JP6165323B2 - アルツハイマー病の治療剤を含む、神経細胞の軸索の機能不全が関与する疾患の治療剤 - Google Patents
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Description
[1] ジオスゲニン、ジオスゲニン誘導体[ジオスゲニンのC3位の水酸基が置換された化合物(例えば、アミノ酸誘導体、アミノスルホン酸誘導体、カーバメイト誘導体、ハロゲン化誘導体など)]、及びこれらの薬学的に許容される塩から選ばれる1種以上の化合物が油脂に懸濁又は溶解していることを特徴とする経口投与剤。
[2] 少なくともジオスゲニンを含有する[1]に記載の剤。
[3] ジオスゲニン誘導体が、下記式(I−1)
で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択された少なくとも1種である[1]又は[2]に記載の剤。
[4]式(I−1)において、置換基が、炭化水素基、ヒドロキシル基、基−O−(CH2)n−CH3、基−O−(CH2)m−NH2、基−O−(CH2)m−COOH、基−O−(CH2)m−SO3H、基−O−CO−(CH2)n−CH3、基−O−CO−NH−(CH2)n−CH3、基−O−CO−NR−(CH2)n−CH3、基−O−CO−NH−CH(Rb)−COOH、基−O−(CH2)n−CO−NH−AD(式中、ADはアダマンチル基を示す)、基−O−CO−NH−(CH2)m−SO3H、基−O−CO−NH−(CH2)m−COOH、基−O−CO−O−(CH2)n−CH3、基−O−CO−S−(CH2)n−CH3、基−O−SU(式中、SUは、糖鎖を示す)、基−O−SO2−OH、基−O−PO2−OH、基−(OCH2CH2)m−CH3、基−(OCH2CH2CH2)m−CH3、カルボキシル基、基−COO(CH2)nCH3、基−CO−NH−(CH2)n−CH3、基−SO3H、基−SO2−(CH2)n−CH3、基−SO2−Ph(式中、Phはフェニル基を示す。)、基−CO−NH−CH(Rb)−COOH、基−CO−NH−(CH2)n−SO3H、アミノ基、基−NH−(CH2)n−CH3、基−NH−(CH2)n−NH2、基−NH−CH(Rb)−COOH、基−NH−(CH2)m−SO3H、基−NH−(CH2)m−SO2H、基−NH−CO−O−(CH2)n−CH3、基−NH−CO−NH2、基−NH−CO−NH−AD(式中、ADはアダマンチル基を示す)、基−NH−CO−NH−CH(Rb)−COOH、基−NH−CO−NH−(CH2)m−SO3H、基−NH−CO−NH−(CH2)m−COOH、メルカプト基、基−S−(CH2)n−CH3、基−S−(CH2)m−COOH、基−S−(CH2)m−CH(NH2)−COOH、基−S−CO−NH−AD(式中、ADはアダマンチル基を示す)、基−S−S−(CH2)m−CH(NH2)−COOH、基−SO3H、基−PO3H、アミノ酸基、又はハロゲン原子(上記式中、mは1以上の整数、nは0以上の整数、Rbは水素原子又は炭化水素基を示す。)である[3]記載の剤。
[5] ジオスゲニン誘導体が、(3β,25R)−3−(2−アミノエタノイロキシ)−スピロスト−5−エン、(3β,25R)−3−フルオロスピロスト−5−エン、(3β,25R)−3−(2−アミノエチルスルホニルオキシ)−スピロスト−5−エン、(3β,25R)−3−(2−アミノプロピルスルホニルオキシ)−スピロスト−5−エン、(3β,25R)−3−[N−(2,6−ジメチルアダマンタン−1−イル)カルバモイルオキシ]−スピロスト−5−エン、(3β,25R)−3−{[N−(2,6−ジメチルアダマンタン−1−イル)カルバモイル]アミノ}−スピロスト−5−エン、(3β,25R)−3−[N−(2,6−ジメチルアダマンタン−1−イル)カルバモイルチオ]−スピロスト−5−エン、(3β,25R)−3−{[N−(アダマンタン−1−イル)カルバモイル]アミノ}−スピロスト−5−エン、(3β,25R)−3−[N−(アダマンタン−1−イル)カルバモイルチオ]−スピロスト−5−エン、(3β,25R)−3−[N−(アダマンタン−1−イル)カルバモイルオキシ]−スピロスト−5−エン、及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる1種以上である、[1]〜[4]のいずれかに1項に記載の剤。
[6] 神経細胞の軸索の機能不全が関与する疾患の予防剤又は治療剤である、[1]〜[5]のいずれか1項に記載の剤。
[7] 神経細胞の軸索が機能不全となっていることが要因の疾患が、アルツハイマー病である、[6]に記載の剤。
[8] 神経細胞の軸索が機能不全となっていることが要因の疾患が、脊髄損傷である、[6]に記載の剤。
[9] 神経細胞の軸索の伸展剤である、[1]〜[5]に記載の剤。
[10] 変性した神経細胞の軸索の修復剤である、[1]〜[5]に記載の剤。
[11] 記憶増進剤(記憶亢進剤)又は記憶力低下(例えば、加齢に伴う記憶力の低下)の抑制剤(又は予防剤)である、[1]〜[5]に記載の剤。
[12] 軸索の機能不全が関与する疾患の治療又は予防に有用であることが知られている1以上の化合物、又はその薬学的に許容されている塩が併用される、[1]〜[11]のいずれかに1項に記載の剤。
[13] 剤形が、液剤、懸濁剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、ゼリー剤、口腔内崩壊錠、及びチュワブル錠からなる群から選ばれる1種以上である[1]〜[12]に記載の剤。
[14] [1]〜[13]のいずれか1項に記載の剤を含有する健康機能食品。
[15] 下記式(III)
また、本発明には、ジオスゲニン誘導体(例えば、後述の式(I−1)で表される化合物)及びその薬学的に許容される塩から選択された少なくとも1種の化合物を含む、神経細胞の軸索の機能不全が関与する疾患の予防剤又は治療剤も含まれる。前記疾患は、アルツハイマー病又は脊髄損傷、特に、脊髄損傷であってもよい。
さらに、本発明には、ジオスゲニン誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択された少なくとも1種の化合物を含む、神経細胞の軸索の伸展剤、変性した神経細胞の軸索の修復剤、記憶増進剤(記憶亢進剤)又は記憶力低下(例えば、加齢に伴う記憶力の低下)の抑制剤(又は予防剤)も含まれる。
さらにまた、本発明には、ジオスゲニン誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択された少なくとも1種の化合物を含む医薬(又は医薬組成物)も含まれる。
また、本発明には、ジオスゲニン誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択された少なくとも1種の化合物を含有する健康機能食品も含まれる。
さらに、本発明には、ジオスゲニン誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択された少なくとも1種の化合物(ジオスゲニン誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択された少なくとも1種の化合物を含む前記剤、ジオスゲニン誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択された少なくとも1種の化合物を含む医薬、又はジオスゲニン誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択された少なくとも1種の化合物を含む健康機能食品)を、ヒトを含む動物に投与する、(1)神経細胞の軸索の機能不全が関与する疾患の予防及び/又は治療方法、(2)神経細胞の軸索の伸展方法、(3)変性した神経細胞の軸索の修復方法、又は(4)記憶の増進方法(又は亢進方法)又は記憶力低下(例えば、加齢に伴う記憶力の低下)の抑制方法(又は予防方法)も含む。
そのため、本発明には、次の発明も含まれる。
[A]神経疾患の予防及び/又は治療のための、ジオスゲニン誘導体。
[B]前記神経疾患が、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、脊髄損傷又は脳挫傷である、前記[A]に記載のジオスゲニン誘導体。
[C] 神経疾患を予防及び/又は治療するための薬剤の製造における、前記[A]又は[B]に記載のジオスゲニン誘導体。
[D] 前記神経疾患が、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、脊髄損傷又は脳挫傷である、前記[C]に記載の使用。
[E] 神経疾患の予防及び/又は治療における使用のための前記[A]に記載のジオスゲニン誘導体。
[F] 前記神経疾患が、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、脊髄損傷又は脳挫傷である、前記[E]に記載のジオスゲニン誘導体。
[G] 前記[A]に記載のジオスゲニン誘導体の治療有効量を含む、神経疾患治療のための医薬組成物。
[H] 前記神経疾患が、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、脊髄損傷又は脳挫傷である、前記[F]に記載の医薬組成物。
[I] 疾患の治療もしくは予防に有用であることが知られているひとつ以上の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量をさらに含む、前記[G]又は[H]に記載の医薬組成物。
[J] 疾患の治療もしくは予防に有用であることが知られているひとつ以上の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が、神経疾患の治療もしくは予防に有用であることが知られているひとつ以上の化合物、又は薬学的に許容されるその塩である、前記[I]に記載の医薬組成物。
[K] 前記[H]〜[J]のいずれかひとつに記載の医薬組成物であって、少なくとも1つの担体を混合することを特徴とする、医薬組成物の調製方法。
[L] 前記[A]に記載のジオスゲニン誘導体を、ヒトを含む動物に投与することを特徴とする、神経疾患の予防及び/又は治療方法。
[M] 前記[A]に記載のジオスゲニン誘導体と、神経疾患の治療もしくは予防に有用であることが知られているひとつ以上の化合物、又は薬学的に許容されるその塩とを併用することを特徴とする、前記[L]に記載の方法。
[N] 前記神経疾患が、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、脊髄損傷又は脳挫傷である、前記[L]又は[M]に記載の方法。
[O] 前記[A]に記載のジオスゲニン誘導体を含む、神経疾患の予防及び/又は治療に使用されるキット。
[P] 前記[A]に記載のジオスゲニン誘導体、及び容器を含む、前記[O]に記載のキット。
[Q] ジオスゲニン誘導体を投与することを特徴とする1,25D3-MARRSを活性化させる方法。
[R] ジオスゲニン誘導体を投与することを特徴とするアルツハイマー病を予防又は治療する方法。
[S] ジオスゲニン誘導体を人などの哺乳動物に投与することを特徴とする、アミロイド斑、タウ沈殿、タウ析出物、PHF-タウ、又は神経原線維変化を減少させる方法。
[T] ジオスゲニン誘導体を人などの哺乳動物に投与することを特徴とする、Aβ(1-42)に誘導された軸索の委縮を抑える方法。
[U] ジオスゲニン誘導体を人などの哺乳動物に投与することを特徴とする、1,25D3-MARRSを刺激してシグナル伝達経路を活性化する方法。
[V] ジオスゲニン誘導体を含有する健康食品、機能性食品、又は特定保健用食品。
なお、本明細書において、「ジオスゲニン、ジオスゲニン誘導体及びこれらの薬学的に許容される塩から選ばれる1種以上の化合物」を「ジオスゲニン等」とも略称する。
なお、上記式において、Raは炭化水素基(例えば、アルキル基などの前記例示の炭化水素基など)、Rbは水素原子又は炭化水素基(例えば、アルキル基などの前記例示の炭化水素基)、Rcは糖(又は糖鎖又は糖の残基)、Rdはアルキレン基(例えば、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基などのC2−4アルキレン基)、Reは水素原子、ヒドロキシル基又は炭化水素基(例えば、アルキル基(メチル基など)などの前記例示の炭化水素基)、kは2以上の整数(例えば、2〜10)を、それぞれ示し、Ra及びRbは同一又は異なる基であってもよく、Rbが複数であるとき、同一又は異なっていてもよい。
炭化水素基は、これらの置換基を単独で又は2種以上組み合わせて有していてもよい。
炭化水素基が置換基を有する場合、置換基の数は、1以上であればよく、例えば、1〜10(例えば、1〜8)、好ましくは1〜6(例えば、1〜4)、さらに好ましくは1〜3程度であってもよい。
なお、上記式において、mは1以上の整数(例えば、1〜10、好ましくは1〜4、さらに好ましくは1又は2)、nは0以上の整数(例えば、0〜10、好ましくは0〜7)を示し、Rbは前記と同じ[すなわち、水素原子又は炭化水素基(例えば、アルキル基など)]である。
R2及び/又はR4が置換基である場合、代表的な置換基としては、酸素原子含有基、窒素原子含有基、硫黄原子含有基、アミノ酸基、ハロゲン原子などが挙げられる。
また、R3が置換基である場合、代表的な置換基としては、ハロゲン原子などが挙げられる。
(1)R1がヒドロキシル基以外の置換基、R2〜R4が水素原子である組み合わせ
(2)R1がヒドロキシル基以外の置換基、R2が置換基、R3及びR4が水素原子である組み合わせ
(3)R1がヒドロキシル基以外の置換基、R3が置換基、R2及びR4が水素原子である組み合わせ
(4)R1がヒドロキシル基以外の置換基、R2及びR3が置換基、R4が水素原子である組み合わせ
(5)R1がヒドロキシル基以外の置換基、R2、R3及びR4が置換基である組み合わせ
(6)R1がヒドロキシル基以外の置換基、R2及びR3が水素原子、R4が置換基である組み合わせ
(7)R1がヒドロキシル基以外の置換基、R3が水素原子、R2及びR4が置換基である組み合わせ
(8)R1がヒドロキシル基以外の置換基、R2が水素原子、R3及びR4が置換基である組み合わせ
(9)R1がヒドロキシル基、R2が置換基、R3及びR4が水素原子である組み合わせ
(10)R1がヒドロキシル基、R3が置換基、R2及びR4が水素原子である組み合わせ
(11)R1がヒドロキシル基、R2及びR3が置換基、R4が水素原子である組み合わせ
(12)R1がヒドロキシル基、R2〜R4が置換基である組み合わせ
(13)R1がヒドロキシル基、R2及びR3が水素原子、R4が置換基である組み合わせ
(14)R1がヒドロキシル基、R2が水素原子、R3及びR4が置換基である組み合わせ
(15)R1がヒドロキシル基、R3が水素原子、R2及びR4が置換基である組み合わせ
なお、本発明において「油脂」は、経口投与される際に液体の状態である必要はなく、液体、半固体、又は固体等の状態であってよい。また、本発明における油脂は、食用油、及び医薬品において溶剤、賦形剤、乳化剤等で用いられる油脂、並びに油状の医薬品を包含する。
また、本発明において、ジオスゲニン等を油脂に溶解させた溶液を用いてもよい。
乳化剤としては、特に限定されないが、例えば、塩化ベンザルコニウム、グリセリン、プロピレングリコール、セタノール、レシチン、ラノリン、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、特に限定されないが、例えば、アラビアゴム、塩化ベンザルコニウム、カオリン、カルメロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、モノステアリン酸グリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
界面活性剤としては、特に限定されないが、例えば、ポリソルベート(例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート65、ポリソルベート80等)、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
緩衝剤としては、特に限定されないが、例えば、リン酸塩、炭酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩等が挙げられる。
pH調節剤としては、特に限定されないが、例えば塩酸、リン酸等の無機酸、及び酢酸、クエン酸、乳酸等の有機酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基及びメグルミン、トロメタモール等の有機塩基が挙げられる。
防腐剤としては、特に限定されないが、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
着色料としては、特に限定されないが、例えば、食用色素、β−カロチン、リボフラビン等が挙げられる。
香料としては、特に限定されないが、例えば、レモン油、オレンジ油、メントール、はっか油等が挙げられる。
矯味矯臭剤としては、特に限定されないが、例えば、クエン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、果糖、D−ソルビトール、ブドウ糖、サッカリンナトリウム、単シロップ、白糖、ハチミツ、アマチャ、カンゾウ、クエン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、オレンジ油、トウヒチンキ、ウイキョウ油、ハッカ、メントール等が挙げられる。
SCIENTIFIC REPORTS, Volume 2, Number 535, pp1-11には、ジオスゲニンが、1,25D3−MARRSを刺激することにより軸索の伸展を促すこと、軸索の伸展作用により、記憶力の亢進作用を奏することが報告されている。本発明に用いるジオスゲニン等の作用も、同様の作用メカニズムに基づくものであってよい。
特に、本発明では、比較的少ない投与量でも十分な効果を得ることができる。例えば、前記非特許文献15や16では、投与量を10μmol/kg/日としているが、本発明では、この投与量よりも少ない投与量、すなわち、10μmol/kg/日未満(例えば、5μmol/kg/日以下)、好ましくは3μmol/kg/日以下(例えば、0.001〜2μmol/kg/日)、さらに好ましくは1μmol/kg/日以下(例えば、0.003〜0.5μmol/kg/日)、特に0.3μmol/kg/日以下(例えば、0.005〜0.2μmol/kg/日)とすることもできる。
上記投与量を、1日に1回で、又は数回に分けて投与してよい。
併用する場合、その態様は特に限定されず、合剤、配合剤などであってもよい。
より具体的な軸索の伸展又は修復の測定方法は、例えば、Tohda C, Urano T, Umezaki M, Nemere I, Kuboyama T, Diosgenin is an exogenous activator of 1,25D3-MARRS/Pdia3/ERp57 and improves Alzheimer’s disease pathologies in 5XFAD mice. Sci. Rep., 2, 535; DOI:10.1038/srep00535 (2012)等の記載を参考にしてよい。
本発明の前記飲食品は、一般的に飲食品に用いられる食品添加剤、例えば甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色料、漂白料、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等の一種以上が添加されてもよい。なお、本発明の前記飲食品には、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、乳児用食品、幼児用食品、妊産婦用食品、高齢者用食品、病者用食品等が含まれる。
本発明の別の態様には、新規なジオスゲニン誘導体が含まれる。このようなジオスゲニン誘導体としては、前記式(I−1)で表される化合物又はその塩(薬学的に許容可能な塩)のうち、非公知のジオスゲニン誘導体(例えば、前記式(III)で表される化合物など)などが挙げられる。
また、本発明には、ジオスゲニン誘導体(例えば、前記式(I−1)で表される化合物又はその塩)を含む、軸索の機能不全が関与する疾患の予防剤又は治療剤も含まれる。
このような軸索の機能不全が関与する疾患としては、前記と同様の疾患、例えば、脊髄損傷、脳挫傷、AD(アルツハイマー病)、パーキンソン病、認知症等が挙げられる。これらの疾患の中でも、特に、AD又は脊髄損傷が好ましい。
さらに、本発明には、ジオスゲニン誘導体を含む、神経細胞の軸索の伸展剤又は変性した神経細胞の軸索の修復剤も含まれる。
さらにまた、本発明には、ジオスゲニン誘導体を含む医薬(又は医薬組成物)も含まれる。
また、本発明には、ジオスゲニン誘導体を含有する健康機能食品も含まれる。
本実施例において、得られた結果は以下の統計処理を行った:
一元配置分散分析(one-way ANOVA)、事後ダネット(Dunnett)検定、及び対応t−検定は、グラフパッド5(Graphpad Prism 5) (グラフパッドソフトウエア(Graphpad Software)社、ラホヤ(La Jolla)、カリフォルニア州、米国)を用いて行った。* P<0.05は統計学的に有意とし、平均値はSEとともに示す。
(1)正常マウス
ddYマウスは、日本SLC(浜松、日本)から得た。本実施例においては、正常マウスとして、雄性かつ6週齢のddYマウスを用いた。全てのマウスは、餌と水を自由に摂取させ、22±2℃、50±5%の湿度、午前7時から始まる12時間の明暗サイクルで制御された環境で飼育した。
(2)ADモデルマウス
トランスジェニックマウス(5XFAD)はADの動物モデルと考えられており、ジャクソン研究所(バーハーバー(Bar Harbor)、メイン州、米国)から入手した。5XFADマウスは、ニューロン特異的マウスThy-1プロモータの転写制御下、スウェーデン(Swedish)(K670NとM671L)、フロリダ(Florida)(I716V)及びロンドン(London)(V717I)に変異を持つヒトAPP695 cDNA、及びヒト PS1 cDNA(M146LとL286Vの変異)を過剰発現している(Oakley,H.ら,J Neurosci,26,10129-10140,2006.)。それらはB6/SJL F1ブリーダーとヘミ接合トランスジェニックマウスを交配することによって維持された。
本実施例においては、ADモデルマウスとして、24〜27週齢である雄性及び雌性の5XFADマウス、又は28〜31週齢である雌性の5XFADマウスを用いた。全てのマウスは、餌と水を自由に摂取できる状態で、22±2℃、50±5%の湿度、午前7時から始まる12時間の明暗サイクルで制御された環境で飼育した。
本参考試験1において、自発運動量測定は以下のように実施した:
試験に供する各マウスについて、オープンフィールドボックスで10分間馴化させた時のマウスの移動経路を、デジタルカメラシステムを用いて追跡した。10分間に動いた距離をEthoVision3.0(ノルダス(Noldus)社、ワゲニンゲン(Wageningen)、オランダ)で移動活動として分析した。
本実施例において、物体認知記憶試験は以下のようにして実施した:
自発運動量測定の翌日、発明者らの文献(Joyashiki,E.ら, Int J Neurosci, 121, pp.181-190, 2011.、及びTohda,C.ら, Int J Neurosci, 121, pp.641-648, 2011.)の記載にしたがって、物体認知記憶試験を行った。試験は比較的照明をおとした部屋(約100ルクス)にて行った。トレーニング段階とテスト段階の間の適切な時間間隔(インターバル)は、別のマウスのグループで予めテストして決めた。物体認知記憶試験とは、動物が新しいものに興味を示す習性を利用した試験である。試験を行うオープンフィールドボックスの内側の壁には、一切の目印はない。トレーニング段階ではフィールド内に2つの同じ物体を置き10分間の探索行動をさせる。テストの段階では、物体の一つを新しい物体に置き換え、しかし置き場所は変えずに、10分間の探索行動をさせる。マウスが、置き換えた新しい物体に興味を示して探索行動する回数の増加を、物体記憶能力の指標とするものである。すなわち、テスト段階において、トレーニング段階で見た物体を覚えているか否かを確認する試験である。本実施例では、総探索時間に対する新たな物体への探索回数の割合(%)を探索指向指数(Preference index)として算出した。
本実施例において、物体場所記憶試験は以下のようにして実施した:
試験は比較的照明をおとした部屋(約100ルクス)にて行った。トレーニング段階とテスト段階の間の適切な時間間隔(インターバル)は、別のマウスのグループで予めテストして決めた。物体場所記憶試験とは、動物が新しいものに興味を示す習性を利用した試験である。試験を行うオープンフィールドボックスの内側の4方の壁のうち、対面する2つの壁に目印となるような特徴的な柄を配した壁紙を貼る。トレーニング段階ではフィールド内にマウスにとって初めて見る2つの同じ物体を置き10分間の探索行動をさせる。テストの段階では、その物体のうち一つの置き場所を変えて、10分間の探索行動をさせる。マウスが、物は同じでも置き場所が変わった物体に興味を示して探索行動する回数の増加を、空間記憶能力の指標とするものである。すなわち、テスト段階において、トレーニング段階で見た物体を覚えているか否かを確認する試験である。本実施例では、総探索時間に対する場所を変えた物体への探索回数の割合(%)を探索指向指数(Preference index)として算出した。なお、本試験は、Tohda C., Joyashiki E. Sominone enhances neurite outgrowth and spatial memory mediated by the neurotrophic factor receptor, RET. British Journal of Pharmacology (2009) 157, 1427-1440.の記載を参考にして行った。
2.07mgのジオスゲニン(和光純薬社製)に5mLのゴマ油(カネダ株式会社製)を加え、マイクロホモジナイザーで攪拌し、均一に懸濁させ懸濁液を得た。この懸濁液0.5mLをゴマ油49.5mLと均一に混合させ、ゴマ油(mL)に対するジオスゲニンの重量が0.00414mg/mLである懸濁液(実施品1)を得た。ジオスゲニンの投与量が、マウスの単位体重あたり0.1μmol/kg/日となるように、実施品1を1日1回、ADモデルマウス(5XFAD、雄性および雌性、24〜27週齢)に経口投与で投与した。投与期間は、20日間とした。このマウスに対し、物体認知記憶試験を実施した。なお、最終投与の翌日にトレーニング段階を実施した。また、トレーニング段階とテスト段階のインターバルは1時間とした。
<実施例2>
ジオスゲニンの投与量を、マウスの単位体重あたり10μmol/kg/日とする以外は、実施例1と同様にした。
<実施例3>
実施例1におけるゴマ油を、オリーブ油(カネダ株式会社製)に換えた実施品3を用いる以外は、実施例1と同様にした。
<実施例4>
実施例1におけるゴマ油を、大豆油(カネダ株式会社製)に換えた実施品4を用いる以外は、実施例1と同様にした。
<比較例1>
実施品1をゴマ油のみに換える以外は、実施例1と同様にした。
<コントロール>
ADモデルマウスに換えて野生型マウス(24〜27週齢)を用いる以外は、比較例1と同様にした。
実施例1〜4のマウスは、コントロールとして用いた野生型マウスと同等のレベルまで記憶障害が改善された。
1.30mgの(3β,25R)−3−(2−アミノエタノイロキシ)−スピロスト−5−エンの塩酸塩{(3β, 25R)-3-(2-Aminoethanoyloxy)-spirost-5-ene塩酸塩}(合成品、以降、本明細書においてDios−Gと略称する。)に2.544mLのゴマ油(カネダ株式会社製)を加え、マイクロホモジナイザーで攪拌し、均一に懸濁させ懸濁液を得た。得られた懸濁液0.5mLをとり、ゴマ油49.5mLを加えて均一に混合させ、ゴマ油(mL)に対するDios−Gの重量が0.005081mg/mLである懸濁液(実施品5)を得た。
Dios−Gの投与量が、マウスの単位体重あたり0.1μmol/kg/日となるように、実施品5を1日1回、ADモデルマウス(5XFAD、雌性、28〜31週齢)に経口投与で投与した。投与期間は、20日間とした。このマウスに対し、物体認知記憶試験を実施した。なお、最終投与の翌日にトレーニング段階を実施した。また、トレーニング段階とテスト段階のインターバルは1時間とした。
<実施例6>
実施品5に換えて、(3β,25R)−3−フルオロスピロスト−エン{(3β, 25R)-3-Fluorospirost-5-ene}(合成品、以降、本明細書においてDios−Fと略称する。)に換えた実施品6を用いる以外は、実施例5と同様にした。なお、実施品6は、以下のように調製した:1.13mgのDios−Fに2.712mLのゴマ油を加えて撹拌し、均一に懸濁させ、得られた懸濁液0.5mLに、さらに49.5mLのゴマ油を加えて均一に混合させ、ゴマ油(mL)に対するDios−Fの重量が0.004166mg/mLである懸濁液(実施品6)を調製した。
<比較例2>
実施品5をゴマ油のみに換える以外は、実施例5と同様にした。
<コントロール>
ADモデルマウスに換えて野生型マウス(31週齢)を用いる以外は、比較例2と同様にした。
実施例5及び6のマウスは、コントロールとして用いた野生型マウスと同等のレベルまで記憶障害が改善された。
実施例5と同様にして、ゴマ油にDios−Gを懸濁させた懸濁液(実施品7)を得た。Dios−Gの投与量が、マウスの単位体重あたり0.1μmol/kg/日となるように、実施品7を1日1回、ADモデルマウス(5XFAD、雌性、28〜31週齢)に経口投与で投与した。投与期間は、25日間とした。このマウスに対し、物体認知記憶試験を実施した。なお、最終投与の翌日にトレーニング段階を実施した。また、トレーニング段階とテスト段階のインターバルは24時間とした。
<実施例8>
実施例6と同様にして、ゴマ油にDios−Fを懸濁させて調製した懸濁液(実施品8)を用いる以外は、実施例7と同様にした。
<比較例3>
実施品7をゴマ油のみに換える以外は、実施例7と同様にした。
<コントロール>
ADモデルマウスに換えて野生型マウス(31週齢)を用いる以外は、比較例3と同様にした。
物体認知記憶試験のインターバルを24時間に延長した本試験において、実施例7及び8のマウスは、記憶障害を改善する傾向を示した。
実施例6と同様にして、ゴマ油にDios−Fを懸濁させた懸濁液(実施品9)を得た。Dios−Fの投与量が、マウスの単位体重あたり0.1μmol/kg/日となるように、実施品9を1日1回、ADモデルマウス(5XFAD、雌性、28〜31週齢)に経口投与で投与した。投与期間は、22日間とした。このマウスに対し、物体場所記憶試験を実施した。なお、最終投与の翌日にトレーニング段階を実施した。また、トレーニング段階とテスト段階のインターバルは24時間とした。
<比較例4>
実施品9をゴマ油のみに換える以外は、実施例9と同様にした。
<コントロール>
ADモデルマウスに換えて野生型マウス(31週齢)を用いる以外は、比較例4と同様にした。
ジオスゲニン誘導体の、脊髄損傷マウスにおける後肢機能へ及ぼす影響について確認するため、脊髄損傷モデルマウスを用いた試験を実施した。
<脊髄損傷(SCI)マウス>
8週齢の雌のddYマウス(SLC)に下記のようにして挫傷を発生させて、脊髄損傷(SCI)モデルとした:マウスは、餌と水を自由に摂取できる状態で、一定の環境条件(22±2℃、50±5%湿度、および午前7時から開始される12時間の明暗サイクル)下で維持した。挫傷は、常法に従ってマウスの腰椎を露出させ、第一腰椎(L1)へ定位固定装置(ナリシゲ社製)を用いて高さ2cmから6.5gの重りを一度落下させることにより、発生させた。その後、常法に従って縫合等の外科的処置を施した。挫傷を与えた1時間後、マウスを無作為に抽出し、各試験区に分類して後記する実施例10及び比較例5に記載の投与試験を実施した。
<試験方法>
投与試験後のマウスを個別にオープンフィールド(42cm×48cm×15cm)に移動させ、5分間観察し、後肢運動機能を評価した。脊髄損傷のモデル試験における後肢の運動機能を評価する基準として一般的に用いられるバッソマウススケール(Basso Mouse Scale、BMS)(例えば、Engesser-Cesar C, Anderson AJ, Basso DM et al. (2005). Voluntary wheel running improves recovery from a moderate spinal cord injury. J Neurotrauma 22: 157-171)と、試験の精度を高めるために本発明者らがBMSに改変を加えた0−30ポイントのトヤママウススケール(Toyama Mouse Scale、TMS)を用いて、オープンフィールドにおける移動行動を評価した。
新しいスコアであるトヤママウススケール(TMS)は、試験の精度を向上させるために、本発明者らがBMSスコアに改変を加えたスコアであり、このTMSをSCIマウスにおける後肢機能の評価に用いた。TMSのスコア表を表1に示した。なお、表中、括弧内の数字が点数であり、項目毎に点数を判定し、加算して評価する。
実施例6と同様にして、ゴマ油にDios−Fを懸濁させて懸濁液(実施品10)を得た。Dios−Fの投与量が、マウスの単位体重あたり0.1μmol/kg/日となるように、実施品10を1日1回、脊髄損傷マウスに経口投与で投与した。初回の投与は挫傷1時間後に行い、2回目の投与はその翌日(1日後)に行い、投与期間は14日間とした。このマウスに対し、後肢運動機能評価を実施した。
<比較例5>
実施品10をゴマ油とする以外は、実施例10と同様にした。
結果を図4に示した。図4Aは、BMS(バッソマウススケール)で評価した結果、図4Bは、TMS(トヤママウススケール)で評価した結果である。Dios−Fを経口投与したマウス(実施例10、図4の黒丸で表された群)は、コントロールのゴマ油のみを投与したマウス(比較例5、図4の白丸で表された群)と比較して、後肢運動機能が有意に向上した。
実施例5及び6と同様にして、Dios−G又はDios−Fをゴマ油に懸濁させた懸濁液を調製した。ジオスゲニン誘導体(Dios−G又はDios−F)の投与量が、マウスの単位体重あたり0.1μmol/kg/日となるように、懸濁液を1日1回、ADモデルマウス(5XFAD、雌性、28〜31週齢)に経口投与で投与した。20日目の投与の1時間後に自発運動量を測定した。その後、さらに投与を続け、総投与期間を25日間とした。投与期間25日間を通して、毎日体重を測定した。
また、比較として、ADモデルマウス(5XFAD、雌性、28〜31週齢)又は野生型マウス(31週齢)にゴマ油のみを投与し、投与20日目の自発運動量、及び、体重の測定を実施した。
ジオスゲニン誘導体を投与したADモデルマウス、ジオスゲニン誘導体を投与されていないADモデルマウス及び野生型マウスの間には、自発運動量及び体重の変化に有意差は観察されなかった。
<参考例1>
4.9mgのジオスゲニンを1.182mLのエタノールに溶解させ、10mMのジオスゲニンエタノール溶液とした。この溶液とは別に、2.3gのグルコースを46mLの水に溶解させて、5%グルコース水溶液を調製した。10mMジオスゲニンエタノール溶液1mLを、5%グルコース水溶液9mLに加えて混和させ、ジオスゲニンの水系溶媒溶液(参考品1)を得た。ジオスゲニンの投与量が、マウスの単位体重あたり10μmol/kg/日となるように、参考品1を1日1回、正常マウス(ddY、雄性、6週齢)に経口投与で投与した。投与期間は、5日間とした。このマウスに対し、物体場所記憶試験を実施した。なお、最終投与の翌日にトレーニング段階を実施した。また、トレーニング段階とテスト段階のインターバルは48時間とした。
<参考例2>
参考例1と同様にしてジオスゲニンの水系溶媒溶液(参考品2)を調製し、投与方法を腹腔内投与とする以外は、参考例1と同様にした。
<参考例3>
参考例1と同様にして、ジオスゲニンの水系溶媒溶液(参考品3)を得た。ジオスゲニンの投与量が、マウスの単位体重あたり0.1μmol/kg/日となるように、参考品3を1日1回、正常マウス(ddY、雄性、6週齢)に腹腔内投与で投与した。投与期間は、7日間とした。このマウスに対し、物体認知記憶試験を実施した。なお、最終投与の翌日にトレーニング段階を実施した。また、トレーニング段階とテスト段階のインターバルは48時間とした。
<参考例4>
ジオスゲニンの投与量を、マウスの単位体重あたり1μmol/kg/日とする以外は、参考例3と同様にした。
<参考例5>
ジオスゲニンの投与量を、マウスの単位体重あたり10μmol/kg/日とする以外は、参考例3と同様にした。
<コントロール>
参考品3をゴマ油のみとする以外は、参考例3と同様にした。
下記に結果を示す。表において、「ds」とは「ジオスゲニン」、「dsF−3β」とはジオスゲニンの3位ヒドロキシル基がフッ素に置換した化合物、「dsF−2β」とはジオスゲニンの2位(β)にフッ素が置換した化合物、「dsF−2α」とはジオスゲニンの2位(α)にフッ素が置換した化合物、「dsF−4β」とはジオスゲニンの4位(β)にフッ素が置換した化合物、「dsF−4α」とはジオスゲニンの4位(α)にフッ素が置換した化合物を、それぞれ示す。
ジオスゲニン (和光純薬社製)(1.00 g, 2.41 mmol)とFmoc-Gly-OH (2.15 g, 7.24 mmol)をCH2Cl2 (24.0 mL)に溶解させ、この溶液にEDCI(1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド)(1.39 g, 7.24 mmol)とDMAP(N,N-ジメチル-4-アミノピリジン) (29.4 mg, 0.241 mmol)およびi-Pr2Net(N,N-ジイソプロピルエチルアミン)(1.12 g, 8.68 mmol)を氷冷下、順次加えた。その後、室温で24時間撹拌後水を加えて反応を停止した後、酢酸エチル(30 mL)で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、有機溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=70:30)にて精製し、ジオスゲニン−Fmoc−グリシネート(diosgenin Fmoc-glycinate) (1.19 g, 71%)を得た。
上記のジオスゲニン−Fmoc−グリシネート(1.19 g, 1.71 mmol)をCH3CN-CH2Cl2混合溶液(15 mL, 3:2 v/v)に溶解させ、室温下、この溶液にピペリジン(piperidine)(1.46 g, 17.1 mmol)を加え、室温下にて1時間撹拌すると懸濁液となった。この懸濁液にトルエン(10 mL)を加えて澄明な溶液とした後、減圧下、有機溶媒を留去した。得られた残渣に(10 mL)を加えて溶液とした後、減圧下、有機溶媒を留去した。この操作を更に1回繰り返した後、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=80:20〜0:100)にて精製し、(3β,25R)−3−(2−アミノエタノイロキシ)−スピロスト−5−エン(3β, 25R)-3-(2-Aminoethanoyloxy)-spirost-5-ene) (693 mg, 86%)を得た。
上記の(3β,25R)−3−(2−アミノエタノイロキシ)−スピロスト−5−エン(590 mg, 1.25 mmol)をEt2O (50 mL)に溶解させ、氷冷下、塩酸(HCl)のジエチルエーテル(Et2O)溶液 (1.0 M, 3.13 mL, 3.13 mmol)を滴下し、室温下、30分撹拌した。生じた沈殿を濾取し、表題化合物(535 mg, 84%)を白色固体として得た。表題化合物の1H NMRを既報(Wang, X.; Ye, Z.; Wang, L. Faming Zhuanli Shenging Gongkai Shuomingshu (2004), CN 151760 A 20040804.)のものと照合して確認した。
Mp 194-197 °C; IR (KBr) 3400, 2951, 1746, 1598 cm-1;1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 5.42 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.72-4.66 (1H, m), 4.41-4.37 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.46-3.43 (2H, m), 2.43-2.38 (3H, m), 2.06-1.88 (5H, m), 1.79-1.13 (17H, m), 1.08 (3H, s), 0.95 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.81 (3H, s), 0.78 (3H, d, J = 6.4 Hz); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 167.9, 140.6, 123.9, 110.5, 82.1, 77.6, 67.8, 63.7, 57.7, 51.5, 42.9, 41.4, 41.2, 40.8, 38.9, 38.0, 37.9, 33.1, 32.7, 32.4, 31.4, 29.9, 28.6, 21.9, 19.74, 19.70, 17.5, 16.8, 14.9; LRMS (FAB) m/z 508 ([M+H]+); HRMS (FAB) m/z calcd. For C29H47O4ClN ([M+H]+) 508.31936, found 508.31852.
XtalFluor-E(登録商標、シグマアルドリッチ社) (85.9 mg, 0.375 mmol)をジクロロメタン(CH2Cl2)(0.63 mL)に懸濁させた溶液に、室温下にてトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(Et3N・3HF)(0.16 mL, 1.00 mmol)とジオスゲニン(和光純薬社製)(118 mg, 0.25 mmol)を順次加え、この溶液を室温にて21時間撹拌した。TLCにて原料の消失を確認後、5% Na2CO3水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチル(1 mL)にて3回、抽出を行った。集めた有機層を飽和食塩水(1 mL)にて洗浄後、硫酸マグネシウムによって乾燥し、固体を濾別した後、減圧下、有機溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル, 98:2)にて精製し、表題化合物(49.3 mg, 47%)を白色固体として得た。さらにこの白色固体を酢酸エチルから再結晶し、19.1 mgの無色透明な針状晶を得た。
Mp 224-226 ℃; Rf = 0.36 (silica gel, hexane/AcOEt, 98:2); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ5.39 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.46-4.39 (1H, m), 4.38 (1H, dm, 2JH-F = 50 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 10.9, 10.9 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 10.9, 3.1 Hz), 2.46-2.44 (2H, m), 2.03-1.96 (3H, m), 1.90-1.85 (2H, m), 1.79-1.43 (14H, m), 1.36-1.26 (1H, m), 1.21-1.07 (2H, m), 1.04 (3H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.80-0.78 (6H, m); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ139.3 (d, 3JC-F = 11.9 Hz), 122.7, 109.3, 92.7 (d, 1JC-F = 173 Hz), 80.8, 66.8, 62.1, 56.4, 49.91, 49.84, 41.6, 40.2, 39.7, 39.3 (d, 2JC-F = 19.3 Hz), 36.7, 36.3 (d, 3JC-F = 11.0 Hz), 32.0, 31.8, 31.4, 30.3, 28.8, 28.7 (d, 2JC-F = 17.3 Hz), 20.9, 19.3, 17.1, 16.3, 14.5; LRMS (EI) m/z 417 [M+]; HRMS (EI) m/z calcd. for C27H41FO2 416.3091 [M+], found 416.3137.
12.92mgのワイルドヤム乾燥エキス(アスク薬品株式会社製、ジオスゲニン16.05%含有)に5mLの大豆油(カネダ株式会社製)を加え、マイクロホモジナイザーで攪拌し、均一に懸濁させ懸濁液を得た。この懸濁液0.5mLを大豆油49.5mLと均一に混合させ、大豆油(mL)に対するジオスゲニンの重量が0.004146mg/mLである懸濁液(実施品11)を得た。ジオスゲニンとしての投与量が、マウスの単位体重あたり0.1μmol/kg/日となるように、実施品11を1日1回、ADモデルマウス(5XFAD、雄性および雌性、30〜47週齢)に経口投与で投与した。投与期間は、14日間とした。このマウスに対し、物体認知記憶試験を実施した。なお、最終投与の翌日にトレーニング段階を実施した。また、トレーニング段階とテスト段階のインターバルは1時間とした。
<比較例6>
実施品11を大豆油のみに換える以外は、実施例11と同様にした。
<コントロール>
ADモデルマウスに換えて野生型マウス(34〜36週齢)を用いる以外は、比較例6と同様にした。
図8の結果から明らかなように、実施例11のマウスは、コントロールとして用いた野生型マウスと同等のレベルまで記憶障害が改善された。
12.92mgのワイルドヤム乾燥エキス(アスク薬品株式会社製、ジオスゲニン16.05%含有)に5mLの蒸留水を加え、マイクロホモジナイザーで攪拌し、均一に懸濁させ懸濁液を得た。この懸濁液0.5mLを蒸留水49.5mLと混合させ、蒸留水(mL)に対するジオスゲニンの重量が0.004146mg/mLである懸濁液(実施品12)を得た。ジオスゲニンとしての投与量が、マウスの単位体重あたり0.1μmol/kg/日となるように、実施品12を1日1回、ADモデルマウス(5XFAD、雄性、30〜47週齢)に経口投与で投与した。投与期間は、14日間とした。このマウスに対し、物体認知記憶試験を実施した。なお、最終投与の翌日にトレーニング段階を実施した。また、トレーニング段階とテスト段階のインターバルは1時間とした。
<比較例8>
実施品12を蒸留水のみに換える以外は、比較例7と同様にした。
<コントロール>
ADモデルマウスに換えて野生型マウス(39〜43週齢)を用いる以外は、比較例8と同様にした。
図9の結果から明らかなように、蒸留水を用いた比較例7では有意に記憶障害が改善されなかった。
2.07mgのジオスゲニン(和光純薬社製)に5mLのゴマ油(カネダ株式会社製)を加え、マイクロホモジナイザーで攪拌し、均一に懸濁させ懸濁液を得た。この懸濁液0.5mLをゴマ油49.5mLと均一に混合させ、ゴマ油(mL)に対するジオスゲニンの重量が0.004146mg/mLである懸濁液(実施品13)を得た。ジオスゲニンの投与量が、マウスの単位体重あたり0.1μmol/kg/日となるように、実施品13を1日1回、ddYマウス(雄性および雌性、9週齢)に経口投与で投与した。投与期間は、4日間とした。このマウスに対し、物体認知記憶試験を実施した。なお、最終投与の1時間後にトレーニング試験を実施した。また、トレーニング段階とテスト段階のインターバルは48時間とした。
<比較例9>
実施品13をゴマ油のみに換える以外は、実施例12と同様にした。
Claims (13)
- ジオスゲニン、ジオスゲニン誘導体、及びこれらの薬学的に許容される塩から選ばれる1種以上の化合物が油脂に懸濁又は溶解していることを特徴とする経口投与剤であり、
ジオスゲニン誘導体が、(3β,25R)−3−(2−アミノエタノイロキシ)−スピロスト−5−エン、及び(3β,25R)−3−フルオロスピロスト−5−エンからなる群から選ばれる1種以上であり、
(1)神経細胞の軸索の機能不全が関与する疾患の予防及び/又は治療、(2)神経細胞の軸索の伸展、(3)変性した神経細胞の軸索の修復、及び(4)記憶の増進又は記憶力低下の抑制から選択された少なくとも1つの用途に用いるための経口投与剤。 - 少なくともジオスゲニンを含有する請求項1記載の剤。
- 神経細胞の軸索の機能不全が関与する疾患の予防剤又は治療剤である、請求項1又は2に記載の剤。
- 神経細胞の軸索が機能不全となっていることが要因の疾患が、アルツハイマー病である、請求項3に記載の剤。
- 神経細胞の軸索が機能不全となっていることが要因の疾患が、脊髄損傷である、請求項3に記載の剤。
- 神経細胞の軸索の伸展剤である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の剤。
- 変性した神経細胞の軸索の修復剤である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の剤。
- 記憶増進剤又は記憶力低下の抑制剤である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の剤。
- 軸索の機能不全が関与する疾患の治療又は予防に有用であることが知られている1以上の化合物、又はその薬学的に許容されている塩が併用される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の剤。
- 剤形が、液剤、懸濁剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、ゼリー剤、口腔内崩壊錠、及びチュワブル錠からなる群から選ばれる1種以上である請求項1〜9に記載の剤。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の剤を含有する飲食品であり、
(1)神経細胞の軸索の機能不全が関与する疾患の予防及び/又は治療、(2)神経細胞の軸索の伸展、(3)変性した神経細胞の軸索の修復、及び(4)記憶の増進又は記憶力低下の抑制から選択された少なくとも1つの用途に用いるための飲食品。 - 健康機能食品である請求項11記載の飲食品。
- 下記式(III)
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