JP2022532379A - 神経変性および代謝障害の処置のための化合物 - Google Patents

神経変性および代謝障害の処置のための化合物 Download PDF

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Abstract

本明細書に記載される化合物は、プリオン病、アルツハイマー病、パーキンソン病（ＰＤ）および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含むタンパク質ミスフォールディングに関連する神経変性疾患、ならびに他の神経変性、変性、代謝および虚血状態の処置に使用することができる。実際、ＮＡＤ代謝障害は、脳虚血／再潅流損傷、ワーラー変性、腎不全、多発性硬化症、加齢、および糖尿病などの代謝障害においても重要な特徴である。このように、ＮＡＤレベルを上昇または安定化させる治療は、多くの重度で消耗性の神経状態および代謝状態を処置するための幅広い可能性を有すると考えられる。プリオン病、ＰＤおよびＡＬＳの細胞モデルおよび／または動物モデルにおける、ＮＡＤ回復特性ならびに治療有効性について、８リード系列に由来する化合物を用いたエビデンスを本明細書に提供する。

Description

発明の詳細な説明
〔関連出願の相互参照〕
本出願は、２０１９年５月１４日に出願された米国仮出願第６２／８４７，６００号の優先権の利益を主張するものであり、その全てがあらゆる目的のために、参照によって本明細書に組み込まれる。
〔政府支援の説明〕
本発明は、アメリカ国立衛生研究所によって与えられた認可番号５Ｒ０１ＮＳ０８５２２３およびＲ２１ＮＳ０９３４８８の下で、政府の支援を受けて実施した。米国政府は、本発明について一定の権利を有する。
〔背景技術〕
クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）などのプリオン病、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む多くの致死的な神経変性疾患は、タンパク質ミスフォールディングに起因する毒性を特徴とし、タンパク質ミスフォールディング神経変性疾患（ＰＭＮＤ）と呼ばれる。これらの疾患に関与するタンパク質は、ミスフォールドされ、様々なサイズの凝集体を形成する。これらの凝集体のいくつかは、神経細胞に対して非常に毒性であり、これはまた、タンパク質毒性とも呼ばれる現象である。タンパク質凝集体はまた、それらが細胞から細胞に伝播し、細胞内のミスフォールディングおよび凝集過程を増幅するための種として作用するという意味で、「プリオン様」特性を示し得る。このような毒性のミスフォールドされたタンパク質には、ＣＪＤにおけるプリオンタンパク質ＰｒＰ、ＡＤにおけるＡβおよびタウ；ＰＤにおけるα－シヌクレインおよびタウ；ＦＴＤにおけるタウ、ＴＤＰ－４３およびＣ９ＯＲＦ７２；ＡＬＳにおけるＳＯＤ１、ＴＤＰ４３、ＦＵＳおよびＣ９ＯＲＦ７２が含まれる。ＰＤはシヌクレイノパチーと呼ばれるより広い疾患群に属し、ミスフォールドされたα－シヌクレイン凝集体の蓄積を特徴とする。レビー小体型認知症もシヌクレイノパチーである。ＦＴＤはタウオパチーと呼ばれる別のＰＭＮＤグループに属し、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）および進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）も含むグループである。タンパク質ミスフォールディングに関係する非神経疾患もあり、例えば、糖尿病ではタンパク質ＩＡＰＰおよびプロインスリンが、膵臓β細胞に対して毒性であるタンパク質凝集体を形成する。
神経毒性のメカニズムに関する知見が乏しいため、ＰＭＮＤに対する有効な治療法の開発が妨げられている。このようなメカニズムを研究するために、ミスフォールドされた毒性プリオンタンパク質（ＴＰｒＰ）を使用するモデルが開発されており、特にＴＰｒＰは、細胞培養における神経細胞死および脳内注射後の神経細胞死を再現可能に誘発する１。ＴＰｒＰはナノモル濃度で培養神経細胞の６０％以上の死を誘発するが、プリオンタンパク質の元来フォールドされた対応物、ＮＴＰｒＰはそうではない。したがって、このモデルは、ミスフォールドされたタンパク質への曝露に続く神経細胞死のメカニズムを研究するための非常に効率的なシステムを提供する。プリオン誘発性毒性の特定のメカニズム、およびそれらを阻止する方法の知見は、他のＰＭＮＤにより広く適用可能であると考えられた。したがって、本明細書で実証されるように、ＴＰｒＰに基づく研究は、破壊的なＰＭＮＤを処置するための新しい神経保護アプローチの開発を促した。
〔発明の概要〕
いかなるタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患（ＰＭＮＤ）に対しても、現在利用可能な疾患修飾処置はない。現在の処置は、それらが存在する場合、ある種の疾患症状を緩和するが、根底にある病原性メカニズムの進行を遅らせたり、神経細胞の消失を止めたりすることはない。対照的に、本明細書に記載の化合物は、ＮＡＤ代謝における変化に関連する神経毒性の基本的なメカニズムを妨げることができ、それによって、神経細胞をさらなる損傷から守ることができる。したがって、本明細書に記載される方法は、ＰＭＮＤおよびＮＡＤ代謝の障害に関連する他の疾患のための第１種疾患修飾処置を提供することができる。
様々な実施形態において、目的のために、本明細書に開示され、クレームされる化学構造の種のいずれか、または属のいずれかの一員を含む化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、患者におけるＮＡＤ消費を阻害する、および／またはＮＡＤ合成を増加させるための方法が提供される。
様々な実施形態において、目的のために、本明細書に開示され、クレームされる化学構造の種のいずれか、または属のいずれかの一員を含む化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、患者におけるＮＡＤ枯渇を予防または阻害するための方法、または患者におけるＮＡＤ代謝の変化に関連する状態を改善するための方法が提供される。前記状態は、代謝障害、糖尿病、加齢、神経変性疾患、多発性硬化症に関連する神経変性、難聴もしくは網膜障害、脳もしくは心臓の虚血、腎不全、外傷性脳損傷、または軸索障害を含み得る。
様々な実施形態において、目的のために、本明細書に開示され、クレームされる化学構造の種のいずれか、または属のいずれかの一員を含む化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、患者においてミスフォールドされたタンパク質の毒性からの防御を提供する方法が提供される。
様々な実施形態において、目的のために、本明細書に開示され、クレームされる化学構造の種のいずれか、または属のいずれかの一員を含む化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、患者におけるタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患を予防または処置するための方法が提供される。前記疾患は、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）などのプリオン病、パーキンソン病（ＰＤ）もしくは他のシヌクレイノパチー、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、および進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）などのタウオパチーであり得る。
さらに、本明細書中に記載される方法に有用であり得る、新規化合物が提供される。
様々な実施形態において、式（Ｉ）を有する化合物、
Figure 2022532379000001
またはその薬学的に許容される塩が提供される。
式（Ｉ）中：
各Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり；および
各Ｒ３は独立して、Ｈ、ＯＨで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、もしくはヘテロアリールから選択されるか（ただし、Ｒ３の両方が水素ではない）；または、Ｒ３の両方は、結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）＝Ｏ、またはＮＲから選択される少なくとも追加のヘテロ原子を含む５～７員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、Ｒは、－ＯＨまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシルで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。
様々な実施形態において、式（ＩＩ）を有する化合物、
Figure 2022532379000002
またはその薬学的に許容される塩が提供される。
式（ＩＩ）中：
各Ｒａ１およびＲａ2は独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシル、２～４員のヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各Ｒｂ１、Ｒｂ2、およびＲｂ３は独立して、水素、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、もしくは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであるか；またはＲｂ2およびＲｂ３は共に、アリールまたはヘテロアリールを形成し；
各ＲＣおよびＲｄは独立して、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；
Ａｒは、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、１つまたは複数のハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシル、またはヘテロアリールで任意に置換され；および
ｎ＝２、３、４、または５である。
様々な実施形態において、式（ＩＩＩ）を有する化合物、
Figure 2022532379000003
またはその薬学的に許容される塩が提供される。
式（ＩＩＩ）中：
Ｌ１は、結合、Ｃ１－Ｃ４アルキレン、または２～４員のヘテロアルキレンであり；
Ｒ１は、単環式または二環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｃ（＝ＮＲ）（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択される１つまたは複数で任意に置換され、ここで、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルは置換されていないか、またはヘテロシクロアルキルで置換されており：
各Ｒは独立して、Ｈ、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシルであるか、または２つのＲは、結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し、任意でさらにヘテロシクリル環中にＯ原子を含み；
Ｒ２は０、１、または２回発生し、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２であり；および
各Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。
様々な実施形態において、式（ＩＶ）を有する化合物、
Figure 2022532379000004
またはその薬学的に許容される塩が提供される。
式（ＩＶ）中：
Ｒ１は、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６－（（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン）－ＮＨＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６－シクロアルキレン－ＮＨＲ６であり；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５は独立して、水素、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、またはＣＮであり；および
各Ｒ６は、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。
様々な実施形態において、式（Ｖ）を有する化合物、
Figure 2022532379000005
またはその薬学的に許容される塩が提供される。
式（Ｖ）中：
Ａｒは、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、１つまたは複数のハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、オキソ、－ＮＨ２、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、または－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４）アルキルで任意に置換され；
各Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか（ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルで任意に置換されている）、または窒素に結合しているＲ１およびＲ２は共に、５～６員のヘテロシクロアルキルを形成し；および
Ｒ３は、水素、またはヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。
本発明の他の態様は、以下に開示される。
〔図面の簡単な説明〕
図１は、３８４ウェルプレートフォーマットにおける一次神経保護アッセイおよび確認ＮＡＤ定量アッセイを示す。ＰＫ１神経芽腫細胞（２０００細胞／ウェル）を、示された投与量（μＭでの投与量）で、ＮＡＤまたはスクリーニングヒットＤＭＣＭのいずれかの存在下または非存在下で示されるように、２．５μｇ／ｍｌのＴＰｒＰで３日間処理した。ＴＰｒＰはＺｈｏｕら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０９，３１１３－３１１８（２０１２）１に記載されているように調製した。ＤＭＳＯは０．３％であった。５反復および標準偏差が示されている。上段：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いた発光細胞生存率アッセイ。下段：ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ－ＧｌｏＴＭ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いたＮＡＤ定量アッセイ。
図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈは、８系列のリード化合物の構造および投与量応答曲線を示す（赤色のＴＰｒＰ存在下での細胞生存率；黒色のＴＰｒＰ存在下でのＮＡＤ定量；緑色のナイーブ細胞の細胞生存率カウンタースクリーン；青色のナイーブ細胞のＮＡＤ定量カウンタースクリーン）：図２Ａ カルバゾール；図２Ｂ ピラゾロピリミジン；図２Ｃ アミノチアゾール；図２Ｄ トリアゾロフタラジン；図２Ｅ アミノフタラジン；図２Ｆ フラボノイド（ノビレチン）；図２Ｇ アルカロイド（パルマチン）；図２Ｈ ３－ヘテロアリールキノリン（ＤＭＰＱ）。
細胞生存率アッセイは、１５３６ウェルプレートで行った。ＰＫ１神経芽腫細胞（８０細胞／ウェル）を、４μｇ／ｍｌのＴＰｒＰで３日間、総容量５μｌで処理した。ＴＰｒＰはＺｈｏｕら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０９，３１１３－３１１８（２０１２）１に記載されているように調製した。化合物は、示された投与量を４ｌｏｇの滴定で、１０時点で、３０ｎｌの体積で、０．６％のＤＭＳＯ中に添加した。細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。ＮＡＤは、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ－ＧｌｏＴＭ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて定量した。
図３は、構造的にＤＭＣＭとは無関係なＧＡＢＡＡＲ阻害剤による神経保護の欠如を示している。ＰＫ１細胞（１５００細胞／ウェル、９６ウェルプレート）をフルマゼニル（５０ｎＭ）で２４時間処理した後、ＴＰｒＰ（３μｇ／ｍｌ）にＤＭＣＭ（０．５または５μＭ）を加えてまたは加えずに４日間曝露させた。ＴＰｒＰはＺｈｏｕら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０９，３１１３－３１１８（２０１２）１に記載されているように調製した。細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。ＴＰｒＰ毒性に対するフルマゼニルの保護の欠如は、１０点投与応答実験（０．３～１６４ｎＭ、示さず）で繰り返された。この実験では、ＧＡＢＡＡＲ阻害のために、ＩＣ５０の１００倍でフルマゼニルを使用した。
図４は、ＧＡＢＡＡＲ不活性ＤＭＣＭ類似体（ＤＭＣＭ－１００４９）およびアミノアミドＤＭＣＭ－８１３７が、神経保護作用を有することを示す。ＤＭＣＭ－８１３７およびＤＭＣＭ－１００４９は、ＴＰｒＰ神経保護アッセイにおいてほぼ同一の投与量－応答プロファイルを示す。細胞（１５００細胞／ウェル、９６ウェルプレート）を、４日間、５μｇ／ｍｌのＴＰｒＰおよび示された投与量の化合物に曝露した。ＴＰｒＰはＺｈｏｕら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０９，３１１３－３１１８（２０１２）１に記載されているように調製した。細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。
図５は、ＤＭＣＭが初代神経細胞におけるＴＰｒＰ誘導毒性を救済することを示す。初代マウス皮質神経細胞（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、５日間、１２μｇ／ｍｌのＴＰｒＰに曝露し、指示されたＤＭＣＭまたはＮＡＤを用いて処理した。アッセイは９６ウェルプレートフォーマットで実施した。ＴＰｒＰはＺｈｏｕら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０９，３１１３－３１１８（２０１２）１に記載されているように調製した。３反復のデータ±標準偏差を示す。細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。ＤＭＣＭおよびＮＡＤ処理は、ＴＰｒＰ曝露によって誘導された神経炎障害および神経細胞空胞化もまた抑制した（示さず）。
図６は、ミスフォールドされたタンパク質によって誘導される過剰なタンパク質であるＡＤＰのリボシル化をＤＭＣＭが軽減することを示している。９ｎＭのＦＫ８６６（培地中に存在するニコチンアミドからのＮＡＤ合成を阻害するため）および４０μＭのビオチン－ＮＡＤ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ）の存在下で、ＰＫ１細胞を５μｇ／ｍｌのＴＰｒＰを用いて処理した。処理の２または３日後に細胞を採取した。ＳＤＳ‐ＰＡＧＥを用いて細胞溶解物を分析し、ＡＤＰリボシル化およびビオチン化タンパク質をストレプトアビジン‐ＨＲＰを用いて明らかにした。約８０および１３０ｋＤでのＴＰｒＰ特異的ＡＤＰリボシル化に対応するバンドは、ＤＭＣＭの存在下で減少する（各点のレーン１および２を比較）。ＤＭＣＭは、ＴＰｒＰの非存在下では効果を有さない（各点のレーン３および４）。１レーン当たり１０μｇのタンパク質を加えた。
図７は、ＤＭＣＭ－１００４９が、細胞ＰＤモデルにおいて、樹状突起棘を保存し、ｐα－ｓｙｎ＊レベルを減少させることを示す。ヒト幹細胞由来神経細胞（分化３０日後）に、５０μｇ／ｍｌの予め形成されたα－シヌクレイン原線維（ＰＦＦ）を播種し、２μＭのＤＭＣＭ－１００４９またはビヒクルで処理し、分析のために１７日後に固定した。対照細胞にはＰＦＦを播種しなかった。Ａ：樹状突起棘を、Ｐｈａｌｌｏｉｄｉｎ－ｉＦｌｕｏｒ４８８（Ａｂｃａｍ）を用いて、マーカーＦ－アクチンで標識した。Ｂ：ｐα－ｓｙｎ＊（赤色、抗体ＧＴＸ５０２２２、ＧｅｎｅＴｅｘ）＋ＤＡＰＩ（青色）染色。定量はＩｍａｇｅＪ（ＮＩＨ）を用いて行われ、統計分析は一元配置ＡＮＯＶＡ（Ｐｒｉｓｍ７）を用いて行った。１条件当たり８枚の画像（Ａ）または６枚の画像（Ｂ）の平均値および標準偏差を示す。＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１；＊＊＊Ｐ＜０．００１；ｎｓ＝有意ではない。
図８は、パーキンソン病のマウスモデルに関するＤＭＣＭ－１００４９の治療効果を示したものである。Ｔｇ（ＳＮＣＡ＊Ａ５３Ｔ）マウスに、９ヶ月齢から５０ｍｇ／ｋｇ／日のＤＭＣＭ－１００４９を飲水投与した。無糖イチゴ風味ゼラチン（Ｒｏｙａｌ（登録商標））を風味隠しに、４％ＤＭＳＯを化合物可溶化に使用した。ビヒクルの対照群には、化合物を含まない同じ混合物を与えた。生存期間の中央値は、対照群（ｎ＝４８）で４１１日、処置群（ｎ＝１６）で４８８日であった。生存期間は有意に延長された（ログ・ランク検定、Ｐｒｉｓｍ７についてｐ＝０．０１）。
図９は、ＡＬＳのマウスモデルに関するＤＭＣＭ－１００４９の治療効果を示す。
Ｔｇ（ＳＯＤ１＊Ｇ９３Ａ）マウスに、７０日齢から５０ｍｇ／ｋｇ／日のＤＭＣＭ‐１００４９を飲水投与した。無糖イチゴ風味ゼラチン（Ｒｏｙａｌ（登録商標））を風味隠しに、４％ＤＭＳＯを化合物可溶化に使用した。ビヒクルの対照群には、化合物を含まない同じ混合物を与えた。生存期間の中央値は、対照群（ｎ＝７）で１６５日、処置群（ｎ＝１１）で１７７日であった。生存期間は有意に延長された（ログ・ランク検定、Ｐｒｉｓｍ７についてｐ＝０．０００７）。
図１０は、経口バタラニブ（ＳＲ５－１４５７）処置がＡＬＳのマウスモデルにおける運動機能の障害を遅延させることを示す。マウス（全例雌）に４７日齢から毎日５０ｍｇ／ｋｇのバタラニブを飲水投与した。無糖イチゴ風味ゼラチン（Ｒｏｙａｌ（登録商標））を風味隠しに、４％のＤＭＳＯを化合物可溶化に使用する。ビヒクルの対照群には、化合物を含まない同じ混合物を与えた。ロータロッドおよびハンギングワイヤー試験は、記載されているように実施した２，３。平均±標準誤差を示す。統計解析は、二元配置分散分析、ｎ＝１２；＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１で行った。
図１１は、バタラニブ類似体において、神経保護／ＮＡＤ回復効果のためのＳＡＲは、ＶＥＧＦＲ阻害のＳＡＲと相関しないことを示している。メチルケトンＳＲ１‐１３４００５を含む、バタラニブ（ＳＲ５‐１４５７）に関連するＶＥＧＦＲ活性および不活性化合物を調製し、本アッセイで試験した。神経保護（赤色）およびＮＡＤレベル（黒色）、ならびにＴＰｒＰ（緑色）の非存在下で発光／細胞生存率を非特異的に増加させる化合物を検出することを目的とするカウンタースクリーンについて、投与量－応答曲線を示す。アッセイは図２の説明文に記載されているように、１５３６ウェルプレートフォーマットで行った。
図１２は、ＡＬＳのマウスモデルにおいて、バタラニブ（ＳＲ１－１３４００５）のはるかに少ないＧＡＢＡＡＲ－活性３－メチルケトン類似体の治療効果を示す。Ｔｇ（ＳＯＤ１＊Ｇ９３Ａ）マウスに、１００日齢から６ｍｇ／ｋｇ／日のＳＲ１－１３４００５を飲水投与した。無糖イチゴ風味ゼラチン（Ｒｏｙａｌ（登録商標））を風味隠しに、４％ＤＭＳＯを化合物可溶化に使用した。ビヒクルの対照群には、化合物を含まない同じ混合物を与えた。ハンギングワイヤー試験を行って筋力を測定した。平均±標準誤差を示す。処置群（ｎ＝１４）と対照群（ｎ＝１９）との差異は有意であった（１４５日時点を除く全てについてｐ＜０．００１、対応のない多重ｔ検定、Ｐｒｉｓｍ７）。
図１３は、パーキンソン病のマウスモデルにおける、バタラニブ（ＳＲ１－１３４００５）のはるかに少ないＧＡＢＡＡＲ－活性３－メチルケトン類似体の治療効果を示す。Ｔｇ（ＳＮＣＡ＊Ａ５３Ｔ）マウスに８か月齢から２５ｍｇ／ｋｇ／日のＳＲ１‐１３４００５を飲水投与した。無糖イチゴ風味ゼラチン（Ｒｏｙａｌ（登録商標））を風味隠しに、４％のＤＭＳＯを化合物可溶化に使用した。ビヒクルの対照群には、化合物を含まない同じ混合物を与えた。生存期間の中央値は、対照群（ｎ＝５８）で４１１日、処置群（ｎ＝１６）で４６２日であった。生存期間は有意に延長された（ログ・ランク検定：ｐ＝０．０３、Ｐｒｉｓｍ７）。
図１４は、細胞性ＰＤ／シヌクレイノパチーモデルにおける神経保護を示す。マウス幹細胞由来神経細胞（分化８日後）にＰＦＦ（Ａ、Ｂ：４μｇ／ｍｌ；Ｃ、Ｄ：３μｇ／ｍｌ）を播種し、分化の最後の２日間、指示された投与量の試験化合物またはビヒクルＤＭＳＯを用いて処理した。対照細胞にはＰＦＦを播種しなかった。細胞を位相差顕微鏡で撮影した。神経突起の長さを、ＩｍａｇｅＪのＮｅｕｒｏｎＪプラグイン（ＮＩＨ）を用いて定量し、化合物処理細胞をＤＭＳＯ対照群と比較することにより（スチューデントｔ検定、Ｐｒｉｓｍ８）統計解析をペアで行った。それぞれの条件当たり４照射野の平均値および標準誤差を示す。各照射野は、約５０～１００個の神経細胞を含んでいた。表示画像は、１照射野の代表的な領域に対応する。＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１；＊＊＊Ｐ＜０．００１；＊＊Ｐ＜０．０１；＊Ｐ＜０．０５；ｎｓ＝有意ではない。
図１５は、カルバゾール（ＤＭＣＭ－１００４９）、アミノフタラジン（ＳＲ１－１３４００５、別名ＳＲ－００５）、ピラゾロピリミジン（ＳＲ１－２９３２２９、別名ＳＲ－２２９）、トリアゾロフタラジン（ＳＲ５－２２８４３、別名ＳＲ－８４３）、およびフラボノイド（ノビレチン）によるＰＡＲＰ－１阻害の欠如を示す。ＡＢＴ－８８８は、アッセイの薬理学的対照群として作用する公知のＰＡＲＰ１阻害剤である。「対照」は、アッセイが化合物の非存在下で行われたことを示す。アッセイは、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＰＡＲＰ１化学発光アッセイキットを用いて、製造者の指示に従って行った。
図１６は、アミノフタラジンバタラニブおよびＳＲ１－１３４００５（別名ＳＲ－００５）がＮＡＭＰＴ活性化因子であることを示す。化合物を比色定量ＮＡＭＰＴ活性アッセイ（Ａｂｃａｍ、ａｂ２２１８１９）で試験した。各データ点は、２反復のサンプルを表す。Ａ、Ｂ：ＳＲ－００５によるＮＡＭＰＴの活性化であるが、ＤＭＣＭ、ＳＲ－２２９、ＳＲ－２５９、ＳＲ－１８６またはノビレチンによる活性化ではない。化合物を、５μＭ（Ａ）または２０μＭ（Ｂ）で試験した。Ｃ、Ｄ：ＳＲ－００５（Ｃ、０．５および２．５μＭ；Ｄ、５および２０μＭ）によるＮＡＭＰＴの投与量依存的活性化。Ｅ：バタラニブによるＮＡＭＰＴの投与量依存的活性化。パゾパニブはＶＥＧＦＲ－１、－２および－３の強力な阻害剤であり、１０μＭではＮＡＭＰＴを活性化しない。このデータは、バタラニブおよびＳＲ－００５のＮＡＤ回復効果がＶＥＧＦＲ活性に関連しないという先行証明に加えられる。
〔詳細な説明〕
ミスフォールドされた毒性プリオンタンパク質ＴＰｒＰは、神経細胞ＮＡＤの深刻な枯渇を誘導する。ＮＡＤ補充がＴＰｒＰへの継続的な曝露にもかかわらず、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでＴＰｒＰ損傷に曝露された細胞の完全な回復をもたらすので、神経細胞ＮＡＤの深刻な枯渇は細胞死の原因である２。鼻腔内ＮＡＤ処置は、マウスのプリオン病において運動機能と活性を改善した。さらに、ＴＰｒＰに曝露された神経細胞におけるＮＡＤ枯渇は少なくとも部分的に、モノ－ＡＤＰリボシル化と呼ばれる代謝反応の間の細胞ＮＡＤの過剰消費に起因することが発見された２。ポリ－ＡＤＰ－リボシル化の阻害剤（ＰＡＲＰ阻害剤と呼ばれる）は、以前から抗癌剤として開発されている。利用可能な選択的ＰＡＲＰ阻害剤は、ＴＰｒＰによって引き起こされるＮＡＤ枯渇および神経細胞死を軽減せず、ミスフォールドされたタンパク質誘発性毒性におけるメカニズムを妨害することができる新規化合物を同定する必要性を実証した。このようなメカニズムはまた、本明細書中に記載されるように、ＮＡＤ代謝の不均衡に関連する他の障害の場合に作用し得る。
高い神経毒性を示すプロトタイプのアミロイド形成性のミスフォールドされたタンパク質としてＴＰｒＰを用いて、ａ）神経細胞死の予防；およびｂ）ＴＰｒＰによって誘導されるＮＡＤ枯渇の予防に有効な化合物を同定するためのハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）アッセイを開発した（図１）。
ＨＴＳキャンペーンは、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌｉｂｒａｒｙ（ＳＤＤＬ）のサブセットを用いてＳｃｒｉｐｐｓ Ｆｌｏｒｉｄａで行った。いくつかの強力で新規かつ化学的に扱いやすい小分子（低ナノモルレベルから低マイクロモルレベルまでの範囲の投与量で使用される場合、ＮＡＤレベルの完全な神経保護および保存を提供し得る）が同定される。高活性化合物の中には、ＤＭＣＭ、アロステリックＧＡＢＡＡ受容体（ＧＡＢＡＡＲ）モジュレーター、およびバタラニブ、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤があり、これらは癌の処置のための臨床試験において研究されている。この取り組みでは、他の６クラスの神経保護分子も同定された。
例示的な活性化合物を以下に提供する：
１）カルバゾール（例：ＳＲ１－７５８６９、別名ＤＭＣＭ）；
Figure 2022532379000006
２）ピラゾロピリミジン（例：ＳＲ１－２９３２２９）；
Figure 2022532379000007
３）アミノチアゾール（例：ＳＲ１－４７７１８６）；
Figure 2022532379000008
４）トリアゾロフタラジン（例：ＳＲ１－１１５２５９）；
Figure 2022532379000009
５）アミノフタラジン（例：ＳＲ５－１４５７、別名バタラニブ、別名ＣＧＰ７９７８７、およびさらにＳＲ１－１３４００５（バタラニブのはるかに少ないＧＡＢＡＡＲ－活性類似体））；
Figure 2022532379000010
６）フラボノイド（例：ノビレチン、別名ＳＲ１－７１２２６２）；
Figure 2022532379000011
７）アルカロイド（イソキノリン、アポルフィン、および麦角アルカロイドを含む）（例示はイソキノリンアルカロイドであり、パルマチン塩化物と呼ばれ、別名ＳＲ１－８４１２２６）；
Figure 2022532379000012
８）３－ヘテロアリールキノリン（例：ＤＭＰＱ、別名ＳＲ１－５９７９７５）
Figure 2022532379000013
上記の化合物系列の活性は、図２Ａ～２Ｈにおいて詳細に特徴付けられる。各々の系列のメンバーは、本明細書中に記載されるようないくつかの神経変性疾患の成功した処置についての潜在能力を反映するように設計された神経保護アッセイにおいて、非常に強力である。さらに、多くは、リード開発に有利な特性を持っている（例えば、ＰＡＩＮＳ－ｆｒｅｅ４であり、ＬｉｐｉｎｓｋｉおよびＶｅｂｅｒの薬品類似性５，６の規則に準拠している）。
＜定義＞
本明細書で使用される略語は、化学および生物学の技術分野内でそれらの従来の意味を有する。本明細書に記載される化学構造および化学式は、化学の技術分野で公知の化学原子価の標準的な規則に従って構築される。
置換基が左から右に書かれた通常の化学式によって特定される場合、それらは、右から左に構造を書くことによって生じる化学的に同一の置換基を等しく包含する（例えば、－ＣＨ２Ｏ－は－ＯＣＨ２－と等しい）。
用語「アルキル」は、単独で、または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、直鎖の（すなわち、分岐していない）もしくは分岐した炭素鎖（もしくは炭素）、またはその組合せを意味し、これは、完全に飽和、一価または多価の不飽和であってもよく、一価、二価および多価の基を含み得る。アルキルには、指定された数の炭素を含めることができる（例えば、Ｃ１～Ｃ１０は１～１０個の炭素を意味する）。アルキルは環化されていない鎖である。飽和炭化水素基の例としては、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、ｎ－プロピル（「Ｐｒ」）、イソプロピル（「ｉＰｒ」）、ｎ－ブチル（「Ｂｕ」）、ｔ－ブチル（「ｔ－Ｂｕ」）、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、メチル、相同体および異性体（例えば、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなど）などの基が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つまたは複数の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－および３－プロピニル、３－ブチニル、ならびにより高い相同体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシは、酸素リンカー（－Ｏ－）を介して分子の残りに結合したアルキルである。アルキル部分は、アルケニル部分であってもよい。アルキル部分はアルキニル部分であってもよい。アルキル部分は、完全に飽和していてもよい。アルケニルは、１つ以上の二重結合に加えて、２つ以上の二重結合および／または１つ以上の三重結合を含み得る。アルキニルは、１つまたは複数の三重結合に加えて、２つ以上の三重結合および／または１つもしくは複数の二重結合を含み得る。
用語「アルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、特に明記しない限りアルキルから誘導される二価基を意味し、例えば－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－が挙げられるが、これに限定されない。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基が１～２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基であることが、本明細書では好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に８個以下の炭素原子を有する短鎖アルキルまたはアルキレン基である。用語「アルケニレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、アルケンから誘導される二価基を意味する。
用語「ヘテロアルキル」は、単独で、または別の用語と組合せて、特に明記しない限り、少なくとも１つの炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳ）を含む、安定な直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組合せを意味し、ここで、窒素および硫黄原子は任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に４級化されてもよい。ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、またはアルキル基が分子の残部に結合している位置に配置されてもよい。ヘテロアルキルは環化されていない鎖である。例としては、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３、および－ＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。最大２つまたは３つのヘテロ原子が連続していてもよい（例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３および－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３など）。ヘテロアルキル部分は、１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含むことができる。ヘテロアルキル部分は、２つの任意に異なったヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含むことができる。ヘテロアルキル部分は、３つの任意に異なったヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含むことができる。ヘテロアルキル部分は、４つの任意に異なったヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含むことができる。ヘテロアルキル部分は、５つの任意に異なったヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含むことができる。ヘテロアルキル部分は、最大８個までの任意に異なったヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含むことができる。用語「ヘテロアルケニル」は、単独で、または別の用語と組合せて、特に明記しない限り、少なくとも１つの二重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルケニルは、１つまたは複数の二重結合に加えて、２つ以上の二重結合および／または１つもしくは複数の三重結合を任意に含むことができる。用語「ヘテロアルキニル」は、単独で、または別の用語と組合せて、特に明記しない限り、少なくとも１つの三重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルキニルは、１つまたは複数の三重結合に加えて、２つ以上の三重結合および／または１つまたは複数の二重結合を任意に含むことができる。
同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、ヘテロアルキルから誘導される二価基を意味し、例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－および－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子はまた、鎖末端の一方または両方を占め得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。なおさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基については、その連結基の式が書かれる方向がその連結基の配向を含意しない。例えば、式－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－および－Ｒ’Ｃ（Ｏ）２－の両方を表す。上記のように、本明細書で使用されるヘテロアルキル基は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＯＲ’、－ＳＲ’、および／または－ＳＯ２Ｒ’などのヘテロ原子を介して分子の残部に結合する基を含む。「ヘテロアルキル」を列挙し、続いて－ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基を列挙する場合、用語ヘテロアルキルおよび－ＮＲ’Ｒ’’は重複または相互排他的ではないことが理解されるであろう。むしろ、特定のヘテロアルキル基は明確さを増すために列挙されている。したがって、本明細書において、用語「ヘテロアルキル」は、－ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基を除外するものと解釈すべきではない。
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、単独で、または他の用語と組合せて、特に明記しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状バージョンを意味する。シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、芳香族ではない。さらに、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は複素環が分子の残りに結合する位置を占め得る。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル）、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－モルホリニル、３－モルホリニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、１－ピペラジニル、２－ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから誘導される二価基を意味する。
複数の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクリルである。本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」は、単環式、二環式、または多環式複素環を意味する。ヘテロシクリル単環式複素環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、３、４、５、６または７員環であり、環は飽和または不飽和であるが、芳香族ではない。３または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０または１個の二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み得る。６または７員環は、０、１または２個の二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み得る。ヘテロシクリル単環式複素環は、ヘテロシクリル単環式複素環内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に連結している。ヘテロシクリル単環式複素環の代表的な例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、およびトリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル二環式複素環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式複素環、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式複素環である。ヘテロシクリル二環式複素環は、二環式環系の単環式複素環部分内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して、親分子部分に連結される。二環式ヘテロシクリルの代表的な例としては、２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル、インドリン－１－イル、インドリン－２－イル、インドリン－３－イル、２，３－ジヒドロベンゾチエン－２－イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インドリル、およびオクタヒドロベンゾフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。複数の実施形態において、ヘテロシクリル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で任意に置換される。特定の実施形態において、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環に縮合した５または６員単環式ヘテロシクリル、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、５もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールであり、ここで、二環式ヘテロシクリルは、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で任意に置換される。多環式ヘテロシクリル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される１つの環系；または（ｉｉ）フェニル、二環式アリール、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、単環式もしくは二環式シクロアルキル、単環式もしくは二環式シクロアルケニル、および単環式もしくは二環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される２つの他の環系のいずれかに縮合した、単環式ヘテロシクリル環（ベース環）である。多環式ヘテロシクリルは、ベース環内に含まれる任意の炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合する。複数の実施形態において、多環式ヘテロシクリル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される１つの環系；または（ｉｉ）フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、および単環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される２つの他の環系のいずれかに縮合した、単環式ヘテロシクリル環（ベース環）である。多環式ヘテロシクリル基の例としては、１０Ｈ－フェノチアジン－１０－イル、９，１０－ジヒドロアクリジン－９－イル、９，１０－ジヒドロアクリジン－１０－イル、１０Ｈ－フェノキサジン－１０－イル、１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－イル、１，２，３，４－テトラヒドロピリド［４，３－ｇ］イソキノリン－２－イル、１２Ｈ－ベンゾ［ｂ］フェノキサジン－１２－イル、およびドデカヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－９－イルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独で、または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル」としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アリール」は、特に明記されない限り、多不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味し、これは一環または複数の環（好ましくは１～３環）であって、共に縮合（すなわち、縮合環アリール）または共有結合していてもよい。縮合環アリールとは、共に縮合した複数の環を指し、ここで、少なくとも１つの縮合環がアリール環である。用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、またはＳのような少なくとも１つのヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指し、ここで、窒素原子および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に四級化されている。したがって、用語「ヘテロアリール」は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、共に縮合した複数の環（少なくとも１つの縮合環がヘテロ芳香族環である））を含む。５，６－縮合環ヘテロアリーレンは、共に縮合した２つの環を指し、一方の環は５員を有し、他方の環は６員を有し、ここで、少なくとも１つの環はヘテロアリール環である。同様に、６，６－縮合環ヘテロアリーレンは、共に縮合した２つの環を指し、一方の環は６員を有し、他方の環は６員を有し、ここで、少なくとも１つの環はヘテロアリール環である。また、６，５－縮合環ヘテロアリーレンとは、共に縮合した２つの環を指し、一方の環は６員を有し、他方の環は５員を有し、ここで、少なくとも１つの環はヘテロアリール環である。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに結合し得る。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、プリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾイル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１－ナフチル、２－ナフチル、４－ビフェニル、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－ピラゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、ピラジニル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、２－フェニル－４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル、５－イソキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジル、４－ピリミジル、５－ベンゾチアゾリル、プリニル、２－ベンゾイミダゾリル、５－インドリル、１－イソキノリル、５－イソキノリル、２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、３－キノリル、および６－キノリルが挙げられる。上記のアリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、以下に記載される許容される置換基群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれアリールおよびヘテロアリールから誘導される二価基を意味する。ヘテロアリール基置換基は、環ヘテロ原子窒素に結合している－Ｏ－であってもよい。
シンボル
Figure 2022532379000014
は、分子または化学式の残りに対する化学部分の結合点を示す。
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書中に記載される化合物上に見出される特定の置換基に依存して、比較的非毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、中性形態のこのような化合物を、適切なまたは適当な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が含まれる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、中性形態のこのような化合物を、適切なまたは適当な不活性溶媒のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素（monohydrogencarbonic）、リン酸、リン酸水素（monohydrogenphosphoric）、リン酸二水素（dihydrogenphosphoric）、硫酸、硫酸水素（monohydrogensulfuric）、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。同様に挙げられるのは、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツノル酸（galactunoric）などのような有機酸の塩である（例えば、Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと）。本開示の特定の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする、塩基性官能基および酸性官能基の両方を含有する。
本明細書で使用される用語「ＥＣ５０」または「半数効果濃度」は、特定の曝露期間後にベースライン応答と最大応答との間の中間にある応答を誘導することができる分子（例えば、小分子、薬物、抗体、キメラ抗原受容体または二重特異性抗体）の濃度を指す。複数の実施形態において、ＥＣ５０は、その分子の最大の起こり得る影響の５０％を生じる分子（例えば、小分子、薬物、抗体、キメラ抗原受容体または二重特異性抗体について）の濃度である。
本明細書で使用される用語「神経変性障害」は、被験体の神経系の機能が損なわれるようになる疾患または状態を指す。本明細書に記載される化合物、薬学的組成物、または方法によって処置することができる神経変性疾患の例としては、アレキサンダー病、Ａｌｐｅｒ病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ－Ｖｏｇｔ－Ｓｊｏｇｒｅｎ－Ｂａｔｔｅｎ病としても知られる）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、慢性疲労症候群、慢性外傷性脳症、コケイン症候群、コルチコバサール変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シェインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディー病、クラッベ病、クール病、レビー小体認知症、マシャドー・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋痛性脳脊髄炎、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、Ｐｅｌｉｚａｅｕｓ－Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、Ｓａｎｄｈｏｆｆ病、Ｓｃｈｉｌｄｅｒ病、悪性貧血に続発する脊髄亜急性連合変性症、統合失調症、脊髄性運動失調症（様々な特徴を有する複数の型）、脊髄性筋萎縮症、Ｓｔｅｅｌｅ－Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ－Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ病、進行性核上性麻痺、または脊髄癆が挙げられる。
用語「処置する（treating）」、または「処置（treatment）」は、損傷、疾患、病理または状態の治療および改善における成功のいずれかの指標を意味し、これには低下（abatement）；軽減（remission）；症状の減少、または損傷、病理もしくは状態を患者に対してより耐えられるようにすること；変性または衰弱の速度の減速；変性の最終点の衰弱を弱めること；患者の身体的または精神的な健康の改善など、任意の客観的または主観的なパラメータが含まれる。症状の処置または改善は、客観的または主観的パラメータ（身体検査、神経精神医学的検査、および／または精神医学的評価の結果を含む）に基づくことができる。用語「処置する（treating）」およびその同根の語は、損傷、病理、状態、または疾患の予防を含み得る。複数の実施形態において、処置は予防である。複数の実施形態において、処置は予防を含まない。
本明細書で使用されている（および当技術分野でよく理解されている）、「処置する（treating）」または「処置（treatment）」は、また、被験体の状態において有益なまたは所望の結果（臨床結果を含む）を得るための任意のアプローチを広く含む。有益なまたは所望の臨床結果としては、部分的であろうと全体的であろうと、検出可能であろうと検出不能であろうと、１つまたは複数の症状または状態の軽減または改善、疾患の程度の減少、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患の伝染または広がりの予防、疾患の進行の遅れ（delay）または遅延（slowing）、疾患状態の改善または緩和、疾患の再発の減少、および寛解が挙げられるが、これらに限定されない。言い換えれば、本明細書で使用される「処置（treatment）」は、疾患の任意の治癒、改善、または予防を含む。処置によって、疾患の発症を予防したり、疾患の広がりを抑制したり、疾患の症状を緩和したり、根底にある原因を完全または部分的に取り除いたり、疾患の持続期間を短縮したり、これらの事柄を組合せしたりすることができる。
用語「予防する（prevent）」は、患者における疾患症状の発症が低下することを指す。上述のように、予防は完全（検出可能な症状が認められない）または部分的であり、処置を行わない場合よりも症状が少なく観察される。
「患者」または「それを必要とする被験体」は、本明細書に提供される薬学的組成物の投与によって処置し得る疾患または状態に罹患しているか、あるいは罹患しやすい、生きている生物体を指す。非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳動物、ウシ（bovines）、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ（cows）、シカ、および他の非哺乳動物が挙げられる。複数の実施形態では、患者はヒトである。
「有効量」とは、化合物が存在しない場合と比較して、化合物が規定された目的を達成するのに十分な量である（例えば、投与される化合物が効果を達成する、疾患を処置する、酵素活性を低下させる、酵素活性を増強させる、シグナリング経路を低下させる、または疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を低下させる）。「有効量」の例としては、疾患の症状（symptom）または症状（symptoms）の処置、予防、または低下に寄与するのに十分な量があり、「治療的有効量」とも呼ばれる。症状（symptom）または症状（symptoms）の「低下」（およびこの語句の文法的同等物）は、症状（symptom(s)）の重症度もしくは頻度の減少、または症状（symptom(s)）の排除を意味する。薬物の「予防的有効量」とは、被験体に投与された際に、意図した予防効果（例えば、損傷、疾患、病理または状態の発症（または再発）を予防するまたは遅延させる、あるいは損傷、疾患、病理、もしくは状態、またはそれらの症状の発症（または再発）の可能性を減少させる）を有する薬物の量である。完全な予防効果は、必ずしも１回の投与で起こるわけではなく、一連の投与の後にのみ起こることもある。したがって、予防的有効量は、１回または複数回の投与において投与され得る。「活性低下量」は、本明細書で使用される場合、アンタゴニストが存在しない場合と比較して、酵素の活性を低下させるために必要とされるアンタゴニストの量を指す。「機能破壊量」は、本明細書で使用される場合、アンタゴニストが存在しない場合と比較して、酵素またはタンパク質の機能を破壊するために必要とされるアンタゴニストの量を指す。正確な量は、処置の目的に依存し、既知の技術を用いて当業者により確認可能であろう（例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999);およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkinsを参照のこと）。
本明細書中に記載される任意の化合物について、治療的有効量は、細胞培養アッセイによって最初に決定され得る。標的濃度は、本明細書に記載の方法または当技術分野で公知の方法を用いて測定した場合に、本明細書に記載の方法を達成することができる活性化合物の濃度であろう。
当技術分野で周知のように、ヒトにおける使用のための治療的有効量はまた、動物モデルから決定され得る。例えば、ヒトのための投与量は、動物において有効であることが見出されてきた濃度を達成するように処方され得る。ヒトにおける投与量は、上記のように、化合物の有効性をモニターし、投与量を上方または下方に調節することによって調節され得る。上記の方法および他の方法に基づいて、ヒトにおいて最大の効力を達成するように投与量を調節することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
用語「治療的有効量」は、本明細書中で使用される場合、上記のように障害を改善するのに十分な治療剤の量を指す。例えば、所定のパラメータについて、治療的有効量は少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％、または少なくとも１００％の増加または減少を示し得る。治療的有効性は、「～倍」の増加または減少として表すこともできる。例えば、治療的有効量は、対照に対して少なくとも１．２倍、１．５倍、２倍、５倍、またはそれ以上の効果を有し得る。
投与量は、患者および使用される化合物の要件に依存して変化し得る。本開示の文脈において、患者に投与される投与量は、経時的に患者に有益な治療応答をもたらすのに十分であるべきである。投与量のサイズはまた、任意の有害な副作用の存在、性質、および程度によって決定される。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、実施者の技術の範囲内である。一般に、処置は、化合物の最適投与量未満のより少ない投与量で開始される。その後、状況下で最適な効果に達するまで、投与量を少しずつ増加させる。投与量および間隔は、処置される特定の臨床的表示に有効な投与化合物のレベルを提供するために、個々に調節することができる。これは、個々の疾患状態の重症度に見合った治療計画を提供するであろう。
本明細書で使用される用語「投与する」は、経口投与、座薬としての投与、局所接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、くも膜下腔内、鼻腔内もしくは皮下投与、または緩徐放出装置（例えば、ミニ浸透圧ポンプ）の被験体への埋め込みを意味する。投与は、非経口および経粘膜（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸、または経皮）を含む任意の経路による。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内が含まれる。送達の他の方法としては、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどの使用が挙げられるが、これらに限定されない。複数の実施形態において、投与は、列挙された活性剤以外の任意の活性剤の投与を含まない。
本明細書中で使用される用語「細胞」は、そのゲノムＤＮＡを保存または複製するのに十分な代謝または他の機能を実行する細胞をいう。細胞は当技術分野で周知の方法（例えば、無傷の膜の存在、特定の色素による染色、子孫を産生する能力、または生殖細胞の場合には第２生殖細胞と結合して生存可能な子孫を産生する能力を含む）によって同定され得る。細胞は、原核生物および真核生物の細胞を含み得る。原核生物の細胞としては、バクテリアが挙げられるが、これに限定されない。真核生物の細胞としては、酵母細胞、ならびに植物および動物（例えば、哺乳類、昆虫（例えば、スポドプテラ）およびヒト細胞）から誘導される細胞が挙げられるが、これらに限定されない。細胞は、それらが自然に非接着性であるか、例えばトリプシン処理によって表面に接着しないように処理されている場合に有用であり得る。
＜化合物＞
一態様において、本明細書では、完全な神経保護および神経細胞以外の細胞型の保護、ならびにＮＡＤレベルの保存を提供し得る化合物が提供される。化合物は、ａ）神経細胞死および／または細胞死を防ぐこと；ならびにｂ）ＴＰｒＰによって誘導されるＮＡＤ枯渇を防ぐことにおいて、非常に強力であり得る（例えば、低ナノモルレベルから低マイクロモルレベルの範囲の投与量で使用される場合に、神経保護アッセイによって同定されるように）。
一態様において、化合物は式（Ｉ）を有する。
Figure 2022532379000015
式（Ｉ）中、
各Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり；および
各Ｒ３は独立して、水素、ＯＨで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、もしくはヘテロアリールから選択されるか（ただし、Ｒ３の両方が水素ではない）；または、Ｒ３の両方は、結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）＝Ｏ、またはＮＲから選択される少なくとも追加のヘテロ原子を含む５～７員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、Ｒは、－ＯＨまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシルで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。
式（Ｉ）の化合物は、全ての薬学的に許容される塩の形態を含む。
複数の実施形態において、Ｒ１はメチルである。
複数の実施形態において、Ｒ２はメチルである。
複数の実施形態において、Ｒ３の一方は水素であり、他方のＲ３は、
Figure 2022532379000016
である。
式（Ｉ）のいくつかの化合物において、Ｒ１およびＲ２がメチルの場合、Ｒ３の一方は水素であり、そして他方のＲ３は、
Figure 2022532379000017
のいずれでもない。
式（Ｉ）のいくつかの化合物において、Ｒ１およびＲ２がメチルの場合、窒素原子に結合する２つのＲ３は、
Figure 2022532379000018
のいずれも形成しない。
一態様において、化合物は式（ＩＩ）を有する。
Figure 2022532379000019
式（ＩＩ）中、
各Ｒａ１およびＲａ2は独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシル、２～４員のヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各Ｒｂ１、Ｒｂ2、およびＲｂ３は独立して、水素、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、もしくは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであるか；またはＲｂ2およびＲｂ３は共に、アリールまたはヘテロアリールを形成し；
各ＲＣおよびＲｄは独立して、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；
Ａｒは、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、１つまたは複数のハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシル、またはヘテロアリールで任意に置換され；および
ｎ＝２、３、４、または５である。
式（ＩＩ）の化合物は、全ての薬学的に許容される塩の形態を含む。
複数の実施形態において、Ｒｂ１は水素である。複数の実施形態において、Ｒｂ１はＣ１－Ｃ４アルキルである。複数の実施形態において、Ｒｂ１はメチルである。複数の実施形態において、Ｒｂ１はエチルである。複数の実施形態において、Ｒｂ１はハロである。複数の実施形態において、Ｒｂ１は－Ｆである。複数の実施形態において、Ｒｂ１は（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。複数の実施形態において、Ｒｂ１は－ＣＦ３である。複数の実施形態において、Ｒｂ１は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである。複数の実施形態において、Ｒｂ１は－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
複数の実施形態において、Ｒｂ２は水素である。複数の実施形態において、Ｒｂ２はメチルである。複数の実施形態において、Ｒｂ３は水素である。複数の実施形態において、Ｒｂ３はメチルである。複数の実施形態において、Ｒｃは水素である。複数の実施形態において、Ｒｃはメチルである。複数の実施形態において、Ｒｄは水素である。複数の実施形態において、Ｒｄはメチルである。
複数の実施形態において、Ｒｂ２およびＲｂ３は共に、フェニルを形成する。
複数の実施形態において、Ｒａ２は水素である。複数の実施形態において、Ｒａ２は（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。複数の実施形態において、Ｒａ２はメチルである。
複数の実施形態において、化合物は下記式を有し：
Figure 2022532379000020
Ｒａ１およびＲｂ１は、本明細書に記載されている。Ｒｅは独立して、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシル、またはヘテロアリールであり、ｚは０、１、２、３、４、または５である。
複数の実施形態において、ｚは０、１、２、または３である。
複数の実施形態において、Ｒｂ１は、水素、メチル、エチル、－Ｆ、－ＣＦ３、または－Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである。
複数の実施形態において、Ｒａ２は水素またはメチルである。
複数の実施形態において、ｎは２である。複数の実施形態において、ｎは３である。複数の実施形態において、ｎは４である。
複数の実施形態において、Ｒａ１は（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。複数の実施形態において、Ｒａ１はメチルである。複数の実施形態において、Ｒａ１はエチルである。複数の実施形態において、Ｒａ１はイソプロピルである。複数の実施形態において、Ｒａ１はｔ－ブチルである。複数の実施形態において、Ｒａ１は（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。複数の実施形態において、Ｒａ１は－ＣＦ３である。複数の実施形態において、Ｒａ１はヘテロシクロアルキルである。複数の実施形態において、Ｒａ１は
Figure 2022532379000021
である。複数の実施形態において、Ｒａ１は－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３である。複数の実施形態において、Ｒａ１はフェニルである。
複数の実施形態において、Ａｒは、１つまたは複数のハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシル、またはヘテロアリールで任意に置換されるフェニルである。
複数の実施形態において、Ａｒは
Figure 2022532379000022
である。複数の実施形態において、Ａｒは
Figure 2022532379000023
である。
複数の実施形態において、Ａｒは
Figure 2022532379000024
式（ＩＩ）のいくつかの化合物において、Ｒａ２、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、およびＲｃが水素であり、ｎが３であり、Ａｒがフェニル（置換されていないか、または－ＣＨ３もしくは－ＯＭｅで置換されている）である場合、Ｒａ１はジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルのいずれでもない。
式（ＩＩ）のいくつかの化合物において、Ｒａ２、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、およびＲｃが水素であり、ｎが３であり、Ａｒが－Ｆ、Ｂｒ、
Figure 2022532379000025
で置換されたフェニルである場合、Ｒａ１はトリフルオロメチルではない。
複数の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下を含む。
Figure 2022532379000026
Figure 2022532379000027
Figure 2022532379000028
Figure 2022532379000029
Figure 2022532379000030
一態様において、化合物は式（ＩＩＩ）を有し、
Figure 2022532379000031
式（ＩＩＩ）中、
Ｌ１は、結合、Ｃ１－Ｃ４アルキレン、または２～４員のヘテロアルキレンであり；
Ｒ１は、単環式または二環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｃ（＝ＮＲ）（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択される１つまたは複数で任意に置換され、ここで、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルは置換されていないか、またはヘテロシクロアルキルで置換されており：
各Ｒは独立して、水素、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシルであるか、または２つのＲは、結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し、任意でさらにヘテロシクリル環中にＯ原子を含み；
Ｒ２は０、１、または２回発生し、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２であり；
各Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。
式（ＩＩＩ）の化合物は、全ての薬学的に許容される塩の形態を含む。
複数の実施形態において、Ｌ１は結合である。複数の実施形態において、Ｌ１はメチレンである。複数の実施形態において、Ｌ１は－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－である。
複数の実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022532379000032
である。
複数の実施形態において、Ｒ２は発生しない。複数の実施形態において、Ｒ２は一度発生する。
複数の実施形態において、Ｒ３は水素である。複数の実施形態において、Ｒ３はメチルである。
複数の実施形態において、化合物は下記の式を含む。
Figure 2022532379000033
Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載されている。
式（ＩＩＩ）のいくつかの化合物において、Ｌ１が結合であり、Ｒ２が発生せず、Ｒ３が水素である場合、Ｒ１は
Figure 2022532379000034
ではない；および
式（ＩＩＩ）のいくつかの化合物において、Ｌ１がメチレンであり、Ｒ２が発生せず、およびＲ３が水素である場合、Ｒ１は
Figure 2022532379000035
ではない。
複数の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は以下を含む。
Figure 2022532379000036
Figure 2022532379000037
Figure 2022532379000038
複数の実施形態において、化合物は式（ＩＶ）を有する。
Figure 2022532379000039
式（ＩＶ）中：
Ｒ１は、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６－（（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン）－ＮＨＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６－シクロアルキレン－ＮＨＲ６であり；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；および
各Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５は独立して、水素、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、またはＣＮであり；および
各Ｒ６は、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。
式（ＩＶ）の化合物は、全ての薬学的に許容される塩の形態を含む。
複数の実施形態において、各Ｒ４およびＲ５は独立して、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシルである。複数の実施形態において、各Ｒ４およびＲ５は－ＯＭｅである。複数の実施形態において、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は－ＯＭｅである。複数の実施形態において、Ｒ５は水素であり、Ｒ４は－ＯＭｅである。
複数の実施形態において、Ｒ１は水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。複数の実施形態において、Ｒ１はメチルである。複数の実施形態において、Ｒ１はエチルである。複数の実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。複数の実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。複数の実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
複数の実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン）－ＮＨ２または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－シクロアルキレン－ＮＨ２である。複数の実施形態において、Ｒ１は－－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨＣＨ３、
Figure 2022532379000040
、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。
複数の実施形態において、Ｒ３は水素またはメチルである。
複数の実施形態において、Ｒ２は水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。複数の実施形態において、Ｒ２は水素である。複数の実施形態において、Ｒ２はエチルである。複数の実施形態において、Ｒ２はメチルである。複数の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。複数の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
複数の実施形態において、Ｒ６は独立して水素である。複数の実施形態において、Ｒ６は独立してメチルである。
式（ＩＶ）のいくつかの化合物において、Ｒ４およびＲ５が－ＯＭｅであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ２がエチルである場合、Ｒ１は－ＣＯＯＭｅではない。
式（ＩＶ）のいくつかの化合物において、Ｒ４が－ＯＭｅであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ１およびＲ２が水素である場合、Ｒ３はメチルではない。
式（ＩＶ）のいくつかの化合物において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が水素である場合、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３ではない。
複数の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下を含む。
Figure 2022532379000041
複数の実施形態において、化合物は、式（Ｖ）を有する。
Figure 2022532379000042
式（Ｖ）中：
Ａｒは、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、１つまたは複数のハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、オキソ、－ＮＨ２、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、または－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４）アルキルで任意に置換され；
各Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか（ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルで任意に置換されている）、または窒素に結合しているＲ１およびＲ２は共に、５～６員のヘテロシクロアルキルを形成し；および
Ｒ３は、水素、またはヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。
式（Ｖ）の化合物は、全ての薬学的に許容される塩の形態を含む。
複数の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は水素である。複数の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、他方はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチルまたはｔ－ブチルなどの（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。複数の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は独立して（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。例えば、Ｒ１およびＲ２は独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチルまたはｔ－ブチルから選択される。複数の実施形態にいて、Ｒ１およびＲ２はメチルである。
複数の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、他方はフェニルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルで任意に置換され得る。
複数の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、他方はフェニル、
Figure 2022532379000043
である。
複数の実施形態において、窒素に結合しているＲ１およびＲ２は共に、
Figure 2022532379000044
などの５～６員のヘテロシクロアルキルを形成する。
複数の実施形態において、Ｒ３は水素である。複数の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。複数の実施形態において、Ｒ３は－ＣＨ２－ＯＨである。
複数の実施形態において、Ａｒは、ピリジル、フェニル、ナフチル、またはチアゾリルであり、これは１つまたは複数のハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２、－ＮＨ２、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、または－ＮＨＣ（Ｏ）アルキルで任意に置換される。複数の実施形態において、Ａｒは
Figure 2022532379000045
である。
複数の実施形態において、化合物は以下の式を有する。
Figure 2022532379000046
Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは、本明細書に記載される通りである。
式（Ｖ）のいくつかの化合物において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である場合、Ａｒは
Figure 2022532379000047
のいずれでもない。
複数の実施形態において、式（Ｖ）の化合物は以下を含む。
Figure 2022532379000048
Figure 2022532379000049
Figure 2022532379000050
＜方法＞
一態様において、患者におけるＮＡＤ消費を阻害するおよび／またはＮＡＤ合成を増加させるための方法が提供され、当該方法は、本明細書中に記載の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む。
前記化合物は、タンパク質ＡＤＰ－リボシル化反応を阻害し得る。前記化合物は、タンパク質脱アセチル化酵素またはグリコヒドロラーゼによってＮＡＤ切断を阻害し得る。前記化合物は、ＮＡＤ合成を増加させ得る。前記患者は、タンパク質ミスフォールディング神経変性疾患または他のタンパク質ミスフォールディング疾患に罹患しているかまたはその危険にさらされている。
タンパク質ミスフォールディング神経変性疾患には、プリオン病、パーキンソン病もしくは他のシヌクレイノパチー、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、またはタウオパチーが含まれ、タンパク質ミスフォールディング疾患には、糖尿病が含まれる。
一態様において、患者におけるＮＡＤ枯渇を予防または阻害するための方法が提供される。別の態様において、患者におけるＮＡＤ代謝の変化に関連する状態を改善するための方法が提供される。当該方法は、本明細書に記載の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む。
前記状態には、代謝障害、加齢、変性疾患、神経変性疾患、多発性硬化症に関連する神経変性、難聴、網膜障害もしくは多発性硬化症、脳もしくは心臓の虚血、腎不全、腎疾患、外傷性脳損傷、または軸索障害が含まれる。
一態様において、患者においてミスフォールドされたタンパク質の毒性からの防御を提供する方法が提供される。当該方法は、本明細書に記載の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む。前記患者は、プリオン病、パーキンソン病もしくは他のシヌクレイノパチー、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、タウオパチーまたは糖尿病に罹患している。
一態様において、患者におけるタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患を予防または処置するための方法が提供される。当該方法は、本明細書に記載の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む。タンパク質ミスフォールディング神経変性疾患には、プリオン病、パーキンソン病もしくは他のシヌクレイノパチー、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、またはタウオパチーが含まれる。
［神経保護およびＧＡＢＡＡＲ阻害は、ＤＭＣＭの２つの異なる活性である。］
カルバゾール系列のメンバーであるＤＭＣＭ（構造は以前に示しており、実施例でも示している）は、既知の作用様式を有する：ＧＡＢＡＡＲのすべてのサブタイプの逆アゴニストであり７、そのベンゾジアゼピン（ＢＺ）部位に結合する。したがって、これは、ｉｎ ｖｉｖｏでけいれん剤である。けいれん性活性は神経保護物質に耐性がないので、直接的に再利用することはできない８。ＢＺ部位に結合する別の薬理学的モジュレーターである、フルマゼニル（Ｒｏ １５－１７８８）９，１０は試験されてきた。これはＴＰｒＰ誘導毒性を救済せず、ＤＭＣＭの効果と競合せず（図３）、神経保護がＧＡＢＡＡＲでの内因性活性とは無関係である可能性が高いことを示唆している。
予備的ＳＡＲ研究は、ＤＭＣＭの活性、神経保護対ＧＡＢＡＡＲ結合が異なるという結論をさらに試験するために行われた。図４はＤＭＣＭ（ＤＭＣＭ－１００４９）の類似体であるヒドラジンアミド１を示し、これは、ＧＡＢＡＡＲ活性を欠いている（ほとんどのＧＡＢＡＡＲサブタイプに対して１００倍を超える減少した効力１１）と報告されている。しかし、ＤＭＣＭに極めて近い神経保護活性が示された（図４）。ＤＭＣＭを１，４－シス－ジアミノシクロヘキサンを含むジアミンを用いて処理すると、化合物２（ＤＭＣＭ－８１３７）などのアミノアミドが得られた。この化合物も神経保護性であった（図４）。さらに、それは、標的同定のための共役を可能にするためのハンドルを有するように設計されている（図４）。
総合すると、これらの研究はＤＭＣＭがＧＡＢＡＡＲ以外の標的に作用して神経保護を付与することを示し、この知見は、親化合物が使用された活性を欠く神経保護剤としてのＤＭＣＭ類似体の最適化を可能にする。ＤＭＣＭは、初代神経細胞において神経保護作用を示す（図５参照）。
［ＤＭＣＭは、ＴＰｒＰにより誘導される過剰なモノ－ＡＤＰリボシル化を防ぐ。］
ＴＰｒＰは、過剰なタンパク質のモノ－ＡＤＰリボシル化２（ＮＡＤ消費反応）によって、少なくとも部分的にＮＡＤ枯渇を誘導することが実証されている。図６は、ＤＭＣＭがこの過剰なタンパク質のＡＤＰ－リボシル化を防ぐことを示す。
ＤＭＣＭは、パーキンソン病（ＰＤ）の細胞モデルにおいて神経保護作用を示す。
パーキンソン病はプリオン病と同様に、タンパク質（この場合、α－シヌクレイン）のミスフォールディングおよび凝集から生じる。したがって、ＨＴＳ由来の化合物の神経保護特性を、ＰＤ誘導性神経変性の細胞モデルにおいて調べた（図７および１４）。これらのモデルでは、予め形成されたα－シヌクレイン原線維（ＰＦＦ）に曝露された神経細胞が、シナプスおよび樹状突起棘の消失、ならびに神経突起の短縮および消失を起こす（図７、ＰＦＦ曝露神経細胞ｖｓ．対照細胞を参照）。ＰＦＦを播種した神経細胞は、α－シヌクレイン原線維を蓄積し、細胞に対して毒性のある特定の種類のα－シヌクレイン凝集体（ｐα－ｓｙｎ＊１２と呼ばれる）を蓄積する。図７は、ＤＭＣＭ－１００４９と名付けられたＤＭＣＭのヒドラジンアミドが、ＰＦＦに曝露された神経細胞の樹状突起棘を保存し、毒性のあるｐα－ｓｙｎ＊の量を減少させることを示す。
［パーキンソン病のマウスモデルにおけるＤＭＣＭ－１００４９の治療効果。］
さらに、ＤＭＣＭは、良好なＰＫ特性を有するツール化合物として、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて使用されてきた５、７－９、１３、１４。したがって、ＤＭＣＭ－１００４９を、ＰＤのマウスモデル（ヒトの家族性ＰＤの原因となるα－シヌクレイン変異を有する、Ｔｇ（ＳＮＣＡ＊Ａ５３Ｔ）マウス）において試験した。ＤＭＣＭ－１００４９を用いた処置により、これらのマウスの生存期間は有意に延長された（図８）。
［ＡＬＳのマウスモデルにおけるＤＭＣＭ－１００４９の治療効果。］
ＤＭＣＭ－１００４９を、ＡＬＳのマウスモデル（ＳＯＤ１変異を有する、Ｔｇ（ＳＯＤ１＊Ｇ９３Ａ）マウス１５）において試験した。突然変異体ＳＯＤ１は、家族性ＡＬＳの１５～２０％、明らかに散発性のＡＬＳ症例の１～２％を占め、ミスフォールドされたＳＯＤ１は、突然変異を持たないＡＬＳ患者に見られる１６。ＤＭＣＭ－１００４９を用いた処置により、これらのマウスの生存期間は有意に延長された（図９）。
［バタラニブ系列（アミノフタラジン系列）の詳細な研究。］
バタラニブ（別名ＳＲ５－１４５７）は、経口投与される抗腫瘍剤として、近年、後期の臨床開発が行われている１７ー２１。これは、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、特に強力なＶＥＧＦＲ阻害剤であり、高度に細胞透過性であり、ヒトおよびげっ歯類において総合的に優れたＰＫ特性を有する２２－２４。この化合物は神経保護性が高く、ＥＣ５０＝３９．９ｎＭ（ＴＰｒＰ毒性救済）およびＥＣ５０＝１９５ｎＭ（ＮＡＤアッセイ）であった。その高い効力と優れたＰＫ特性（高い脳浸透性および高い経口の生物学的利用能を含む）のため、本発明者らはこの化合物をｉｎ ｖｉｖｏの神経保護研究に急速に進展させることを選択した。
図１０に示すように、ＡＬＳマウスのバタラニブ処置は、ロータロッドおよびハンギングワイヤー試験を使用して評価したところ、その運動機能および筋力を有意に改善した。しかし、生存期間の延長は認められなかった（処置群１６０±２日ｖｓ．対照群１５７±２日）。
この初期の概念実証研究にバタラニブを使用している一方で、この特異的化合物はＶＥＧＦＲを強力に阻害することができるため、直接的な再利用には適していない。ＶＥＧＦＲは、その抗腫瘍特性に関与すると考えられる抗血管新生作用を与える。このことは、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ－２シグナリングが神経保護的であることが知られているため（したがって、ＶＥＧＦＲを遮断することは神経保護よりもむしろ軽度の神経毒性を与えることが予測される）２５、この化合物の神経保護作用様式は、既知の活性ｖｓ．ＶＥＧＦＲとは無関係であると推論されるかもしれない。ＶＥＧＦＲ－２過剰発現は、Ｔｇ（ＳＯＤ１＊Ｇ９３Ａ）マウスにおける脊髄運動神経細胞の神経変性を遅延させることが知られており、ＶＥＧＦ投与は、ＡＬＳモデルにおいて筋力低下を遅延させ２６－２８、ＰＤモデルにおいて神経保護的であることが示されている２９、３０。したがって、バタラニブのＶＥＧＦＲ阻害活性は神経保護の目的に反するはずであり、そのためバタラニブは、ＡＬＳ、またはより一般的には慢性的な処置を必要とするあらゆる神経変性疾患の処置に再利用するには不十分な選択肢となるであろう。本明細書中で同定されたＮＡＤ保存活性は、本来のＶＥＧＦＲ効果に対抗する（および優勢である）可能性が高い。ＶＥＧＦＲ活性を欠く類似体は、神経保護薬のリードについてのより良い候補であるべきである。
ＶＥＧＦＲで不活性であることが知られている、または少なくともＶＥＧＦＲに対して非常に低い親和性を有することが知られている、バタラニブの類似体を図１１に示す。注：Ｆｌｔ－１およびＫＤＲは、それぞれＶＥＧＦＲ－１およびＶＥＧＦＲ－２としても知られているＶＥＧＦＲのサブタイプである。示すように、神経保護／ＮＡＤ回復効果に関するこれらの化合物の活性は、ＶＥＧＦＲ阻害に対するそれらの活性と相関しない２４。例えば、バタラニブのメチルケトン含有構造類似体であるＳＲ１－１３４００５（２番目の構造、図１１）は、神経保護剤としてのバタラニブより６倍以上効力が大きい（６．３ｎＭ ｖｓ． ３９．９ｎＭ）が、この同じ化合物はＶＥＧＦＲ－１阻害剤としてのバタラニブより１３倍効力が低い（１μＭ ｖｓ． ７７ｎＭ）。同様に、類似体ＳＲ１－１５１９１５（３番目の構造）は、バタラニブの神経保護活性の約半分（ＥＣ５０＝７１．４ｎＭ）を保持するが、この同じ化合物はまた不十分なＶＥＧＦＲ阻害剤である（ＩＣ５０＞１μＭ）。逆に、類似体ＳＲ１－１５１９１１（４番目の構造）は、神経保護性がはるかに低いが（６．４μＭで４４％の神経保護のみ）、中程度のＶＥＧＦＲ活性（ＩＣ５０＝７９３ｎＭ ｖｓ． ＶＥＧＦＲ－１、バタラニブより約２０倍少なく、ＳＲ１－１３４００５およびＳＲ１－１５１９１５よりもＶＥＧＦＲにおいてより強力である）を有する。
さらに、バタラニブと構造的に無関係な他の市販の強力なＶＥＧＦＲ阻害剤（レンバチニブ、パゾパニブ、チボザニブおよびソラフェニブ）では、ＴＰｒＰアッセイにおける神経保護活性が１０μＭまでは全く認められなかった（データ示さず）。
明らかに、この２つの活性（ＶＥＧＦＲ阻害を介した神経保護効果および抗腫瘍効果）を識別できることから、ＶＥＧＦ－Ｒ活性が低かったバタラニブ類似体ＳＲ１－１３４００５をＡＬＳマウスモデルにおいて検証するに至った。
［ＡＬＳのマウスモデルにおけるＳＲ１－１３４００５の治療効果。］
バタラニブのメチルケトン類似体であるＳＲ１－１３４００５（バタラニブと比較して約１３倍減少したＶＥＧＦＲ－１活性を示す、図１１）は、バタラニブと同じ全体的なｉｎ ｖｉｖｏでの利益を提供し、さらに、８倍低い投与量で有効である（図１２）。このｉｎ ｖｉｖｏでの結果は、ＳＲ１－１３４００５がバタラニブよりも強力な神経保護剤であり、さらに神経保護がＶＥＧＦＲ阻害から解離するという、本発明者らのｉｎ ｖｉｔｒｏでの知見を支持し、このクラスの化合物に見られる抗腫瘍効果の要因であると推定される。
［パーキンソン病のマウスモデルにおけるＳＲ１－１３４００５の治療効果。］
バタラニブのメチルケトン類似体であるＳＲ１－１３４００５による処置は、Ｔｇ（ＳＮＣＡ＊Ａ５３Ｔ）マウスの生存期間を有意に延長させた（図１３）。
［シヌクレイノパチーであるＰＤの細胞モデルにおける、ピラゾロピリミジン（ＳＲ１－２９３２２９）、アミノチアゾール（ＳＲ１－４７７１８６）、トリアゾロフタラジン（ＳＲ１－１１５２５９）、アミノフタラジン（バタラニブ）およびフラボノイド（ノビレチン、アピゲニン）の神経保護効果。］
カルバゾール系列を用いた本発明者らの観察と同様に、他のリード系列の化合物は、培養神経細胞中のα－シヌクレインＰＦＦによって誘導される神経変性に対して保護した。これらには、ピラゾロピリミジン（ＳＲ１－２９３２２９）、アミノチアゾール（ＳＲ１－４７７１８６）、トリアゾロフタラジン（ＳＲ１－１１５２５９）、アミノフタラジン（バタラニブ）およびフラボノイド（ノビレチン、アピゲニン）が含まれる。図１４は、保護効果を例示し、そしてリード化合物がＰＦＦ曝露によって誘導される神経突起の消失を防ぐことを示す。
［カルバゾール、アミノフタラジン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロフタラジンおよびフラボノイド系列によるＮＡＤ救済は、ＰＡＲＰ－１阻害によるものではない。］
図１５は、本明細書に記載されるリード系列の少なくとも５つがＰＡＲＰ－１阻害剤ではないことを示す。
［アミノフタラジン（バタラニブおよびＳＲ１－１３４００５）は、ＮＡＭＰＴ活性化因子である。］
ＴＰｒＰは過剰なＡＤＰ－リボシル化を誘導し、生理学的ＮＡＤレベルを回復することができる化合物を捕捉するための化合物スクリーニング戦略を設計することが実証されている。図６はこれが、過剰なＡＤＰ－リボシル化を防ぐことによって達成され得ることを示す。図１６は、本発明者らのリード系列の１つであるアミノフタラジンバタラニブおよび「ＳＲ－００５」がＮＡＭＰＴ（ＮＡＤ合成における律速酵素）を活性化することによって作用するため、ＮＡＤ合成を増強することによっても達成され得ることを示す。
初めて、ＮＡＤ代謝の失敗はミスフォールドされたアミロイド形成タンパク質（ＴＰｒＰ）によって誘導される神経毒性の基本的メカニズムであり、ＮＡＤ補充は神経保護であることが示された２。したがって、任意のメカニズムによってかなりのＮＡＤレベルを回復し得る化合物を使用して、他の状態をうまく処置することができるという仮説をもって、ＮＡＤ回復化合物は、タンパク質毒性からの救済についてスクリーニングされた。実際、ＮＡＤ調節不全は、現在、ＡＤ３１，３２、加齢３３－３６、多発性硬化症に関連する神経細胞変性３７、難聴３８、網膜障害３９、外傷性脳損傷４０、および軸索障害４１に関与するものとしても認識されている。ＮＡＤレベルの大きな減少は、変性腎状態４２において見出される。ＮＡＤ投与または酵素過剰発現によるＮＡＤ合成の増加などのＮＡＤの増大は、脳虚血４３、心虚血／再潅流損傷４４、４５および急性腎損傷４２を軽減させることが示されている。
ＮＡＤ代謝はまた、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）のマウスモデルにおいて変化することが示されている４６、４７。糖尿病におけるＮＡＤ代謝の変化は、ミスフォールドされたタンパク質がＮＡＤ調節異常を誘導するという本発明者らの知見によって説明され得る。実際、糖尿病は、膵臓β－細胞４８によってインスリンと同時発現され分泌されるタンパク質である凝集島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）の沈着に付随する、膵臓β－細胞機能不全および死滅を特徴とするタンパク質ミスフォールディング疾患であることが示されている４８。アミロイドＩＡＰＰの沈着は、様々な病因の糖尿病の一般的な特徴である４９。他のタンパク質ミスフォールディング疾患に関与するタンパク質と同様に、ＩＡＰＰは毒性オリゴマーを形成する４８。さらに、インスリンの前駆体であるプロインスリンもβ－細胞においてミスフォールドされやすい。プロインスリンのミスフォールディングは、２型、１型およびいくつかの単遺伝子形態の糖尿病進行に関連している４８、５０、５１。最後に、膵臓β細胞は、神経細胞といくつかの共通の生理学的特性を有する５２。したがって、本明細書に記載の化合物はまた、ヒトにおける糖尿病の処置の可能性の実証として、糖尿病の細胞モデルにおける膵臓細胞の機能不全および死滅を軽減するために、および糖尿病の動物モデルにおける治療上の利益を達成するために使用されるであろう。この目的のために、本発明者らはげっ歯類由来のインスリン分泌細胞株（例えば、ＭＩＮ－６およびＩＮＳ－１細胞５２、５３）を使用する；本発明者らは、ミスフォールドされたおよび／または凝集された形態のＩＡＰＰおよび／またはプロインスリンへの曝露の際に、それらのβ細胞機能、ＮＡＤレベルおよび生存率の変化を予想する。さらに、本発明者らは、このような変化が本明細書中に記載される化合物を用いた処置によって補正されることを予想する。化合物の治療上の利益は、げっ歯類モデル（例えば、Ｔ２Ｄ５４については高脂肪食マウス、ｏｂ／ｏｂマウスおよびｄｂ／ｄｂマウス（それぞれレプチン欠乏および耐性）、ならびに１型糖尿病５５、５６についてはストレプトゾトキシン処置マウス、非肥満糖尿病（ＮＯＤ）マウス、ＢｉｏＢｒｅｅｄｉｎｇ ｄｉａｂｅｔｅｓ－ｐｒｏｎｅ（ＢＢ）ラットにおいて評価されるであろう。
ここで使用されるＮＡＤは、補助因子の酸化型（ＮＡＤ＋）および還元型（ＮＡＤＨ）の両方を示す。ＮＡＤは特に、解糖、ＴＣＡサイクルおよびＡＴＰ産生につながる酸化的リン酸化のようなエネルギー代謝経路の調節のための補酵素として重要である。さらに、ＮＡＤは、ＡＤＰ－リボシル化と呼ばれるシグナル形質導入および翻訳後タンパク質修飾のための基質として働く。
生理学的な細胞のＮＡＤレベルは、ＮＡＤ合成酵素とＮＡＤ消費酵素の活性のバランスに起因する。このことから、ミスフォールドされたタンパク質によって誘導される（そして、本発明者らの表現型アッセイで評価される）ＮＡＤ不均衡は、ＮＡＤ生合成の障害またはＮＡＤ消費の増加のいずれかに起因する可能性があると推測される。
哺乳類の細胞において、ＮＡＤは主に前駆体ニコチンアミド（ＮＡＭ）を使用したサルベージ経路を介して合成される。サルベージ経路におけるＮＡＤ合成の律速酵素は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）である。他のＮＡＤ合成経路は、前駆体トリプトファンを利用するｄｅ ｎｏｖｏ経路、および前駆体ニコチン酸（ＮＡ）を利用するＰｒｅｉｓｓ－Ｈａｎｄｌｅｒ経路である。
一方で、ＮＡＤは以下の細胞反応の間に消費される：１）ＮＡＤヒドロラーゼまたはＡＤＰ－リボシルシクラーゼ（ＣＤ３８およびＣＤ１５７）と呼ばれる酵素による、ＮＡＤからの環状ＡＤＰ－リボース（ｃＡＤＰＲ）およびＡＤＰ－リボース（ＡＤＰＲ）（カルシウム放出セカンドメッセンジャー）の産生；２）サーチュインに媒介されるタンパク質脱アセチル化、および３）タンパク質ＡＤＰ－リボシル化（モノ／オリゴ－ＡＤＰ－リボーストランスフェラーゼ（ｍＡＲＴ）またはポリ－ＡＤＰリボーストランスフェラーゼ（ＰＡＲＰと呼ばれる）によってＮＡＤの１つまたは複数のＡＤＰ－リボース部分がタンパク質以外に転移される）。
ＴＰｒＰは細胞タンパク質の過剰なＡＤＰ－リボシル化を誘導し、さらに毒性は選択的ＰＡＲＰ１阻害剤により軽減されないことが示されている。したがって、これらの研究は、少なくとも部分的には過剰なモノまたはオリゴＡＤＰ－リボシル化反応によるＮＡＤ代謝の不均衡に関連する、神経毒性の新たなメカニズムを明らかにした。上記のように、本明細書中に提示される８つの化合物系列の同定を導いたＨＴＳキャンペーンおよび追跡アッセイは表現型の読み取りに依存する。したがって、この研究は、タンパク質毒性に曝露された細胞におけるＮＡＤレベルおよび生存率の保存の基礎をなすメカニズムを意図的にアグノスティックとした。このデザインは、ＮＡＤ合成の増強または過剰なＮＡＤ劣化／消費の防止などの作用の任意のメカニズムによってＮＡＤレベルを調節する化合物を同定すること、および非ＰＡＲＰ１阻害剤を含むことを意図した。本発明者らのデータは以下を示す：１）本明細書中に提示される全ての保護的化合物は神経保護的であり、そして細胞ＮＡＤレベルを保存する；２）これらの化合物の少なくとも５つはＰＡＲＰ－１阻害剤ではない（図１５）；３）概念の証明として、一つ以上の試験化合物は、ミスフォールドされたタンパク質によって誘導される過剰なＡＤＰ－リボシル化を防ぎ（図６）、そして一つ以上の試験化合物はＮＡＭＰＴアクチベーターである（図１６）。
〔実施例〕
実施例１：細胞生存率アッセイおよびＮＡＤ定量アッセイ
以下の表は、例えば、化合物識別名、分子量、化合物特性および生物学的結果のような対応するデータに関連する、本発明の手法の実施に有用な化合物の具体的な実施例の構造を示す。
試験化合物の生物学的活性を、２つのアッセイ：ミスフォールドされたタンパク質ＴＰｒＰによって誘導される神経細胞死を予防する化合物の能力を評価する細胞生存率アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標））、およびミスフォールドされたタンパク質ＴＰｒＰによって誘導されるＮＡＤ枯渇を予防する化合物の能力を評価するＮＡＤ定量アッセイ（ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ－ＧｌｏＴＭ）において定量した。有効濃度（ＥＣ５０値）を示す。手順は、生存率ＥＣ５０およびＮＡＤ ＥＣ５０の両方が示されている化合物については図２（１５３６ウェルプレートフォーマット）に記載されている通りであり（表１～８）、生存率ＥＣ５０のみが示されている化合物については図４（９６ウェルプレートフォーマット）に記載されている通りであった（表９～１２）。
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図１は、３８４ウェルプレートフォーマットにおける一次神経保護アッセイおよび確認ＮＡＤ定量アッセイを示す。ＰＫ１神経芽腫細胞（２０００細胞／ウェル）を、示された投与量（μＭでの投与量）で、ＮＡＤまたはスクリーニングヒットＤＭＣＭのいずれかの存在下または非存在下で示されるように、２．５μｇ／ｍｌのＴＰｒＰで３日間処理した。ＴＰｒＰはＺｈｏｕら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０９，３１１３－３１１８（２０１２）１に記載されているように調製した。ＤＭＳＯは０．３％であった。５反復および標準偏差が示されている。上段：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いた発光細胞生存率アッセイ。下段：ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ－ＧｌｏＴＭ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いたＮＡＤ定量アッセイ。 図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈは、８系列のリード化合物の構造および投与量応答曲線を示す（赤色のＴＰｒＰ存在下での細胞生存率；黒色のＴＰｒＰ存在下でのＮＡＤ定量；緑色のナイーブ細胞の細胞生存率カウンタースクリーン；青色のナイーブ細胞のＮＡＤ定量カウンタースクリーン）：図２Ａ カルバゾール。
細胞生存率アッセイは、１５３６ウェルプレートで行った。ＰＫ１神経芽腫細胞（８０細胞／ウェル）を、４μｇ／ｍｌのＴＰｒＰで３日間、総容量５μｌで処理した。ＴＰｒＰはＺｈｏｕら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０９，３１１３－３１１８（２０１２）１に記載されているように調製した。化合物は、示された投与量を４ｌｏｇの滴定で、１０時点で、３０ｎｌの体積で、０．６％のＤＭＳＯ中に添加した。細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。ＮＡＤは、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ－ＧｌｏＴＭ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて定量した。
図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈは、８系列のリード化合物の構造および投与量応答曲線を示す（赤色のＴＰｒＰ存在下での細胞生存率；黒色のＴＰｒＰ存在下でのＮＡＤ定量；緑色のナイーブ細胞の細胞生存率カウンタースクリーン；青色のナイーブ細胞のＮＡＤ定量カウンタースクリーン）：図２Ｂ ピラゾロピリミジン。
細胞生存率アッセイは、１５３６ウェルプレートで行った。ＰＫ１神経芽腫細胞（８０細胞／ウェル）を、４μｇ／ｍｌのＴＰｒＰで３日間、総容量５μｌで処理した。ＴＰｒＰはＺｈｏｕら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０９，３１１３－３１１８（２０１２）１に記載されているように調製した。化合物は、示された投与量を４ｌｏｇの滴定で、１０時点で、３０ｎｌの体積で、０．６％のＤＭＳＯ中に添加した。細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。ＮＡＤは、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ－ＧｌｏＴＭ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて定量した。
図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈは、８系列のリード化合物の構造および投与量応答曲線を示す（赤色のＴＰｒＰ存在下での細胞生存率；黒色のＴＰｒＰ存在下でのＮＡＤ定量；緑色のナイーブ細胞の細胞生存率カウンタースクリーン；青色のナイーブ細胞のＮＡＤ定量カウンタースクリーン）：図２Ｃ アミノチアゾール。
細胞生存率アッセイは、１５３６ウェルプレートで行った。ＰＫ１神経芽腫細胞（８０細胞／ウェル）を、４μｇ／ｍｌのＴＰｒＰで３日間、総容量５μｌで処理した。ＴＰｒＰはＺｈｏｕら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０９，３１１３－３１１８（２０１２）１に記載されているように調製した。化合物は、示された投与量を４ｌｏｇの滴定で、１０時点で、３０ｎｌの体積で、０．６％のＤＭＳＯ中に添加した。細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。ＮＡＤは、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ－ＧｌｏＴＭ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて定量した。
図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈは、８系列のリード化合物の構造および投与量応答曲線を示す（赤色のＴＰｒＰ存在下での細胞生存率；黒色のＴＰｒＰ存在下でのＮＡＤ定量；緑色のナイーブ細胞の細胞生存率カウンタースクリーン；青色のナイーブ細胞のＮＡＤ定量カウンタースクリーン）：図２Ｄ トリアゾロフタラジン。
細胞生存率アッセイは、１５３６ウェルプレートで行った。ＰＫ１神経芽腫細胞（８０細胞／ウェル）を、４μｇ／ｍｌのＴＰｒＰで３日間、総容量５μｌで処理した。ＴＰｒＰはＺｈｏｕら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０９，３１１３－３１１８（２０１２）１に記載されているように調製した。化合物は、示された投与量を４ｌｏｇの滴定で、１０時点で、３０ｎｌの体積で、０．６％のＤＭＳＯ中に添加した。細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。ＮＡＤは、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ－ＧｌｏＴＭ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて定量した。
図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈは、８系列のリード化合物の構造および投与量応答曲線を示す（赤色のＴＰｒＰ存在下での細胞生存率；黒色のＴＰｒＰ存在下でのＮＡＤ定量；緑色のナイーブ細胞の細胞生存率カウンタースクリーン；青色のナイーブ細胞のＮＡＤ定量カウンタースクリーン）：図２Ｅ アミノフタラジン。
細胞生存率アッセイは、１５３６ウェルプレートで行った。ＰＫ１神経芽腫細胞（８０細胞／ウェル）を、４μｇ／ｍｌのＴＰｒＰで３日間、総容量５μｌで処理した。ＴＰｒＰはＺｈｏｕら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０９，３１１３－３１１８（２０１２）１に記載されているように調製した。化合物は、示された投与量を４ｌｏｇの滴定で、１０時点で、３０ｎｌの体積で、０．６％のＤＭＳＯ中に添加した。細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。ＮＡＤは、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ－ＧｌｏＴＭ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて定量した。
図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈは、８系列のリード化合物の構造および投与量応答曲線を示す（赤色のＴＰｒＰ存在下での細胞生存率；黒色のＴＰｒＰ存在下でのＮＡＤ定量；緑色のナイーブ細胞の細胞生存率カウンタースクリーン；青色のナイーブ細胞のＮＡＤ定量カウンタースクリーン）：図２Ｆ フラボノイド（ノビレチン）。
細胞生存率アッセイは、１５３６ウェルプレートで行った。ＰＫ１神経芽腫細胞（８０細胞／ウェル）を、４μｇ／ｍｌのＴＰｒＰで３日間、総容量５μｌで処理した。ＴＰｒＰはＺｈｏｕら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０９，３１１３－３１１８（２０１２）１に記載されているように調製した。化合物は、示された投与量を４ｌｏｇの滴定で、１０時点で、３０ｎｌの体積で、０．６％のＤＭＳＯ中に添加した。細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。ＮＡＤは、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ－ＧｌｏＴＭ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて定量した。
図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈは、８系列のリード化合物の構造および投与量応答曲線を示す（赤色のＴＰｒＰ存在下での細胞生存率；黒色のＴＰｒＰ存在下でのＮＡＤ定量；緑色のナイーブ細胞の細胞生存率カウンタースクリーン；青色のナイーブ細胞のＮＡＤ定量カウンタースクリーン）：図２Ｇ アルカロイド（パルマチン）。
細胞生存率アッセイは、１５３６ウェルプレートで行った。ＰＫ１神経芽腫細胞（８０細胞／ウェル）を、４μｇ／ｍｌのＴＰｒＰで３日間、総容量５μｌで処理した。ＴＰｒＰはＺｈｏｕら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０９，３１１３－３１１８（２０１２）１に記載されているように調製した。化合物は、示された投与量を４ｌｏｇの滴定で、１０時点で、３０ｎｌの体積で、０．６％のＤＭＳＯ中に添加した。細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。ＮＡＤは、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ－ＧｌｏＴＭ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて定量した。
図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈは、８系列のリード化合物の構造および投与量応答曲線を示す（赤色のＴＰｒＰ存在下での細胞生存率；黒色のＴＰｒＰ存在下でのＮＡＤ定量；緑色のナイーブ細胞の細胞生存率カウンタースクリーン；青色のナイーブ細胞のＮＡＤ定量カウンタースクリーン）：図２Ｈ ３－ヘテロアリールキノリン（ＤＭＰＱ）。
細胞生存率アッセイは、１５３６ウェルプレートで行った。ＰＫ１神経芽腫細胞（８０細胞／ウェル）を、４μｇ／ｍｌのＴＰｒＰで３日間、総容量５μｌで処理した。ＴＰｒＰはＺｈｏｕら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０９，３１１３－３１１８（２０１２）１に記載されているように調製した。化合物は、示された投与量を４ｌｏｇの滴定で、１０時点で、３０ｎｌの体積で、０．６％のＤＭＳＯ中に添加した。細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。ＮＡＤは、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ－ＧｌｏＴＭ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて定量した。
図３は、構造的にＤＭＣＭとは無関係なＧＡＢＡＡＲ阻害剤による神経保護の欠如を示している。ＰＫ１細胞（１５００細胞／ウェル、９６ウェルプレート）をフルマゼニル（５０ｎＭ）で２４時間処理した後、ＴＰｒＰ（３μｇ／ｍｌ）にＤＭＣＭ（０．５または５μＭ）を加えてまたは加えずに４日間曝露させた。ＴＰｒＰはＺｈｏｕら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０９，３１１３－３１１８（２０１２）１に記載されているように調製した。細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。ＴＰｒＰ毒性に対するフルマゼニルの保護の欠如は、１０点投与応答実験（０．３～１６４ｎＭ、示さず）で繰り返された。この実験では、ＧＡＢＡＡＲ阻害のために、ＩＣ５０の１００倍でフルマゼニルを使用した。 図４は、ＧＡＢＡＡＲ不活性ＤＭＣＭ類似体（ＤＭＣＭ－１００４９）およびアミノアミドＤＭＣＭ－８１３７が、神経保護作用を有することを示す。ＤＭＣＭ－８１３７およびＤＭＣＭ－１００４９は、ＴＰｒＰ神経保護アッセイにおいてほぼ同一の投与量－応答プロファイルを示す。細胞（１５００細胞／ウェル、９６ウェルプレート）を、４日間、５μｇ／ｍｌのＴＰｒＰおよび示された投与量の化合物に曝露した。ＴＰｒＰはＺｈｏｕら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０９，３１１３－３１１８（２０１２）１に記載されているように調製した。細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。 図５は、ＤＭＣＭが初代神経細胞におけるＴＰｒＰ誘導毒性を救済することを示す。初代マウス皮質神経細胞（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、５日間、１２μｇ／ｍｌのＴＰｒＰに曝露し、指示されたＤＭＣＭまたはＮＡＤを用いて処理した。アッセイは９６ウェルプレートフォーマットで実施した。ＴＰｒＰはＺｈｏｕら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０９，３１１３－３１１８（２０１２）１に記載されているように調製した。３反復のデータ±標準偏差を示す。細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。ＤＭＣＭおよびＮＡＤ処理は、ＴＰｒＰ曝露によって誘導された神経炎障害および神経細胞空胞化もまた抑制した（示さず）。 図６は、ミスフォールドされたタンパク質によって誘導される過剰なタンパク質であるＡＤＰのリボシル化をＤＭＣＭが軽減することを示している。９ｎＭのＦＫ８６６（培地中に存在するニコチンアミドからのＮＡＤ合成を阻害するため）および４０μＭのビオチン－ＮＡＤ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ）の存在下で、ＰＫ１細胞を５μｇ／ｍｌのＴＰｒＰを用いて処理した。処理の２または３日後に細胞を採取した。ＳＤＳ‐ＰＡＧＥを用いて細胞溶解物を分析し、ＡＤＰリボシル化およびビオチン化タンパク質をストレプトアビジン‐ＨＲＰを用いて明らかにした。約８０および１３０ｋＤでのＴＰｒＰ特異的ＡＤＰリボシル化に対応するバンドは、ＤＭＣＭの存在下で減少する（各点のレーン１および２を比較）。ＤＭＣＭは、ＴＰｒＰの非存在下では効果を有さない（各点のレーン３および４）。１レーン当たり１０μｇのタンパク質を加えた。 図７は、ＤＭＣＭ－１００４９が、細胞ＰＤモデルにおいて、樹状突起棘を保存し、ｐα－ｓｙｎ＊レベルを減少させることを示す。ヒト幹細胞由来神経細胞（分化３０日後）に、５０μｇ／ｍｌの予め形成されたα－シヌクレイン原線維（ＰＦＦ）を播種し、２μＭのＤＭＣＭ－１００４９またはビヒクルで処理し、分析のために１７日後に固定した。対照細胞にはＰＦＦを播種しなかった。Ａ：樹状突起棘を、Ｐｈａｌｌｏｉｄｉｎ－ｉＦｌｕｏｒ４８８（Ａｂｃａｍ）を用いて、マーカーＦ－アクチンで標識した。Ｂ：ｐα－ｓｙｎ＊（赤色、抗体ＧＴＸ５０２２２、ＧｅｎｅＴｅｘ）＋ＤＡＰＩ（青色）染色。定量はＩｍａｇｅＪ（ＮＩＨ）を用いて行われ、統計分析は一元配置ＡＮＯＶＡ（Ｐｒｉｓｍ７）を用いて行った。１条件当たり８枚の画像（Ａ）または６枚の画像（Ｂ）の平均値および標準偏差を示す。＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１；＊＊＊Ｐ＜０．００１；ｎｓ＝有意ではない。 図８は、パーキンソン病のマウスモデルに関するＤＭＣＭ－１００４９の治療効果を示したものである。Ｔｇ（ＳＮＣＡ＊Ａ５３Ｔ）マウスに、９ヶ月齢から５０ｍｇ／ｋｇ／日のＤＭＣＭ－１００４９を飲水投与した。無糖イチゴ風味ゼラチン（Ｒｏｙａｌ（登録商標））を風味隠しに、４％ＤＭＳＯを化合物可溶化に使用した。ビヒクルの対照群には、化合物を含まない同じ混合物を与えた。生存期間の中央値は、対照群（ｎ＝４８）で４１１日、処置群（ｎ＝１６）で４８８日であった。生存期間は有意に延長された（ログ・ランク検定、Ｐｒｉｓｍ７についてｐ＝０．０１）。 図９は、ＡＬＳのマウスモデルに関するＤＭＣＭ－１００４９の治療効果を示す。
Ｔｇ（ＳＯＤ１＊Ｇ９３Ａ）マウスに、７０日齢から５０ｍｇ／ｋｇ／日のＤＭＣＭ‐１００４９を飲水投与した。無糖イチゴ風味ゼラチン（Ｒｏｙａｌ（登録商標））を風味隠しに、４％ＤＭＳＯを化合物可溶化に使用した。ビヒクルの対照群には、化合物を含まない同じ混合物を与えた。生存期間の中央値は、対照群（ｎ＝７）で１６５日、処置群（ｎ＝１１）で１７７日であった。生存期間は有意に延長された（ログ・ランク検定、Ｐｒｉｓｍ７についてｐ＝０．０００７）。
図１０は、経口バタラニブ（ＳＲ５－１４５７）処置がＡＬＳのマウスモデルにおける運動機能の障害を遅延させることを示す。マウス（全例雌）に４７日齢から毎日５０ｍｇ／ｋｇのバタラニブを飲水投与した。無糖イチゴ風味ゼラチン（Ｒｏｙａｌ（登録商標））を風味隠しに、４％のＤＭＳＯを化合物可溶化に使用する。ビヒクルの対照群には、化合物を含まない同じ混合物を与えた。ロータロッドおよびハンギングワイヤー試験は、記載されているように実施した２，３。平均±標準誤差を示す。統計解析は、二元配置分散分析、ｎ＝１２；＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１で行った。 図１１は、バタラニブ類似体において、神経保護／ＮＡＤ回復効果のためのＳＡＲは、ＶＥＧＦＲ阻害のＳＡＲと相関しないことを示している。メチルケトンＳＲ１‐１３４００５を含む、バタラニブ（ＳＲ５‐１４５７）に関連するＶＥＧＦＲ活性および不活性化合物を調製し、本アッセイで試験した。神経保護（赤色）およびＮＡＤレベル（黒色）、ならびにＴＰｒＰ（緑色）の非存在下で発光／細胞生存率を非特異的に増加させる化合物を検出することを目的とするカウンタースクリーンについて、投与量－応答曲線を示す。アッセイは図２の説明文に記載されているように、１５３６ウェルプレートフォーマットで行った。 図１２は、ＡＬＳのマウスモデルにおいて、バタラニブ（ＳＲ１－１３４００５）のはるかに少ないＧＡＢＡＡＲ－活性３－メチルケトン類似体の治療効果を示す。Ｔｇ（ＳＯＤ１＊Ｇ９３Ａ）マウスに、１００日齢から６ｍｇ／ｋｇ／日のＳＲ１－１３４００５を飲水投与した。無糖イチゴ風味ゼラチン（Ｒｏｙａｌ（登録商標））を風味隠しに、４％ＤＭＳＯを化合物可溶化に使用した。ビヒクルの対照群には、化合物を含まない同じ混合物を与えた。ハンギングワイヤー試験を行って筋力を測定した。平均±標準誤差を示す。処置群（ｎ＝１４）と対照群（ｎ＝１９）との差異は有意であった（１４５日時点を除く全てについてｐ＜０．００１、対応のない多重ｔ検定、Ｐｒｉｓｍ７）。 図１３は、パーキンソン病のマウスモデルにおける、バタラニブ（ＳＲ１－１３４００５）のはるかに少ないＧＡＢＡＡＲ－活性３－メチルケトン類似体の治療効果を示す。Ｔｇ（ＳＮＣＡ＊Ａ５３Ｔ）マウスに８か月齢から２５ｍｇ／ｋｇ／日のＳＲ１‐１３４００５を飲水投与した。無糖イチゴ風味ゼラチン（Ｒｏｙａｌ（登録商標））を風味隠しに、４％のＤＭＳＯを化合物可溶化に使用した。ビヒクルの対照群には、化合物を含まない同じ混合物を与えた。生存期間の中央値は、対照群（ｎ＝５８）で４１１日、処置群（ｎ＝１６）で４６２日であった。生存期間は有意に延長された（ログ・ランク検定：ｐ＝０．０３、Ｐｒｉｓｍ７）。 図１４は、細胞性ＰＤ／シヌクレイノパチーモデルにおける神経保護を示す。マウス幹細胞由来神経細胞（分化８日後）にＰＦＦ（Ａ、Ｂ：４μｇ／ｍｌ；Ｃ、Ｄ：３μｇ／ｍｌ）を播種し、分化の最後の２日間、指示された投与量の試験化合物またはビヒクルＤＭＳＯを用いて処理した。対照細胞にはＰＦＦを播種しなかった。細胞を位相差顕微鏡で撮影した。神経突起の長さを、ＩｍａｇｅＪのＮｅｕｒｏｎＪプラグイン（ＮＩＨ）を用いて定量し、化合物処理細胞をＤＭＳＯ対照群と比較することにより（スチューデントｔ検定、Ｐｒｉｓｍ８）統計解析をペアで行った。それぞれの条件当たり４照射野の平均値および標準誤差を示す。各照射野は、約５０～１００個の神経細胞を含んでいた。表示画像は、１照射野の代表的な領域に対応する。＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１；＊＊＊Ｐ＜０．００１；＊＊Ｐ＜０．０１；＊Ｐ＜０．０５；ｎｓ＝有意ではない。 図１５は、カルバゾール（ＤＭＣＭ－１００４９）、アミノフタラジン（ＳＲ１－１３４００５、別名ＳＲ－００５）、ピラゾロピリミジン（ＳＲ１－２９３２２９、別名ＳＲ－２２９）、トリアゾロフタラジン（ＳＲ５－２２８４３、別名ＳＲ－８４３）、およびフラボノイド（ノビレチン）によるＰＡＲＰ－１阻害の欠如を示す。ＡＢＴ－８８８は、アッセイの薬理学的対照群として作用する公知のＰＡＲＰ１阻害剤である。「対照」は、アッセイが化合物の非存在下で行われたことを示す。アッセイは、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＰＡＲＰ１化学発光アッセイキットを用いて、製造者の指示に従って行った。 図１６は、アミノフタラジンバタラニブおよびＳＲ１－１３４００５（別名ＳＲ－００５）がＮＡＭＰＴ活性化因子であることを示す。化合物を比色定量ＮＡＭＰＴ活性アッセイ（Ａｂｃａｍ、ａｂ２２１８１９）で試験した。各データ点は、２反復のサンプルを表す。Ａ、Ｂ：ＳＲ－００５によるＮＡＭＰＴの活性化であるが、ＤＭＣＭ、ＳＲ－２２９、ＳＲ－２５９、ＳＲ－１８６またはノビレチンによる活性化ではない。化合物を、５μＭ（Ａ）または２０μＭ（Ｂ）で試験した。Ｃ、Ｄ：ＳＲ－００５（Ｃ、０．５および２．５μＭ；Ｄ、５および２０μＭ）によるＮＡＭＰＴの投与量依存的活性化。Ｅ：バタラニブによるＮＡＭＰＴの投与量依存的活性化。パゾパニブはＶＥＧＦＲ－１、－２および－３の強力な阻害剤であり、１０μＭではＮＡＭＰＴを活性化しない。このデータは、バタラニブおよびＳＲ－００５のＮＡＤ回復効果がＶＥＧＦＲ活性に関連しないという先行証明に加えられる。

Claims (44)

  1. 患者におけるＮＡＤ消費を阻害するおよび／またはＮＡＤ合成を増加させるための方法であって、
    式（Ｉ）のトリアゾロフタラジン化合物
    Figure 2022532379000091
    またはその薬学的に許容される塩の有効量
    （式（Ｉ）中：
    各Ｒ１およびＲ２は独立して、水素（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり；および
    各Ｒ３は独立して、水素、ＯＨで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、もしくはヘテロアリールから選択されるか（ただし、Ｒ３の両方が水素ではない）；または、Ｒ３の両方は、結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）＝Ｏ、またはＮＲから選択される少なくとも追加のヘテロ原子を含む５～７員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、Ｒは、－ＯＨまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシルで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである）、
    または、
    式（ＩＩ）のピラゾロピリミジン化合物
    Figure 2022532379000092
    またはその薬学的に許容される塩の有効量
    （式（ＩＩ）中：
    各Ｒａ１およびＲａ2は独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシル、２～４員のヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    各Ｒｂ１、Ｒｂ2、およびＲｂ３は独立して、水素、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、もしくは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであるか；またはＲｂ2およびＲｂ３は共に、アリールまたはヘテロアリールを形成し；
    各ＲＣおよびＲｄは独立して、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；
    Ａｒは、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、１つまたは複数のハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシル、またはヘテロアリールで任意に置換され；および
    ｎ＝２、３、４、または５である）、
    または、
    式（ＩＩＩ）の化合物
    Figure 2022532379000093
    またはその薬学的に許容される塩の有効量
    （式（ＩＩＩ）中：
    Ｌ１は、結合、Ｃ１－Ｃ４アルキレン、または２～４員のヘテロアルキレンであり；
    Ｒ１は、単環式または二環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｃ（＝ＮＲ）（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択される１つまたは複数で任意に置換され、ここで、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルは置換されていないか、またはヘテロシクロアルキルで置換されており：
    各Ｒは独立して、Ｈ、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシルであるか、または２つのＲは、結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し、任意でさらにヘテロシクリル環中にＯ原子を含み；
    Ｒ２は０、１、または２回発生し、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２であり；および
    各Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである）、
    または、
    式（ＩＶ）の化合物、
    Figure 2022532379000094
    またはその薬学的に許容される塩の有効量
    （式（ＩＶ）中：
    Ｒ１は、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６－（（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン）－ＮＨＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６－シクロアルキレン－ＮＨＲ６であり；
    Ｒ３は、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；
    各Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５は独立して、水素、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、またはＣＮであり；および
    各Ｒ６は、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである）、
    または
    式（Ｖ）の化合物、
    Figure 2022532379000095
    またはその薬学的に許容される塩の有効量
    （式（Ｖ）中：
    Ａｒは、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、１つまたは複数のハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、オキソ、－ＮＨ２、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、または－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４）アルキルで任意に置換され；
    各Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか（ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルで任意に置換されている）、または窒素に結合しているＲ１およびＲ２は共に、５～６員のヘテロシクロアルキルを形成し；および
    Ｒ３は、水素、またはヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである）、
    または
    式（ＶＩ）の化合物の有効量
    Figure 2022532379000096
    （式（ＶＩ）中、
    破線で示される二重結合は任意に存在し、各Ｒは独立して、Ｈ、ＯＨ、もしくは（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、またはＯ－グリコシルから選択され、ただし、少なくとも２つのＲ基は水素ではない）、
    または
    フェノールまたは他のアルコールの場合における、式（ＶＩＩ）～（ＸＶ）の化合物、またはその脱メチル化誘導体（フェノール類似体）、もしくはそのメチルエーテルの有効量：
    Figure 2022532379000097
    （式（ＶＩＩ）中、Ｘは薬学的に許容される塩である）；
    Figure 2022532379000098
    （式（ＶＩＩＩ）中、Ｘは薬学的に許容される塩である）；
    Figure 2022532379000099
    （および全ての薬学的に許容される塩の形態を含む）、
    Figure 2022532379000100
    （および全ての薬学的に許容される塩の形態を含む）、
    Figure 2022532379000101
    （式（ＸＩ）中、Ｘは薬学的に許容される塩である）；
    Figure 2022532379000102
    （および全ての薬学的に許容される塩の形態を含む）、
    Figure 2022532379000103
    （および全ての薬学的に許容される塩の形態を含む）、
    Figure 2022532379000104
    Figure 2022532379000105
    （および全ての薬学的に許容される塩の形態を含む）、
    または、
    式（ＸＶＩ）の化合物の有効量
    Figure 2022532379000106
    （および全ての薬学的に許容される塩の形態を含む）、
    を前記患者に投与する工程を含む、方法。
  2. 式（Ｉ）～（ＸＶＩ）の化合物が、タンパク質のＡＤＰ－リボシル化反応を阻害する、請求項１に記載の方法。
  3. 式（Ｉ）～（ＸＶＩ）の化合物が、タンパク質脱アセチル化酵素またはグリコヒドロラーゼによってＮＡＤ切断を阻害する、請求項１に記載の方法。
  4. 式（Ｉ）～（ＸＶＩ）の化合物が、ＮＡＤ合成を増加させる、請求項１に記載の方法。
  5. 前記患者が、タンパク質ミスフォールディング神経変性疾患または別のタンパク質ミスフォールディング疾患に罹患しているか、またはその危険性がある、請求項１に記載の方法。
  6. 前記タンパク質ミスフォールディング神経変性疾患がプリオン病、パーキンソン病もしくは他のシヌクレイノパチー、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、またはタウオパチーを含み、前記タンパク質ミスフォールディング疾患が糖尿病を含む、請求項５に記載の方法。
  7. 患者におけるＮＡＤ枯渇を予防または阻害するための方法、または患者におけるＮＡＤ代謝の変化に関連する状態を改善するための方法であって、
    式（Ｉ）のトリアゾロフタラジン化合物
    Figure 2022532379000107
    またはその薬学的に許容される塩の有効量
    （式（Ｉ）中：
    各Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり；および
    各Ｒ３は独立して、Ｈ、ＯＨで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、もしくはヘテロアリールから選択されるか（ただし、Ｒ３の両方が水素ではない）；または、Ｒ３の両方は、結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）＝Ｏ、またはＮＲから選択される少なくとも追加のヘテロ原子を含む５～７員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、Ｒは、－ＯＨまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシルで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである）、
    または、
    式（ＩＩ）のピラゾロピリミジン化合物
    Figure 2022532379000108
    またはその薬学的に許容される塩の有効量
    （式（ＩＩ）中：
    各Ｒａ１およびＲａ2は独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシル、２～４員のヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    各Ｒｂ１、Ｒｂ2、およびＲｂ３は独立して、水素、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、もしくは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであるか；またはＲｂ2およびＲｂ３は共に、アリールまたはヘテロアリールを形成し；
    各ＲＣおよびＲｄは独立して、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；
    Ａｒは、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、１つまたは複数のハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシル、またはヘテロアリールで任意に置換され；および
    ｎ＝２、３、４、または５である）、
    または、
    式（ＩＩＩ）の化合物
    Figure 2022532379000109
    またはその薬学的に許容される塩の有効量
    （式（ＩＩＩ）中：
    Ｌ１は、結合、Ｃ１－Ｃ４アルキレン、または２～４員のヘテロアルキレンであり；
    Ｒ１は、単環式または二環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｃ（＝ＮＲ）（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択される１つまたは複数で任意に置換され、ここで、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルは置換されていないか、またはヘテロシクロアルキルで置換されており：
    各Ｒは独立して、Ｈ、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシルであるか、または２つのＲは、結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し、任意でさらにヘテロシクリル環中にＯ原子を含み；
    Ｒ２は０、１、または２回発生し、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２であり；および
    各Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである）、
    または、
    式（ＩＶ）の化合物、
    Figure 2022532379000110
    またはその薬学的に許容される塩の有効量
    （式（ＩＶ）中：
    Ｒ１は、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６－（（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン）－ＮＨＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６－シクロアルキレン－ＮＨＲ６であり；
    Ｒ３は、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；および
    各Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５は独立して、水素、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、またはＣＮであり；および
    各Ｒ６は、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである）、
    または
    式（Ｖ）の化合物、
    Figure 2022532379000111
    またはその薬学的に許容される塩の有効量
    （式（Ｖ）中：
    Ａｒは、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、１つまたは複数のハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、オキソ、－ＮＨ２、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、または－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４）アルキルで任意に置換され；
    各Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか（ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルで任意に置換されている）、または窒素に結合しているＲ１およびＲ２は共に、５～６員のヘテロシクロアルキルを形成し；および
    Ｒ３は、水素、またはヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである）、
    または
    式（ＶＩ）の化合物の有効量
    Figure 2022532379000112
    （式（ＶＩ）中、
    破線で示される二重結合は任意に存在し、各Ｒは独立して、Ｈ、ＯＨ、もしくは（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、またはＯ－グリコシルから選択され、ただし、少なくとも２つのＲ基は水素ではない）、
    または
    フェノールまたは他のアルコールの場合における、式（ＶＩＩ）～（ＸＶ）の化合物、またはその脱メチル化誘導体（フェノール類似体）、もしくはそのメチルエーテルの有効量：
    Figure 2022532379000113
    （式（ＶＩＩ）中、Ｘは薬学的に許容される塩である）；
    Figure 2022532379000114
    （式（ＶＩＩＩ）中、Ｘは薬学的に許容される塩である）；
    Figure 2022532379000115
    （および全ての薬学的に許容される塩の形態を含む）、
    Figure 2022532379000116
    （および全ての薬学的に許容される塩の形態を含む）、
    Figure 2022532379000117
    （式（ＸＩ）中、Ｘは薬学的に許容される塩である）；
    Figure 2022532379000118
    （および全ての薬学的に許容される塩の形態を含む）、
    Figure 2022532379000119
    （および全ての薬学的に許容される塩の形態を含む）、
    Figure 2022532379000120
    （および全ての薬学的に許容される塩の形態を含む）、
    Figure 2022532379000121
    （および全ての薬学的に許容される塩の形態を含む）、
    または、
    式（ＸＶＩ）の化合物の有効量
    Figure 2022532379000122
    （および全ての薬学的に許容される塩の形態を含む）、
    を前記患者に投与する工程を含む、方法。
  8. 前記状態が、代謝障害、加齢、変性疾患、神経変性疾患、多発性硬化症に関連する神経変性、難聴、網膜障害もしくは多発性硬化症、脳もしくは心臓の虚血、腎不全、腎疾患、外傷性脳損傷、または軸索障害を含む、請求項７に記載の方法。
  9. 患者においてミスフォールドされたタンパク質の毒性からの防御を提供する方法であって、
    式（Ｉ）のトリアゾロフタラジン化合物
    Figure 2022532379000123
    またはその薬学的に許容される塩の有効量
    （式（Ｉ）中：
    各Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり；および
    各Ｒ３は独立して、Ｈ、ＯＨで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、もしくはヘテロアリールから選択されるか（ただし、Ｒ３の両方が水素ではない）；または、Ｒ３の両方は、結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）＝Ｏ、またはＮＲから選択される少なくとも追加のヘテロ原子を含む５～７員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、Ｒは、－ＯＨまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシルで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである）、
    または、
    式（ＩＩ）のピラゾロピリミジン化合物
    Figure 2022532379000124
    またはその薬学的に許容される塩の有効量
    （式（ＩＩ）中：
    各Ｒａ１およびＲａ2は独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシル、２～４員のヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    各Ｒｂ１、Ｒｂ2、およびＲｂ３は独立して、水素、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、もしくは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであるか；またはＲｂ2およびＲｂ３は共に、アリールまたはヘテロアリールを形成し；
    各ＲＣおよびＲｄは独立して、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；
    Ａｒは、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、１つまたは複数のハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシル、またはヘテロアリールで任意に置換され；および
    ｎ＝２、３、４、または５である）、
    または、
    式（ＩＩＩ）の化合物
    Figure 2022532379000125
    またはその薬学的に許容される塩の有効量
    （式（ＩＩＩ）中：
    Ｌ１は、結合、Ｃ１－Ｃ４アルキレン、または２～４員のヘテロアルキレンであり；
    Ｒ１は、単環式または二環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｃ（＝ＮＲ）（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択される１つまたは複数で任意に置換され、ここで、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルは置換されていないか、またはヘテロシクロアルキルで置換されており：
    各Ｒは独立して、Ｈ、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシルであるか、または２つのＲは、結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し、任意でさらにヘテロシクリル環中にＯ原子を含み；
    Ｒ２は０、１、または２回発生し、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２であり；および
    各Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである）、
    または、
    式（ＩＶ）の化合物、
    Figure 2022532379000126
    またはその薬学的に許容される塩の有効量
    （式（ＩＶ）中：
    Ｒ１は、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６－（（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン）－ＮＨＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６－シクロアルキレン－ＮＨＲ６であり；
    Ｒ３は、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；
    各Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５は独立して、水素、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、またはＣＮであり；および
    各Ｒ６は、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである）、
    または
    式（Ｖ）の化合物、
    Figure 2022532379000127
    またはその薬学的に許容される塩の有効量
    （式（Ｖ）中：
    Ａｒは、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、１つまたは複数のハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、オキソ、－ＮＨ２、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、または－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４）アルキルで任意に置換され；
    各Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか（ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルで任意に置換されている）、または窒素に結合しているＲ１およびＲ２は共に、５～６員のヘテロシクロアルキルを形成し；および
    Ｒ３は、水素、またはヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである）、
    または
    式（ＶＩ）の化合物の有効量
    Figure 2022532379000128
    （式（ＶＩ）中、破線で示される二重結合は任意に存在し、各Ｒは独立して、Ｈ、ＯＨ、もしくは（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、またはＯ－グリコシルから選択され、ただし、少なくとも２つのＲ基は水素ではない）、
    または
    フェノールまたは他のアルコールの場合における、式（ＶＩＩ）～（ＸＶ）の化合物、またはその脱メチル化誘導体（フェノール類似体）、もしくはそのメチルエーテルの有効量：
    Figure 2022532379000129
    （式（ＶＩＩ）中、Ｘは薬学的に許容される塩である）；
    Figure 2022532379000130
    （式（ＶＩＩＩ）中、Ｘは薬学的に許容される塩である）；
    Figure 2022532379000131
    （および全ての薬学的に許容される塩の形態を含む）、
    Figure 2022532379000132
    （および全ての薬学的に許容される塩の形態を含む）、
    Figure 2022532379000133
    （式（ＸＩ）中、Ｘは薬学的に許容される塩である）；
    Figure 2022532379000134
    （および全ての薬学的に許容される塩の形態を含む）、
    Figure 2022532379000135
    Figure 2022532379000136
    （および全ての薬学的に許容される塩の形態を含む）、
    Figure 2022532379000137
    （および全ての薬学的に許容される塩の形態を含む）、
    または、
    式（ＸＶＩ）の化合物の有効量
    Figure 2022532379000138
    （および全ての薬学的に許容される塩の形態を含む）、
    を前記患者に投与する工程を含む、方法。
  10. 前記患者が、プリオン病、パーキンソン病または他のシヌクレイノパチー、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、タウオパチーまたは糖尿病に罹患している、請求項９に記載の方法。
  11. 患者におけるタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患を予防または処置するための方法であって、
    式（Ｉ）のトリアゾロフタラジン化合物
    Figure 2022532379000139
    またはその薬学的に許容される塩の有効量
    （式（Ｉ）中：
    各Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり；および
    各Ｒ３は独立して、Ｈ、ＯＨで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、もしくはヘテロアリールから選択されるか（ただし、Ｒ３の両方が水素ではない）；または、Ｒ３の両方は、結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）＝Ｏ、またはＮＲから選択される少なくとも追加のヘテロ原子を含む５～７員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、Ｒは、－ＯＨまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシルで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである）、
    または、
    式（ＩＩ）のピラゾロピリミジン化合物
    Figure 2022532379000140
    またはその薬学的に許容される塩の有効量
    （式（ＩＩ）中：
    各Ｒａ１およびＲａ2は独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシル、２～４員のヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    各Ｒｂ１、Ｒｂ2、およびＲｂ３は独立して、水素、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、もしくは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであるか；またはＲｂ2およびＲｂ３は共に、アリールまたはヘテロアリールを形成し；
    各ＲＣおよびＲｄは独立して、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；
    Ａｒは、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、１つまたは複数のハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシル、またはヘテロアリールで任意に置換され；および
    ｎ＝２、３、４、または５である）、
    または、
    式（ＩＩＩ）の化合物
    Figure 2022532379000141
    またはその薬学的に許容される塩の有効量
    （式（ＩＩＩ）中：
    Ｒ１は、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２で任意に置換され、ここで、各Ｒは独立して、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルでから選択されるか、または２つのＲは、結合している窒素原子と共にヘテロシクリルを形成し、任意でさらにヘテロシクリル環中にＯ原子を含み；
    Ｒ２は０、１、または２回発生し、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルまたはＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２であり；
    および全ての薬学的に許容される塩の形態を含む）、
    または、
    式（ＩＶ）の化合物、
    Figure 2022532379000142
    またはその薬学的に許容される塩の有効量
    （式（ＩＶ）中：
    Ｒ１は、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６－（（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン）－ＮＨＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６－シクロアルキレン－ＮＨＲ６であり；
    Ｒ３は、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；および
    各Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５は独立して、水素、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、またはＣＮであり；および
    各Ｒ６は、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである）、
    または
    式（Ｖ）の化合物、
    Figure 2022532379000143
    またはその薬学的に許容される塩の有効量
    （式（Ｖ）中：
    Ａｒは、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、１つまたは複数のハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、オキソ、－ＮＨ２、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、または－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４）アルキルで任意に置換され；
    各Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか（ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルで任意に置換されている）、または窒素に結合しているＲ１およびＲ２は共に、５～６員のヘテロシクロアルキルを形成し；および
    Ｒ３は、水素、またはヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである）、
    または
    式（ＶＩ）の化合物の有効量
    Figure 2022532379000144
    （式（ＶＩ）中、破線で示される二重結合は任意に存在し、各Ｒは独立して、Ｈ、ＯＨ、もしくは（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、またはＯ－グリコシルから選択され、ただし、少なくとも２つのＲ基は水素ではない）、
    または
    フェノールまたは他のアルコールの場合における、式（ＶＩＩ）～（ＸＶ）の化合物、またはその脱メチル化誘導体（フェノール類似体）、もしくはそのメチルエーテルの有効量：
    Figure 2022532379000145
    （式（ＶＩＩ）中、Ｘは薬学的に許容される塩である）；
    Figure 2022532379000146
    （式（ＶＩＩＩ）中、Ｘは薬学的に許容される塩である）；
    Figure 2022532379000147
    （および全ての薬学的に許容される塩の形態を含む）、
    Figure 2022532379000148
    （および全ての薬学的に許容される塩の形態を含む）、
    Figure 2022532379000149
    （式（ＸＩ）中、Ｘは薬学的に許容される塩である）；
    Figure 2022532379000150
    （および全ての薬学的に許容される塩の形態を含む）、
    Figure 2022532379000151
    （および全ての薬学的に許容される塩の形態を含む）、
    Figure 2022532379000152
    （および全ての薬学的に許容される塩の形態を含む）、
    Figure 2022532379000153
    または、
    式（ＸＶＩ）の化合物の有効量
    Figure 2022532379000154
    （および全ての薬学的に許容される塩の形態を含む）、
    を前記患者に投与する工程を含む、方法。
  12. 前記タンパク質ミスフォールディング神経変性疾患が、プリオン病、パーキンソン病もしくは他のシヌクレイノパチー、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、またはタウオパチーを含む、請求項１１に記載の方法。
  13. 式（Ｉ）の化合物が、これらの構造のいずれか１つであり、それらの薬学的に許容される塩の形態を含む：
    Figure 2022532379000155
    または、式（ＩＩ）の化合物が、これらの構造のいずれか１つであり、それらの薬学的に許容される塩の形態を含む：
    Figure 2022532379000156
    Figure 2022532379000157
    Figure 2022532379000158
    Figure 2022532379000159
    Figure 2022532379000160
    Figure 2022532379000161
    または、式（ＩＩＩ）の化合物が、これらの構造のいずれか１つであり、それらの薬学的に許容される塩の形態を含む：
    Figure 2022532379000162
    Figure 2022532379000163
    Figure 2022532379000164
    または、式（ＩＶ）の化合物が、これらの構造のいずれか１つであり、それらの薬学的に許容される塩の形態を含む：
    Figure 2022532379000165
    Figure 2022532379000166
    または、式（Ｖ）の化合物が、
    Figure 2022532379000167
    Figure 2022532379000168
    Figure 2022532379000169
    Figure 2022532379000170
    のいずれか１つである：
    または、式（ＶＩ）の化合物が、
    Figure 2022532379000171
    Figure 2022532379000172
    のいずれか１つである：
    または、式（ＶＩＩ）～（ＸＶＩ）の化合物が、これらの構造のいずれか１つであり、それらの薬学的に許容される塩の形態を含む：
    Figure 2022532379000173
    請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 式（ＩＩ）を有する化合物
    Figure 2022532379000174
    またはその薬学的に許容される塩
    （ここで：
    各Ｒａ１およびＲａ2は独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシル、２～４員のヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    各Ｒｂ１、Ｒｂ2、およびＲｂ３は独立して、水素、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、もしくは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであるか；またはＲｂ2およびＲｂ３は共に、アリールまたはヘテロアリールを形成し；
    各ＲＣおよびＲｄは独立して、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；
    Ａｒは、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、１つまたは複数のハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシル、またはヘテロアリールで任意に置換され；および
    ｎ＝２、３、４、または５であり、
    ただし、Ｒａ2、Ｒｂ１、Ｒｂ2、Ｒｂ３、およびＲＣが水素であり、ｎが３であり、Ａｒがフェニル（置換されていないか、または－ＣＨ３もしくは－ＯＭｅで置換されている）である場合、Ｒａ１はジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルのいずれでもない、および
    ただし、Ｒａ2、Ｒｂ１、Ｒｂ2、Ｒｂ３、およびＲＣが水素であり、ｎが３であり、Ａｒが－Ｆ、Ｂｒ、
    Figure 2022532379000175
    で置換されたフェニルである場合、Ｒａ１はトリフルオロメチルではない）。
  15. Ｒｂ１が水素、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または－Ｓ（Ｏ）２ＲＣである、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒｂ１がメチル、エチル、－Ｆ、－ＣＦ３、または－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である、請求項１５に記載の化合物
  17. 各Ｒｂ2、Ｒｂ３、ＲＣ、およびＲｄは独立して、水素またはメチルである、請求項１４に記載の化合物。
  18. Ｒｂ2およびＲｂ３が共に、フェニルを形成する、請求項１４に記載の化合物。
  19. ｎが２、３、または４である、請求項１４に記載の化合物。
  20. Ｒａ１が、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、２～４員のヘテロアルキル、またはアリールである、請求項１４～１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒａ１が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、－ＣＦ３、
    Figure 2022532379000176
    －ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、またはフェニルである、請求項２０に記載の化合物。
  22. 前記化合物が、
    Figure 2022532379000177
    の式を有し：
    ここで、Ｒｂ１は、水素、メチル、エチル、－Ｆ、－ＣＦ３、または－Ｓ（Ｏ）２Ｍｅであり；Ｒ２ａは、水素またはメチルである、請求項１４～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ａｒが、フェニルであり、１つまたは複数のハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシル、またはヘテロアリールで任意に置換されている、請求項１４～２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ａｒが、
    Figure 2022532379000178
    である、請求項１４～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. 前記化合物が、
    Figure 2022532379000179
    Figure 2022532379000180
    Figure 2022532379000181
    Figure 2022532379000182
    から選択される、請求項１４に記載の化合物。
  26. 式（ＩＩＩ）を有する化合物、
    Figure 2022532379000183
    またはその薬学的に許容される塩
    （ここで：
    Ｌ１は、結合、Ｃ１－Ｃ４アルキレン、または２～４員のヘテロアルキレンであり；
    Ｒ１は、単環式または二環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｃ（＝ＮＲ）（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択される１つまたは複数で任意に置換され、ここで、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルは置換されていないか、またはヘテロシクロアルキルで置換されており：
    各Ｒは独立して、Ｈ、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシルであるか、または２つのＲは、結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し、任意でさらにヘテロシクリル環中にＯ原子を含み；
    Ｒ２は０、１、または２回発生し、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２であり；および
    各Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
    ただし、Ｌ１が結合であり、Ｒ２が発生せず、Ｒ３が水素である場合、Ｒ１は
    Figure 2022532379000184
    のいずれでもない、および
    ただし、Ｌ１がメチレンであり、Ｒ２が発生せず、Ｒ３が水素である場合、Ｒ１は
    Figure 2022532379000185
    ではない）。
  27. Ｌ１が、結合、メチレン、または－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－である、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｒ１が、
    Figure 2022532379000186
    である、請求項２６～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｒ３が、水素またはメチルである、請求項２６～２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. 前記化合物が
    Figure 2022532379000187
    Figure 2022532379000188
    Figure 2022532379000189
    から選択される、請求項２６に記載の化合物。
  31. 式（ＩＶ）を有する化合物、
    Figure 2022532379000190
    またはその薬学的に許容される塩
    （ここで：
    Ｒ１は、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－シクロアルキレン－ＮＨ２であり；
    Ｒ３は、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；および
    各Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、またはＣＮであり、
    ただし、Ｒ４およびＲ５が－ＯＭｅであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ２がエチルである場合、Ｒ１は－ＣＯＯＭｅではない、
    ただし、Ｒ４が－ＯＭｅであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ１およびＲ２が水素である場合、Ｒ３はメチルではない、および
    ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が水素の場合、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３ではない）。
  32. 各Ｒ４およびＲ５が独立して、水素または－ＯＭｅである、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｒ１が、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨＣＨ３、
    Figure 2022532379000191
    または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である、請求項３１～３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Ｒ３が、水素またはメチルである、請求項３１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｒ２が、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである、請求項３１～３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. 前記化合物が、
    Figure 2022532379000192
    から選択される、請求項３１に記載の化合物。
  37. 式（Ｖ）を有する化合物、
    Figure 2022532379000193
    またはその薬学的に許容される塩
    （ここで、
    Ａｒは、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、１つまたは複数のハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、オキソ、－ＮＨ２、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシル、または－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４）アルキルで任意に置換され；
    各Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか（ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルで任意に置換されている）、または窒素に結合しているＲ１およびＲ２は共に、５～６員のヘテロシクロアルキルを形成し；および
    Ｒ３は、水素、またはヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
    ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素の場合、Ａｒは
    Figure 2022532379000194
    のいずれでもない）。
  38. Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、またはフェニル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルで任意に置換されている）である、請求項３７に記載の化合物。
  39. 窒素に結合しているＲ１およびＲ２が共に、
    Figure 2022532379000195
    を形成する、請求項３７に記載の化合物。
  40. Ｒ３が、水素、または－ＣＨ２－ＯＨである、請求項３７～３９のいずれか１項に記載の化合物。
  41. 前記化合物が、
    Figure 2022532379000196
    の式を有する、請求項３７～４０のいずれか１項に記載の化合物。
  42. Ａｒが、
    Figure 2022532379000197
    である、請求項３７～４１のいずれか１項に記載の化合物。
  43. 前記化合物が、
    Figure 2022532379000198
    Figure 2022532379000199
    Figure 2022532379000200
    から選択される、請求項３７に記載の化合物。
  44. 請求項１４～４３のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
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