PT1514542E - Composição medicamentosa incluindo tacrina ou donepezilo para melhorar as funções cerebrais - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Composição medicamentosa incluindo Tacrina ou Donepezilo para melhorar as funções cerebrais"

DOMÍNIO TÉCNICO

Esta invenção diz respeito a uma composição farmacêutica para melhorar as funções cerebrais, a qual contém um derivado de éter alquilico e um composto que apresenta actividade de inibição da acetil colina esterase.

ESTADO DA TÉCNICA

Diz-se em geral que, nas sequelas das doenças cerebrovasculares ou de diversas doenças degenerativas neuronais, a disfunção dos neurónios cerebrais e a morte de neurónios cerebrais estão fortemente relacionadas. Em especial nas sequelas da demência cerebrovascular, da demência senil, da doença de Alzheimer e das lesões isquémicas cerebrais e na apoplexia cerebral, existem prejuízos para a memória provocados por uma disfunção da acetilcolina nos neurónios cerebrais ou uma morte neuronal selectiva. A título de fármacos para o tratamento destes sintomas de disfunções da memória, utilizam-se por exemplo 2 compostos que tenham uma actividade inibidora da acetilcolina esterase tais como a Tacrina, o Donepezilo, e outros semelhantes.

Por outro lado, a actividade anti-hipóxica é utilizada para de avaliar in vitro a actividade neuroprotectora e está descrito que, nas experiências in vivo, os compostos com uma actividade neuroprotectora também apresentam o mesmo efeito que acima [Ann. N. Y. Acad. Sei., 890, Páginas 406 - 420, 1999]. Além disto, foi descrito que a actividade anti hipóxica é manifestada por compostos que activam a acetilcolina dos neurónios cerebrais e pela Tacrina (cloridrato de 1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina) que provou ter uma actividade de inibição da acetilcolina esterase [Jpn. J. Pharmacol., 62, Páginas 81-86, 1993] .

Portanto, pode considerar-se um trabalho de estudo da actividade anti-hipóxica in vivo como um método para se avaliarem os compostos que exibam um dos efeitos neuroprotectores ou de activação da acetilcolina dos neurónios cerebrais, ou ambos estes efeitos.

Os derivados de 1,2-etanodiol ou os seus sais descritos no JP 3-232830A e no JP 4-95070A são compostos úteis a título de agentes melhorando as funções cerebrais, e em especial o cloridrato de (R)-1-{benzo[b]tiofen-5-yl}-2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]etanol (doravante, neste documento, referido como T-588) é um composto preferível. 3

Foi descrito que o 1-588 tem uma actividade anti-hipóxica e anti-amnésica, e que promove a libertação de acetilcolina no cérebro (SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, Abstracts, 21, Página 947, 1995). Sabe-se também que o T-588 exibe um efeito protector contra a morte dos neurónios provocada pela proteina beta amilóide (SOCIETY FOR NEUROSCIENCE,

Abstracts, 24, Parte 1, Página 228, 1998) e que o T-588 exibe um efeito de aumento sobre a acção do factor de crescimento de nervos (WO 96/12.717). No entanto, nunca foi descrito nada acerca da acção de melhoria das funções cerebrais por parte do T-588 e em especial dos produtos quimicos e do método para melhorar a sua acção anti-hipóxica. colaterais

Neste momento, estão a ser estudados compostos com uma acção neuroprotectora do ponto de vista de se evitarem disfunções da acetilcolina dos neurónios cerebrais, ou a morte selectiva de neurónios a titulo de sequela da demência cerebrovascular, da demência senil, da doença de Alzheimer e de lesões isquémicas cerebrais, bem como da apoplexia cerebral. No entanto, os efeitos terapêuticos destes compostos ainda não são bem conhecidos. Embora os fármacos que inibem a acetilcolina esterase tais como a Tacrina, o Donepezilo, a Galantamina, e outros semelhantes se encontrem comercialmente disponíveis a titulo de fármacos melhorando as funções cerebrais incluindo fármacos para a cura da doença de Alzheimer, estes fármacos apresentam problemas do ponto de vista de reacções colaterais porque alguns deles apresentam 4 toxicidade hepática e alguns outros apresentam uma reacção colateral acompanhada por uma activação dos neurónios com acetilcolina para além dos do sistema nervoso central. Deste modo, para diminuir as reacções colaterais dos fármacos que inibem a acetilcolina esterase, estão a tentar-se, por exemplo, combinações de agentes melhoradores do metabolismo circulatório no cérebro tais como a Idebenona, com um inibidor de acetilcolina esterase (JP 10-259126A) ou uma combinação de um composto com uma actividade do tipo da de factor de crescimento dos nervos (SR57746A) com um inibidor da acetilcolina esterase (WO 99/25.363), etc..

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Em resultado de estudos extensos, os inventores presentes verificaram que a actividade anti-hipóxica pode ser melhorada de uma forma sinergistica utilizando a Tacrina ou o Donepezilo a titulo de um composto com uma actividade inibidora da acetilcolina esterase, em combinação com um derivado de um éter alquílico representado pela seguinte fórmula [1]:

R1—CH-íCHzJm-O-íCHajTT-N^ M lo R4 na qual R1; R2; R3 e R4, m e n sejam definidos tal como na reivindicação 1; ou um seu sal. Conseguiu-se a 5 invenção presente com base no conhecimento de que se pode utilizar a combinação de um derivado de um éster alquilico com a fórmula [1] ou de um seu sal, com Tacrina ou Donepezilo, com um composto possuindo uma actividade de inibição da acetilcolina esterase, que é útil como método para melhorar as funções cerebrais.

Em seguida explicar-se-á a invenção presente em pormenor. A não ser quando se refira algo em contrário, os termos técnicos utilizados nesta especificação têm os significados que se seguem. Halogéneo significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo; grupo alquilo significa um grupo alquilo C1-12 com cadeia linear ou ramificada tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo e outros semelhantes; grupo alquilo inferior significa um grupo alquilo C1-6 com cadeia linear ou ramificada tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo e outros semelhantes; grupo alcoxilo significa um grupo alquiloxilo C1-12 com cadeia linear ou ramificada tal como metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, heptiloxilo, octiloxilo e outros semelhantes; grupo alquiloxilo inferior significa um grupo alquiloxilo C1-6 com cadeia linear ou ramificada, tal como metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, 6 isobutoxilo, terc-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo e outros semelhantes; grupo cicloalquilo significa um grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo; agrupo Ar-alquilo inferior significa um grupo Ar-alquilo Ci~6 tal como os grupos benzilo, difenilmetilo, fenetilo e outros semelhantes; grupo acilo inferior significa um grupo acilo Ci-6 tal como formilo, acetilo, etilcarbonilo e outros semelhantes; 0 grupo amino cíclico que R e R formam em conjunto com o átomo de azoto ao qual R3 e R4 se ligam pode além disto ser substituído com pelo menos um grupo seleccionado de entre um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo opcionalmente protegido, um grupo carboxilo opcionalmente protegido, um grupo amino opcionalmente protegido, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxilo inferior, um grupo acilo inferior, um grupo cicloalquilo, um grupo Ar-alquilo inferior e outros semelhantes. 0 grupo protector para o grupo carboxilo é seleccionado de entre grupos alquilo inferior, nomeadamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, butilo e terc-butilo e grupos arilo, nomeadamente fenilo, naftilo; grupos Ar-alquilo inferior, nomeadamente benzilo, difenilmetilo, tritilo, p-nitrobenzilo, p-metoxibenzilo, e bis(p-metoxifenil)metilo; grupos acil-alquilo inferior, nomeadamente acetilmetilo, benzoilmetilo, p-nitrobenzoílmetilo, p-bromobenzoílmetilo, e p-metanossulfonilbenzoílmetilo; grupos heterocíclicos contendo oxigénio, nomeadamente 2-tetrahidropiranilo e 2-tetrahidrofuranilo; grupos halogeno-alquilo inferior, 7 nomeadamente 2,2,2-tricloroetilo; grupos alquilsililo inferior-alquilo inferior, nomeadamente 2-(trimetilsilil)etilo; grupos aciloxilo-alquilo inferior, nomeadamente acetoximetilo, propioniloximetilo e pivaloiloximetilo; grupos heterociclo contendo azoto-alquilo inferior, nomeadamente ftalimido metilo, nomeadamente succinimidometilo; grupos cicloalquilo, nomeadamente ciclohexilo; grupos alcoxilo inferior-alquilo inferior, nomeadamente metoximetilo, metoxietoximetilo e 2-(trimetilsilil)etoximetilo; grupos Ar-alcoxilo inferior-alquilo inferior, nomeadamente benziloximetilo; grupos alquiltio inferior-alquilo inferior, nomeadamente metiltiometilo e 2-metiltioetilo; grupos ariltio-alquilo inferior, nomeadamente feniltiometilo; grupos alcenilo inferior, nomeadamente 1,l-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo e alilo; grupos sililo substituídos, nomeadamente trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo e terc-butilmetoxifenilsililo. isopropoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2- 0 grupo protector para grupos hidroxilo é seleccionado de entre grupos acilo, nomeadamente benziloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, 4-bromobenziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo 8 tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonil)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1- adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, S-benziltiocarbonilo, 4-etoxi-l-naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloílo e benzilo; grupos alquilo inferior, nomeadamente metilo, terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo e 2-trimetilsililetilo; grupos alcenilo inferior, nomeadamente alilo; grupos Ar-alquilo inferior, nomeadamente benzilo, p-metoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, difenilmetilo e tritilo; grupos heterociclicos contendo oxigénio e contendo enxofre, nomeadamente tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo e tetrahidrotiopiranilo; grupos alcoxilo inferior-alquilo inferior e grupos alquiltio inferior-alquilo inferior, nomeadamente metoximetilo, metiltiometilo, benziloximetilo, 2- metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1-etoxietilo e 1-metil-l-metoxietilo; grupos alquilo inferior-sulfonilo e aril-sulfonilo, nomeadamente metanossulfonilo e p-toluenossulfonilo; grupos sililo substituídos, nomeadamente trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo e terc-butilmetoxifenilsililo. 9 0 grupo protector para o grupo amino é seleccionado de entre os grupos acilo, nomeadamente tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo, o-bromobenziloxicarbonilo, (mono-, di- e tri-)cloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoílo, terc-amiloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, p-metoxibenziloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 4- (fenilazo)benziloxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloilo, succinilo, alanilo, leucilo, 1-adamantiloxicarbonilo e 8-quinoliloxicarbonilo; grupos Ar-alquilo inferior, nomeadamente benzilo, difenilmetilo e tritilo; grupos ariltio, nomeadamente 2-nitrofeniltio e 2, 4-dinitrofeniltio; grupos alquilsulfonilo ou arilsulfonilo, nomeadamente metanossulfonilo e p-toluenossulfonilo; grupos di-alquilamino inferior-alquilideno inferior, nomeadamente N,N-dimetilaminometileno; grupos Ar-alquilideno inferior, nomeadamente benzilideno, 2-hidroxibenzilideno, 2-hidroxi- 5- clorobenzilideno e 2-hidroxi-l-naftilmetileno; grupos heterociclo contendo azoto-alquilideno, nomeadamente 3-hidroxi-4-piridilmetileno; grupos cicloalquilideno, nomeadamente ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclohexilideno e 3,3-dimetil-5-oxiciclohexilideno; grupos diaril-alquilo inferior-fosforilo ou di-Ar-alquilo inferior-fosforilo, nomeadamente difenilfosforilo e dibenzilfosforilo; grupos 10 heterocíclicos contendo oxigénio-alquilo, nomeadamente 5-metil-2-oxo-2H-l,3-dioxol-4-il-metilo; grupos sililo substituídos, nomeadamente trimetilsililo. A título de sais dos compostos com a fórmula geral [1], podem referir-se os sais convencionais conhecidos formados na posição de um grupo básico tal como grupos amino e outros semelhantes, e os formados na posição de grupos ácidos tais como grupos hidroxilo, grupos carboxilo e outros semelhantes. A título dos sais formados na posição de um grupo básico, por exemplo, podem referir-se os sais formados com ácidos minerais tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico e outros semelhantes; a titulo de sais formados com ácidos orgânicos carboxílicos podem referir-se os sais formados com o ácido fórmico, o ácido acético, o ácido cítrico, o ácido oxálico, o ácido fumárico, o ácido maleico, o ácido málico, o ácido tartárico, o ácido aspártico e outros semelhantes; e a título de sais formados com ácidos sulfónicos podem referir-se o ácido metanossulfónico, o ácido benzenossulfónico, o ácido p-toluenossulfónico, o ácido naftalenossulfónico, o ácido mesitilenossulfónico e outros semelhantes. A título de sais formados na posição de grupos ácidos, podem referir-se por exemplo os sais formados com um metal alcalino tal como sódio, potássio e outros semelhantes; a título de sais formados com um metal alcalino-terroso podem referir-se os formados com cálcio, magnésio e outros semelhantes; podem ainda referir-se os sais de amónio, os sais formados com uma base orgânica 11 contendo azoto tal como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibenzilamina, N-benzil-beta-fenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenziletilenodiamina e outros semelhantes; etc.

Alguns dos derivados de éter com a fórmula geral [I] ou os seus sais apresentam isómeros tais como isómeros ópticos, isómeros geométricos, tautómeros, etc. Nesses casos, a invenção presente envolve todos esses isómeros, e envolve além disso os seus hidratos, os seus solvatos e todas suas formas cristalinas. A título de derivado de éter alquílico ou seu sal são utilizados como ingrediente (A) os compostos representados pela fórmula geral [1] nos quais os substituintes sejam seleccionados de entre as seguintes combinações: 12 seja um átomo de hidrogénio; R3 seja um grupo alquilo que pode ser substituído com um grupo seleccionado de entre um grupo fenilo substituído opcionalmente com um átomo de halogéneo, um grupo alcoxilo ou um grupo nitro, um grupo hidroxilo opcionalmente protegido, um grupo alquilamino e um grupo alcinilo; R4 seja um grupo alquilo que possa ser substituído com um grupo fenilo; m seja 1; e n seja 2 a 3.

Um exemplo específico de um tal composto é o 2-[[3-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)propil)(metil)amino]-1-etanol. (2) Derivados de éteres alquílicos ou os seus sais nos quais R1 seja um grupo benzotienilo ou benzofuranilo que pode ser substituído com um grupo seleccionado de entre átomos de halogéneo, um grupo alquilo e um grupo; R2 seja um átomo de hidrogénio; R3 ou R4 seja um grupo alquilo que possa ser substituído com um grupo hidroxilo, um grupo amino opcionalmente protegido e um grupo alquilamino, ou R3 e R4 representem um anel azetidina, um anel pirrolidina, um anel piperidina, um anel piperazina ou um anel morfolina, que seja formado por R3 e por R4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos R3 e R4 estão ligados; m seja 1; e n seja 2 a 3. 13

Um exemplo de um tal composto é o 1— [2— [2— (1 — benzotiofen-5-il)etoxi]etil]-3-azetidinol.

Os derivados de éster alquílico com a fórmula geral [1] ou os seus sais podem ser fabricados de acordo com um método descrito no JP 3-47158A, no JP 3-232830A, no JP 4-95070A, no WO 99/31.056, no WO 00/76.957, no PCT/JP02/10.827, etc. A titulo de composto apresentando uma actividade de inibidor da acetilcolina esterase que se utiliza nesta invenção como ingrediente (B) , pode ser a Tacrina ou o Donepezilo.

Os compostos descritos no JP 1-79151 A, representados pelo Donepezilo, são descritos nesse documento como possuindo uma actividade inibidora da acetilcolina esterase.

Quando se fabrica uma preparação farmacêutica a partir de uma composição que inclua o derivado de éter alquílico com a fórmula geral [1] ou um seu sal, e um composto com uma actividade inibidora da acetilcolina esterase ou um seu sal, pode formar-se do modo habitual uma preparação farmacêutica tal como um comprimido, uma cápsula, um pó, grânulos, grânulos pequenos, uma pílula, uma suspensão, uma emulsão, uma solução, um xarope, uma injecção, gotas oculares, e outras semelhantes, utilizando 14 apropriadamente adjuvantes farmacêuticos aceitáveis tais como excipientes, veículos, diluentes, estabilizantes e outros semelhantes. Pode administrar-se a preparação farmacêutica que daquele modo se preparou por uma via oral ou não oral. Embora o método de administração, a dosagem da administração e a frequência da administração possam ser apropriadamente seleccionados consoante a idade, a massa corporal e os sintomas do paciente, é convencional no caso de uma administração por via oral a um indivíduo adulto administrarem-se 0,01-500 mg numa ou em diversas porções, ao dia.

Embora as proporções dos ingredientes (A) e (B) possam ser apropriadamente seleccionadas, a quantidade de ingrediente (B) é de entre 0,0005-1 parte em peso, por 1 parte em peso do ingrediente (A).

Embora as quantidades dos ingredientes (A) e (B) variem dependendo da sua combinação, por exemplo, a quantidade do ingrediente (B) (o composto que manifesta uma actividade inibidora da acetilcolina esterase) pode ser uma quantidade à qual a reacção do sintoma nervoso periférico (predominantemente a reacção provocada pelo sistema nervoso parassimpático, tal como diarreia, lacrimação, salivação, etc.) não se manifeste de forma significativa. Por exemplo, a quantidade é de entre cerca de 0,05 mg e 10 mg ao dia no caso do Donepezilo, de entre cerca de 1 mg e 120 mg ao dia no caso do Zanapezilo, de entre cerca de 5 mg e 200 mg ao dia no caso da Tacrina, de entre cerca de 10 mg e 300 mg ao 15 dia no caso da Ipidacrina, e de entre cerca de 0,5 mg e 20 mg ao dia no caso da Rivastigmina.

Embora a quantidade do ingrediente (A) varie dependendo do tipo de ingrediente (B), nomeadamente o composto exibindo uma actividade inibidora da acetilcolina esterase, ela será de entre 0,01 e 500 mg ao dia.

EXEMPLOS

Em seguida, será mencionada a activação e a protecção dos neurónios proveniente da combinação do derivado de éter alquilico com a fórmula geral [1] ou de um seu sal, com um composto que possua uma actividade inibidora da acetilcolina esterase.

ACTIVIDADE ANTI-HIPÓXICA

Composto AI: T-588 (Referência)

Composto A2: 2-[[3-(2-benzo[b]tiofen-5-il- etoxi)propil] (metil)amino]-1-etanol-½ fumarato

Composto A3: 1-[3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]- propil] -3-azetidinol-maleato

Composto Bl: Donepezilo

Composto B2: Tacrina

Composto Cl: Idebenona (Referência)

Composto C2: SR57746A (Referência) 16

Os compostos em teste Al, A2, A3, BI e B2 foram utilizados após dissolução em água destilada. Os compostos em teste Cl e C2 foram utilizados depois de os suspender numa solução aquosa de metilcelulose a 0,5 %. (Método de Teste)

Levou-se a cabo o teste de acordo com o método descrito no Japanese Journal of Pharmacology, 62, Página 81, 1993.

Administrou-se a um conjunto de murganhos macho ddY com uma idade de 4-5 semanas (6-10 animais), por via oral, um composto em teste dissolvido em água destilada ou suspenso numa solução de metilcelulose a 0,5 %. Trinta minutos após a administração, introduziram-se os murganhos num contentor em vidro com um volume de 300 mL, e passou-se uma mistura gasosa constituida por 4 % de oxigénio e 96 % de azoto através do contentor em vidro a um caudal de 5 L/minuto. Mediu-se o período de tempo entre o início da passagem da mistura gasosa e a morte dos murganhos. Administrou-se a o grupo de controlo água destilada por via oral.

Calculou-se a actividade anti-hipóxica de cada composto em teste de acordo com a seguinte fórmula:

Período de sobrevivência do murganho do grupo a aue se administrou o composto em teste x 100%

Período de sobrevivência do murganho no grupo de controlo 17

Mostram-se os resultados nas Tabelas 1-3.

Tabela 1 (de Referência)

Composto Dosagem Composto Dosagem Actividade anti-hipóxica (D (mg/kg) (2) (mg/kg) <%) Controlo 100 Composto AI 10 137 Composto BI 3 119 Composto B2 10 127 Composto AI 10 Composto BI 3 211 Composto AI 10 Composto B2 10 172

Tabela 2

Composto Dosagem Composto (D (mg/kg) (2)

Dosagem Actividade anti-hipóxica (mg/kg)_(%)_

Controlo - - - 100

Composto Ά2 10 114

Composto Ά3 10 111

Composto BI 3 104

Composto B2 10 107

Composto Ά2 10 Composto BI 3 168

Composto Ά2 10 Composto B2 10 172

Composto Ά3 10 Composto BI 3 190

Composto Ά3 10 Composto B2 10 149

Tabela 3 (de Referência)

Composto Dosagem Composto Dosagem Actividade anti-hipóxica (D (mg/kg) (2) (mg/kg) <%) Controlo 100 18

Composto (D Dosagem (mq/kq) Composto (2) Dosagem (mg/kg) Actividade anti-hipóxica <%) Composto Cl 100 104 Composto Cl 300 108 Composto Cl 300 Composto BI 3 100 Composto C2 30 100 Composto C2 100 123 Composto C2 100 Composto BI 3 111

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

Pode melhorar-se de uma forma sinergística a actividade anti-hipóxica combinando o derivado de éter alquílico com a fórmula geral [1] ou um seu sal, com um composto com uma actividade inibidora da acetilcolina esterase. Deste modo, a combinação desta invenção é útil a titulo de método para melhorar as funções cerebrais. Uma composição farmacêutica contendo o material de acordo com a combinação desta invenção é útil para o tratamento e a prevenção da disfunção cerebral da acetilcolina dos neurónios como sequelas da demência cerebrovascular, da demência senil, da doença de Alzheimer e das lesões isquémicas cerebrais, bem como na apoplexia cerebral ou nas disfunções de memória provocadas pela morte selectiva de neurónios.

Lisboa, 14 de Março de 2012.

Claims (3)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica para utilização no tratamento ou na prevenção da disfunção da acetilcolina dos neurónios cerebrais como sequela da demência cerebrovascular, da demência senil, da doença de Alzheimer, de uma lesão isquémica cerebral e da apoplexia cerebral ou das insuficiências da memória provocadas pela morte selectiva de neurónios, que inclua os seguintes ingredientes (A) e (B): Ingrediente (A): um derivado de éter alquílico representado pela seguinte fórmula: /R3 tf-ÇH-íCHaU-O-CCHz)—N L R4 R2 na qual, quer (R1 seja um grupo benzotienilo ou benzofuranilo que possa ser substituído com um grupo seleccionado de entre um átomo de halogéneo, um grupo alquilo opcionalmente substituído com um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo, um grupo carboxilo, um grupo aminocarbonilo, um grupo hidroxilo, um grupo alquiltio, um grupo fenilo e um grupo piridilo; 2 R2 represente um átomo de hidrogénio; R3 seja um grupo alquilo que possa ser substituído com um grupo seleccionado de entre um grupo fenilo substituído opcionalmente com um átomo de halogéneo, um grupo alcoxilo ou um grupo nitro, um grupo hidroxilo opcionalmente protegido, um grupo alquilamino e um grupo alcinilo; R4 seja um grupo alquilo que possa ser substituído com um grupo fenilo; m seja 1; e n represente um inteiro 2m ou 3;) ou (R1 seja um grupo benzotienilo ou benzofuranilo que possa ser substituído com um grupo seleccionado de entre um átomo de halogéneo, um grupo alquilo e um grupo fenilo; R2 represente um átomo de hidrogénio; R3 ou R4 seja um grupo alquilo que possa ser substituído com um grupo hidroxilo, um grupo amino opcionalmente protegido e um grupo alquilamino; ou 3 R3 e R4 representem um anel azetidina, um anel pirrolidina, um anel piperidina, um anel piperazina ou um anel morfolina que seja formado por R3a e R4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual R3 e R4 se ligam, podendo o anel referido ser substituído com pelo menos um grupo seleccionado de entre um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo opcionalmente protegido, um grupo carboxilo opcionalmente protegido, um grupo amino opcionalmente protegido, um grupo alquilo Ci-6 com cadeia linear ou ramificada, um grupo alcoxilo Ci-6 com cadeia linear ou ramificada, um grupo acilo Ci_ 6, um grupo cicloalquilo, um grupo Ar-alquilo Ci-6; m seja 1; e n represente um inteiro, 2 ou 3; em que o grupo protector para o grupo carboxilo seja seleccionado de entre grupos alquilo inferior, nomeadamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, butilo e terc-butilo e grupos arilo, nomeadamente fenilo, naftilo; grupos Ar-alquilo inferior, nomeadamente benzilo, difenilmetilo, tritilo, p-nitrobenzilo, p-metoxibenzilo, e bis(p- 4 metoxifenil)metilo; grupos acil-alquilo inferior, nomeadamente acetilmetilo, benzoilmetilo, p-nitrobenzoílmetilo, p-bromobenzoílmetilo, e p-metanossulfonilbenzoílmetilo; grupos heterociclicos contendo oxigénio, nomeadamente 2-tetrahidropiranilo e 2-tetrahidrofuranilo; grupos halogeno-alquilo inferior, nomeadamente 2,2,2-tricloroetilo; grupos alquilsililo inferior-alquilo inferior, nomeadamente 2-(trimetilsilil)etilo; grupos aciloxilo-alquilo inferior, nomeadamente acetoximetilo, propioniloximetilo e pivaloiloximetilo; grupos heterociclo contendo azoto-alquilo inferior, nomeadamente ftalimido metilo, nomeadamente succinimidometilo; grupos cicloalquilo, nomeadamente ciclohexilo; grupos alcoxilo inferior-alquilo inferior, nomeadamente metoximetilo, metoxietoximetilo e 2-(trimetilsilil)etoximetilo; grupos Ar-alcoxilo inferior-alquilo inferior, nomeadamente benziloximetilo; grupos alquiltio inferior-alquilo inferior, nomeadamente metiltiometilo e 2-metiltioetilo; grupos ariltio-alquilo inferior, nomeadamente feniltiometilo; grupos alcenilo inferior, nomeadamente 1,l-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo e alilo; grupos sililo substituídos, nomeadamente trimetilsililo trietilsililo tr i- - 5 - isopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo e terc-butilmetoxifenilsililo; o grupo protector para grupos hidroxilo seja seleccionado de entre grupos acilo, nomeadamente benziloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, 4-bromobenziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonil)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, S-benziltiocarbonilo, 4-etoxi-l-naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloílo e benzilo; grupos alquilo inferior, nomeadamente metilo, terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo e 2- 6 trimetilsililetilo; grupos alcenilo inferior, nomeadamente alilo; grupos Ar-alquilo inferior, nomeadamente benzilo, p-metoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, difenilmetilo e tritilo; grupos heterociclicos contendo oxigénio e contendo enxofre, nomeadamente tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo e tetrahidrotiopiranilo; grupos alcoxilo inferior-alquilo inferior e grupos alquiltio inferior-alquilo inferior, nomeadamente metoximetilo, metiltiometilo, benziloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1-etoxietilo e 1-metil-l-metoxietilo; grupos alquilo inferior-sulfonilo e aril-sulfonilo, nomeadamente metanossulfonilo e p-toluenossulfonilo; grupos sililo substituídos, nomeadamente trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo e terc-butilmetoxifenilsililo; o grupo protector para o grupo amino seja seleccionado de entre os grupos acilo, nomeadamente tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo, o-bromobenziloxicarbonilo, (mono-, di- and tri- 7 )cloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoílo, terc- amiloxicarbonilo, te-rc-butoxicarbonilo, p-metoxibenziloxicarbonilo, 3,4- dimetoxibenziloxicarbonilo, 4- (fenilazo)benziloxicarbonilo, 2- furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloílo, succinilo, alanilo, leucilo, 1-adamantiloxicarbonilo e 8-quinoliloxicarbonilo; grupos Ar-alquilo inferior, nomeadamente benzilo, difenilmetilo e tritilo; grupos ariltio, nomeadamente 2-nitrofeniltio e 2,4-dinitrofeniltio; grupos alquilsulfonilo ou arilsulfonilo, nomeadamente metanossulfonilo e p-toluenossulfonilo; grupos di-alquilamino inferior-alquilideno inferior, nomeadamente N,N-dimetilaminometileno; grupos Ar-alquilideno inferior, nomeadamente benzilideno, 2-hidroxibenzilideno, 2-hidroxi-5-clorobenzilideno e 2-hidroxi-l-naftilmetileno; grupos heterociclo contendo azoto-alquilideno, nomeadamente 3-hidroxi-4-piridilmetileno; grupos cicloalquilideno, nomeadamente 2- 2- 2- 3,3-dimetil-5-diaril-alquilo ciclohexilideno, etoxicarbonilciclohexilideno, etoxicarbonilciclopentilideno, acetilciclohexilideno e oxiciclohexilideno; grupos 8 inferior-fosforilo ou di-Ar-alquilo inferior-fosforilo, nomeadamente difenilfosforilo e dibenzilfosforilo; grupos heterociclicos contendo oxigénio-alquilo, nomeadamente 5-metH-2-OXO-2H-1,3-dioxol-4-il-metilo; grupos sililo substituídos, nomeadamente trimetilsililo;) ou um seu sal; Ingrediente (B): Tacrina ou Donepezilo.

2. A composição farmacêutica para utilização no tratamento ou na prevenção da disfunção dos neurónios cerebrais com acetilcolina como sequela da demência cerebrovascular, da demência senil, da doença de Alzheimer, de uma lesão isquémica cerebral e da apoplexia cerebral ou uma disfunção da memória provocada pela morte selectiva de neurónios de acordo com a reivindicação 1, em que o ingrediente (A) seja 1-[3-(2-(1-benzotiofen-5- il)etoxi]propil]-3-azetidinol ou um seu sal.

3. A composição farmacêutica para utilização no tratamento ou na prevenção da disfunção dos neurónios cerebrais com acetilcolina como sequela da demência cerebrovascular, da demência senil, da doença de Alzheimer, 9 de uma lesão isquémica cerebral e da apoplexia cerebral ou uma disfunção da memória provocada pela morte selectiva de neurónios de acordo com a reivindicação 1, em que o ingrediente (A) seja 2-[[3-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)propil](metil)amino]-1-etanol ou um seu sal. Lisboa, 14 de Março de 2012.