TW201924681A - Ｋｏｒ激動劑與ｍｏｒ激動劑聯合在製備治療疼痛的藥物中的用途 - Google Patents

Ｋｏｒ激動劑與ｍｏｒ激動劑聯合在製備治療疼痛的藥物中的用途 Download PDF

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Abstract

本發明涉及KOR激動劑與MOR激動劑聯合在製備治療疼痛的藥物中的用途。具體而言，該KOR激動劑選自如通式(I)所示化合物，該MOR激動劑選自如通式(II)所示化合物，其中通式(I)、(II)的各取代基與說明書中的定義相同。
Figure TW201924681A_A0001

Description

KOR激動劑與MOR激動劑聯合在製備治療疼痛的藥物中的用途
本發明屬於醫藥領域，涉及一種KOR激動劑與MOR激動劑聯合在製備緩解和/或治療疼痛的藥物中的用途。
疼痛指一種人的官能性或實質性的感受。疼痛的分類較為複雜，按照病因分類主要分為外傷性疼痛，病理性疼痛，代謝性疾病引起的疼痛，神經源性疼痛，組織、器官畸形引起的疼痛，心理性疼痛，複合因素引起的疼痛；按照病程分類主要可分為短暫性疼痛，急性疼痛，慢性疼痛；按照疼痛程度分類可分為微痛，輕痛，甚痛，劇痛；按照解剖部位主要可分為頭痛，頜面部痛，項枕部疼痛，頸肩痛，上肢痛，胸部痛，腹痛，腰腿痛；按照疼痛發生部位和引起原因等可分為末梢性疼痛，中樞性疼痛，心理性疼痛。疼痛性疾病的病因複雜，表現的症狀各異，患者對疼痛耐受的程度和治療的反應個體差異很大，目前臨床常用治療疼痛的藥物主要有抗炎鎮痛藥，麻醉性鎮痛藥，局部 麻醉藥，抗癲癇藥，抗抑鬱藥物等，雖然用於鎮痛的藥物較多，但是依然存在著便秘、呼吸抑制、鎮靜和嗜睡、嘔心和嘔吐、急性中毒、身體依賴和耐藥性、精神依賴等問題。
阿片類藥物是臨床常用的鎮痛藥物，尤其是重度疼痛和晚期癌症患者的治療中佔據重要位置，主要藉由作用於阿片類受體產生鎮痛作用。阿片類受體是G蛋白偶聯受體超家族的一員，參與鎮痛、抑制腸胃蠕動、呼吸抑制、心肌保護、免疫反應等多種生理活動。一般認為阿片受體可以分為4種亞型：μ阿片受體(MOR)，δ阿片受體(DOR)，κ阿片受體(KOR)和阿片樣受體-1(ORL-1)。研究發現，MOR受體與嗎啡肽1的結合能力最強，因此臨床上使用的阿片類鎮痛劑主要為MOR激動劑，有嗎啡、曲馬多、芬太尼、羥考酮等，但是長期使用該類藥物會造成鎮痛耐受，依賴和成癮等嚴重副作用，目前正在進行III期臨床的MOR激動劑有Trevena Inc公司正在開發的TRV-130。WO2017063509公開了一種新的MOR激動劑，其結構如下所示： WO2012129495公開了一種結構類似的MOR激動劑。
基於對阿片類受體各亞型結構與功能認識的研究，打破了以前一般認為針對單一阿片受體的高選擇性配體會有高活性低毒副作用，現在更多研究發現高選擇性激動劑反而會增強副作用。研究認為不同亞型的阿片受體之間存在不同程度的結構或功能上的相互作用，共同參與鎮痛等生理活動。Fujita-Hamabe等人的研究證實(Journal of Pharmacy and Pharmacology,2010,62(8)：995-1002)KOR可以抑制MOR的脫敏，加速MOR細胞內循環使表面受體增加，同時還能夠降低蛋白激酶C的活性，從而抑制MOR激動劑的鎮痛耐受和依賴作用；Cunha TM等人的研究發現([J].Molecular pain,2012,8(1)：10)外周激活KOR可以抑制炎症痛，而且激活外周MOR能夠抑制前列腺素E2誘導的進行性痛覺過敏，現有報道激活KOR也能夠抑制炎症痛覺過敏，其機制可能藉由nNOS/NO信號通路激活PI3Kγ/AKT信號通路；劉榮等報導了KOR激動劑納布啡與MOR激動劑舒芬太尼用於老年全髖關節置換術後鎮痛鎮靜效果([J].中國藥業，2016,25(22)：41-44)，顯示聯合給藥鎮痛效果優於單獨給藥，噁心嘔吐、皮膚瘙癢等不良反應也顯著降低。
專利申請PCT/CN2017/087328提供一種新的KOR激動劑，在腦組織中分佈極低，對中樞神經系統影響較小、對血清鈉幾乎不影響，不易成癮，安全性更高，其結構如下所示：
WO2008060552公開了一種結構類似的KOR激動劑，以及與其他阿片受體激動劑、NSAIDs、抗抑鬱藥聯用用於鎮痛的用途；WO2016073443公開了一種類似的KOR激動劑用於治療手術疼痛、硬組織疼痛的用途；WO2008057608公開了類似的KOR激動劑與MOR激動劑聯用治療疼痛，並減少MOR激動劑劑量、達到減少不良反應的用途；WO2015065867公開了一種類似的KOR激動劑在MOR激動劑給藥後使用，用於減輕MOR激動劑致嘔吐作用的用途。綜上所述，KOR激動劑與MOR激動劑聯用是頗具潛力的用於疼痛的緩解和/或治療的方法。本發明提供了一種結構新穎的KOR激動劑與MOR激動劑聯合在製備緩解和/或治療疼痛的藥物中的用途。
本發明要解決的技術問題是提供一種KOR激動劑與MOR激動劑聯合在製備緩解和/或治療疼痛的藥物中的用途。
該KOR激動劑選自如通式(I)所示化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中通式(I)所示的化合物結構如下：
其中：G選自O、-NR4和-CR5R6；R1選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7和-NR8R9，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR7、-C(O)R7和-C(O)OR7，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基視需要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR7、-C(O)R7和-C(O)OR7，其中該烷 基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基視需要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R4選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、羥烷基、胺基、羧酸酯基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9和-NHC(O)NR8R9，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、羥基、胺基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R5和R6各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、羥烷基、羥基、胺基、羧酸酯基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9和-NHC(O)NR8R9，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、羥基、胺基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R7選自氫原子、烷基、胺基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R8和R9各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、羥烷基、羥基、胺基、羧酸酯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、羥基、胺基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；m為0、1或2。
較佳的，該KOR激動劑選自如通式(I-A)所示的化合物：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中：G、R2、R3如通式(I)所示的化合物中所定義。
進一步較佳的，該KOR激動劑選自如通式(I-B)所示的化合物：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽， 其中：G和R2如通式(I)所示的化合物中所定義。
進一步較佳的，該KOR激動劑選自如通式(I-C)所示的化合物：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：R2如通式(I)所示的化合物中所定義。
進一步較佳的，該KOR激動劑或其可藥用鹽選自： ，較佳為
上述較佳的方案中，該MOR激動劑選自如通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽：
其中：環A選自環烷基和雜環基；R選自芳基和雜芳基，其中該芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3和-NR4R5中的一個或多個取代基所取代； R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3和-NR4R5，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、烯基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3和-NR4R5，其中該烷基、烷氧基、烯基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者兩個R2一起形成環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基視需要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫原子、烷基、氘代烷基、胺基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R4和R5各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、羥烷基、羥基、胺基、羧酸酯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、羥基、胺基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；p、q各自獨立地為0、1、2、3或4；且m為0、1或2。
較佳的，該MOR激動劑選自如通式(II-B)所示化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，
其中：R1、R2和p如通式(Ⅱ)所示的化合物中所定義。
進一步較佳的，該MOR激動劑或其可藥用鹽選自： 和，較佳為
在本發明另一個較佳的方案中，該MOR激動劑選自鹽酸二氫嗎啡酮、嗎啡、羥考酮、丁丙諾啡、舒芬太尼、 芬太尼、曲芬太尼、瑞芬太尼、他噴他多、NKTR-181、艾沙度林、苯並氫可酮、洛呱丁胺、歐立昔立定(oliceridine)、薩米度封(samidorphan)、西博帕多(cebranopadol)、他噴他多、美沙酮、曲馬朵、TV-46763、氫可酮、右旋酮洛芬(dexketoprofen)、羥嗎啡酮、MH-200、左啡諾、賽達汀(Sedatin)、去甲基曲馬多、IBCh-07、HS-731、Cyt-1010、曲美布汀3-硫代胺基甲醯基-苯磺酸鹽、噻昐諾菲(thienorphine)、曲美布汀(trimebutine)、TRV-734、TRK-130、氫嗎啡酮、氫嗎啡酮前藥、EU-178、OREX-1038、AIKO-152、TH-030418、CC-408、XE-440、CYX-6、Org-41793、DPI-125、KN-203、JVA-3025、舒倍生(suboxone)、AT-121、VRP-26、內嗎啡肽、NKTR-196、NKTR-174、NKTR-192、NESS-117-OPB、SYK-524、HS-731、HS-198、Dmt-Tic類似物、內啡肽1衍生物、MMP-2200、SEO-16、TLI-0326、BU-08028、BU-08073、TLI-1186、KIN-3031、Neo-1509、GRT-6006、MCP-201、NE-2、MGM-9、EN-3231、NRP-290、NS-7051、CDS-PM-101、弗雷法胺(frakefamide)、BCH-2687、SS-620、VANH-36、443C81、OHM-329、皮啡肽四肽類似物、薩美立定(sameridine)、OHM-3507、SEP-130551、BW-2378W92、磺柔辛(sulfazocine)、Z-4349、RP-63494、BCH-150、CP-840、CP-0719。
上述方案中，該KOR激動劑與MOR激動劑具有緩解和/或治療疼痛的協同藥效作用；較佳的，該化合物5或其可藥用的鹽與化合物20或其可藥用的鹽具有緩解和/或治 療疼痛的協同藥效作用。
在本發明中，提供了一種緩解和/或治療疼痛的辦法，包括向患者施用上述KOR激動劑鹽和MOR激動劑。
本發明所述的用途，該疼痛選自急性疼痛、慢性疼痛，該慢性疼痛選自頭痛、頜面部痛、項枕部疼痛、頸肩痛、上肢痛、胸部痛、腹痛、腰腿痛、生殖道疼痛、泌尿道疼痛、痛經。
本發明所述的用途，該疼痛選自創傷性疼痛，炎性疼痛，缺血性疼痛，代謝性疾病引起的疼痛，神經源性疼痛，組織、器官畸形引起的疼痛，分娩疼痛，惡性增殖疾病引起的疼痛。
本發明所述的用途，該創傷性疼痛選自手術引起的疼痛(例如闌尾切除術、開放式結腸直腸手術、疝氣修復、前列腺切除術、結腸摘除術、胃切除術、脾切除術、結腸切除術、結腸造口術、骨盆腹鏡檢查書、輸卵管結紮、子宮切除術、輸精管切除術或膽囊切除術導致的手術後疼痛)、醫療處理後疼痛(例如結腸鏡檢查、膀胱鏡檢查、宮腔鏡檢查或者宮頸或子宮內膜活組織檢查之後的疼痛)、骨折疼痛、燒傷性疼痛、腹部外傷性疼痛、脊柱外傷性疼痛、胸部外傷性疼痛、外傷後頭痛。
本發明所述的用途，該炎性疼痛選自炎性頭痛、組織炎性疼痛(例如類風濕性關節炎、風濕性關節炎、骨關節炎)、器官及腺體炎性疼痛(例如，胃食管反流性疾病、胰腺炎、急性腎盂腎炎、潰瘍性結腸炎、膽囊炎、肝硬化、 肝囊腫、肝炎、十二指腸潰瘍或胃潰瘍、食道炎、胃炎、胃腸炎、結腸炎、憩室炎、腸梗阻、卵巢囊腫、盆腔炎症疾病、潰瘍穿孔、腹膜炎、前列腺炎、間質性膀胱炎)、血管炎性疼痛。
本發明所述的用途，該缺血性疼痛選自缺血性頭痛、肢體缺血性疼痛、組織缺血性疼痛、器官及腺體缺血性疼痛。
本發明所述的用途，該代謝性疾病引起的疼痛選自痛風引起的疼痛、糖尿病引起的疼痛。
本發明所述的用途，該神經源性疼痛選自幻肢痛、殘端痛、灼性神經痛、帶狀皰疹後遺神經痛、交感神經相關性疼痛、灼熱足綜合症引發的疼痛、葉酸缺乏性周圍神經痛、維生素B12缺乏性周圍神經痛、維生素B1缺乏性多發性神經、麻風病性神經痛。
本發明所述的用途，該惡性增殖疾病引起的疼痛選自腫瘤引起的疼痛，包括但不限於白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、大腸癌、肝癌、胰腺癌、頭頸部癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、黑色素瘤、腦瘤引起的疼痛。
本發明所述的用途，該疼痛選自中至重度疼痛，較佳的，該中至重度疼痛選自創傷性疼痛、分娩疼痛、腫瘤引起的疼痛、炎性疼痛。
本發明所述的用途，該中至重度疼痛對非阿片類鎮痛 藥物、弱阿片類鎮痛藥物不適用和/或不敏感。
本發明提供上述KOR激動劑聯合上述MOR激動劑作為緩解和/或治療疼痛的藥物。
本發明所述的用途，其中，該KOR激動劑與MOR激動劑重量比例範圍為0.01至1000，選自1000/1、750/1、500/1、400/1、250/1、200/1、100/1、100/3、90/1、80/1、75/1、70/1、60/1、50/1、40/1、30/1、30/7、20/1、20/7、20/3、20/9、25/1、25/2、25/3、25/4、25/6、25/7、25/8、25/9、25/18、15/1、15/2、15/4、18/1、18/5、18/7、14/1、14/3、14/5、14/9、12/1、12/5、12/7、10/1、10/3、10/7、10/9、9/1、9/2、9/4、8/1、8/3、8/5、7/1、7/2、7/3、7/4、7/5、7/6、6/1、6/5、5/1、5/2、5/3、5/4、4/1、4/3、3/1、3/2、2/1、1/1、1/2、1/3、1/5、1/10、1/20、1/25、1/30、1/50，較佳選自1/1、5/3、2/1、15/7、5/2、3/1、10/3、15/4、4/1、9/2、5/1、6/1、25/4、20/3、15/2、8/1、9/1、10/1、12/1、25/2、15/1、20/1、25/1、30/1、40/1、50/1、60/1、70/1、75/1、80/1、90/1、100/3、100/1、200/1、250/1。
本發明所述的用途，其中，該KOR激動劑給藥劑量為0.001至250mg，較佳選自0.001mg、0.002mg、0.003mg、0.004mg、0.005mg、0.006mg、0.007mg、0.008mg、0.009mg、0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.05mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.75mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.5mg、 5mg、6mg、7mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、18mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg；該MOR激動劑給藥劑量為0.001至50mg，較佳選自0.001mg、0.002mg、0.003mg、0.004mg、0.005mg、0.006mg、0.007mg、0.008mg、0.009mg、0.01mg、0.02mg、0.025mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.075mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.2mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.2mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg。
本發明所述的用途，其中，進一步較佳的，該KOR激動劑選自化合物5或其可藥用鹽，給藥劑量為0.001至20mg，較佳選自0.005mg、0.01mg、0.03mg、0.05mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.75mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、18mg、20mg。
本發明所述的用途，其中，進一步較佳的，該MOR激動劑選自化合物20或其可藥用鹽，給藥劑量為0.001至20mg，較佳選自0.001mg、0.002mg、0.003mg、0.004mg、 0.005mg、0.006mg、0.007mg、0.008mg、0.009mg、0.01mg、0.02mg、0.025mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.075mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.2mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.2mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg。
本發明所述的用途，其中，該KOR激動劑給藥劑量為0.01至500μg/kg，較佳選自0.01μg/kg、0.05μg/kg、0.1μg/kg、0.2μg/kg、0.25μg/kg、0.3μg/kg、0.4μg/kg、0.5μg/kg、0.6μg/kg、0.7μg/kg、0.8μg/kg、0.9μg/kg、1μg/kg、2μg/kg、2.5μg/kg、3μg/kg、4μg/kg、5μg/kg、8μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、24μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、40μg/kg、50μg/kg、60μg/kg、70μg/kg、75μg/kg、80μg/kg、90μg/kg、100μg/kg、200μg/kg、250μg/kg、300μg/kg、400μg/kg、500μg/kg；該MOR激動劑給藥劑量為0.001至500μg/kg，較佳選自0.003μg/kg、0.005μg/kg、0.01μg/kg、0.05μg/kg、0.1μg/kg、0.2μg/kg、0.25μg/kg、0.3μg/kg、0.4μg/kg、0.5μg/kg、0.6μg/kg、0.7μg/kg、0.8μg/kg、0.9μg/kg、1μg/kg、2μg/kg、2.5μg/kg、3μg/kg、4μg/kg、5μg/kg、8μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、24μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、40μg/kg、50μg/kg、60μg/kg、70μg/kg、75μg/kg、80μg/kg、90μg/kg、100μg/kg、200μg/kg、250μg/kg 300μg/kg、400μg/kg、500μg/kg。
本發明所述的用途，該KOR激動劑選自化合物5或其可藥用鹽，給藥劑量為0.01至150μg/kg，較佳選自0.01μg/kg、0.05μg/kg、0.1μg/kg、0.2μg/kg、0.25μg/kg、0.3μg/kg、0.4μg/kg、0.5μg/kg、0.6μg/kg、0.7μg/kg、0.8μg/kg、0.9μg/kg、1μg/kg、2μg/kg、2.5μg/kg、3μg/kg、4μg/kg、5μg/kg、8μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、24μg/kg、25μg/kg、40μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg。
本發明所述的用途，該MOR激動劑選自化合物20或其可藥用鹽，給藥劑量為0.001至150μg/kg，較佳選自0.003μg/kg、0.005μg/kg、0.01μg/kg、0.05μg/kg、0.1μg/kg、0.2μg/kg、0.25μg/kg、0.3μg/kg、0.4μg/kg、0.5μg/kg、0.6μg/kg、0.7μg/kg、0.8μg/kg、0.9μg/kg、1μg/kg、2μg/kg、2.5μg/kg、3μg/kg、4μg/kg、5μg/kg、8μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、24μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、40μg/kg、50μg/kg、60μg/kg、70μg/kg、75μg/kg、80μg/kg、90μg/kg、100μg/kg。
本發明所述聯合的給藥方式選自：同時給藥、獨立地配製並共給藥或獨立地配製並相繼給藥。
本發明進一步涉及一種MOR激動劑與KOR激動劑聯合在製備緩解和/或治療疼痛中的用途，其中，該KOR激動劑首次給藥劑量為維持劑量的0.05至50倍，該MOR激動劑首次給藥劑量為維持劑量的1至50倍。
本發明進一步涉及一種KOR激動劑與MOR激動劑聯合在製備緩解和/或治療疼痛中的用途，其中KOR激動劑的給藥頻次為一日一次、一日二次、一日三次、一週一次、 二週一次、三週一次、一月一次，MOR激動劑的給藥頻次為一日一次、一日二次、一日三次、一週一次、二週一次、三週一次、一月一次。
在上述方案中，該聯合還包含視需要包含第三組分，該第三組分選自所述第三組分選自阿片類藥物、糖皮質激素、非甾體抗炎藥、局部麻醉藥、抗抑鬱藥、鈣離子通道拮抗劑、抗驚厥藥物、腎上腺β受體阻斷劑、麻醉藥以及麻醉誘導劑。
本發明還涉及一種KOR激動劑與MOR激動劑的醫藥組成物，包含視需要的一種或多種藥用載體、賦形劑和/或稀釋劑。該醫藥組成物可以製成藥學上可接受的任一劑型。例如，包含活性成分為KOR激動劑、MOR激動劑的藥物製劑，可以配製為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑(包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液)、栓劑、吸入劑或噴霧劑。
本發明所述的KOR激動劑與MOR激動劑醫藥組成物，可以單獨給藥，或者與一種或多種治療劑聯合使用。
本發明所述的KOR激動劑與MOR激動劑在製備製備緩解和/或治療疼痛的藥物中的用途，該KOR激動劑和MOR激動劑可藉由口服、胃腸外給藥(包括但不限於皮下注射、靜脈注射、腹腔注射)形式給藥。
待組合的各成分(例如，KOR激動劑與MOR激動劑，KOR激動劑與MOR激動劑與其他任意第三組分藥物)可同時給藥或依次順序地分開用藥。此外，待組合的各成分 還可以以同一製劑形式或以分開的不同製劑的形式聯合給藥。
本發明中，所謂“聯合或聯用”是一種給藥方式，其包括兩種或兩種以上藥物先後，或同時給藥的各種情況，此處所謂“同時”是指在同一給藥週期給予KOR激動劑與MOR激動劑，或KOR激動劑與MOR激動劑與其他任意第三組分藥物，例如一天內、三天內、一週內、二週內、一個月內給予兩種或兩種以上藥物。所謂“先後或相繼”給藥，則包括在不同給藥週期內分別給予KOR激動劑與MOR激動劑，或KOR激動劑與MOR激動劑與其他任意第三組分藥物的情況。這些給藥方式，均屬於本發明所述的聯合給藥。
本發明所述的“有效量”包含足以改善或預防醫字病症的症狀或病症的量。有效量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定患者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：如待治療的病症、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。
發明詳述
在本申請的說明書和申請專利範圍中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有本領域技術人員所通常理解的含義。然而，為了更好地理解本發明，下面提供了部分相關術語的定義和解釋。另外，當本申請所提供的術語的定義和解釋與本領域技術人員所通常理解的含義 不一致時，以本申請所提供的術語的定義和解釋為准。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“羧酸基”指-C(O)OH。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基如上所定義。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中任意一種或幾種。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位 置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙 基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子，最佳包含5至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁 基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等；較佳苯基並環戊基、四氫萘基。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。 較佳包含3至12個環原子，其中1至4個是雜原子；最佳包含3至8個環原子，其中1至3個是雜原子；最佳包含5至6個環原子，其中1至2或1至3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等，較佳為四氫吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全 共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：和等。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，更佳為5至6員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括： 芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，含1至3個雜原子；更佳為5員或6員，含1至2個雜原子；較佳例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更佳為吡唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、 羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基如上所定義。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“胺基保護基”指適用於保護(阻止)胺基發生化學反應的基團，但它在分子其他部位需要進行的化學反應結束後容易被脫除。這些基團的典型代表有未取代的或取代的醯基、未取代的或取代的烯丙基、芳基、芳烷氧基甲基、芳烷基或與氮原子一起形成雜環基以及鹽。非限制性實施例包含第三丁氧羰基(Boc)、苄氧基羰基、異丁氧基羰基、芴甲氧羰基(Fmoc)、苯甲醯基、取代的苯甲醯基、丁醯基、乙醯基、三氟乙醯基、鄰苯二甲醯亞胺基(Pht)、琥珀醯亞胺基、馬來醯亞胺基、苄基、烯丙氧羰基和對甲氧基苄基等。這些基團可視需要地被選自鹵素、烷基、烷氧基、羥基、硝基、醯基胺基、醯基等取代的苄基、鄰甲基苄基、三苯甲基和二苯甲基的一個或多個取代基所取代。該胺基 保護基較佳為第三丁氧羰基和芴甲氧羰基(Fmoc)。
術語“協同藥效作用”包含藥效相加作用、藥效增強作用、藥效增敏作用，本發明的“協同藥效作用”包括但不限於減少單獨使用KOR激動劑、MOR激動劑時耐受現象，減少單獨使用KOR激動劑、MOR激動劑時的劑量，減少KOR激動劑、MOR激動劑單獨使用時的不良反應，增強單獨使用相同劑量的KOR激動劑和/或相同劑量的MOR激動劑的緩解和/或治療疼痛的效果。
術語“急性疼痛”指由皮膚、深部身體結構或器官的損傷和/或疾病產生的有害刺激引起的疼痛，或由不產生實際組織損傷的肌肉或器官的異常功能引起的短時間疼痛。
術語“慢性疼痛”指持續超出急性疾病通常的病程或損傷治癒的合理時間，或與引起持續疼痛的慢性病理過程有關，或疼痛以一定間隔復發數天、數週、數月、數年；此外慢性疼痛還包括如果在應該已經達到治癒後或超過通常的治療過程後仍存在疼痛。
術語“炎性疼痛”指局部急性炎症或是慢性炎症刺激神經所致的疼痛。
術語“缺血性疼痛”指胺體或臟器血供不佳產生的疼痛。
術語“神經源性疼痛”指周圍或中樞神經系統原發性或繼發性損害或功能障礙或短暫紊亂引起的疼痛。
術語“惡性增殖疾病引起的疼痛”指體細胞惡性增殖導致的腫瘤、癌症引起的疼痛，病毒在人體器官、腺體、血 液系統、皮膚惡性增殖導致病變引起的疼痛，細菌在人體器官、腺體、血液系統、皮膚惡性增殖導致病變引起的疼痛。
術語“組織”指一些形態相同或類似、機能相同的細胞群，包括但不限於上皮組織、結締組織、肌肉組織、神經組織，例如軟骨組織、骨組織、骨骼肌、心肌、平滑肌。
術語“中至重度疼痛”指需用止痛藥物才能緩解的劇烈疼痛、影響疾病治療和/或生命體征、影響康復的持續性疼痛。
術語“首次劑量”指消除臨床症狀且需進行連續用藥時，第一次所給予的劑量。
術語“維持劑量”指在臨床症狀得到控制或緩解後，為鞏固和維持療效的用量。
術語“按疼痛需求給藥”指按哺乳動物自我對疼痛感知程度的大小，以緩解和/或治療疼痛的目的進行給藥。
術語“手術”所指含義並不局限於傳統手術定義，該手術包含按照衛生部手術分級分類目錄(2011年版)收載內容，本發明所述的手術廣泛的包含至少在皮膚和黏膜具有一個切口的外科手術，非傳統定義的內科手術操作(例如涉及診斷及治療的介入操作)。
術語“手術引起的疼痛”指機體的組織受到手術傷害損傷或刺激後的一種疼痛反應，涵蓋圍手術期間的術前、術中、術後引起的疼痛，包含但不限於外科手術後疼痛(例如闌尾切除術、開放式結腸直腸手術、疝氣修復、前列腺 切除術、結腸摘除術、胃切除術、脾切除術、結腸切除術、結腸造口術、骨盆腹鏡檢查術、輸卵管結紮、子宮切除術、輸精管切除術或膽囊切除術導致的手術後疼痛)、醫療處理後疼痛(例如結腸鏡檢查、膀胱鏡檢查、宮腔鏡檢查或者宮頸或子宮內膜活組織檢查之後的疼痛)。
術語“腫瘤引起的疼痛”指腫瘤直接引起的疼痛，腫瘤治療引起的疼痛，腫瘤間接引起的疼痛。
第1圖為本發明的KOR激動劑與MOR激動劑(化合物5與化合物20)聯用在切口疼痛試驗中對大鼠機械刺激縮抓閾值的影響。
以下提供本發明的組合物在緩解和/或治療疼痛用途中的示例性試驗方案，以顯示本發明組合物的有利活性或有益技術效果。但是應當理解，下述試驗方案僅僅是對本發明內容的示例，而不是對本發明範圍的限制。本領域技術人員在本說明書的教導下，能夠對本發明的技術方案進行適當的修改或改變，而不背離本發明的精神和範圍。
實施例1、化合物5的製備
化合物5是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm至0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm至0.5mm。
管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
手性製備管柱層析使用Prep Star SD-1(Varian Instruments Inc.)或SFC-multigram(Berger Instruments Inc.)
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃至30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，D：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正 己烷和乙酸乙酯體系，C：二氯甲烷和丙酮體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例中的高效液相色譜法所用的高壓液相色譜儀為(Gilson-281)，色譜管柱為Shimadzu的Shim-pack PREP-ODS，所使用的流動相為三氟醋酸緩衝體系，即水(含0.05%三氟醋酸鹽)-乙腈。
實施例中的各個以三氟醋酸鹽形式存在的化合物可以採用以下通用方法得到游離態：將其三氟醋酸鹽用合適的溶劑(如甲醇，乙醇，四氫呋喃，丙酮等)溶解，加入弱鹼(如碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀等)調節pH值至中性，減壓濃縮，純化殘餘物得到游離態。
4-胺基-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-胺基丁基)-8-苄基-5-異丁基-4,7,10-三側氧基-14-苯基-3,6,9,12-四氮雜十五-1-醯基)哌啶-4-羧酸
第一步 1-第三丁基4-(((苄氧基)羰基)胺基)哌啶-1,4-二羧酸4-苄酯1b
將4-(((苄氧基)羰基)胺基)-1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-羧酸1a(1.2g，0.0032mol，採用公知的方法“Bioorganic Medicinal Chemistry Letters,2007,7(9),2448-2451”製備而得)，苄溴(0.65g，0.0038mol)，碳酸銫(2.1g，0.0064mol)溶於20mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌反應12小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1b(800mg，無色黏稠狀物)，產率：53%。
第二步 4-(((苄氧基)羰基)胺基)哌啶-4-羧酸苄酯鹽酸鹽1c
將1b(800mg，1.71mmol)溶於2mL二氯甲烷中，加入2mL 4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液，室溫攪拌反應4小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物1c(800mg，淺黃色黏稠狀物)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第三步 (R)-1-(2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-6-((第三丁氧羰基)胺基)己醯基)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)哌啶-4-羧酸苄酯1e
將粗品1c(800mg，1.97mmol)和(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-6-((第三丁氧羰基)胺基)己酸1d(926mg，1.97mmol，採用公知的方法“ChemMedChem,2015, 10(7),1232-1239”製備而得)溶於20mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(1.12g，3.0mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.7mL，3.94mmol)，室溫攪拌反應12小時。反應液倒入2N檸檬酸溶液中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物1e(1.6g，黃色黏稠狀物)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第四步 (R)-1-(2-胺基-6-((第三丁氧羰基)胺基)己醯基)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)哌啶-4-羧酸苄酯1f
將粗品1e(1.6g，0.002mol)溶於10mL二氯甲烷中，加入10mL哌啶，室溫攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮後用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1f(900mg，淺黃色固體)，產率：77%。
第五步 (R)-2-((R)-2-(2-氯乙醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-4-甲基戊酸苄酯1i
將(R)-2-((R)-2-(2-胺基-3-苯基丙醯胺基)-4-甲基戊酸苄酯1g(500mg，1.36mmol，採用專利申請“US20110212882A1”公開的方法製備而得)和三乙胺(275mg，2.72mmol)溶於10mL二氯甲烷中，滴加入氯乙醯氯(230mg，2mmol)，室溫攪拌反應12小時。反應液倒入水中，用飽和氯化銨溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥， 過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物1i(500mg，黃色黏稠狀物)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第六步 (R)-4-甲基-2-((R)-3-苯基-2-(2-(((R)-2-苯基丙基)胺基)乙醯胺基)丙醯胺基)戊酸苄酯5b
將1i(500mg，1.12mmol)和(R)-2-苯基丙-1-胺5a(228mg，1.68mmol，採用公知的方法“Angewandte Chemie,International Edition,2003,42(39),4793-4795”製備而得)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入碘化鉀(372mg，2.24mmol)和碳酸鉀(309mg，2.24mmol)，升溫至60℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，加入水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物5b(600mg，棕黃色黏稠狀物)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第七步 (9R,12R)-9-苄基-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10-三側氧基-5-((R)-2-苯基丙基)-3-氧雜-5,8,11-三氮雜十三-13-羧酸苄酯5c
將粗品5b(600mg，1.1mmol)溶於20mL二氯甲烷中，加入二碳酸二第三丁酯(361mg，1.66mmol)和三乙胺(222mg，2.2mmol)，室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物5c(580mg，淺黃色黏稠狀物)，產率：82%。
第八步 (9R,12R)-9-苄基-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10-三側氧基-5-((R)-2-苯基丙基)-3-氧雜-5,8,11-三氮雜十三-13-甲酸5d
將5c(580mg，0.9mmol)溶於10mL甲醇中，加入鈀碳(60mg，催化量)，加畢，氫氣置換三次，室溫攪拌反應12小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物5d(500mg，淺黃色黏稠狀物)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第九步 1-((9R,12R,15R)-9-苄基-15-(4-((第三丁氧羰基)胺基)丁基)-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10,13-四側氧基-5-((R)-2-苯基丙基)-3-氧雜-5,8,11,14-四氮雜十六-16-醯基)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)哌啶-4-羧酸苄酯5e
將粗品5d(365mg，0.66mmol)，1f(393mg，0.66mmol)，2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(376mg，0.99mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.16mL，0.99mmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物5e(170mg，淺黃色固體)，產率：23%。
第十步 4-胺基-1-((9R,12R,15R)-9-苄基-15-(4-((第三丁氧羰基)胺基)丁基)-12-異丁基-2,2-二甲基-4,7,10,13-四側氧基-5-((R)-2-苯基丙基)-3-氧雜-5,8,11,14-四氮雜十六-16-醯 基)哌啶-4-羧酸5f
將5e(80mg，0.0706mmol)溶於10mL甲醇中，加入鈀碳(10mg，催化量)，加畢，氫氣置換三次，室溫攪拌反應12小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物5f(60mg，白色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第十一步 4-胺基-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-胺基丁基)-8-苄基-5-異丁基-4,7,10-三側氧基-14-苯基-3,6,9,12-四氮雜十五-1-醯基)哌啶-4-羧酸三氟醋酸鹽5g
將粗品5f(60mg，0.066mmol)溶於2mL二氯甲烷中，加入1mL 4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液，室溫攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮後用高效液相色譜法純化所得殘餘物，得到標題產物5g(30mg，白色固體)。
MS m/z(ESI)：708.6[M+1]
第十二步 4-胺基-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-胺基丁基)-8-苄基-5-異丁基-4,7,10-三側氧基-14-苯基-3,6,9,12-四氮雜十五-1-醯基)哌啶-4-羧酸5
將5g(30mg，0.028mmol)用5mL甲醇/水混合溶劑(V：V=10：1)溶解，加入碳酸氫鈉固體(10mg)攪拌30分鐘，調節pH值至7左右，減壓濃縮，所得殘餘物中加入10mL二氯甲烷，攪拌30分鐘，過濾，濾餅用10mL二氯甲烷淋洗，濾液減壓濃縮，得到標題產物5(17mg，白色固體)。
MS m/z(ESI)：708.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.33-7.19(m,10H),4.90-4.84(m,2H),4.64-4.61(m,2H),4.42-4.39(m,1H),3.86-3.74(m,5H),3.20-3.12(m,4H),2.94-2.84(m,4H),2.61-2.54(m,2H),2.20-2.15(m,3H),1.79-1.70(m,2H),1.68-1.60(m,8H),1.45-1.40(m,3H),1.30-1.20(m,5H),0.99-0.76(m,6H).
實施例2、化合物20的製備
化合物20在製備過程中所需儀器、設備、物料如實施例1所示。
(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺
第一步 (S)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺基甲酸第三丁酯11a
將(S)-1,2,3,4-四氫-1-萘胺10a(3g，20.41mmol，採用“Angewandte Chemie-International Edition,45(28),4641-4644,2006”公開的方法製備而得)溶解於100mL二氯甲烷中，加入三乙胺(5.7mL，40.82mmol)，加入二第三丁基二碳酸酯(4.9g，22.45mmol)，攪拌反應12小時。反應液依次用水(100mL)，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(100mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物11a(5.6g，淡黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下步反應。
MS m/z(ESI)：248.3[M+1]
第二步 (S)-4-羰基-1,2,3,4-四氫萘-1-胺基甲酸第三丁酯11b
將粗品(S)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺基甲酸第三丁酯11a (5.6g，20.41mmol)溶解於90mL丙酮和水(V/V=2：1)混合溶劑中，加入硫酸鎂(5.5g，45.66mmol)，攪拌下緩慢加入高錳酸鉀(7.22g，45.66mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以正己烷和乙酸乙酯體系純化所得殘餘物，得到標題產物11b(3.1g，類白色固體)，產率：52%。
MS m/z(ESI)：262.3[M+1]
第三步 (1S,4S)-4-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-胺基甲酸第三丁酯14a
將(S)-4-羰基-1,2,3,4-四氫萘-1-胺基甲酸第三丁酯11b(100mg，0.883mmol)溶解於5mL甲苯中，降溫至0℃，加入(R)-2-甲基-CBS-氧雜硼雜環戊烷(0.1ml，0.076mmol)，攪拌5分鐘，加入硼烷甲基硫醚(0.88ml，0.76mmol)，攪拌反應2小時。加入50ml飽和氯化鈉溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以二氯甲烷和甲醇體系純化所得殘餘物，得到標題產物14a(60mg，白色固體)，產率60%。
MS m/z(ESI)：208.3[M-55]
第二步 (1S,4S)-4-乙氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-胺基甲酸第三丁酯19a
將粗品(1S)-4-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-胺基甲酸第三丁 酯14a(850mg，3.23mmol)，氧化銀(76mg，0.33mmol)和碘乙烷(1.3mL，16.15mmol)溶解於30mL二氯甲烷中，攪拌反應48小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物19a(800mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下步反應。
MS m/z(ESI)：236.1[M-55]
第三步 (1S,4S)-4-乙氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-胺19b
將粗品化合物19a(698mg，2.4mmol)溶解於4mL二氯甲烷中，加入8mL 4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，乙酸乙酯打漿(30mL)，過濾，濾餅溶於20mL二氯甲烷和甲醇(V：V=5：1)的混合溶劑中，用飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液pH為7~8，反應液減壓濃縮，用二氯甲烷和甲醇(V：V=5：1)的混合溶劑洗滌(30mL×2)，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物19b(310mg，黃色液體)，產物不經純化直接進行下步反應。
MS m/z(ESI)：191.1[M+1]
第四步 (1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺20
將(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙醛5a(500mg，1.85mmol，採用專利申請“WO2012129495”公開的方法製備而得)，粗品化合物19b(310mg，1.85mmol) 溶解於30mL二氯乙烷中，攪拌反應40分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(980mg，4.63mmol)，攪拌反應2小時。依次用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL×3)，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以二氯甲烷和甲醇體系純化所得殘餘物，得到標題產物20(280mg，黃色黏稠固體)，產率：35%。
MS m/z(ESI)：435.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.74(d,1H),9.58(d,1H),8.94(d,1H),8.37(d,1H),7.94(d,1H),7.67(d,1H),7.52(d,1H),7.47(t,1H),4.46-4.49(m,1H),4.30-4.33(m,1H),3.84-3.87(m,1H),3.66-3.70(m,2H),3.53-3.56(m,2H),2.82-2.85(d,2H),2.67(s,2H),2.39-2.41(m,4H),2.30-2.33(m,4H),1.85(s,2H),1.48-1.52(m,6H),1.27(m,3H).
實施例3、本發明KOR激動劑與MOR激動劑聯用對大鼠切口疼痛治療的效果
供試品
化合物5(按照實施例1所述方法製備)、化合物20(按照實施例2所述方法製備)，藥物劑量均按鹼計算。
試驗動物
實驗用Wistar雄性大鼠，購自上海斯萊克實驗動物有限公司，購入時140至160g/隻，5隻/籠飼養，12/12小時光/暗週期調節，溫度23±1℃恒溫，濕度50至60%，自由進食進水。動物購進後，進行適應性飼養3天以上後開始 實驗。
試驗儀器
電子觸覺測量儀(電子Von Frey)：UGO BASILE，型號38450。
供試品溶液配製
化合物5、化合物20均採用生理鹽水配製。
實驗方法
大鼠按照體重隨機分組，分為空白對照組(n=10)，模型組(n=10)及給藥組(n=50)。其中，給藥組分為化合物20-0.03mg/kg(n=10)，化合物5-0.3mg/kg組(n=10)，化合物5-0.1mg/kg+化合物20-0.03mg/kg組(n=10)，化合物5-0.3mg/kg+化合物20-0.03mg/kg組(n=10)，化合物5-1mg/kg+化合物20-0.03mg/kg組(n=10)。其中模型組和給藥組進行切口手術。手術時用異氟烷麻醉後，用10號手術刀片在左後爪足底中部切開1cm長的切口，藉由皮膚和筋膜，用3-0無菌絲手術縫合線縫合皮膚。受傷部位用抗生素軟膏和碘伏消毒，動物放回原處過夜恢復。24h後尾靜脈注射藥物，空白對照組和模型組生理鹽水注射15min後再次注射生理鹽水。單獨給予化合物20組靜脈注射相應劑量的化合物20和用於配製化合物5的空白溶劑；單獨給予化合物5組靜脈注射相應劑量的化合物5和用於配製化合物20的空白溶劑；聯用組先給予相應劑量的化合物5進行靜脈注射，15min後再給予相應劑量的化合物20進行靜脈注射。各組注射30min後採用電子觸覺測量儀測定機 械疼痛閾值，評價藥物對手術切口疼痛的鎮痛作用及其作用強度。
數據表達和統計學處理
實驗數據表示為平均數(Mean)±標準差(S.D.)。採用excel軟件t檢驗進行統計比較。將模型組與空白對照組數據進行分析比較，是否存在顯著數理統計意義，#P<0.05表示模型組與空白對照組比較具有顯著性差異，##P<0.01表示模型組與空白對照組比較具有高度顯著性差異。△P<0.05表示受試藥組與模型組比較具有顯著性差異，△△P<0.01表示受試藥組與模型組比較具有高度顯著性差異。*P<0.05表示藥物聯用組與單用組比較具有顯著性差異，**P<0.01表示藥物聯用組與單用組比較具有高度顯著性差異。
實驗結果：見第1圖
實驗結論：實驗結果顯示(第1圖，mpk為mg/kg縮寫)，正常對照組大鼠觸痛閾值為14.48g，模型組觸痛閾值為8.91g，與正常組比較，模型組觸痛閾值明顯下降(P<0.05)；給藥後與模型組比較，化合物20-0.03mg/kg組能明顯增加大鼠的觸痛閾值(P<0.01)，達到14.46g，增加幅度為62.3%；化合物5-0.3mg/kg組能明顯增加大鼠的觸痛閾值(P<0.01)，達到17.92g，增加幅度為101.1%。
與模型組比較，化合物20-0.03mg/kg分別與化合物 5-0.1mg/kg、化合物5-0.3mg/kg、化合物5-1mg/kg聯用均能明顯增加大鼠的觸痛閾值，分別達到17.96g、22.29g和33.46，增加幅度分別為101.6%、150.1%和275.5%(P<0.01)，體現出KOR激動劑的量效關係。三個劑量聯用藥效均優於單用化合物20-0.03mg/kg，其中與化合物5-0.3mg/kg、化合物5-1mg/kg聯用具有統計學差異(P<0.01)。
與單用化合物5-0.3mg/kg相比，化合物20-0.03mg/kg+化合物5-0.1mg/kg與其痛閾增加幅度相當；化合物20-0.03mg/kg聯用化合物5-0.3mg/kg、化合物5-1mg/kg藥效均優於單用化合物5-0.3mg/kg，其中聯用化合物5-1mg/kg具有統計學差異(p<0.01)。
綜上所述，化合物20-0.03mg/kg和化合物5-0.3mg/kg單獨給予大鼠均具有較好的抑制切口疼痛作用(P<0.01)；此外，聯合給藥組的試驗結果表現出化合物20與化合物5具有協同作用，其聯用藥效均優於相同劑量的單獨使用。

Claims (18)

  1. 一種κ阿片受體(KOR)激動劑與μ阿片受體(MOR)激動劑聯合在製備緩解和/或治療疼痛的藥物中的用途，其特徵在於，該KOR激動劑選自如通式(1)所示化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中：G選自O、-NR4和-CR5R6；R1選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7和-NR8R9，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR7、-C(O)R7和-C(O)OR7，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基視需 要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR7、-C(O)R7和-C(O)OR7，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基視需要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R4選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、羥烷基、胺基、羧酸酯基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9和-NHC(O)NR8R9，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、羥基、胺基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R5和R6各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、羥烷基、羥基、胺基、羧酸酯基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9和-MHC(O)NR8R9，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、羥基、胺基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、 雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R7選自氫原子、烷基、胺基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R8和R9各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、羥烷基、羥基、胺基、羧酸酯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、羥基、胺基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；m為0、1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該KOR激動劑選自通式(I-B)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽， 其中：G和R2如申請專利範圍第1項中所定義。
  3. 如申請專利範圍第1至2項中任一項所述的用途，其中， 該KOR激動劑選自通式(I-C)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽， 其中：R2如申請專利範圍第1項中所定義。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的用途，其中，該KOR激動劑或其可藥用鹽選自： 和
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的用途，其中，該KOR激動劑或其可藥用鹽選自
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的用途，其中，該MOR激動劑選自如通式(II)所示化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽： 其中：環A選自環烷基和雜環基；R選自芳基和雜芳基，其中該芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、烷氧 基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3和-NR4R5中的一個或多個取代基所取代；R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3和-NR4R5，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、烯基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3和-NR4R5，其中該烷基、烷氧基、烯基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者兩個R2一起形成環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基視需要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取 代；R3選自氫原子、烷基、氘代烷基、胺基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R4和R5各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、羥烷基、羥基、胺基、羧酸酯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、羥基、胺基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；p、q各自獨立地為0、1、2、3或4；且m為0、1或2。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的用途，其中，該MOR激動劑選自如通式(II-B)所示化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽， 其中：R1、R2和p如申請專利範圍第6項中所定義。
  8. 如申請專利範圍第6或7項所述的用途，其中，該MOR激動劑或其可藥用鹽選自：
  9. 如申請專利範圍第6或7項所述的用途，其中，該MOR激動劑或其可藥用鹽選自
  10. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的用途，其中，該MOR激動劑選自鹽酸二氫嗎啡酮、嗎啡、羥考酮、丁丙諾啡、舒芬太尼、芬太尼、曲芬太尼、瑞芬太尼、他噴他多、NKTR-181、艾沙度林、苯並氫可酮、洛呱丁胺、歐立昔立定(oliceridine)、薩米度封(samidorphan)、西博帕多(cebranopadol)、他噴他多、美沙酮、曲馬朵、TV-46763、氫可酮、右旋酮洛芬(dexketoprofen)、羥嗎啡酮、MH-200、左啡諾、賽達汀(Sedatin)、去甲基曲馬多、IBCh-07、HS-731、Cyt-1010、曲美布汀3-硫代胺基甲醯基-苯磺酸鹽、噻昐諾菲(thienorphine)、曲美布汀(trimebutine)、TRV-734、TRK-130、氫嗎啡酮、氫嗎啡酮前藥、EU-178、OREX-1038、AIKO-152、TH-030418、CC-408、XE-440、CYX-6、Org-41793、 DPI-125、KN-203、JVA-3025、舒倍生(suboxone)、AT-121、VRP-26、內嗎啡肽、NKTR-196、NKTR-174、NKTR-192、NESS-117-OPB、SYK-524、HS-731、HS-198、Dmt-Tic類似物、內啡肽1衍生物、MMP-2200、SEO-16、TLI-0326、BU-08028、BU-08073、TLI-1186、KIN-3031、Neo-1509、GRT-6006、MCP-201、NE-2、MGM-9、EN-3231、NRP-290、NS-7051、CDS-PM-101、弗雷法胺(frakefamide)、BCH-2687、SS-620、VANH-36、443C81、OHM-329、皮啡肽四肽類似物、薩美立定(sameridine)、OHM-3507、SEP-130551、BW-2378W92、磺柔辛(sulfazocine)、Z-4349、RP-63494、BCH-150、CP-840、CP-0719。
  11. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該疼痛選自急性疼痛、慢性疼痛，該慢性疼痛選自頭痛、頜面部痛、項枕部疼痛、頸肩痛、上肢痛、胸部痛、腹痛、腰腿痛、生殖道疼痛、泌尿道疼痛、痛經。
  12. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該疼痛選自創傷性疼痛、炎性疼痛、缺血性疼痛、代謝性疾病引起的疼痛、神經源性疼痛、組織及器官畸形引起的疼痛、分娩疼痛、惡性增殖疾病引起的疼痛，該創傷性疼痛選自手術引起的疼痛、骨折疼痛、燒傷性疼痛、腹部外傷性疼痛、脊柱外傷性疼痛、胸部外傷性疼痛、外傷後頭痛；該炎性疼痛選自炎性頭痛、組織炎性疼痛、器官及腺體炎性疼痛、血管炎性疼痛；該缺血性疼痛選自缺血性頭痛、肢體缺血性疼痛、組織缺血性疼痛、器官及腺 體缺血性疼痛；該代謝性疾病引起的疼痛選自痛風引起的疼痛、糖尿病引起的疼痛；該神經源性疼痛選自幻肢痛、殘端痛、灼性神經痛、帶狀皰疹後遺神經痛、交感神經相關性疼痛、灼熱足綜合症引發的疼痛、葉酸缺乏性周圍神經痛、維生素B12缺乏性周圍神經痛、維生素B1缺乏性多發性神經、麻風病性神經痛；該惡性增殖疾病引起的疼痛選自腫瘤引起的疼痛。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的用途，其中，該惡性增殖疾病引起的疼痛選自腫瘤引起的疼痛選自白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、大腸癌、肝癌、胰腺癌、頭頸部癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、黑色素瘤、腦瘤引起的疼痛。
  14. 如申請專利範圍第12項所述的用途，其中，該疼痛選自中至重度疼痛。
  15. 如申請專利範圍第12項所述的用途，其中，該疼痛選自創傷性疼痛、分娩疼痛、腫瘤引起的疼痛、炎性疼痛。
  16. 如申請專利範圍第14項所述的用途，其中，該中至重度疼痛對非阿片類鎮痛藥物、弱阿片類鎮痛藥物不適用和/或不敏感。
  17. 如有申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該聯合還包含第三組分，該第三組分選自阿片類藥物、糖皮質激素、非甾體抗炎藥、麻醉藥、局部麻醉藥、抗抑鬱藥、鈣離子通道拮抗劑、抗驚厥藥物、腎上腺β受體阻斷 劑、麻醉誘導劑。
  18. 一種醫藥組成物，含有申請專利範圍第1至10項中任一項所述的MOR激動劑或其可藥用鹽與KOR激動劑或其可藥用鹽，以及一種或多種可藥用的賦型劑、稀釋劑或載體。
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