및 17.3 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 9.6, 10.1, 16.2, 14.3 및 17.3 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
추가 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 (a) 9.6, 10.1 및 16.2 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴; 및 (b) 2,229 및 2,240 cm-1 ± 2 cm-1의 파수(cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다.
또 다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 (a) 9.6, 10.1 및 16.2 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴; 및 (b) 39.1 및 142.1 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다.
다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 2,229 및 2,240 cm-1 ± 2 cm-1의 파수(cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다.
다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 1,619, 2,229 및 2,240 cm-1 ± 2 cm-1의 파수(cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다.
또 다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 1,553, 1,619, 2,229 및 2,240 cm-1 ± 2 cm-1의 파수(cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다.
또 다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 774, 1,553, 1,619, 2,229 및 2,240 cm-1 ± 2 cm-1의 파수(cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다.
다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 (a) 2,229 및 2,240 cm-1 ± 2 cm-1의 파수(cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼; 및 (b) 39.1 및 142.1 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다.
다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 (a) 2,240 및 2,229 cm-1 ± 2 cm-1의 파수(cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼; 및 (b) -115.2 및 -108.2 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다.
또 다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 -115.2 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다.
추가 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 -115.2 및 -108.2 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다.
다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 39.1 및 142.1 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다.
다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 39.1, 112.3 및 142.1 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다.
다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 25.8, 39.1, 112.3 및 142.1 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다.
또 다른 양태에서, 롤라티닙 유리 염기(형태 7)는 25.8, 39.1, 112.3, 117.7 및 142.1 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다.
다른 양상에서, 본 발명은 본원에 기술된 임의의 양태에 따라 특징지어지는 롤라티닙 유리 염기(형태 7) 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 치료 효과량의 본 발명의 약학 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물, 바람직하게는 인간의 비정상 세포 성장의 치료 방법을 제공한다.
본원에 기술된 용어 "치료 효과량"은 치료될 질환의 증상 중 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화시키도록 투여되는 화합물의 양을 지칭한다. 암의 치료와 관련하여, 치료 효과량은 (1) 종양 크기의 감소, (2) 종양 전이의 억제(즉, 어느 정도까지의 늦춤, 바람직하게는 멈춤), (3) 종양 성장 또는 종양 침습의 어느 정도까지의 억제(즉, 어느 정도까지의 늦춤, 바람직하게는 멈춤), 및/또는 (4) 암과 관련된 하나 이상의 징후 또는 증상의 어느 정도까지의 완화(또는, 바람직하게는, 제거)의 효과를 갖는 양을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "포유동물"은 인간 또는 동물 대상을 지칭한다. 바람직한 특정 양태에서, 포유동물은 인간이다.
용어 "치료하는"은, 본원에 사용된 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 질환 또는 병태, 또는 이러한 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 이의 진행을 억제하거나, 예방함을 의미한다. 용어 "치료"는, 본원에 사용된 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한, "치료하는"이 직전에 정의된 치료하는 작용을 지칭한다. 용어 "치료하는"은 또한 대상의 보조 및 비-보조 치료를 포함한다.
본원에 사용된 "비정상 세포 성장"은, 달리 지시되지 않는 한, 정상적인 조절 기전과 독립적인 세포 성장(예컨대, 접촉 억제의 손실)을 지칭한다. 비정상 세포 성장은 양성(암성이 아님) 또는 악성(암성)일 수 있다. 본원에 제공된 빈번한 양태에서, 비정상 세포 성장은 암이다.
본원에 사용된 "암"은 비정상 세포 성장에 의해 유발된 임의의 악성 및/또는 침습성 성장 또는 종양을 지칭한다. 용어 "암"은 비제한적으로 신체의 특정 부위에서 발생하는 원발성 암, 출발하는 위치로부터 신체의 다른 부분으로 퍼진 전이성 암, 진정 후 원래의 원발성 암으로부터의 재발, 및 상이한 유형의 이전 암의 병력을 갖는 개인에서의 새로운 원발성 암인 제2 원발성 암을 포함한다.
일부 양태에서, 비정상 세포 성장은 역형성 림프종 키나제(ALK)에 의해 매개된 암이다. 일부 이러한 양태에서, ALK는 유전적으로 변경된 ALK이다. 다른 양태에서, 비정상 세포 성장은 ROS1 키나제에 의해 매개된 암이다. 일부 이러한 양태에서, ROS1 키나제는 유전적으로 변경된 ROS1 키나제이다. 빈번한 양태에서, 비정상 세포 성장은 암, 특히 NSCLC이다. 일부 이러한 양태에서, NSCLC는 ALK 또는 ROS1에 의해 매개된다. 특정 양태에서, 암은 유전적으로 변경된 ALK 또는 유전적으로 변경된 ROS1에 의해 매개된 NSCLC이다.
본 발명의 약학 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 지속된 방출 제형, 용액, 현탁액으로서 경구 투여를 위한, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사를 위한, 연고 또는 크림으로서 국소 투여를 위한, 또는 좌제로서 직장 투여를 위한 적합한 형태일 수 있다. 약학 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여를 위해 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 약학 조성물은 통상적인 약학 담체 또는 부형제, 및 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함할 수 있다. 또한, 다른 의약 또는 약학 제제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액 중의 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 수용액을 포함한다. 이러한 투여 형태는 필요에 따라 적절히 완충될 수 있다.
적합한 약학 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 약학 조성물은, 필요에 따라, 추가적인 성분, 예컨대 향미제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여의 경우, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제가 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트, 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 또한, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 로릴 설페이트 및 활석이 종종 타정 목적을 위해 사용된다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다. 바람직한 물질은 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탄액 또는 엘릭서가 경구 투여를 위해 요구되는 경우, 활성 화합물은 다양한, 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및, 필요에 따라, 에멀젼화제 또는 현탁화제, 및 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 조합과 조합될 수 있다.
특정한 양의 활성 화합물을 갖는 약학 조성물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)]을 참고한다.
실시예
하기 제공된 실시예 및 제법은 본 발명의 구체적인 양상 및 양태를 추가로 설명하고 예시한다. 본 발명의 범주가 하기 실시예의 범주에 의해 제한되지 않음이 이해되어야 한다.
일반적인 방법 1. 분말 X-선 회절(PXRD)
도 1의 PXRD 데이터는 하기 일반적인 프로토콜에 따라 수집되었다.
기기 방법:
PXRD 패턴을 자동 샘플 체인져, 쎄타-쎄타 촉각기, 자동 빔 발산 슬릿 및 PSD 반텍(Vantec)-1 검출기가 장착된 D4 분말 X-선 회절계(브루커-에이엑스에스 리미티드(Bruker-AXS Ltd.)) 상에서 수집하였다. X-선 튜브 전압 및 전류량을 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 회절계를 정렬하고, 데이터 수집일에 강옥 기준 물질을 사용하여 교정 검사를 수행하였다. 0.018 °의 스텝 크기, 및 2.0으로부터 65.0 °2-쎄타까지 스캐닝하는 11.3시간의 스캔 시간을 사용하여 Cu 파장에서 데이터를 수집하였다. 분말을 그리스가 약간 칠해진 저 배경 홀더에 위치시킴으로써 샘플 분말을 준비하였다. 샘플 분말을 유리 슬라이드에 의해 압축하여 적절한 샘플 높이가 달성되고 수집 중에 회전하도록 하였다. 브루커 DIFFRAC 소프트웨어 및 분석을 사용하여 데이터를 수집하고 DIFFRAC EVA 소프트웨어(버젼 3.1)로 분석을 수행하였다.
수집된 PXRD 패턴을 브루커 DIFFRAC EVA 소프트웨어에 임포팅(importing)하였다. 활성 약학 성분(API)의 형태 7에 대해 측정된 PXRD 패턴을, 피크 위치를 선택하기 전에, 단결정 데이터로부터 시뮬레이팅된 패턴과 함께 정렬하였다. 브루커 소프트웨어를 사용하여 피크 검색을 수행하였다. 피크 선택을 조심스럽게 검사하여 모든 피크가 포착되고 모든 피크 위치가 정확히 정렬되도록 하였다.
피크 채집 방법:
EVA 소프트웨어(버젼 3.1)에서 피크 검색 알고리즘을 사용하여 피크 채집을 달성하였다. 1의 역치 값 및 0.27의 너비 값(최대 0.55, 최소 0.02)을 사용하여 예비 피크 할당을 만들었다. 자동화된 할당의 출력을 시각적으로 검사하여 유효성을 보장하고, 필요에 따라 수동으로 조정하였다. 100%의 최고 강도 피크를 기준으로 피크 강도를 정규화하였다. 2% 이상의 상대 강도를 갖는 피크를 일반적으로 선택하였다. 피크 위치에서 ± 0.2 °2-쎄타의 전형적인 오차를 상기 데이터에 적용한다. 이러한 측정과 관련된 부수적인 오차는 (a) 샘플 제제(예컨대, 샘플 높이), (b) 기기, (c) 보정, (d) 조작자(피크 위치를 측정할 때 존재하는 오차를 포함함i), 및 (e) 물질의 성질(예컨대, 바람직한 배향 및 투명도 오차)을 포함하는 다양한 인자의 결과로서 발생할 수 있다. 따라서, 피크는 ± 0.2 °2-쎄타의 전형적인 관련 오차를 갖는 것으로 간주된다. 목록에서 2개의 피크가 중첩되는 것으로 간주될 때(± 0.2 °2-쎄타), 덜 강한 피크를 목록으로부터 제거하였다. 더 높은 강도의 인접 피크 상에서 어깨로서 존재하는 피크를 또한 피크 목록으로부터 제거하였다.
이상적으로, 분말 패턴은 기준에 대해 정렬되어야 한다. 이것은 동일한 형태의 결정 구조로부터의 시뮬레이팅된 분말 패턴, 또는 내부 표준, 예컨대 실리카일 수 있다. 표 1의 피크 목록을 생성하는데 사용된 API의 형태 7에 대해 측정된 PXRD 패턴은 단결정 구조로부터 시뮬레이팅된 패턴에 대해 정렬되었다.
일반적인 방법 2. 라만 분광법
도 2의 라만 스펙트럼 데이터를 하기 일반적인 프로토콜에 따라 수집하였다.
기기 방법:
버텍스(Vertex) 70 FTIR 분광계(브루커, 영국)에 부착된 RAM II FT 라만 모듈을 사용하여 라만 스펙트럼을 수득하였다. 기기는 1,064 nm Nd:YAG 레이저 및 액체 질소 냉각된 게르마늄 검출기가 장착되었다. 데이터 획득 전에, 백색 광원, 및 폴리스티렌 및 나프탈렌 기준물을 사용하여 기기 성능 및 교정 확인을 수행하였다.
샘플을 스펙트럼 수집 동안 스피닝(spinning)된 절두된 NMR 튜브(5 mm 직경)에서 분석하였다. 로테이터에서 샘플로부터 역산란된 라만 신호를 최적화시키고, 하기 변수를 사용하여 각각의 샘플로부터의 스펙트럼을 획득하였다:
레이저 전력: 500 mW
스펙트럼 해상도: 2 cm-1
수집 범위: 4,000 내지 50 cm-1
스캔의 수: 512
아포디제이션 기능: 블랙맨-해리스(Blackmann-Harris) 4-텀(term)
이러한 실험 배열에서의 피크 위치의 변산도는 ± 2 cm-1 이내이다.
피크 채집 방법
피크 채집 전에, 스토크스(Stokes) 산란된 라만 신호의 강도 등급을 1.00으로 정규화하였다. 이어서, 0.007로 설정된 역치를 갖는 GRAMS/AI v.9.1 소프트웨어(써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific))에서의 피크 채집 적용성을 사용하여 피크 위치를 확인하였다.
1.00 내지 0.75, 0.74 내지 0.30 및 0.29 미만의 상대 강도를 갖는 피크를 각각 강한, 중간 및 약함으로서 표지하였다.
FT-라만 및 분산성 라만이 유사한 기술이므로, FT-라만 스펙트럼에 대해 본원에 보고된 피크 위치는 분산성 라만 측정을 사용하여 관찰되는 바와 일치하는 것으로 기대되고, 적절한 기기 교정을 나타냈다.
일반적인 방법 3. 고체 상태 NMR ssNMR) 분광법
도 3 및 4의 탄소 CPMAS 및 불소 MAS ssNMR 데이터를 하기 일반적인 프로토콜에 따라 수집하였다.
기기 방법:
고체 상태 NMR(ssNMR) 분석을 브루커-바이오스핀 아반스(Bruker-BioSpin Avance) III 500 MHz(1H 진동수) NMR 분광계 내에 위치하는 브루커-바이오스핀 CPMAS 프로브 상에서 상온 및 상압에서 수행하였다. 패킹된 로터를 매직 각으로 배향하고 14.5 kHz에서 스피닝하였다. 양성자 탈커플링된 교차-편차(cross-polarization) 매직 각 스피닝 실험을 사용하여 탄소 ssNMR 스펙트럼을 수집하였다. 80 내지 90 kHz의 상 조절된 양성자 탈커플링 필드를 스펙트럼 획득 동안 적용하였다. 교차-편차 접촉 시간을 2 ms로 설정하고, 리사이클 지연을 5초로 설정하였다. 스캔의 수를 조정하여 노이즈에 대한 적절한 신호의 비를 수득하였다. 결정질 아다만탄의 외부 표준을 사용하여 탄소 스펙트럼을 기준으로 하고, 이의 업필드(upfield) 공명을 29.5 ppm(순수한 TMS로부터 측정됨)으로 설정하였다. 양성자 탈커플링된 직접 편차 매직 각 스피닝 실험을 사용하여 불소 ssNMR 스펙트럼을 수집하였다. 80 내지 90 kHz의 상 조정된 양성자 탈커플링 필드를 스펙트럼 획득 중에 적용하였다. 리사이클 지연을 60초로 설정하였다. 스캔의 수을 조정하여 노이즈에 대한 적절한 신호의 비를 수득하였다. 50/50 부피/부피의 트라이플루오로아세트산 및 물의 외부 표준에 대한 직접적인 편차 실험을 사용하여 불소 화학적 이동을 기준으로 하고, 이의 공명을 -76.54 ppm으로 설정하였다.
피크 채집 방법:
브루커-바이오스핀 탑스핀(Bruker-BioSpin TopSpin) 버젼 3.2 소프트웨어를 사용하여 자동 피크 채집을 수행하였다. 일반적으로, 5% 상대 강도의 역치 값을 사용하여 피크를 예비적으로 선택하였다. 자동화된 피크 채집의 출력을 시각적으로 검사하여 유효성을 보장하고, 필요에 따라 수동으로 조정하였다.
특정 13C 및 19F 고체 상태 NMR 피크 값이 본원에 보고되었지만, 기기, 샘플 및 샘플 제조의 차이에 기인하여 이러한 피크 값에 대한 소정 범위가 존재한다. 피크 값에 고유한 편차에 기인하여 고체 상태 NMR의 분야에서의 통상적인 실무이다. 13C 및 19F 화학적 이동 x-축 값에 대해 전형적인 변산도는 결정질 고체에 대해 약 ± 0.2 ppm이다. 본원에 보고된 고체 상태 NMR 피크 높이는 상대적인 강도이다. 고체 상태 NMR 강도는 실험 변수의 실제 설정 및 샘플의 열 이력에 따라 변할 수 있다.
실시예 1
(10 R )-7-아미노-12-플루오로-2,10,16-트라이메틸-15-옥소-10,15,16,17-테트라하이드로-2 H -8,4-(메테노)피라졸로[4,3- h ][2,5,11]벤족사다이아자사이클로테트라-데신-3-카보니트릴(롤라티닙) 유리 염기의 형태 7의 실험실 규모 제법
Figure pct00002
롤라티닙 유리 염기의 형태 7을, 롤라티닙의 중간체 메탄올 용매화물 수화물(형태 2)을 이용하여 국제 특허공개 제2014/207606호에 기술된 바와 같이 제조된 롤라티닙의 아세트산 용매화물(형태 3)의 탈-용매화에 의해 제조하였다.
롤라티닙의 아세트산 용매화물(형태 3)(5 g, 10.72 mmol)을 자기 교반 하에 이지맥스(Easymax) 플라스크 중에서 실온에서 메탄올(10 mL/g, 1,235.9 mmol)에서 슬러리화시키고, 트라이에틸아민(1.2 당량, 12.86 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃까지 가열하고, 60℃의 온도에서 유지하면서 물(12.5 mL/g, 3,469.3 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 유리 용기의 내부를 긁음으로써 결정화를 개시시켜 신속히 침전하는 현탁액을 형성시키고, 마쇄하여 시스템을 유동성으로 만들었다. 이어서, 현탁액을 1시간에 걸쳐 25℃까지 냉각하고, 이어서 5℃까지 냉각하고, 4시간 동안 과립화시켰다. 백색 슬러리를 여과하고, 1 mL/g 냉각수/메탄올(1:1)로 세척하고, 이어서 50℃에서 진공 하에 밤새 건조하여 롤라티닙 메탄올 용매화물 수화물 형태 2를 수득하였다.
이어서, 형태 7을 헵탄 중에서 롤라티닙의 메탄올 용매화물 수화물 형태 2의 재-슬러리를 이용하여 제조하였다. 100 mg의 롤라티닙 형태 2를 4-드램 바이알에 칭량하여 넣고, 3 mL의 헵탄을 첨가하였다. 혼합물을 롤러 혼합기 상에서 2시간 동안 실온에서 슬러리화시켰다. 롤라티닙 유리 염기의 형태 7로의 완전한 형태 변화를 나타내는 PXRD에 의해 형태 전환을 확인하였다.
실시예 2
(10 R )-7-아미노-12-플루오로-2,10,16-트라이메틸-15-옥소-10,15,16,17-테트라하이드로-2 H -8,4-(메테노)피라졸로[4,3- h ][2,5,11]벤족사다이아자사이클로테트라-데신-3-카보니트릴(롤라티닙) 유리 염기의 형태 7의 다른 제법
Figure pct00003
오버헤드 교반기가 장착된 100 mL 이지맥스 반응기에 비스-Boc 보호된 거대환 1 (국제 특허공개 제2014/207606호 실시예 4에 기술된 바와 같이 제조됨)(7 g, 10 mmol) 및 메탄올(28 mL; 4 mL/g의 PF-06668559)을 첨가하였다. 슬러리를 60℃까지 가열하고, 6 N 염산(9 mL, 54 mmol)으로 처리하고, 3시간 동안 유지하였다. 반응이 완료된 것으로 측정되면, 혼합물을 40℃까지 냉각하고, 1 N 나트륨 하이드록사이드(39 mL, 39 mmol)로 처리하여 혼합물을 부분적으로 중화시켰다. 혼합물을 2-메틸테트라하이드로퓨란(53 mL)으로 처리하고, 이어서 1 N 나트륨 하이드록사이드(13.5 mL, 13.5 mmol)로 pH 7까지 중화시켰다. 혼합물을 나트륨 클로라이드(10.1 g, 173 mmol)로 처리하고, 60℃까지 가온하였다. 분별 깔대기를 사용하여 바닥의 수성 층을 제거하였다. 유기 상을 60℃의 물(50 mL)로 세척하였다. 물을 분별 깔대기로 제거하였다. 유기 층을 불순물이 없도록 여과하여 오버헤드 교반기 및 증류 헤드가 장착된 투명한 125 mL 반응기에 넣었다. 추가적인 2-메틸테트라하이드로퓨란(70 mL)을 유기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 대기 증류에 의해 약 30 mL의 부피까지 농축하였다. 용액을 2-메틸테트라하이드로퓨란(12 mL)으로 처리하고, 60℃로 조정하였다.
용액을 n-헵탄(10.5 mL)으로 처리하고, 이어서 롤라티닙 유리 염기의 형태 7(45 mg, 0.11 mmol)로 시딩하였다. 슬러리를 1시간 동안 에이징시킨 후, n-헵탄(73.5 mL)을 60℃에서 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 60℃에서 유지하고, 이어서 1시간에 걸쳐 20℃까지 냉각하고, 16시간 동안 과립화시켰다. 슬러리를 여과하고, 생성물 케이크를 n-헵탄(12 mL)으로 세척하였다. 고체를 60℃에서 12시간 동안 오븐에서 건조하여 PF-0463922 유리 염기의 형태 7(8.24 mmol, 3.36 g)을 98% 초과의 순도를 갖는 82% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
롤라티닙 유리 염기(형태 7)의 특징규명
PXRD 데이터
도 1은 일반적인 방법 1에 따라 수집된 롤라티닙 유리 염기(형태 7)에 대한 PXRD 데이터를 도시한다. 회절 각 2-쎄타 °(°2θ) ± 0.2 °2θ에서의 PXRD 피크 및 이의 상대 강도의 목록을 표 1에 제공한다. 형태 7을 구별하는 특징적인 PXRD 피크를 별표(*)로 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00004
FT-라만 데이터
도 2는 일반적인 방법 2에 따라 수집된 롤라티닙 유리 염기(형태 7)의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다. FT-라만 피크(cm-1) 및 정성적인 강도의 목록을 표 2에 cm-1 ± 2 cm-1로 제공한다. 형태 7을 구별하는 특징적인 FT-라만 피크(cm-1)를 별표(*)로 나타낸다. 정규화된 피크 강도를 다음과 같이 나타낸다: W = 약함; M = 중간; S = 강함.
[표 2]
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
ssNMR 데이터
도 3은 일반적인 방법 3에 따라 수집된 롤라티닙 유리 염기(형태 7)의 탄소 CPMAS 스펙트럼을 도시한다. 화학적 이동은 백만 당 부(ppm)로 표시되고, 29.5 ppm의 고체 상 아다만탄의 외부 샘플을 기준으로 한다. 형태 7에 대한 ssNMR 13C 화학적 이동(ppm)의 목록을 표 3에 ppm ± 0.2 ppm으로 제공한다. 형태 7을 구별하는 특징적인 ssNMR 13C 화학적 이동(ppm)을 별표(*)로 표시한다.
[표 3]
Figure pct00008
Figure pct00009
도 4는 일반적인 방법 3에 따라 수집된 롤라티닙 유리 염기(형태 7)의 불소 MAS(ssNMR) 스펙트럼을 도시한다. -76.54 ppm에서 트라이플루오로아세트산(H2O 중 50% V/V)의 외부 샘플을 기준으로 화학적 이동을 백만 당 부(ppm)로 표시한다.
형태 7에 대한 ssNMR 19F 화학적 이동(ppm)을 표 4에 ppm ± 0.2 ppm으로 제공한다. 형태 7을 구별하는 특징적인 ssNMR 19F 화학적 이동(ppm)을 별표(*)로 표시한다.
[표 4]
Figure pct00010
실시예 3
롤라티닙 유리 염기(형태 7)의 대표적인 약물 제품 제형
타정된 제형에 통상적으로 사용되는 통상적인 부형제를 사용하여 롤라티닙 유리 염기(형태 7)를 포함하는 즉시 방출(IR) 정제를 제조할 수 있다.
정제는 전형적으로 1 내지 30%의 롤라티닙(w/w 기준)을 함유한다. 미세결정질 셀룰로스, 이염기성 칼슘 포스페이트 무수(DCP) 및 락토스 일수화물을 정제 충전제로서 사용할 수 있고, 나트륨 전분 글리콜레이트를 붕해제로서 사용할 수 있다. 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 사용할 수 있다.
무수 이염기성 칼슘 포스페이트(DCP)를 정제 충전제로서 함유하는 형태 7의 전형적인 IR 정제 제형(DCP 정제)을 표 5에 제공한다.
[표 5]
Figure pct00011
락토스를 정제 충전제로서 함유하는 형태 7의 전형적인 IR 정제 제형(락토스 정제)을 표 6에 제공한다.
[표 6]
Figure pct00012
압축 전에 무수 과립화 공정을 사용하여 롤라티닙 유리 염기(형태 7)의 IR 정제를 제조할 수 있다. 이러한 공정에서, 결정질 물질을 상기 약술된 범위에 속하는 일정 비율의 부형제와 배합하고, 롤러 압축기를 사용하여 배합물을 무수 과립화시킨다. 과립을 본 공정의 일부로서 분쇄한다. 과립을 압축 전에 잔량의 임의의 부형제(예컨대, 마그네슘 스테아레이트)와 배합한다.
도 5 및 6은 각각 10% w/w의 롤라티닙 유리 염기(형태 7)를 포함하는 프로토타입 락토스 정제 및 DCP 정제의 PXRD 패턴을 도시한다. 도 7 및 8은 각각 10% w/w의 롤라티닙 유리 염기(형태 7)를 포함하는 프로토타입 락토스 정제 및 DCP 정제의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
실시예 4
롤라티닙 유리 염기(형태 7)의 열역학 안정성
소정 범위의 수분활성 및 온도 조건 하에 슬러리 실험을 사용하여 무수 롤라티닙 유리 염기(형태 7)의 열역학 안정성을 평가하였다. 형태 7의 현탁액을 5℃, 실온 및 40℃의 3개의 상이한 온도 및 물 활성화 0.25 내지 1.00의 다양한 용매 시스템에서 2주 동안 평형화시켰다. 2주 후, 평형 상태의 고체를 단리하고, 고체 형태를 PXRD로 평가하였다.
표 7에 요약된 결과는 무수 형태 7 API가 여러가지 용매 시스템 및 순수한 물 중 수화물에서 용매화된 형태를 형성할 수 있지만, 노출된 조건 하에 상이한 무수 고체 상태로 전환되지 않음을 증명한다.
[표 7]
Figure pct00013
실시예 5
무수 롤라티닙 유리 염기(형태 7) 및 약물 제품의 고체-상태 물리적 안정성
무수 롤라티닙 유리 염기(형태 7) API의 물리적 안정성을 연장된 기간 동안 높은 상대 습도(%RH) 및 보다 짧은 기간 동안 촉진된 안정성 조건에서 조사하였다. 형태 7을 12개월 동안 75%RH 및 90%RH 및 1주 동안 70℃/75%RH 및 80℃/75%RH의 습도 수준 및 상온에서 저장하였고, 어떠한 물리적 변화도 겪지 않았다. 결과는 표 8에 제시된다.
[표 8]
Figure pct00014
형태 7의 대표적인 약물 제품 제형은 국제 특허공개 제2014/207606호 개시된 롤라티닙의 아세트산 용매화물 유리 염기보다 우수한 물리적 안정성을 나타냈다.
FT-라만 및 고체 상태 NMR 분광법을 사용하여 다양한 조건 하에 약물 제품 중에서 롤라티닙 형태 7 및 아세트산 용매화물의 물리적 안정성을 조사하였다. 결과는 표 9에 요약된다.
[표 9]
Figure pct00015
[표 10]
Figure pct00016
실시예 6
대표적인 정제 제형
무수 과립화 제조 공정을 사용하여 즉시 방출의 필름 코팅된 정제를 25 mg, 50 mg 및 100 mg 즉시 투여량으로 제조하였다. 정제의 조성은 표 11에 제공된다.
[표 11]
Figure pct00017
실시예 7
대표적인 정제 제형의 화학적 안정성
화학적 안정성 데이터를 12개월 동안 25℃/60%RH 및 30℃/75%RH 및 6개월 동안 40℃/75%RH에서 실시예 6에 따라 제조된 25 mg 정제에 대해 생성하였다. 3개의 주요한 분해 생성물(아미드, 폼알데하이드 이량체 및 산화성 광분해제)을 모니터링하여 시험 제형의 화학적 안정성을 평가하였다. 이러한 화학적 불순물에 대한 화학적 안정성 데이터를 표 12에 제공한다.
[표 12]
Figure pct00018
본 발명의 기본적인 양상을 벗어남이 없이 개질이 수행될 수 있다. 본 발명이 하나 이상의 특정 양태를 참고하여 실질적으로 상세하게 기술되었지만, 당업자는 본원에 구체적으로 개시된 양태에 변화가 수행될 수 있고 이러한 개질 및 개선이 본 발명의 범주 및 사상 내에 있음을 인정할 것이다.

Claims (31)

  1. 9.6, 10.1, 14.3, 16.2 및 17.3 °2θ ± 0.2 °2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 2θ 값에서 2개 이상의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴을 갖는 (10R)-7-아미노-12-플루오로-2,10,16-트라이메틸-15-옥소-10,15,16,17-테트라하이드로-2H-8,4-(메테노)피라졸로[4,3-h][2,5,11]벤족사다이아자사이클로테트라데신-3-카보니트릴(롤라티닙) 유리 염기의 결정질 형태.
  2. 제1항에 있어서,
    9.6, 10.1 및 16.2 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 롤라티닙 유리 염기의 결정질 형태.
  3. 제2항에 있어서,
    17.3 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서 피크를 추가로 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 롤라티닙 유리 염기의 결정질 형태.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    14.3 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서 피크를 추가로 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 롤라티닙 유리 염기의 결정질 형태.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    2,229 및 2,240 cm-1 ± 2 cm-1의 파수(cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 롤라티닙 유리 염기의 결정질 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    39.1 및 142.1 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 롤라티닙 유리 염기의 결정질 형태.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    -108.2 및 -115.2 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 롤라티닙 유리 염기의 결정질 형태.
  8. 774, 1,553, 1,619, 2,229 및 2,240 cm-1 ± 2 cm-1로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 파수(cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 롤라티닙 유리 염기의 결정질 형태.
  9. 제8항에 있어서,
    2,229 및 2,240 cm-1 ± 2 cm-1의 파수(cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 롤라티닙 유리 염기의 결정질 형태.
  10. 제9항에 있어서,
    1,619 cm-1 ± 2 cm-1의 파수(cm-1) 값을 추가로 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 롤라티닙 유리 염기의 결정질 형태.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    1,553 cm-1 ± 2 cm-1의 파수(cm-1) 값을 추가로 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 롤라티닙 유리 염기의 결정질 형태.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    774 cm-1 ± 2 cm-1의 파수(cm-1) 값을 추가로 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 롤라티닙 유리 염기의 결정질 형태.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    39.1 및 142.1 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 롤라티닙 유리 염기의 결정질 형태.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    -108.2 및 -115.2 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 롤라티닙 유리 염기의 결정질 형태.
  15. 25.8, 39.1, 112.3, 117.7 및 142.1 ppm ± 0.2 ppm으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 공명(ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 롤라티닙 유리 염기의 결정질 형태.
  16. 제15항에 있어서,
    39.1 및 142.1 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 롤라티닙 유리 염기의 결정질 형태.
  17. 제16항에 있어서,
    112.3 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 추가로 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 롤라티닙 유리 염기의 결정질 형태.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서,
    25.8 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 추가로 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 롤라티닙 유리 염기의 결정질 형태.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    117.7 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 추가로 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 롤라티닙 유리 염기의 결정질 형태.
  20. -108.2 및 -115.2 ppm ± 0.2 ppm으로 이루어진 군으로부터 선택되는 공명(ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 롤라티닙 유리 염기의 결정질 형태.
  21. 제20항에 있어서,
    -115.2 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 롤라티닙 유리 염기의 결정질 형태.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    -108.2 ppm ± 0.2 ppm의 공명(ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 롤라티닙 유리 염기의 결정질 형태.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 롤라티닙 유리 염기의 결정질 형태 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  24. 치료 효과량의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 롤라티닙 유리 염기의 결정질 형태를 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 비정상 세포 성장의 치료 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    비정상 세포 성장이 암인, 치료 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    암이 역형성 림프종 키나제(ALK) 또는 c-ros 종양유전자 1 수용체 티로신 키나제(ROS1)에 의해 매개되는, 치료 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서,
    암이 비-소세포 폐암(NSCLC)인, 치료 방법.
  28. 포유동물의 비정상 세포 성장의 치료 방법에서 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 롤라티닙 유리 염기의 결정질 형태의 용도.
  29. 제28항에 있어서,
    비정상 세포 성장이 암인, 용도.
  30. 제29항에 있어서,
    암이 ALK 또는 ROS1에 의해 매개되는, 용도.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서,
    암이 NSCLC인, 용도.
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