ES2274645T3 - Derivados de trifenilbuteno para el tratamiento de transtornos neurologicos. - Google Patents
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Abstract
El uso de un compuesto de fórmula VIII en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de, o la prevención de, trastornos neurológicos en un animal de sangre caliente Fórmula VIII en la que R1 es hidrógeno; D es alquenileno C2-4; R2 es hidrógeno; R3 es un grupo de la fórmula: -E-F-G-H en la que: E se selecciona de F se selecciona de o un enlace directo; G se selecciona de alquilo C1-6, o de un enlace directo; H se selecciona de hidrógeno, alcoxi C1-4, arilo, heteroarilo, carbociclilo, en los que el anillo arilo, heteroarilo o carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos (en un átomo de carbono variable) con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo, amino, N-alquil C1-4-amino, NN-di-alquil C1-4-amino, amino-alquilo C1-4, o arilo; R4 se selecciona de metilo o etilo; R5 se selecciona de metilo, etilo o fenilo, o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado de pirrolidina o piperidina; R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-4 o halo; R7 y R8 están unidos vía un átomo de azufre, vía -CH2- o vía -C2H4-, para formar un anillo de siete miembros que contiene azufre, un anillo de siete miembros, o un anillo de ocho miembros, respectivamente; R9 se selecciona de hidrógeno, metilo o etilo; R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-4 o halo; y n es 2 ó 3; o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco o solvato del mismo.
Description
Derivados de trifenilbuteno para el tratamiento
de trastornos neurológicos.
Esta invención proporciona métodos para prevenir
y tratar trastornos neurológicos, tales como trastornos cognitivos
y/o trastornos neurológicos relacionados con apoptosis neuronal y/o
excitotoxicidad, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, demencia
vascular y demencia relacionada con la edad, así como trauma
cerebral, apoplejía, lesión de la médula espinal, esclerosis lateral
amiotrófica (ALS), enfermedad de Parkinson, corea de Huntington,
demencia relacionada con SIDA, neuropatías periféricas y
degeneración macular. Tales métodos comprenden la administración, a
un mamífero de sangre caliente, tal como un ser humano, que lo
necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula VIII. Esta
invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula VIII
para la fabricación de un medicamento para la prevención o
tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente.
La enfermedad de Alzheimer (AD) es la forma más
habitual de demencia, que afecta a aproximadamente 4 millones de
personas en los Estados Unidos de América solamente. La AD es un
trastorno cerebral degenerativo caracterizado clínicamente por una
pérdida progresiva de memoria, de conocimiento, de razonamiento, de
juicio y de estabilidad emocional, que conduce gradualmente a un
deterioro mental profundo, y finalmente a la muerte. La AD es la
causa principal de insuficiencia mental progresiva (demencia) en
personas mayores, y se cree que representa la cuarta causa médica
más habitual de muertes en los Estados Unidos de América. La AD se
ha encontrado en diversas razas y grupos étnicos en todo el mundo, y
presenta un problema importante y futuro de salud pública. Hasta la
fecha, la AD ha demostrado ser incurable. Para repasos recientes de
la enfermedad de Alzheimer, véase: Edelberg y Wei (1996) Mech Aging
& Development 91:95 y De La Torre (1994) Neurosci &
Biobehavioral Reviews 18:397.
Los cerebros de personas con AD muestran
degeneración neuronal y lesiones características denominadas de
forma variada como placas amiloidogénicas, angiopatía amiloide
vascular, y enmarañamientos neurofibrilares. Un gran número de estas
lesiones, particularmente las placas amiloidogénicas y los
enmarañamientos neurofibrilares, se encuentran generalmente en
diversas áreas del cerebro humano importantes para la memoria y la
función cognitiva en pacientes con AD. Un número más pequeño de
estas lesiones, en una distribución anatómica más restringida, se
encuentra en los cerebros de la mayoría de las personas ancianas que
no tienen AD clínica. Las placas amiloidogénicas y la angiopatía
amiloide vascular también caracterizan a los cerebros de personas
con Trisomia 21 (síndrome de Down) y hemorragia cerebral hereditaria
con amiloidosis de tipo holandesa (HCHWA-D).
Actualmente, un diagnóstico definitivo de AD requiere habitualmente
observar las lesiones observadas anteriormente en el tejido cerebral
de pacientes que han muerto con la enfermedad o, de forma rara, en
pequeñas muestras de biopsias de tejido cerebral tomadas durante un
procedimiento neuroquirúrgico invasivo.
Diversas líneas de indicios indican que la
deposición cerebral progresiva de proteínas amiloidogénicas
particulares, las proteínas b-amiloide
(b-AP), desempeñan un papel como origen de la
patogénesis de AD, y pueden preceder a los síntomas cognitivos en
años o décadas. Véase, Selkoe, (1991) Neuron 6:487. Se ha demostrado
que b-AP se liberan a partir de células neuronales
que se hacen crecer en cultivo, y están presentes en fluido
cerebroespinal (CSF) tanto de individuos normales como de pacientes
con AD. Véase, Seubert et al., (1992) Nature
359:325-327.
Una cantidad cada vez mayor de investigación
sugiere que la patogénesis de AD es debida al suministro vascular
alterado de nutrientes al cerebro. Se sugiere que los patrones de
flujo hemodinámicos anormales, provocados por deformidades
estructurales de los capilares, conducen a un transporte cerebral
anormal de nutrientes. La producción de placas y de enmarañamientos
neurofibrilares se puede producir a partir de anormalidades
hipometabólicas provocadas por la cerebromicrovasculatura alterada
(para un repaso, véase de la Torre (1997) Gerontology 43:26).
Se considera que la demencia vascular es la
segunda causa más habitual de demencia en Europa y en los Estados
Unidos de América. En Asia y en muchos países en desarrollo, es más
habitual que la demencia del tipo Alzheimer. La demencia vascular
describe un deterioro cognitivo global atribuido a los efectos
acumulativos de la vasculopatía isquémica. Se pierden sucesivamente
habilidades cognitivas discretas y múltiples, incluyendo la memoria,
como resultado de los ataques cerebrovasculares focales (para un
repaso reciente de la demencia vascular, véase: Konno et al
(1997) Drugs and Aging, 11:361).
El tamoxifeno y análogos estrechamente
relacionados se han descrito como compuestos terapéuticos
potenciales para algunos trastornos neurológicos, como se describe
en la Solicitud de Patente Alemana DE 4320896 y en la Solicitud de
Patente Europea EP 797990, que describe el uso de tamoxifeno y
análogos estrechamente relacionados para el tratamiento de la
demencia, y en la Solicitud de Patente Europea EP 792638, que
describe hidroxitamoxifeno y análogos estrechamente relacionados
para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Los análogos del
tamoxifeno también se han descrito para el tratamiento de trastornos
cardiovasculares, incluyendo apoplejía, como se describe en la
Publicación de Solicitud de Patente Internacional nº WO
96/40098.
Emopamil es un agente neuroprotector
estructuralmente relacionado con el antagonista de Ca^{2+}
verapamil. Sin embargo, el verapamil es sólo un inhibidor de
Ca^{2+} débil en el cerebro, debido al acceso limitado al SNC. El
emopamil, pero no verapamil, se une a un sitio de alta afinidad que
está presente en el retículo endoplásmico en un número de tejidos,
incluyendo el cerebro y el hígado. Recientemente, se ha sugerido que
la proteína de unión a emopamil (EBP) representa un sitio de unión
antiisquémico (Moebius et al, (1993) Mol Pharmacol 43:139).
Más recientemente, Silve et al. ha demostrado que la EBP
muestra actividad de 100 8 - 100 7
esterolisomerasa cuando se expresa en levadura (Silve et al
(1996) J. Biol. Chem. 271:22434). La 100 8 -
100 7 esterolisomerasa es una enzima
post-escualénica, que participa en la conversión de
lanosterol a colesterol.
Sorprendentemente, se ha encontrado que un
compuesto de fórmula VIII se une con elevada afinidad a EPB, y que
un compuesto de fórmula VIII inhibe la muerte celular neuronal en un
número de ensayos de neurodegeneración. La presente invención
también se basa en el descubrimiento sorprendente de que un
compuesto de fórmula VIII inhibe la apoptosis neuronal y
excitotoxicidad, mecanísticamente dos vías distintas para la muerte
neuronal, y que, por lo tanto, los compuestos de la invención
descritos aquí, y las sales farmacéuticamente aceptables,
profármacos y solvatos de los mismos, pueden ser valiosos en el
tratamiento y/o prevención de apoptosis neuronal y/o
excitotoxicidad relacionadas con trastornos neurológicos.
Según la presente invención, se proporciona un
método para tratar o prevenir trastornos neurológicos, en un animal
de sangre caliente, tal como el hombre, que comprende administrar
una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula VIII.
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} es hidrógeno;
D es alquenileno C_{2-4};
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es un grupo de la fórmula:
-E-F-G-H
en la
que:
E se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
F se selecciona de
G se selecciona de alquilo
C_{1-6}, o de un enlace directo;
H se selecciona de hidrógeno, alcoxi
C_{1-4}, arilo, heteroarilo, carbociclilo, en los
que el arilo, heteroarilo o carbociclilo pueden estar opcionalmente
sustituidos (en un átomo de carbono variable) con hasta 3
sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halo,
amino, N-alquil
C_{1-4}-amino,
NN-di-alquil
C_{1-4}-amino,
amino-alquilo C_{1-4}, o
arilo;
R_{4} se selecciona de metilo o etilo;
R_{5} se selecciona de metilo, etilo o fenilo,
o
R_{4} y R_{5}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado de
pirrolidina o piperidina;
R_{6} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o halo;
R_{7} y R_{8} están unidos vía un átomo de
azufre, vía -CH_{2}- o vía -CH_{2}CH_{2}-, para formar un
anillo de siete miembros que contiene azufre, un anillo de siete
miembros, o un anillo de ocho miembros, respectivamente;
R_{9} se selecciona de hidrógeno, metilo o
etilo;
R_{10} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o halo; y
n es 2 ó 3; o una sal farmacéuticamente
aceptable, un profármaco o solvato del mismo.
Los compuestos usados en los métodos de la
invención pueden existir en configuración tanto cis como trans.
Estas dos configuraciones son activas en los ensayos bioquímicos y
celulares descritos más abajo. Esto se refleja en los valores para A
y B en la Fórmula VIII.
En esta memoria descriptiva, el término genérico
"alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal
como ramificada. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo
individuales, tales como "propilo", son específicas para la
versión de cadena lineal solamente, y las referencias a grupos
alquilo de cadena ramificada individuales, tales como
"isopropilo", son específicas para la versión de cadena
ramificada solamente. Se aplica una convención análoga a otros
términos genéricos.
El término "arilo" se refiere a
fenilo o naftilo.
El término "heteroarilo" se refiere
a un anillo mono- o bicíclico aromático de 5-10
miembros, que contiene hasta 5 heteroátomos seleccionados
independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, enlazado vía
átomos de carbono anulares o átomos de nitrógeno anulares cuando
esté permitido un enlace desde un nitrógeno, por ejemplo no es
posible ningún enlace al nitrógeno de un anillo de piridina, pero es
posible un enlace a través del nitrógeno en 1 de un anillo de
pirazol. Los ejemplos de sistemas anulares heteroarílicos de 5 ó 6
miembros incluyen pirrol, furano, imidazol, triazol, pirazina,
pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol,
1,2,4-oxadiazol, isotiazol, tiazol y tiofeno. Un
sistema anular heteroarílico bicíclico de 9 ó 10 miembros es un
sistema anular bicíclico aromático que comprende un anillo de 6
miembros condensado a un anillo de 5 miembros o a otro anillo de 6
miembros. Los ejemplos de sistemas anulares bicíclicos de 5/6 y 6/6
incluyen benzofurano, bencimidazol, benzotiofeno, benzotiazol,
bencisotiazol, benzoxazol, bencisoxazol, indol, piridoimidazol,
pirimidoimidazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina,
ftalazina, cinnolina y naftiridina.
El término "heterociclilo" se
refiere a un anillo mono- o bicíclico, saturado o parcialmente
saturado, de 5-10 miembros, que contiene hasta 5
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, enlazado
vía átomos de carbono anulares o átomos de nitrógeno anulares.
Ejemplos de "heterociclilo" incluyen pirrolinilo,
pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo,
dihidropiridinilo y dihidropirimidinilo.
El término "carbociclilo" se refiere
a un anillo de carbono mono-, bi- o tricíclico, total o parcialmente
saturado. Ejemplos de anillos carbocíclicos son ciclopentilo,
ciclohexilo, biciclo-octano o adamantilo.
\global\parskip0.900000\baselineskip
El término "halo" se refiere a
fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "carbamoilo" se refiere a
-C(O)NH_{2}.
Ejemplos de alquilo (C_{1-4})
incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo y
terc-butilo; ejemplos de alcoxi (C_{1-4})
incluyen metoxi, etoxi y propoxi; ejemplos de N-alquil
(C_{1-4})-carbamoilo incluyen
metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo,
isopropilaminocarbonilo, sec-butilaminocarbonilo y
terc-butilaminocarbonilo; ejemplos de
NN-di-alquil
(C_{1-4})-carbamoilo incluyen
di-metilaminocarbonilo,
di-etilaminocarbonilo y
N-etil-N-metil-
aminocarbonilo; ejemplos de alquenileno (C_{1-4}) incluyen propenileno y 2-butenileno, o
aminocarbonilo; ejemplos de alquenileno (C_{1-4}) incluyen propenileno y 2-butenileno, o
Ejemplos de alquinileno
(C_{1-4}) incluyen:
Lo más preferible, D es
2-propenileno.
Los valores convenientes para E
Preferentemente,
Lo más preferible,
Los valores convenientes para F son
o un enlace
directo;
\global\parskip0.990000\baselineskip
Preferentemente, un enlace directo.
Los valores convenientes para G son etileno,
metileno, propileno, 1,1-dimetiletileno (en los que
el carbono 1 está unido a F), o un enlace directo. Preferentemente,
metileno, 1,1-dimetiletileno o un enlace directo.
Más preferentemente, 1,1-dimetiletileno o un enlace
directo.
Los valores convenientes para sustituyentes
sobre un anillo arilo, heteroarilo o carbociclilo en H son alquilo
C_{1-4}, halo, amino o -alquil
C_{1-4}-amino. Preferentemente,
alquilo C_{1-4} o amino. Lo más preferible,
amino.
Preferentemente, R_{4} y R_{5} representan
cada uno metilo; cada uno representa etilo; R_{4} es metilo y
R_{5} es fenilo; o R_{4} y R_{5} forman juntos un anillo
pirrolidino o piperidino. Más preferentemente, R_{4} y R_{5}
representan cada uno metilo; o R_{5} y R_{5} representan juntos
un anillo pirrolidino; especialmente, R_{4} y R_{5} representan
cada uno metilo, o juntos representan un anillo pirrolidino.
Los valores convenientes para R_{6} son
alquilo C_{1-4} y halo. Más preferentemente,
cloro, fluoro o alquilo C_{1-4}. Preferiblemente,
cloro, fluoro o etilo. Lo más preferible, etilo o fluoro.
Los valores convenientes para R_{9} son
hidrógeno o etilo. Lo más preferible, hidrógeno.
Los valores convenientes para R_{10} son
hidrógeno, metilo, etilo o halo. Preferentemente, hidrógeno o halo.
Lo más preferible, cloro.
Un grupo preferido de compuestos para cualquier
característica de la invención incluye un compuesto de fórmula VIII,
en la que:
R_{1} es hidrógeno; y
D es alquenileno C_{1-4},
preferentemente 2-propenileno.
Un grupo preferido de compuestos para cualquier
característica de la invención incluye un compuesto de fórmula VIII,
en la que:
R_{1} es hidrógeno;
D es alquenileno C_{1-4},
preferentemente 2-propenileno.
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es un grupo de la fórmula
-E-F-G-H.
R_{4} es metilo o etilo, R_{5} es metilo,
etilo o fenilo, o R_{4} y R_{5} forman juntos pirrolidina o
piperidina;
R_{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o halo;
R_{7} y R_{8} son ambos hidrógeno; y
R_{9} es hidrógeno, metilo o etilo.
Un grupo preferido de compuestos para cualquier
característica de la invención incluye un compuesto de fórmula VIII,
en la que:
R_{1} es hidrógeno;
D es alquenileno C_{1-4},
preferentemente 2-propenileno.
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es un grupo de la fórmula
-E-F-G-H.
R_{4} es metilo o etilo, R_{5} es metilo,
etilo o fenilo, o R_{4} y R_{5} forman juntos pirrolidina o
piperidina;
R_{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o halo;
R_{7} y R_{8} están unidos vía un átomo de
azufre, vía -CH_{2}- o vía -C_{2}H_{4}- para formar un anillo
de siete miembros que contiene azufre, un anillo de siete miembros,
o un anillo de ocho miembros, respectivamente; y
R_{9} es hidrógeno, metilo o etilo.
Un grupo preferido adicional de compuestos para
cualquier característica de la invención incluye un compuesto de
fórmula VIII, en la que:
R_{1} es hidrógeno; y
R_{4} y R_{5} forman juntos pirrolidina o
piperidina.
Un grupo preferido adicional de compuestos para
cualquier característica de la invención incluye un compuesto de
fórmula VIII, en la que:
R_{1} es hidrógeno;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es un grupo de la fórmula
-E-F-G-H;
R_{4} y R_{5} forman juntos pirrolidina o
piperidina; y
R_{7} y R_{8} son ambos hidrógeno.
Un grupo preferido adicional de compuestos para
cualquier característica de la invención incluye un compuesto de
fórmula VIII, en la que:
R_{1} es hidrógeno;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es un grupo de la fórmula
-E-F-G-H;
R_{4} y R_{5} juntos forman pirrolidina o
piperidina; y
R_{7} y R_{8} están unidos vía un átomo de
azufre, vía -CH_{2}- o vía -C_{2}H_{4}- para formar un anillo
de siete miembros que contiene azufre, un anillo de siete miembros,
o un anillo de ocho miembros, respectivamente.
Un grupo preferido adicional de compuestos para
cualquier característica de la invención incluye un compuesto de
fórmula VIII, en la que:
R_{3} es un grupo de la fórmula
-E-F-G-H;
E es
F es un enlace directo;
G es alquilo C_{1-4}; y
H es hidrógeno.
Un grupo preferido adicional de compuestos para
cualquier característica de la invención incluye un compuesto de
fórmula VIII, en la que:
R_{1} es hidrógeno;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es un grupo de la fórmula
-E-F-G-H;
E es
F es un enlace directo;
G es alquilo C_{1-4};
H es hidrógeno; y
R_{7} y R_{8} son ambos hidrógeno.
Un grupo preferido adicional de compuestos para
cualquier característica de la invención incluye un compuesto de
fórmula VIII, en la que:
R_{1} es hidrógeno;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es un grupo de la fórmula
-E-F-G-H;
E es
F es un enlace directo;
G es alquilo C_{1-4};
H es hidrógeno; y
R_{7} y R_{8} están unidos vía un átomo de
azufre, vía -CH_{2}- o vía -C_{2}H_{4}- para formar un anillo
de siete miembros que contiene azufre, un anillo de siete miembros,
o un anillo de ocho miembros, respectivamente.
Un grupo preferido adicional de compuestos para
cualquier característica de la invención incluye un compuesto de
fórmula VIII, en la que:
R_{4} es metilo o etilo; y
R_{5} es fenilo.
Un grupo preferido adicional de compuestos para
cualquier característica de la invención incluye un compuesto de
fórmula VIII, en la que:
R_{1} es hidrógeno;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es un grupo de la fórmula
-E-F-G-H;
R_{4} es metilo o etilo;
R_{5} es fenilo; y
R_{7} y R_{8} son ambos hidrógeno.
Un grupo preferido adicional de compuestos para
cualquier característica de la invención incluye un compuesto de
fórmula VIII, en la que:
R_{1} es hidrógeno;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es un grupo de la fórmula
-E-F-G-H;
R_{4} es alquilo
C_{1-4};
R_{5} es fenilo; y
R_{7} y R_{8} están unidos vía un átomo de
azufre, vía -CH_{2}- o vía -C_{2}H_{4}- para formar un anillo
de siete miembros que contiene azufre, un anillo de siete miembros,
o un anillo de ocho miembros, respectivamente.
Un grupo preferido adicional de compuestos para
cualquier característica de la invención incluye un compuesto de
fórmula VIII, en la que:
R_{6} es halo, preferentemente fluoro.
Un grupo preferido adicional de compuestos para
cualquier característica de la invención incluye un compuesto de
fórmula VIII, en la que:
R_{1} es hidrógeno;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es un grupo de la fórmula
-E-F-G-H;
R_{6} es halo, preferentemente fluoro; y
R_{7} y R_{8} son ambos hidrógeno.
Un grupo preferido adicional de compuestos para
cualquier característica de la invención incluye un compuesto de
fórmula VIII, en la que:
R_{1} es hidrógeno;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es un grupo de la fórmula
-E-F-G-H;
R_{6} es halo, preferentemente fluoro; y
R_{7} y R_{8} están unidos vía un átomo de
azufre, vía -CH_{2}- o vía -C_{2}H_{4}- para formar un anillo
de siete miembros que contiene azufre, un anillo de siete miembros,
o un anillo de ocho miembros, respectivamente.
Un grupo preferido adicional de compuestos para
cualquier característica de la invención incluye un compuesto de
fórmula VIII, en la que:
R_{3} es un grupo de la fórmula
-E-F-G-H;
E es
F es
G es alquilo C_{1-4}; y
H es fenilo.
Un grupo preferido adicional de compuestos para
cualquier característica de la invención incluye un compuesto de
fórmula VIII, en la que:
R_{1} es hidrógeno;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es un grupo de la fórmula
-E-F-G-H;
E es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
F es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
G es alquilo C_{1-4};
H es fenilo; y
R_{7} y R_{8} son ambos hidrógeno.
Un grupo preferido adicional de compuestos para
cualquier característica de la invención incluye un compuesto de
fórmula VIII, en la que:
R_{1} es hidrógeno;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es un grupo de la fórmula
-E-F-G-H;
E es
or =
o
C_{1-4}alkyl =
alquilo
C_{1-4}
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
F es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
G es alquilo C_{1-4};
H es fenilo; y
R_{7} y R_{8} están unidos vía un átomo de
azufre, vía -CH_{2}- o vía -C_{2}H_{4}- para formar un anillo
de siete miembros que contiene azufre, un anillo de siete miembros,
o un anillo de ocho miembros, respectivamente.
Un grupo preferido adicional de compuestos de la
invención incluye un compuesto de Fórmula VIII, en la que:
R_{1} se selecciona de hidrógeno;
D es alquenileno C_{2-4};
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} se selecciona de hidrógeno, hidroxilo,
alcoxi C_{1-4}, o de un grupo de la fórmula
-E-F-G-H.
R_{4} y R_{5} representan cada uno alquilo
C_{1-4}; R_{4} representa alquilo
C_{1-4} y R_{5} representa fenilo; o R_{4} y
R_{5} forman juntos un anillo pirrolidino;
R_{6} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o halo;
R_{7} y R_{8} son ambos hidrógeno, o, cuando
A tiene la Fórmula X, pueden estar unidos vía un átomo de azufre,
vía -CH_{2}- o vía -C_{2}H_{4}- para formar un anillo de siete
miembros que contiene azufre, un anillo de siete miembros, o un
anillo de ocho miembros, respectivamente;
R_{9} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}; y
R_{10} es hidrógeno.
o una sal farmacéuticamente acceptable,
profármaco o solvato del mismo.
Otros compuestos preferidos para cualquier
característica de la invención incluyen:
- (1)
- 2-[(6-etil-11,12-dihidro-5-fenildibenzo[a,e]-cicloocten-2-il)oxi]-N,N-dimetil-etanamina;
- (2)
- 4-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]-6-etil-11,12-dihidrodibenzo[a,e]cicloocten-5-il-fenol;
- (3)
- 2-[(10-etil-11-fenildibenzo[b,f]tiepin-3-il)oxi]-N,N-dimetil-etanamina;
- (4)
- 4-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]-11-etildibenzo[b,f]tiepin-10-il]-fenol; Más compuestos preferidos adicionales para cualquier característica de la invención incluyen:
- (26)
- 2-[(10-(NN-dietilpropanamido)-11-fenildibenzo[b,f]tiepin-3-il)oxi]-N,N-dimetil-etanamina;
Los compuestos más preferidos para cualquier
característica de la invención incluyen:
los compuestos para uso en cualquier
característica de la invención pueden existir tanto en la
configuración isómera (E) como (Z) que está relacionada con la
proximidad de los grupos a lo largo del doble enlace en los
compuestos de Fórmula VIII. Los compuestos de la invención son
activos tanto en sus configuraciones (E) como (Z).
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto seleccionado de:
- (34)
- 2-[(10-(NN-dietilpropanamido)-11-fenildibenzo[b,f]tiepin-3-il)oxi]-N,N-dimetil-etanamina o sales, profármacos o solvatos del mismo.
Según otra característica de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o
solvato del mismo, en asociación con un excipiente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un método para tratar o prevenir
trastornos cognitivos, tales como enfermedad de Alzheimer, demencia
vascular y demencia relacionada con la edad, en un mamífero de
sangre caliente, tal como el hombre, que comprende administrar una
cantidad eficaz de un compuesto de la invención descrito aquí, o una
sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un método para tratar o prevenir la enfermedad de
Alzheimer o la demencia vascular en un mamífero de sangre caliente,
tal como el hombre, que comprende administrar una cantidad eficaz de
un compuesto de la invención descrito aquí, o una sal
farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un método para prevenir o inhibir la
neurodegeneración inducida por isquemia, en un mamífero de sangre
caliente, que comprende administrar un compuesto de la invención
descrito aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o
solvato del mismo.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un método para prevenir o inhibir la formación de
placas de \beta-amiloide o enmarañamientos
neurofibrilares en el cerebro, en un mamífero de sangre caliente,
que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la
invención descrito aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable,
profármaco o solvato del mismo.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un método para inhibir o prevenir la respuesta
inflamatoria asociada con la enfermedad de Alzheimer, en un mamífero
de sangre caliente, que comprende administrar una cantidad eficaz de
un compuesto de la invención descrito aquí, o una sal
farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un método para tratar apoplejía, trauma cerebral o
lesión de la médula espinal, en un mamífero de sangre caliente, que
comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la
invención descrito aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable,
profármaco o solvato del mismo.
Según una característica adicional de la actual
invención, se proporciona el uso de un compuesto de la invención
descrito aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o
solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de trastornos neurológicos, en un mamífero de sangre
caliente.
Según una característica adicional de la actual
invención, se proporciona el uso de un compuesto de la invención
descrito aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o
solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de trastornos cognitivos, tales como enfermedad de
Alzheimer, demencia vascular o demencia relacionada con la edad, en
un mamífero de sangre caliente.
Según una característica adicional de la actual
invención, se proporciona el uso de un compuesto de la invención
descrito aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o
solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento para la
prevención de, o para la inhibición de, la neurodegeneración
inducida por isquemia, en un mamífero de sangre caliente.
Según una característica adicional de la actual
invención, se proporciona el uso de un compuesto de la invención
descrito aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o
solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento para la
prevención de, o para la inhibición de, la formación de placas de
\beta-amiloide o enmarañamientos neurofibrilares
en el cerebro, en un mamífero de sangre caliente.
Según una característica adicional de la actual
invención, se proporciona el uso de un compuesto de la invención
descrito aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o
solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento para la
prevención de, o para la inhibición de, la respuesta inflamatoria
asociada con la enfermedad de Alzheimer, en un mamífero de sangre
caliente.
Según una característica adicional de la actual
invención, se proporciona el uso de un compuesto de la invención
descrito aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o
solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de apoplejía, trauma cerebral o lesión de la médula
espinal.
Según una característica adicional de la actual
invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la invención descrito aquí, o una sal
farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en
mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para
la prevención o tratamiento de trastornos neurológicos, en un
mamífero de sangre caliente.
Según una característica adicional de la actual
invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la invención descrito aquí, o una sal
farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en
mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para
la prevención o tratamiento de trastornos cognitivos, tales como
enfermedad de Alzheimer, demencia vascular o demencia relacionada
con la edad, en un mamífero de sangre caliente.
Según una característica adicional de la actual
invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la invención descrito aquí, o una sal
farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en
mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para
la prevención de, o para la inhibición de, neurodegeneración
inducida por isquemia, en un mamífero de sangre caliente.
Según una característica adicional de la actual
invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la invención descrito aquí, o una sal
farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en
mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para
la prevención de, o para la inhibición de, la formación de placas de
\beta-amiloide o enmarañamientos neurofibrilares
en el cerebro, en un mamífero de sangre caliente.
Según una característica adicional de la actual
invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la invención descrito aquí, o una sal
farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en
mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para
la prevención de, o para la inhibición de, la respuesta inflamatoria
asociada con la enfermedad de Alzheimer, en un mamífero de sangre
caliente.
Según una característica adicional de la actual
invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la invención descrito aquí, o una sal
farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en
mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para
el tratamiento de apoplejía, trauma cerebral o lesión de la médula
espinal.
Según una característica adicional de la actual
invención, se proporciona un método para tratar o prevenir
trastornos neurológicos relacionados con apoptosis neuronal y/o
excitotoxicidad, en un mamífero de sangre caliente, que comprende
administrar a dicho animal de sangre caliente una cantidad eficaz de
un compuesto de la invención descrito aquí, o una sal
farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo.
Según una característica adicional de la actual
invención, se proporciona el uso de un compuesto de la invención
descrito aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o
solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de trastornos neurológicos relacionados con
apoptosis neuronal y/o excitotoxicidad, en un mamífero de sangre
caliente.
Según una característica adicional de la actual
invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la invención descrito aquí, o una sal
farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, para el
prevención o tratamiento de trastornos neurológicos relacionados con
apoptosis neuronal y/o excitotoxicidad, en un mamífero de sangre
caliente.
Según una característica adicional de la
invención, se proporciona el uso de un compuesto, que tiene una
elevada afinidad por la proteína de unión a emopamil y que inhibe la
apoptosis neuronal y/o excitotoxicidad neuronal, para el tratamiento
o prevención de trastornos neurológicos.
Según una característica adicional de la
invención, se proporciona el uso de un compuesto, que tiene una
elevada afinidad por la proteína de unión a emopamil y que inhibe la
apoptosis neuronal, para el tratamiento o prevención de trastornos
neurológicos.
Según una característica adicional de la
invención, se proporciona el uso de un compuesto, que tiene una
elevada afinidad por la proteína de unión a emopamil y que inhibe la
excitotoxicidad neuronal, para el tratamiento o prevención de
trastornos neurológicos.
Los métodos de tratamiento, composiciones o
medicamentos se pueden usar para tratar pacientes que muestran
trastornos neurológicos, a fin de al menos aliviar los síntomas de
tales trastornos, y/o para tratar pacientes profilácticamente, para
evitar o inhibir el comienzo de trastornos neurológicos en pacientes
que tienen susceptibilidad a desarrollar tales trastornos.
La expresión "trastornos neurológicos"
incluye trastornos cognitivos, apoptosis neuronal, excitotoxicidad
y/o trastornos que comprenden apoptosis neuronal y/o excitotoxicidad
como parte de su patología.
Tales "trastornos neurológicos" incluyen,
pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular y
demencia relacionada con la edad, así como trauma cerebral,
apoplejía, lesión de la médula espinal, esclerosis lateral
amiotrófica (ALS), enfermedad de Parkinson, corea de Huntington,
demencia relacionada con SIDA, neuropatías periféricas y
degeneración macular.
La expresión "apoptosis neuronal y/o
excitotoxicidad relacionadas con trastornos neurológicos", como
se usa aquí significa trastornos neurológicos en los que están
implicadas la apoptosis neuronal o la excitotoxicidad como un
proceso patológico en dichos trastornos neurológicos, o tanto la
apoptosis neuronal como la excitotoxicidad están implicadas como un
proceso patológico en dichos trastornos neurológicos.
El término "tamoxifeno", como se usa aquí,
incluye tamoxifeno y sus sales fisiológicamente compatibles, pero
preferiblemente se usa para referirse a citrato de tamoxifeno.
La expresión "trastorno cognitivo"
significa cualquier perturbación de la función normal relacionada
con las actividades mentales asociadas con el pensamiento,
aprendizaje y memoria, o cualquier proceso mediante el cual se
adquiere conocimiento.
El término "inhibir" incluye su significado
generalmente aceptado, que incluye prohibir, prevenir, restringir, y
reducir, detener, o invertir la progresión, gravedad, o un síntoma o
efecto resultante.
La expresión "cantidad eficaz" significa la
cantidad de un compuesto necesaria para inhibir o prevenir un
trastorno cognitivo tal como la enfermedad de Alzheimer o cualquiera
de sus síntomas, inhibir o prevenir la neurodegeneración inducida
por isquemia, inhibir o prevenir la neurotoxicidad mediada por el
péptido beta-amiloide, o inhibir o prevenir la
respuesta inflamatoria asociada con la enfermedad de Alzheimer,
según sea el caso.
Generalmente, el compuesto se formula con
excipientes, diluyentes o vehículos habituales, y se comprime en
comprimidos, o se formula como elixires o disoluciones para la
administración oral conveniente, o se administra mediante las vías
intramuscular o intravenosa. Los compuestos se pueden administrar
transdérmicamente, y se pueden formular como formas de dosificación
de liberación sostenida, y similares.
Los procedimientos para producir los compuestos
preferidos de la invención y otros análogos de tamoxifeno se
detallan en las siguientes patentes: toremifeno (patente U.S. nº
5491173, patente U.S. nº 4996225), droloxifeno (patente U.S. nº
5047431), TAT 59 (patente U.S. nº 4897503) y yodoxifeno (patente
U.S. nº 4839155).
Para la formación de compuestos usados en los
métodos de la invención, en los que R_{7} y R_{8} están unidos
vía un átomo de azufre, vía -CH_{2}- o vía -C_{2}H_{4}- para
formar un anillo de siete miembros que contiene azufre, un anillo de
siete miembros o un anillo de ocho miembros, respectivamente, y A
tiene la Fórmula X, se usa un compuesto de Fórmula XI.
en la que R_{1}' es hidrógeno, J
es un grupo de la fórmula -S-, -CH_{2}- o
-CH_{2}-CH_{2}-, y D y R_{6} son como se
definen anteriormente. Para la síntesis de un compuesto de Fórmula
XI, se dirige al lector a Acton et al [1983] J. Med Chem. 26,
1131-1137.
Un compuesto de fórmula XI se puede desmetilar
como se describe anteriormente, y después se puede hacer reaccionar
con compuestos de la fórmula general:
R_{4}R_{5}N-[CH_{2}]_{n}Cl
para formar un compuesto de Fórmula
XII
El compuesto de Fórmula XII se hace reaccionar
adicionalmente mediante una reacción de Grignard, en un disolvente
inerte, con un derivado de haluro de fenilmagnesio de la
fórmula:
o con una especie de halobenceno
organometálica de la
fórmula:
en la que R_{2}' es hidrógeno,
alquilo C_{1-4} o un grupo hidroxilo protegido, y
R_{3}' es hidrógeno, un hidroxilo protegido o halo, para producir
un compuesto de Fórmula
XIII:
Para la formación de compuestos
usados en los métodos de la invención, en los que R_{3} tiene la
fórmula:
-E-F-G-H
y E se selecciona
de:
se puede acilar un compuesto de
Fórmula VIII, en la que R_{3} es un hidroxilo, con un derivado
acilante obtenido a partir de un ácido de la
fórmula:
HOOC-E'-F-G-H
en la que E' es el grupo E sin el
oxígeno ni el carboxilo a la izquierda del grupo, o, cuando E es un
grupo de la
fórmula:
se puede hacer reaccionar con un
isocianato de la
fórmula:
OCN-F-G-H
Los compuestos usados en los métodos de la
invención, en los que R_{3} tiene la fórmula:
-E-F-G-H
y E se selecciona
de:
se pueden obtener a partir de un
compuesto de Fórmula XIV, en la que A, B, D, R_{2}, R_{4},
R_{5}, R_{8} y R_{9} son como se definen aquí
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
El químico experto en la técnica será capaz de
sintetizar los derivados de ácido o de isocianato respectivos del
grupo -E-F-G-H para
usarlos en el acoplamiento a un compuesto de Fórmula VIII en la que
R_{3} es un hidroxilo.
Para una guía general sobre grupos protectores,
se le emplaza al lector a que se dirija a Protective Groups in
Organic synthesis, 2ª Edición, de Green et al., publicado por
John Wiley & Sons.
La presente invención se refiere a los
compuestos de Fórmula VIII como se definen aquí anteriormente, así
como a las sales de los mismos. Las sales para uso en composiciones
farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras
sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de
Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables. Una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula VIII es,
por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un compuesto de la
Fórmula VIII que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de
adición de ácidos con un ácido inorgánico u orgánico, tal como ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o
maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la Fórmula VIII
que es suficientemente ácido, por ejemplo una sal de metal alcalino
o alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o de
magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal
como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina
o tris-(2-hidroxietil)amina.
\newpage
En la técnica se conocen diversas formas de
profármacos. Para ejemplos de tales derivados de profármacos,
véanse:
- a)
- Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Metods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
- b)
- A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard, p. 113-191 (1991);
- c)
- H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
- d)
- H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
- e)
- N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull, 32, 692 (1984).
Los ejemplos de tales profármacos se pueden usar
para formar ésteres escindibles in vivo de un compuesto de la
Fórmula (1). Un éster escindible in vivo de un compuesto de
la Fórmula (1) que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un
éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo del
ser humano o del animal para producir el ácido progenitor. Los
ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen
los ésteres
alcoxi(C_{1-6})metílicos, por
ejemplo metoximetilo; ésteres
alcanoil(C_{1-6})oximetílicos, por
ejemplo pivaloiloximetilo; ésteres ftalidílicos; ésteres
cicloalcoxi(C_{3-8})carboniloxi-alquílicos(C_{1-6}),
por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres
1,3-dioxolan-2-ilmetílicos,
por ejemplo
5-metil-1,3-dioxolan-2-ilmetilo;
y ésteres
alcoxi(C_{1-6})carboniloxietílicos,
por ejemplo
1-metoxicarboniloxi-etilo; y se
pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta
invención.
También se entenderá que ciertos compuestos de
la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por
ejemplo hidratada, así como en formas no solvatadas. Se entenderá
que la presente invención engloba todas las citadas formas
solvatadas que poseen las propiedades de inhibir o prevenir
trastornos cognitivos, inhibir o prevenir neurodegeneración inducida
por isquemia, inhibir o prevenir la formación de placas de
\beta-amiloide o enmarañamientos neurofibrilares
en el cerebro, o inhibir o prevenir la respuesta inflamatoria
asociada con la enfermedad de Alzheimer.
Las composiciones de la invención pueden estar
en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos,
tabletas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas,
emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires),
para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles, o
suspensiones o disoluciones acuosas u oleosas), para administración
mediante inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o
un aerosol líquido), para administración por insuflación (por
ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración
parenteral (por ejemplo, como una disolución acuosa u oleosa estéril
para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, o como un
supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden
obtener mediante procedimientos convencionales usando excipientes
farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este
modo, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por
ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes
y/o conservantes.
Los excipientes adecuados farmacéuticamente
aceptables para una formulación en comprimidos incluyen, por
ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio,
fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes granulantes o
disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes
aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes
tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de propilo,
y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones en
comprimidos pueden estar recubiertas o no recubiertas, ya sea para
modificar su desintegración y la absorción subsiguiente del
ingrediente activo en el tubo digestivo, o para mejorar su
estabilidad y/o aspecto, usando en cualquiera de los casos agentes
de revestimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en
la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en
forma de cápsulas de gelatina duras, en las que el ingrediente
activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo
carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de
gelatina blandas, en las que el ingrediente se mezcla con agua o un
aceite, tal como aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de
oliva.
Las suspensiones acuosas generalmente contienen
el ingrediente activo en forma de polvo fino, junto con uno o más
agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico,
polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes
dispersantes o humectantes, tales como lecitina o productos de
condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo
estearato de polioxietileno), o productos de condensación de óxido
de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo
heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos con un
hexitol, tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos
de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados
de ácidos grasos con anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato
de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden
contener uno o más conservantes (tales como p-hidroxibenzoato
de etilo o de propilo), antioxidantes (tales como ácido ascórbico),
agentes colorantes, agentes aromatizantes, y/o agentes edulcorantes
(tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).
Las suspensiones oleosas se pueden formular
suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como
aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de
coco), o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las
suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante,
tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los
agentes edulcorantes, tales como los expuestos anteriormente, y los
agentes aromatizantes se pueden añadir para proporcionar una
preparación oral de sabor agradable. Estas composiciones se pueden
conservar mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido
ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables, adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa mediante adición de
agua, generalmente contienen el ingrediente activo junto con un
agente dispersante o humectante, un agente de suspensión, y uno o
más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los
agentes de suspensión adecuados se ejemplifican mediante los ya
mencionados anteriormente. También pueden estar presentes
excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes,
aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o
aceite de cacahuete, o un aceite mineral, tal como por ejemplo
parafina líquida, o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes
emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas de origen
natural tales como goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos de
origen natural tales como haba de soja, lecitina, y ésteres o
ésteres parciales derivados de ácidos grasos con anhídridos de
hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitán), y productos de
condensación de los mencionados ésteres parciales con óxido de
etileno, tales como monooleato de polioxietilensorbitán. Las
emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes,
aromatizantes y conservantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con
agentes edulcorantes, tales como glicerina, propilenglicol,
sorbitol, aspartamo o sacarosa, y también pueden contener un agente
emoliente, un conservante, un aromatizante y/o un colorante.
Las composiciones farmacéuticas también pueden
estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa estéril inyectable,
la cual se puede formular según procedimientos conocidos usando uno
o más de los agentes dispersantes o humectantes y agentes de
suspensión apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una
preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o
suspensión inyectable estéril, en un diluyente o disolvente no
tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo una disolución en
1,3-butanodiol.
Las formulaciones de supositorios se pueden
preparar mezclando el ingrediente activo con un excipiente no
irritante adecuado, el cual es sólido a temperaturas normales, pero
es líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el
recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen,
por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles.
Las formulaciones tópicas, tales como cremas,
ungüentos, geles y disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas, se
pueden obtener generalmente formulando un ingrediente activo con un
vehículo o diluyente convencional, tópicamente aceptable, usando
procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para la administración
mediante insuflamiento pueden estar en forma de un polvo finamente
dividido que contiene partículas de diámetro medio de, por ejemplo,
30 \mum o menos, comprendiendo el propio polvo el ingrediente
activo solo o diluido con uno o más vehículos fisiológicamente
aceptables, tal como lactosa. El polvo para insuflamiento se retiene
entonces convenientemente en una cápsula que contiene, por ejemplo,
1 a 50 mg de ingrediente activo para uso con un dispositivo
Turboinhaler, tal como se usa para el insuflamiento del agente
conocido cromoglicato sódico.
Las composiciones para la administración
mediante inhalación pueden estar en forma de un aerosol a presión
convencional, montado para administrar el ingrediente activo ya sea
como un aerosol que contiene un sólido finamente dividido o como
gotitas líquidas. Se pueden usar propelentes convencionales de
aerosoles, tales como hidrocarburos fluorados volátiles o
hidrocarburos, y el dispositivo de aerosol se monta convenientemente
para administrar una cantidad medida de ingrediente activo.
Frecuentemente, será deseable o necesario
introducir las composiciones farmacéuticas directa o indirectamente
al cerebro. Las técnicas directas implican habitualmente la
colocación de un catéter de suministro del fármaco en el sistema
ventricular del hospedante, para atravesar la barrera
hematoencefálica. Las técnicas indirectas, que se prefieren
generalmente, implican formular las composiciones para proporcionar
una modificación del fármaco mediante la conversión de los fármacos
hidrófilos en fármacos solubles en lípidos. La modificación
generalmente se logra bloqueando los grupos hidroxilo, carboxilo, y
aminas primarias presentes en el fármaco, para hacer que el fármaco
sea más soluble en lípidos y susceptible al transporte a través de
la barrera hematoencefálica. Como alternativa, el suministro de
fármacos hidrófilos se puede potenciar mediante infusión
intraarterial de disoluciones hipertónicas que pueden abrir
transitoriamente la barrera hematoencefálica.
Para una información adicional sobre la
formulación, refiérase el lector al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de
Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of
Editorial Board), Pergamon Press 1990.
\newpage
La cantidad de ingrediente activo que se combina
con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación
individual variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado
y de la ruta particular de administración. Por ejemplo, una
formulación destinada a la administración oral a seres humanos
generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g de ingrediente
activo formulado con una cantidad apropiada y conveniente de
excipientes, que puede variar de alrededor de 5 hasta alrededor de
98 por ciento en peso de la composición total. Las formas unitarias
de dosificación generalmente contendrán alrededor de 1 mg hasta
alrededor de 500 mg de un ingrediente activo. Para una información
adicional sobre rutas de administración y regímenes de dosificación,
refiérase el lector al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de
Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of
Editorial Board), Pergamon Press 1990.
La cantidad de la dosis para fines terapéuticos
o profilácticos, de un compuesto de Fórmula VIII, naturalmente
variará según la naturaleza y gravedad de las afecciones, de la edad
y del sexo del animal o del paciente, y de la ruta de
administración, según principios bien conocidos de medicina.
Al usar un compuesto de la Fórmula VIII con
fines terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de
forma que se reciba una dosis diaria en el intervalo de, por
ejemplo, 0,1 mg a 1000 mg por día, dada, si se requiere, en dosis
divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se
emplee una ruta parenteral. De este modo, por ejemplo, para la
administración intravenosa, generalmente se usará una dosis en el
intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal.
De forma similar, para la administración mediante inhalación, se
usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 25 mg por
kg de peso corporal. Sin embargo, se prefiere la administración
oral, particularmente en forma de comprimido. Las formas de
dosificación unitarias contendrán alrededor de 1 mg hasta 500 mg de
un compuesto de esta invención; más típicamente, la forma de
dosificación contendrá entre 1 mg y 50 mg. Los compuestos de Fórmula
VIII se administran preferiblemente en forma oral, convenientemente
en una dosis de 10-40 mg al día.
Los compuestos de esta invención se pueden usar
en combinación con otros fármacos y terapias usados en el
tratamiento o la prevención de trastornos cognitivos tales como
enfermedad de Alzheimer, demencia vascular o, menos preferiblemente,
demencia relacionada con la edad.
Si se formula como una dosis fija, tales
productos de combinación emplean los compuestos de esta invención
dentro del intervalo de dosificación descrito aquí y el otro agente
farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación
aceptado. Se contempla el uso secuencial cuando sea inapropiada una
formulación de combinación.
La invención se describirá ahora con referencia
a los siguientes ejemplos no limitantes.
El desplazamiento del ensayo de unión de
^{3}H-emopamil, el modelo de muerte neuronal
inducida por NMDA, y la inhibición de la apoptosis en células PC 12
son todos ellos ensayos/modelos estándares reconocidos en la
comunidad médica, de gran eficacia.
Se ha demostrado que los compuestos que se unen
con afinidad elevada a la proteína de unión a
3H-emopamil son neuroprotectores en modelos de
animales de isquemia cerebral. Puesto que se ha demostrado que la
proteína de unión a emopamil es el homólogo mamífero de la
delta-8, delta-7 esterol isomerasa,
se ha sugerido que el mecanismo neuroprotector de los ligandos del
sitio de unión con alta afinidad a 3H-emopamil
resulta de la inhibición del metabolismo de novo del colesterol. La
inhibición del metabolismo del colesterol puede alterar el
procesamiento de la proteína precursora amiloide de una manera que
sería de esperar que retrasase la progresión de la patofisiología
de la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, sería de esperar que
los ligandos del sitio de unión con alta afinidad a
3H-emopamil, que inhiben la síntesis de novo del
colesterol, alivien la neurodegeneración inducida por isquemia, e
inhiban la progresión patofisiológica de la enfermedad de Alzheimer.
[Véase: Moebius et al., Trends Pharmacol Sci
18:67-70, 1997; Racchi et al., Biochem J
322:893-898, 1997; Silve et al., Mol. Cell.
Biol. 16:2719-2727, 1996].
La muerte neuronal inducida por NMDA es un
modelo de excitotoxicidad que es un reflejo de la muerte inducida
por necrosis. Durante los sucesos isquémicos cerebrales, existe una
liberación excesiva de glutamato, el agonista del receptor de NMDA
endógeno, lo que da como resultado la muerte celular neuronal debido
predominantemente a mecanismos necróticos. Los compuestos que
inhiben la función del receptor de NMDA son activos en modelos
experimentales de isquemia que se piensa son un fiel reflejo de la
situación clínica, y un número de estos compuestos se encuentra en
evaluación de ensayo clínico para el tratamiento de apoplejía. Los
sucesos isquémicos recidivantes son la causa principal de demencia
en la demencia vascular, y la neurodegeneración inducida por
isquemia exacerba enormemente el deterioro cognitivo que está
asociado con la patofisiología de la enfermedad de Alzheimer. Por lo
tanto, sería de esperar que los fármacos que inhiban la función del
receptor de NMDA preserven las neuronas en la apoplejía, y eviten el
deterioro cognitivo, inducido por isquemia, que se observa en la
demencia vascular y en la enfermedad de Alzheimer. [véase: Gotti
et al., Brain Research 522:290-307, 1990;
Gwag et al., Neuroscience 68:615-619, 1995;
Koroshetz y Moskowitz, Trends in Pharmacological Sci.
17:227-233, 1996; Snowdon et al., JAMA,
277:813-817, 1997].
La eliminación del factor de crecimiento de
nervios, en células PC 12 diferenciadas, es un modelo de muerte
neuronal inducida por apoptosis. La neurodegeneración que resulta de
mecanismos apoptóticos se ha visto implicada en un número de
procesos mórbidos, incluyendo apoplejía, lesión traumática del
cerebro, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson,
esclerosis lateral amiotrófica, demencia vascular, demencia
relacionada con SIDA y degeneración macular. Por lo tanto, sería de
esperar que los compuestos que son activos inhibiendo la apoptosis
en células PC 12 alivien la muerte neuronal asociada con apoptosis
en estos trastornos neurológicos. [Véase: Barinaga, Science
281:1303-1304, 1998; Kusiak et al., Molecular
and Chemical Neuropathology 28:153-162, 1996; Spence
et al., Exp. Opin. Ther. Patents 6:345-366,
1996; Charriaut-Marlangue et al., TINS
19:109-114, 1996; von Bartheld, Histology and
Histopathology, 13:437-459, 1998; Hara et
al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 94:2007-2012,
1997; Yakovlev, et al., J. Neuroscience
17:7415-7424, 1997].
Se cree que la muerte celular neuronal en la
apoplejía, en la enfermedad de Alzheimer, en la enfermedad de
Parkinson y en otros trastornos neurológicos se produce como
resultado de mecanismos patofisiológicos asociados tanto con
apoptosis como con necrosis, y puede depender de la gravedad de la
lesión neuronal. Mientras que sería de esperar que los enfoques
farmacológicos que inhiben la necrosis o la apoptosis ofreciesen
cierto beneficio, este beneficio puede ser limitado debido a la
inhibición incompleta de las vías que conducen a la muerte celular
neuronal. Por ejemplo, los factores neurotróficos que inhiben la
apoptosis neuronal exacerban la excitotoxicidad inducida por la
activación del receptor de NMDA. De este modo, es posible que,
evitando la apoptosis, se pueda producir en último lugar un aumento
de la muerte celular necrótica. Por lo tanto, los enfoques
neuroprotectores óptimos pueden ser aquellos que puedan inhibir
tanto la apoptosis como la necrosis. A este respecto,
se ha demostrado que los compuestos de Fórmula VIII, especialmente
citrato de tamoxifeno, inhiben tanto la apoptosis como la necrosis,
y por lo tanto han mostrado un beneficio terapéutico mayor que los
enfoques que sólo inhiben una vía para la muerte celular neuronal,
por ejemplo inhibidores de los receptores de NMDA que sólo inhiben
la necrosis, o factores neurotróficos que sólo inhiben la apoptosis.
[Véase: Ferrer et al., Acta Neuropathol. (Ber)
90:504-510, 1995; Choi, Current Opinion in
Neurobiology 6:667-672, 1996; Koh et al.,
Science 268:573-575, 1995].
Ensayo
1
El método del desplazamiento de unión a
^{3}H-emopamil fue una modificación de Zech et
al (1991) Eur. J. Pharm. 208:119-130.
Las membranas hepáticas de cobaya se prepararon
según lo siguiente: se sacrificaron cobayas macho mediante asfixia
con CO_{2} con hielo seco. Los hígados se cortaron rápidamente y
se pesaron, y se aclararon en tampón de preparación de membranas que
contiene 10 mM de Hepes, 1 mM de Tris-EDTA base, 250
mM de sacarosa, pH 7,4. Los hígados se homogeneizaron cortándolos en
pedazitos, en un volumen de 10 veces, con un homogeneizador de
Teflón-vidrio accionado por un motor, con tres
golpes sobre hielo. El homogenado se centrifugó a 1000 x g en un
rotor SS34 durante 5 minutos a 4ºC. El sobrenadante se filtró a
través de 4 capas de gasa, y después se centrifugó a 8000 x g
durante 10 minutos a 4ºC. Este sobrenadante resultante se centrifugó
a 40.000 x g durante 15 minutos a 4ºC. El pelete resultante se
resuspendió en tampón de ensayo, y se centrifugó nuevamente a 40.000
x g durante 15 minutos a 4ºC. Este pelete se resuspendió en tampón
de ensayo (2,5 veces con respecto al peso húmedo original), y se
homogeneizó con un golpe con el homogeneizador de
Teflón-vidrio. Se almacenaron alícuotas de 1 ml a
-70ºC.
El ensayo de desplazamiento se realizó según lo
siguiente: la mezcla de reacción contenía:
- tampón de ensayo: 10 mM de Tris-HCl, 0,1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF), 0,2% de seroalbúmina bovina (BSA), pH 7,4 a 4ºC.
- Radioligando: 0,96 nM de (-)-3H-emopamil (Amersham).
- Membranas hepáticas de cobaya: 40 mg/ml de peso húmedo original.
- Compuestos: 1-300 nM.
- Volumen total: 500 \mul.
Esta mezcla se incubó durante 60 minutos a 37ºC.
La incubación se terminó filtrando con una cosechadora de células
Brandel sobre filtros de GF/C Whatman que se habían empapado durante
al menos 120 minutos en 0,3% de polietilenamina (PEI), y se lavó
tres veces con 5 ml de tampón de lavado que contiene 10 mM de
Tris-HCl, 10 mM de MgCl_{2}, 0,2% de BSA, pH 7,4 a
25ºC. La unión específica se definió con 10 \muM de emopamil. En
general, tuvieron interés los compuestos con una IC_{50} por
debajo de 1 \muM en este ensayo.
Ensayo
2
Se preparó una capa alimentadora glial a partir
del primer o segundo día después del nacimiento de los ratones. Las
cortezas se diseccionaron en una disolución salina equilibrada,
libre de Ca^{2+}/Mg^{2+}, se trituraron hasta obtener un
picadillo, se incubaron en lote de medio (MS; MEM de GIBCO
suplementado con bicarbonato, glucosa y glutamina) que contiene
tripsina, durante 30 minutos a 37ºC, y se centrifugaron a 1500 g
durante 5 minutos para producir un pelete celular. El pelete se
resuspendió en medio de cultivo de placas (MS suplementado con suero
de caballo y suero fetal de ternero), y se trituró con una pipeta
Pasteur de vidrio. Las células se colocaron en placas en cápsulas
de cultivo de tejido Falcon Primaria de 24 pocillos, a una densidad
de 0,5 semiesferas por placa. Las cápsulas se habían revestido toda
la noche con 10 mg/ml de laminina de ratón y 25 mg/ml de polilisina,
y después se lavaron tres veces con agua. La capa de alimentación de
neurogliocitos se mantuvo en una atmósfera humidificada de 5% de
CO_{2}/95% de aire, a 37ºC durante dos semanas.
Las cortezas preparadas usando métodos
similares, procedentes de ratones embriónicos de 16 días (de las
cuales sólo sobrevivieron en cultivo las neuronas), se cultivaron en
placas sobre la capa de alimentación de neurogliocitos al final de
dos semanas, a una densidad de 350.000 células por pocillo. Seis
días después, los cultivos neurogliales/neuronales mixtos se
trataron con 10 mM de arabinósido de citosina durante 48 horas para
evitar la mitosis posterior, y después se alimentaron con medios
recientes que contienen 3 mM de citrato de tamoxifeno. Los medios se
intercambiaron con medios que contienen tamoxifeno reciente, después
de tres días. Después de seis días de tratamiento con el fármaco,
los cultivos se lavaron tres veces con disolución salina de control
tamponada con HEPES (HCSS en mM: 120 NaCl, 5,4 KCl, 0,8 MgCl_{2},
2,6 CaCl_{2}, 15 glucosa, 20 HEPES, 10 NaOH, pH 7,4), se trataron
con 300 \muM de NMDA y 10 mM de glicina durante cinco minutos en
HCSS, se lavaron nuevamente tres veces con HCSS, y después se
devolvieron a la incubadora en MS. Veinticuatro horas después, se
retiraron las muestras de los medios de cultivo celular a partir de
cada pocillo, y se ensayaron para determinar la muerte celular
midiendo la actividad de lactatodeshidrogenasa (LDH) en el medio de
crecimiento.
La actividad de LDH se midió según lo siguiente:
se mezclaron 50 ml de medios de cultivo celular procedentes de cada
pocillo con 200 ml de 0,1 M de KH_{2}PO_{4} que contiene 30 mg
de NADH, en una placa de microtitulación de 96 pocillos. Después de
10 minutos a temperatura ambiente, se añadieron 30 ml de 2,4 mM de
piruvato sódico, y la absorbancia de esta disolución, a 340 nm, se
midió inmediatamente a intervalos de 15 segundos durante
aproximadamente 6 minutos, usando un lector de placas Molecular
Devices Spectromax 250. La NADH absorbe luz a 340 nm. La velocidad
de caída de la absorción a 340 nm se ajustó mediante regresión
lineal para derivar V_{max}, que es una función lineal de la
concentración de LDH. Los datos de V_{max} se convirtieron a
porcentaje de muerte neuronal normalizando a medidas de V_{max} de
medios de cultivo celular procedentes de células no expuestas a NMDA
(sin muerte neuronal) y células expuestas a 300 nM de NMDA durante
24 horas (muerte neuronal completa con apenas neurogliocitos), según
la fórmula (DV_{max} - CV_{max})/(NV_{max} - CV_{max}) X
100, en la que DV_{max}, CV_{max}, NV_{max} son medidas de
V_{max} procedentes de cultivos tratados con fármaco expuestos a
NMDA durante 5 minutos, Cultivos sin tratar, y cultivos expuestos a
NMDA durante 24 h, respectivamente. Los experimentos individuales se
repitieron por cuadruplicado.
Ensayo
3
Se hicieron crecer células PC 12 de rata (número
de acceso de ATCC CRL-1721) en tampón de
RPMIO-1640 que contiene 10% de suero fetal bovino
(FBS) inactivado por calor y 1% de L-glutamina
(Gibco). Las células se cultivaron en placas Falcon de colágeno I de
100 mm (Becton Dickinson), a una densidad de \sim1 x
10^{6}-2 x 10^{6}, y se hicieron pasar cada día
a una relación de 1:10 (las células se tripsinizaron y se
centrifugaron a 1000 rpm durante 5 min. Las células se
resuspendieron y se colocaron en placas a una densidad de
1-2 x 10^{6} células). Se disolvió tamoxifeno en
DMSO, a una concentración de 10 mM. Se obtuvieron diluciones
subsiguientes en medio de crecimiento de células PC 12, el cual
contiene 1% de FBS.
Diferenciación inducida por NGF y eliminación:
las células PC 12 se diferenciaron en un fenotipo neuronal en RPMI
1640 que contiene 1% de FBS y 50 ng/ml de NGF (2.5S, Cat.#N6009,
Sigma). La diferenciación de las células PC 12 en el fenotipo
neuronal (extensión neurítica) tomó 9-14 días. La
eliminación del factor de crecimiento de nervios (NGF) se logró
lavando las células una vez con medio libre de NGF. Las células se
sometieron entonces a tripsina, se centrifugaron y se colocaron en
placas de 96 pocillos, a una densidad de \sim1 x 10^{4}/pocillo.
A esto le siguió la incubación en medio libre de NGF que contiene
anticuerpo de conejo (anti-NGF) frente a 2.5sNGF
(Sigma catalog# N6655) a una dilución de 1:400. Los fármacos se
añadieron inmediatamente después de la eliminación del NGF. Las
células se incubaron con o sin fármaco durante 3 horas, y se
cosecharon mediante tripsinización. Después de 3 h, las células se
hicieron girar a 1000 rpm durante 10 min., y se desechó el
sobrenadante. Para cada ensayo, se usaron 1 x 10^{6} células
(placa de 96 pocillos).
Las células se cosecharon a diversos tiempos
después del procedimiento de eliminación del NGF, para determinar el
transcurso del tiempo de la muerte celular. Se realizaron, como se
describe más abajo, ensayos de apoptosis (ELISA de Detección de
Muerte Celular) y ensayos de necrosis celular (LDH). Los compuestos
se usaron a diversas concentraciones, y el grado de apoptosis que se
produjo en presencia de los compuestos se expresó como un porcentaje
con relación a cultivos de control que se expusieron sólo a
vehículo. De este modo, 100% fue equivalente a ninguna inhibición de
la apoptosis, y 0% fue equivalente a la inhibición total de la
apoptosis.
Ensayo
4
Se cultivaron células PC 12 de rata como se
describe anteriormente. Se agregó toda la noche, a temperatura
ambiente antes del uso, b-amiloide
(1-42) como una disolución madre acuosa 1 mM
(Bachem (Cat# H-1368)). La agregación de amiloide se
produjo espontáneamente en estas condiciones. En experimentos
iniciales, se examinó una relación de dosis y respuesta, y se
determinó que 100 nM de b-amiloide, añadido a
células PC 12 diferenciadas por NGF (en presencia de NGF), durante 3
h, dio como resultado la apoptosis.
Las células se tripsinizaron, se centrifugaron a
1000 rpm durante 5 min., y se colocaron en placas a 1 x 10^{4}
células/pocillo. 100 nM de b-amiloide agregado se
añadió a células PC 12 diferenciadas mediante NGF. Las células se
cosecharon mediante tripsinización a 3 h después de la adición de
b-amiloide.
La apoptosis se midió usando el kit de ELISA de
Muerte Celular de Boehringer-Mannheim, como se
describe más abajo.
Ensayo
5
La muerte celular se midió usando un ELISA para
la Detección de Muerte Celular (Boehringer-Mannheim
Cat# 1774425), según las instrucciones del fabricante. El ELISA es
un inmunoensayo enzimático fotométrico que determina la cantidad de
fragmentos de ADN asociados con histona citoplásmica, después de la
muerte celular inducida.
Los peletes celulares de cada ensayo se
resuspendieron en 200 \mul de tampón de lisis (del kit). La
muestra se colocó en una placa de microtitulación revestida con
estreptavidina. Se añadió una mezcla de
anti-histona-biotina y
anti-ADN peroxidasa, y se incubó durante 2 h
adicionales. Los anticuerpos no unidos se eliminaron mediante una
etapa de lavado. La cantidad de nucleosomas se cuantificó mediante
la peroxidasa retenida en el inmunocomplejo. La peroxidasa se
determinó colorimétricamente con
2,2'-azino-di[3-etilbenztiazolin-sulfonato]
(ABTS), como sustrato.
Ensayo
6
Se midió LDH usando un kit para la muerte
celular disponible comercialmente
(Boehringer-Mannheim; kit LDH, Cat. # 1 644 793. Una
modificación del procedimiento descrito por Koh and Choi, J.
Neurosci. Methods 20:83-90, 1987). En el Ensayo 2 se
describe un método alternativo.
Como se establece anteriormente, se usaron
células PC 12 diferenciadas (50 ng/ml de NGF durante 12 días) a
10.000 células/pocillo. Para determinar la actividad de LDH, se
añadieron 100 \mul del sobrenadante procedente de las células PC
12 a la mezcla de reacción que consiste en disolución I
[catalizador] y en la disolución II [colorante], y se incubó durante
30 min. a RT (temperatura ambiente). La actividad de LDH se midió a
490 nm.
Aunque las propiedades farmacológicos de los
compuesto de Fórmula VIII varían con el cambio estructural como se
sospechaba, en general tienen una afinidad por la proteína de unión
a emopamil entre 0,1 nM y 1 \muM, y en la inhibición de la
apoptosis, en el ensayo de células PC 12, se midieron valores entre
0 y 75%. Por ejemplo, el éster del ácido
(E)-2,2-dimetil-4-[1-[4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil]-2-fenil-1-butenil]fenilpropanoico
tiene una IC_{50} de 75 nM para la proteína de unión a emopamil, y
un porcentaje de 41% en el ensayo de PC 12.
La invención se ilustrará ahora con referencia a
los siguientes ejemplos no limitantes:
la RMN ^{1}H se registró usando CDCl_{3} o
Me_{2}SO-d_{6}, con Me_{4}Si como patrón
interno. Los desplazamientos químicos están en \delta (ppm), y las
multiplicidades de los picos se denominan según lo siguiente: s,
singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete.
2-[(6-Etil-11,12-dihidro-5-fenildibenzo[a,e]cicloocten-2-il)oxi]-N,N-dimetil-etanamina,
preparada como se describe en J. Med. Chem. (1983), 26(8),
1131-7.
4-[2-[2-(Dimetilamino)etoxi]-6-etil-11,12-dihidrodibenzo[a,e]cicloocten-5-il]-fenol,
preparado como se describe en J. Med. Chem. (1983), 26(8),
1131-7.
2-[(10-Etil-11-fenildibenzo[b,f]tiepin-3-il)oxi]-N,N-dimetiletanamina
preparada como se describe en J. Med.
Chem. (1983), 26(8), 1131-7.
Chem. (1983), 26(8), 1131-7.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
4-[7-[2-(Dimetilamino)etoxi]-11-etildibenzo[b,f]tiepin-10-il]-fenol
preparado como se describe en J. Med. Chem. (1983), 26(8),
1131-7.
La
7-metoxi-11-metil-10-fenildibenzo[b,f]tiepina
se sintetizó como en Acton et al [1983] J. Med. Chem 26,
1131-1137.
Se disolvió
7-metoxi-11-metil-10-fenildibenzo[b,f]tiepina
(0,1 g) en tetracloruro de carbono (10 ml), y se añadió
N-bromosuccinimida (0,054 g). La mezcla se agitó y
se calentó a reflujo durante 2 horas bajo iluminación de una lámpara
de 60 W. La mezcla se enfrió, y la succinamida precipitada, que
flotaba en la parte superior, se separó por filtración. El
disolvente se eliminó entonces para formar un sólido blanco. El
sólido se recristalizó en acetato de etilo (5 ml) para dar un sólido
blanco,
7-metoxi-11-bromometil-10-fenildibenzo[b,f]tiepina.
Se añadió malonato de dietilo (1,06 g) a una
suspensión de hidruro de sodio (0,48 g) en tetrahidrofurano seco (20
ml), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente en argón
durante 2 horas. La disolución de malonato se filtró, y la
disolución se añadió a una disolución de
7-metoxi-11-bromometil-10-fenildibenzo[b,f]tiepina
(2,7 g) en tetrahidrofurano, lo que toma 1 hora para la adición. La
mezcla se almacenó a temperatura ambiente toda la noche. Precipitó
bromuro de sodio. Después se añadió agua (30 ml), y se eliminó la
mayor parte del tetrahidrofurano. Se añadió éter dietílico (50 ml),
y se separó por filtración un sólido blanco. Se recogió la capa
etérea, se lavó con agua y con disolución saturada de cloruro
sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dejar un
aceite/sólido. El aceite/sólido se redisolvió en éter, y se separó
por filtración una pequeña cantidad de material insoluble. El
residuo se volvió a aislar y se cromatografió sobre sílice (250 g),
eluyendo con hexano:éter dietílico 100:30. El material sin
reaccionar eluyó en primer lugar, seguido del producto,
7-metoxi-11-[(2-dietilmalon-2-il)etil]-10-fenildibenzo[b,f]tiepina.
Una disolución de hidróxido potásico (0,14 g) en
agua (10 ml) se calentó a reflujo, y la disolución se agitó
mecánicamente. Se añadió gota a gota
7-metoxi-11-[(2-dietilmalon-2-il)etil]-10-fenildibenzo[b,f]tiepina
(0,244 g) disuelta en etanol (10 ml). La disolución se calentó a
reflujo, y se agitó durante 1,5 horas. Se añadió agua (30 ml), y se
recogieron 25 ml de un destilado para eliminar el alcohol. Se añadió
una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (1 ml) y agua (3 ml), y la
mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación durante 1
hora. La disolución se enfrió y se extrajo con éter dietílico. El
producto se recogió en disolución de bicarbonato sódico, y se lavó
con éter dietílico. La disolución de bicarbonato se acidificó con
cuidado, y se extrajo con éter dietílico. El extracto de éter
dietílico se lavó y se secó para formar una espuma. La espuma se
calentó en un baño de aceite a 165ºC durante 0,5 horas. Se formó un
sólido,
7-metoxi-11-[(2-carboxi)etil]-10-fenildibenzo[b,f]tiepina,
al enfriar. Éste se recristalizó en isopropanol.
La
7-metoxi-11-[(2-carboxi)etil]-10-fenildibenzo[b,f]tiepina
(el éster metílico) se desmetiló según lo siguiente: se añadió ácido
clorhídrico concentrado (45 ml) a piridina (40 ml), y la disolución
se calentó con agitación. El destilado se descartó hasta que la
temperatura alcanzó 210ºC y no quedaba agua. El éter metílico (23,71
g) se calentó hasta una temperatura de alrededor de 100ºC, y se
vertió sobre él hidrocloruro de piridina líquido caliente, que se
dejó enfriar hasta alrededor de 50ºC. La mezcla se calentó con
agitación a reflujo a 210ºC durante 20 minutos. La mezcla de
reacción se vertió entonces sobre hielo (200 g) con agitación, con
lo que se separó el producto como una goma marrón. La mezcla se
extrajo con éter dietílico (2 x 150 ml), la disolución se evaporó y
se destiló azeotrópicamente con tolueno para eliminar las trazas de
piridina. El producto se filtró en disolución de éter dietílico a
través de sílice, y se evaporó la disolución. Se añadió cloruro de
metileno, con lo que el producto cristalizó. El producto se
recristalizó en éter dietílico con cloruro de metileno como
antes.
Se trató
7-hidroxi-11-[(2-carboxi)etil]-10-fenildibenzo[b,f]tiepina
(1,87 g), en dimetilformamida seca (25 ml), con hidruro de sodio
(0,4 g de 75%), y se agitó, primero a temperatura ambiente, y
después a 50ºC hasta que se detuvo la efervescencia. Se añadió una
disolución de
1-cloro-2-NN-dimetilaminoetano
en tolueno (15 ml de 1 M), y la mezcla se calentó con agitación en
argón hasta 100ºC. Después de 1,5 horas, la mezcla se dejó enfriar,
se trató con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La
disolución de acetato de etilo se evaporó, y el residuo se disolvió
en metanol (10 ml) y en hidróxido sódico acuoso al 10% (5 ml), y se
puso a reflujo durante 20 minutos. El disolvente se eliminó en su
mayor parte, y la sal sódica se disolvió en 200 ml de agua
hirviendo. Se hizo pasar dióxido de carbono a través de la
disolución hirviendo hasta que el pH cayó hasta 8. Ésta se extrajo
tres veces en acetato de etilo con un poco de metanol. La disolución
se secó y se evaporó.
Una disolución de
2-NN-dimetilaminoetoxi-10-[(2-carboxi)etil]-11-fenildibenzo[b,f]tiepina
(0,74g) en SOCl_{2} (5 ml) se agitó durante 5 minutos, y se
evaporó y se destiló azeotrópicamente con tolueno seco. El residuo
se disolvió en cloruro de metileno, y se añadió durante
aproximadamente 2 minutos a una disolución de dietilamina (1,46
g/2,07 ml) en cloruro de metileno (5 ml) en argón a 0ºC. La reacción
se dejó calentar. Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se
evaporó, se disolvió en acetato de etilo, se filtró y se evaporó. El
residuo se disolvió y se purificó sobre sílice, usando cloruro de
metileno:metanol 100:7 como eluyente. El eluato se secó y se
recristalizó en éter de petróleo. RMN ^{1}H (90Mhz, CDCl_{3}):
0,82 (t, 6H), 1,15-1,4 (m, 2H),
2,1-2,45 (m, 12H), 2,63 (t, 4H), 3,95 (t, 2H),
6,5-7 (m, 12H).
\global\parskip0.990000\baselineskip
Claims (9)
1. El uso de un compuesto de fórmula VIII en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de, o la
prevención de, trastornos neurológicos en un animal de sangre
caliente
en la
que
R_{1} es hidrógeno;
D es alquenileno C_{2-4};
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es un grupo de la fórmula:
-E-F-G-H
en la
que:
E se selecciona de
F se selecciona de
- o un enlace directo;
- G se selecciona de alquilo C_{1-6}, o de un enlace directo;
\newpage
- H se selecciona de hidrógeno, alcoxi C_{1-4}, arilo, heteroarilo, carbociclilo, en los que el anillo arilo, heteroarilo o carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos (en un átomo de carbono variable) con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halo, amino, N-alquil C_{1-4}-amino, NN-di-alquil C_{1-4}-amino, amino-alquilo C_{1-4}, o arilo;
R_{4} se selecciona de metilo o etilo;
R_{5} se selecciona de metilo, etilo o fenilo,
o
R_{4} y R_{5}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado de
pirrolidina o piperidina;
R_{6} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o halo;
R_{7} y R_{8} están unidos vía un átomo de
azufre, vía -CH_{2}- o vía -C_{2}H_{4}-, para formar un anillo
de siete miembros que contiene azufre, un anillo de siete miembros,
o un anillo de ocho miembros, respectivamente;
R_{9} se selecciona de hidrógeno, metilo o
etilo;
R_{10} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o halo; y
n es 2 ó 3; o una sal farmacéuticamente
aceptable, un profármaco o solvato del mismo.
2. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, en el que:
E es
- F es un enlace directo;
- G es alquilo C_{1-4}; y
- H es hidrógeno.
- o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco o solvato del mismo.
3. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, en el que:
- E es
- F es
- G es alquilo C_{1-4}; y
- H es fenilo.
- o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco o solvato del mismo.
4. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, en el que D es 2-propenileno, o
una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco o solvato del
mismo.
5. El uso de un compuesto en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de, o la prevención de,
trastornos neurológicos en un animal de sangre caliente,
seleccionado de:
2-[(10-(NN-dietilpropanamido)-11-fenildibenzo[b,f]-tiepin-3-il)oxi]-N,N-dimetil-etanamina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable, un profármaco o solvato del
mismo.
6. El uso según la reivindicación 1, la
reivindicación 2, la reivindicación 3, la reivindicación 4 o la
reivindicación 5, en el que el trastorno neurológico es un trastorno
neurológico relacionado con la excitotoxicidad neuronal.
7. El uso según la reivindicación 1, la
reivindicación 2, la reivindicación 3, la reivindicación 4 o la
reivindicación 5, en el que en el que el trastorno neurológico es un
trastorno neurológico relacionado con la apoptosis neuronal.
8. Un compuesto seleccionado de:
2-[(10-(NN-dietilpropanamido)-11-fenildibenzo[b,f]-tiepin-3-il)oxi]-N,N-dimetil-etanamina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable, un profármaco o solvato del
mismo.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente
aceptable, un profármaco o solvato del mismo, en asociación con un
excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
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