KR20190138696A - 척수 소뇌 변성증 예방 또는 치료제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 우수한 척수 소뇌 변성증의 예방 또는 치료제를 제공하는 것을 해결해야 할 과제로 한다. 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염은, 뇌 위축, 특히 소뇌의 위축을 억제하는 효과를 갖고, 척수 소뇌 변성증 예방 또는 치료제로서 유용하다. 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염을 투여함으로써, 척수 소뇌 변성증에서 관찰되는 소뇌 위축을 예방 또는 치료할 수 있다.
Description
본 발명은 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 척수 소뇌 변성증의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
척수 소뇌 변성증은, 소뇌성 또는 척수 후색성의 운동 실조 및 경성 대마비를 주 증상으로 하는 신경 변성 질환이다. 척수 소뇌 변성증은, 유전성의 것과 비유전성의 것 2 개로 크게 분류할 수 있다. 유전성의 것으로는, 예를 들어, 유전성 올리브교 소뇌 위축증, 유전성 피질 소뇌 위축증, 척수 소뇌 변성증 1 형, 척수 소뇌 변성증 2 형, 척수 소뇌 변성증 3 형 (마카도·조셉병), 척수 소뇌 변성증 6 형, 척수 소뇌 변성증 31 형, 유전성 치상핵 적핵 담창구 루이체 위축증, 모세 혈관 확장성 운동 실조증, 프리드라이히 운동 실조증, 비타민 E 단독 결핍성 실조증, 아프라탁신 결손증, 세나탁신 결손증, 샤를르보아·사그에형 경성 실조증, 유전성 경성 대마비 등을 들 수 있으며, 비유전성의 것으로는, 예를 들어, 올리브교 소뇌 위축증, 샤이·드레이거 증후군, 선조체 흑질변성증, 피질성 소뇌 위축증을 들 수 있다. 초기의 증상이 소뇌성 운동 실조인 것은 올리브교 소뇌 위축증, 파킨소니즘인 것은 선조체 흑질변성증, 기립성 저혈압 등 자율 신경 장애가 현저한 것은 샤이·드레이거 증후군이라고 칭해져 왔지만, 어느 것도 진행되면 증상이 중복되어 오는 것, 뇌간 (腦幹) 과 소뇌의 위축 및 선조체의 이상 등의 소견이 확인되는 것, 조직 병리학적 소견도 공통되어 있는 것으로부터 다계통 위축증으로 총칭되는 경우도 있다.
약물 요법으로는, 실조 증상 전반에 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬 (TRH) 또는 TRH 유도체가 사용된다. 또, 질환마다의 증상에 대하여 대증적으로 사용되는 약제로서, 유통성 근경련에 대한 염산 멕실레틴, 반복 발작성의 실조 증상, 현기증 증상에 대한 아세타졸아마이드 등을 들 수 있다.
1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 (이하, 「화합물 A」 라고 칭한다.) 또는 그 염은, 신경 보호 작용, 신경 재생 촉진 작용 및 신경 돌기 신전 작용을 갖고, 중추 및 말초 신경의 질병의 치료약으로서 유용한 화합물인 것이 알려져 있다 (특허문헌 1). 또, 그 투여량은, 경구 투여의 경우, 통상적으로 성인에 대해, 1 일당 0.01 ∼ 500 ㎎ 을 1 회 내지 수 회로 분할하여 투여하면 되는 것으로 기재되어 있다 (특허문헌 2).
본 발명은, 우수한 척수 소뇌 변성증의 예방 또는 치료제를 제공하는 것을 해결해야 할 과제로 한다.
이와 같은 상황하에 있어서, 본 발명자들은, 화합물 A 또는 그 염이 소뇌의 위축을 억제하는 효과를 갖는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 의하면, 이하의 발명이 제공된다.
(1) 화합물 A 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 척수 소뇌 변성증 예방 또는 치료제.
(2) 척수 소뇌 변성증이 유전성 올리브교 소뇌 위축증, 유전성 피질 소뇌 위축증, 척수 소뇌 변성증 3 형 (마카도·조셉병), 척수 소뇌 변성증 6 형, 척수 소뇌 변성증 31 형 또는 피질성 소뇌 위축증인, (1) 에 기재된 척수 소뇌 변성증 예방 또는 치료제.
(3) 척수 소뇌 변성증을 수반하는 환자에 있어서의 소뇌 위축을 억제하기 위한, (1) 또는 (2) 에 기재된 척수 소뇌 변성증 예방 또는 치료제.
(4) 척수 소뇌 변성증을 수반하는 환자에 있어서의 운동 실조를 개선하기 위한, (1) 또는 (2) 에 기재된 척수 소뇌 변성증 예방 또는 치료제.
(5) 척수 소뇌 변성증을 수반하는 환자에 있어서의 평형 장애를 개선하기 위한, (1) 또는 (2) 에 기재된 척수 소뇌 변성증 예방 또는 치료제.
(6) 1 회당 화합물 A 로서 100 ㎎ ∼ 400 ㎎ 을 1 일 1 회 경구 투여되는, (1) ∼ (5) 어느 하나에 기재된 척수 소뇌 변성증 예방 또는 치료제.
(7) 1 회당 화합물 A 로서 160 ㎎ 또는 320 ㎎ 을 1 일 1 회 경구 투여되는, (1) ∼ (5) 어느 하나에 기재된 척수 소뇌 변성증 예방 또는 치료제.
또, 본 발명에 의하면, 이하의 발명도 제공된다.
(a) 척수 소뇌 변성증을 예방 또는 치료하기 위한, 화합물 A 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
(b) 척수 소뇌 변성증의 예방 또는 치료에 있어서 사용하기 위한, 화합물 A 또는 그 염.
(c) 화합물 A 또는 그 염을 환자에게 투여하여 척수 소뇌 변성증을 예방 또는 치료하는 방법.
(d) 척수 소뇌 변성증 예방 또는 치료제의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그 염의 사용.
(e) 화합물 A 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 소뇌 위축 억제제.
(f) 소뇌 위축의 억제에 있어서 사용하기 위한, 화합물 A 또는 그 염.
(g) 화합물 A 또는 그 염을 환자에게 투여하여 소뇌 위축을 억제하는 방법.
(h) 소뇌 위축 억제제의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그 염의 사용.
화합물 A 또는 그 염을 투여함으로써, 뇌 위축, 특히 소뇌의 위축을 억제할 수 있고, 척수 소뇌 변성증을 예방 또는 치료할 수 있다.
도 1 은, 시험예 1 의 52 주에 있어서의 스크리닝으로부터의 뇌 체적 (전뇌) 의 변화를 나타낸 그래프이다. 「n.s.」 는, 통계학적으로 유의차가 없는 것을 의미한다.
도 2 는, 시험예 1 의 52 주에 있어서의 스크리닝으로부터의 뇌 체적 (해마) 의 변화를 나타낸 그래프이다. 「n.s.」 는, 통계학적으로 유의차가 없는 것을 의미한다.
도 2 는, 시험예 1 의 52 주에 있어서의 스크리닝으로부터의 뇌 체적 (해마) 의 변화를 나타낸 그래프이다. 「n.s.」 는, 통계학적으로 유의차가 없는 것을 의미한다.
이하에 본 발명에 대해서 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서, 특별히 언급하지 않는 한, 각 용어는, 다음의 의미를 갖는다.
본 명세서에 있어서 「∼」 를 사용하여 나타낸 수치 범위는, 「∼」 의 전후에 기재되는 수치를 각각 최소값 및 최대값으로서 포함하는 범위를 의미한다.
화합물 A 는, 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올을 의미한다.
화합물 A 의 염으로는, 통상적으로 알려져 있는 아미노기 등의 염기성기 또는 하이드록실 혹은 카르복실기 등의 산성기에 있어서의 염을 들 수 있다.
염기성기에 있어서의 염으로는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산 및 황산 등의 광산과의 염；포름산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 아스파르트산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기 카르복실산의 염；그리고 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메시틸렌술폰산 및 나프탈렌술폰산 등의 술폰산의 염을 들 수 있다.
산성기에 있어서의 염으로는, 예를 들어, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염；칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염；암모늄염；그리고 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 함질소 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다.
상기한 염 중에서, 바람직한 염으로는, 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있고, 보다 바람직한 염으로는, 말레산의 염을 들 수 있다.
화합물 A 또는 그 염에 있어서, 이성체 (예를 들어, 광학 이성체, 기하 이성체 및 호변 이성체 등) 가 존재하는 경우, 본 발명은, 그들 모든 이성체를 포함하고, 또, 수화물, 용매화물 및 모든 결정형을 포함하는 것이다.
예방이란, 특정한 질환 또는 그 질환으로 생기는 하나 이상의 증상의 발증을 방지하는 것을 의미한다.
치료란, 대상이 이환하고 있는 특정한 질환에 대해 그 질환으로 생기는 하나 이상의 증상을 경감 또는 개선하는 것, 그리고 그 질환의 진행을 지연시키는 것을 의미한다.
본 발명의 실시형태에 있어서는, 예방이란, 척수 소뇌 변성증의 발생 또는 진행을 저지 혹은 지연시키는 것을 의미한다. 치료란, 척수 소뇌 변성증의 진행을 저지 또는 지연시키는 것을 의미한다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서는, 예방이란, 소뇌 위축의 발생 또는 진행을 저지 혹은 지연시키는 것을 의미한다. 치료란, 소뇌 위축의 진행을 저지 또는 지연시키는 것을 의미한다.
경도 ∼ 중등도 알츠하이머형 인지증 (AD) 은, 국립 신경 질환·뇌졸중 연구소/알츠하이머병·관련 장애 협회 (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke/the Alzheimer's Disease and Related Disorders Associations) (NINCDS-ADRDA) 의 진단 기준에 따라서 「거의 확실한 (probable) 알츠하이머병」 이라고 임상 진단할 수 있다.
「경도 ∼ 중등도」 의 진단은, 표준적인 기준을 사용하여 통상적인 의사가 충분히 해낼 수 있다. 예를 들어, 표준화 된 Mini-Mental State Examination (MMSE；0 ∼ 30 점의 스코어) 의 수치를 참고로, 경도 ∼ 중등도, 중등도 및 중등도 ∼ 중도 AD 를 임상 진단한다. MMSE (Folstein, Folstein and McHugh, 1975) 는, 환자에 대한 질문법에 의한 간편한 인지 기능 검사이다. 견당식 (見當識), 기억, 계산·주의력, 언어 기능 등에 대해서 평가한다. 합계 스코어는 30 점이며, 득점이 낮을수록, 인지 기능의 장애의 정도가 고도이다.
본 발명에 있어서의 시험예에 있어서는, 시험 개시 (스크리닝) 시점에서의 MMSE 스코어가 12 ∼ 22 인 환자를 경도 ∼ 중등도 AD 라고 정의하였다. 또한, MMSE 가 AD 의 등급을 임상 진단하기 위한 유일한 방법은 아니고 편의적인 것인 것에 유의해야 한다.
아포리포 단백 E (ApoE) 는, 리포 단백을 구성하고, 리포 단백의 인식 및 지질 대사에 관여하는 아포리포 단백의 1 종이다. ApoE 에는, ApoE2, ApoE3 및 ApoE4 의 3 개의 아이소폼이 있고, ApoE4 를 코드하는 ApoE4 유전자형과 뇌 내의 아밀로이드 β 단백질의 침착량에 상관이 있는 것, 및 ApoE4 유전자형이 AD 의 리스크 유전자인 것이 보고되어 있다.
뇌의 구조 변화는 정상적인 노화에서도 보이지만, 소뇌의 위축은, 척수 소뇌 변성증에 특징적인 기질적 이상이고, 운동 실조 등을 일으킨다.
본 발명의 실시형태에 있어서, 척수 소뇌 변성증으로는, 예를 들어, 유전성 올리브교 소뇌 위축증, 유전성 피질 소뇌 위축증, 척수 소뇌 변성증 1 형, 척수 소뇌 변성증 2 형, 척수 소뇌 변성증 3 형 (마카도·조셉병), 척수 소뇌 변성증 6 형, 척수 소뇌 변성증 31 형, 유전성 치상핵 적핵 담창구 루이체 위축증, 모세혈관 확장성 운동 실조증, 프리드라이히 운동 실조증, 비타민 E 단독 결핍성 실조증, 아프라탁신 결손증, 세나탁신 결손증, 샤를르보아·사그에형 경성 실조증, 유전성 경성 대마비, 다계통 위축증 (올리브교 소뇌 위축증, 샤이·드레이거 증후군, 선조체 흑질변성증) 및 피질성 소뇌 위축증 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 유전성 올리브교 소뇌 위축증, 유전성 피질 소뇌 위축증, 척수 소뇌 변성증 3 형 (마카도·조셉병), 척수 소뇌 변성증 6 형, 척수 소뇌 변성증 31 형 및 피질성 소뇌 위축증을 들 수 있다.
Volumetric MRI (vMRI) 는, 뇌 구조 체적의 in vivo 평가를 가능하게 하고, 위축 속도의 척도를 제공한다.
본 발명에 사용되는 화합물 A 또는 그 염은, 자체 공지된 방법 또는 그것들을 적절히 조합함으로써, 또, 특허문헌 1 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 사용되는 화합물 A 또는 그 염은, 부형제, 결합제, 붕괴제, 붕괴 억제제, 고결·부착 방지제, 활택제, 흡수·흡착 담체, 용제, 증량제, 등장화제, 용해 보조제, 유화제, 현탁화제, 증점제, 피복제, 흡수 촉진제, 겔화·응고 촉진제, 광 안정화제, 보존제, 방습제, 유화·현탁·분산 안정화제, 착색 방지제, 탈산소·산화 방지제, 교미·교취제, 착색제, 기포제, 소포제, 무통화제, 대전 방지제, 완충·pH 조절제 등의 각종 의약품 첨가물을 배합하여, 경구제 (정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 세립제, 환제, 현탁제, 유제, 액제, 시럽제 등), 주사제, 점안제, 경비제 또는 경피제 등의 의약품 제제로 할 수 있다. 또한, AD 를 수반하는 환자에 있어서의 경구 투여 제제로는, 정제가 바람직하다.
상기 약제는, 통상적인 방법에 의해 제제화 된다.
화합물 A 의 투여 방법은, 특별히 한정되지 않지만, 제제의 형태, 환자의 연령, 성별 그 밖의 조건, 환자의 증상의 정도에 따라 적절히 결정된다.
화합물 A 의 투여량은, 용법, 환자의 연령, 성별, 질환의 형태, 그 밖의 조건 등에 따라 적절히 선택된다.
통상적으로, 성인에 대해, 화합물 A 로서 1 일 40 ∼ 500 ㎎ 을 1 회 내지 수 회로 분할하여 투여하면 되고, 보다 바람직하게는, 화합물 A 로서 1 일 100 ∼ 400 ㎎ 을 1 회 내지 수 회로 분할하여 투여하면 되고, 더욱 바람직하게는, 화합물 A 로서 1 일 160 ㎎ 또는 320 ㎎ 을 1 회 투여하면 된다.
본 발명에 있어서, 화합물 A 또는 그 염의 투여는, 또한 아세틸콜린에스테라아제 저해제 (AChEI) 의 투여에 의한 예방 또는 치료를 포함할 수 있다. AChEI 로는, 염산 도네페질, 염산 갈란타민, 타르타르산 리바스티그민 또는 염산타크린 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 대상은 화합물 A 또는 그 염의 투여 전에 적어도 6 개월간, AChEI 의 투여에 의한 예비 또는 치료를 받고 있어도 된다.
다음으로, 본 발명을 시험예 및 제제예에서 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
시험 화합물로서, 화합물 A 의 말레산염을 사용하였다.
시험예 1 경도부터 중등도 AD 환자에 있어서의 화합물 A 의 유효성 및 안전성을 평가하는 제 2 상 다시설 랜덤화 이중 맹검 플라세보 대조 시험
대상 (선택 기준)：치험약 (治驗藥) 할당의 42 일 전부터 할당까지, 하기의 선택 기준에 기초하여 환자의 스크리닝을 실시하였다.
·스크리닝의 동의 취득 시에 55 세 이상 85 세 이하로, 거의 확실한 (probable) AD 의 환자
·스크리닝 시의 MMSE 스코어가 12 ∼ 22 인 환자
·Modified Hachinski Ischemia Scale 스코어가 4 이하인 환자
·베이스 라인 전에 적어도 4 개월간 및 베이스 라인 전에 3 개월간 안정된 투여량으로 도네페질 염산염 또는 리바스티그민 경피 시스템으로 치료를 받은 환자
·도네페질 염산염 또는 리바스티그민 경피 시스템에 더하여 메만틴도 투여되고 있는 환자에 관해서는, 베이스 라인 전에 적어도 4 개월간 및 베이스 라인 전에 3 개월간 안정된 투여량으로 메만틴의 치료를 받은 환자
·스크리닝 시의 뇌 MRI 또는 CT 가 AD 에 합치하는 환자
군의 구성：상기 적합한 환자 (484 명) 를 하기의 3 군으로 무작위로 나누고, 시험을 개시하였다.
(1) 고용량 투여군：224 ㎎ 의 시험 화합물 (화합물 A 로서 160 ㎎) 을 1 일 1 회 4 주간 경구 투여 후, 448 ㎎ 의 시험 화합물 (화합물 A 로서 320 ㎎) 을 1 일 1 회 48 주간 경구 투여 (158 명)
(2) 저용량 투여군：224 ㎎ 의 시험 화합물 (화합물 A 로서 160 ㎎) 을 1 일 1 회 52 주간 경구 투여 (166 명)
(3) 플라세보 투여군：플라세보를 1 일 1 회 52 주간 경구 투여 (158 명)
평가 방법：
Volumetric MRI
스크리닝 및 52 주 후에 vMRI 스캔에 의해 대상의 뇌 체적을 측정하고, 대상마다의 전뇌 (뇌 전체) 및 해마의 체적 변화를 정량화 하고, 스크리닝으로부터의 변화로부터 뇌의 위축을 평가하였다.
또, 대상마다의 전뇌 및 101 구역 (브로드만의 뇌지도 (1 ∼ 52) 중, 좌뇌 및 우뇌에 각각 존재하는 구역을 나누어 101 의 구역으로 분할) 의 체적 변화를 정량화 하고, 스크리닝으로부터의 변화로부터 뇌의 위축을 평가하였다.
통계 해석：
52 주 후의 전뇌 및 해마 체적의 베이스 라인으로부터의 변화를 혼합 효과 모델 (Mixed-effect Model) 에 의해, 고용량 투여군과 플라세보 투여군, 및 저용량 투여군과 플라세보 투여군으로 군간 비교하였다. 모델에는, 투여군을 고정 효과, 연령, 각 뇌 체적 (뇌 전체 또는 해마) 의 베이스 라인, MMSE 의 베이스 라인 및 ApoE4 유전자형 (양성/음성) 을 공변량으로서, 치험 실시 시설을 변량 효과로서 포함시켰다. 또, 52 주 후의 전뇌 및 101 구역의 각 체적의 베이스 라인으로부터의 변화를, 고용량 투여군과 플라세보 투여군, 및 저용량 투여군과 플라세보 투여군으로 군간 비교하였다.
결과：이하에 나타낸다.
52 주에 있어서의 스크리닝으로부터의 vMRI 스캔에 의한 뇌 체적의 변화를 표 1, 도 1 및 도 2 에 나타낸다.
52 주에 있어서의 스크리닝으로부터의 뇌 전체 및 해마 체적의 변화에 대해, 화합물 A 투여군에서는, 플라세보 투여군에 비해, 체적의 감소가 적은 경향이 확인되었다. 화합물 A 저용량 투여군과 플라세보 투여군의 해마 체적 변화에 대한 효과의 차는, 통계적으로 유의하였다.
52 주에 있어서의 스크리닝으로부터의 vMRI 스캔에 의한 각 뇌 체적의 변화에 대해, 시험 화합물의 저용량 투여군과 플라세보 투여군의 군간 비교로 통계적으로 유의차가 있는 구역 (P 값 ＜ 0.05) 의 결과를 표 2 에 나타낸다.
화합물 A 의 저용량 투여군에서는, 플라세보 투여군에 비해, 전뇌 및 101 구역 중, 특히 소뇌의 체적 감소가 억제되고 있는 경향이 확인되었다 (표 2 의 번호 1, 2, 4 및 8).
또, 화합물 A 의 고용량 투여군에서도, 저용량 투여군과 동일한 경향이 확인되었다.
제제예 1
화합물 A 의 말레산염 174.03 g 에 스테아르산마그네슘 (스테아르산마그네슘, 머크) 0.9726 g 을 첨가하고, 30 분간 혼합하였다. 이 혼합분말을 건식 조립기 (造粒機) (TF-LABO (롤 가압 3 ㎫), 플루인트 산업) 로 압축 성형하고, 성형된 고형물을 정립 (整粒) 하였다. 얻어진 정립분말 60.0 g 에 유당 (플로우락 90, 메글레·재팬) 49.51 g, 결정 셀룰로오스 (세올러스 PH302, 아사히 화성 케미컬즈) 16.50 g 및 크로스카멜로스 나트륨 (프리멜로스, DMV 재팬) 6.67 g 을 각각 눈금간격 850 ㎛ 의 체로 체 여과하여 첨가하고, 10 분간 혼합하였다. 이 혼합분말에 스테아르산마그네슘 0.6667 g 을 첨가하고, 30 분간 혼합하였다. 이 혼합분말을 정제경 (錠劑徑) 8.5 ㎜ 의 더블 알면의 공이를 사용하여 타정압 약 12 kN 으로 타정기 (HT-P18A, 하타 철공소) 로 타정하고, 1 정 250 ㎎ 의 원형의 소정 (素錠) 을 얻었다. 필름 코팅기：DRC-200 (파우렉크) 으로 소정에 코팅제를 1 정당 8 ㎎ 의 비율로 코팅 한 후, 미량의 카르나우바 왁스 (폴리싱 왁스-105, 닛폰 왁스) 를 첨가하고, 필름 코팅정을 얻었다.
제제예 2
화합물 A 의 말레산염 53.70 g 에 만니톨 (파테크 M200, 머크) 60.90 g 및 크로스카멜로스 나트륨 3.60 g 을 첨가하고, 10 분간 혼합하였다. 이 혼합분말에 스테아르산마그네슘 1.80 g 을 첨가하고, 30 분간 혼합하였다. 이 혼합분말을 정제경 8.5 ㎜ 의 더블 알면의 공이를 사용하여 타정압 약 10 kN 으로 타정하고, 1 정 250 ㎎ 의 원형의 소정을 얻었다. 소정에 코팅제 (오파드라이 03F44057, 00F440000 (하이프로멜로스 2910：71.5 ％, 매크로골 6000：14.166 ％, 탤크：7.167 ％, 산화티탄：7.067 ％, 3이산화철：0.1 ％), 닛폰 칼라콘) 을 1 정당 8 ㎎ 의 비율로 코팅 한 후, 미량의 카르나우바 왁스를 첨가하고, 필름 코팅정을 얻었다.
제제예 3
화합물 A 의 말레산염 1988.89 g 에 스테아르산마그네슘 11.11 g 을 첨가하고, 30 분간 혼합하였다. 이 혼합분말을 건식 조립기로 압축 성형하고, 성형된 고형물을 정립하였다. 얻어진 정립분말 107.13 g 에, 만니톨 26.21 g, 에틸셀룰로오스 (에토셀 100FP 프리미엄, 다우 케미컬) 7.50 g, 결정 셀룰로오스 (세올러스 KG-1000, 아사히 화성 케미컬즈) 3.75 g, 크로스포비돈 (콜리돈 CL-SF, BASF) 3.75 g 및 크로스카멜로스 나트륨 0.75 g 을 첨가하고, 30 분간 혼합하였다. 이 혼합분말에 스테아르산마그네슘 0.90 g 을 첨가하고, 5 분간 혼합하였다. 이 혼합분말을 정제경 8.5 ㎜ 의 더블 알면의 공이를 사용하여 타정압 약 7 kN 으로 타정하고, 1 정 315 ㎎ 의 원형의 소정을 얻었다. 소정에 코팅제를 1 정당 9 ㎎ 의 비율로 코팅 한 후, 미량의 카르나우바 왁스를 첨가하여, 필름 코팅정을 얻었다.
Claims (7)
1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 척수 소뇌 변성증 예방 또는 치료제.
제 1 항에 있어서,
척수 소뇌 변성증이 유전성 올리브교 소뇌 위축증, 유전성 피질 소뇌 위축증, 척수 소뇌 변성증 3 형 (마카도·조셉병), 척수 소뇌 변성증 6 형, 척수 소뇌 변성증 31 형 또는 피질성 소뇌 위축증인, 척수 소뇌 변성증 예방 또는 치료제.
척수 소뇌 변성증이 유전성 올리브교 소뇌 위축증, 유전성 피질 소뇌 위축증, 척수 소뇌 변성증 3 형 (마카도·조셉병), 척수 소뇌 변성증 6 형, 척수 소뇌 변성증 31 형 또는 피질성 소뇌 위축증인, 척수 소뇌 변성증 예방 또는 치료제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
척수 소뇌 변성증을 수반하는 환자에 있어서의 소뇌 위축을 억제하기 위한, 척수 소뇌 변성증 예방 또는 치료제.
척수 소뇌 변성증을 수반하는 환자에 있어서의 소뇌 위축을 억제하기 위한, 척수 소뇌 변성증 예방 또는 치료제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
척수 소뇌 변성증을 수반하는 환자에 있어서의 운동 실조를 개선하기 위한, 척수 소뇌 변성증 예방 또는 치료제.
척수 소뇌 변성증을 수반하는 환자에 있어서의 운동 실조를 개선하기 위한, 척수 소뇌 변성증 예방 또는 치료제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
척수 소뇌 변성증을 수반하는 환자에 있어서의 평형 장애를 개선하기 위한, 척수 소뇌 변성증 예방 또는 치료제.
척수 소뇌 변성증을 수반하는 환자에 있어서의 평형 장애를 개선하기 위한, 척수 소뇌 변성증 예방 또는 치료제.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
1 회당 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올로서 100 ㎎ ∼ 400 ㎎ 을 1 일 1 회 경구 투여되는, 척수 소뇌 변성증 예방 또는 치료제.
1 회당 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올로서 100 ㎎ ∼ 400 ㎎ 을 1 일 1 회 경구 투여되는, 척수 소뇌 변성증 예방 또는 치료제.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
1 회당 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올로서 160 ㎎ 또는 320 ㎎ 을 1 일 1 회 경구 투여되는, 척수 소뇌 변성증 예방 또는 치료제.
1 회당 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올로서 160 ㎎ 또는 320 ㎎ 을 1 일 1 회 경구 투여되는, 척수 소뇌 변성증 예방 또는 치료제.
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