JP2020524701A - ピリジン含有大環状化合物ライブラリーならびにその製造および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年6月22日に出願された米国出願第62/523,575号の優先権を主張する。本書は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本書は、医薬品化学の分野に関する。より具体的には、本書は、新規ピリジン含有大環状化合物および薬物発見の取り組みのための研究ツールとして有用なライブラリーに関する。本開示はまた、これらの化合物およびライブラリーを作製する方法ならびにこれらのライブラリーの高スループットスクリーニングなどにおける使用方法にも関する。特に、これらのライブラリーは、Gタンパク質共役受容体、核受容体、酵素、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用および核酸−タンパク質相互作用を含む、既存のおよび新規に特定された薬理学的関連標的に対する生物活性の評価に有用である。従って、これらのライブラリーは、一連の医学的状態の治療と予防のための新規医薬品の研究に適用できる。
の化合物およびその塩からなる群より選択される少なくとも2個の大環状化合物を含むライブラリーに関し;式中、
V1は、共有結合、(B2)−B3−(Q1)、(B2)−B3−B4−(Q1)および(B2)−B3−B4−B5−(Q1)からなる群より選択され、式中、(B2)は、B2への結合部位を示し、(Q1)は、Q1への結合部位を示し;
Q1は、C=OおよびCHR1からなる群より選択され、R1は、水素およびC1−C6アルキルからなる群より選択され;
Y1は、
からなる群より選択され;
(Q1)は、Q1への結合部位を示し、(A1)は、A1への結合部位を示し;
A1は、A1aおよびA1bから選択され、A1aは、(Y1)−X1−(CH2)n1a−X2−(B1)、(Y1)−X3a−(CH2)n2a−CHR2a−(CH2)n2b−X3b−(B1)、
からなる群より選択され;
(Y1)は、Y1への結合部位を示し、(B1)は、B1への結合部位を示し;
A1bは、(Y1)−X3c−(CH2)n2c−CHR2b−(CH2)n2d−Q2−(B1)、
からなる群より選択され;
(Y1)は、Y1への結合部位を示し、(B1)は、B1への結合部位を示し;
n1aは2〜6であり;n2aおよびn2bは、0〜3から独立に選択され、n2aが0の場合、n2bは1〜3から選択され、n2bが0の場合、n2aは1〜3から選択され;n2cおよびn2dは0〜3から独立に選択され;n3、n4a、n4e、n4fおよびn5aは1〜2から独立に選択され;n4b、n4c、n4d、n5b、n5c、n6a、n6b、n6c、n6d、n7a、n7bおよびn7cは0〜2から独立に選択され、n8は0〜4であり;
X1、X2、X3a、X3b、X3c、X4a、X4b、X4c、X4d、X4e、X4f、X4g、X4h、X4iおよびX4jは、OおよびNR5aからなる群より独立に選択され、R5aは、水素、C1−C6アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、X3aがNR5aの場合、X3aは、R2aと一緒に、置換4、5,6または7員環を任意に形成してもよく、X3bがNR5aである場合、X3bは、R2aと一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく、およびX3cがNR5aである場合、X3cは、R2bと一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
Q2、Q3a、Q3b、Q3c、Q3d、Q3e、Q3f、Q3g、Q3hおよびQ3iは、C=OおよびCHR5bからなる群より独立に選択され、R5bは、水素およびC1−C6アルキルからなる群より選択され;
R2aおよびR2bは、
からなる群より独立に選択され;
(#)は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;p1、p2、p3、p4およびp5は独立に0〜5であり;p6およびp7は独立に0〜6であり;
W1は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W2は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、アミノアシル、およびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W3およびW8は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、およびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より独立に選択され;
W4は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され;
W5は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W6は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され;
W7は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、スルホニルおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
X3aがNR5aの場合、R2aは、NR5aと一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
X3bがNR5aの場合、R2aは、NR5aと一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
X3cがNR5aの場合、R2bは、NR5aと一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
n2cが0でない場合、R2bは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され;
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリールおよびアミドからなる群より独立に選択され;および
R4a、R4b、R4cおよびR4dは、水素、フッ素、C1−C10アルキル、C6−C12アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリールおよびアミドからなる群より独立に選択され;
B1はB1a、B1bであるか、またはV1が共有結合とは異なる場合には、任意にB1cであってもよく、B1aは、(A1)−X5a−(CH2)n9a−X5b−(B2)、(A1)−X5c−(CH2)n9b−X6−(CH2)n9c−X5d−(B2)、
からなる群より選択され、
M1a、M2a、M2c、M2e、M3a、M3c、M3e、M4a、M4cおよびM4eは、(A1)−X8a−(CH2)n10a−(*)および(A1)−X8b−(CH2)n10b−X8c−(*)からなる群より独立に選択され;
M1b、M2b、M2d、M2f、M3b、M3d、M3f、M4b、M4dおよびM4fは、(*)−(CH2)n11a−X9a−(B2)および(*)−X9b−(CH2)n11b−X9c−(B2)からなる群より独立に選択され;
B1bは、(A1)−Q5−(CH2)n12a−CHR6a−(CH2)n12b−X10−(B2)、
からなる群より選択され、
M5a、M6a、M6c、M6e、M7a、M7c、M7e、M8a、M8cおよびM8eは、(A1)−Q6a−(CH2)n13a−(*)および(A1)−Q6b−(CH2)n13b−X12−(*)からなる群より独立に選択され;
M5b、M6b、M6d、M6f、M7b、M7d、M7f、M8b、M8dおよびM8fは、(*)−(CH2)n14a−X13a−(B2)および(*)−X13b−(CH2)n14b−X13c−(B2)からなる群より独立に選択され;
B1cは、(A1)−X14−(CH2)n15a−CHR6b−(CH2)n15b−Q7−(B2)、
からなる群より選択され、
M9a、M10a、M10c、M10e、M11a、M11c、M11e、M12a、M12cおよびM12eは、(A1)−X16a−(CH2)n16a−(*)および(A1)−X16b−(CH2)n16b−X16c−(*)からなる群より独立に選択され;
M9b、M10b、M10d、M10f、M11b、M11d、M11f、M12b、M12dおよびM12fは、(*)−(CH2)n17a−Q8a−(B2)および(*)−X17−(CH2)n17b−Q8b−(B2)からなる群より独立に選択され;
式中、n9aは2〜12であり;n9b、n9c、n10b、n11b、n14bおよびn16bは独立に2〜4であり;n10a、n11a、n14aおよびn16aは独立に0〜4であり;n12a、n12b、n15a、n15bは独立に0〜5であり;n13aおよびn17aは独立に0〜2であり;n13bおよびn17bは独立に1〜4であり;
X5a、X5b、X5c、X5d、X8a、X8b、X8c、X9a、X9b、X9c、X10、X12、X13a、X13b、X13c、X14、X16a、X16b、X16cおよびX17は、OおよびNR7からなる群より独立に選択され、R7は、水素、C1−C6アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、X10がNR7の場合、X10は、R6aと一緒に、置換4、5,6または7員環を任意に形成してもよく、X14がNR7である場合、X14は、R6bと一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
X6は、O、CH=CH、C≡C、S(O)t1およびNR8からなる群より選択され、t1は0〜2であり、R8は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;
X7a、X7b、X7c、X11a、X11b、X11c、X15a、X15bおよびX15cは、O、S(O)t2、NR9およびCR10R11からなる群より独立に選択され、t2は0〜2であり、R9は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;R10は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;およびR11は、水素およびC1−C6アルキルからなる群より選択され;またはR10およびR11は、それらが結合している炭素と一緒に、置換3、4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
Q5、Q6a、Q6b、Q7、Q8aおよびQ8bは、C=OおよびCHR12からなる群より独立に選択され、R12は、水素およびC1−C6アルキルからなる群より選択され;
Z1a、Z1b、Z1c、Z2a、Z2b、Z2c、Z3a、Z3b、Z3c、Z4a、Z4b、Z4c、Z5a、Z5b、Z5c、Z6a、Z6b、Z6c、Z7a、Z7b、Z7c、Z8a、Z8b、Z8c、Z9a、Z9b、Z9c、Z10a、Z10b、Z10c、Z11a、Z11b、Z11c、Z12a、Z12bおよびZ12cは、N、N+−O−およびCR13からなる群より独立に選択され、R13は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C10ヘテロ環、C6−C12アリール、C4−C10ヘテロアリールからなる群より選択され、 Z1a、Z2a、Z3aおよびZ4aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z1b、Z2b、Z3bおよびZ4bの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z1c、Z2c、Z3cおよびZ4cの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z5a、Z6a、Z7aおよびZ8aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z5b、Z6b、Z7bおよびZ8bの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z5c、Z6c、Z7cおよびZ8cの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z9a、Z10a、Z11aおよびZ12aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z9b、Z10b、Z11bおよびZ12bの群中でその群の内の3個以下がNであり;およびZ9c、Z10c、Z11cおよびZ12cの群中でその群の内の3個以下がNであり;
R6aおよびR6bは、
からなる群より独立に選択され、
p8、p9、p10、p11およびp12は独立に0〜5であり;p13およびp14は独立に0〜6であり;
W9は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W10は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、アミノアシル、およびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W11およびW16は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、およびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より独立に選択され;
W12は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され;
W13は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W14は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され;
W15は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、スルホニルおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
X10がNR7の場合、R6aは、NR7と一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
X14がNR7の場合、R6bは、NR7と一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
n12bが0でない場合、R6aは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群より任意に選択されてもよく;
およびn15aが0でない場合、R6bは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群より任意に選択されてもよく;
式中、A1aは、B1のB1bに結合し、A1bは、B1のB1aまたはB1cに結合し;
(#)は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;
(*)は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;
(A1)は、A1への結合部位を示し;および
(B2)は、B2への結合部位を示し;
B2は、B2a、B2bであるか、またはV1が(B2)−B3−(Q1)、(B2)−B3−B4−(Q1)または(B2)−B3−B4−B5−(Q1)である場合、任意にB2cであってもよく、B2aは、(B1)−X18a−(CH2)n18a−X18b−(B3/Q1)、(B1)−X18c−(CH2)n18b−X19−(CH2)n18c−X18d−(B3/Q1)、
からなる群より選択され、
M13a、M14a、M14c、M14e、M15a、M15c、M15e、M16a、M16cおよびM16eは、(B1)−X21a−(CH2)n19a−(*)および(B1)−X21b−(CH2)n19b−X21c−(*)からなる群より独立に選択され;
M13b、M14b、M14d、M14f、M15b、M15d、M15f、M16b、M16dおよびM16fは、(*)−(CH2)n20a−X22a−(B3/Q1)および(*)−X22b−(CH2)n20b−X22c−(B3/Q1)からなる群より独立に選択され;
B2bは、(B1)−Q9−(CH2)n21a−CHR14a−(CH2)n21b−X23−(B3/Q1)、
からなる群より選択され、M17a、M8a、M18c、M18e、M19a、M19c、M19e、M20a、M20cおよびM20eは、(B1)−Q10a−(CH2)n22a−(*)および(B1)−Q10b−(CH2)n22b−X25−(*)からなる群より独立に選択され;
M17b、M18b、M18d、M18f、M19b、M19d、M19f、M20b、M20dおよびM20fは、(*)−(CH2)n23a−X26a−(B3/Q1)および(*)−X26b−(CH2)n23b−X26c−(B3/Q1)からなる群より独立に選択され;
B2cは、(B1)−X27−(CH2)n24a−CHR14b−(CH2)n24b−Q11−(B3)、
からなる群より選択され、
M21a、M22a、M22c、M22e、M23a、M23c、M23e、M24a、M24cおよびM24eは、(B1)−X29a−(CH2)n25a−(*)および(B1)−X29b−(CH2)n25b−X29c−(*)からなる群より独立に選択され;
M21b、M22b、M22d、M22f、M23b、M23d、M23f、M24b、M24dおよびM24fは、(*)−(CH2)n26a−Q12a−(B3)および(*)−X30−(CH2)n26b−Q12b−(B3)からなる群より独立に選択され;
式中、n18a、n18b、n18c、n19b、n20b、n23bおよびn25bは独立に2〜4であり;n19a、n20a、n23aおよびn25aは独立に0〜4であり;n21a、n21b、n24a、n24bは独立に0〜5であり;n22aおよびn26aは独立に0〜2であり;およびn22bおよびn26bは独立に1〜4であり;
X18a、X18b、X18c、X18d、X21a、X21b、X21c、X22a、X22b、X22c、X23、X25、X26a、X26b、X26c、X27、X29a、X29b、X29cおよびX30は、OおよびNR15からなる群より独立に選択され、R15は、水素、C1−C6アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、X23aがNR15の場合、X23は、R14aと一緒に、置換4、5,6または7員環を任意に形成してもよく、X27aがNR15である場合、X27は、R14bと一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
X19は、O、CH=CH、C≡C、S(O)t3およびNR16からなる群より選択され、t3は0〜2であり、R16は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;
X20a、X20b、X20c、X24a、X24b、X24c、X28a、X28bおよびX28cは、O、S(O)t4、NR17およびCR18R19からなる群より独立に選択され、t4は0〜2であり、R17は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;R18は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;およびR19は、水素およびC1−C6アルキルからなる群より選択され;またはR18およびR19は、それらが結合している炭素と一緒に、任意に置換されてもよい3、4、5、6または7員環を形成し;
Q9、Q10a、Q10b、Q11、Q12aおよびQ12bは、C=OおよびCHR20からなる群より独立に選択され、R20は、水素およびC1−C6アルキルからなる群より選択され;
Z13a、Z13b、Z13c、Z14a、Z14b、Z14c、Z15a、Z15b、Z15c、Z16a、Z16b、Z16c、Z17a、Z17b、Z17c、Z18a、Z18b、Z18c、Z19a、Z19b、Z19c、Z20a、Z20b、Z20c、Z21a、Z21b、Z21c、Z22a、Z22b、Z22c、Z23a、Z23b、Z23c、Z24a、Z24bおよびZ24cは、N、N+−O−およびCR21からなる群より独立に選択され、R21は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C10ヘテロ環、C6−C12アリール、C4−C10ヘテロアリールからなる群より選択され、Z13a、Z14a、Z15aおよびZ16aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z13b、Z14b、Z15bおよびZ16bの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z13c、Z14c、Z15cおよびZ16cの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z17a、Z18a、Z19aおよびZ20aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z17b、Z18b、Z19bおよびZ20bの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z17c、Z18c、Z19cおよびZ20cの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z21a、Z22a、Z23aおよびZ24aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z21b、Z22b、Z23bおよびZ24bの群中でその群の内の3個以下がNであり;およびZ21c、Z22c、Z23cおよびZ24cの群中でその群の内の3個以下がNであり;
R14aおよびR14bは、
からなる群より独立に選択され、
p15、p16、p17、p18およびp19は独立に0〜5であり;p20およびp21は独立に0〜6であり;
W17は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W18は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、アミノアシル、およびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W19およびW24は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、およびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より独立に選択され;
W20は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され;
W21は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W22は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され;
W23は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、スルホニルおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
X23がNR15の場合、R14aは、NR15と一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
X27がNR15の場合、R14bは、NR15と一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
n21bが0でない場合、R14aは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され;および
n24aが0でない場合、R14bは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され;
B1aおよびB1bは、B2のB2bに結合し、B1cはB2のB2aまたはB2cに結合し;
式中、
(*)は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;
(#)は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;
(Q1)は、Q1への結合部位を示し;
(B1)は、B1への結合部位を示し;
(B2)は、B2への結合部位を示し;
(B3)は、B3への結合部位を示し;および
V1が、(B2)−B3−(Q1)、(B2)−B3−B4−(Q1)または(B2)−B3−B4−B5−(Q1)である場合、(B3/Q1)は、B3への結合部位を示し、V1が共有結合の場合、(B3/Q1)は、Q1への結合部位を示し;
B3は、B3a、B3bであるか、またはV1が(B2)−B3−B4−(Q1)または(B2)−B3−B4−B5−(Q1)である場合、任意にB3cであってもよく、B3aは、(B2)−X31a−(CH2)n27a−X31b−(B4/Q1)、(B2)−X31c−(CH2)n27b−X32−(CH2)n27c−X31d−(B4/Q1)、
からなる群より選択され、
M25a、M26a、M26c、M26e、M27a、M27c、M27e、M28a、M28cおよびM28eは、(B2)−X34a−(CH2)n28a−(*)および(B2)−X34b−(CH2)n28b−X34c−(*)からなる群より独立に選択され;
M25b、M26b、M26d、M26f、M27b、M27d、M27f、M28b、M28dおよびM28fは、(*)−(CH2)n29a−X35a−(B4/Q1)および(*)−X35b−(CH2)n29b−X35c−(B4/Q1)からなる群より独立に選択され;
B3bは、(B2)−Q13−(CH2)n30a−CHR22a−(CH2)n30b−X36−(B4/Q1)、
からなる群より選択され、M29a、M30a、M30c、M30e、M31a、M31c、M31e、M32a、M32cおよびM32eは、(B2)−Q14a−(CH2)n31a−(*)および(B2)−Q14b−(CH2)n31b−X38−(*)からなる群より独立に選択され;
M29b、M30b、M30d、M30f、M31b、M31d、M31f、M32b、M32dおよびM32fは、(*)−(CH2)n32a−X39a−(B4/Q1)および(*)−X39b−(CH2)n32b−X39c−(B4/Q1)からなる群より独立に選択され;
B3Cは、(B2)−X40−(CH2)n33a−CHR22b−(CH2)n33b−Q15−(B4)、
からなる群より選択され、M33a、M34a、M34c、M34e、M35a、M35c、M35e、M36a、M36cおよびM36eは、(B2)−X42a−(CH2)n34a−(*)および(B2)−X42b−(CH2)n34b−X42c−(*)からなる群より独立に選択され;
M9b、M10b、M10d、M10f、M11b、M11d、M11f、M12b、M12dおよびM12fは、(*)−(CH2)n35a−Q16a−(B4)および(*)−X43−(CH2)n35b−Q16b−(B4)からなる群より独立に選択され;
式中、n27a、n27b、n27c、n28b、n29b、n32bおよびn34bは独立に2〜4であり;n28a、n29a、n32aおよびn34aは独立に0〜4であり;n30a、n30b、33a、n33bは独立に0〜5であり;n31aおよびn35aは独立に0〜2であり;n31bおよびn35bは独立に1〜4であり;
X31a、X31b、X31c、X31d、X34a、X34b、X34c、X35a、X35b、X35c、X36、X38、X39a、X39b、X39c、X40、X42a、X42b、X42cおよびX43は、OおよびNR23からなる群より独立に選択され、R23は、水素、C1−C6アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、X36がNR23の場合、X36は、R14aと一緒に、置換4、5,6または7員環を任意に形成してもよく、X40がNR23である場合、X40は、R14bと一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
X32は、O、CH=CH、C≡C、S(O)t5およびNR24からなる群より選択され、t5は0〜2であり、R24は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;
X33a、X33b、X33c、X37a、X37b、X37c、X41a、X41bおよびX41cは、O、S(O)t6、NR25およびCR26R27からなる群より独立に選択され、t6は0〜2であり、R25は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;R26は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;およびR27は、水素およびC1−C6アルキルからなる群より選択され;またはR26およびR27は、それらが結合している炭素と一緒に、置換3、4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
Q13、Q14a、Q14b、Q15、Q16aおよびQ16bは、C=OおよびCHR28からなる群より独立に選択され、R28は、水素およびC1−C6アルキルからなる群より選択され;
Z25a、Z25b、Z25c、Z26a、Z26b、Z26c、Z27a、Z27b、Z27c、Z28a、Z28b、Z28c、Z29a、Z29b、Z29c、Z30a、Z30b、Z30c、Z31a、Z31b、Z31c、Z32a、Z32b、Z32c、Z33a、Z33b、Z33c、Z34a、Z34b、Z34c、Z35a、Z35b、Z35c、Z36a、Z36bおよびZ36cは、N、N+−O−およびCR29からなる群より独立に選択され、R29は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C10ヘテロ環、C6−C12アリール、C4−C10ヘテロアリールからなる群より選択され、Z25a、Z26a、Z27aおよびZ28aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z25b、Z26b、Z27bおよびZ28bの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z25c、Z26c、Z27cおよびZ28cの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z29a、Z30a、Z31aおよびZ32aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z29b、Z30b、Z31bおよびZ32bの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z29c、Z30c、Z31cおよびZ32cの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z33a、Z34a、Z35aおよびZ36aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z33b、Z34b、Z35bおよびZ36bの群中でその群の内の3個以下がNであり;およびZ33c、Z34c、Z35cおよびZ36cの群中でその群の内の3個以下がNであり;
R22aおよびR22bは、
からなる群より独立に選択され、
p22、p23、p24、p25およびp26は独立に0〜5であり;p27およびp28は独立に0〜6であり;
W25は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W26は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、アミノアシル、およびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W27およびW32は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、およびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より独立に選択され;
W28は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され;
W29は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W30は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され;および
W31は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、スルホニルおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
X36がNR23の場合、R22aは、NR23と一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
X40がNR23の場合、R22bは、NR23と一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
n30bが0でない場合、R22aは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され;
n33aが0でない場合、R22bは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され;および
B2aおよびB2bはB3のB3bに結合し、B2cはB3のB3aまたはB3cに結合し;
式中、
(*)は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;
(#)は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;
(Q1)は、Q1への結合部位を示し;
(B2)は、B2への結合部位を示し;
(B4)は、B4への結合部位を示し;および
V1が、(B2)−B3−B4−(Q1)または(B2)−B3−B4−B5−(Q1)である場合、(B4/Q1)は、B4への結合部位を示し、V1が、(B2)−B3−(Q1)である場合、(B4/Q1)は、Q1への結合部位を示し;
B4は、B4a、B4bであるか、またはV1が(B2)−B3−B4−B5−(Q1)である場合には、任意にB4cであってもよく、B4aは、(B3)−X44a−(CH2)n36a−X44b−(B5/Q1)、(B3)−X44c−(CH2)n36b−X45−(CH2)n36c−X44d−(B5/Q1)、
からなる群より選択され、
M37a、M38a、M38c、M38e、M39a、M39c、M39e、M40a、M40cおよびM40eは、(B3)−X47a−(CH2)n37a−(*)および(B3)−X47b−(CH2)n37b−X47c−(*)からなる群より独立に選択され;
M37b、M38b、M38d、M38f、M39b、M39d、M39f、M40b、M40dおよびM40fは、(*)−(CH2)n38a−X48a−(B5/Q1)および(*)−X48b−(CH2)n38b−X48c−(B5/Q1)からなる群より独立に選択され;
B4bは、(B3)−Q17−(CH2)n39a−CHR30a−(CH2)n39b−X49−(B5/Q1)、
からなる群より選択され、
M41a、M42a、M42c、M42e、M43a、M43c、M43e、M44a、M44cおよびM44eは、(B3)−Q18a−(CH2)n40a−(*)および(B3)−Q18b−(CH2)n40b−X51−(*)からなる群より独立に選択され;
M41b、M42b、M42d、M42f、M43b、M43d、M43f、M44b、M44dおよびM44fは、(*)−(CH2)n41a−X52a−(B5/Q1)および(*)−X52b−(CH2)n41b−X52c−(B5/Q1)からなる群より独立に選択され;
B4cは、(B3)−X53−(CH2)n42a−CHR30b−(CH2)n42b−Q19−(B5)、
からなる群より選択され、
M45a、M46a、M46c、M46e、M47a、M47c、M47e、M48a、M48cおよびM48eは、(B3)−X55a−(CH2)n43a−(*)および(B3)−X55b−(CH2)n43b−X55c−(*)からなる群より独立に選択され;
M45b、M46b、M46d、M46f、M47b、M47d、M47f、M48b、M48dおよびM48fは、(*)−(CH2)n44a−Q20a−(B5)および(*)−X56−(CH2)n44b−Q20b−(B5)からなる群より独立に選択され;
式中、n36a、n36b、n36c、n37b、n38b、n41bおよびn43bは独立に2〜4であり;n37a、n38a、n41aおよびn43aは独立に0〜4であり;n39a、n39b、42a、n42bは独立に0〜5であり;n31aおよびn35aは独立に0〜2であり;n40bおよびn44bは独立に1〜4であり;
X44a、X44b、X44c、X44d、X47a、X47b、X47c、X48a、X48b、X48c、X49、X51、X52a、X52b、X52c、X53、X55a、X55b、X55cおよびX56は、OおよびNR31からなる群より独立に選択され、R31は、水素、C1−C6アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、X49がNR31の場合、X49は、R30aと一緒に、置換4、5,6または7員環を任意に形成してもよく、X53がNR31である場合、X53は、R30bと一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
X45は、O、CH=CH、C≡C、S(O)t7およびNR32からなる群より選択され、t7は0〜2であり、R32は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;
X46a、X46b、X46c、X50a、X50b、X50c、X54a、X54bおよびX54cは、O、S(O)t8、NR33およびCR34R35からなる群より独立に選択され、t8は0〜2であり、R33は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;R34は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;およびR35は、水素およびC1−C6アルキルからなる群より選択され;またはR34およびR35は、それらが結合している炭素と一緒に、置換3、4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
Q17、Q18a、Q18b、Q19、Q20aおよびQ20bは、C=OおよびCHR36からなる群より独立に選択され、R36は、水素およびC1−C6アルキルからなる群より選択され;
Z37a、Z37b、Z37c、Z38a、Z38b、Z38c、Z39a、Z39b、Z39c、Z40a、Z40b、Z40c、Z41a、Z41b、Z41c、Z42a、Z42b、Z42c、Z43a、Z43b、Z43c、Z44a、Z44b、Z44c、Z45a、Z45b、Z45c、Z46a、Z46b、Z46c、Z47a、Z47b、Z47c、Z48a、Z48bおよびZ48cは、N、N+−O−およびCR37からなる群より独立に選択され、R37は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C10ヘテロ環、C6−C12アリール、C4−C10ヘテロアリールからなる群より選択され、Z37a、Z38a、Z39aおよびZ40aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z37b、Z38b、Z39bおよびZ40bの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z37c、Z38c、Z39cおよびZ40cの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z41a、Z42a、Z43aおよびZ44aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z41b、Z42b、Z43bおよびZ44bの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z41c、Z42c、Z43cおよびZ44cの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z45a、Z46a、Z47aおよびZ48aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z45b、Z46b、Z47bおよびZ48bの群中でその群の内の3個以下がNであり;およびZ45c、Z46c、Z47cおよびZ48cの群中でその群の内の3個以下がNであり;
R30aおよびR30bは、
からなる群より独立に選択され、
p29、p30、p31、p32およびp33は独立に0〜5であり;p34およびp35は独立に0〜6であり;
W33は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W34は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、アミノアシル、およびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W35およびW40は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、およびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より独立に選択され;
W36は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され;
W37は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W38は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され;および
W39は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、スルホニルおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
X49がNR31の場合、R30aは、NR31と一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
X53がNR31の場合、R30bは、NR31と一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
n39bが0でない場合、R30aは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され;
n42aが0でない場合、R30bは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され;
B3aおよびB3bはB4のB4bに結合し、B3cはB4のB4aまたはB4cに結合し;
式中、
(*)は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;
(#)は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;
(Q1)は、Q1への結合部位を示し;
(B2)は、B2への結合部位を示し;
(B3)は、B3への結合部位を示し;
(B5)は、B5への結合部位を示し;および
V1が、(B2)−B3−B4−B5−(Q1)である場合、(B5/Q1)は、B5への結合部位を示し、V1が、(B2)−B3−B4−(Q1)である場合、(B5/Q1)は、Q1への結合部位を示し;
B5は、B5aおよびB5bからなる群より選択され、B5aは、(B4)−X57a−(CH2)n45a−X57b−(Q1)、(B4)−X57c−(CH2)n45b−X58−(CH2)n45c−X57d−(Q1)、
からなる群より選択され、
M49a、M50a、M50c、M50e、M51a、M51c、M51e、M53a、M52cおよびM52eは、(B4)−X60a−(CH2)n46a−(*)および(B4)−X60b−(CH2)n46b−X60c−(*)からなる群より独立に選択され;
M40b、M50b、M50d、M50f、M51b、M51d、M51f、M52b、M52dおよびM52fは、(*)−(CH2)n47a−X61a−(Q1)および(*)−X61b−(CH2)n47b−X61c−(Q1)からなる群より独立に選択され;
B5bは、(B4)−Q21−(CH2)n48a−CHR38−(CH2)n48b−X62−(Q1)、
からなる群より選択され、
M53a、M54a、M54c、M54e、M55a、M55c、M55e、M56a、M56cおよびM56eは、(B4)−Q22a−(CH2)n49a−(*)および(B4)−Q22b−(CH2)n49b−X64−(*)からなる群より独立に選択され;
M53b、M54b、M54d、M54f、M55b、M55d、M55f、M56b、M56dおよびM56fは、(*)−(CH2)n50a−X65a−(Q1)および(*)−X65b−(CH2)n50b−X65c−(Q1)からなる群より独立に選択され;
式中、n45a、n45b、n45c、n46b、n47bおよびn50bは独立に2〜4であり;n46a、47aおよびn50aは独立に0〜4であり;n48a、n48bは独立に0〜5であり;n49aは0〜2であり;およびn49bは1〜4であり;
X57a、X57b、X57c、X57d、X60a、X60b、X60c、X61a、X61b、X61c、X62、X64、X65a、X65bおよびX65cは、OおよびNR39からなる群より独立に選択され、R39は、水素、C1−C6アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、X62がNR39の場合、X62は、R39と一緒に、置換4、5,6または7員環を任意に形成してもよく;
X58は、O、CH=CH、C≡C、S(O)t9およびNR40からなる群より選択され、t9は0〜2であり、R40は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;
X59a、X59b、X59c、X63a、X63bおよびX63cは、O、S(O)t10、NR41およびCR42R43からなる群より独立に選択され、t10は0〜2であり、R41は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;R42は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;およびR43は、水素およびC1−C6アルキルからなる群より選択され;またはR42およびR43は、それらが結合している炭素と一緒に、置換3、4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
Q21、Q22aおよびQ22bは、C=OおよびCHR44からなる群より独立に選択され、R44は、水素およびC1−C6アルキルからなる群より選択され;
Z49a、Z49b、Z49c、Z50a、Z50b、Z50c、Z51a、Z51b、Z51c、Z52a、Z52b、Z52c、Z53a、Z53b、Z53c、Z54a、Z54b、Z54c、Z55a、Z55b、Z55c、Z56a、Z56bおよびZ56cは、N、N+−O−およびCR45からなる群より独立に選択され、R45は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C10ヘテロ環、C6−C12アリール、C4−C10ヘテロアリールからなる群より選択され、Z49a、Z50a、Z51aおよびZ52aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z49b、Z40b、Z51bおよびZ52bの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z49c、Z50c、Z51cおよびZ52cの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z53a、Z54a、Z55aおよびZ56aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z53b、Z54b、Z55bおよびZ56bの群中でその群の内の3個以下がNであり;およびZ53c、Z54c、Z55cおよびZ56cの群中でその群の内の3個以下がNであり;
R38は、
からなる群より選択され、
p36、p37、p38、p39およびp40は独立に0〜5であり;p41およびp42は独立に0〜6であり;
W41は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W42は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、アミノアシル、およびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W43およびW48は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、およびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より独立に選択され;
W44は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され;
W45は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W46は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され;および
W47は、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、スルホニルおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
X62がNR39の場合、R38は、NR39と一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
n48bが0でない場合、R38は、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され;および
B4aおよびB4bはB5のB5bに結合し、B4cはB5のB5aに結合し;
式中、
(*)は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;
(#)は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;
(B4)は、B4への結合部位を示し;および
(Q1)は、Q1への結合部位を示す。
式中、n12a、n12b,n21aおよびn21bは0であり;X10およびX23は、NHおよびNCH3から独立に選択され;Q5およびQ9は、C=OおよびCH2から独立に選択され;R6aおよびR14aは、
からなる群より独立に選択され、
(#)は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;および
(A1)は、A1への結合部位を示し、(B1)は、B1への結合部位を示し、(B2)は、B2への結合部位を示し、(Q1)は、Q1への結合部位を示す。
式中、n12a、n12b,n21a、n21b、n30aおよびn30bは0であり;X10、X23およびX36は、NHおよびNCH3から独立に選択され;Q5、Q9およびQ13は、C=OおよびCH2から独立に選択され;R6a、R14aおよびR22aは、
からなる群より独立に選択され、
(#)は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;および
(A1)は、A1への結合部位を示し、(B1)は、B1への結合部位を示し、(B2)は、B2への結合部位を示し、(B3)は、B3への結合部位を示し、(Q1)は、Q1への結合部位を示す。
式中、n12a、n12b,n21a、n21b、n30a、n30b,n39aおよびn39bは0であり;X10、X23、X36およびX49は、NHおよびNCH3から独立に選択され;Q5、Q9、Q13およびQ17は、C=OおよびCH2から独立に選択され;R6a、R14a、R22aおよびR30aは、
からなる群より独立に選択され、
(#)は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;および
(A1)は、A1への結合部位を示し、(B1)は、B1への結合部位を示し、(B2)は、B2への結合部位を示し、(B3)は、B3への結合部位を示し、(B4)は、B4への結合部位を示し、(Q1)は、Q1への結合部位を示す。
式中、n12a、n12b,n21a、n21b、n30a、n30b,n39a、n39b、n48aおよびn48bは0であり;X10、X23、X36、X49およびX62は、NHおよびNCH3から独立に選択され;Q5、Q9、Q13、Q17およびQ21は、C=OおよびCH2から独立に選択され;R6a、R14a、R22a、R30aおよびR38は、
からなる群より独立に選択され、
(#)は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;および
(A1)は、A1への結合部位を示し、(B1)は、B1への結合部位を示し、(B2)は、B2への結合部位を示し、(B3)は、B3への結合部位を示し、(B4)は、B4への結合部位を示し、(B5)は、B5への結合部位を示し、(Q1)は、Q1への結合部位を示す。
からなる群より選択され、(A/B)は、B1に対しては、A1への結合部位を示し、B2に対しては、B1への結合部位を示し、B2に対しては、B1への結合部位を示し、B3に対しては、B2への結合部位を示し、B4に対しては、B3への結合部位を示し、B5に対しては、B4への結合部位を示し;(B/Q)は、B1に対しては、B2への結合部位を示し、B2に対しては、V1が(B2)−B3−(Q1)、(B2)−B3−B4−(Q1)および(B2)−B3−B4−B5−(Q1)の場合には、B3への結合部位を示し、V1が共有結合の場合には、Q1への結合部位を示し、B3に対しては、V1が(B2)−B3−B4−(Q1)および(B2)−B3−B4−B5−(Q1)の場合にはB4への結合部位を示し、V1が(B2)−B3−(Q1)の場合には、Q1への結合部位を示し、B4に対しては、V1が(B2)−B3−B4−B5−(Q1)の場合には、B5への結合部位を示し、V1が(B2)−B3−B4−(Q1)の場合には、Q1への結合部位を示し、さらにB5に対しては、Q1への結合部位を示す。
からなる群より独立に選択され、(#)は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示す。
個々の多官能性を有する保護構成単位の合成;
反応性官能基の選択的脱保護とそれに続く結合の繰り返しにより逐次的に3〜8個の構成単位の組み立て;
組み立てた構成単位構造体の2個の反応性官能基の選択的脱保護とそれに続く環化;
環化生成物からの全ての残りの保護基の除去;および
任意選択による、精製。
により表される。有機合成における樹脂の使用に関する考察に関しては、J.Comb.Chem 2000,2,579−596を参照されたい。
A.一般合成情報
他に断らない限り、試薬および溶媒は、試薬品質以上の品質であり、様々な市販の業者から受け入れたままの状態で使用した。特定の試薬に対しては、供給業者の数が限られている場合には、供給元を示す場合がある。DMF、DCM、DMEおよびTHFなどの溶媒は、(i)脱保護、(ii)樹脂キャッピング反応および(iii)洗浄以外は、DriSolv(登録商標)、OmniSolv(登録商標)(EMD Millipore,Darmstadt,Germany)、または等価な合成グレード品質である。カップリング反応に使われるNMPは、分析グレードである。DMFは、使用前に30分間以上減圧下に置くことにより適切に脱ガスした。エーテルは、ジエチルエーテルを意味する。アミノ酸、Boc−、Fmoc−およびAlloc−保護および側鎖保護誘導体(N−メチルおよび非天然アミノ酸のそれらの保護誘導体を含む)は、AAPPTec(Louisville,KY,USA)、Advanced ChemTech(part of CreoSalus,Louisville,KY,USA)、Anaspec(Fremont,CA,USA)、AstaTech(Bristol,PA,USA)、Bachem(Bubendorf,Switzerland)、Biopeptek(Malvern,PA,USA)、Chem−Impex International(Wood Dale,IL,USA)、Iris Biotech(Marktredwitz,Germany)、Matrix Scientific(Columbia,SC,USA)、Novabiochem(EMD Millipore)、PepTech(Bedford,MA,USA)を含む市販の業者から入手するか、または当業者に既知の標準的方法により合成した。アミノアルコールは、市販品として入手するか、または文献(例えば、Tet.Lett.1992,33,5517−5518;J.Org.Chem.1993,58,3568−3571;Lett.Pept.Sci.2003,10,79−82;Ind.J.Chem.2006,45B,1880−1886;Synth.Comm.2011,41,1276−1281)による確立された手順を用いて対応するアミノ酸またはアミノエステルから合成した。ヒドロキシ酸は、市販品として入手するか、または文献(Tetrahedron 1989,45,1639−1646;Tetrahedron 1990,46,6623−6632;J.Org.Chem.1992,57,6239−6256.;J.Am.Chem.Soc.1999,121,6197−6205;Org.Lett.2004,6,497−500;Chem.Comm.2015,51,2828−2831)に記載のようにして、対応するアミノ酸から合成した。固相合成のための樹脂は、AAPTech,Novabiochem and Rapp Polymere(Tubingen,Germany)を含む市販の業者から入手した。シリカゲル、例えば、蛍光指示薬含有60F254(0.25mm厚)のプリコートプレートで分析的TLCを実施した。
溶液および固相技術を含む異なる合成戦略を採用して本開示の大環状化合物のライブラリーを作製する。本開示の化合物のライブラリーの合成のための一般戦略の概要をスキーム1で提供する。より大きなライブラリーの合成のために、固相合成法の使用が通常、好ましく、より効率的であることは当業者には理解されよう。さらに、大環状化合物は、混合物で、または、好ましくは、別々の化合物として作製できる。いずれの場合でも、タグ付け法(すなわち、高周波、カラーコードまたは特異的化学官能基、概説は、J.Receptor Signal Transduction Res.2001,21,409−445を参照されたい)の使用などの合成を追跡する特定の戦略の利用、およびポリプロピレンメッシュ「ティー」バッグ(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1985,82,5131−5135)または同じ反応容器中で複数の異なる個別の化合物の同時変換を可能とする、フロースルーカプセル(MiniKan,Biotechnol.Bioengineer.2000,71,44−50)を使用した単一化合物含有樹脂の隔離が有利であり得る。混合物に対しては、このようなタグを、効果的に使用して、スクリーニング中にヒットである事がわかった混合物からの活性構造体の「デコンボリューション」または特定を容易にできる。
スキーム1
これらの方法は、本開示の大環状化合物のライブラリーを提供するために、化合物類の混合物のコンビナトリアル合成または複数の個別の化合物のパラレル合成用として、同様に良好に適用できる。混合物のコンビナトリアル合成の場合には、得られた活性化合物の素性を確認できるように、ライブラリーのHTSから得られたデータをデコンボリュートするために、いくつかのタイプのエンコードまたは追跡機序を含めることが必要である(Curr.Opin.Biotechnol.1995,6,632−639;Curr.Opin.Drug Discov.Develop.2002,5,580−593;Curr.Opin.Chem.Biol.2003,7,374−379)。
第1の構成単位(BB1)、特に標準的アミノ酸構成単位を有する特定の樹脂を得ることができ、既に結合することができる。固体支持体に関する他の事例では、当該技術分野において既知の方法を使用して構成単位を結合することができる。一例では、第1の保護構成単位を2−クロロトリチルクロリド樹脂に添加するための次の手順に従う。
樹脂をDCM(2x)で予備洗浄した後、通常の方法で乾燥する。好適な反応容器中で、DCM(0.04mL/mg樹脂)中にFmoc−BB1(2.5当量)を溶解し、DIPEA(5当量)を加え、短時間撹拌した後、樹脂を加える。オービタルシェーカーで一晩撹拌し、溶剤を除去し、DMF(2x)で洗浄後、MeOH/DIPEA/DCM(2:1:17)(3x)を用いて、全ての残っている反応部位にキャップを形成する。樹脂をDCM(1x)、iPrOH(1x)、DCM(2x)、エーテル(1x)で順次洗浄した後、通常の方法で乾燥する。
溶液相化学の場合、第1の構成単位は通常、後続反応のため1個の遊離官能基を有する、適切に保護された誘導体として使用される。
通常用いられる反応の進行を監視する方法(TLC、直接GCまたはHPLC)は固相反応には利用できないので、次の2−クロロトリチル樹脂の代表的手順で記載のように、少量の材料を支持体から切断し、変換の進行を判定することが必要となる。
少量の樹脂(通常、少しのビーズで十分である)を反応容器から取り出した後、DMF(2x)、iPrOH(1x)、DCM(2x)、エーテル(1x)で順次洗浄した後、200μLの20%ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)/DCMで10〜20分間処理し、空気または窒素流で濃縮する。得られた粗製残留物に、200〜400μLのMeOH(またはDMSOまたはTHFを使用して、完全保護中間体化合物を可溶化する)を加え、45μmのHPLCフィルターまたはコットンプラグを通して濾過し、濾液をHPLCまたはHPLC−MSで分析する。
適切な容器中で、DMF(0.04mL/mg樹脂)中の20%ピペリジン(Pip)の溶液を調製した。樹脂をその溶液に添加し、混合物を30分間撹拌した。反応溶液を除去した後、この処理を反復した。この後で、樹脂を、DMF(2x)、iPrOH(1x)、DMF(1x)、iPrOH(1x)、DCM(2x)、エーテル(1x)で順次洗浄し、その後、通常の方法で乾燥した。
N−アルキル化アミノ酸がBB1位置中に存在する場合、ジケトピペラジン形成の可能性を最小化するために、50%Pip/DMFをBB2のFmoc脱保護に使用し、手順が以下のように変更されることに留意されたい。樹脂に溶液を加え、5〜7分のみ撹拌し、溶媒を除去し、DMFを加え、素早く撹拌して、溶媒を除去した後、上記の残りの洗浄を再開する。
Fmoc基を取り外すために溶液中で類似の手順が実施される。N−Fmoc保護化合物をDMF中20%ピペリジンの溶液に溶解し、室温で30分間撹拌した後、減圧下で濃縮する。残留物は通常、得られたままで次の化学反応ステップで使用されるが、構造体に対する必要性に応じて、遊離塩基もしくは塩として結晶化により、水性−有機抽出またはフラッシュクロマトグラフィーにより、精製することもできる。
適切な反応容器に、酸構成単位(2.5〜3.5当量)、カップリング剤(2.5〜3.5当量)およびNMP(0.04mL/mg樹脂)、続けてDIPEA(5〜7当量)を加える。混合物を数秒間強く撹拌した後、アミン含有樹脂を加える。あるいは、カップリング剤(3.5当量)のNMP中溶液を別に作製した後、この溶液を酸構成単位(2.5〜3.5当量)に加え、強く撹拌する。DIPEA(5〜7当量)を加え、数秒間撹拌後、樹脂を加える。HATU(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシドヘキサフルオロ−ホスフェート)およびDEPBT(3−(ジエトキシホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン)は、採用した2種の典型的カップリング剤であるが、他の多くの好適なものも既知であり、同様に利用できる(Chem.Rev.2011,111,6557−6602)。反応混合物を一晩撹拌し、溶液を取り除き、直ちに脱保護を行う場合には、樹脂をDMF(2x)、iPrOH(1x)、DMF(2x)で順次洗浄した後、乾燥する。脱保護を直ぐには行わない場合には、樹脂を、DMF(2x);iPrOH(1x);DMF(1x);iPrOH(1x)、DCM(2x)、エーテル(1x)で順次洗浄し、その後、通常の方法で乾燥する。DEPBTの場合、着色副産物は通常、DMF(3x);iPrOH(1x);DMF(1x);iPrOH(1x)、DMF(1x);iPrOH(1x)、THF(1x);iPrOH(1x)、DCM(2x)、エーテル(1x)という修正洗浄手順と、その後、通常の方法で乾燥するという手順を必要とする。
BB3およびそれ以降の結合については、5当量の酸構成単位および10当量のDIPEAを含む5当量のカップリング剤を利用する。酸構成単位が、最適結果を得るために反復処理が必要とわかっているもの、例えば、N−アルキル化およびその他のヒンダードアミノ酸、である場合、2つの処理のそれぞれに対し、示した当量の半分を使用する。
ピリジン含有構成単位では、DEPBTは、好ましいカップリング剤として使用されるが、HATUおよびその他のカップリング剤も使用可能である。
上記では、樹脂上のアミンおよび追加される新規構成単位としての酸が記載されているが、当業者なら、固相上の酸成分および追加成分であるアミンを用いて、逆の構成も同様にして実施できることを理解するであろう。
構成単位としての酸の使用に加えて、特に結合が困難な場合の代替物として、Fmoc酸フッ化物(フッ化シアヌルを用いて酸から形成、J.Am.Chem.Soc.1990,112,9651−9652)およびFmoc酸塩化物(トリホスゲンを用いて酸から形成、J.Org.Chem.1986,51,3732−3734)を利用することも可能である。
還元的アミノ化により構成単位の結合に使用するために、多くの異なる酸化方法を利用してアルコールをアルデヒドに変換できる。次の記載は、本開示の化合物、および通常それらが適用される構成単位のタイプに最も好適する方法である。
1)ベンジルおよびピリジン含有アルコールに対し使用されるMnO2酸化(追加の詳細に関しては、実施例1Kを参照されたい)。
2)ベンジルおよびアルキルアルコールの両方に対し使用されるスワーン酸化(DMSO、塩化オキサリル)。(Synthesis 1981,165−185)。
3)ベンジルおよびアルキルアルコールの両方に対し使用されるピリジン・SO3(追加の詳細に関しては、実施例1Jを参照されたい)。
4)アルキルアルコールに対し使用されるデス・マーチン・ペルヨージナン(DMP、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨードキソール−3(1H)−オン)(J.Am.Chem.Soc.,1991,113,7277−7287)。
生成物は、1H NMR(アルデヒドCHOを診断ツールとして用いて)およびLC−MSにより特性付けされる。
N−保護アルデヒド(1.5当量)をMeOH/DCM/TMOF(トリメチルオルトホルメート)(2:1:1)またはMeOH/TMOF(3:1)(0.04mL/mg樹脂)中に溶解し、得られた溶液を樹脂に加え、0.5〜1時間撹拌した。溶解度が問題の場合、最初の溶媒混合物中のTHFをDCMと置換できる。ボラン−ピリジン錯体(BAP、3当量)を加え、15分間撹拌後、組み立て圧力を注意深く開放し、撹拌を一晩続ける。反応が完了していない場合、さらにBAP(2当量)を加え、再度一晩撹拌する。溶媒の除去後、樹脂を、DMF(2x)、THF(1x)、iPrOH(1x)、DCM(1x)、THF/MeOH(3:1、1x)、DCM/MeOH(3:1、1x)、DCM(2x)、エーテル(1x)で順次洗浄し、その後、通常の方法で乾燥した。
ベンジルアルデヒドに特に有用な別法として、以下のように還元的アミノ化工程にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを採用できる:DCM(0.4mL/mg樹脂)に1.5〜3当量のアルデヒドを溶解し、アミン含有樹脂を加えた後、2時間撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3(4〜5当量)を加え、一晩撹拌する。反応が完了すると、溶媒を除去し、樹脂をDMF(2x)、THF(1x)、iPrOH(1x)、DCM(1x)、THF/MeOH(3:1、1x)、DCM/MeOH(3:1、1x)、DCM(2x)、エーテル(1x)で順次洗浄し、その後、通常の方法で乾燥する。ProまたはN−アルキルアミノ酸でよく遭遇するように、還元的アミノ化が完了しない場合、追加のアルデヒドを第2の処理の一部として含める必要があることに留意してください。
特定のベンジルアルデヒドに対しては、下記に記載のように、逐次的BorchおよびBAP還元工程が有益である場合がある:第1のステップでは、0.5%の氷酢酸含有NMP/TMOF(1:1)中のFmoc保護アルデヒド(3当量)(0.4mL/mg樹脂)を適切な反応容器中の樹脂に加え、30分間撹拌する。混合物にNaBH3CN(10当量)を加え、10分間撹拌した後、圧力を開放し、撹拌を一晩続ける。溶媒を除去し、樹脂を、DMF(2x)、iPrOH(1x)、DMF(1x)、iPrOH(1x)、DCM(2x)、エーテル(1x)で順次洗浄する。工程内QC(方法1E)で不完結反応が示される場合、樹脂をMeOH/DCM/TMOF(2:1:1)中への懸濁に進め、BAP(2〜3当量)を加えて、4時間撹拌する。溶媒を除去し、樹脂をDMF(2x)、THF(1x)、iPrOH(1x)、DCM(1x)、THF/MeOH(3:1、1x)、DCM/MeOH(3:1、1x)、DCM(2x)、エーテル(1x)で順次洗浄し、その後、通常の方法で乾燥する。ピリジン部分を含む構成単位に対しては、第2の処理として、MeOH/DCM(1:1)、TMOFなしの条件を用いる。
下記手順は、福山−光延反応条件(Tet.Lett.1995,36,6373−6374)を用いて、2−ニトロベンゼンスルホニル誘導体(Nos、ノシル(nosyl))として結合された後に、次の構成単位の結合のために使用される構成単位について具体的に記載する。
アミノ酸基質を2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(Nos−Cl、4当量)および2,4,6−コリジン(10当量)のNMP(0.04mL/mg樹脂)中溶液に加えた後、反応物を1〜2時間撹拌した。溶液を除去し、樹脂を、DMF(2x)、iPrOH(1x)、DMF(1x)、iPrOH(1x)、DMF(2x)、iPrOH(1x)、DCM(2x)、エーテル(1x)で順次洗浄した。一級アミンの保護のために、NMP(0.04mL/mg樹脂)中のNos−Cl(1〜1.2当量)および2,4,6−コリジン(2.5当量)を用い、30〜45分間撹拌した。より高度の立体障害のあるアミンの場合には、第2の処理が必要となり得る。類似の手順を利用して、溶液中でこの反応が実施される。
2−メルカプトエタノール(10当量)、DBU(1,8−ジアザ−ビシクロ[5.4.0.]ウンデカ−7−エン、5当量)のNMP(0.04mL/mg樹脂)中溶液を作製し、樹脂に添加した後、混合物を8〜15分撹拌した。より高度の立体障害のある基質に対しては、より長い反応時間が必要であろう。樹脂を濾過し、NMPで洗浄した後、処理を反復した。樹脂を再度濾過し、DMF(2x)、iPrOH(1x)、DMF(1x)、iPrOH(1x)、DMF(1x)、DCM(1x)、iPrOH(1x)、DCM(2x)、エーテル(1x)で順次洗浄した。
この試薬は、実質的に、国際公開第2004/111077号に記載の方法で作製した。窒素下の丸底フラスコ中で、DIAD(1当量)を0℃でPPh3(1当量)のTHF(0.4M)中溶液に滴下した後、その温度で反応物を30分間撹拌した。固体沈殿物を中程度の気孔率のガラスフリットフィルター上に集め、低温のTHF(DriSolvグレードまたは等価物)で洗浄し、全ての着色を除去した後、無水エーテルで洗浄した。得られた白色粉末を減圧下で乾燥し、窒素下、冷凍庫中で貯蔵した。これは、使用する直前に取り出される
構成単位がそのFmoc(図示)、Bocまたはその他のN−保護誘導体として結合される場合、最初に、適切な脱保護方法を用いて、その保護基を除去し、方法1Mを用いてノシル基の導入を行う。Nos基を所定位置に配置し、上記ステップ1L−2の手順を用いて、福山−光延条件下で窒素をアルコール(ROH)でアルキル化する(Tet.Lett.1995,36,6373−6374)。この手順は、それぞれ個別の構成単位が市販品として入手できない、または他の理由で入手困難な、N−メチルおよびその他のN−アルキル成分を作製するために利用できる。メチル化はまた、ジアゾメタンと、樹脂上のノシル基質を用いて実施することも可能である(J Org Chem.2007,72,3723−3728)。ノシル基は、方法1Nを用いて除去され、その後、次の構成単位が追加されるか、または構成単位組み立てが行われる場合は、前駆物質が樹脂から切断され(または溶液相の場合は、第1の構成単位上の適切な官能基が脱保護される)、大環状化反応に供される(方法1R)。
あるいは、当業者なら理解できるように、分子内の他の官能基が次の構成単位反応に使用される場合では、導入されたN−Nos基を残し、構成単位組み立ての終わりまで、あるいは、大環状化後まで、その切断を遅らせるのが有利であり得る。理由は、それが実質的に、主鎖アミドの保護を提供し、その部位での副反応を防止するためである(J.Pept.Res.1997,49,273−279)。
DCM(0.03mL/mg樹脂)中の20%HFIP(ヘキサフルオロ−2−プロパノール)の溶液を樹脂に加え、2時間撹拌する。樹脂を濾過し、DCM(0.01mL/mg樹脂、2x)中20%HFIPおよびDCM(0.01mL/mg樹脂、1x)で洗浄する。濾液を減圧下で蒸発乾固させる。
DEPBT(1.0〜1.2当量)およびDIPEA(2.0〜2.4当量)の25%NMP/THF(0.03mL/mgの元の樹脂)中溶液を作製し、前ステップからの残留物に加える。化合物の溶解性が不十分であり得る特定の場合には、残留物を最初にNMP中に溶解した後、THF中のDEPBTおよびDIPEAをその溶液に加える。粗製反応混合物を1個また複数の固相抽出(SPE)カートリッジ(例えば、PoraPak、PS−Trisamine、Si−Triamine、Si−Carbonate)を通して濾過した後、フラッシュクロマトグラフィーまたは分取HPLCによりさらに精製する。
脱保護の方法は、次のガイドラインを使用して脱保護される大環状分子の側鎖上の保護基の性質に依存する。
1)BocおよびtBu基のみの除去のためには、次の混合物:50%TFA/3%トリイソプロピルシラン(TIPS)/47%DCMまたは50%TFA/45%DCM/5%H2O(2mL/cpd)が利用され、2時間撹拌後、減圧下で濃縮する。二重結合を含有する構成単位の場合、アルケンの還元を回避するために、50%TFA/45%DCM/5%H2Oが切断溶液として使用されるべきである。
2)tBuエステル/エーテルの除去の場合、75%TFA/22%DCM/3%TIPS(2mL/cpd)を使用し、2時間撹拌後、減圧下で濃縮する。あるいは、75%の4N HCl/ジオキサン/20%DCM/5%H2O混合物を採用でき、これは、Ser(But)脱保護の完了を確実に行うのに特に良好に機能する。また、大環状分子がThr、Ser、His、AsnまたはGln構成単位成分を含まない場合には、75%TFA/20%DCM/5%H2O(2mL/cpd)を代替切断混合物として使用できる。
3)Pbf基の除去の場合、91%TFA/2%DCM/5%H2O/2%TIPS(2mL/cpd)の混合物を使用し、周辺光からの保護下で2時間撹拌後、減圧下で濃縮する。
4)TIPSの代わりに、トリエチルシラン(TES)も上記脱保護手順のために同様に使用できるが、これはインドール部分を還元できるので、Trp含有化合物と共に使用すべきではない。
側鎖反応性官能基に対する直交保護基の使用は、選択的脱保護および遊離基の反応を可能とし、ペンダント型構成単位の付加を介して大環状化合物のライブラリーをさらに多様化する。下記の1つまたは複数の手順により誘導体化できる代表的基は、アミン、アルコール、フェノールおよびカルボン酸である。これは当業者に理解されるように他の適切な時期にも行われ得るが、通常、構造体がまだ樹脂に結合している間で、環化の前に実施される。次記は、実施できる代表的タイプの変換である:
1)アミン、アルコールおよびフェノールと酸塩化物
THF中の酸塩化物(3.5当量)、2,4,6−コリジン(5当量)の溶液を作製し、樹脂に結合した基質を添加し、室温で一晩撹拌する。約5分後、反応混合物がミルク状になる。一晩経過後、溶液を除去し、樹脂をDMF(2x)、DCM(1x)、iPrOH(1x)、DMF(1x)、DCM(2x)、エーテル(1x)で洗浄し、その後、通常の方法で乾燥する。
2)アミンとスルホニルクロリド
スルホニルクロリド(アリールスルホニルクロリドの場合4当量、アルキルスルホニルクロリドの場合8当量)をNMP中の樹脂と2,4,6−コリジン(2.5xスルホニルクロリド当量)の懸濁液に加えた後、1〜2時間撹拌する。溶液を除去し、樹脂をDMF(2x)、iPrOH(1x)、DMF(1x)、DCM(2x)、エーテル(1x)で順次洗浄し、その後、通常の方法で乾燥する。
3)アミン、アルコールおよびフェノールとカルボン酸
カルボン酸(5当量)、DIPEA(10当量)、HATU(5当量)のNMP中溶液に、樹脂を加え、一晩撹拌する。溶液を除去し、樹脂をDMF(2x)、iPrOH(1x)、DMF(1x)、DCM(2x)、エーテル(1x)で順次洗浄し、その後、通常の方法で乾燥する。
4)還元的アミノ化
二重アルキル化副産物を回避するために1当量のみのアルデヒドが採用されること以外は、上記の標準的な手順(方法1I、1Jおよび1K)を用いて還元的アミノ化が実施される。
5)カルボン酸とアミン
6−Cl−HOBt(1当量)、EDAC(3−(((エチルイミノ)メチレン)アミノ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン・塩酸塩、5当量)、およびDIPEA(1当量)のNMP中溶液を作製する。樹脂を加え、15分間撹拌する。これに、アミン(5当量)を加え、反応混合物を一晩撹拌する。溶液を除去し、樹脂をDMF(2x)、iPrOH(1x)、DMF(1x)、DCM(2x)、エーテル(1x)で順次洗浄し、その後、通常の方法で乾燥する。
6)アミンおよびフェノールとアルコール
フェノールまたはノシル化アミン含有樹脂をTHF(0.04mL/mg樹脂、0.2M)中に懸濁させ、PPh3−DIAD付加物(5当量、下記方法1O参照)を加え、ごく短時間撹拌する(10〜15秒)。あるいは、PPh3(5当量)およびアルコール(5当量)のTHF中溶液を作製し、0℃に冷却し、DIAD(5当量)を滴加する。いずれの場合も、0℃で15分間撹拌した後、一晩撹拌する。樹脂を濾過し、THF(2x)トルエン(1x)、EtOH(1x)、トルエン(1x)、THF(1x)、iPrOH(1x)、THF(1x)、THF/MeOH(3:1、1x)、DCM/MeOH(3:1、1x)、DCM(2x)で順次洗浄し、その後、通常の方法で樹脂を乾燥する。最良の結果を得るためには、添加の順番が通常重要であることに留意されたい。
次記は、本開示の大環状化合物およびライブラリーの作製で上記変換のために利用できる試薬構成単位の代表的構造である。
ジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O、5当量)をDCM(0.04mL/mg樹脂)中で樹脂上のアミン基質およびトリエチルアミン(5当量)に加えた後、混合物を4時間撹拌した。代替有機アミン塩基、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムも同様に使用できる。溶液を除去し、樹脂をDMF(2x)、iPrOH(1x)、DMF(1x)、DCM(2x)、エーテル(1x)で順次洗浄し、その後、通常の方法で乾燥した。溶液相で類似の方法を利用できる。
樹脂上のBoc含有基質をDCM(0.04mL/mg樹脂)中25%TFAで処理し、30分間撹拌した。樹脂を、DMF(2x);iPrOH(1x);DMF(1x);DCM(2x)、エーテル(1x)で順次洗浄し、その後、通常の方法で乾燥した。溶液中で類似の手順がBoc基の除去に適用されるが、通常、低濃度のTFA(1〜10%)が用いられる。
遊離アミンまたはアミノ酸を水中に溶解し、NaHCO3(2当量)を添加する。得られた攪拌溶液に0℃で、ジオキサン中のFmoc−OSuまたはFmoc−Cl(1.5当量)をゆっくり加える。反応混合物を0℃で1時間維持した後、一晩かけて室温まで温める。水を加え、水層をEtOAc(2x)で抽出する。有機層を飽和NaHCO3(水溶液)(2x)で抽出する。合わせた水層を10%HClでpH1に酸性化した後、EtOAc(3x)で抽出する。合わせた有機層を乾燥(無水MgSO4またはNa2SO4)させて、減圧下で濃縮する。その後、得られた残留物を必要に応じ、結晶化またはフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。抽出を伴う後処理はないが標準的樹脂洗浄工程を追加した類似の手順を固相に対し用いることができる。
アミンを水に溶解し、Na2CO3(2.7当量)を撹拌しながら加える。得られた溶液を0℃に冷却し、冷却したアリルクロロホルメート(1.5当量)のジオキサン中溶液を滴加する。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した後、一晩撹拌して室温まで温める。次に、水を加え、水層をEtOAc(2x)で抽出する。有機層を飽和NaHCO3(水溶液)(2x)で抽出する。合わせた水層を10%HClの添加によりpH1に酸性化した後、EtOAc(3x)で抽出する。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させて、減圧下で濃縮する。その後、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーまたは結晶化により精製する。抽出を伴う後処理はないが標準的樹脂洗浄工程を追加した類似の手順を固相に対し用いることができる。しかし、2−クロロトリチル樹脂のような酸感受性固体支持体を用いる場合は、この工程の間、中性またはわずかに塩基性の反応媒体を維持するように注意する必要がある。
カルボン酸を乾燥DCMに溶解し、アリルアルコール(1.1当量)を撹拌しながら添加する。混合物を不活性雰囲気下で0℃に冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、1当量)を加え、続けてDMAP(0.05当量)を加える。TLCにより反応が完了するまで、反応物を室温に温める(通常24〜48時間)。EtOAcを加え、得られた沈殿物を濾過により除去し、固形物を追加のEtOAcで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、必要に応じ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーまたは結晶化により精製する。
PPh3(1.5当量)およびアリルアルコール(1.2当量)のTHF中溶液を作製し、0℃に冷却し、DIAD(1.5当量)を滴加する。0℃で15分間撹拌し、フェノール成分(例えば、Boc−Tyr−OBut、1当量)を加え、反応混合物を3時間かけて室温まで温める。あるいは、フェノール(1当量)をTHF(0.2M)に溶解し、PPh3−DIAD付加物(1.5当量、方法1O参照)を撹拌しながら加える。エーテル(THFと同量)を加え、沈殿固体を濾過により除去し、エーテルで洗浄した後、合わせた濾液および洗液を、H2Oおよび飽和NaCl(水溶液)で洗浄する。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、乾燥剤除去し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、保護生成物を得る。
樹脂をDCM中に懸濁させ、混合物中に窒素ガスを10分間バブリング後、フェニルシラン(PhSiH3)(10〜24当量)を加え、懸濁剤中に窒素を再度5分間バブリングする。Pd(PPh3)4(0.1当量)を加え、窒素フローを追加で5分間維持した後、光からの保護下で、反応物を4時間撹拌する。溶液を除去し、樹脂をDMF(2x)、iPrOH(1x)、DCM(1x)、DMF(1x)、DMF中0.5%ナトリウムジエチルチオカルバメート(3x)、DMF(1x)、iPrOH(1x)、DMF(1x)、DCM(2x)、エーテル(1x)で洗浄し、その後、通常の方法で乾燥する。溶液中では、適切な抽出を伴う後処理手順とそれに続く結晶化またはフラッシュクロマトグラフィー精製を追加した、類似の工程を適用できる。
DCM中の樹脂を通して窒素を5分間バブリングした後、排気と窒素でのフラッシング(3x)を行い、窒素のバブリングをさらに5分間行う。フェニルシラン(10〜24当量)加え、窒素を5分間バブリングした後、Pd(PPh3)4(0.1当量)を加え、窒素バブリングを追加で5分間保持する。反応容器を閉じ、光からの保護下で5時間撹拌する。溶液を除去し、樹脂をDMF(2x);iPrOH(1x);DCM(1x);DMF(1x);DMF中0.5%ナトリウムジエチルチオカルバメート(3x);DMF(1x);iPrOH(1x);DMF(1x);DCM(2x)、エーテル(1x)で順次洗浄し、その後、通常の方法で乾燥する。溶液中では、適切な抽出を伴う後処理手順とそれに続く結晶化またはフラッシュクロマトグラフィー精製を追加した、類似の工程を適用できる。
DCM中の樹脂を通して窒素を5分間バブリングした後、排気と窒素でのフラッシング(3x)を行い、窒素のバブリングをさらに5分間行う。フェニルシラン(24当量)を加え、窒素を5分間バブリングした後、Pd(PPh3)4(0.10〜0.25当量)を加え、窒素バブリングを追加で5分間保持し、反応容器を閉じて、光からの保護下、室温で16時間(一晩)撹拌する。溶液を除去し、樹脂をDMF(2x);iPrOH(1x);DCM(1x);DMF(1x);DMF中0.5%ナトリウムジエチルチオカルバメート(3x);DMF(1x);iPrOH(1x);DMF(1x);DCM(2x)、エーテル(1x)で順次洗浄し、その後、通常の方法で乾燥する。 溶液中では、適切な抽出を伴う後処理手順とそれに続く結晶化またはフラッシュクロマトグラフィー精製を追加した、類似の工程を適用できる。
1)ジアミンから
ピリジンカルボン酸(DD−1、10.0mmol)、遊離アミンを有する保護二官能試薬(DD−A、10.0mmol)、および無水炭酸カリウム(25.0mmol)のDMA−ジオキサン(3:2、25mL)中懸濁液を、窒素陽圧下、少なくとも90℃に加熱し、TLCまたはLC/MSにより反応を監視した。反応が完了するか、または進行しなくなると、加熱を止め、混合物を冷却した。水およびジエチルエーテルを加え、ほぼ均一な溶液になるまで混合物を撹拌した。エーテル層を分離し、水で逆抽出した。全ての不溶性材料を濾過により除去し、水層をエーテル(2x)で抽出した。水層を0℃に冷却し、濃HClを用いて、ゆっくり、注意深く酸性化(pH4)した。この酸性化水層を固体NaClで飽和し、10%MeOH/DCM(3〜4x)で抽出した。合わせた抽出物を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた後、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を減圧下で一晩乾燥した。得られた残留物質を、適切な溶媒を用いて2〜3回トリチュレートし、必要に応じて超音波処理浴を用いて、毎回攪拌し、沈降させて上清をデカントした。固体生成物(DD−2)を恒量になるまで減圧下で乾燥し、通常、大環状分子構築に使用するのに十分な純度であった。そうでない場合には、フラッシュクロマトグラフィーまたは結晶化による精製を実施する。
この芳香族求核置換(SNAr)方法のための、ハライドおよびカルボン酸の全ての可能な置換パターンを含む必要なDD−1基質は、クロロ(X=Cl)またはブロモ(X=Br)置換基(PA1〜PA20、表DD−1)を商業的に入手できる。
当業者なら、ピリジン環、特に、カルボン酸などの電子求引性置換基を有するピリジン環は、SNAr過程に対し反応性であることを理解するであろう。この反応性は、4−位置のハライド脱離基脱離基に特に当てはまり、2−および6−位置については、僅かに低い程度で当てはまる。同様に、3−および5−位置のハロゲン化物の低い反応性は、目的の生成物への効率的な変換を行うために、通常、より高い反応温度、異なる溶媒およびより長い反応時間を必要とする可能性があることは当業者により理解されるであろう。
組み立てに必要とされる条件のために、大環状合成手順中に組み込む前に、ピリジン構成単位を作製するのが好ましいことに留意されたい。
これらの内の多くに対する保護誘導体は、市販品としてまたは直接的または確立された合成手順(方法1EE参照)により入手可能である。変換に利用される強塩基条件のために、Boc、CbzおよびAlloc保護は、ジアミンの非反応性アミン部分に好適するが、その後、大環状分子構築での使用のために、対応するFmoc誘導体などの別の保護基に変換する必要があり得る(実施例1T参照)。表DD−2は、この標準的手順でDD−Aとして採用できる商業的に入手できる保護誘導体の、限定でなく、代表的な選択をまとめたものである。
2)アミノ酸から
ピリジンカルボン酸(DD−1、5.0mmol)、保護アミノカルボン酸(DD−B(PG)、5.0mmol)、および無水炭酸カリウム(12.5mmol)のDMA−ジオキサン(3:2、15mL)中懸濁液を、窒素陽圧下、少なくとも90℃に加熱し、TLCまたはLC−MSにより反応を監視した。反応が完了するか、または進行しなくなると、加熱を止め、混合物を冷却した。水およびエーテルを加え、実質的に均一な溶液になるまで混合物を撹拌した。エーテル層を分離し、水で逆抽出した。全ての不溶性材料を濾過により除去し、水層をエーテル(2x)で抽出した。水層を0℃に冷却し、濃HClを用いて、ゆっくり、注意深く酸性化(pH4)した。この酸性化水層を固体NaClで飽和し、10%MeOH/DCM(3〜4x)で抽出した。合わせた抽出物を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた後、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を減圧下で一晩乾燥した。得られた残留物質を、適切な溶媒を用いて2〜3回トリチュレートし、必要に応じて超音波処理浴を用いて、毎回攪拌し、沈降させて上清をデカントした。生成物(DD−3(PG))を恒量になるまで減圧下で乾燥し、通常、大環状分子構築に使用するのに十分な純度であった。そうならない場合には、フラッシュクロマトグラフィーまたは結晶化による精製を実施する。
3)アミノアルコールから
ピリジンカルボン酸(DD−1、1.0mmol)、遊離アミンを有する二官能試薬(DD−C、1.0mmol)、および無水炭酸カリウム(2.5mmol)のDMA−ジオキサン(3:2、5mL)中懸濁液を、窒素陽圧下、90℃以上に加熱し、TLCまたはLC/MSにより反応を監視した。反応が完了するか、または進行しなくなると、加熱を止め、混合物を冷却した。水およびエーテルを加え、ほぼ均一な溶液になるまで混合物を撹拌した。エーテル層を分離し、水で逆抽出した。全ての不溶性材料を濾過により除去し、水層をエーテル(2x)で抽出した。水層を0℃に冷却し、濃HClを用いて、ゆっくり、注意深く酸性化(pH4)した。この酸性化水層を固体NaClで飽和し、10%MeOH/DCM(3〜4x)で抽出した。合わせた抽出物を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた後、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を減圧下で一晩乾燥した。得られた残留物質を、適切な溶媒を用いて2〜3回トリチュレートし、必要に応じて超音波処理浴を用いて、毎回攪拌し、沈降させて上清をデカントした。生成物(DD−4)を恒量になるまで減圧下で乾燥し、通常、大環状分子構築に使用するのに十分な純度であった。そうならない場合には、フラッシュクロマトグラフィーまたは結晶化による精製を実施する。
一部を表DD−2にまとめている商業的に利用可能な材料に加えて、ジアミンのモノ保護の方法は、文献で既知である。一例として、Boc、Cbz、Alloc保護に適用可能な手法は、対応する炭酸フェニルアルキルの求電子試薬としての使用であり、これは、対称および非対称性ジアミンおよびポリアミンのモノ保護で、50〜97%の収率が得られる(Synthesis 2002,15,2195−2202;Org.Synth.2007,84,209)。さらなるこのような戦略には、(a)75%〜90%の収率のモノBoc誘導体が得られる直鎖α,ω−アルカンジアミンとジオキサン中のBoc2Oとの反応(Synth.Commun.1990,20,2559−2564);(b)1モルのHCl、続けて、1モルのBoc2O(Synth.Commun.2007,37,737−742)の使用(これは、対称および非対称ジアミンの両方に対し効果的である)(64〜95%)が挙げられる。二級アミンは、最初に、一級アミンおよびベンズアルデヒドからの中間体イミンの形成、二級アミンの保護、その後の、イミンの加水分解により、一級アミンの存在下、Bocで保護できる(Synth.Commun.1992,22,2357−2360)。この手順は、例えば、PG−DA2(n)または類似の構造体に適用可能であろう。モノ保護ジアミンへの他の経路、例えば、ω−ハロアルキルアミン(Boc2O、Et3N、MeOH)、とそれに続く、典型的SN2条件(RNH2、KI、EtOH)下でのハライドの置換によりモノBoc保護非対称性ジアミンを得る経路も開発された(Org.Prep.Proc.Intl.2009,41,301−307)。このような手順は、対応する商業的に入手できる遊離ジアミン(これらの材料の選択には表EE−1を参照されたい。これらのいくつかは、2種以上の誘導体を入手するために利用できる)からの、PG−DA1(n)、PG−DA2(n)、PG−DA3(n)、PG−DA4(n)、PG−DA17、PG−DA18の構築に適用できる。また、実施例1Pは、単純なα,ω−ジアミノアルカンに対するこれらのモノ保護誘導体の合成方法を記載している。
商業的に入手できるジアミンおよび保護誘導体、例えば、表DD−1およびEE−1中のもの加えて、下記に示す合成手順を用いた保護アミノ酸FF1からのFF5などのジアミン構成単位も入手可能である。
FF1の還元が実施され、イソブチルクロロホルメートを用いて形成された中間体混合無水物を経由して、アルコールFF2が得られる(Synthesis 1990,299−301)。いくつかのFF2誘導体も商業的に入手可能である。いくつかの既知の方法(例えば、MsCl、Et3N、DCM、0℃、TsCl、DIPEA、DCM、0℃−>室温、またはTf2O、pyr、DCM、0℃−>室温)を使用して、アルコールを良好な脱離基(LG)に変換できる。非プロトン性極性溶媒中でのアジドによる求核置換により、FF4が得られ、これはその後、シュタウディンガー反応、あるいは、分子の残部と適合性がある場合には、水素化により、アミン(FF5)に還元される。保護基操作は、他のアミンを保護する代替誘導体FF6の作製を可能とし得る。FF5およびFF6の両方は、方法1DDを用いてPA1と反応させて、それぞれ、ピリジン構成単位PG−FF12およびPG’−FF13が得られる。
α−アミノ酸からのこれらの誘導体に加えて、類似の変換を適用して、追加の相同構成単位の作製、例えば、β2−アミノ酸(FF7)からのFF8、およびβ3−アミノ酸(FF9)からのFF10、FF11の作製を可能とする。FF8中の2つのアミンは等価であり、そのため、代替保護誘導体はこの場合には当てはまらない。
再度これらの誘導体に対し、方法1DDによるPA1との反応により、FF8、FF10およびFF11から、それぞれ、ピリジン構成単位PG−FF14、PG−FF15およびPG−FF16が得られる。
方法1DDにおけるような作製は別にして、追加のピリジン構成単位は、表DD−1のピリジンカルボン酸から入手できる。特に、アルコールは、還元により得ることができるが、これは通常、最良の効率を得るためには、求核置換反応の前に、酸部分の保護が必要となる。酸DD−2の直接還元は、低収率の対応するアルコールを生じ得る。あるいは、わずかに弱い塩基(炭酸水素カリウム)を採用して、エステル加水分解の可能性を最小限にしたことを除いて、方法1DDと同じ方式で、標準的条件とそれに続くSNArを用いたDD−1のエステルGG−1への変換により、カップリング生成物GG−2が得られた。
その後のエステルの還元によりアルコールGG−3が得られた。ホウ化水素試薬に加えて、ボランおよび低温LiAlH4を含む、他の還元剤を利用してこの変換を行うことができる。次に、対応するアルデヒド(GG−4)を、方法1Hに示す試薬選択肢の1種を用いて、アルコールから酸化により合成できる。MnO2が幾分好ましい。
次記の本開示のライブラリーを含む大環状化合物の代表的定性および定量分析ならびに特性評価方法は、反応進行を監視するためにならびに得られた最終生成物を評価するために定常的に実施される。これらの分析方法は、数字2とそれに続く、方法または手順を指す文字、すなわち、分取精製の場合は、方法2B、を用いて、本開示の別のところで参照されることになろう。
カラム:Zorbax SB−C18、4.6mmx30mm、2.5μm
溶媒A:水+0.1%TFA
溶媒B:CH3CN+0.1%TFA
UV監視、λ=220、254、280nm
勾配法A1
勾配法A2
B.分取精製のための標準的HPLC法
カラム:Atlantis Prep C18 OBD、19mmx100mm、5μm
溶媒A:緩衝水溶液(10mMの蟻酸アンモニウム、pH4)
溶媒B:MeOH
勾配法P1
勾配法P2
勾配法P3
勾配法P4
勾配法P5
勾配法P6
勾配法P7
勾配法P8
勾配法P9
勾配法P10
初期精製の実施後に試料の追加の精製が必要な場合、通常、方法P5、P6、P7、P8、P9およびP10が使用される。
より低い流量(すなわち、20〜25mL/分)は、勾配法の実行時間の延長を同時に行うことにより、利用できることに留意されたい。
蟻酸アンモニウム緩衝液の使用は通常、大環状化合物が、それらの蟻酸塩型として得られることになる。
本開示の大環状化合物のライブラリーは、治療的目的の多種多様な標的に対する高スループットスクリーニング(HTS)における適用に有用である。既知の、ならびに、新規に特定した標的のための適切なHTSアッセイの設計および開発は、当該技術分野において十分に確立された方法であり(Methods Mol.Biol.2009,565,1−32;Mol.Biotechnol.2011,47,270−285)、このようなアッセイは、任意の薬理学的標的クラス由来の標的の照合に適用可能であることが明らかになった。これらには、Gタンパク質共役受容体(GPCR)、核受容体、酵素、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用および核酸−タンパク質相互作用が含まれる。これらの標的クラスのHTSのための方法は当業者には既知である(High Throughput Screening in Drug Discovery,J.Huser,ed.,Wiley−VCH,2006,pp 343,ISBN 978−3−52731−283−2;High Throughput Screening:Methods and Protocols,2nd edition,W.P.Janzen,P.Bernasconi,eds.,Springer,2009,pp 268,ISBN:978−1−60327−257−5;Cell−Based Assays for High−Throughput Screening:Methods and Protocols,P.A.Clemons,N.J.Tolliday,B.K.Wagner,eds.,Springer,2009,pp 211,ISBN 978−1−60327−545−3)。これらの方法は、アゴニスト、活性化因子、阻害剤、アンタゴニスト、および逆アゴニストを含む、任意のタイプの調節物質を特定するのに利用できる。実施例は、本開示のライブラリーが有用である代表的HTSアッセイについて説明する。例示された標的には、酵素、Gタンパク質共役受容体およびタンパク質−タンパク質相互作用が含まれる。使用前に、ライブラリーは通常、100%DMSO中の10mMのストック溶液として−70℃以下で貯蔵され(凍結)、室温に温められて、その後、一定分量が、通常連続的に緩衝液中で適切な試験濃度、例えば、10μMに希釈される。
構成単位の作製
市販品納入業者から得られない場合には、保護構成単位S1、S2、(S)−S3、(R)−S3、(S)−S4、(R)−S4、S5、S6、S7、S8、(S)−S53、(R)−S53は、当業者に既知の方法および条件、例えば、N−Boc誘導体(方法1U)の場合はBoc2OおよびK2CO3、およびN−Fmoc誘導体の場合はFmoc−Osu(方法1W、実施例1A)もしくはFmoc−ClおよびNaHCO3、またはN−Alloc誘導体の場合はアリルクロロホルメートおよびNa2CO3(方法1X参照)、を用いて、容易に商業的に入手できる材料、2−アミノエタノール、2−メチルアミノエタノール、L−アラニノール、D−アラニノール、L−ロイシノール、D−ロイシノール、3−アミノプロパン−1−オール、4−アミノブタン−1−オール、5−アミノペンタン−1−オール、6−アミノヘキサン−1−オール、L−バリノールおよびD−バリノールのN−保護によりそれぞれ作製された。同様に、S9、S11、S12、S13、S14、S23、S24およびS28の保護誘導体は、以下に示す商業的に入手できる出発材料から直接作製できる:
S9:2−(2−アミノエトキシ)エタノール(Alfa Aesar(Ward Hill,MA)、カタログ番号L18897);
S11:3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン(SynQuest Laboratories(Alachua,FL)カタログ番号4H56−1−NX);
S12:ピペリジニルメタノール(Alfa Aesar、カタログ番号17964);
S13:[2−(アミノメチル)フェニル]メタノール(Ark Pharm、カタログ番号AK−41063);
S14:[3−(アミノメチル)フェニル]メタノール(Combi−Blocks、カタログ番号QB−3285);
S23:2−[2−(アミノメチル)フェニルチオ]ベンジルアルコール(Aldrich、カタログ番号346314);
S24:cis−4−アミノシクロヘキシルメタノール(Enamine(Monmouth Junction,NJ)、カタログ番号EN300−105832);
S28:trans−4−アミノシクロヘキシルメタノール(Enamine、カタログ番号EN300−106767);
構成単位S10およびS21は、文献に記載のようにして合成される(J.Med.Chem.2006,49,7190−7197,補足情報;それぞれ、化合物4gおよび4b)。
別の方法として、利用可能な場合、実施例1Iに記載の手順を用いて対応するN−保護酸をN−保護アルコールに変換できる。
N−保護誘導体として提供され、本開示の大環状化合物およびライブラリーの構築に利用される通常の化学種の、本開示の代表的アミノアルコール構成単位の構造体は下記の通り:
Fmoc−OSu(38.6g、115mmol)を、[3−(アミノ−メチル)フェニル]メタノール(S14、16.5g、121mmol)のTHF(150mL)および水(75mL)中溶液および重炭酸ナトリウム(20.3g、241mmol)に室温で加え、反応物を一晩(o/n)撹拌した。この時点で、少量の試料をMeOHで希釈し、1滴のHOAcで酸性化し、LC−MSで分析し、これにより、目的の生成物が示され、Fmoc−OSu試薬は認められなかった。反応物を1MのHClで酸性化し、酢酸エチル(EtOAc)で希釈し、2時間撹拌した。白色固体を濾別し、水、次にEtOAcでよく洗浄し、恒量になるまで3時間空気乾燥させた。このようにして得られた生成物、Fmoc−S14(15.3g)は特定可能な有機不純物不含であることがLC−MSにより明らかになった。水層をEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層をH2O(2x)およびブラインで洗浄した後、無水MgSO4上で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して追加の量の目的の生成物を白色固体として得た(34.1g)。合わせた固体を還流状態で酢酸エチルを用いて数分間トリチュレートした後、室温で一晩静置後、Fmoc−S14を88%の収率で得た(38.1g)。
3−ブロモベンズアルデヒド(14−1)のニトリルへの変換を、銅(I)シアニドを用いて、芳香族求核置換により行った。その後、リチウムアルミニウム水素化物(LAH)によるカルボニルおよびニトリルの両方の還元および適切な後処理後に、アミノアルコールを得て、次にこれを、標準的な条件(方法1W、実施例1A)を用いてFmocで保護した。対応するBoc誘導体は、スキームの最後のステップでBoc2OおよびK2CO3で置換することにより入手される。
類似の手順を利用して、2−(2−アミノエチル安息香酸(15−1、Ark Pharm、カタログ番号AK−32693)および3−(2−アミノエチル安息香酸(16−1、Ark Pharm、カタログ番号AK−34290)から出発して、それぞれ、S15およびS16の保護誘導体が入手される。アミンは、標準的方法で、Boc(方法1U)またはFmoc(方法1W、実施例1A)で保護され、15−2および16−2が得られる。その後、酸が混合無水物を介してアルコールに還元され(実施例1I参照)、PG−S15およびPG−S16が得られる。
S17およびS19の保護構成単位の作製には、同じ戦略が採用される。前者は、2−(2−アミノメチル)フェノール(Combi−Blocks、カタログ番号A−3525,HCl塩として)から開始され、一方、後者は、2−(2−アミノエチル)フェノール(Ark Pharm、カタログ番号114741)から進める。それぞれのアミンは、通常の方法によりBocで保護され(方法1V)、それぞれ、17−1および19−1が得られる。遊離フェノールはその後、エチレングリコールのモノ−t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)エーテル(17−A)と共に、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)を用いた光延反応により誘導体化され、続けて、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF、THF中の1M)を用いたシリル保護の除去により、Boc−S17およびBoc−S19が得られる。これらは、示した脱保護−保護手順により対応するFmoc類似体に変換できる。
これらの2つの分子とは別の手法として、フェノールは、塩基(例えば、K2CO3、NaH)およびヒドロキシルの代わりに脱離基(すなわち、ハライド、メシレート、トシレート、トリフレート)を含み、当業者に既知の手順を用いて17−Aから作製できる、17−Aの好適な誘導体を利用する置換反応を介してアルキル化できる。
S18およびS20の保護構成単位の合成には、実質的に同じ戦略が利用される。前者は、サリチル酸メチル(18−1)から出発するが、後者は、メチル 2−(2−ヒドロキシフェニル)アセテート(20−1、Ark Pharm カタログ番号AK−76378)から開始される。これらの2種の材料のフェノールと、Boc−2−アミノエタノール(Boc−S1)との、光延条件下での反応により、それぞれ、18−2および20−2が得られる。水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)によるエステル基の還元により、Boc保護目標化合物が得られる。保護基のBocからFmocへの変換は、既に実施例1Dに示したように行うことができ、Fmoc−S18およびFmoc−S20が得られる。
カテコール(22−1)またはレゾルシノール(27−1)の2種のフェノールを、光延条件下で、最初は1当量のモノ保護ジオール17−Aと、次に、1当量の適切なN−保護−2−アミノエタノール(PG−S1)と、順次反応させた。完全に反応しない材料は、塩基水溶液で抽出できる(従って、選択PGはこのような条件と適合性がなければならない)。THF中1MのTBAFを用いたシリルエーテルの標準的脱保護により、PG−S22およびPG−S27が得られる。N−保護基は、必要に応じ、既に記載のように交換可能である。
3−ヒドロキシベンズアルデヒド(25−1、100mg、0.819mmol)、Ph3P(215mg、0.819mmol)およびFmoc−3−アミノ−1−プロパノール(Fmoc−S5、256mg、0.860mmol)のTHF(30mL)中溶液に、室温でDIAD(0.159mL、0.819mmol)を滴加した。混合物を室温で2日間撹拌後、減圧下で留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(14分にわたり、ヘキサン:EtOAc=95:5〜50:50)で精製した。画分含有生成物を減圧下で濃縮し、目的のカップリング生成物、Fmoc−S45を白色固体として得た。1H NMRおよびMSは構造上の矛盾はなかった。標準的条件下でのホウ化水素ナトリウムによるアルデヒドの還元により、Fmoc−S25が得られた。
PG−S22およびPG−S27に関し上記したものに類似の方法で、4−フルオロカテコール(26−1、Fluorochem、Hadfield,United Kingdom、カタログ番号306910)の2つのフェノール部分を、最初に17−Aと、その後、PG−S1と、光延条件下で順次反応させた。初期変換は、フッ素置換基に対しパラ位置にあるフェノールに対し位置選択性であるが、副産物の形成を最小限にするために、最初の反応は、単一等価の17−Aのみを使用する。THF中1MのTBAFを用いたシリルエーテルの標準的脱保護により、PG−S26が得られる。
アミノ酸構成単位(I−1)の対応するアミノアルコール(I−2)成分への変換のために、保護アミノ酸(I−1、15mmol)のTHF(100mL)中溶液を窒素下、氷塩浴中で冷却した後、イソブチルクロロホルメート(IBCF、1.96mL、15.0mmol)および4−メチルモルホリン(NMM、1.64mL、15.0mmol)を、シリンジを介して5分間かけて同時に滴加した。混合物を0℃で30分間撹拌した後、室温でさらに30分間撹拌した。形成された白色沈殿物を予め洗浄したセライト(登録商標)パッドを介して500mLのフラスコ中に濾過し、無水エーテル(70mL)で濯いだ。フラスコを窒素下氷浴中に置き、水(10mL)中のホウ化水素ナトリウム(0.85g、22.5mmol)の混合物をフラスコのネックを開放したままで一気に加えた。大きなガス放出が観察され、反応混合物により懸濁液が形成された。さらなる水(20mL)を加え、氷浴を取り外し、LC−MSおよびTLCにより監視しながら反応物を急速に撹拌した。周囲温度で1時間後、LC−MS分析は、反応が完了したことを示した。次に、さらなる水を加え、有機層をEtOAc(2x150mL)で抽出した。合わせた有機層を1Mクエン酸、飽和NaHCO3、水、ブラインで順次洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、I−2を60〜80%の収率で得た。このように得られた生成物は、その後の反応に対しさらに精製することなく使用するのに十分な純度であった。
次の手順は、還元的アミノ化結合手順での使用のための、I−2などのFmoc保護アミノアルコール構成単位の対応するアミノアルデヒド成分(J−1)への変換のために提供される。250mLの丸底フラスコ中で、CH2Cl2(46.3mL)およびDMSO(10mL)中にI−2(10mmol)を溶解した。トリエチルアミン(TEA、5.58mL、40mmol)を加え、溶液を窒素下で0℃に冷却した。ピリジン三酸化イオウ錯体(pyr・SO3、4.77g、30mmol)をDMSO(16.3mL)中溶液として20分間にわたり加え、完了するまでTLCおよびLC−MSにより反応物を監視した。4時間後、反応物を氷浴中で0℃に冷却し、EtOAc/エーテル(1:1、150mL)を加え、有機層を飽和NaHCO3(1x150mL)で洗浄した。必要に応じ、さらなる水を加え、全ての不溶性物質を溶解した。水層をEtOAc/エーテル(1:1、3x150mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、1MのKHSO4(1x150mL)、飽和NH4Cl(2x120mL)、水(200mL)、ブライン(2x200mL)で順次洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮してJ−1を、典型的な例では、良好な90〜95%収率で得た。このように得られた生成物は、さらに精製することなくその後の変換での使用のために許容可能であった。
Fmoc−S14(38g、106mmol)をDCM(151mL)およびTHF(151mL)中に懸濁させた。二酸化マンガン(Strem(Newburyport,MA,USA)カタログ番号25−1360、92g、1.06mol)を加え、反応物を、オービタルシェーカーを用いて200rpmで一晩撹拌した。少量の試料を、THFを用いてMgSO4を通して濾過し、LC−MSで分析し、この結果、87%の変換であった。さらなるMnO2(23.0g、264mmol)を加え、反応物をさらに16時間撹拌し、この時点で、反応が90%変換まで進行したことがわかった。別の品質のMnO2(23.0g、264mmol)を加え、撹拌をさらに16時間継続し、その後、LC−MSにより、反応完結が示された。反応混合物を、濾紙を上面に配置したMgSO4を通して濾過し、捕捉した固体をTHFで濯いだ。残留MnO2をTHFで撹拌し、濾過してTHFで洗浄した。濾液をMgSO4および数層の濾紙を再度通過させ、濾液は、淡黄色でMnO2を含んでいなかった。減圧下で濾液を蒸発させ、淡黄色固形物を得た。固形物をエーテルでトリチュレートし、加熱還流して、撹拌しながらゆっくり冷却させた。4時間撹拌後、形成された白色固体を濾過して、Fmoc−S37を白色固体として得た(28.6g、80mmol、76%収率)。1H−NMRおよびLC−MSは、予測生成物と一致した。MnO2をTHF(300mL)で再度洗浄し、一晩撹拌後、濾過し、減圧下での濾液の濃縮により1.0gの粗生成物を得て、これを、上記トリチュレーションの母液から回収した2.0gと合わせて、この合わせた固体をエーテルでトリチュレートした。第2の目的の生成物の収穫物を灰色がかった白色の固体として単離した(1.60g、4.48mmol、4.2%の追加の収率)。
ステップS50−1.2−ヒドロキシベンズアルデヒド(50−1、10.0g、82mmol)のMeOH(100mL)中溶液に、室温で、MeOH中7Nの水酸化アンモニウム(29.2mL、205mmol)を加えた。溶液は黄色になった。均一溶液を室温で3時間攪拌し、この時点でTLCは新規のより極性の高い生成物を示した。固体ホウ化水素ナトリウム(1.73g、45.7mmol)を反応物に少しずつ加え、室温で2時間撹拌を続けた。反応物を10%NaOHでクエンチした後、メタノールを減圧下で留去した。得られた水溶液をEtOAc(50mL)で希釈し、層を分離させた。有機層を10%HCl(3x)で洗浄した。水性の洗液を元の水性層と合わせ、10%NaOHでpH9に調節した。白色固体が形成され、これを濾過により単離し、洗浄し、空気中乾燥した。この材料を、DCM中のBoc2O(19.0mL、82.0mmol)で処理し、室温で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過した後、減圧下で留去して油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、9:1〜1:1)で精製して、50−2を無色油として得た(65%収率)。
トルエン(30mL)中の、2−ヒドロキシベンズアルデヒド(50−1、605mg、4.96mmol)および(9H−フルオレン−9−イル)メチルカルバメート(593mg、2.48mmol)に、TFA(0.955mL、12.4mmol)を加えた。混合物を80℃で2日間撹拌後、室温に冷却し、減圧下で留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=95:5〜50:50、14分間)で精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮し、50−3を固体として得て、1H NMRおよびLC−MSは構造上の矛盾はなかった。0.39mgで、推定46%収率。
2−(2−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(51−1、Fluorochem、カタログ番号375417、50.0mg、0.331mmol)、Ph3P(104mg、0.397mmol)およびFmoc−2−アミノエタノール(Fmoc−S1、122mg、0.430mmol)のTHF(4mL)中溶液に、室温で、DIAD(0.077ml、0.397mmol)を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌後、減圧下で留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。中間体アミド51−2をその後、0℃下、ボランジメチルスルフィドで2時間処理した後、水で、その後、希酸で、注意深くクエンチした。生成物Fmoc−S51を標準的後処理後に単離した。2−アミノエタノールに対して、その他の適切な窒素保護基の使用により、S51の代替保護誘導体が得られる。
これら材料への代替経路として、類似の方法で、サリチルアミド(50−3)から出発して、S50の種々の保護誘導体が入手できる。
市販の業者から購入した、または標準条件(方法1U)下で、Boc2Oで処理することにより、非保護前駆物質(Alfa Aesar、カタログ番号H65506)から作製した、Boc−L−フェニルアラニンアミド((S)−52−1)を、ボランジメチルスルフィドで還元して、モノ保護ジアミン(S)−S52(Boc)を得た。一級アミンを通常の方法により(方法1X)Alloc基で保護した後、標準的条件を用いてBoc基を除去し、Alloc−(S)−S52を得た。エナンチオマー、Alloc−(R)−S52は、D−フェニルアラニンアミドから同様に合成される。このような手順はまた、α−N−保護アミノ酸アミドからの他のジアミンの合成に適用可能である。
文献の方法(Synth.Comm.1990,20,2559−2564;Synth.Comm.2007,37,737−742;Org.Lett.2015,17,422−425)を用いて、標準条件下で直鎖ジアミン(P−1、n=0〜4)をBocでモノ保護する。このようにして得られた生成物(P−2)を、塩基の存在下でアリルクロロホルメートと反応させて、Alloc保護基を導入する。ここで、差次的に二重保護されたアミンを酸で処理し、Boc基を切断し、目的のAlloc保護ジアミン[P−3:Alloc−S57(n=0)、Alloc−S58(n=1)、Alloc−S59(n=2)、Alloc−S61(n=3)、Alloc−S62(n=4)]を得る。
Q−1の(S)および(R)異性体は、商業的に入手できる[それぞれ、Key Organics(Camelford,United Kingdom)カタログ番号GS−0920;Ark Pharm、カタログ番号AK−77631]。Allocモノ保護1,ω−ジアミンを作製するために直前に述べた方法の後の部分は、(S)−および(R)−Q−1に適用して、差次的に保護されたジアンミンQ−2の両方の異性体を与える。Boc基の選択的除去により、Alloc−S60のエナンチオマーが得られる。
トルエン(100mL)中の、3−ヒドロキシベンズアルデヒド(25−1、1.99g、16.3mmol)および(9H−フルオレン−9−イル)メチルカルバメート(2.44g、10.2mmol)に、TFA(2.36mL、30.6mmol)を加えた。混合物を80℃で2日間撹拌後、室温に冷却し、減圧下で留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=95:5〜50:50、14分間)で精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮し、63−2を白色固体として得て、1H NMRおよびLC−MS(M+H+346)は構造上の矛盾はなかった。2.50gで、71%収率。
商業的に入手できる3−(2−アミノエチル)フェノール(3−ヒドロキシフェネチルアミン、AstaTech、カタログ番号51439;Ark Pharm、カタログ番号AK−41280)を、標準的方法(方法1U)を用いてBocで保護して64−1が得られる。Fmoc保護も採用できる(方法1W、実施例1A)。S50およびS63に関し既に記載したものと類似の方法で、光延条件下でフェノールをAlloc−S1と反応させて、Alloc−S64(Boc)を得て、その後、酸処理に供してBocを除去し、目的の生成物、Alloc−S64が得られる。
窒素の陽圧下の、2−クロロニコチン酸(PA3、11.0g、70.0mmol)、Boc−DA12(15.0g、70.0mmol)および無水炭酸カリウム(24.2g、175mmol)のDMA(55mL)およびジオキサン(25mL)中懸濁液を、90℃の油浴中に置き、反応の進行をLC/MSで監視した。6日後、反応の完結まで進行しなかったので、水とエーテルを加え、ほとんど全てが溶解するまで、混合物を超音波処理した。エーテル層を分離し、水で逆抽出した。不溶性材料を除去し、水層をエーテルでさらに2回抽出し、副産物を除去した。LC/MSは、エーテル抽出物中に、極わずかの目的生成物を示した。水層を氷中で冷却し、濃塩酸でpH4までゆっくり酸性化した。酸性化水層を固体NaClで飽和し、10%MeOH/DCM(4x)で抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を減圧下で乾燥した。残留材料をヘプタンからトリチュレートし、少量のエーテルおよび懸濁液を超音波処理し、沈降させて、溶媒をデカントした。この手順を3回繰り返した。その後、固体材料を減圧下で乾燥した。デカントした溶媒は、主にPA3およびDMAを有し、極わずかの目的の生成物が存在した。得られたままの材料、Boc−PY38は、次のステップに直接利用するのに十分な純度であった。
Boc−PY38(18.8g、56mmol)を氷浴中で冷却し、50%TFA/49%DCM/1%TIPS溶液で処理した。反応の進行をLC/MSにより追跡した。Boc脱保護の完了が示された後で、反応物を減圧下で濃縮乾固した。DCMおよびトルエンを残留物に加えた後、混合物を再度減圧下で濃縮し、残留TFAを除去した。恒量(56.0g)に達するまでこの手順を続けた。このようにして得られた材料をTHF(80mL)およびH2O(80mL)に溶解し、氷浴中で冷却した後、NaOHペレット(11.4g)のゆっくりした添加により、pHを8に調節した。これに、炭酸カリウム(4.2g)、続けて、Fmoc−OSu(18.9g、56.0mmol)を何度かに分けて加えた後、混合物を室温で16時間撹拌した。反応溶液に水を加え、得られた塩基性混合物を分液漏斗に移し、エーテル(3x)で抽出した後、合わせた有機抽出物を、エーテル層が生成物の証拠を示さなくなるまで(TLCまたはLC−MSにより)、飽和NaHCO3(水溶液、2x)で逆抽出した。NaHCO3抽出物を主要塩基性水層と合わせた。合わせた塩基性水性層を0℃に冷却し、pH4〜5に酸性化し、10%MeOH/DCMで抽出した。酸性化水層を固体NaClで飽和し、10%MeOH/DCM(2x)で、追加抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで2回洗浄し、MgSO4上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、37.0gの固体を得た。この材料をエーテルデトリチュレートし、濾過で収集した後、エーテルで洗浄し、一晩空気乾燥した。これにより、23.0g(72%)の生成物、Fmoc−PY38を得た。HPLC/MS分析は、単一のピークを示した(100%純度)。
この手順を用いた、PA3およびモノBoc保護ジアミン求核試薬(それぞれ、Boc−DA3(1)、Boc−DA5、Boc−DA6、Boc−DA7、Boc−DA8、Boc−DA9、Boc−DA10、Boc−DA11)からの他の代表的Fmoc保護ピリジン構成単位の合成の収率を、以下に示す。
代替ピリジン含有構成単位を入手するための方法1GGの使用の一例として、Boc−PY79をPA3からの20%の全収率で作製した。標準的化学反応を用いた保護基の交換後、方法1Hの選択肢の1つである、DMPを使った酸化により、アルコールから対応するアルデヒド(Fmoc−PY80)を合成した。
下記は、大環状化合物の合成の間に異なる方法を使って様々な点におけるピリジン含有構成単位の結合に利用される手順を記載する。
1)樹脂担持:遊離カルボン酸含有アミノピリジン構成単位は、方法1Dを使って2−クロロトリチル樹脂などの固体樹脂支持体に結合できる。
2)アミドカップリング:遊離カルボン酸含有アミノピリジン構成単位は、アミン基質、あるいは、方法1Gを使って、遊離アミン含有樹脂に結合できる。同様に、遊離アミン含有アミノピリジン構成単位は、カップリング剤としてHATUまたはDEPBTを用いて(後者が幾分好ましい)、同様に方法1Gを使って、カルボン酸基質に結合できる。
3)還元的アミノ化:遊離アルコール部分含有アミノピリジン構成単位の場合、方法1Hの手順を使って(実施例1U参照)アルコールをアルデヒドに酸化して、次に方法1I、1Jまたは1Kに従って、還元的アミノ化を用いて、遊離アミン基質(典型的には、樹脂支持体上の)に結合できる。前者(すなわち、BAPを用いる方法)が幾分好ましい。
4)光延−福山反応:別の方法として、アルコール部分含有アミノピリジン構成単位の場合、これらは、方法1Pに記載の手順を利用して、保護アミン基質(典型的には樹脂支持体上の)に直接結合できる。
4つの構成単位を含む式(I)の大環状化合物の代表的ライブラリーの合成
スキーム2は、4つの構成単位を含む式(I)の大環状化合物の代表的ライブラリーの合成経路を示し、これに従って、固体支持体上の化合物4201〜4520のライブラリーが作製された。ピリジン含有構成単位(BB1)を樹脂上に担持させ(方法1D)、その後、直前の構成単位上にあるFmoc保護の除去(方法1F)後に、次の2つの構成単位(BB2、BB3)がアミドカップリング(方法1G)を利用して順次結合された。最後の構成単位(BB4)が還元的アミノ化(方法1Iまたは1J)、アミドカップリング(方法1G)または光延−福山反応(方法1P、スキームは示さず)を用いて結合された。これに続いて、選択的N−末端脱保護(方法1F)、固体支持体からの切断(方法1Q)および大環状化(方法1R)を実施した。その後、側鎖保護基が除去され(方法1S)、得られた粗生成物が分取HPLCにより精製された(方法2B)。得られた各大環状分子の量、質量分析法(MS)によるそれらの素性の確認、およびそれらのHPLC純度(UVまたはMS)は表1Aに示される。このようにして得られた化合物の個々の構造を表1Bに示す。
スキーム2
4つの構成単位を含む式(I)の大環状化合物の別の代表的ライブラリーの合成
スキーム3は、4つの構成単位を含む式(I)の大環状化合物の別の代表的ライブラリーの合成経路を示し、これに従って、固体支持体上の大環状化合物4521〜4772のライブラリーが作製された。最初の構成単位(BB1)を樹脂上に担持させ(方法1D)、次に、Fmoc基の除去(方法1F)後、ピリジン構成単位(BB2)がアミド結合形成(方法1G)を用いて追加された。Fmoc脱保護(方法1F)に続いて、次の構成成分(BB3)が再度アミドカップリング(方法1G)を利用して追加された。その後、最後の構成単位(BB4)がアミドカップリング(方法1G)、還元的アミノ化(方法1Iまたは1J)または光延−福山反応(方法1P、スキームは示さず)を用いて結合された。手順は、選択的N−末端脱保護(方法1F)、固体支持体からの切断(方法1Q)、環化(方法1R)、および側鎖保護基の酸性脱保護(方法1S)で完結した。その後、粗生成物が分取HPLCにより精製された(方法2B)。得られた各大環状分子の量、質量分析法(MS)によるそれらの素性の確認、およびそれらのHPLC純度(UVまたはMS)は表2Aに示される。このようにして作製された化合物の個々の構造を表2Bに示す。
スキーム3
4つの構成単位を含む式(I)の大環状化合物の別の代表的ライブラリーの合成
スキーム4は、4つの構成単位を含む式(I)の大環状化合物の別の代表的ライブラリーの合成経路を示し、これに従って、固体支持体上の大環状化合物4773〜4779のライブラリーが作製される。最初の構成単位(BB1)は、標準的な手順(方法1D)を用いて樹脂に直接結合された。Fmoc基の除去(方法1F)後に、第2の構成単位(BB2)がアミド結合形成(方法1G)を用いて追加された。脱保護(方法1F)に続いて、ピリジン構成単位(BB3)がアミド結合カップリング(方法1G)を用いて追加された。次に、最後の構成単位(BB4)が還元的アミノ化(方法1Iまたは1J)、アミドカップリング(方法1G)または光延−福山反応(方法1P、スキームは示さず)を用いて結合された。次に、N−末端Fmoc脱保護(方法1F)、固体支持体からの切断(方法1Q)、アミド結合形成による大環状化(方法1R)、および側鎖保護基の最終脱保護(方法1S)を順次実施した。このように得られた粗生成物が分取HPLCにより精製された(方法2B)。得られた各大環状分子の量、HPLC純度(UV)の決定および質量分析法(MS)によるそれらの素性の確認は表3Aに示される。このようにして作製された化合物の個々の構造を表3Bに示す。
化合物4779は、BB3の端末アミン上のFmoc−(S)−31の2つの分子との還元的アミノ化を介した化合物4775と同じ合成法に由来し、表3BのR5として示される追加の置換が生ずる。
スキーム4
4つの構成単位を含む式(I)の大環状化合物の別の代表的ライブラリーの合成
スキーム5は、4つの構成単位を含む式(I)の大環状化合物の別の代表的ライブラリーの合成経路を示し、これに従って、樹脂上の大環状化合物4780〜4785のライブラリーが作製される。初期構成単位(BB1)は、通常の方法で固体支持体上に直接担持された(方法1D)。Fmoc保護基を除去し(方法1F)、その後、第2の構成単位(BB2)を、アミドカップリング(カップリング法1G)を用いて結合した。Fmocの脱保護(方法1F)に続いて、第3の構成単位(BB3)もまた、アミド結合形成(方法1G)を用いて追加された。次に、ピリジン構成単位(BB4)をアミドカップリングプロトコル(方法1G)で同様に結合した。大環状分子構築を完結するために、N−末端Fmoc保護の選択的除去(方法1F)、続けて、支持体からの切断(方法1Q)、その後の大環状化(方法1R)を実施した。側鎖保護基の最終脱保護(方法1S)後、得られた粗生成物が分取HPLCにより精製された(方法2B)。表4Aには、各大環状分子の得られた量、決定されたHPLC純度および質量分析(MS)による素性の確認の結果が示され、作製された個々の化合物の構造は、表4Bに示される。
スキーム5
3つの構成単位を含む式(I)の大環状化合物の代表的ライブラリーの合成
スキーム6は、3つの構成単位を含む式(I)の大環状化合物の代表的ライブラリーの合成経路を示し、これに従って、固体支持体上の大環状化合物4786〜4807のライブラリーが作製された。初期ピリジン含有建築物(BB1)は、樹脂上に直接担持された(方法1D)。Fmoc保護基を除去し(方法1F)、その後、第2の構成単位(BB2)を、アミド結合形成(方法1G)を用いて結合した。BB2のFmocの脱保護(方法1F)に続いて、第3の構成単位(BB3)が還元的アミノ化(方法1Iまたは1J)を用いて追加された。選択的N−末端Fmoc脱保護(方法1F)、樹脂からの切断(方法1Q)、大環状化(方法1R)、および側鎖保護基の最終脱保護(方法1S)により粗生成物が得られた。その後、これらは分取HPLCにより精製された(方法2B)。得られた各大環状分子の量、それらのHPLC純度および質量分析法(MS)によるそれらの素性の確認の結果は表5Aに、個々の化合物構造は表5Bに示される。
化合物4804、4805、4806および4807は、BB2の端末アミン上のFmoc−(R)−31の2つの分子との還元的アミノ化を経由した、それぞれ、化合物4786、4787、4789および4794と同じ合成法由来であり、表5BのR3として示される追加の置換が生ずる。
スキーム6
3つの構成単位を含む式(I)の大環状化合物の別の代表的ライブラリーの合成
スキーム7は、3つの構成単位を含む式(I)の大環状化合物の別の代表的ライブラリーの合成経路を示し、これに従って、固体支持体上の大環状化合物4808〜4815のライブラリーが作製される。標準的方法を採用して、第1の構成単位(BB1)を樹脂上に直接担持させた(方法1D)。Fmoc保護基を除去し(方法1F)、その後、ピリジン構成単位(BB2)を、アミドカップリング(方法1G)を利用して結合した。Fmocの脱保護(方法1F)後、第3の構成単位(BB3)が還元的アミノ化(方法1Iまたは1J)を用いて追加された。N−末端脱保護(方法1F)、支持体からの切断(方法1Q)、分子内のアミド結合形成による環化(方法1R)を順次行い、続けて、側鎖保護基の脱保護(方法1S)を実施した。その後、粗生成物が分取HPLCにより精製された(方法2B)。得られた各大環状分子の量、それらのHPLC純度および質量分析法(MS)によるそれらの素性の確認の結果を表6Aに示す。このようにして作製された化合物の個々の構造を表6Bに示す。
スキーム7
3つの構成単位を含む式(I)の大環状化合物の別の代表的ライブラリーの合成
スキーム8は、3つの構成単位を含む式(I)の大環状化合物の別の代表的ライブラリーの合成経路を示し、これに従って、固体支持体上の大環状化合物4816〜4825のライブラリーが作製された。最初の構成単位(BB1)を樹脂上に直接担持させ(方法1D)、その後、Fmoc基を除去した(方法1F)。第2の構成単位(BB2)がアミド結合形成(方法1G)を介して結合された。BB2上のFmocの脱保護(方法1F)後、最後に、ピリジン構成単位(BB3)がアミドカップリングを再度使用して、追加された(方法1G)。選択的N−末端脱保護(方法1F)、その後の支持体からの切断(方法1Q)、これに続く、大環状化(方法1R)および側鎖保護基の除去(方法1S)を実施した。得られた粗生成物が分取HPLCにより精製された(方法2B)。得られた各大環状分子の量、それらのHPLC純度および質量分析法(MS)によるそれらの素性の確認の結果を表7Aに示す。作製された個々の化合物の構造を表7Bに示す。
スキーム8
C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤の特定のための高スループットスクリーニングアッセイ
C型肝炎ウイルス(HCV)の感染は、慢性肝炎、肝硬変および肝細胞癌を引き起こす健康上の大きな世界的懸念である。非構造的ウィルスタンパク質は、隣接するNS4A補因子を必要とするHCV NS3セリンプロテアーゼにより前駆体タンパク質から切断される。NS3プロテアーゼは、NS3/4A、NS4A/4B、NS4B/5A、およびNS5A/5B接合部でのタンパク質切断を誘導するために、タンパク質プロセッシングにおける重要な役割を果たし、従って、ウイルスの複製および感染力に不可欠である。
5−ヒドロキシトリプタミン受容体サブタイプ2A(5−HT2A)逆アゴニストの特定のための高スループットスクリーニングアッセイ
大部分の臨床的に重要な抗精神病薬は、ドーパミンD2受容体でのそれらのアンタゴニスト作用に加えて、5−HT2A受容体での強力な逆アゴニストであることが明らかになった。新規のこのようなCNS治療薬の特定のために、受容体選択および増幅アッセイを文献(J.Pharm.Exp.Ther.2001,299,268−276)に記載のようにして実施する。
アッセイに供えて、適切な細胞(NIH−3T3またはその他の細胞)をローラーボトルまたは標準的97ウェル組織培養皿中、10%の仔ウシ血清および1%のPSG(ペニシリン/ストレプトマイシン/グルタミン)を補充したダルベッコ変法必須培地(DMEM)中で70〜80%コンフルエンスに増殖させる。標準的方法を用いたプラスミドDNA(クローン化受容体)を用いた細胞の遺伝子導入を12〜16時間(一晩)続けた。Gqの同時発現を使って、5−HT2A受容体構成的活性を高めた。プレートの場合、1〜50ng/ウェルのクローン化受容体および20ng/ウェルのβ−ガラクトシダーゼプラスミドDNAでアッセイが実施される。5−HT2Aの構成的活性を支援するために、4〜20ng/ウェルのGqタンパク質も加えた。ローラーボトル中で遺伝子導入後、細胞をトリプシン処理、回収および凍結するか、またはアッセイに直ぐに使用可能であった。
アッセイのために、細胞を0.5%仔ウシ血清および2%cyto−sf3(Kemp Biotechnologies,Frederick,MD,USA)を補充したDMEM中に入れ(または前に凍結している場合は急速に解凍し)、その後、ライブラリーからの試験化合物、陰性対照または陽性対照(リタンセリン)を含むアッセイプレート(通常、96または384ウェル)に加えた。あるいは、プレート中で一晩遺伝子導入後、培地を2%cyto−sf3および1%PSGならびに1種(または1種超)の濃度の試験ライブラリー化合物または対照を含む無血清DMEMと置換した。いずれの場合も、細胞を5%の雰囲気CO2含有加湿雰囲気中で4〜6日増殖させた。媒体の除去後、標準的方法、例えば、リン酸緩衝食塩水中のo−ニトロフェニルβ−D−ガラクトピラノシドを添加して、プレート中のβ−ガラクトシダーゼ活性を測定する。その後、得られた比色分析の反応を、採用したβ−ガラクトシダーゼ法に好適する波長(例えば、420nm)で分光光度法プレートリーダーを用いて測定した。データの解析を適切なソフトウェアパッケージ、例えば、GraphPad Prismを用いて実施する。
p53−MDM2相互作用の阻害剤の特定のための細胞ベース高スループットスクリーニングアッセイ
p53転写因子は、強力な腫瘍抑制因子であり、DNA修復、分化、細胞周期阻害およびアポトーシスに関与する種々の遺伝子の発現を調節する。p53の機能は、その転写活性の直接阻害およびユビキチン−プロテオソーム経路を介するその分解の強化により、MDM2腫瘍性タンパク質により抑制される。多くのヒト腫瘍は、MDM2を過剰発現し、p53媒介アポトーシスを効果的に低下させる。従って、p53−MDM2相互作用の阻害によるp53の安定化は、癌化学療法のための手法を提供する。このような阻害剤の特定のために、文献に記載のような検証済細胞ベースアッセイが採用される(J.Biomol.Screen.2011,16,450−456)。これは、哺乳動物の二重ルシフェラーゼレポーター系を利用して、化合物に対する細胞傷害性から偽ヒットを除去するツーハイブリッド技術に基づいている。
適切な細胞(例えば、HEK293、U2OS、MDA−MB−435)をATCC(Manassas,VA,USA)から入手し、10%ウシ胎仔血清(FBS)、100mg/Lのペニシリン、および100mg/Lのストレプトマイシン含有DMEM中、5%CO2の加湿雰囲気下、37℃で維持した。約1x106細胞を遺伝子導入緩衝液(200μL)中でプラスミド(2〜4μg)と混合し、一時的遺伝子導入のために電気穿孔法を実施した。
p53−MDM2相互作用の評価用として開発した細胞ベースアッセイのために、哺乳動物ツーハイブリッド系(Stratagene,La Jolla,CA)を利用した。この戦略を実施するために、完全長p53またはMDM2をGAL4のDNA結合ドメイン(BD)またはNFκBの転写活性化ドメイン(AD)のC末端に挿入した。p53とMDM2の相互作用は、2つのドメイン(BDおよびAD)を近接させ、それにより、下流のホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子を活性化する。具体的には、N末端におけるADまたはBDと、ヒトp53およびMDM2をコードする完全長cDNAがフレーム単位でpCMV−ADおよびpCMV−BDベクター中にクローン化された。単一ルシフェラーゼ分析のために、細胞に、pCMV−AD−MDM2(または−p53)、pCMV−BD−p53(または−MDM2)およびpFR−Lucホタルルシフェラーゼレポータープラスミドを、1:1:1当量比で同時遺伝子導入した。二重ルシフェラーゼ分析の間、内部対照、ウミシイタケルシフェラーゼをコードするpRL−TKプラスミドを含めた。遺伝子導入後、マイクロプレート(96ウェル)上でウェル当たり約3x104細胞の密度で細胞の播種が実施される。遺伝子導入の16時間後に、種々の濃度のライブラリー試験化合物を加える。さらに24時間後、Dual−Glo Luciferase system(Promega,Madison,WI,USA)および適切なマルチプレートリーダーを用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。化合物は、最初に、10μM、20μMまたは50μMの単一濃度でスクリーニングし、その後、下記で定義のように、ヒットであると分かった化合物に対して用量反応曲線を取得した。各96ウェルプレートで、8つのウェルを陽性対照(1%DMSO中の10μMの既知の阻害剤、例えば、ナトリン−3)として使用し、別の8つのウェルを陰性対照(1%DMSO)として使用した。ルシフェラーゼ活性を、DMSOおよび既知の阻害剤で処理したウェルで、それぞれ100%および0に正規化した。ルシフェラーゼ活性を30%未満に低減させる化合物は、一次スクリーニングでは「ヒット」と見なされ得るが、他の値も選択できる。GraphPad Prism Software、またはその他の適切なパッケージを用いて、データを解析し、非線形回帰分析を実施して、用量反応曲線を生成し、IC50値を計算する。
Claims (56)
- 式(I):
の化合物およびその塩から選択される少なくとも2個の大環状化合物を含むライブラリーであって;式中、
V1が、共有結合、(B2)−B3−(Q1)、(B2)−B3−B4−(Q1)および(B2)−B3−B4−B5−(Q1)からなる群より選択され、式中、(B2)が、B2への結合部位を示し、(Q1)が、Q1への結合部位を示し;
Q1が、C=OおよびCHR1からなる群より選択され、R1が、水素およびC1−C6アルキルからなる群より選択され;
Y1が、
からなる群より選択され;
(Q1)が、Q1への結合部位を示し、(A1)が、A1への結合部位を示し;
A1が、A1aおよびA1bから選択され、A1aが、(Y1)−X1−(CH2)n1a−X2−(B1)、(Y1)−X3a−(CH2)n2a−CHR2a−(CH2)n2b−X3b−(B1)、
からなる群より選択され;
(Y1)が、Y1への結合部位を示し、(B1)が、B1への結合部位を示し;
A1bが、(Y1)−X3c−(CH2)n2c−CHR2b−(CH2)n2d−Q2−(B1)、
からなる群より選択され;
(Y1)が、Y1への結合部位を示し、(B1)が、B1への結合部位を示し;
n1aが2〜6であり;n2aおよびn2bが0〜3から独立に選択され、n2aが0の場合、n2bは1〜3から選択され、n2bが0の場合、n2aは1〜3から選択され;n2cおよびn2dは0〜3から独立に選択され;n3、n4a、n4e、n4fおよびn5aが1〜2から独立に選択され;n4b、n4c、n4d、n5b、n5c、n6a、n6b、n6c、n6d、n7a、n7bおよびn7cが0〜2から独立に選択され、n8が0〜4であり;
X1、X2、X3a、X3b、X3c、X4a、X4b、X4c、X4d、X4e、X4f、X4g、X4h、X4iおよびX4jが、OおよびNR5aからなる群より独立に選択され、R5aが、水素、C1−C6アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、X3aがNR5aの場合、X3aは、R2aと一緒に、置換4、5,6または7員環を任意に形成してもよく、X3bがNR5aである場合、X3bは、R2aと一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく、およびX3cがNR5aである場合、X3cは、R2bと一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
Q2、Q3a、Q3b、Q3c、Q3d、Q3e、Q3f、Q3g、Q3hおよびQ3iが、C=OおよびCHR5bからなる群より独立に選択され、R5bが、水素およびC1−C6アルキルからなる群より選択され;
R2aおよびR2bが、
からなる群より独立に選択され;
(#)が、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;p1、p2、p3、p4およびp5が独立に0〜5であり;p6およびp7が独立に0〜6であり;
W1が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W2が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、アミノアシル、およびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W3およびW8が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、およびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より独立に選択され;
W4が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され;
W5が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W6が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され;
W7が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、スルホニルおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
X3aがNR5aの場合、R2aは、NR5aと一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
X3bがNR5aの場合、R2aは、NR5aと一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
X3cがNR5aの場合、R2bは、NR5aと一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
n2cが0でない場合、R2bは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され;
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリールおよびアミドからなる群より独立に選択され;および
R4a、R4b、R4cおよびR4dが、水素、フッ素、C1−C10アルキル、C6−C12アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリールおよびアミドからなる群より独立に選択され;
B1がB1a、B1bであるか、またはV1が共有結合とは異なる場合には、任意にB1cであってもよく、B1aは(A1)−X5a−(CH2)n9a−X5b−(B2)、(A1)−X5c−(CH2)n9b−X6−(CH2)n9c−X5d−(B2)、
からなる群より選択され、
M1a、M2a、M2c、M2e、M3a、M3c、M3e、M4a、M4cおよびM4eが、(A1)−X8a−(CH2)n10a−(*)および(A1)−X8b−(CH2)n10b−X8c−(*)からなる群より独立に選択され;
M1b、M2b、M2d、M2f、M3b、M3d、M3f、M4b、M4dおよびM4fが、(*)−(CH2)n11a−X9a−(B2)および(*)−X9b−(CH2)n11b−X9c−(B2)からなる群より独立に選択され;
B1bが、(A1)−Q5−(CH2)n12a−CHR6a−(CH2)n12b−X10−(B2)、
からなる群より選択され、
M5a、M6a、M6c、M6e、M7a、M7c、M7e、M8a、M8cおよびM8eが、(A1)−Q6a−(CH2)n13a−(*)および(A1)−Q6b−(CH2)n13b−X12−(*)からなる群より独立に選択され;
M5b、M6b、M6d、M6f、M7b、M7d、M7f、M8b、M8dおよびM8fが、(*)−(CH2)n14a−X13a−(B2)および(*)−X13b−(CH2)n14b−X13c−(B2)からなる群より独立に選択され;
B1cが、(A1)−X14−(CH2)n15a−CHR6b−(CH2)n15b−Q7−(B2)、
からなる群より選択され、
M9a、M10a、M10c、M10e、M11a、M11c、M11e、M12a、M12cおよびM12eが、(A1)−X16a−(CH2)n16a−(*)および(A1)−X16b−(CH2)n16b−X16c−(*)からなる群より独立に選択され;
M9b、M10b、M10d、M10f、M11b、M11d、M11f、M12b、M12dおよびM12fは、(*)−(CH2)n17a−Q8a−(B2)および(*)−X17−(CH2)n17b−Q8b−(B2)からなる群より独立に選択され;
式中、n9aが2〜12であり;n9b、n9c、n10b、n11b、n14bおよびn16bが独立に2〜4であり;n10a、n11a、n14aおよびn16aが独立に0〜4であり;n12a、n12b、n15a、n15bが独立に0〜5であり;n13aおよびn17aが独立に0〜2であり;n13bおよびn17bが独立に1〜4であり;
X5a、X5b、X5c、X5d、X8a、X8b、X8c、X9a、X9b、X9c、X10、X12、X13a、X13b、X13c、X14、X16a、X16b、X16cおよびX17が、OおよびNR7からなる群より独立に選択され、R7が、水素、C1−C6アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、X10がNR7の場合、X10は、R6aと一緒に、置換4、5,6または7員環を任意に形成してもよく、X14がNR7である場合、X14は、R6bと一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
X6が、O、CH=CH、C≡C、S(O)t1およびNR8からなる群より選択され、t1が0〜2であり、R8が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;
X7a、X7b、X7c、X11a、X11b、X11c、X15a、X15bおよびX15cが、O、S(O)t2、NR9およびCR10R11からなる群より独立に選択され、t2が0〜2であり、R9が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;R10が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;およびR11が、水素およびC1−C6アルキルからなる群より選択され;またはR10およびR11が、それらが結合している炭素と一緒に、置換3、4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
Q5、Q6a、Q6b、Q7、Q8aおよびQ8bが、C=OおよびCHR12からなる群より独立に選択され、R12が、水素およびC1−C6アルキルからなる群より選択され;
Z1a、Z1b、Z1c、Z2a、Z2b、Z2c、Z3a、Z3b、Z3c、Z4a、Z4b、Z4c、Z5a、Z5b、Z5c、Z6a、Z6b、Z6c、Z7a、Z7b、Z7c、Z8a、Z8b、Z8c、Z9a、Z9b、Z9c、Z10a、Z10b、Z10c、Z11a、Z11b、Z11c、Z12a、Z12bおよびZ12cが、N、N+−O−およびCR13からなる群より独立に選択され、R13が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C10ヘテロ環、C6−C12アリール、C4−C10ヘテロアリールからなる群より選択され、Z1a、Z2a、Z3aおよびZ4aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z1b、Z2b、Z3bおよびZ4bの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z1c、Z2c、Z3cおよびZ4cの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z5a、Z6a、Z7aおよびZ8aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z5b、Z6b、Z7bおよびZ8bの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z5c、Z6c、Z7cおよびZ8cの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z9a、Z10a、Z11aおよびZ12aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z9b、Z10b、Z11bおよびZ12bの群中でその群の内の3個以下がN内のであり;およびZ9c、Z10c、Z11cおよびZ12cの群中でその群の内の3個以下がNであり;
R6aおよびR6bが、
からなる群より独立に選択され、
p8、p9、p10、p11およびp12が独立に0〜5であり;p13およびp14が独立に0〜6であり;
W9が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W10が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、アミノアシル、およびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W11およびW16が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、およびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より独立に選択され;
W12が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され;
W13が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W14が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され;
W15が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、スルホニルおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
X10がNR7の場合、R6aは、NR7と一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
X14がNR7の場合、R6bは、NR7と一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
n12bが0でない場合、R6aは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群より任意に選択されてもよく;
およびn15aが0でない場合、R6bは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群より任意に選択されてもよく;
式中、A1aが、B1のB1bに結合し、A1bが、B1のB1aまたはB1cに結合し;
式中、
(#)が、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;(*)が、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;(A1)が、A1への結合部位を示し;(B2)は、B2への結合部位を示し;
B2が、B2a、B2bであるか、またはV1が(B2)−B3−(Q1)、(B2)−B3−B4−(Q1)または(B2)−B3−B4−B5−(Q1)である場合、任意にB2cであってもよく、B2aが、(B1)−X18a−(CH2)n18a−X18b−(B3/Q1)、(B1)−X18c−(CH2)n18b−X19−(CH2)n18c−X18d−(B3/Q1)、
からなる群より選択され、
M13a、M14a、M14c、M14e、M15a、M15c、M15e、M16a、M16cおよびM16eが、(B1)−X21a−(CH2)n19a−(*)および(B1)−X21b−(CH2)n19b−X21c−(*)からなる群より独立に選択され;
M13b、M14b、M14d、M14f、M15b、M15d、M15f、M16b、M16dおよびM16fが、(*)−(CH2)n20a−X22a−(B3/Q1)および(*)−X22b−(CH2)n20b−X22c−(B3/Q1)からなる群より独立に選択され;
B2bは、(B1)−Q9−(CH2)n21a−CHR14a−(CH2)n21b−X23−(B3/Q1)、
からなる群より選択され、
M17a、M8a、M18c、M18e、M19a、M19c、M19e、M20a、M20cおよびM20eが、(B1)−Q10a−(CH2)n22a−(*)および(B1)−Q10b−(CH2)n22b−X25−(*)からなる群より独立に選択され;
M17b、M18b、M18d、M18f、M19b、M19d、M19f、M20b、M20dおよびM20fが、(*)−(CH2)n23a−X26a−(B3/Q1)および(*)−X26b−(CH2)n23b−X26c−(B3/Q1)からなる群より独立に選択され;
B2cが、(B1)−X27−(CH2)n24a−CHR14b−(CH2)n24b−Q11−(B3)、
からなる群より選択され、
M21a、M22a、M22c、M22e、M23a、M23c、M23e、M24a、M24cおよびM24eが、(B1)−X29a−(CH2)n25a−(*)および(B1)−X29b−(CH2)n25b−X29c−(*)からなる群より独立に選択され;
M21b、M22b、M22d、M22f、M23b、M23d、M23f、M24b、M24dおよびM24fが、(*)−(CH2)n26a−Q12a−(B3)および(*)−X30−(CH2)n26b−Q12b−(B3)からなる群より独立に選択され;
式中、n18a、n18b、n18c、n19b、n20b、n23bおよびn25bが独立に2〜4であり;n19a、n20a、n23aおよびn25aが独立に0〜4であり;n21a、n21b、n24a、n24bが独立に0〜5であり;n22aおよびn26aが独立に0〜2であり;およびn22bおよびn26bが独立に1〜4であり;
X18a、X18b、X18c、X18d、X21a、X21b、X21c、X22a、X22b、X22c、X23、X25、X26a、X26b、X26c、X27、X29a、X29b、X29cおよびX30が、OおよびNR15からなる群より独立に選択され、R15が、水素、C1−C6アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、X23aがNR15の場合、X23は、R14aと一緒に、置換4、5,6または7員環を任意に形成してもよく、X27aがNR15である場合、X27は、R14bと一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
X19が、O、CH=CH、C≡C、S(O)t3およびNR16からなる群より選択され、t3は0〜2であり、R16が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;
X20a、X20b、X20c、X24a、X24b、X24c、X28a、X28bおよびX28cが、O、S(O)t4、NR17およびCR18R19からなる群より独立に選択され、t4が0〜2であり、R17が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;R18が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;およびR19が、水素およびC1−C6アルキルからなる群より選択され;またはR18およびR19が、それらが結合している炭素と一緒に、任意に置換されてもよい3、4、5、6または7員環を形成し;
Q9、Q10a、Q10b、Q11、Q12aおよびQ12bが、C=OおよびCHR20からなる群より独立に選択され、R20が、水素およびC1−C6アルキルからなる群より選択され;
Z13a、Z13b、Z13c、Z14a、Z14b、Z14c、Z15a、Z15b、Z15c、Z16a、Z16b、Z16c、Z17a、Z17b、Z17c、Z18a、Z18b、Z18c、Z19a、Z19b、Z19c、Z20a、Z20b、Z20c、Z21a、Z21b、Z21c、Z22a、Z22b、Z22c、Z23a、Z23b、Z23c、Z24a、Z24bおよびZ24cが、N、N+−O−およびCR21からなる群より独立に選択され、R21が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C10ヘテロ環、C6−C12アリール、C4−C10ヘテロアリールからなる群より選択され、Z13a、Z14a、Z15aおよびZ16aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z13b、Z14b、Z15bおよびZ16bの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z13c、Z14c、Z15cおよびZ16cの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z17a、Z18a、Z19aおよびZ20aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z17b、Z18b、Z19bおよびZ20bの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z17c、Z18c、Z19cおよびZ20cの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z21a、Z22a、Z23aおよびZ24aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z21b、Z22b、Z23bおよびZ24bの群中でその群の内の3個以下がNであり;およびZ21c、Z22c、Z23cおよびZ24cの群中でその群の内の3個以下がNであり;
R14aおよびR14bが、
からなる群より独立に選択され、
p15、p16、p17、p18およびp19が独立に0〜5であり;p20およびp21が独立に0〜6であり;
W17が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W18が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、アミノアシル、およびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W19およびW24が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、およびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より独立に選択され;
W20が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され;
W21が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W22が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され;
W23が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、スルホニルおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
X23がNR15の場合、R14aは、NR15と一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
X27がNR15の場合、R14bは、NR15と一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
n21bが0でない場合、R14aは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され;および
n24aが0でない場合、R14bは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され;
B1aおよびB1bが、B2のB2bに結合し、B1cが、B2のB2aまたはB2cに結合し;
式中、
(*)が、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;
(#)が、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;
(Q1)が、Q1への結合部位を示し;
(B1)が、B1への結合部位を示し;
(B2)が、B2への結合部位を示し;
(B3)が、B3への結合部位を示し;および
V1が、(B2)−B3−(Q1)、(B2)−B3−B4−(Q1)または(B2)−B3−B4−B5−(Q1)である場合、(B3/Q1)は、B3への結合部位を示し、V1が共有結合の場合、(B3/Q1)は、Q1への結合部位を示し;
B3が、B3a、B3bであるか、またはV1が(B2)−B3−B4−(Q1)または(B2)−B3−B4−B5−(Q1)である場合、任意にB3cであってもよく、B3aが、(B2)−X31a−(CH2)n27a−X31b−(B4/Q1)、(B2)−X31c−(CH2)n27b−X32−(CH2)n27c−X31d−(B4/Q1)、
からなる群より選択され、
M25a、M26a、M26c、M26e、M27a、M27c、M27e、M28a、M28cおよびM28eが、(B2)−X34a−(CH2)n28a−(*)および(B2)−X34b−(CH2)n28b−X34c−(*)からなる群より独立に選択され;
M25b、M26b、M26d、M26f、M27b、M27d、M27f、M28b、M28dおよびM28fが、(*)−(CH2)n29a−X35a−(B4/Q1)および(*)−X35b−(CH2)n29b−X35c−(B4/Q1)からなる群より独立に選択され;
B3bが、(B2)−Q13−(CH2)n30a−CHR22a−(CH2)n30b−X36−(B4/Q1)、
からなる群より選択され、
M29a、M30a、M30c、M30e、M31a、M31c、M31e、M32a、M32cおよびM32eが、(B2)−Q14a−(CH2)n31a−(*)および(B2)−Q14b−(CH2)n31b−X38−(*)からなる群より独立に選択され;
M29b、M30b、M30d、M30f、M31b、M31d、M31f、M32b、M32dおよびM32fが、(*)−(CH2)n32a−X39a−(B4/Q1)および(*)−X39b−(CH2)n32b−X39c−(B4/Q1)からなる群より独立に選択され;
B3Cが、(B2)−X40−(CH2)n33a−CHR22b−(CH2)n33b−Q15−(B4)、
からなる群より選択され、
M33a、M34a、M34c、M34e、M35a、M35c、M35e、M36a、M36cおよびM36eが、(B2)−X42a−(CH2)n34a−(*)および(B2)−X42b−(CH2)n34b−X42c−(*)からなる群より独立に選択され;
M9b、M10b、M10d、M10f、M11b、M11d、M11f、M12b、M12dおよびM12fが、(*)−(CH2)n35a−Q16a−(B4)および(*)−X43−(CH2)n35b−Q16b−(B4)からなる群より独立に選択され;
式中、n27a、n27b、n27c、n28b、n29b、n32bおよびn34bが独立に2〜4であり;n28a、n29a、n32aおよびn34aが独立に0〜4であり;n30a、n30b、33a、n33bが独立に0〜5であり;n31aおよびn35aが独立に0〜2であり;n31bおよびn35bが独立に1〜4であり;
X31a、X31b、X31c、X31d、X34a、X34b、X34c、X35a、X35b、X35c、X36、X38、X39a、X39b、X39c、X40、X42a、X42b、X42cおよびX43が、OおよびNR23からなる群より独立に選択され、R23が、水素、C1−C6アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、X36がNR23の場合、X36は、R14aと一緒に、置換4、5,6または7員環を任意に形成してもよく、X40がNR23である場合、X40は、R14bと一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
X32が、O、CH=CH、C≡C、S(O)t5およびNR24からなる群より選択され、t5が0〜2であり、R24が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;
X33a、X33b、X33c、X37a、X37b、X37c、X41a、X41bおよびX41cが、O、S(O)t6、NR25およびCR26R27からなる群より独立に選択され、t6が0〜2であり、R25が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;R26が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;およびR27が、水素およびC1−C6アルキルからなる群より選択され;またはR26およびR27が、それらが結合している炭素と一緒に、置換3、4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
Q13、Q14a、Q14b、Q15、Q16aおよびQ16bが、C=OおよびCHR28からなる群より独立に選択され、R28が、水素およびC1−C6アルキルからなる群より選択され;
Z25a、Z25b、Z25c、Z26a、Z26b、Z26c、Z27a、Z27b、Z27c、Z28a、Z28b、Z28c、Z29a、Z29b、Z29c、Z30a、Z30b、Z30c、Z31a、Z31b、Z31c、Z32a、Z32b、Z32c、Z33a、Z33b、Z33c、Z34a、Z34b、Z34c、Z35a、Z35b、Z35c、Z36a、Z36bおよびZ36cが、N、N+−O−およびCR29からなる群より独立に選択され、R29が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C10ヘテロ環、C6−C12アリール、C4−C10ヘテロアリールからなる群より選択され、Z25a、Z26a、Z27aおよびZ28aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z25b、Z26b、Z27bおよびZ28bの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z25c、Z26c、Z27cおよびZ28cの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z29a、Z30a、Z31aおよびZ32aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z29b、Z30b、Z31bおよびZ32bの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z29c、Z30c、Z31cおよびZ32cの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z33a、Z34a、Z35aおよびZ36aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z33b、Z34b、Z35bおよびZ36bの群中でその群の内の3個以下がNであり;およびZ33c、Z34c、Z35cおよびZ36cの群中でその群の内の3個以下がNであり;
R22aおよびR22bが、
からなる群より独立に選択され、
p22、p23、p24、p25およびp26が独立に0〜5であり;p27およびp28が独立に0〜6であり;
W25が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W26が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、アミノアシル、およびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W27およびW32が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、およびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より独立に選択され;
W28が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され;
W29が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W30が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され;および
W31が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、スルホニルおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
X36がNR23の場合、R22aは、NR23と一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
X40がNR23の場合、R22bは、NR23と一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
n30bが0でない場合、R22aは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され;
n33aが0でない場合、R22bは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され;および
B2aおよびB2bがB3のB3bに結合し、B2cがB3のB3aまたはB3cに結合し;
式中、
(*)が、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;
(#)が、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;
(Q1)が、Q1への結合部位を示し;
(B2)が、B2への結合部位を示し;
(B4)が、B4への結合部位を示し;および
V1が、(B2)−B3−B4−(Q1)または(B2)−B3−B4−B5−(Q1)である場合、(B4/Q1)は、B4への結合部位を示し、V1が、(B2)−B3−(Q1)である場合、(B4/Q1)は、Q1への結合部位を示し;
B4が、B4a、B4bであるか、またはV1が(B2)−B3−B4−B5−(Q1)である場合には、任意にB4cであってもよく、B4aが、(B3)−X44a−(CH2)n36a−X44b−(B5/Q1)、(B3)−X44c−(CH2)n36b−X45−(CH2)n36c−X44d−(B5/Q1)、
からなる群より選択され、
M37a、M38a、M38c、M38e、M39a、M39c、M39e、M40a、M40cおよびM40eが、(B3)−X47a−(CH2)n37a−(*)および(B3)−X47b−(CH2)n37b−X47c−(*)からなる群より独立に選択され;
M37b、M38b、M38d、M38f、M39b、M39d、M39f、M40b、M40dおよびM40fが、(*)−(CH2)n38a−X48a−(B5/Q1)および(*)−X48b−(CH2)n38b−X48c−(B5/Q1)からなる群より独立に選択され;
B4bが、(B3)−Q17−(CH2)n39a−CHR30a−(CH2)n39b−X49−(B5/Q1)、
からなる群より選択され、
M41a、M42a、M42c、M42e、M43a、M43c、M43e、M44a、M44cおよびM44eが、(B3)−Q18a−(CH2)n40a−(*)および(B3)−Q18b−(CH2)n40b−X51−(*)からなる群より独立に選択され;
M41b、M42b、M42d、M42f、M43b、M43d、M43f、M44b、M44dおよびM44fが、(*)−(CH2)n41a−X52a−(B5/Q1)および(*)−X52b−(CH2)n41b−X52c−(B5/Q1)からなる群より独立に選択され;
B4cが、(B3)−X53−(CH2)n42a−CHR30b−(CH2)n42b−Q19−(B5)、
からなる群より選択され、
M45a、M46a、M46c、M46e、M47a、M47c、M47e、M48a、M48cおよびM48eが、(B3)−X55a−(CH2)n43a−(*)および(B3)−X55b−(CH2)n43b−X55c−(*)からなる群より独立に選択され;
M45b、M46b、M46d、M46f、M47b、M47d、M47f、M48b、M48dおよびM48fが、(*)−(CH2)n44a−Q20a−(B5)および(*)−X56−(CH2)n44b−Q20b−(B5)からなる群より独立に選択され;
式中、n36a、n36b、n36c、n37b、n38b、n41bおよびn43bが独立に2〜4であり;n37a、n38a、n41aおよびn43aが独立に0〜4であり;n39a、n39b、42a、n42bが独立に0〜5であり;n31aおよびn35aが独立に0〜2であり;n40bおよびn44bが独立に1〜4であり;
X44a、X44b、X44c、X44d、X47a、X47b、X47c、X48a、X48b、X48c、X49、X51、X52a、X52b、X52c、X53、X55a、X55b、X55cおよびX56が、OおよびNR31からなる群より独立に選択され、R31が、水素、C1−C6アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、X49がNR31の場合、X49は、R30aと一緒に、置換4、5,6または7員環を任意に形成してもよく、X53がNR31である場合、X53は、R30bと一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
X45が、O、CH=CH、C≡C、S(O)t7およびNR32からなる群より選択され、t7が0〜2であり、R32が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;
X46a、X46b、X46c、X50a、X50b、X50c、X54a、X54bおよびX54cが、O、S(O)t8、NR33およびCR34R35からなる群より独立に選択され、t8が0〜2であり、R33が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;R34が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;およびR35が、水素およびC1−C6アルキルからなる群より選択され;またはR34およびR35が、それらが結合している炭素と一緒に、置換3、4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
Q17、Q18a、Q18b、Q19、Q20aおよびQ20bが、C=OおよびCHR36からなる群より独立に選択され、R36が、水素およびC1−C6アルキルからなる群より選択され;
Z37a、Z37b、Z37c、Z38a、Z38b、Z38c、Z39a、Z39b、Z39c、Z40a、Z40b、Z40c、Z41a、Z41b、Z41c、Z42a、Z42b、Z42c、Z43a、Z43b、Z43c、Z44a、Z44b、Z44c、Z45a、Z45b、Z45c、Z46a、Z46b、Z46c、Z47a、Z47b、Z47c、Z48a、Z48bおよびZ48cが、N、N+−O−およびCR37からなる群より独立に選択され、R37が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C10ヘテロ環、C6−C12アリール、C4−C10ヘテロアリールからなる群より選択され、Z37a、Z38a、Z39aおよびZ40aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z37b、Z38b、Z39bおよびZ40bの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z37c、Z38c、Z39cおよびZ40cの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z41a、Z42a、Z43aおよびZ44aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z41b、Z42b、Z43bおよびZ44bの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z41c、Z42c、Z43cおよびZ44cの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z45a、Z46a、Z47aおよびZ48aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z45b、Z46b、Z47bおよびZ48bの群中でその群の内の3個以下がNであり;およびZ45c、Z46c、Z47cおよびZ48cの群中でその群の内の3個以下がNであり;
R30aおよびR30bが、
からなる群より独立に選択され、
p29、p30、p31、p32およびp33が独立に0〜5であり;p34およびp35が独立に0〜6であり;
W33が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W34が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、アミノアシル、およびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W35およびW40が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、およびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より独立に選択され;
W36が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され;
W37が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W38が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され;および
W39が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、スルホニルおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
X49がNR31の場合、R30aは、NR31と一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
X53がNR31の場合、R30bは、NR31と一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
n39bが0でない場合、R30aは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され;
n42aが0でない場合、R30bは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され;
B3aおよびB3bがB4のB4bに結合し、B3cがB4のB4aまたはB4cに結合し;
式中、
(*)が、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;
(#)が、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;
(Q1)が、Q1への結合部位を示し;
(B2)が、B2への結合部位を示し;
(B3)が、B3への結合部位を示し;
(B5)が、B5への結合部位を示し;および
V1が、(B2)−B3−B4−B5−(Q1)である場合、(B5/Q1)は、B5への結合部位を示し、V1が、(B2)−B3−B4−(Q1)である場合、(B5/Q1)は、Q1への結合部位を示し;
B5が、B5aおよびB5bからなる群より選択され、B5aが、(B4)−X57a−(CH2)n45a−X57b−(Q1)、(B4)−X57c−(CH2)n45b−X58−(CH2)n45c−X57d−(Q1)、
からなる群より選択され、
M49a、M50a、M50c、M50e、M51a、M51c、M51e、M53a、M52cおよびM52eが、(B4)−X60a−(CH2)n46a−(*)および(B4)−X60b−(CH2)n46b−X60c−(*)からなる群より独立に選択され;
M40b、M50b、M50d、M50f、M51b、M51d、M51f、M52b、M52dおよびM52fが、(*)−(CH2)n47a−X61a−(Q1)および(*)−X61b−(CH2)n47b−X61c−(Q1)からなる群より独立に選択され;
B5bが、(B4)−Q21−(CH2)n48a−CHR38−(CH2)n48b−X62−(Q1)、
からなる群より選択され、
M53a、M54a、M54c、M54e、M55a、M55c、M55e、M56a、M56cおよびM56eが、(B4)−Q22a−(CH2)n49a−(*)および(B4)−Q22b−(CH2)n49b−X64−(*)からなる群より独立に選択され;
M53b、M54b、M54d、M54f、M55b、M55d、M55f、M56b、M56dおよびM56fが、(*)−(CH2)n50a−X65a−(Q1)および(*)−X65b−(CH2)n50b−X65c−(Q1)からなる群より独立に選択され;
式中、n45a、n45b、n45c、n46b、n47bおよびn50bが独立に2〜4であり;n46a、47aおよびn50aが独立に0〜4であり;n48a、n48bが独立に0〜5であり;n49aが0〜2であり;およびn49bが1〜4であり;
X57a、X57b、X57c、X57d、X60a、X60b、X60c、X61a、X61b、X61c、X62、X64、X65a、X65bおよびX65cが、OおよびNR39からなる群より独立に選択され、R39が、水素、C1−C6アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、X62がNR39の場合、X62は、R39と一緒に、置換4、5,6または7員環を任意に形成してもよく;
X58が、O、CH=CH、C≡C、S(O)t9およびNR40からなる群より選択され、t9が0〜2であり、R40が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;
X59a、X59b、X59c、X63a、X63bおよびX63cが、O、S(O)t10、NR41およびCR42R43からなる群より独立に選択され、t10が0〜2であり、R41が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;R42が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルからなる群より選択され;およびR43が、水素およびC1−C6アルキルからなる群より選択され;またはR42およびR43が、それらが結合している炭素と一緒に、置換3、4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
Q21、Q22aおよびQ22bが、C=OおよびCHR44からなる群より独立に選択され、R44が、水素およびC1−C6アルキルからなる群より選択され;
Z49a、Z49b、Z49c、Z50a、Z50b、Z50c、Z51a、Z51b、Z51c、Z52a、Z52b、Z52c、Z53a、Z53b、Z53c、Z54a、Z54b、Z54c、Z55a、Z55b、Z55c、Z56a、Z56bおよびZ56cは、N、N+−O−およびCR45からなる群より独立に選択され、R45が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C10ヘテロ環、C6−C12アリール、C4−C10ヘテロアリールからなる群より選択され、Z49a、Z50a、Z51aおよびZ52aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z49b、Z40b、Z51bおよびZ52bの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z49c、Z50c、Z51cおよびZ52cの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z53a、Z54a、Z55aおよびZ56aの群中でその群の内の3個以下がNであり;Z53b、Z54b、Z55bおよびZ56bの群中でその群の内の3個以下がNであり;およびZ53c、Z54c、Z55cおよびZ56cの群中でその群の内の3個以下がNであり;
R38が、
からなる群より選択され、
p36、p37、p38、p39およびp40が独立に0〜5であり;p41およびp42が独立に0〜6であり;
W41が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W42が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、アミノアシル、およびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W43およびW48が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、およびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より独立に選択され;
W44が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され;
W45が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
W46が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され;および
W47が、水素、C1−C20アルキル、C3−C15シクロアルキル、C2−C14ヘテロ環、C6−C15アリール、C4−C14ヘテロアリール、スルホニルおよびC3−C15シクロアルキル、C6−C15アリールまたはC4−C14ヘテロアリールで置換されたC1−C8アルキルからなる群より選択され;
X62がNR39の場合、R38は、NR39と一緒に、置換4、5、6または7員環を任意に形成してもよく;
n48bが0でない場合、R38は、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され;および
B4aおよびB4bがB5のB5bに結合し、B4cがB5のB5aに結合し;
式中、
(*)が、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;
(#)が、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;
(B4)が、B4への結合部位を示し;および
(Q1)が、Q1への結合部位を示す、ライブラリー。 - Q1が、C=OおよびCH2からなる群より選択される、請求項1に記載のライブラリー。
- V1が、共有結合であり、B1が、(A1)−Q5−(CH2)n12a−CHR6a−(CH2)n12b−X10−(B2)であり、B2が、(B1)−Q9−(CH2)n21a−CHR14a−(CH2)n21b−X23−(Q1)であり、
式中、n12a、n12b,n21aおよびn21bは0であり;X10およびX23は、NHおよびNCH3から独立に選択され;Q5およびQ9は、C=OおよびCH2から独立に選択され;R6aおよびR14aが、
からなる群より独立に選択され、(#)は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;および
(A1)が、A1への結合部位を示し、(B1)が、B1への結合部位を示し、(B2)が、B2への結合部位を示し、(Q1)は、Q1への結合部位を示す、請求項1に記載のライブラリー。 - V1が、(B2)−B3−(Q1)であり、B1が、(A1)−Q5−(CH2)n12a−CHR6a−(CH2)n12b−X10−(B2)であり、B2が、(B1)−Q9−(CH2)n21a−CHR14a−(CH2)n21b−X23−(B3)であり、B3が、(B2)−Q13−(CH2)n30a−CHR22a−(CH2)n30b−X36−(Q1)であり、
式中、n12a、n12b,n21a、n21b、n30aおよびn30bは0であり;X10、X23およびX36は、NHおよびNCH3から独立に選択され;Q5、Q9およびQ13は、C=OおよびCH2から独立に選択され;R6a、R14aおよびR22aが、
からなる群より独立に選択され、(#)は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;および
(A1)が、A1への結合部位を示し、(B1)が、B1への結合部位を示し、(B2)が、B2への結合部位を示し、(B3)が、B3への結合部位を示し、(Q1)が、Q1への結合部位を示す、請求項1に記載のライブラリー。 - V1が、(B2)−B3−B4−(Q1)であり、B1が、(A1)−Q5−(CH2)n12a−CHR6a−(CH2)n12b−X10−(B2)であり、B2が、(B1)−Q9−(CH2)n21a−CHR14a−(CH2)n21b−X23−(B3)であり、B3が、(B2)−Q13−(CH2)n30a−CHR22a−(CH2)n30b−X36−(B4)であり、B4が、(B3)−Q17−(CH2)n39a−CHR30a−(CH2)n39b−X49−(Q1)であり、
式中、n12a、n12b,n21a、n21b、n30a、n30b,n39aおよびn39bが0であり;X10、X23、X36およびX49が、NHおよびNCH3から独立に選択され;Q5、Q9、Q13およびQ17が、C=OおよびCH2から独立に選択され;R6a、R14a、R22aおよびR30aが、
からなる群より独立に選択され、(#)が、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;および
(A1)が、A1への結合部位を示し、(B1)が、B1への結合部位を示し、(B2)が、B2への結合部位を示し、(B3)が、B3への結合部位を示し、(B4)が、B4への結合部位を示し、(Q1)が、Q1への結合部位を示す、請求項1に記載のライブラリー。 - V1が、(B2)−B3−B4−B5−(Q1)であり、B1が、(A1)−Q5−(CH2)n12a−CHR6a−(CH2)n12b−X10−(B2)であり、B2が、(B1)−Q9−(CH2)n21a−CHR14a−(CH2)n21b−X23−(B3)であり、B3が、(B2)−Q13−(CH2)n30a−CHR22a−(CH2)n30b−X36−(B4)であり、B4が、(B3)−Q17−(CH2)n39a−CHR30a−(CH2)n39b−X49−(B5)であり、B5が、(B4)−Q21−(CH2)n48a−CHR38−(CH2)n48b−X62−(Q1)であり、
式中、n12a、n12b,n21a、n21b、n30a、n30b,n39a、n39b、n48aおよびn48bが0であり;X10、X23、X36、X49およびX62が、NHおよびNCH3から独立に選択され;Q5、Q9、Q13、Q17およびQ21が、C=OおよびCH2から独立に選択され;R6a、R14a、R22a、R30aおよびR38が、
からなる群より独立に選択され、(#)が、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し;および
(A1)が、A1への結合部位を示し、(B1)が、B1への結合部位を示し、(B2)が、B2への結合部位を示し、(B3)が、B3への結合部位を示し、(B4)が、B4への結合部位を示し、(B5)が、B5への結合部位を示し、(Q1)が、Q1への結合部位を示す、請求項1に記載のライブラリー。 - B1、B2、B3、B4、およびB5の内の少なくとも1つが、
からなる群より選択され、(A/B)が、B1に対しては、A1への結合部位を示し、B2に対しては、B1への結合部位を示し、B3に対しては、B2への結合部位を示し、B4に対しては、B3への結合部位を示し、B5に対しては、B4への結合部位を示し;(B/Q)が、B1に対しては、B2への結合部位を示し、B2に対しては、V1が(B2)−B3−(Q1)、(B2)−B3−B4−(Q1)および(B2)−B3−B4−B5−(Q1)の場合には、B3への結合部位を示し、V1が共有結合の場合には、Q1への結合部位を示し、B3に対しては、V1が(B2)−B3−B4−(Q1)および(B2)−B3−B4−B5−(Q1)の場合にはB4への結合部位を示し、V1が(B2)−B3−(Q1)の場合にはQ1への結合部位を示し、B4に対しては、V1が(B2)−B3−B4−B5−(Q1)の場合には、B5への結合部位を示し、V1が(B2)−B3−B4−(Q1)の場合には、Q1への結合部位を示し、さらにB5に対しては、Q1への結合部位を示す、請求項1に記載のライブラリー。 - n12bが1〜4でR6aがアミノであるか、n21bが1〜4でR14aがアミノであるか、n30bが1〜4でR22aがアミノであるか、n39bが1〜4でR30aがアミノであるか、またはn48bが1〜4でR48がアミノである、請求項1に記載のライブラリー。
- 2〜25個の大環状化合物を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載のライブラリー。
- 25〜250個の大環状化合物を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載のライブラリー。
- 250〜1,000個の大環状化合物を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載のライブラリー。
- 1,000〜10,000個の大環状化合物を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載のライブラリー。
- 10,000個より多くの大環状化合物を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載のライブラリー。
- 構造4201〜4825を有するものから選択される大環状化合物を含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載のライブラリー。
- 別々の大環状化合物として合成された、請求項1〜17のいずれか1項に記載のライブラリー。
- 少なくとも2個の大環状化合物の混合物として合成された、請求項1〜17のいずれか1項に記載のライブラリー。
- 前記大環状化合物が、非溶解固体、シロップまたは油として提供される、請求項1〜17のいずれか1項に記載のライブラリー。
- 前記大環状化合物が、有機溶媒、水または緩衝系中に溶解されて提供される、請求項1〜17のいずれか1項に記載のライブラリー。
- 前記大環状化合物が、DMSO中に溶解されて提供される、請求項1〜17のいずれか1項に記載のライブラリー。
- 前記大環状化合物が、DMSO中の0.001〜100mMの溶液として提供される、請求項22に記載のライブラリー。
- 前記大環状化合物が、DMSO中の0.01〜10mMの溶液として提供される、請求項22に記載のライブラリー。
- 少なくとも1個の複数サンプルホルダー中で配列された、請求項1〜24のいずれか1項に記載のライブラリー。
- 前記少なくとも1個の複数サンプルホルダーが、96、384、1536、3456、6144または9600ウェルまたは微小化チップを含むマイクロタイタープレートである、請求項25に記載のライブラリー。
- 前記化合物が、前記少なくとも1個の複数サンプルホルダーの各試料中の個別の化合物として配置される、請求項25に記載のライブラリー。
- 前記化合物が、前記少なくとも1個の複数サンプルホルダーの各試料中の2個以上の化合物として配置される、請求項25に記載のライブラリー。
- キットであって、
請求項1〜24のいずれか1項に記載のライブラリー;および
少なくとも1個の複数サンプルホルダーを含む、キット。 - 前記少なくとも1個の複数サンプルホルダーが、96、384、1536、3456、6144または9600ウェルまたは微小化チップを含むマイクロタイタープレートである、請求項29に記載のキット。
- 前記化合物が、前記少なくとも1個の複数サンプルホルダーの各試料中の個別の化合物として配置される、請求項29に記載のキット。
- 前記化合物が、前記少なくとも1個の複数サンプルホルダーの各試料中の2個以上の化合物として配置される、請求項29に記載のライブラリー。
- 請求項1に記載の式(I)で表される大環状化合物、またはその塩。
- 構造体4201〜4825からなる群より選択される請求項33に記載の大環状化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1〜28のいずれか1項に記載のライブラリーまたは請求項33または34に記載の少なくとも1個の化合物の、生物学的標的を調節する化合物の特定のための、使用。
- 前記特定が高スループット方式で行われる、請求項35に記載の使用。
- 前記生物学的標的が、酵素、Gタンパク質共役受容体、核受容体、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用または核酸−タンパク質相互作用である、請求項35または36に記載の使用。
- 前記調節が、アゴニズム、アンタゴニズム、活性化、阻害または逆活性化作用である、請求項35、36または37に記載の使用。
- 生物学的標的を調節する化合物の特定における使用のための、請求項1〜28のいずれか1項に記載のライブラリー。
- 前記特定が高スループット方式で行われる、請求項39に記載のライブラリー。
- 前記生物学的標的が、酵素、Gタンパク質共役受容体、核受容体、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用または核酸−タンパク質相互作用である、請求項39または40に記載のライブラリー。
- 前記調節が、アゴニズム、アンタゴニズム、活性化、阻害または逆活性化作用である、請求項39、40または41に記載のライブラリー。
- 生物学的標的を調節する化合物の前記特定における使用のための、請求項33または34に記載の化合物。
- 前記特定が、高スループット方式で行われる、請求項43に記載の化合物。
- 前記生物学的標的が、酵素、Gタンパク質共役受容体、核受容体、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用または核酸−タンパク質相互作用である、請求項43または44に記載の化合物。
- 前記調節が、アゴニズム、アンタゴニズム、活性化、阻害または逆活性化作用である、請求項43、44または45に記載の化合物。
- 請求項1〜28のいずれか1項に記載のライブラリーまたは請求項33または34に記載の化合物の使用方法であって、請求項1〜28のいずれか1項に記載の前記ライブラリーの前記化合物、または請求項33または34に記載の前記化合物を、前記生物学的標的を調節する化合物を特定するように、生物学的標的と接触させることを含む、方法。
- 前記特定が、高スループット方式で行われる、請求項47に記載の方法。
- 前記生物学的標的が、酵素、Gタンパク質共役受容体、核受容体、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用または核酸−タンパク質相互作用である、請求項47または48に記載の方法。
- 前記調節が、アゴニズム、アンタゴニズム、活性化、阻害または逆活性化作用である、請求項47、48または49に記載の方法。
- 前記方法がエクスビボで実施される、請求項47〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法がインビトロで実施される、請求項47〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜28のいずれか1項に記載のライブラリーの作製方法であって、
個々の多官能性保護構成単位の合成;
反応性官能基の選択的脱保護と、それに続く、構成単位側鎖上の反応を含む、結合の繰り返しによる逐次的に3〜8個の構成単位の組み立て;
前記組み立てた構成単位構造体の2個の反応性官能基の選択的脱保護とそれに続く環化;
前記環化生成物からの全ての残りの保護基の除去;および
任意選択による、精製、を含む、方法。 - 最終大環状化合物をスクリーニングに好適なフォーマットに割付けることをさらに含む、請求項53に記載の方法。
- 前記構成単位の組み立てが、固相で実施される、請求項53または54に記載の方法。
- 前記それぞれ個別の構成単位の結合が、アミド結合形成、還元的アミノ化、光延反応およびその変種、求核置換および金属または有機金属媒介カップリングから独立に選択される反応を用いて実施される、請求項53、54または55に記載の方法。
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