PL217394B1 - Kompozycja farmaceutyczna do leczenia i zapobiegania zaburzeniu czynności neuronów acetylocholinowych w mózgu oraz zastosowanie - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna do leczenia i zapobiegania zaburzeniu czynności neuronów acetylocholinowych w mózgu oraz zastosowanie

Info

Publication number
PL217394B1
PL217394B1 PL372934A PL37293403A PL217394B1 PL 217394 B1 PL217394 B1 PL 217394B1 PL 372934 A PL372934 A PL 372934A PL 37293403 A PL37293403 A PL 37293403A PL 217394 B1 PL217394 B1 PL 217394B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
component
pharmaceutical composition
compound
groups
Prior art date
Application number
PL372934A
Other languages
English (en)
Other versions
PL372934A1 (pl
Inventor
Yasushi Nakada
Masaya Nakagawa
Satoshi Ono
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of PL372934A1 publication Critical patent/PL372934A1/pl
Publication of PL217394B1 publication Critical patent/PL217394B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do leczenia i zapobiegania zaburzeniu czynności neuronów acetylocholinowych w mózgu w demencji naczyniowo-mózgowej, demencji starczej, chorobie Alzheimera, w następstwie niedokrwiennego uszkodzenia mózgu oraz udaru mózgu lub upośledzeniu pamięci spowodowanym przez selektywną śmierć komórek nerwowych, która zawiera pochodną alkiloeterową i związek wykazujący efekt inhibitujący esterazę acetylocholinową, oraz dotyczy także zastosowania powyższej pochodnej alkiloeterowej w kombinacji ze związkiem inhibitującym esterazę acetylocholinową dla poprawy czynności mózgu.
Zazwyczaj uważa się, że w następstwie chorób naczyń mózgowych lub rozmaitych chorób degeneracyjnych komórek nerwowych, zaburzenie czynności mózgowych komórek nerwowych oraz śmierć mózgowych komórek nerwowych są ściśle powiązane. W szczególności, w następstwie demencji naczyniowo-mózgowej, demencji starczej, choroby Alzheimera i niedokrwiennego uszkodzenia mózgu i w udarze mózgowym, występuje upośledzenie pamięci spowodowane przez zaburzenie czynności neuronów acetylocholinowych w mózgu lub selektywną śmierć komórek nerwowych.
Jako leki w leczeniu objawowym tego upośledzenia pamięci, stosuje się np. związki inhibitujące esterazę acetylocholinową, taki jak takrin (Tacrine), Donepezil itp.
Z drugiej strony, aktywność przeciw niedotlenieniu narządów i tkanek jest stosowana do oceny aktywności neuroprotektywnej in vitro, i donoszono, że w badaniach in vivo, związki posiadające aktywność neuroprotektywną wykazują ten sam efekt jak wyżej [Ann. N. Y. Acad. Sci., Vol. 890, s. 406-420, 1999]. Ponadto, podano, że aktywność przeciw niedotlenieniu narządów i tkanek jest wykazywana przez związki aktywujące neurony acetylocholinowe w mózgu i przez Tacrine (chlorowodorek 1,2,3,4-tetrahydro-9-akrydynoaminy) wykazujący aktywność inhibitującą esterazę acetylocholinową [Jpn. J. Pharmacol., Vol. 62, s. 81-86, 1993].
Zgodnie z tym, pracę nad zbadaniem in vivo aktywności przeciw niedotlenieniu narządów i tkanek można rozpatrywać jako sposób oceny związków wykazujących jeden z efektów: efekt neuroprotektywny i efekt aktywujący neurony acetylocholinowe w mózgu bądź obydwa te efekty.
Pochodne 1,2-etanodiolu lub ich sole opisane w JP 3-232830A i JP 4-95070A to związki przydatne jako środek poprawy czynności mózgu, a zwłaszcza chlorowodorek (R)-1-{benzo[b]tiofen-5-ylo}-2-[2-{N,N-dietyloamino}etoksy]etanolu (dalej zwany T-588) jest korzystnym związkiem. Podano, że T-588 wykazuje aktywność przeciw niedotlenieniu narządów i tkanek oraz przeciw amnezji, i sprzyja uwalnianiu acetylocholiny w mózgu (SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, Abstracts, Vol. 21, s. 947, 1995). Wiadomo też, że T-588 wykazuje efekt ochronny przed śmiercią komórek nerwowych spowodowaną przez amyloido-beta-proteinę (SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, Abstracts, Vol. 24, Part 1, s. 228, 1998) oraz że T-588 wykazuje wpływ zwiększający działanie czynnika wzrostu nerwu (WO96/1 271 7). Jednakże dotąd nie podawano żadnych doniesień na temat działania T-588 poprawiającego czynność mózgu, a w szczególności na temat związków chemicznych, oraz sposobu poprawy jego działania przeciw niedotlenieniu narządów i tkanek.
Obecnie związki wykazujące aktywność neuroprotektywną są badane z punktu widzenia zapobiegania zaburzeniu czynności neuronów acetylocholinowych w mózgu lub selektywnej śmierci komórek nerwowych w następstwie demencji naczyniowo-mózgowej, demencji starczej, choroby Alzheimera i niedokrwiennego uszkodzenia mózgu oraz w udarze mózgowym. Jednak efekt terapeutyczny tych związków nie jest dotąd dobrze znany. Chociaż leki inhibitujące esterazę acetylocholinową, takie jak tacrine, donepezil, galanhamine itp. są dostępne handlowo jako leki poprawiające czynność mózgu, włączając lek leczący chorobę Alzheimera, leki te stwarzają problemy z powodu reakcji ubocznych, ponieważ niektóre z nich wykazują toksyczność względem wątroby, a pewne inne dają reakcję uboczną, której towarzyszy aktywacja neuronów acetylocholinowych innych niż ośrodkowego układu nerwowego. Zatem w celu wyświetlenia reakcji ubocznych leków inhibitujących esterazę acetylocholinową, wypróbowuje się np. kombinację środka poprawiającego metabolizm krążenia mózgowego, takiego jak idebenon (Idebenone) i inhibitora esterazy acetylocholinowej (JP 10-259126A) lub kombinację związku wykazującego aktywność typu czynnika wzrostu nerwów (SR57746A) i inhibitora esterazy acetylocholinowej(WO99/25363) itp.
W wyniku intensywnych badań, obecni wynalazcy stwierdzili, że działanie przeciw niedotlenieniu narządów i tkanek można synergistycznie poprawić przez zastosowanie związku wykazującego efekt inhibitujący esterazę acetylocholinową w kombinacji z pochodną alkiloeterową określoną poniżej.
PL 217 394 B1
A zatem przedmiotem obecnego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu i zapobieganiu zaburzeniu czynności neuronów acetylocholinowych w mózgu w demencji naczyniowo-mózgowej, demencji starczej, chorobie Alzheimera, w następstwie niedokrwiennego uszkodzenia mózgu oraz udaru mózgu lub upośledzeniu pamięci spowodowanym przez selektywną śmierć komórek nerwowych, zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, charakteryzująca się tym, że zawiera następujące składniki (A) i (B):
Składnik (A) stanowiący pochodną alkiloeterową o następującym wzorze 1:
[1] w którym R1 oznacza grupę benzotienylową; R2 oznacza atom wodoru; R3 i R4 każdy oznacza grupę alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, lub R3 i R4 wzięte łącznie z atomem azotu, z którym R3 i R4 są połączone, tworzą pierścień azetydynowy, który jest ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową; m oznacza liczbę całkowitą 1; a n oznacza liczbę całkowitą 3; lub jej sól,
Składnik (B) którym jest takrin lub donepezil.
Korzystnie, w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku składnik (A) stanowi 2-[[3-(2-benzo[b]tiofen-5-iloetoksy)propylo](metylo)amino]-1-etanol lub jego sól, albo
1-[3-(2-(1-benzotiofen-5-ilo)etosy]propylo]-3-azetydynol lub jego sól, albo fumaran 2-[[3-(2-benzo[b]tiofen-5-ilo-etoksy)propylo](metylo)amino]-1-etanolu, albo też maleinian 1-[3-(2-(1-benzotiofen-5-ilo)etoksy]propylo]-3-azetydynolu.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie w kombinacji powyższych składników (A) i (B) do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do leczenia i zapobiegania zaburzeniu czynności neuronów acetylocholinowych w mózgu w demencji naczyniowo-mózgowej, demencji starczej, chorobie Alzheimera, w następstwie niedokrwiennego uszkodzenia mózgu oraz udaru mózgu lub upośledzeniu pamięci spowodowanym przez selektywną śmierć komórek nerwowych, gdzie składnik (A) stanowi pochodną alkiloeterową o następującym wzorze:
R1—CH-(CH2)m—O-(CH2)n-λ | R4
R2
[1] w którym R1 oznacza grupę benzotienylową; R2 oznacza atom wodoru; R3 i R4 każdy oznacza grupę alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, lub R3 i R4 wzięte łącznie z atomem azotu, z którym R3 i R4 są połączone, tworzą pierścień azetydynowy, który jest ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową; m oznacza liczbę całkowitą 1; a n oznacza liczbę całkowitą 3; lub jej sól, a składnik (B) stanowi takrin lub donepezil.
Poza zakresem obecnie zastrzeganego wynalazku, ujawniono również pochodną alkiloeterową o następującym wzorze [1']:
w którym R1' oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykliczną; R2' oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, R3' i R4' mogą być takie same lub różne, z których każdy oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową lub R3' i R4', razem z atomem azotu z którym są
PL 217 394 B1 połączone, tworzą podstawioną lub niepodstawioną cykliczną grupę aminową, m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5, a n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6; lub jego soli, w tym T-588. W oparciu o wiedzę wynalazców, kombinacja związku [1'] lub jego soli ze związkiem wykazującym efekt inhibitujący esterazę acetylocholinową jest korzystna jako sposób poprawienia czynności mózgowych.
O ile nie stwierdzono inaczej, specjalistyczne określenia użyte w niniejszym tekście mają następujące znaczenia. Atom chlorowca oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu, grupa alkilowa oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu C1-12, taką jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl itp; niższa grupa alkilowa oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu C1-6 taką jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, tert-butyl, pentyl, heksyl itp; grupa alkoksy oznacza grupę alkiloksy o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu C1-12, taką jak metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy, butoksy, izobutoksy, tert-butoksy, pentyloksy, heksyloksy, heptyloksy, oktyloksy itp; niższa grupa alkiloksy oznacza grupę alkiloksy o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu C1-6, taką jak metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert-butoksy, pentyloksy, heksyloksy itp.; grupa alkenylowa oznacza grupę alkenylową C2-12, taką jak winyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl, heptenyl, oktenyl itp., niższa grupa alkenylowa oznacza grupę alkenylową C2-6, taką jak winyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl itp.; grupa alkenyloksy oznacza grupę alkenyloksy C2-12, taką jak winyloksy, propenyloksy, butenyloksy, pentenyloksy, heksenyloksy, heptenyloksy, oktenyloksy itp.; niższa grupa alkenyloksy oznacza grupę alkenyloksy C2-6, taką jak winyloksy, propenyloksy, butenyloksy, pentenyloksy, heksenyloksy itp.; grupa alkilnylowa oznacza grupę alkilnylową C2-6, taką jak etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl itp.; grupa cykloalkilowa oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl; grupa alkilotio oznacza grupy: alkilotio C1-12, takie jak metylotio, etylotio, propylotio, izopropylotio, butylotio, izobutylotio, tert-butylotio, pentylotio, heksylotio, heptylotio, oktylotio itp.; niższa grupa alkilotio oznacza grupy alkilotio C1-6 takie jak metylotio, etylotio, propylotio, izopropylotio, butylotio, izobutylotio, tert-butylotio, pentylotio, heksylotio itp.; grupa arylowa oznacza fenyl, naftyl, indanyl i indenyl; grupa aryloksy oznacza grupy fenyloksy, naftyloksy, indanyloksy i indenyloksy; grupa ar-niższy alkil oznacza grupy ar-C1-6alkil takie jak benzyl, difenylometyl, fenetyl itp.; grupa ar-niższy alkenyl oznacza grupy ar-C2-6alkenyl takie jak cynnamyl itp.; grupa ar-niższy alkoksy oznacza grupę ar-C1-6alkoksy, taką jak fenylometyloksy, naftylometyloksy itp.; grupa ar-niższe alkilotio oznacza grupy ar-C1-6alkilotio, takie jak fenylometylotio, naftylometylotio itp.; niższe alkilenodioksy oznacza grupę C1-6alkilenodioksy, taką jak metylenodioksy, etylenodioksy itp.; niższa grupa acylowa oznacza grupy C1-6acylowe , takie jak formyl, acetyl, etylokarbonyl itp.; grupa aroilowa oznacza grupy arylokarbonylowe, takie jak benzoil, naftyl karbonyl itp.; grupa ar-niższy alkenoil oznacza grupy ar-C2-6alkenoil, takie jak cynnamoil itp.; niższa grupa alkilosulfonylowa oznacza grupy C1-6alkilosulfonylowe, takie jak metylosulfonyl, etylosulfonyl, n-propylosulfonyl, izopropylosulfonyl, n-butylosulfonyl, izobutylosulfonyl, sec-butylosulfonyl, tert-butylosulfonyl, pentylosulfonyl itp.; grupa arylosulfonylowa oznacza fenylosulfonyl, p-toluenosulfonyl, naftylosulfonyl itp.; niższa grupa alkilosulfonyloksy oznacza grupy C1-6alkilosulfonyloksy, takie jak metylosulfonyloksy, etylosulfonyloksy, n-propylosulfonyloksy, izopropylosulfonyloksy, n-butylosulfonyloksy, izobutylosulfonyloksy, sec-butylosulfonyIoksy, tert-butylosulfonyloksy, pentylosulfonyloksy itp.; grupa arylosulfonyloksy oznacza grupy fenylosulfonyloksy, p-toluenosulfonyloksy, naftylosulfonyloksy itp.; grupa ar-niższy alkilosulfonyl oznacza grupy ar-C1-6alkilosulfonylowe, takie jak benzylosulfonyl itp.; niższa grupa alkilosulfonyloamino oznacza grupy C1-6alkilosulfonyloaminowe, takie jak metyIosulfonyloamino, etylosulfonyloamino, propylosulfonyloamino itp.; grupa arylosulfonylamino oznacza grupy fenylosulfonylamino, p-toluenosulfonyloamino i naftylosulfonylamino itp.; cykliczna grupa aminowa oznacza cyklicznę grupę aminową zawierającą 4-7 członowy pierścień, pierścień skondensowany lub pierścień z wiązaniami poprzecznymi, który zawiera co najmniej jeden atom azotu jako heteroatom wchodzący w skład wspomnianego pierścienia i może dodatkowo zawierać co najmniej jeden atom tlenu lub siarki, taką jak azetydynyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, homopiperazynyl, homopiperydynyl, morfolil, tiomorfolil, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroizochinolinyl, chinuklidynyl, imidazolinyl itp.; grupa heterocykliczna oznacza wspomniane wyżej cykliczne grupy aminowe i dodatkowo grupy heterocykliczne, które mogą zawierać co najmniej jeden heteroatom wybrany spośród atomów azotu, tlenu, i siarki jako atom wchodzący w skład wspomnianego pierścienia i ma co najmniej jedną 5- lub 6-członową strukturę pierścieniową lub skondensowaną strukturę pierścieniową lub strukturę pierścieniową z wiązaniami poprzecznymi, taką jak pirolil, imidazolil, pirazolil, pirydyl, pirymidyl, chinolil, chinolizynyl, tiazolil, tetrazolil, tiadiazolil, pirolinyl, pirazolinyl, pirazolidynyl, purynyl, furyl, tienyl, benzotienyl, piranyl, izobenzofuranyl, oksazolil, izoksazolil, benzofuranyl, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil,
PL 217 394 B1 benzotiazolil, chinoksalil, dihydrochinoksalil, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzopirolil, 2,3-4H-1-tianaftyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzo[b]dioksanyl, imidazo[2,3-a]pirydyl, benzo[b]piperazynyl, chromenyl, izotiazolil, izoksazolil, oksadiazolil, pirydazynyl, izoindolil, izochinolinyl, 1,3-benzodioksolil, 1,4-benodioksanyl itp.; i zawierający azot nasycony 6-członowy heterocykliczny pierścień oznacza nasycone 6-członowe pierścienie zawierające atom azotu jako heteroatom, takie jak piperydyna, piperazyna, perhydropirymidyna, perhydropirydazyna itp.
Grupa heterocykliczna R1' może być podstawiona przez co najmniej jedną resztę wybraną spośród atomu chlorowca, grup takich jak ewentualnie podstawiona grupa amino, niższy alkil, aryl, arniższy alkil, niższe alkoksy, ar-niższe alkoksy, aryloksy, karbamoiloksy, niższe alkilotio, niższy alkenyl, niższe alkenyloksy, ar-niższe alkilotio, ar-niższy alkilosulfonyl, arylosulfonyl, niższe alkilosulfonylamino, arylosulfonylamino, lub ewentualnie zabezpieczonej grupy amino, ewentualnie zabezpieczonej grupy hydroksylowej, grupy nitro, grupy heterocyklicznej, grupy okso, niższej grupy alkilenodioksy itp.
Grupy amino R3' i R4' i cykliczna grupa amino, którą R3' i R4' tworzą w połączeniu z atomem azotu, z którym R3' i R4' są połączone, mogą być podstawione przez co najmniej jedną grupę wybraną spośród atomu chlorowca, ewentualnie podstawionej grupy amino, niższego alkilu, grupy arylowej, grupy ar-niższy alkil, grupy ar-niższy alkenyl, grupy aroilowej, grupy ar-niższy alkenoil, grupy heterocyklicznej itp.
Podstawniki w wyżej wspomnianych R1', R3', R4' i cyklicznej grupie amino, którą R3' i R4' tworzą w połączeniu z atomem azotu, z którym R3' i R4' są połączone, mogą ponadto być podstawione przez co najmniej jedną grupę wybraną spośród atomu chlorowca, ewentualnie zabezpieczonej grupy hydroksylowej, ewentualnie zabezpieczonej grupy karboksylowej, ewentualnie zabezpieczonej grupy amino, niższego alkilu, niższej grupy alkoksy, niższej grupy acylowej, cykloalkilu, grupy ar-niższy alkil itp.
Grupa zabezpieczająca grupę karboksylową obejmuje wszystkie reszty, które w sposób typowy można stosować jako grupę zabezpieczającą dla grupy karboksylowej, a której przykłady obejmują niższe grupy alkilowe, takie metyl, etyl, propyl, izopropyl, 1,1-dimetylpropyl, butyl, tert-butyl itp.; grupy arylowe takie jak fenyl, naftyl itp.; grupy ar-niższy alkil, takie jak benzyl, difenylometyl, trityl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl, bis(p-metoksyfenylo)metyl itp.; grupy acyl-niższy alkil, takie jak acetylometyl, benzoilometyl, p-nitrobenzoilometyl, p-bromobenzoilometyl, p-metanosulfonylobenzoilometyl itp.; grupy heterocykliczbne zawierające tlen, takie jak 2-tetrahydropiranyl, 2- tetrahydrofuranyl itp.; grupy chlorowco-niższy alkil, takie jak 2,2,2-trichloroetyl itp.; grupy niższy alkilosilil-niższy alkil, takie jak 2-(trimetylosililo)etyl itp.; grupy acyloksy-niższy alkil, takie jak acetoksymetyl, propionyloksymetyl, piwaloiloksymetyl itp.; grupy heterocykliczne zawierające azot-niższy alkil, takie jak ftalimidometyl, sukcynimidometyl itp.; grupy cykloalkilowe, takie jak cykloheksyl itp.; grupy niższe alkoksy-niższy alkil, takie jak metoksymetyl, metoksyetoksymetyl, 2-(trimetylosililo)etoksymetyl itp.; grupy ar-niższe alkoksy-niższy alkil, takie jak benzyloksymetyl itp.; grupy niższe alkilotio-niższy alkil, takie jak metylotiometyl, 2-metylotioetyl itp.; grupy arylotio-niższy alkil, takie jak fenylotiometyl itp.; niższe grupy alkenylowe, takie jak 1,1-dimetylo-2-propenyl, 3-metylo-3-butenyl, allil itp.; podstawione grupy sililowe, takie jak trimetylosilil, trietylosilil, triizopropylosilil, dietyloizopropylosiliI, tert-butylodimetylosilil, tert-butylodifenylosilil, difenylometylosilil, tert-butylometoksyfenylosilil itp.
Grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową obejmuje wszystkie reszty, które w sposób typowy można stosować jako grupę zabezpieczającą dla grupy hydroksylowej, a której przykłady obejmują grupy acylowe, takie jak benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, 4-bromobenzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, 1,1-dimetylopropoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, izobutyIoksykarbonyI, difenylometoksykarbonyl, 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl, 2,2,2-tribromoetoksykarbonyl, 2-(trimetylosililo)etoksykarbonyl, 2-(fenylosulfonylo)etoksykarbonyl, 2-(trifenylofosfonio)etoksykarbonyl, 2-furfuryloksykarbonyl, 1-adamantyloksykarbonyl, winyloksykarbonyl, alliloksykarbonyl, S-benzylotiokarbonyl, 4-etoksy-1-naftyloksykarbonyl, 8-chinoliloksykarbonyl, acetyl, formyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifIuoroacetyl, metoksyacetyl, fenoksyacetyl, piwaloil, benzoil itp.; niższe alkile, takie jak metyl, tert-butyl, 2,2,2-trichloroetyl, 2-trimetylosililoetyl itp.; niższe alkenyle, takie jak allil itp.; grupy ar-niższy alkil, takie jak benzyl, p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, difenylometyl, trityl itp.; grupy heterocykliczne zawierające tlen i siarkę, takie jak tetrahydrofuryl, tetrahydropiranyl, tetrahydrotiopiranyl itp.; niższe grupy alkoksy i niższe grupy alkilotio-niższy alkil, takie jak metoksymetyl, metylotiometyl, benzyloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2,2,2-trichloroetoksymetyl, 2-(trimetylosililo)etoksymetyl, 1-etoksyetyl, 1-metylo-1-metoksyetyl itp.; grupy niższy alkilo- i arylo-sulfonyl, takie jak metanosulfonyl, p-toluenosulfonyl itp.; podstawione grupy sililowe, takie jak trimetylosilil, trietylosilil, triizopropylosilil,
PL 217 394 B1 dietyloizopropylosilil, tert-butylodimetylosilil, tert-butylodifenylosilil, difenylometylosilil, tert-butylometoksyfenylosilil itp.
Grupa zabezpieczająca grupę amino obejmuje wszystkie reszty, które w sposób typowy można stosować jako grupę zabezpieczająca dla grupy amino, a której przykłady obejmują grupy acylowe, takie jak trichloroetoksykarbonyl, tribromoetoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, o-bromobenzyloksykarbonyl, (mono-, di- i tri-)chloroacetyl, trifIuoroacetyl, fenyloacetyl, formyl, acetyl, benzoil, tert-amyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 4-(fenylazo)benzyloksykarbonyl, 2-furfuryloksykarbonyl, difenylometoksykarbonyl, 1,1-dimetylopropoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, ftaloil, sukcynyl, alanyl, leucyl, 1-adamantyloksykarbonyl, 8-chinoliloksykarbonyl itp.; grupy ar-niższy alkil, takie jak benzyl, difenylometyl, trityl itp.; grupy arylotio, takie jak 2-nitrofenylotio, 2,4-dinitrofenylotio itp.; grupy alkilo- Iub arylosulfonylowe, takie jak metanosulfonyl, p-toluenosulfonyl itp.; grupy di-niższe alkiloamino-niższy alkiliden, takie jak N,N-dimetyloaminometylen itp.; grupy ar-niższy alkiliden, takie jak benzyliden, 2-hydroksybenzyliden, 2-hydroksy-5-chiorobenzyliden, 2-hydroksy-1-naftylometylen itp.; grupy typu heterocykl zawierający azot-alkiliden, takie jak 3-hydroksy-4-pirydylometylen itp.; grupy cykloalkilidenowe, takie jak cykloheksyliden, 2-etoksykarbonylocykloheksyliden, 2-etoksykarbonylocyklopentyliden, 2-acetylocykloheksyliden, 3,3-dimetylo-5-oksycykloheksyliden itp.; grupy typu diaryl- lub diar-niższy alkil-fosforyl, takie jak difenylofosforyl, dibenzylofosforyl itp.; zawierające tlen heterocykliczne grupy alkilowe, takie jak 5-metylo-2-okso-2H-1,3-dioksol-4-ilo-metyl itp.; podstawione grupy sililowe, takie jak trimetylosilil itp.
Jako sole związków o wzorze ogólnym [1], można stosować powszechnie znane sole utworzone w pozycji grupy zasadowej, takiej jak grupy aminowe itp. oraz grupy kwasowej, takiej jak grupa hydroksylowa, karboksylowa itp. Jako sole utworzone w pozycji grupy zasadowej stosuje się np. sole utworzone z kwasami mineralnymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy itp.; sole utworzone z organicznymi kwasami karboksylowymi, takimi jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas szczawiowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas asparaginowy itp.; i sole utworzone z kwasami sulfonowymi, takimi jak kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas mezytylenosulfonowy, kwas naftalenosulfonowy itp. Jako sole utworzone w pozycji grupy kwasowej można stosować np. sole utworzone z metalem alkalicznym, takim jak sód, potas itp.; sole utworzone z metalami ziem alkalicznych, takimi jak wapń, magnez itp.; sole amoniowe, sole utworzone z zasadami organicznymi zawierającymi azot, takimi jak trimetyloamina, trietyloamina, tributyloamina, pirydyna, N,N-dimetyloanilina, N- metylopiperydyna, N-metylomorfolina, dietyloamina, dicykloheksyloamina, prokaina, dibenzyloamina, N-benzylobeta-fenetyloamina, 1-efenamina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina itp.
Niektóre z pochodnych alkiloeterowych związku o wzorze ogólnym [1] lub ich sole mają izomery, takie jak izomer optyczny, izomer geometryczny, tautomer, itp. W takich przypadkach, niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie takie izomery i ponadto hydraty, solwaty i wszystkie formy krystaliczne.
Jako pochodne alkiloeterowe lub ich sole stosowane jako składnik (A), poza zakresem wynalazku, można ogólnie stosować związki o wzorze ogólnym [1']
R/ w których podstawniki wybiera się z następujących kombinacji.
(1) Pochodne alkiloeterowe lub ich sole w których R1' oznacza grupę benzotienylową lub benzofuranylową, które mogą być podstawione przez grupę wybraną spośród atomów chlorowca, grup alkilowych i grupy fenylowej; R2' oznacza grupę hydroksylową; R3' oznacza grupę alkilo; R4' oznacza grupę alkilową, która może być podstawiona przez alkoksy-podstawioną grupę fenylową lub grupy R3' i R4', które w połączeniu z atomem azotu, z którym R3' i R4' są połączone, tworzą pierścień pirolidyny, pierścień piperydyny, pierścień piperazyny lub pierścień morfoliny; m wynosi 1; a n wynosi 2.
Szczególnym przykładem takiego związku jest (benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-[2-(N,N-dietyloamino)etoksy]etanol.
PL 217 394 B1 (2) Pochodne alkiloeterowe lub ich sole, w których R1' oznacza grupę benzotienylową lub benzofuranylową, które mogą być podstawione przez grupę wybraną spośród atomów chlorowca, grup alkilowych ewentualnie podstawionych przez grupę hydroksylową, grupy alkoksy, grupy karboksylowej, grupy aminokarbonylowej, grupy hydroksylowej, grupy alkilotio, grupy fenylowej i grupy pirydylowej; R2' oznacza atom wodoru; R3' oznacza alkil, który może być podstawiony przez grupę wybraną spośród grupy fenylowej ewentualnie podstawionej atomem chlorowca, grupy alkoksy lub grupy nitro, ewentualnie zabezpieczonej grupy hydroksylowej, grupy alkiloamino i grupy alkinylowej; R4' oznacza grupę alkilową, która może być podstawiona przez grupę fenylową; m wynosi 1; a n wynosi 2 do 3.
Szczególnym przykładem takiego związku jest 2-[[3-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)propylo](metylo)amino]-1-etanol.
(3) Pochodne alkiloeterowe lub ich sole, w których R1' w oznacza grupę benzotienylową lub benzofuranylową, które mogą być podstawione przez grupę wybraną spośród atomów chlorowca, grup alkilowych i grupy fenylowej; R2' oznacza atom wodoru; R3' i R4' oznaczają grupę alkilową, która może być podstawiona przez grupę hydroksylową, ewentualnie zabezpieczoną grupę amino i grupę alkiloamino, lub R3' i R4' oznaczają pierścień azetydyny, pierścień pirolidyny, pierścień piperydyny, pierścień piperazyny lub pierścień morfoliny, który tworzą R3' i R4' razem z atomem azotu, z którym R3' i R4' są połączone; m wynosi 1; a n wynosi 2 do 3.
Przykładem takiego związku jest 1-[2-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]etylo]-3-azetydynol.
Pochodne alkiloeterowe o wzorze ogólnym [1] lub ich sole można otrzymać według sposobu opisanego w JP 3-47158A, JP 3-232830A, JP 4-95070A, WO99/31056, WO00/76957, PCT/JP02/10827 itp.
Jako związek wykazujący działanie inhibitujące esterazę acetylocholinową, można stosować jako składnik (B) np. następujące związki:
takrina (Tacrine); związki opisane w JP 1-79151A, takie jak donepezil; związki opisane w JP 61-225158A, takie jak riwastygmina (Rivastigmine); związki opisane w JP 62-215527A, takie jak galantamina (Galanthamine); związki opisane w amerykańskim opisie patentowym nr US 5177082, takie jak huperzyna (Huperzine); ipidakryna (Ipidacrine); związki opisane w JP 5-140149A, takie jak zanapezil; fenseryna (Phenserine); chilostygmina (Quilostigmine); ganstygmina (Ganstigmine); związki opisane w W092/18493, takie jak enzakulina (Ensaculin); związki opisane w JP 5-279355A, takie jak T-82; itp. Spośród tych związków jako składnik (B) według wynalazku stosuje się takrin i donepezil.
W procesie wytwarzania preparatu farmaceutycznego z kompozycji obejmującej pochodną alkiloeterową związku o wzorze ogólnym [1] lub jej sól i związku wykazującego działanie inhibitujące esterazę acetylocholinową lub jego soli, można w typowy sposób wytworzyć preparat farmaceutyczny taki jak tabletka, kapsułka, proszek, granulka, drobna granulka, pigułka, zawiesina, emulsja, roztwór, syrop, iniekcja, krople do oczu itp. stosując odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne środki pomocnicze, takie jak zaróbka, nośnik, rozcieńczalnik, stabilizator itp. Tak wytworzony preparat farmaceutyczny można podawać doustnie lub nie-doustnie. Jakkolwiek sposób podawania, podawaną dawkę częstotliwość podawania można odpowiednio dostosować do wieku, masy ciała i objawów u pacjenta, w typowym przypadku doustnego podawania osobie dorosłej podaje się 0,01-500 mg w jednej do kilku porcjach na dzień.
Chociaż proporcje składników (A) i (B) można odpowiednio wybrać, ilość składnika (B) wynosi 0,0005-1 części, wagowo, na 1 część wagową składnika (A).
Chociaż ilości składników (A) i (B) zmieniają się w zależności od ich kombinacji, np. ilość składnika (B) (związek wykazujący działanie inhibitujące esterazę acetylocholinową) może odpowiadać ilości, przy której nie występuje w znaczącym stopniu reakcja obwodowego układu nerwowego (przeważnie, reakcja wywołana przez przywspółczulny układ nerwowy, taka jak biegunka, łzawienie, ślinienie się itp.). Np., ilość ta wynosi około 0,05 mg do 10 mg na dzień w przypadku donepezilu, około 1 mg do 120 mg na dzień w przypadku zanapezilu, około 5 mg do 200 mg na dzień w przypadku takrinu, około 10 mg do 300 mg na dzień w przypadku ipidakryny, i około 0,5 mg do 20 mg na dzień w przypadku rywastygminy.
Chociaż ilość składnika (A) zmienia się w zależności od rodzaju składnika (B), mianowicie związku wykazującego działanie inhibitujące esterazę acetylocholinową, ilość ta wynosi od 0,01 do 500 mg na dzień.
Przykłady
Kolejno zostaną omówione aktywujące i ochronne działania na neurony wywołane przez kombinację pochodnej alkiloeterowej o wzorze ogólnym [1] lub jej soli i związku wykazującego działanie inhibitujące esterazę acetylocholinową.
PL 217 394 B1
DZIAŁANIE PRZECIW NIEDOTLENIENIU NARZĄDÓW I TKANEK
Związek A1: T-588
Związek A2: 2-[[3-(2-benzo[b]tiofen-5-ylo-etoksy)propylo](metylo)amino]-1-etanol»1/2 fumaran
Związek A3: 1 -[3-(2-(1 -benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo]-3-azetydynol»maleinian
Związek B1: Donepezil
Związek B2: Takrin
Związek C1: Idebenon
Związek C2: SR57746A
Badane związki A1, A2, A3, B1 i B2 zastosowano po rozpuszczeniu w destylowanej wodzie. Badane związki C1 i C2 zastosowano po wytworzeniu zawiesiny w 0,5% roztworze metylocelulozy.
(Metoda badania)
Badanie prowadzono w sposób opisany w Japanese Journal of Pharmacology, tom 62, s. 81,
1993.
Jednej grupie (6-10 zwierząt) samców myszy ddY w wieku 4-5 tygodni podano doustnie badany związek rozpuszczony w wodzie lub zdyspergowany w 0,5% roztworze metylocelulozy. Po trzydziestu minutach od momentu podania myszy umieszczono w szklanym zbiorniku o objętości 300 mL, i przepuszczono przez szklany pojemnik z szybkością 5 L/minutę mieszankę gazową złożoną z 4% tlenu i 96% azotu. Zmierzono czas od początku przepuszczania mieszaniny gazowej do chwili śmierci myszy. Grupie kontrolnej podano doustnie wodę destylowaną.
Działanie przeciw niedotlenieniu narządów i każdego badanego związku obliczono zgodnie z następującym wzorem:
(Czas przeżycia myszy w grupie której podawano związek badany/czas przeżycia myszy w grupie kontrolnej) x 100%
Wyniki podano w tablicach 1-3.
T a b e l a 1
Związek (1) Dawka (mg/kg) Związek (2) Dawka (mg/kg) Działanie przeciw niedotlenieniu narządów i tkanek (%)
Grupa kontrolna 100
Związek A1 10 137
Związek B1 3 119
Związek B2 10 127
Związek A1 10 Związek B1 3 211
Związek A1 10 Związek B2 10 172
T a b e l a 2
Związek (1) Dawka (mg/kg) Związek (2) Dawka (mg/kg) Działanie przeciw niedotlenieniu narządów i tkanek (%)
Grupa kontrolna 100
Związek A2 10 114
Związek A3 10 111
Związek B1 3 104
Związek B2 10 107
Związek A2 10 Związek B1 3 168
Związek A2 10 Związek B2 10 172
Związek A3 10 Związek B1 3 190
Związek A3 10 Związek B2 10 149
PL 217 394 B1
T a b e l a 3
Związek (1) Dawka (mg/kg) Związek (2) Dawka (mg/kg) Działanie przeciw niedotlenieniu narządów i tkanek (%)
Grupa kontrolna 100
Związek C1 104 104
Związek C1 300 108
Związek C1 300 Związek B1 3 100
Związek C2 30 100
Związek C2 100 123
Związek C2 100 Związek B1 3 111
Działanie przeciw niedotlenieniu narządów i tkanek można poprawić synergistycznie przez kombinację pochodnej alkiloeterowej związku o wzorze ogólnym [1] lub jego soli ze związkiem wykazującym działanie inhibitujące esterazę acetylocholinową. Odpowiednio, kombinacja według niniejszego wynalazku jest korzystna jako metoda poprawienia czynności mózgu. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek według kombinacji niniejszego wynalazku jest korzystna w leczeniu i zapobieganiu zaburzenia mózgowych neuronów acetylocholinowych W następstwie demencji naczyniowomózgowej, demencji starczej, choroby Alzheimera i niedokrwiennego uszkodzenia mózgu i w udarze mózgowym lub w upośledzeniu pamięci spowodowanym przez selektywną śmierć komórek nerwowych.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu i zapobieganiu zaburzeniu czynności neuronów acetylocholinowych w mózgu w demencji naczyniowo-mózgowej, demencji starczej, chorobie Alzheimera, w następstwie niedokrwiennego uszkodzenia mózgu oraz udaru mózgu lub upośledzeniu pamięci spowodowanym przez selektywną śmierć komórek nerwowych, zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, znamienna tym, że zawiera następujące składniki (A) i (B):
    Składnik (A) stanowiący pochodną alkiloeterową o następującym wzorze:
    R>—CH-(CH2)m-O
    R2 w którym R1 oznacza grupę benzotienylową; R2 oznacza atom wodoru; R3 i R4 każdy oznacza grupę alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, lub R3 i R4 wzięte łącznie z atomem azotu, z którym R3 i R4 są połączone, tworzą pierścień azetydynowy, który jest ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową; m oznacza liczbę całkowitą 1; a n oznacza liczbę całkowitą 3; lub jej sól,
    Składnik (B) którym jest takrin lub donepezil.
  2. 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że składnik (A) stanowi 2-[[3-(2-benzo[b]tiofen-5-ilo-etoksy)propylo](metylo)amino]-1-etanol lub jego sól.
  3. 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że składnik A stanowi 1-[3-(2-(1-benzotiofen-5-ilo)etoksy]propylo]-3-azetydynol lub jego sól.
  4. 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że składnik A stanowi fumaran 2-[[3-(2-benzo[b]tiofen-5-ilo-etoksy)propylo](metylo)amino]-1-etanolu.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że składnik A stanowi maleinian 1-[3-(2-(1-benzotiofen-5-ilo)etoksy]propylo]-3-azetydynolu.
    PL 217 394 B1
  6. 6. Zastosowanie następujących składników (A) i (B) w kombinacji do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do leczenia i zapobiegania zaburzeniu czynności neuronów acetylocholinowych w mózgu w demencji naczyniowo-mózgowej, demencji starczej, chorobie Alzheimera, w następstwie niedokrwiennego uszkodzenia mózgu oraz udaru mózgu lub upośledzeniu pamięci spowodowanym przez selektywną śmierć komórek nerwowych, gdzie składnik (A) stanowi pochodną alkiloeterową o następującym wzorze:
    w którym R1 oznacza grupę benzotienylową; R2 oznacza atom wodoru; R3 i R4 każdy oznacza grupę alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, lub R3 i R4 wzięte łącznie z atomem azotu, z którym R3 i R4 są połączone, tworzą pierścień azetydynowy, który jest ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową; m oznacza liczbę całkowitą 1; a n oznacza liczbę całkowitą 3; lub jej sól,
    Składnik (B) stanowi takrin lub donepezil.
PL372934A 2002-06-14 2003-04-03 Kompozycja farmaceutyczna do leczenia i zapobiegania zaburzeniu czynności neuronów acetylocholinowych w mózgu oraz zastosowanie PL217394B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002173483 2002-06-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL372934A1 PL372934A1 (pl) 2005-08-08
PL217394B1 true PL217394B1 (pl) 2014-07-31

Family

ID=29727916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL372934A PL217394B1 (pl) 2002-06-14 2003-04-03 Kompozycja farmaceutyczna do leczenia i zapobiegania zaburzeniu czynności neuronów acetylocholinowych w mózgu oraz zastosowanie

Country Status (23)

Country Link
US (3) US7342043B2 (pl)
EP (2) EP1514542B1 (pl)
JP (1) JP4675103B2 (pl)
KR (1) KR100935615B1 (pl)
CN (1) CN100375619C (pl)
AT (1) ATE546140T1 (pl)
AU (1) AU2003236364C1 (pl)
BR (1) BRPI0311780B8 (pl)
CA (1) CA2488120C (pl)
CY (2) CY1112958T1 (pl)
DK (2) DK1514542T3 (pl)
ES (2) ES2379948T3 (pl)
HU (1) HUE041842T2 (pl)
IL (1) IL165589A (pl)
MX (1) MXPA04012534A (pl)
NO (1) NO333504B1 (pl)
NZ (1) NZ537090A (pl)
PL (1) PL217394B1 (pl)
PT (2) PT2389937T (pl)
SI (2) SI2389937T1 (pl)
TR (1) TR201816386T4 (pl)
WO (1) WO2003105830A1 (pl)
ZA (1) ZA200409901B (pl)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL161308A0 (en) * 2001-10-19 2004-09-27 Toyama Chemical Co Ltd Alkyl ether derivatives or their salts
JP4675103B2 (ja) * 2002-06-14 2011-04-20 富山化学工業株式会社 脳機能を改善する医薬組成物および脳機能を改善するための方法
NZ543100A (en) * 2003-04-17 2008-07-31 Toyama Chemical Co Ltd Preventive/remedy for retinal nerve dieases containing alkyl ether derivatives or salts thereof
US7435837B2 (en) 2003-10-24 2008-10-14 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
EP2258359A3 (en) * 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
US8119625B2 (en) * 2006-04-26 2012-02-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
ZA200808728B (en) * 2006-04-26 2010-01-27 Toyama Chemical Co Ltd Neurogenesis inducer or neuropathy Therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
AU2007279673B2 (en) * 2006-08-04 2012-04-19 Toyama Chemical Co., Ltd. Protein kinase C activity enhancer containing alkyl ether derivative or salt thereof
US20090221554A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Method of treating cognitive impairment
MX2010012787A (es) * 2008-05-28 2011-02-24 Toyama Chemical Co Ltd Nuevo derivado de oxido de benzotiofeno y sal del mismo.
CA2908929C (en) 2012-07-12 2021-01-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated idebenone
KR102346219B1 (ko) 2014-01-31 2022-01-04 후지필름 도야마 케미컬 가부시키가이샤 알킬에테르 유도체 또는 그 염을 함유하는 신경손상 후의 재활효과 촉진제
JPWO2018221728A1 (ja) * 2017-06-02 2020-04-02 富士フイルム富山化学株式会社 アルツハイマー型認知症予防または治療剤
EP3632430A4 (en) 2017-06-02 2020-06-10 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. AGENT FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF SPINOCEREBELLOUS ATAXIA
MX2019014306A (es) 2017-06-02 2022-06-09 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd Agente para reducir la cantidad de proteina beta amiloide.
US20200155505A1 (en) 2017-06-02 2020-05-21 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Agent for preventing or treating tauopathy
EP3632431A4 (en) 2017-06-02 2020-06-03 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. AGENTS FOR PREVENTING OR TREATING BRAIN ATROPHY
KR20200024854A (ko) * 2017-07-08 2020-03-09 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 알츠하이머 질환의 치료를 위한 치료 약물 또는 제제를 확인하기 위한 스크리닝 플랫폼
EP3705121B1 (en) 2017-10-30 2023-08-30 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. Emopamil binding protein binding agent and use thereof
CN110464834B (zh) * 2019-09-04 2022-12-02 北京豪思生物科技股份有限公司 铜蓝蛋白联合多奈哌齐的应用
KR20220040291A (ko) 2020-09-23 2022-03-30 씨엔지바이오 주식회사 4-메톡시-2-펜에틸이소인돌린-1-온 유도체 및 이를 포함하는 신경질환의 치료용 조성물
KR20220040294A (ko) 2020-09-23 2022-03-30 씨엔지바이오 주식회사 6-메톡시-2-펜에틸이소인돌린-1-온 유도체 및 이를 포함하는 신경질환의 치료용 조성물

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL74497A (en) 1985-03-05 1990-02-09 Proterra Ag Pharmaceutical compositions containing phenyl carbamate derivatives and certain phenyl carbamate derivatives
US5177082A (en) 1985-11-05 1993-01-05 Yu Chao Mei Huperzines and analogs
US4663318A (en) 1986-01-15 1987-05-05 Bonnie Davis Method of treating Alzheimer's disease
FI95572C (fi) 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
JPH0210827A (ja) 1988-06-29 1990-01-16 Matsushita Electron Corp 半導体装置の製造方法
NZ232493A (en) 1989-02-14 1992-06-25 Toyama Chemical Co Ltd Aryl- or heterocyclyl-substituted 1,2-ethanediol derivatives and pharmaceutical compositions
JP2913196B2 (ja) 1989-04-26 1999-06-28 富山化学工業株式会社 １，２−エタンジオール誘導体またはその塩
JP2887492B2 (ja) * 1990-02-05 1999-04-26 富山化学工業株式会社 １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
US5280032A (en) 1989-02-14 1994-01-18 Toyama Chemical Co., Ltd. 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same
US4914102A (en) * 1989-09-28 1990-04-03 Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use
JP3044055B2 (ja) 1990-08-09 2000-05-22 富山化学工業株式会社 １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
JPH0676401B2 (ja) 1990-10-19 1994-09-28 エスエス製薬株式会社 キノリン誘導体及びこれを含有する医薬
TW197435B (pl) 1990-11-22 1993-01-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4111861A1 (de) 1991-04-11 1992-10-15 Schwabe Willmar Gmbh & Co Benzopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
JP2925363B2 (ja) 1991-07-09 1999-07-28 キヤノン株式会社 画像処理方法及び装置
DE4136288A1 (de) * 1991-11-04 1993-05-06 Troponwerke Gmbh & Co Kg, 5000 Koeln, De Kombination von calciumantagonisten mit cholinesterase-inhibitoren
JP3232830B2 (ja) 1993-11-30 2001-11-26 三菱電機株式会社 フレキシブルディスク装置のキャリッジ機構
DE69525063T2 (de) 1994-10-25 2002-08-14 Toyama Chemical Co Ltd 1,2-ethandiolderivat oder dessen salz enthaltender potentiator der aktivität des nervenwachstumsfaktors
US5889006A (en) 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
AU1672597A (en) * 1996-02-20 1997-09-10 Toyama Chemical Co. Ltd. Cerebral function ameliorant containing 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof
ES2182104T3 (es) * 1996-07-10 2003-03-01 Schering Corp Piperidinas 1,4-disustituidas como antagonistas muscarinicos.
CN1155574C (zh) 1996-08-15 2004-06-30 先灵公司 醚毒蕈碱性拮抗剂
JPH10259126A (ja) 1997-01-17 1998-09-29 Takeda Chem Ind Ltd アルツハイマー病治療・予防剤
CO4980891A1 (es) * 1997-11-14 2000-11-27 Sanofi Sa Asociacion de principios activos para el tratamiento de la demencia senil de tipo azheimer
US20030092737A1 (en) 1997-11-14 2003-05-15 Pierre Maffrand Jean Combination of active ingredients for the treatment of senile dementia of the Alzheimer type
AU1506499A (en) 1997-12-12 1999-07-05 Toyama Chemical Co. Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof and calcium antagonists containing the same
JP4782961B2 (ja) * 1999-06-11 2011-09-28 富山化学工業株式会社 Ｎ−アルコキシアルキル−ｎ，ｎ−ジアルキルアミン誘導体またはその塩、それらを含有する神経変性疾患の治療剤
IL161308A0 (en) 2001-10-19 2004-09-27 Toyama Chemical Co Ltd Alkyl ether derivatives or their salts
JP4675103B2 (ja) 2002-06-14 2011-04-20 富山化学工業株式会社 脳機能を改善する医薬組成物および脳機能を改善するための方法
NZ543100A (en) 2003-04-17 2008-07-31 Toyama Chemical Co Ltd Preventive/remedy for retinal nerve dieases containing alkyl ether derivatives or salts thereof
ZA200808728B (en) 2006-04-26 2010-01-27 Toyama Chemical Co Ltd Neurogenesis inducer or neuropathy Therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
US8119625B2 (en) 2006-04-26 2012-02-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HUE041842T2 (hu) 2019-05-28
KR100935615B1 (ko) 2010-01-07
DK2389937T3 (en) 2018-11-12
US20050250843A1 (en) 2005-11-10
PL372934A1 (pl) 2005-08-08
BRPI0311780B1 (pt) 2017-09-26
AU2003236364C1 (en) 2009-12-24
MXPA04012534A (es) 2005-04-19
EP1514542B1 (en) 2012-02-22
ES2379948T3 (es) 2012-05-07
PT2389937T (pt) 2018-10-26
BR0311780A (pt) 2005-03-15
US7342043B2 (en) 2008-03-11
CN1662232A (zh) 2005-08-31
ES2685923T3 (es) 2018-10-15
SI2389937T1 (sl) 2018-10-30
AU2003236364B2 (en) 2008-08-21
ZA200409901B (en) 2006-07-26
CY1112958T1 (el) 2016-04-13
KR20050010877A (ko) 2005-01-28
WO2003105830A1 (ja) 2003-12-24
NZ537090A (en) 2006-02-24
ATE546140T1 (de) 2012-03-15
EP2389937A1 (en) 2011-11-30
NO20045158L (no) 2005-03-10
IL165589A (en) 2012-04-30
EP1514542A1 (en) 2005-03-16
NO333504B1 (no) 2013-06-24
JPWO2003105830A1 (ja) 2005-10-13
EP2389937B1 (en) 2018-08-15
SI1514542T1 (sl) 2012-06-29
PT1514542E (pt) 2012-03-27
USRE42327E1 (en) 2011-05-03
EP1514542A4 (en) 2009-06-03
BRPI0311780B8 (pt) 2021-05-25
DK1514542T3 (da) 2012-04-10
US7834053B2 (en) 2010-11-16
IL165589A0 (en) 2006-01-15
CA2488120C (en) 2012-04-17
TR201816386T4 (tr) 2018-11-21
AU2003236364A1 (en) 2003-12-31
CA2488120A1 (en) 2003-12-24
JP4675103B2 (ja) 2011-04-20
CY1120591T1 (el) 2019-12-11
US20080103126A1 (en) 2008-05-01
CN100375619C (zh) 2008-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7834053B2 (en) Medicinal compositions improving brain function and method for improving brain function
KR100386229B1 (ko) 히드록시카르바졸화합물의평활근유주및증식의억제
US5496851A (en) Methods of inhibiting cell-cell adhesion
KR100598451B1 (ko) 동맥 혈전증의 치료와 예방을 위한 조성물과 그 조성물 단독 및/또는 혈소판 응집방지제와 결합한 인자 Ｘａ 억제제의 사용
CA1331139C (en) Medicaments for the treatment of cerebral apoplexy
RU94044671A (ru) Применение непептидных антагонистов рецептора тахикинина
BRPI0213393B1 (pt) derivados de éter alquílico, ou um de seus sais, processo para produzir um derivado de éter alquílico, derivado de alquil-amida, ou um de seus sais, e, composição farmacêutica
US5663184A (en) Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
JPH07188013A (ja) 軟骨退化を抑制するための方法
PT662325E (pt) Inibicao da disgenese do ovario, puberdade atrasada, ou infantilismo sexual
CZ285633B6 (cs) Použití indolových derivátů pro výrobu léčiv a farmaceutický prostředek
JP2001527551A (ja) Ｍｔｐインヒビターと脂溶性ビタミンの組合せおよび該組合せを用いる血清脂質レベルの降下法
KR20010013387A (ko) 통증을 치료하기 위한 드라플라진-유사체의 용도
MXPA97006072A (en) Methods of inhibition of cell-cell adhesion
MXPA97005215A (en) Use of 2-phenyl-3-aroylbenzotiophenes to inhibit effects of growth hormone