NO333504B1 - Farmasoytisk sammensetning for a forbedre hjernefunksjon samt et alkyleterderivat som inngar i denne sammensetningen - Google Patents
Farmasoytisk sammensetning for a forbedre hjernefunksjon samt et alkyleterderivat som inngar i denne sammensetningen Download PDFInfo
- Publication number
- NO333504B1 NO333504B1 NO20045158A NO20045158A NO333504B1 NO 333504 B1 NO333504 B1 NO 333504B1 NO 20045158 A NO20045158 A NO 20045158A NO 20045158 A NO20045158 A NO 20045158A NO 333504 B1 NO333504 B1 NO 333504B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- salt
- hydroxyl group
- component
- alkyl ether
- group
- Prior art date
Links
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- 230000003925 brain function Effects 0.000 title description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 claims abstract description 8
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- HQNACSFBDBYLJP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 HQNACSFBDBYLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YJFGQHCDMAPJFY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl-methylamino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 YJFGQHCDMAPJFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 9
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 abstract description 8
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 abstract description 8
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 abstract description 6
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 abstract description 5
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 abstract description 4
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 11
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 11
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 11
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 9
- BKMCUGFGPQNYHG-RSAXXLAASA-N (1r)-1-(1-benzothiophen-5-yl)-2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC[C@H](O)C1=CC=C2SC=CC2=C1 BKMCUGFGPQNYHG-RSAXXLAASA-N 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 239000008246 gaseous mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N idebenone Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCCO)=C(C)C1=O JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004135 idebenone Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- -1 nitrogen-containing organic base Chemical class 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N N-[5-bromo-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methyl-2-oxopyridin-3-yl]cycloheptanecarboxamide Chemical compound Cc1c(Br)cn(Cc2ccc(F)cc2)c(=O)c1NC(=O)C1CCCCCC1 NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000000728 Nerve growth factor-like Human genes 0.000 description 1
- 108050008149 Nerve growth factor-like Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940021171 curative drug Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 239000004503 fine granule Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000010005 growth-factor like effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C([NH3+])=C(CCCC3)C3=NC2=C1 ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001002 parasympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Et alkyleter-derivat eller salter derav oppviser synergistisk forbedret anti-hypoksisk aktivitet når kombinert med en forbindelse som har en acetylcholin-esterase-hemmende aktivitet. Derfor er kombinasjonen ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelig som en metode for å forbedre cerebral funksjon. Videre er et farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsen med kombinasjonen ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelig for behandling og forebygging av dysfunksjon av cerebrale acetylcholin-neuroner ved følger etter cerebrovaskulær demens, senil demens, Alzheimers sykdom og ischemisk cerebral lesjon og ved cerebral apopleksi eller hukommelsessvikt forårsaket av selektiv neuronal død.
Description
TEKNISK OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår et farmasøytisk preparat for å forbedre hjernefunksjon, som inneholder et alkyleter-derivat og Tacrin eller Donepezil.
KJENT TEKNIKK
Det er generelt angitt at som følge av cerebrovaskulære sykdommer eller forskjellige neuronale degenerative sykdommer, har dysfunksjon av cerebrale neuroner og cerebral neuronal død nær sammenheng. Spesielt ved følger av cerebrovaskulær demens, senil demens, Alzheimers sykdom og ischemisk cerebral lesjon og ved cerebral apopleksi, fremkommer hukommelsessvikt forårsaket av en dysfunksjon av acetylcholin-neuroner eller selektiv neuronal død i hjernen.
Som medikamenter for symptomatisk behandling av denne hukommelsessvikt, blir for eksempel forbindelser som har en acetylcholin-esterase-hemmende aktivitet så som Tacrin, Donepezil og lignende anvendt.
På den annen side blir den anti-hypoksiske aktivitet anvendt for evaluering av neurobeskyttende aktivitet in vitro og det er angitt at også i in vivo forsøk viser forbindelser som har en neurobeskyttende aktivitet samme effekt som ovenfor [Ann. N. Y. Acad. Sei., Vol. 890, sider 406-420, 1999]. Videre har det vært angitt at den anti-hypoksiske aktivitet er vist av forbindelser som aktiverer acetylcholin-neuroner i hjernen og av Tacrin (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin-hydroklorid) som viser en acetylcholin-esterase-hemmende aktivitet [Jpn. J. Pharmacol., Vol. 62, sider 81-86, 1993].
Følgelig kan et arbeid for å studere in vivo anti-hypoksisk aktivitet betraktes som en metode for evaluering av forbindelsene som har én av den neurobeskyttende effekt og den acetylcholin-neuron-aktiverende effekt i hjernen eller begge disse effekter.
1,2-etandiol-derivater eller salter derav beskrevet i JP 3-232830A og JP 4-95070A er forbindelser anvendelige som et hjernefunksjon-forbedrende middel og spesielt er (R)-1-{benzo[b]tiofen-5-yl}-2-[2-(N,N-dietylamino}etoksy]etanol-hydroklorid (nedenfor referert til som T-588) en foretrukket forbindelse. Det har vært angitt at T-588 har en anti-hypoksisk aktivitet og en anti-amnesi-aktivitet og fremmer frigjøring av acetylcholin i hjernen (SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, Abstracts, Vol. 21, side 947, 1995). Det er også kjent at T-588 oppviser en beskyttende effekt på neuronal død forårsaket av amyloid-beta-protein (SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, Abstracts, Vol. 24, del 1, side 228, 1998) og at T-588 oppviser en økende effekt på virkningen av nerve-vekstfaktor (W096/12717). Imidlertid har ingenting noen gang vært angitt med hensyn til den hjernefunksjon-forbedrende virkning av T-588 og spesielt kjemikalier og metoder for å forbedre den anti-hypoksiske virkning derav.
For tiden blir forbindelser som har en neurobeskyttende aktivitet studert når det gjelder forhindring av dysfunksjon av acetylcholin- neuroner i hjernen eller selektiv neuronal død som følge av cerebrovaskulær demens, senil demens, Alzheimers sykdom og ischemisk cerebral lesjon og ved cerebral apopleksi. Imidlertid er den terapeutiske effekt av disse forbindelser ennu ikke velkjent. Selv om acetylcholin-esterase-hemmende medikamenter så som Tacrin, Donepezil, Galanthamin og lignende er kommersielt tilgjengelige som hjernefunksjon-forbedrende medikamenter omfattende Alzheimers sykdom kurerende medikament, medfører disse medikamenter problemer med hensyn til bireaksjoner fordi noen av dem har hepatisk toksisitet og noen andre gir en bireaksjon ledsaget av aktivering av acetylcholin-neuroner utenom sentralnervesystemet. Således, for formålet å belyse bireaksjoner ved acetylcholin-esterase-hemmende medikamenter, er for eksempel en kombinasjon av en hjernesirkulasjon-metabolismeforbedrer så som Idebenon og en acetylcholin-esterase-inhibitor (JP 10-259126A) eller en kombinasjon av en forbindelse som har en nervevekstfaktor-lignende aktivitet (SR57746A) og en acetylcholin-esterase-inhibitor (W099/25363) etc. undersøkt.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Etter omfattende undersøkelser har oppfinnerene funnet at den anti-hypoksiske aktivitet synergistisk kan forbedres ved anvendelse av Tacrin eller Donepezil som en forbindelse som har en acetylcholin-esterase-hemmende aktivitet i kombinasjon med et alkyleter-derivat representert ved den følgende formel [1]:
hvorR<1>;R<2>;R3 og R<4>; m; og n er som definert i krav 1; eller et salt derav, omfattende T-588. Basert på kunnskapen om at kombinasjonen av et alkyleter-derivat med formel [1] eller et salt derav og Tacrin eller Donepezil som en forbindelse som har acetylcholin-esterase-hemmende aktivitet er anvendelig for å forbedre den cerebrale funksjon er foreliggende oppfinnelse utført.
Foreliggende oppfinnelse vil nå bli forklart i detalj.
Hvis ikke på annen måte angitt i kravene har de tekniske betegnelser anvendt i denne beskrivelsen de følgende betydninger: Alkylgruppe betyr en lineær eller forgrenet C1-12alkylgruppe så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl og lignende; lavere alkylgruppe betyr en lineær eller forgrenet C1-6alkylgruppe så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og lignende.
Som salter av forbindelsene med den generelle formel [1] kan konvensjonelt kjente salter dannet ved stillingen av en basisk gruppe så som aminogrupper og lignende og en sur gruppe så som en hydroksylgruppe, karboksylgruppe angis. Som saltene dannet ved stillingen til en basisk gruppe, kan for eksempel angis salter dannet med mineralsyrer så som saltsyre, bromhydrogensyre og svovelsyre; salter dannet med organiske karboksylsyrer så som maursyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, vinsyre og asparaginsyre; og salter dannet med sulfonsyrer så som metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, mesitylensulfonsyre og naftalensulfonsyre. Som saltene dannet ved stillingen til en sur gruppe, kan for eksempel angis salter dannet med et alkalimetall så som natrium og kalium; salter dannet med et jordalkalimetall så som kalsium og magnesium; ammoniumsalter, salter dannet med en nitrogen-inneholdende organisk base så som trimetylamin, trietylamin, tributylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, dietylamin, dicykloheksylamin, prokain, dibenzylamin, N-benzyl-beta-fenetylamin, 1-efenamin og N,N'-dibenzyletylendiamin.
Noen av alkyleter-derivatene med den generelle formel [I] eller salter derav har isomerer så som optiske isomerer, geometriske isomerer, tautomerer, etc. I slike tilfeller omfatter foreliggende oppfinnelse alle isomerer og videre hydrater, solvater og alle de krystallinske former.
Som alkyleter-derivat eller salt derav anvendt som bestanddel
(A), følgende forbindelser foretrukne.
Alkyleter-derivatene med den generelle formel [1] eller salter
derav kan produseres i henhold til metoden beskrevet i JP 3-47158A, JP 3-232830A, JP4-95070A, WO99/31056, WO00/76957, PCT/JP02/10827, etc.
Forbindelsene som har en acetylcholin-esterase-hemmende aktivitet anvendt ved oppfinnelsen som bestanddel (B), er Tacrin og Donepezil.
Ved fremstilling av et farmasøytisk preparat fra et preparat omfattende alkyleter-derivatet med den generelle formel [1] eller et salt derav og en forbindelse som har en acetylcholin-esterase-hemmende aktivitet eller et salt derav, kan et farmasøytisk preparat så som tablett, kapsel, pulver, granul, fin granul, pille, suspensjon, emulsjon, løsning, sirup, injeksjon og øyedråpe dannes på vanlig måte ved passende anvendelse av farmasøytisk akseptable hjelpemidler så som tilsetningsmiddel, bærer, fortynningsmiddel og stabilisator. Det således dannede farmasøytiske preparatet kan administreres oralt eller ikke-oralt. Selv om administreringsmetoden, dosen for administrering og administreringshyppigheten hensiktsmessig kan velges i henhold til alder, kroppsvekt og symptom til pasienten, er det vanlig i tilfellet av oral administrering til en voksen person, å administrere 0,01-500 mg i én til flere porsjoner pr. dag.
Selv om forholdet mellom bestanddelene (A) og (B) kan velges hensiktsmessig er mengden av bestanddel (B) 0,0005-1 del etter vekt pr. 1 del etter vekt av bestanddel (A).
Selv om mengdene av bestanddeler (A) og (B) varierer avhengig av kombinasjonen derav, kan for eksempel mengden av bestanddel (B)
(forbindelsen som har en acetylcholin-esterase-hemmende aktivitet) være en mengde ved hvilken reaksjon av det perifere nerve-system (overveiende reaksjon forårsaket av det parasympatiske nervesystem så som diaré, lakrimasjon, spyttdannelse, etc.) ikke skjer i betydelig grad. For eksempel er mengden ca. 0,05 mg til 10 mg pr. dag i tilfellet av Donepezil og ca. 5 mg til 200 mg pr. dag i tilfellet av Tacrin.
Selv om mengden av bestanddel (A) varierer avhengig av typen av bestanddel (B), dvs. forbindelsen som har en acetylcholin-esterase-
hemmende aktivitet, er den 0,01 til 500 mg pr. dag.
EKSEMPLER
I det følgende vil de aktiverende og beskyttende virkninger på neuroner forårsaket av en kombinasjon av et alkyleter-derivat med den generelle formel [1] eller et salt derav og en forbindelse som har en acetylcholin-esterase-hemmende aktivitet bli beskrevet.
ANTI-HYPOKSISK AKTIVITET
Forbindelse A1: T-588
Forbindelse A2: 2-[[3-(2-benzo[b]tiofen-5-yl-etoksy)propyl](metyl)amino]-1 -etanol-1 /2fumarat
Forbindelse A3: 1-[3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy]-
propyl]-3-azetidinol- maleat
Forbindelse B1: Donepezil
Forbindelse B2: Tacrin
Forbindelse C1: Idebenon (Referanse)
Forbindelse C2: SR57746A (Referanse)
Testforbindelser A1, A2, A3, B1 og B2 ble anvendt etter oppløsning i destillert vann. Testforbindelser C1 og C2 ble anvendt etter suspendering av dem i 0,5% løsning av metylcellulose.
(Testmetode)
Testen ble utført i henhold til metoden beskrevet i Japanese Journal of Pharmacology, Vol. 62, side 81, 1993.
Til én gruppe (6-10 dyr) av ddY hannmus som har en alder på 4-5 uker ble oralt administrert en testforbindelse oppløst i destillert vann eller suspendert i 0,5% metylcellulose-løsning. Tretti minutter etter administreringen ble musen innført i en glassbeholder med et volum på 300 ml og en gassformig blanding sammensatt av 4% av oksygen og 96% av nitrogen ble passert gjennom glassbeholderen med en strømningshastighet på 5 L/minutt. Tidsperioden fra starten av passering av den gassformige blanding til død av musen ble målt. Til kontrollgruppen ble destillert vann administrert oralt.
Den anti-hypoksiske aktivitet til hver testforbindelse ble beregnet i henhold til den følgende formel: (Overlevelsestid for mus i testforbindelse-administrert gruppe/Overlevelsestid for mus hos kontrollgruppen) x 100% Resultatene er vist i Tabeller 1-3.
INDUSTRIELL ANVENDELIGHET
Anti-hypoksisk aktivitet kan synergistisk forbedres ved å kombinere alkyleter-derivatet med den generelle formel [1] eller et salt derav med en forbindelse som har en acetylcholin-esterase-hemmende aktivitet. Kombinasjonen over er anvendelig for å forbedre hjernefunksjon. Et farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsen i henhold til kombinasjonen over er anvendelig for behandling og forebygging av dysfunksjon av cerebrale acetylcholin-neuroner som følge av cerebrovaskulær demens, senil demens, Alzheimers sykdom og ischemisk cerebral lesjon og ved cerebral apopleksi eller hukommelsessvikt forårsaket av selektiv neuronal død.
Claims (4)
1. Farmasøytisk preparat for å forbedre cerebral funksjon, omfattende følgende bestanddeler (A) og (B): bestanddel (A): et alkyleter-derivat representert ved den følgende formel:
hvor R<1>representerer en benzotienylgruppe; R<2>representerer et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe; R3 og R<4>, som kan være like eller forskjellige, hver representerer en Ci^alkylgruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe eller R3 og R<4>, tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket R<3>og R4 er bundet, danner en azetidinring som kan være substituert med en hydroksylgruppe; m representerer 1; og n representerer 2 eller 3; eller et salt derav, bestanddel (B): Tacrin eller Donepezil.
2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, for forbedring av cerebral funksjon, hvor bestanddel (A) er 2-[[3-(2-benzo[b]tiofen-5-yl-
etoksy)propyl](metyl)amino]-1-etanol eller et salt derav eller 1-[3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy]-propyl]-3-azetidinol eller et salt derav.
3. Bestanddel (A), som er et alkyleter-derivat representert ved den følgende formel:
hvor R<1>representerer en benzotienylgruppe; R<2>representerer et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe; R3 og R<4>, som kan være like eller forskjellige, hver representerer en Ci^alkylgruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe eller R3 og R<4>, tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket R<3>og R4 er bundet, danner en azetidinring som kan være substituert med en hydroksylgruppe; m representerer 1; og n representerer 2 eller 3; eller et salt derav, for anvendelse i forbedring av cerebral funksjon, i kombinasjon med bestanddel B, som er Tacrin eller Donepezil.
4. Bestanddel (A) ifølge krav 3, hvor bestanddel (A) er 2-[[3-(2-benzo[b]tiofen-5-yl-etoksy)propyl](metyl)amino]-1-etanol eller et salt derav eller 1-[3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy]-propyl]-3-azetidinol eller et salt derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002173483 | 2002-06-14 | ||
| PCT/JP2003/004292 WO2003105830A1 (ja) | 2002-06-14 | 2003-04-03 | 脳機能を改善する医薬組成物および脳機能を改善するための方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20045158L NO20045158L (no) | 2005-03-10 |
| NO333504B1 true NO333504B1 (no) | 2013-06-24 |
Family
ID=29727916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20045158A NO333504B1 (no) | 2002-06-14 | 2004-11-25 | Farmasoytisk sammensetning for a forbedre hjernefunksjon samt et alkyleterderivat som inngar i denne sammensetningen |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | USRE42327E1 (no) |
| EP (2) | EP2389937B1 (no) |
| JP (1) | JP4675103B2 (no) |
| KR (1) | KR100935615B1 (no) |
| CN (1) | CN100375619C (no) |
| AT (1) | ATE546140T1 (no) |
| AU (1) | AU2003236364C1 (no) |
| BR (1) | BRPI0311780B8 (no) |
| CA (1) | CA2488120C (no) |
| CY (2) | CY1112958T1 (no) |
| DK (2) | DK2389937T3 (no) |
| ES (2) | ES2685923T3 (no) |
| HU (1) | HUE041842T2 (no) |
| IL (1) | IL165589A (no) |
| MX (1) | MXPA04012534A (no) |
| NO (1) | NO333504B1 (no) |
| NZ (1) | NZ537090A (no) |
| PL (1) | PL217394B1 (no) |
| PT (2) | PT1514542E (no) |
| SI (2) | SI2389937T1 (no) |
| TR (1) | TR201816386T4 (no) |
| WO (1) | WO2003105830A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200409901B (no) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0213393B8 (pt) * | 2001-10-19 | 2021-05-25 | Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd | derivados de éter alquílico, ou um de seus sais, processo para produzir um derivado de éter alquílico, derivado de alquil-amida, ou um de seus sais, e, composição farmacêutica |
| SI2389937T1 (sl) | 2002-06-14 | 2018-10-30 | Toyama Chemical Co., Ltd, | Farmacevtska sestava za izboljšanje možganske funkcije |
| AU2004229283B2 (en) * | 2003-04-17 | 2009-02-05 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Preventive/remedy for retinal nerve diseases containing alkyl ether derivatives or salts thereof |
| US7435837B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-10-14 | Wyeth | Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same |
| EP2258358A3 (en) * | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| US8119625B2 (en) * | 2006-04-26 | 2012-02-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof |
| SI2011796T1 (sl) * | 2006-04-26 | 2015-02-27 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Induktor nevrogeneze ali terapevtska uäśinkovina proti nevropatiji, vsebujoäśa derivat alkilnega etra ali sol le-tega |
| JP5255441B2 (ja) * | 2006-08-04 | 2013-08-07 | 富山化学工業株式会社 | アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有するプロテインキナーゼｃ活性促進剤 |
| US20090221554A1 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-03 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method of treating cognitive impairment |
| SI2287160T1 (sl) * | 2008-05-28 | 2014-09-30 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Derivat benzotiofenovega oksida in sol le-tega |
| CA2908929C (en) | 2012-07-12 | 2021-01-26 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated idebenone |
| LT3100725T (lt) * | 2014-01-31 | 2020-08-10 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | Reabilitacijos poveikį po nervo pažeidimo sustiprinanti priemonė, apimanti alkileterio darinį arba jo druską |
| NZ759585A (en) * | 2017-06-02 | 2022-02-25 | Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd | Agent for preventing or treating brain atrophy |
| WO2018221732A1 (ja) | 2017-06-02 | 2018-12-06 | 富山化学工業株式会社 | アミロイドβ蛋白質量減少剤 |
| NZ759647A (en) | 2017-06-02 | 2022-02-25 | Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd | Agent for preventing or treating spinocerebellar ataxia |
| JPWO2018221728A1 (ja) * | 2017-06-02 | 2020-04-02 | 富士フイルム富山化学株式会社 | アルツハイマー型認知症予防または治療剤 |
| WO2018221731A1 (ja) | 2017-06-02 | 2018-12-06 | 富山化学工業株式会社 | タウオパチー予防または治療剤 |
| CN111163770A (zh) * | 2017-07-08 | 2020-05-15 | 综合医院公司 | 鉴定用于治疗阿尔茨海默氏病的治疗性药物或试剂的筛选平台 |
| US11548878B2 (en) | 2017-10-30 | 2023-01-10 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | Emopamil binding protein binding agent and use thereof |
| CN110464834B (zh) * | 2019-09-04 | 2022-12-02 | 北京豪思生物科技股份有限公司 | 铜蓝蛋白联合多奈哌齐的应用 |
| KR20220040291A (ko) | 2020-09-23 | 2022-03-30 | 씨엔지바이오 주식회사 | 4-메톡시-2-펜에틸이소인돌린-1-온 유도체 및 이를 포함하는 신경질환의 치료용 조성물 |
| KR20220040294A (ko) | 2020-09-23 | 2022-03-30 | 씨엔지바이오 주식회사 | 6-메톡시-2-펜에틸이소인돌린-1-온 유도체 및 이를 포함하는 신경질환의 치료용 조성물 |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL74497A (en) | 1985-03-05 | 1990-02-09 | Proterra Ag | Pharmaceutical compositions containing phenyl carbamate derivatives and certain phenyl carbamate derivatives |
| US5177082A (en) | 1985-11-05 | 1993-01-05 | Yu Chao Mei | Huperzines and analogs |
| US4663318A (en) | 1986-01-15 | 1987-05-05 | Bonnie Davis | Method of treating Alzheimer's disease |
| FI95572C (fi) | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
| JPH0210827A (ja) | 1988-06-29 | 1990-01-16 | Matsushita Electron Corp | 半導体装置の製造方法 |
| US5280032A (en) | 1989-02-14 | 1994-01-18 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same |
| JP2887492B2 (ja) | 1990-02-05 | 1999-04-26 | 富山化学工業株式会社 | １，２―エタンジオール誘導体およびその塩 |
| NZ232493A (en) | 1989-02-14 | 1992-06-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Aryl- or heterocyclyl-substituted 1,2-ethanediol derivatives and pharmaceutical compositions |
| JP2913196B2 (ja) | 1989-04-26 | 1999-06-28 | 富山化学工業株式会社 | １，２−エタンジオール誘導体またはその塩 |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| JP3044055B2 (ja) | 1990-08-09 | 2000-05-22 | 富山化学工業株式会社 | １，２―エタンジオール誘導体およびその塩 |
| JPH0676401B2 (ja) | 1990-10-19 | 1994-09-28 | エスエス製薬株式会社 | キノリン誘導体及びこれを含有する医薬 |
| TW197435B (no) | 1990-11-22 | 1993-01-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| DE4111861A1 (de) | 1991-04-11 | 1992-10-15 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Benzopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| JP2925363B2 (ja) | 1991-07-09 | 1999-07-28 | キヤノン株式会社 | 画像処理方法及び装置 |
| DE4136288A1 (de) | 1991-11-04 | 1993-05-06 | Troponwerke Gmbh & Co Kg, 5000 Koeln, De | Kombination von calciumantagonisten mit cholinesterase-inhibitoren |
| JP3232830B2 (ja) | 1993-11-30 | 2001-11-26 | 三菱電機株式会社 | フレキシブルディスク装置のキャリッジ機構 |
| PL187004B1 (pl) | 1994-10-25 | 2004-04-30 | Toyama Chemical Co Ltd | Nowe pochodne 1,2-etanodiolu oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające |
| US5889006A (en) | 1995-02-23 | 1999-03-30 | Schering Corporation | Muscarinic antagonists |
| IL117149A0 (en) | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
| WO1997030703A1 (fr) | 1996-02-20 | 1997-08-28 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Agent ameliorant les fonctions cerebrales contenant des derives de 1,2-ethanediol ou des sels de celui-ci |
| ES2182104T3 (es) | 1996-07-10 | 2003-03-01 | Schering Corp | Piperidinas 1,4-disustituidas como antagonistas muscarinicos. |
| TR199900314T2 (xx) * | 1996-08-15 | 1999-05-21 | Schering Corporation | Eter muskarinik antagonistleri. |
| JPH10259126A (ja) | 1997-01-17 | 1998-09-29 | Takeda Chem Ind Ltd | アルツハイマー病治療・予防剤 |
| US20030092737A1 (en) | 1997-11-14 | 2003-05-15 | Pierre Maffrand Jean | Combination of active ingredients for the treatment of senile dementia of the Alzheimer type |
| CO4980891A1 (es) | 1997-11-14 | 2000-11-27 | Sanofi Sa | Asociacion de principios activos para el tratamiento de la demencia senil de tipo azheimer |
| WO1999031056A1 (fr) * | 1997-12-12 | 1999-06-24 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Derives d'ether alcoylique ou leurs sels, et antagonistes du calcium les contenant |
| CN1155558C (zh) * | 1999-06-11 | 2004-06-30 | 富山化学工业株式会社 | N-烷氧基烷基-n,n-二烷基胺衍生物或其盐以及含有它们的用于治疗神经变性疾病的治疗剂 |
| BRPI0213393B8 (pt) | 2001-10-19 | 2021-05-25 | Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd | derivados de éter alquílico, ou um de seus sais, processo para produzir um derivado de éter alquílico, derivado de alquil-amida, ou um de seus sais, e, composição farmacêutica |
| SI2389937T1 (sl) | 2002-06-14 | 2018-10-30 | Toyama Chemical Co., Ltd, | Farmacevtska sestava za izboljšanje možganske funkcije |
| AU2004229283B2 (en) | 2003-04-17 | 2009-02-05 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Preventive/remedy for retinal nerve diseases containing alkyl ether derivatives or salts thereof |
| SI2011796T1 (sl) | 2006-04-26 | 2015-02-27 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Induktor nevrogeneze ali terapevtska uäśinkovina proti nevropatiji, vsebujoäśa derivat alkilnega etra ali sol le-tega |
| US8119625B2 (en) | 2006-04-26 | 2012-02-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof |
-
2003
- 2003-04-03 SI SI200332578T patent/SI2389937T1/sl unknown
- 2003-04-03 CN CNB038138573A patent/CN100375619C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 PT PT03760132T patent/PT1514542E/pt unknown
- 2003-04-03 NZ NZ537090A patent/NZ537090A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-03 TR TR2018/16386T patent/TR201816386T4/tr unknown
- 2003-04-03 IL IL165589A patent/IL165589A/en active IP Right Grant
- 2003-04-03 WO PCT/JP2003/004292 patent/WO2003105830A1/ja active Application Filing
- 2003-04-03 US US12/683,813 patent/USRE42327E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 CA CA2488120A patent/CA2488120C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 ES ES11006318.7T patent/ES2685923T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 ES ES03760132T patent/ES2379948T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 DK DK11006318.7T patent/DK2389937T3/en active
- 2003-04-03 MX MXPA04012534A patent/MXPA04012534A/es active IP Right Grant
- 2003-04-03 PT PT11006318T patent/PT2389937T/pt unknown
- 2003-04-03 EP EP11006318.7A patent/EP2389937B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 AU AU2003236364A patent/AU2003236364C1/en not_active Expired
- 2003-04-03 DK DK03760132.5T patent/DK1514542T3/da active
- 2003-04-03 BR BRPI0311780A patent/BRPI0311780B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-03 AT AT03760132T patent/ATE546140T1/de active
- 2003-04-03 KR KR1020047020053A patent/KR100935615B1/ko active IP Right Grant
- 2003-04-03 PL PL372934A patent/PL217394B1/pl unknown
- 2003-04-03 SI SI200332141T patent/SI1514542T1/sl unknown
- 2003-04-03 JP JP2004512734A patent/JP4675103B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 US US10/516,320 patent/US7342043B2/en not_active Ceased
- 2003-04-03 HU HUE11006318A patent/HUE041842T2/hu unknown
- 2003-04-03 EP EP03760132A patent/EP1514542B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-11-25 NO NO20045158A patent/NO333504B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-12-07 ZA ZA200409901A patent/ZA200409901B/xx unknown
-
2007
- 2007-12-17 US US11/957,832 patent/US7834053B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-05-08 CY CY20121100432T patent/CY1112958T1/el unknown
-
2018
- 2018-08-21 CY CY181100871T patent/CY1120591T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO333504B1 (no) | Farmasoytisk sammensetning for a forbedre hjernefunksjon samt et alkyleterderivat som inngar i denne sammensetningen | |
| EP2813498B1 (en) | Compounds for Alzheimer's disease | |
| US20240261288A1 (en) | Combination of a 3-(imidazol-4-yl)-4-(amino)-benzenesulfonamide tead inhibitor with an egfr inhibitor and/or mek inhibitor for use in the treatment of lung cancer | |
| JP5280357B2 (ja) | Ｐｄｅ４の二環式ヘテロアリール阻害剤 | |
| TW202115065A (zh) | Kras突變蛋白抑制劑 | |
| CA2615271C (en) | Novel use of 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoyl-benzofuran-5-yl)-piperazine and its physiologically acceptable salts | |
| TW200932249A (en) | Combination therapy comprising SGLT inhibitors and DPP4 inhibitors | |
| US7563795B2 (en) | Phenyl-piperazine derivatives as modulators of muscarinic receptors | |
| WO2015095337A2 (en) | PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINECARBOXAMIDE DERIVATIVES FOR TREATING COGNITIVE IMPAIRMENT | |
| JP2010540439A (ja) | 神経保護性の及び認知を向上させる性質を備えた水素化されたピリド［４，３−ｂ］インドール類のフッ素を含有する誘導体、調製するための工程、並びに使用 | |
| JPWO2004011430A1 (ja) | ナトリウムチャネル阻害剤 | |
| BR112020022340A2 (pt) | benzamidas substituídas por 1,3-tiazol-2-il para o tratamento de doenças associadas com sensibilização de fibras nervosas | |
| CA3091012A1 (en) | A method of treating pain | |
| US8440832B2 (en) | Heterocyclic modulators of cannabinoid receptors | |
| US20130116279A1 (en) | Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4 | |
| JP2022532379A (ja) | 神経変性および代謝障害の処置のための化合物 | |
| JP2022513030A (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤を含む薬学的組成物 | |
| AU2009330131A1 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases | |
| US20230024905A1 (en) | Uses of p53 x-ray co-crystal structures | |
| WO2011057110A1 (en) | Gpr109a agonists for the treatment of cerebral ischemia | |
| US20130338116A1 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases | |
| EP3472149B1 (en) | Heterocyclic prolinamide derivatives | |
| JP2018511637A (ja) | インドール誘導体 | |
| RU2347775C2 (ru) | Пиперидиновое производное или его фармацевтически приемлемая соль | |
| KR102723194B1 (ko) | Cftr 조절제 및 이의 사용 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |