WO2003105830A1 - 脳機能を改善する医薬組成物および脳機能を改善するための方法 - Google Patents

脳機能を改善する医薬組成物および脳機能を改善するための方法 Download PDF

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恭史 中田
昌也 中川
小野　哲
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Definitions

  • composition for improving brain function and method for improving brain function
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for improving brain function comprising an alkyl ether derivative and a compound having an inhibitory action on acetylcholinesterase, and an alkyl ether derivative and an inhibitory action on acetylcholinesterase in order to improve brain function.
  • the present invention relates to a method of using a combination of the compounds having
  • cerebrovascular dementia senile dementia, Alzheimer's disease, sequelae of ischemic encephalopathy, and stroke
  • memory impairment occurs due to reduced function of acetylcholine neurons in the brain or selective cell death.
  • drugs for symptomatic treatment for this memory impairment for example, compounds having an inhibitory action on acetylcholinesterase, such as tacrine and donepezil, are used.
  • anti-hypoxia action is used in vitro (in vitro experiments) to evaluate the effect of protecting neuronal cells, and in vivo (in vivo experiments), it has been reported that compounds that have a protective effect on synaptic cells show the same action. [Ann. NY Acad. Sci., 890, 406-420, 1999]. In addition, it has been reported that antihypoxic action is also observed in tacrine (1, 2, 3, 4-tetrahydro-9-acridinamine hydrochloride), which shows an inhibitory action of acetylcholinesterase, a compound that activates brain acetylcholine neurons. [Japanese 'Journal of Pharmaco. (Jpn. J. Pharmacol.)> 62, 81-86, 1993].
  • studying the anti-hypoxia action in Inbipo can be positioned as a method for evaluating a compound having a nerve cell protective effect and a brain acetylcholine nerve activation effect, either alone or in combination.
  • acetylcholinesterase inhibitors such as tacrine, donevezil, and galantamine
  • brain function improvers including Alzheimer's disease treatment drugs are hepatotoxic and acetylcholine other than the cranial nervous system. The problem is that it has side effects associated with nerve activation.
  • acetylcholinesterase inhibitors for example, a combination of a cerebral circulation metabolism improving agent such as idebenone and a acetylcholinesterase inhibitor (Japanese Patent Laid-Open No. 10-259126) or nerve growth factor-like A combination of a compound having the action (SR57746A) and a acetylcholinesterase inhibitor (W099 / 25363) has been tried.
  • a cerebral circulation metabolism improving agent such as idebenone
  • a acetylcholinesterase inhibitor Japanese Patent Laid-Open No. 10-259126
  • nerve growth factor-like A combination of a compound having the action (SR57746A) and a acetylcholinesterase inhibitor (W099 / 25363) has been tried.
  • R 1 represents an optionally substituted heterocyclic group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 3 and R 4 represent the same or different alkyl group which may be substituted.
  • R 3 and R 4 are an optionally substituted cyclic amino group formed together with the nitrogen atom to which they are attached
  • m is an integer from 1 to 5
  • n is 1 to 6
  • a halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; and an alkyl group is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl group
  • a linear or branched CL 12 alkyl group such as; a lower alkyl group is a linear group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isopyl, tert-butyl, pentyl and hexyl groups; Or branched C ⁇ ; an alkyl group; an alkoxy group is a linear group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hex
  • the lower alkenyl groups include vinyl, propenyl, butenyl, C 2 6 alkenyl groups such as pentenyl and hexenyl; heptenyl and C 2 _ 12 alkenyl groups such as Okuparu.
  • C 2 such as 6 Arukeniruokishi group; and alkynyl group, Echiniru, propynyl, heptynyl and Penchieru of which C 2 _ 6 alkenyl; and cycloalkyl groups, cyclopropyl, cyclo heptyl, cyclopentyl
  • a group is an alkylthio group such as methylthio, ethylthio, propylthio,
  • An alkoxy group such as a phenyl group, an alkyl C group such as a phenylmethylthio group and a naphthylmethylthio group;
  • a lower alkylene dioxy group means a C alkyl group such as methylene dioxy and ethylene dioxy group;
  • a lower acyl group means a CL 6 acyl group such as formyl, acetyl and ethylcarbonyl groups; an aroyl group means an aryl group such as benzoyl and naphthylcarbonyl groups; an al lower alkenol the group Al C 2 _ 6 Ar
  • alkylsulfonoxy group such as -butylsulfonyloxy, isobutylsulfonyloxy, sec-butylsulfonyloxy, tert-butylsulfonyloxy or pentylsulfooxy; 7-arylsulfonyloxy
  • the group is phenylsulfonyl
  • ar (lower) alkylsulfonyl group, ar-C 6 alkyl sulfonyl Le group such as benzylsulfonyl; xylene, etc.
  • a CL 6 alkylsulfonylamino group such as methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino, etc .
  • an arylsulfonylamino group is phenylsulfonylamino, P-toluenesulfonylamino and Naphthylsulfonylamino group and the like
  • cyclic amino group means azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl, morpholyl, thiomorpholyl, tetrahydroquinolinyl,
  • the heterocyclic group of R 1 is a halogen atom, an optionally substituted amino, lower alkyl, aryl, lower alkyl, lower alkoxy, alkyl lower alkoxy, aryloxy, rubamoyloxy, lower alkylthio, lower alkenyl, lower alkenyl.
  • Amino groups R 4 cyclic amino group which R 3 and R 4 are formed become nitrogen atom and one ⁇ binding a halogen atom, an optionally substituted Amino, lower ⁇ alkyl, Ariru, It may be substituted with one or more groups selected from ar lower alkyl, ar lower alkenyl, aroyl, ar lower alkenoyl, heterocyclic group and the like.
  • substituent in the cyclic amino group above RR 3, R 4 and R 3 and R 4 are formed together with the nitrogen atom attached a halogen atom, an optionally protected hydroxyl group, protected
  • Forced loxyl protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for conventional force lupoxyl groups, for example, lower groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1,1-dimethylpropyl, butyl and tert-butyl. Alkyl groups; aryl groups such as phenyl and naphthyl; lower alkyl groups such as benzyl, diphenylmethyl, trityl, P-nitrobenzyl, P-methoxybenzyl and bis (P-methoxyphenyl) methyl; acetylmethyl, benzoylmethyl.
  • lower groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1,1-dimethylpropyl, butyl and tert-butyl.
  • Alkyl groups aryl groups such as phenyl and naphthyl
  • lower alkyl groups such as benzyl, diphenylmethyl,
  • Acyl-lower alkyl groups such as P-bitobenzoylmethyl, P-bromobenzoylmethyl and P-methanesulfodilpenezylmethyl; oxygen-containing heterocyclic groups such as 2-tetrahydrobiranyl and 2-tetrahydrofuranyl 2,2,2—trichloroethyl and other eight-necked geno— Secondary alkyl group; lower alkylsilyl-lower alkyl group such as 2- (trimethylsilyl) ethyl; acyloxy lower alkyl group such as acetoxymethyl, propionyloxymethyl, and pivaloyloxymethyl; including phthalimidomethyl and succinimidomethyl Nitrogen heterocyclic-lower alkyl group; cycloalkyl group such as cyclohexyl; lower alkoxy-lower alkyl group such as methoxymethyl, methoxyethoxymethyl and 2- (trimethylsilyl) methoxymethyl; benz
  • Al-lower alkoxy-lower alkyl groups lower alkylthio-lower alkyl groups such as methylthiomethyl and 2-methylthioethyl; arylthio-lower alkyl groups such as phenylthiomethyl; 1,1,1-dimethyl-2-propylene Lower alkenyl groups such as 3-methyl-3-butenyl and allyl; and trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, jetylisopropyl silyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, diphenylmethylsilyl and tert-butylmethoxyphenyl Examples include substituted silyl groups such as rusilyl. :
  • hydroxyl protecting group examples include all groups that can be used as a protecting group for a normal hydroxyl group, such as benzyloxycarbonyl, 4-12 trobenzyloxycarbonyl, 4-1-bromobenzyloxycarbonyl, 4-methyloxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, 1, 1 1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxy-powered sulfonyl, isobutyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloromethyl ethoxycarbonyl, 2,2,2-tribromoethoxycarbonyl, 2 (trimethylsilyl) ethoxy Carbonyl, 2- (phenylsulfonyl) ethoxycarbonyl, 2- (triphenylphosphonio) ethoxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbon
  • Examples of the protecting group of the amino group include all groups that can be used as ordinary amino protecting groups. For example, tricyclo ethoxy carbonyl, tribromo ethoxy carbonyl, benzyloxycarbonyl, P-diphenyl benzyloxy Carbonyl, 0-bromobenzyloxycarbonyl, (mono-, di-, trie) chloroacetyl, Trifluoroacetyl, phenylacetyl, formyl, acetyl, benzoyl.
  • Examples of the salt of the compound represented by the general formula [1] include a salt of a generally known basic group such as an amino group or an acidic group such as a hydroxy group or a strong loxyl group.
  • Examples of salts in basic groups include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, citrate, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, aspartic acid
  • salts with sulfonic acids such as methane sulfonic acid, benzene sulfonic acid, ⁇ -toluene sulfonic acid, mesitylene sulfonic acid and naphthenic sulfonic acid
  • a salt in an acidic group for example, a salt with an alkali metal such as sodium and potassium; a salt with an alkaline earth metal such as calcium and magnesium; an ammonium salt; and trimethylamine, trieth
  • alkyl ether derivative of the general formula [1] or a salt thereof when there are isomers (for example, optical isomers, geometric isomers, tautomers, etc.), the present invention Including hydrates, solvates and all crystal forms.
  • Preferred examples of the alkyl ether derivative of the component ( ⁇ ) or a salt thereof include compounds comprising a combination of the following substituents in the general formula [1], (1)
  • R 1 is a halogen atom, an alkyl group A benzochenyl group or a benzofuranyl group which may be substituted with a group selected from phenyl groups;
  • R 2 is a hydroxyl group;
  • R 3 is an alkyl group;
  • R 4 is an alkyl which may be substituted with an alkoxy-substituted phenyl group A pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring or a morpholine ring, wherein R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are bonded; an alkyl ether derivative or a salt thereof, wherein m is 1; n is 2.
  • R 1 is substituted with a group selected from a halogen atom, an alkyl group that may be substituted with a hydroxyl group, an alkoxy group, a strong lpoxyl group, an aminocarbonyl group, a hydroxyl group, an alkylthio group, a phenyl group, and a pyridyl group An optionally substituted benzothenyl group or benzofuranyl group;
  • R 2 is a hydrogen atom; 3 is a phenyl group which may be substituted with a halogen atom, an alkoxy group or a nitrile group, an optionally protected hydroxyl group, An alkyl group optionally substituted with a group selected from an alkylamino group and an alkynyl group;
  • R 4 is substituted with a phenyl group;
  • An example of a specific compound is 2-[[3 -— (2-benzo [b] thiophene-5-yloxy) propyl] (methyl) amino] —1.
  • R 1 is a benzochenyl group or benzofuranyl group which may be substituted with a group selected from a halogen atom, an alkyl group and a phenyl group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 or R 4 is a hydroxyl group, protected
  • m is 1
  • n is an alkyl ether derivative having 2 to 3 or a salt thereof.
  • An example of a specific compound is 1 [2_ [2 — (1 benzothiophene 1-5-yl) ethoxy] ethyl] 1 3-azetidinol.
  • the alkyl ether derivative of the general formula [1] or a salt thereof is prepared by the method described in JP-A-3-47158, JP-A-3-232830, JP-A-4-95070, WO99 / 31056, WO00 / 76957 PCT / JP02 / 10827, etc. Can be manufactured.
  • Examples of the compound (B) used in the present invention having a acetyl-cholinesterase inhibitory action include the following compounds.
  • Tacrine compounds described in JP-A-1-79151 typified by donepezil; compounds described in JP-A-61-225158 typified by rivastigmine; galanthamine Representative compounds described in JP-A-62-215527; compounds described in US Pat. No. 5177082 typified by Huperzine; ipidacrine; JP-A-5-140149 typified by Zanapezil Compound described in W092 / 18493 typified by T-82; compound described in W092 / 18493 typified by Phenserine; Quilostigmine; Ganstigmine; Ensaculin; And the like.
  • the component (B) more preferred are Yuclin and donepezil.
  • a pharmaceutical composition comprising an alkyl ether derivative of the general formula [1] or a salt thereof and a compound having a cetylcholine esterase inhibitory action or a salt thereof, a pharmaceutically acceptable excipient, a carrier, Tablets, capsules, powders, granules, fine granules, pills, suspensions, emulsions, liquids, syrups, injections, or pharmaceutical preparations such as diluents and stabilizers It can be made into preparations such as eye drops.
  • This formulation can be administered orally or parenterally.
  • the administration method, dosage, and frequency of administration can be selected appropriately according to the patient's age, weight and symptoms, but in the case of oral administration, 0.01 to 500 mg per day is usually administered to adults from one to several times. Divided into two doses.
  • the mixing ratio of the component (A) and the component (B) is selected as appropriate, and is 0.0005 to 1 part by weight of the component (B) relative to 1 part by weight of the component (A).
  • the amount of component (A) and component (B) used varies depending on the combination.
  • the amount of the component (B) that has a acetylcholinesterase inhibitory activity depends on peripheral nerve symptoms (mainly diarrhea, tears , Effects based on parasympathetic nerves such as Yodare) are not required.
  • peripheral nerve symptoms mainly diarrhea, tears , Effects based on parasympathetic nerves such as Yodare
  • donepezil about 0.05 mg to 10 mg per day; zanabezil, about lmg to 120 mg per day; evening culin, about 5 mg to 200 mg per day; ipidacrine, about 10 mg to 300 mg per day; rivastegmine About 0.5 mg to 20 mg per day.
  • the amount of component (A) used varies depending on the type of compound (B) having an acetylcholinesterase inhibitory activity, but is 0.01 to 500 mg per day.
  • Test compounds Al, A2, A3, B1, and B2 were dissolved in distilled water, and test compounds C1 and C2 were suspended in a 0.5% methylcellulose solution.
  • Group 6-6 Orally administer test compounds dissolved in distilled water or suspended in 0.5% methylcellulose solution to 10 male ddY male mice (4-5 weeks old). 30 minutes after administration, the mouse was placed in a 300 mL glass container, and a mixed gas consisting of 4% oxygen and 96% nitrogen was vented to the glass container at a flow rate of 5 L / min. The time to complete was measured. Distilled water was orally administered to the control group.
  • the anti-octiboxic action of the test compound is:
  • the antihypoxic action is synergistically enhanced by combining the 7 alkyl ether derivative of the general formula [1] or a salt thereof with a compound having an inhibitory action on acetylcholinesterase. Therefore, the combination of the present invention is useful as a method for improving brain function.
  • the pharmaceutical composition containing the compound according to the combination of the present invention is a reduced or selected function of acetylcholine nerve in the brain in cerebrovascular dementia, senile dementia, Alzheimer's disease, sequelae of ischemic encephalopathy and stroke. It is useful for the treatment and prevention of memory impairment caused by typical cell death.

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Description

明細書
脳機能を改善する医薬組成物および脳機能を改善するための方法
技術分野
本発明は、アルキルエーテル誘導体およびァセチルコリンエステラーゼ阻害 作用を有する化合物を含有する脳機能を改善するための医薬組成物および脳 機能を改善するために、アルキルエーテル誘導体およびァセチルコリンエステ ラーゼ阻害作用を有する化合物を組み合わせて使用する方法に関する。
背景技術
脳血管障害後遺症や各種脳神経変性疾患において、脳神経細胞の機能低下と 脳神経細胞死は密接な関係にあると言われている。 特に脳血管性痴呆、 老年性 痴呆、 アルツハイマー病、 虚血性脳障害の後遺症および脳卒中では、 脳内ァセ チルコリン神経の機能低下あるいは選択的な細胞死を原因とした記憶障害が 発生する。
この記憶障害に対する対症療法のための医薬として、 例えば、 タクリン、 ド ネぺジルなどのァセチルコリンエステラ一ゼ阻害作用を有する化合物が用い られている。
一方、 抗ハイポキシァ作用は、 インビトロ （試験管内実験） で神経細胞保護 効果の評価に用いられ、 インビポ （生体内実験） でも神絰細胞保護効果を有す る化合物が同作用を示すことが報告されている [アナルス ·ォブ ·ニューョ一 ク'アカデミー ·ォブ ·サイエンス（Ann. N. Y. Acad. Sci.)、第 890巻、第 406-420 頁、 1999年]。 また、 抗ハイポキシァ作用は、 脳内アセチルコリン神経を陚活 する化合物ゃァセチルコリンエステラーゼ阻害作用を示すタクリン（ 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロー 9 —ァクリジナミン ·塩酸塩） にも認められることが報告 されている [ジャパニーズ ' ジャーナル · ォブ · ファーマコ Πジー (Jpn. J. Pharmacol.) > 第 62卷、 第 81-86頁、 1993年]。
従って、 ィンビポにおける抗ハイポキシァ作用を検討することは、 神経細胞 保護効果と脳内アセチルコリン神経賦活効果を各々単独あるいは併せ持つ化 合物の評価方法として位置付けることができる。
特開平 3-232830および特開平 4-95070 に記載の 1 , 2—エタンジオール誘 導体またはその塩は、 脳機能改善剤として有用な化合物であり、 特に、 （R ) 一 1 一 （ベンゾ [ b ] チォフェン一 5 —ィル） 一 2— [ 2— （Ν , Ν—ジェチ ルァミノ） エトキシ] エタノール ·塩酸塩 （以下、 Τ一 5 8 8と称する。） は、 好ましい化合物である。 そして、 Τ— 5 8 8は、 抗ハイポキシァ作用と抗健忘 作用を有し、 脳内ァセチルコリンの遊離を促進することが報告されている [ソ シエティ · フォー ' ニューロサイエンス · ァブス トラクッ (SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, Abstracts), 第 21巻、 第 947頁、 1995年]。 また、 アミ ロイ ド /3夕ンパク質による神経細胞死に対し、 保護作用を発揮すること [ソシ エティ · フォー · ニューロサイエンス · ァプス トラクッ（SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, Abstracts), 第 24卷、 パート 1、 第 228頁、 1998年] お よび神経成長因子の作用増強作用を発揮すること （W096/12717) が知られて いる。 しかし、 T _ 5 8 8の脳機能改善作用、 とりわけ抗ハイポキシァ作用を 増強する薬物、 方法に関しては報告されていない。
現在、 脳血管性痴呆、 老年性痴呆、 アルツハイマー病、 虚血性脳障害の後遺 症および脳卒中における、脳内ァセチルコリン神経の機能低下あるいは選択的 な細胞死を防止する観点で、神経細胞保護作用を有する化合物が検討されてい るが、 その治療効果は定かでない。 また、 アルツハイマー病治療薬を含む脳機 能改善薬として市販されているァセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、 タクリン、 ドネべジル、 ガラン夕ミンなど） は、 肝毒性や、 脳神経系以外のァ セチルコリン神経賦活に伴う副作用を有する点が問題である。 そして、 ァセチ ルコリンエステラーゼ阻害薬の副作用軽減を目的として、 例えば、 イデべノン のような脳循環代謝改善剤とァセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合わ せ （特開平 10-259126) や神経成長因子様の作用をもつ化合物 （SR57746A) とァセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合わせ （W099/25363)などが試 みられている。
発明の開示
本発明者らは、 鋭意研究を行った結果、 Τ一 5 8 8を含む、 次の一般式 [ 1 ]
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「式中、 R 1は、 置換されていてもよい複素環式基を ； R 2は、 水素原子または ヒドロキシル基を； R 3および R 4は、 同一もしくは異なって置換されていても よいアルキル基、 または R 3および R 4が、 それらが結合する窒素原子と一緒に なって形成される置換されていてもよい環状アミノ基を； mは、 1〜 5の整数 を ； nは、 1〜 6の整数を、 それぞれ示す。」
で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩と、アセチルコリンエステラ —ゼ阻害作用を有する化合物を組み合わせることにより、抗ハイポキシァ作用 が、 相乗的に増強されることを見出した。 そして、 一般式 [ 1 ] のアルキルェ —テル誘導体またはその塩とァセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する 化合物との組合わせが脳機能を改善する方法として有用であることから本発 明を完成するに至った。
以下、 本発明について詳述する。
本明細書において、 特に断らない限り、 各用語は、 次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を； ァ ルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチ ル、 tert-ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチルおよびォクチル基などの直 鎖状または分岐鎖状の C L 12アルキル基を ；低級アルキル基とは、 メチル、 ェ チル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 tert-プチル、 ペンチ ルおよびへキシル基などの直鎖状または分岐鎖状の C ^;アルキル基を ； アル コキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ, イソブトキシ、 tert-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチル ォキシおよびォクチルォキシ基などの直鎖状または分岐鎖状の C L12アルキル ォキシ基；低級アルコキシ基とは、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプ ロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 tert-ブトキシ、 ペンチルォキシおよび へキシルォキシ基などの直鎖状または分岐鎖状の C !.6アルキルォキシ基 ； ァ ルケニル基とは、 ビニル、 プロぺニル、 ブテニル、 ペンテニル、 へキセニル、 ヘプテニルおよびォクテニルなどの C 2_12アルケニル基を ；低級アルケニル基 とは、 ビニル、 プロぺニル、 ブテニル、 ペンテニルおよびへキセニルなどの C 2.6アルケニル基を ； アルケニルォキシ基とは、 ビニルォキシ、 プロべニルォ キシ、 ブテニルォキシ、 ペンテニルォキシ、 へキセニルォキシ、 ヘプテニルォ キシおよびォクテニルォキシ基などの C 2_12アルケニルォキシ基を ； 低級アル ケニルォキシ基とは、 ビエルォキシ、 プロぺニルォキシ、 ブテニルォキシ、 ぺ ンテニルォキシおよびへキセニルォキシ基などの C 2.6 アルケニルォキシ基 を；アルキニル基とは、 ェチニル、 プロピニル、 プチニルおよびペンチエルな どの C 2_6アルケニル基を ； シクロアルキル基とは、 シクロプロピル、 シクロ プチル、 シクロペンチルおよびシクロへキシル基を ；アルキルチオ基とは、 メ チルチオ、 エヂルチオ、 プロピルチオ、 ィソプロピルチオ、 プチルチオ、 イソ プチルチオ、 tert-ブチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ、 へプチルチオ およびォクチルチオなどの C 12アルキルチオ基を；低級アルキルチオ基とは、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 ィ ソブチルチオ、 tert-プチルチオ、 ペンチルチオおよびへキシルチオなどの アルキルチオ基を ； ァリ一ル基とは、 フエニル、 ナフチル、 インダニルおよび ィンデニル基を；ァリールォキシ基とは、 フエニルォキシ、 ナフチルォキシ、 ィンダニルォキシおよびィンデニルォキシ基を；アル低級アルキル基とは、 ベ ンジル、ジフエニルメチルぉよびフエネチル基などのアル C ^アルキル基を ； アル低級アルケニル基とは、 シンナミル基などのアル C 2.6ァルケ二ル基を ； アル低級アルコキシ基とは、フエニルメチルォキシおよびナフチルメチルォキ シ基などのアル C wアルコキシ基を ； アル低級アルキルチオ基とは、 フエ二 ルメチルチオおよびナフチルメチルチオ基などのアル C アルキルチオ基 を；低級アルキレンジォキシ基とは、 メチレンジォキシおよびエチレンジォキ シ基などの C アルキレンジォキシ基を ；低級ァシル基とは、 ホルミル、 ァ セチルおよびェチルカルボニル基などの C L6ァシル基を ； ァロイル基とは、 ベンゾィルおよびナフチルカルボニル基などのァリールカルボニル基を；アル 低級アルケノィル基とは、シンナモイル基などのアル C 2_6アルケノィル基を ； 低級アルキルスルホ二ル某とは、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 Π - プロピルスルホニル、 ィソプロピルスルホニル、 n-プチルスルホニル、 イソブ チルスルホニル、 sec-プチルスルホニル、 tert-ブチルスルホニルまたはペンチ ルスルホニルなどの C !.6アルキルスルホ二ル基を ； 7リ一ルスルホニル基と は、 フエニルスルホニル、 P-トルエンスルホニルおよびナフチルスルホニル基 などを；低級アルキルスルホニルォキシ基とは、 メチルスルホニルォキシ、 X チルスルホニルォキシ、 n-プロピルスルホニルォキシ、 イソプロピルスルホ二 ルォキシ、 n-ブチルスルホニルォキシ、 ィソブチルスルホニルォキシ、 sec-ブ チルスルホニルォキシ、 tert-プチルスルホニルォキシまたはペンチルスルホ エルォキシなどの C !.6アルキルスルホ二ルォキシ基を ； 7リ一ルスルホニル ォキシ基とは、 フエニルスルホニルォキシ、 P-トルエンスルホニルォキシおよ びナフチルスルホニルォキシ基などを；アル低級アルキルスルホニル基とは、 ベンジルスルホニルなどのアル C !.6アルキルスルホ二ル基を ；低級アルキル スルホニルァミノ基とは、 メチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホニルアミノ， プロピルスルホニルァミノなどの C L6アルキルスルホニルァミノ基を ； ァリ 一ルスルホニルァミノ基とは、 フエニルスルホニルァミノ、 P-トルエンスルホ ニルアミノおよびナフチルスルホニルアミノ基などを；環状アミノ基とは、 ァ ゼチジニル、 ピロジニル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 ホモピペラジニル、 ホモピペリジニル、 モルホリル、 チオモルホリル、 テトラヒドロキノリニル、 テトラヒドロイソキノリル、キヌクリジニルおよびィミダゾリニルなどの該環 を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子を含み、さらに一つ以上の酸素 原子または硫黄原子を含んでもよい 4員〜 7員環、縮合環または架橋環の環状 アミノ基を； また複素環式基とは、 上記した環状アミノ基並びに、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 ピリジル、 ピリミジル、 キノリル、 キノリジニル、 チアゾリル、 テトラゾリル、 チアジアゾリル、 ピロ二リル、 ピラゾリニル、 ピ ラゾリジニル、 プリニル、 フリル、 チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ビラニル、 ィ ソベンゾフラニル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 ベンゾフラニル、 イン ドリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾィソォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 キノキサリル、 ジヒドロキノキサリル、 2， 3—ジヒドロ ベンゾチェニル、 2 , 3—ジヒドロべンゾピロリル、 2 , 3— 4 H— 1ーチアナ フチル、 2 , 3—ジヒドロベンゾフラニル、 ベンゾ [ b ] ジォキサニル、 イミ ダゾ [ 2 , 3— a ] ピリジル、 ベンゾ [ b ] ピペラジニル、 クロメニル、 イソ チアゾリル、 ィソォキサゾリル、 ォキサジァゾリル、 ピリダジニル、 イソイン ドリル、 イソキノリル、 1 , 3—ベンゾジォキソリルおよび 1 , 4—ベンゾジォ キサニル基などの該環を形成する異項原子として一つ以上の酸素原子もしく は硫黄原子を含んでいてもよい、 窒素、 酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少 なくとも一つ以上の異項原子を 5員もしくは 6員環、縮合環または架橋環の複 素環式基を ；含窒素飽和 6員複素環式基とは、 ピペリジン、 ピぺラジン、 ペル ヒドロピリミジン、ペルヒド口ピリダジンなどの異項原子として窒素原子を含 む飽和の 6員環基を意味する。
R 1の複素環式基は、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいァミノ、 低級ァ ルキル、 ァリール、 アル低級アルキル、 低級アルコキシ、 アル低級アルコキシ, ァリールォキシ、 力ルバモイルォキシ、 低級アルキルチオ、 低級アルケニル、 低級アルケニルォキシ、 アル低級アルキルチオ、 アル低級アルキルスルホニル, ァリ一ルスルホニル、 低級アルキルスルホニルアミノ、 ァリ一ルスルホニルァ ミノもしくは保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキ シル基、 ニトロ基、 複素環式基、 ォキソ基および低級アルキレンジォキシ基な どから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R 3, R 4のァミノ基、 R 3および R 4が結合する窒素原子と一緖になって形成 される環状アミノ基は、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいァミノ、 低級ァ ルキル、 ァリール、 アル低級アルキル、 アル低級アルケニル、 ァロイル、 アル 低級アルケノィルおよび複素環式基などから選ばれる一つ以上の基で置換さ れていてもよい。
また、 上記の R R 3、 R 4並びに R 3および R 4が結合する窒素原子と一緒 になって形成される環状アミノ基における置換基は、 ハロゲン原子、 保護され ていてもよいヒドロキシル基、 保護されていてもよい力ルポキシル基、 保護さ れていてもよいアミノ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級ァシル、 シク口アルキル基、アル低級アルキル基などから選ばれる一つ以上の基でさら に置換されていてもよい。 力ルポキシル保護基としては、通常の力ルポキシル基の保護基として使用し 得るすべての基を含み、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 1， 1ージメチルプロピル、 ブチルおよび tert-ブチルなどの低級アルキル基； フエニルおよびナフチルなどのァリール基；ベンジル、 ジフエ二ルメチル、 ト リチル、 P -ニトロベンジル、 P-メトキシベンジルおよびビス （P-メ トキシフエ ニル) メチルなどのアル低級アルキル基；ァセチルメチル、 ベンゾィルメチル. P-二ト口べンゾィルメチル、 P-ブロモベンゾィルメチルおよび P-メタンスルホ 二ルペンゾィルメチルなどのァシルー低級アルキル基; 2—テトラヒドロビラ ニルおよび 2—テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基； 2，2 , 2— ト リクロロェチルなどの八口ゲノ—低級アルキル基； 2— （トリメチルシリル） ェチルなどの低級アルキルシリル—低級アルキル基；ァセトキシメチル、 プロ ピオニルォキシメチルおよびピバロィルォキシメチルなどのァシルォキシ一 低級アルキル基;フタルイミ ドメチルおよびスクシンィミ ドメチルなどの含窒 素複素環式—低級アルキル基；シク口へキシルなどのシクロアルキル基；メ ト キシメチル、 メトキシェトキシメチルおよび 2— （トリメチルシリル） ェトキ シメチルなどの低級アルコキシ—低級アルキル基；ベンジルォキシメチルなど のアル—低級アルコキシ—低級アルキル基;メチルチオメチルおよび 2—メチ ルチオェチルなどの低級アルキルチオ一低級アルキル基；フエ二ルチオメチル などのァリ一ルチオ一低級アルキル基 ; 1 , 1 一ジメチルー 2 -プロべニル、 3—メチルー 3 -ブテニルおよびァリルなどの低級アルケニル基；並びにトリ メチルシリル、 トリェチルシリル、 トリイソプロピルシリル、 ジェチルイソプ 口ビルシリル、 tert-ブチルジメチルシリル、 tert-プチルジフエ二ルシリル、 ジフエ二ルメチルシリルおよび tert-ブチルメ トキシフエ二ルシリルなどの置 換シリル基などが挙げられる。 ：
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基と'して使用し 得るすべての基を含み、 例えば、 ベンジルォキシカルポニル、 4一二トロベン ジルォキシカルポニル、 4一ブロモベンジルォキシカルポニル、 4ーメ 卜キシ ベンジル才キシカルボニル、 3 , 4—ジメ トキシベンジルォキシカルボニル、 メ トキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 tert-ブトキシカルポニル、 1， 1 一ジメチルプロボキシカルボニル、 イソプロポキシ力ルポニル、 イソブチルォ キシカルポニル、 ジフエニルメ トキシカルポニル、 2，2 , 2— トリクロ口エト キシカルポニル、 2 , 2 , 2 -トリブロモエトキシカルボニル、 2 一 (トリメチ ルシリル） ェトキシカルボニル、 2— (フエニルスルホニル) エトキシカルポ ニル、 2 - (トリフエニルホスホニォ） エトキシカルボニル、 2—フルフリル ォキシカルボ二'ル、 1ーァダマンチルォキシカルポニル、 ビニルォキシカルボ ニル、 ァリルォキシカルポニル、 S一べンジルチオカルボニル、 4ーェ卜キシ - 1 一ナフチルォキシカルボニル、 8 —キノリルォキシカルボニル、 ァセチル. ホルミル、 クロロアセチル、 ジクロロアセチル、 トリクロロアセチル、 トリフ ルォロアセチル、 メ トキシァセチル、 フエノキシァセチル、 ピバロィルおよび ベンゾィルなどのァシル基； メチル、 tert-ブチル、 2 , 2， 2 -卜リクロロェチ ルおよび 2一トリメチルシリルェチルなどの低級アルキル基；ァリルなどの低 級アルケニル基； ベンジル、 P-メ トキシベンジル、 3 , 4—ジメ トキシベンジ ル、 ジフエ二ルメチルおよびトリチルなどのアル—低級アルキル基；テトラヒ ドロフリル、テトラヒドロビラニルおよびテトラヒドロチォピラニルなどの含 酸素および含硫黄複素環式基； メ トキシメチル、 メチルチオメチル、 ベンジル ォキシメチル、 2—メ トキシェトキシメチル、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシ メチル、 2— （トリメチルシリル） エトキシメチル、 1 ーェ卜キシェチルおよ び 1 ーメチル— 1 -メ トキシェチルなどの低級アルコキシ一および低級ァル キルチオ一低級アルキル基； メタンスルホニルおよび P-トルエンスルホニル などの低級アルキル—およびァリールースルホニル基；並びにトリメチルシリ ル、 トリェチルシリル、 トリイソプロビルシリル、 ジェチルイソプロピルシリ ル、 tei't-プチルジメチルシリル、 tert-プチルジフエニルシリル、 ジフエニル メチルシリルおよび te r t-プチルメ トキシフエ二ルシリルなどの置換シリル基 などが挙げられる。
アミノ基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての 基を含み、 例えば、 トリクロ口エトキシカルポニル、 トリブロモエトキシカル ポニル、 ベンジルォキシカルボニル、 P-二卜口べンジルォキシカルボニル、 0 - ブロモベンジルォキシカルボニル、 (モノー、 ジ—、 トリー） クロロアセチル、 トリフルォロアセチル、 フエ二ルァセチル、 ホルミル、 ァセチル、 ベンゾィル. tert-アミルォキシカルポニル、 tert-ブトキシカルポニル、 p-メ トキシベンジ ルォキシカルポニル、 3 , 4—ジメ トキシベンジルォキシカルポニル、 4一 （フ ェニルァゾ） ベンジルォキシカルボニル、 2 一フルフリルォキシカルポニル、 ジフエ二ルメ トキシカルポニル、 1 , 1ージメチルプロポキシ力ルポニル、 ィ ソプロポキシ力ルポニル、 フタロイル、 スクシ二ル、 ァラニル、 ロイシル、 1 ーァダマンチルォキシカルボニルおよび 8—キノ リルォキシカルボニルなど のァシル基；ベンジル、 ジフエニルスチルおよびトリチルなどのアル低級アル キル基； 2 —二トロフエ二ルチオおよび 2 , 4—ジニトロフエ二ルチオなどの ァリールチオ基； メタンスルホニルおよび P-トルエンスルホニルなどのアル キル一もしくはァリ一ルースルホニル基 ； Ν , Ν—ジメチルアミノメチレンな どのジー低級アルキルアミノ一低級アルキリデン基；ベンジリデン、 2—ヒド ロキシベンジリデン、 2—ヒドロキシー 5 —クロ口べンジリデンおよび 2 —ヒ ドロキシ— 1 一ナフチルメチレンなどのアル—低級アルキリデン基； 3 —ヒド 口キシー 4 一ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロ へキシリデン、 2—エトキシカルポニルシクロへキシリデン、 2—エトキシカ ルポエルシクロペンチリデン、 2—ァセチルシクロへキシリデンおよび 3 , 3 —ジメチルー 5—ォキシシク口へキシリデンなどのシク口アルキリデン基；ジ フエニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジァリ一ルーもしく はジアル—低級アルキルホスホリル基 ； 5 一メチル一 2 —ォキソ— 2 Η— 1 , 3—ジォキソール— 4—ィルーメチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並び にトリメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
一般式 [ 1 ] の化合物の塩としては、 通常知られているアミノ基などの塩 基性基またはヒド口キシルもしくは力ルポキシル基などの酸性基における塩 を挙げることができる。 塩基性基における塩としては、 例えば、 塩酸、 臭化水 素酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、 酢酸、 クェン酸、 シユウ酸、 フマル 酸、 マレイン酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 ァスパラギン酸などの有機カルボン酸と の塩；並びにメタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 Ρ-トルエンスルホン酸、 メシチレンスルホン酸およびナフ夕レンスルホン酸などのスルホン酸との塩 を、 また、 酸性基における塩としては、 例えば、 ナトリウムおよびカリウムな どのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類 金属との塩；アンモニゥム塩；並びにトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ピリジン、 N，N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリ ジン、 N—メチルモルホリン、 ジェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 プ ロカイン、 ジベンジルァミン、 N—べンジルー β 一フエネチルアミン、 1 ーェ フエナミンおよび Ν,Ν'—ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基 との塩などを挙げることができる。
一般式 [ 1] のアルキルエーテル誘導体またはその塩において、 異性体 （例 え ば、 光学異性体、 幾何異性体および互変異性体など） が存在する場合、 本 発明は、 それらすベての異性体を包含し、 また水和物、 溶媒和物およびすベて の結晶形を包含するものである。
成分 (Α) のアルキルェ一テル誘導体またはその塩として好ましいものは、 一般式 [ 1 ] において、 以下の匱換基の組合わせからなる化合物が挙げられる, ( 1 ) R1がハロゲン原子、 アルキル基、 フエニル基から選ばれる基で置換さ れていてもよいべンゾチェニル基またはベンゾフラニル基； R2がヒドロキシ ル基； R 3がアルキル基； R 4がアルコキシ置換フエニル基で置換されていても よいアルキル基、または R3および R 4がそれらが結合する窒素原子と一緒にな つてピロリジン環、 ピぺリジン環、 ピペリラジン環もしくはモルホリン環； m が 1 ； nが 2のアルキルエーテル誘導体またはその塩。
具体的な化合物の例は、 （ベンゾ [b] チォフェン— 5—ィル） — 2— [2 - (Ν,Ν—ジェチルァミノ） Xトキシ] エタノ一ルである。
(2 ) R1がハロゲン原子、 ヒドロキシル基で置換されていてもよいアルキル 基、 アルコキシ基、 力ルポキシル基、 ァミノカルボニル基、 ヒドロキシル基、 アルキルチオ基、 フエニル基、 ピリジル基から選ばれる基で置換されていても よいべンゾチェニル基またはベンゾフラニル基； R2が水素原子；； 3がハロゲ ン原子、アルコキシ基もしくはニト口基で置換されていてもよいフエニル基、 保護されていてもよいヒドロキシル基、 アルキルアミノ基、 アルキニル基から 選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基 ； R4がフエニル基で置換され ていてもよいアルキル基； mが 1 ； nが 2〜 3のアルキルエーテル誘導体また はその塩。
具体的な化合物の例は、 2— [ [ 3 — ( 2—ベンゾ [ b ] チォフェン一 5 — ィルェトキシ) プロピル] (メチル） ァミノ] — 1 一ェ夕ノ一ルである。
( 3 ) R 1がハロゲン原子、 アルキル基、 フエニル基から選ばれる基で置換さ れていてもよいべンゾチェニル基またはベンゾフラニル基； R 2が水素原子； R 3または R 4がヒドロキシル基、 保護されていてもよいアミノ基、 アルキルァ ミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基、 または R 3および R 4がそれらが結合する窒素原子と一緒になつて形成されるァゼチジン環、 ピ 口リジン環、 ピぺリジン環、 ピペリラジン環もしくはモルホリン環； mが 1 ； nが 2〜 3のアルキルエーテル誘導体またはその塩。
具体的な化合物の例は、 1 一 [ 2 _ [ 2 — （ 1 一ベンゾチォフェン一 5—ィ ル） エトキシ] ェチル] 一 3—ァゼチジノ一ルである。
一般式 [ 1 ] のアルキルエーテル誘導体またはその塩は、 特開平 3-47158、 特開平 3-232830、 特開平 4-95070、 WO99/31056、 WO00/76957 PCT/JP02/ 10827などに記載の方法で製造することができる。
本発明で使用される成分 （B ) のァセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有 する化合物としては、 例えば、 以下の化合物が挙げられる。
タクリン （Tacrine)； ドネぺジル （donepezil) に代表される特開平 1- 79151 に記載の化合物 ； リバスチグミン （rivastigmine ) に代表される特開昭 61- 225158 に記載の化合物 ； ガランタミン （Galanthamine) に代表される特開 昭 62-215527に記載の化合物； ヒュペリジン （Huperzine) に代表される米国 特許 5177082 に記載の化合物 ； ィ ビダクリ ン （ipidacrine ) ； ザナベジル ( Zanapezil) に代表される特開平 5- 140149 に記載の化合物 ； フェンセリン ( Phenserine ) ； キロスチグミ ン （ Quilostigmine ) ； ガンスチグミ ン ( Ganstigmine) ； ェンサクリン （Ensaculin) に代表される W092/18493 に 記載の化合物； T-82に代表される特開平 5-279355に記載の化合物など。 これ らの中で、 成分 （B ) としてさらに好ましいものとして、 夕クリンおよびドネ ぺジルが挙げられる。 一般式 [ 1 ] のアルキルエーテル誘導体またはその塩とァセチルコリンエス テラーゼ阻害作用を有する化合物またはその塩を含有する医薬組成物を製剤 化する場合は、 医薬上許容される賦形剤、 担体、 希釈剤および安定化剤などの 製剤助剤を適宜用いて、 常法により錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤, 丸剤、 懸濁剤、 乳剤、 液剤、 シロップ剤、注射剤または点眼剤などの製剤とす ることができる。 この製剤は、 経口または非経口で投与することができる。 ま た、 投与方法、 投与量および投与回数は、 患者の年齢、 体重および症状に応じ て適宜選択できるが、 経口投与の場合、 通常成人に対して 1 日当たり、 0.01 〜500mgを 1回から数回に分割して投与すればよい。
'成分 （A ) と成分 （B ) の配合割合は、 適宜選択されるが、 成分 （A ) 1重 量部に対し、 成分 （B ) 0.0005〜 1重量部である。
成分 （A ) と成分 （B ) の使用量は、 その組合わせにより異なるが、 例えば, 成分 （B ) のァセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有する化合物の使用量は, 末梢神経症状 （主に下痢、 涙、 ョダレなど副交感神経に基づく作用） が顕著に 発現しない量であればよい。 例えば、 ドネぺジルで、 1 日当たり約 0.05mg〜 10mg；ザナベジルで、 1 日当たり約 lmg〜120mg； 夕クリンで、 1 日当たり 約 5mg〜 200mg；ィピダクリンで、 1日当たり約 10mg〜 300mg； リバステグ ミンで、 1 日当たり約 0.5mg〜20mgである。
また、 成分 （A ) の使用量は、 成分 （B ) のアセチルコリンエステラーゼ阻 害活性を有する化合物の種類により異なるが、 1 日当たり、 0.01〜500mg で める。
実施例
以下に一般式 [ 1 ] のアルキルエーテル誘導体またはその塩とァセチルコリ ンエステラーゼ阻害作用を有する化合物とを組み合わせによる神経細胞の賦 活および保護作用について説明する。
抗ハイポキシァ作用
(検体化合物）
化合物 A1： T-588
化合.物 A2： 2— [ [ 3— （2—べンゾ [ b ] チォフェン— 5—ィルエトキシ） プロピル] (メチル） ァミノ] 一 1 一エタノール · 1 / 2フマル酸塩
化合物 A3 : 1— [ 3— [ 2— （ 1 一ベンゾチォフェン一 5 —ィル） エトキシ] プロピル] 一 3—ァゼチジノール · マレイン酸塩
化合物 B 1： ドネぺジル
化合物 B2. : タクリン
化合物 C1： イデべノン
化合物 C2： SE57746A
なお、 試験化合物 Al、 A2、 A3、 B l、 B2は蒸留水に溶解し、 試験化合物 C1, C2は 0.5 %メチルセルロース溶液に懸濁して使用した。
(試験方法）
試験は、 ジャパニーズ · ジャーナル■ ォブ · ファ一マコロジ一 ( Jp n. J. P harmacoL) , 第 62巻、 第 81頁、 1993年に記載の方法に準じて行った。
1群 6〜： 10匹の ddY系雄マウス （4-5週齢） に蒸留水に溶解または 0.5 %メチル セルロース溶液に懸濁した試験化合物を経口投与する。 投与 30分後に、 マウ スを 300mLのガラス容器に入れ、 このガラス容,器に 4%酸素および 96 %窒素か らなる混合気体を 5 L /分の流量で通気し、 通気開始からマウスが死亡するまで の時間を測定した。 対照群には蒸留水を経口投与した。
試験化合物の抗八イボキシァ作用は次式 ：
(試験化合物投与群のマウス生存時間ノ対照群のマウス生存時間） X 100 (%) より求めた。 その結果を表 '表 3に示す。
表 1
化合物 (1) 一 用量 (mg/kg _化合物 (2) 一用量 (mg/kg)ー抗ハイポキシァ作用（％) 対照 100
化合物 A1 10 137
化合物 B1 3 119
化合物 B2 10 127
化合物 A1 10 化合物 B1 3 211
化合物 A1 10 化合物 B2 10 172
表 2
化合物 (1) _用量 (mg/kg) 化合物 (2) 用量 (mg/kg) 抗ハイポキシァ作用 (％) 対照 100
化合物 A2 10 114
化合物 A3 10 111 化合物 B l 3 104
化合物 B2 10 107
化合物 A2 10 化合物 B1 3 168
化合物 A2 10 化合物 B2 10 172
化合物 A3 10 化合物 B1 3 190
化合物 A3 10 化合物 B2 10 149 表 3
化合物 (1)—用量 (mg/kg)ー,- 化合物 (2)—用量 (mg/ks) 抗ハイポキシァ作用（％) 対照 100
化合物 C 1 100 104
化合物 C 1 300 108
化合物 C1 300 化合物 B 1 100
化合物 C2 30 100
化合物 C2 100 123
化合物 C2 100 化合物 B 1 111 産業上の利用可能性
一般式 [ 1 ] の 7ルキルエーテル誘導体.またはその塩とァセチルコリンエステ ラーゼ阻害作用を有する化合物を組み合わせることにより、抗ハイポキシァ作 用が相乗的に増強される。従って、 本発明の組み合わせは脳機能を改善する方 法として有用である。 また、 本発明の組み合わせに係る化合物を含有する医薬 組成物は、 脳血管性痴呆、 老年性痴呆、 アルツハイマー病、 虚血性脳障害の後 遺症および脳卒中における、脳内アセチルコリン神経の機能低下あるいは選択 的な細胞死を原因とした記憶障害の治療 ·予防に有用である。

Claims

請求の範囲
1. 以下の成分 （A) および成分 （B) を含有し、 脳機能を改善する医薬組成 物。
成分 （A) ：一般式、
Figure imgf000017_0001
「式中、 R1は、 置換されていてもよい複素環式基を ； R2は、 水素原子ま たはヒドロキシル基を ； R3および R4は、 同一もしくは異なって置換され ていてもよいアルキル基、 または R3および R4が、 それらが結合する窒素 原子と一緒になつて形成される置換されていてもよい環状アミノ基を ； m は、 1〜 5の整数を ； nは、 1〜 6の整数を、 それぞれ示す。」
で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩。
成分 （B) ： アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する （A) 成分以外 の化合物またはその塩。
2. 成分 （A) の一般式において、 R R2、 R3、 R4、 mおよび nが以下 （ 1) 〜 （ 3 ) いずれかの組合わせである化合物である請求項 1記載の脳機能を 改善させる医薬組成物。
( 1 ) R1がハロゲン原子、 アルキル基、 フエニル基から選ばれる基で置換 されていてもよいべンゾチェニル基またはベンゾフラニル基； R2がヒ ドロ キシル基； R3がアルキル基； R4がアルコキシ置換フエニル基で置換され ていてもよいアルキル基、 または R3および R4がそれらが結合する窒素原 子と一緒になってピロリジン環、 ピぺリジン環、 ピペリラジン環もしくは モルホリン環 ； mが 1 ； nが 2のアルキルェ一テル誘導体またはその塩。
( 2) R1がハロゲン原子、 ヒドロキシル基で置換されていてもよいアルキ ル基、 アルコキシ基、 カルボキシル基、 ァミノカルポニル基、 ヒ ドロキシ ル基、 アルキルチオ基、 フエニル基、 ピリジル基から選ばれる基で置換さ れていてもよいべンゾチェニル基またはべンゾフラニル基； R2が水素原 子； R 3がハロゲン原子、 アルコキシ基もしくはニトロ基で置換されていて もよいフエニル基、 保護されていてもよいヒドロキシル基、 アルキルアミ ノ基、 アルキニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基； R4がフエニル基で置換されていてもよいアルキル基； mが 1 ； nが 2〜 3 のアルキルエーテル誘導体またはその塩。
5 ( 3 ) R1がハロゲン原子、 アルキル基、 フエニル基から選ばれる基で置換 されていてもよいべンゾチェニル基またはべンゾフラニル基； R2が水素原 子； R3または R4がヒドロキシル基、 保護されていてもよいアミノ基、 ァ ルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基、 また は R3および R4がそれらが結合する窒素原子と一緒になつて形成されるァ0 ゼチジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ピペリラジン環もしくはモル ホリン環； mが 1 ； nが 2〜 3のアルキルエーテル誘導体またはその塩。
3. 成分 （B).が夕クリン、 ドネべジル、 リバスチグミン、 ガラン夕ミン、 ヒ ュぺリジン、 ィピダクリン、 ザナぺジル、 フェンセリン、 キロスチグミン、
* ガンスチグミン、 ェンサクリン、 T一 8 2から選ばれる一つ以上の化合物5 である請求項 1または 2記載の脳機能を改善させる医薬組成物。
4. 以下の成分 （A) および成分 （B) を組み合わせて脳機能改善のために使 用する方法。
成分 （A) ： 一般式、
Figure imgf000018_0001
0 「式中、 R1 は、 置換されていてもよい複素環式基を ； R2は、 水素原子ま たはヒドロキシル基を ； R3および R4は、 同一もしくは異なって置換され ていてもよいアルキル基、 または R3および R4が、 それらが結合する窒素 原子と一緒になって形成される置換されていてもよい環状アミノ基を ； m は、 1〜 5の整数を ； nは、 1〜 6の整数を、 それぞれ示す。」
5 で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩。
成分 （B) ： アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する （A) 成分以外 の化合物またはその塩。
5. 成分 （A) の一般式において、 R R2、 R3、 R4、 mおよび nが以下 （ 1 ) 〜 （3) いずれかの組合わせである化合物である請求項 4記載の方法。
( 1 ) R1がハロゲン原子、 アルキル基、 フエニル基から選ばれる基で置換 ' されていてもよいべンゾチェニル基またはべンゾフラエル基； R2がヒドロ キシル基； R3がアルキル基 ； R4がアルコキシ置換フエニル基で置換され ていてもよいアルキル基、 または R3および； 4がそれらが結合する窒素原 子と一緒になつてピロリジン環、 ピぺリジン環、 ピペリラジン環もしくは モルホリン環 ； mが 1 ； nが 2のアルキルエーテル誘導体またはその塩。
( 2) R1がハロゲン原子、 ヒドロキシル基で置換されていてもよいアルキ ル基、 アルコキシ基、 カルボキシル基、 ァミノカルポニル基、 ヒドロキシ ル基、 アルキルチオ基、 フエニル基、 ピリジル基から選ばれる基で置換さ れていてもよいべンゾチェニル基またはべンゾフラニル基 ； R2が水素原 子 ； R 3がハロゲン原子、 アルコキシ基もしくはニト口基で置換されていて もよいフエニル基、 保護されていてもよいヒド Πキシル基、 アルキルアミ ノ基、 アルキニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
R4がフエニル基で置換されていてもよいアルキル基； mが 1 ； nが 2〜3 のアルキルエーテル誘導体またはその塩。
( 3) R1がハロゲン原子、 アルキル基、 フエニル基から選ばれる基で置換 されていてもよいべンゾチェニル基またはベンゾフラニル基； R 2が水素原 子 ； R3または R4がヒドロキシル基、 保護されていてもよいアミノ基、 ァ ルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基、 また は R3および R 4が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて形成される ァゼチジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ピペリラジン環もしくはモ ルホリン環 ； mが 1 ； nが 2〜 3のアルキル 'エーテル誘導体またはその塩。
6. 成分 （B) がタクリン、 ドネべジル、 リバスチグミン、 ガラン夕ミン、 ヒ ュぺリジン、 ィピダクリン、 ザナベジル、 フェンセリン、 キロスチグミン、 ガンスチグミン、 ェンサクリン、 T一 8 2から選ばれる一つ以上の化合物 である請求項 4または 5記載の方法。
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