CN111065390B - Kor激动剂与mor激动剂联合在制备治疗疼痛的药物中的用途 - Google Patents

Kor激动剂与mor激动剂联合在制备治疗疼痛的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

KOR激动剂与MOR激动剂联合在制备治疗疼痛的药物中的用途。所述KOR激动剂选自如通式(I)所示化合物，所述MOR激动剂选自如通式(II)所示化合物，其中通式(I)、(II)的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

KOR激动剂与MOR激动剂联合在制备治疗疼痛的药物中的用途
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种KOR激动剂与MOR激动剂联合在制备缓解和/或治疗疼痛的药物中的用途。
背景技术
疼痛指一种人的官能性或实质性的感受。疼痛的分类较为复杂，按照病因分类主要分为外伤性疼痛，病理性疼痛，代谢性疾病引起的疼痛，神经源性疼痛，组织、器官畸形引起的疼痛，心理性疼痛，复合因素引起的疼痛；按照病程分类主要可分为短暂性疼痛，急性疼痛，慢性疼痛；按照疼痛程度分类可分为微痛，轻痛，甚痛，剧痛；按照解剖部位主要可分为头痛，颌面部痛，项枕部疼痛，颈肩痛，上肢痛，胸部痛，腹痛，腰腿痛；按照疼痛发生部位和引起原因等可分为末梢性疼痛，中枢性疼痛，心理性疼痛。疼痛性疾病的病因复杂，表现的症状各异，患者对疼痛耐受的程度和治疗的反应个体差异很大，目前临床常用治疗疼痛的药物主要有抗炎镇痛药，麻醉性镇痛药，局部麻醉药，抗癫痫药，抗抑郁药物等，虽然用于镇痛的药物较多，但是依然存在着便秘、呼吸抑制、镇静和嗜睡、呕心和呕吐、急性中毒、身体依赖和耐药性、精神依赖等问题。
阿片类药物是临床常用的镇痛药物，尤其是重度疼痛和晚期癌症患者的治疗中占据重要位置，主要通过作用于阿片类受体产生镇痛作用。阿片类受体是G蛋白偶联受体超家族的一员，参与镇痛、抑制肠胃蠕动、呼吸抑制、心肌保护、免疫反应等多种生理活动。一般认为阿片受体可以分为4种亚型：μ阿片受体(MOR)，δ阿片受体(DOR)，κ阿片受体(KOR)和阿片样受体-1(ORL-1)。研究发现，MOR受体与吗啡肽1的结合能力最强，因此临床上使用的阿片类镇痛剂主要为MOR激动剂，有吗啡、曲马多、芬太尼、羟考酮等，但是长期使用该类药物会造成镇痛耐受，依赖和成瘾等严重副作用，目前正在进行III期临床的MOR激动剂有Trevena Inc公司正在开发的TRV-130。WO2017063509公开了一种新的MOR激动剂，其结构如下所示：
Figure GPA0000285926580000031
WO2012129495公开了一种结构类似的MOR激动剂。
基于对阿片类受体各亚型结构与功能认识的研究，打破了以前一般认为针对单一阿片受体的高选择性配体会有高活性低毒副作用，现在更多研究发现高选择性激动剂反而会增强副作用。研究认为不同亚型的阿片受体之间存在不同程度的结构或功能上的相互作用，共同参与镇痛等生理活动。Fujita-Hamabe等人的研究证实(Journal of Pharmacy andPharmacology，2010，62(8)：995-1002)KOR可以抑制MOR的脱敏，加速MOR细胞内循环使表面受体增加，同时还能够降低蛋白激酶C的活性，从而抑制MOR激动剂的镇痛耐受和依赖作用；Cunha TM等人的研究发现([J].Molecular pain，2012，8(1)：10)外周激活KOR可以抑制炎症痛，而且激活外周MOR能够抑制前列腺素E2诱导的进行性痛觉过敏，现有报道激活KOR也能够抑制炎症痛觉过敏，其机制可能通过nNOS/NO信号通路激活PI3Kγ/AKT信号通路；刘荣等报道了KOR激动剂纳布啡与MOR激动剂舒芬太尼用于老年全髋关节置换术后镇痛镇静效果([J].中国药业，2016，25(22)：41-44)，显示联合给药镇痛效果优于单独给药，恶心呕吐、皮肤瘙痒等不良反应也显著降低。
专利申请PCT/CN2017/087328提供一种新的KOR激动剂，在脑组织中分布极低，对中枢神经系统影响较小、对血清钠几乎不影响，不易成瘾，安全性更高，其结构如下所示：
Figure GPA0000285926580000032
WO2008060552公开了一种结构类似的KOR激动剂，以及与其他阿片受体激动剂、NSAIDs、抗抑郁药联用用于镇痛的用途；WO2016073443公开了一种类似的KOR激动剂用于治疗手术疼痛、硬组织疼痛的用途；WO2008057608公开了类似的KOR激动剂与MOR激动剂联用治疗疼痛，并减少MOR激动剂剂量、达到减少不良反应的用途；WO2015065867公开了一种类似的KOR激动剂在MOR激动剂给药后使用，用于减轻MOR激动剂致呕吐作用的用途。综上所述，KOR激动剂与MOR激动剂联用是颇具潜力的用于疼痛的缓解和/或治疗的方法。本发明提供了一种结构新颖的KOR激动剂与MOR激动剂联合在制备缓解和/或治疗疼痛的药物中的用途。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种KOR激动剂与MOR激动剂联合在制备缓解和/或治疗疼痛的药物中的用途。
所述KOR激动剂选自如通式(I)所示化合物、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure GPA0000285926580000041
其中：
G选自O、-NR4和-CR5R6；
R1选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7和-NR8R9，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR7、-C(O)R7和-C(O)OR7，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR7、-C(O)R7和-C(O)OR7，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、羟烷基、氨基、羧酸酯基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9和-NHC(O)NR8R9，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5和R6各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟烷基、羟基、氨基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9和-NHC(O)NR8R9，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7选自氢原子、烷基、氨基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟烷基、羟基、氨基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1或2。
优选的，所述的KOR激动剂选自如通式(I-A)所示的化合物：
Figure GPA0000285926580000051
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
G、R2、R3如通式(I)所示的化合物中所定义。
进一步优选的，所述KOR激动剂选自如通式(I-B)所示的化合物：
Figure GPA0000285926580000061
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
G和R2如通式(I)所示的化合物中所定义。
进一步优选的，所述KOR激动剂选自如通式(I-C)所示的化合物：
Figure GPA0000285926580000062
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
R2如通式(I)所示的化合物中所定义。
进一步优选的，所述的KOR激动剂或其可药用盐选自：
Figure GPA0000285926580000063
Figure GPA0000285926580000071
Figure GPA0000285926580000072
优选
Figure GPA0000285926580000073
上述优选的方案中，所述的MOR激动剂选自如通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure GPA0000285926580000074
其中：
环A选自环烷基和杂环基；
R选自芳基和杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3和-NR4R5中的一个或多个取代基所取代；
R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3和-NR4R5，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3和-NR4R5，其中所述的烷基、烷氧基、烯基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者两个R2一起形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基或杂环基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、烷基、氘代烷基、氨基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4和R5各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟烷基、羟基、氨基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
p、q各自独立地为0、1、2、3或4；且
m为0、1或2。
优选的，所述的MOR激动剂选自如通式(II-B)所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
Figure GPA0000285926580000081
其中：
R1、R2和p如通式(II)所示的化合物中所定义。
进一步优选的，所述的MOR激动剂或其可药用盐选自：
Figure GPA0000285926580000082
Figure GPA0000285926580000091
Figure GPA0000285926580000092
优选
Figure GPA0000285926580000093
在本发明另一个优选的方案中，所述的MOR激动剂选自盐酸二氢吗啡酮、吗啡、羟考酮、丁丙诺啡、舒芬太尼、芬太尼、曲芬太尼、瑞芬太尼、他喷他多、NKTR-181、艾沙度林、苯并氢可酮、洛哌丁胺、oliceridine、samidorphan、cebranopadol、他喷他多、美沙酮、曲马朵、TV-46763、氢可酮、dexketoprofen、羟吗啡酮、MH-200、左啡诺、Sedatin、去甲基曲马多、IBCh-07、HS-731、Cyt-1010、曲美布汀3-硫代氨基甲酰基-苯磺酸盐、thienorphine、trimebutine、TRV-734、TRK-130、氢吗啡酮、氢吗啡酮前药、EU-178、OREX-1038、AIKO-152、TH-030418、CC-408、XE-440、CYX-6、Org-41793、DPI-125、KN-203、JVA-3025、suboxone、AT-121、VRP-26、内吗啡肽、NKTR-196、NKTR-174、NKTR-192、NESS-117-OPB、SYK-524、HS-731、HS-198、Dmt-Tic类似物、内啡肽1衍生物、MMP-2200、SEO-16、TLI-0326、BU-08028、BU-08073、TLI-1186、KIN-3031、Neo-1509、GRT-6006、MCP-201、NE-2、MGM-9、EN-3231、NRP-290、NS-7051、CDS-PM-101、frakefamide、BCH-2687、SS-620、VANH-36、443C81、OHM-329、皮啡肽四肽类似物、sameridine、OHM-3507、SEP-130551、BW-2378W92、sulfazocine、Z-4349、RP-63494、BCH-150、CP-840、CP-0719。
上述方案中，所述的KOR激动剂与MOR激动剂具有缓解和/或治疗疼痛的协同药效作用；优选的，所述的化合物5或其可药用的盐与化合物20或其可药用的盐具有缓解和/或治疗疼痛的协同药效作用。
在本发明中，提供了一种缓解和/或治疗疼痛的办法，包括向患者施用上述KOR激动剂盐和MOR激动剂。
本发明所述的用途，所述的疼痛选自急性疼痛、慢性疼痛，所述的慢性疼痛选自头痛、颌面部痛、项枕部疼痛、颈肩痛、上肢痛、胸部痛、腹痛、腰腿痛、生殖道疼痛、泌尿道疼痛、痛经。
本发明所述的用途，所述的疼痛选自创伤性疼痛，炎性疼痛，缺血性疼痛，代谢性疾病引起的疼痛，神经源性疼痛，组织、器官畸形引起的疼痛，分娩疼痛，恶性增殖疾病引起的疼痛。
本发明所述的用途，所述的创伤性疼痛选自手术引起的疼痛(例如阑尾切除术、开放式结肠直肠手术、疝气修复、前列腺切除术、结肠摘除术、胃切除术、脾切除术、结肠切除术、结肠造口术、骨盆腹镜检查书、输卵管结扎、子宫切除术、输精管切除术或胆囊切除术导致的手术后疼痛)、医疗处理后疼痛(例如结肠镜检查、膀胱镜检查、宫腔镜检查或者宫颈或子宫内膜活组织检查之后的疼痛)、骨折疼痛、烧伤性疼痛、腹部外伤性疼痛、脊柱外伤性疼痛、胸部外伤性疼痛、外伤后头痛。
本发明所述的用途，所述的炎性疼痛选自炎性头痛、组织炎性疼痛(例如类风湿性关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎)、器官及腺体炎性疼痛(例如，胃食管反流性疾病、胰腺炎、急性肾盂肾炎、溃疡性结肠炎、胆囊炎、肝硬化、肝囊肿、肝炎、十二指肠溃疡或胃溃疡、食道炎、胃炎、胃肠炎、结肠炎、憩室炎、肠梗阻、卵巢囊肿、盆腔炎症疾病、溃疡穿孔、腹膜炎、前列腺炎、间质性膀胱炎)、血管炎性疼痛。
本发明所述的用途，所述的缺血性疼痛选自缺血性头痛、肢体缺血性疼痛、组织缺血性疼痛、器官及腺体缺血性疼痛。
本发明所述的用途，所述的代谢性疾病引起的疼痛选自痛风引起的疼痛、糖尿病引起的疼痛。
本发明所述的用途，所述的神经源性疼痛选自幻肢痛、残端痛、灼性神经痛、带状疱疹后遗神经痛、交感神经相关性疼痛、灼热足综合征引发的疼痛、叶酸缺乏性周围神经痛、维生素B12缺乏性周围神经痛、维生素B1缺乏性多发性神经、麻风病性神经痛。
本发明所述的用途，所述的恶性增殖疾病引起的疼痛选自肿瘤引起的疼痛，包括但不限于白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、胰腺癌、头颈部癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、黑色素瘤、脑瘤引起的疼痛。
本发明所述的用途，所述的疼痛选自中至重度疼痛，优选的，所述的中至重度疼痛选自创伤性疼痛、分娩疼痛、肿瘤引起的疼痛、炎性疼痛。
本发明所述的用途，所述的中至重度疼痛对非阿片类镇痛药物、弱阿片类镇痛药物不适用和/或不敏感。
本发明提供上述KOR激动剂联合上述MOR激动剂作为缓解和/或治疗疼痛的药物。
本发明所述的用途，其中，所述的KOR激动剂与MOR激动剂重量比例范围为0.01-1000，选自1000/1、750/1、500/1、400/1、250/1、200/1、100/1、100/3、90/1、80/1、75/1、70/1、60/1、50/1、40/1、30/1、30/7、20/1、20/7、20/3、20/9、25/1、25/2、25/3、25/4、25/6、25/7、25/8、25/9、25/18、15/1、15/2、15/4、18/1、18/5、18/7、14/1、14/3、14/5、14/9、12/1、12/5、12/7、10/1、10/3、10/7、10/9、9/1、9/2、9/4、8/1、8/3、8/5、7/1、7/2、7/3、7/4、7/5、7/6、6/1、6/5、5/1、5/2、5/3、5/4、4/1、4/3、3/1、3/2、2/1、1/1、1/2、1/3、1/5、1/10、1/20、1/25、1/30、1/50，优选自1/1、5/3、2/1、15/7、5/2、3/1、10/3、15/4、4/1、9/2、5/1、6/1、25/4、20/3、15/2、8/1、9/1、10/1、12/1、25/2、15/1、20/1、25/1、30/1、40/1、50/1、60/1、70/1、75/1、80/1、90/1、100/3、100/1、200/1、250/1。
本发明所述的用途，其中，所述的KOR激动剂给药剂量为0.001-250mg，优选自0.001mg、0.002mg、0.003mg、0.004mg、0.005mg、0.006mg、0.007mg、0.008mg、0.009mg、0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.05mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.75mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、18mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg；所述的MOR激动剂给药剂量为0.001-50mg，优选自0.001mg、0.002mg、0.003mg、0.004mg、0.005mg、0.006mg、0.007mg、0.008mg、0.009mg、0.01mg、0.02mg、0.025mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.075mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.2mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.2mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg。
本发明所述的用途，其中，进一步优选的，所述KOR激动剂选自化合物5或其可药用盐，给药剂量为0.001-20mg，优选自0.005mg、0.01mg、0.03mg、0.05mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.75mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、18mg、20mg。
本发明所述的用途，其中，进一步优选的，所述MOR激动剂选自化合物20或其可药用盐，给药剂量为0.001-20mg，优选自0.001mg、0.002mg、0.003mg、0.004mg、0.005mg、0.006mg、0.007mg、0.008mg、0.009mg、0.01mg、0.02mg、0.025mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.075mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.2mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.2mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg。
本发明所述的用途，其中，所述的KOR激动剂给药剂量为0.01-500μg/kg，优选自0.01μg/kg、0.05μg/kg、0.1μg/kg、0.2μg/kg、0.25μg/kg、0.3μg/kg、0.4μg/kg、0.5μg/kg、0.6μg/kg、0.7μg/kg、0.8μg/kg、0.9μg/kg、1μg/kg、2μg/kg、2.5μg/kg、3μg/kg、4μg/kg、5μg/kg、8μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、24μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、40μg/kg、50μg/kg、60μg/kg、70μg/kg、75μg/kg、80μg/kg、90μg/kg、100μg/kg、200μg/kg、250μg/kg、300μg/kg、400μg/kg、500μg/kg；所述的MOR激动剂给药剂量为0.001-500μg/kg，优选自0.003μg/kg、0.005μg/kg、0.01μg/kg、0.05μg/kg、0.1μg/kg、0.2μg/kg、0.25μg/kg、0.3μg/kg、0.4μg/kg、0.5μg/kg、0.6μg/kg、0.7μg/kg、0.8μg/kg、0.9μg/kg、1μg/kg、2μg/kg、2.5μg/kg、3μg/kg、4μg/kg、5μg/kg、8μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、24μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、40μg/kg、50μg/kg、60μg/kg、70μg/kg、75μg/kg、80μg/kg、90μg/kg、100μg/kg、200μg/kg、250μg/kg 300μg/kg、400μg/kg、500μg/kg。
本发明所述的用途，所述的KOR激动剂选自化合物5或其可药用盐，给药剂量为0.01-150μg/kg，优选自0.01μg/kg、0.05μg/kg、0.1μg/kg、0.2μg/kg、0.25μg/kg、0.3μg/kg、0.4μg/kg、0.5μg/kg、0.6μg/kg、0.7μg/kg、0.8μg/kg、0.9μg/kg、1μg/kg、2μg/kg、2.5μg/kg、3μg/kg、4μg/kg、5μg/kg、8μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、24μg/kg、25μg/kg、40μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg。
本发明所述的用途，所述的MOR激动剂选自化合物20或其可药用盐，给药剂量为0.001-150μg/kg，优选自0.003μg/kg、0.005μg/kg、0.01μg/kg、0.05μg/kg、0.1μg/kg、0.2μg/kg、0.25μg/kg、0.3μg/kg、0.4μg/kg、0.5μg/kg、0.6μg/kg、0.7μg/kg、0.8μg/kg、0.9μg/kg、1μg/kg、2μg/kg、2.5μg/kg、3μg/kg、4μg/kg、5μg/kg、8μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、24μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、40μg/kg、50μg/kg、60μg/kg、70μg/kg、75μg/kg、80μg/kg、90μg/kg、100μg/kg。
本发明所述联合的给药方式选自：同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。
本发明进一步涉及一种MOR激动剂与KOR激动剂联合在制备缓解和/或治疗疼痛中的用途，其中，所述KOR激动剂首次给药剂量为维持剂量的0.05-50倍，所述MOR激动剂首次给药剂量为维持剂量的1-50倍。
本发明进一步涉及一种KOR激动剂与MOR激动剂联合在制备缓解和/或治疗疼痛中的用途，其中KOR激动剂的给药频次为一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次、一月一次，MOR激动剂的给药频次为一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次、一月一次。
在上述方案中，所述联合还包含任选包含第三组分，所述第三组分选自所述第三组分选自阿片类药物、糖皮质激素、非甾体抗炎药、局部麻醉药、抗抑郁药、钙离子通道拮抗剂、抗惊厥药物、肾上腺β受体阻断剂、麻醉药以及麻醉诱导剂。
本发明还涉及一种KOR激动剂与MOR激动剂的药物组合物，包含任选的一种或多种药用载体、赋形剂和/或稀释剂。所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，包含活性成分为KOR激动剂、MOR激动剂的药物制剂，可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
本发明所述的KOR激动剂与MOR激动剂药物组合物，可以单独给药，或者与一种或多种治疗剂联合使用。
本发明所述的KOR激动剂与MOR激动剂在制备制备缓解和/或治疗疼痛的药物中的用途，所述KOR激动剂和MOR激动剂可通过口服、胃肠外给药(包括但不限于皮下注射、静脉注射、腹腔注射)形式给药。
待组合的各成分(例如，KOR激动剂与MOR激动剂，KOR激动剂与MOR激动剂与其他任意第三组分药物)可同时给药或依次顺序地分开用药。此外，待组合的各成分还可以以同一制剂形式或以分开的不同制剂的形式联合给药。
本发明中，所谓“联合或联用”是一种给药方式，其包括两种或两种以上药物先后，或同时给药的各种情况，此处所谓“同时”是指在同一给药周期给予KOR激动剂与MOR激动剂，或KOR激动剂与MOR激动剂与其他任意第三组分药物，例如一天内、三天内、一周内、二周内、一个月内给予两种或两种以上药物。所谓“先后或相继”给药，则包括在不同给药周期内分别给予KOR激动剂与MOR激动剂，或KOR激动剂与MOR激动剂与其他任意第三组分药物的情况。这些给药方式，均属于本发明所述的联合给药。
本发明所述的“有效量”包含足以改善或预防医字病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
发明详述
在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“羧酸基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中任意一种或几种。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子，最优选包含5至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000285926580000161
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000285926580000171
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000285926580000172
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选苯基并环戊基、四氢萘基。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含5至6个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000285926580000181
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000285926580000182
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000285926580000191
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure GPA0000285926580000192
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选5至6元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure GPA0000285926580000193
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更优选吡唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure GPA0000285926580000201
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基如上所定义。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“氨基保护基”指适用于保护(阻止)氨基发生化学反应的基团，但它在分子其他部位需要进行的化学反应结束后容易被脱除。这些基团的典型代表有未取代的或取代的酰基、未取代的或取代的烯丙基、芳基、芳烷氧基甲基、芳烷基或与氮原子一起形成杂环基以及盐。非限制性实施例包含叔丁氧羰基(Boc)、苄氧基羰基、异丁氧基羰基、芴甲氧羰基(Fmoc)、苯甲酰基、取代的苯甲酰基、丁酰基、乙酰基、三氟乙酰基、邻本二甲酰亚胺基(Pht)、琥珀酰亚氨基、马来酰亚氨基、苄基、烯丙氧羰基和对甲氧基苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、酰基氨基、酰基等取代的苄基、邻甲基苄基、三苯甲基和二苯甲基的一个或多个取代基所取代。所述氨基保护基优选为叔丁氧羰基和芴甲氧羰基(Fmoc)。
术语“协同药效作用”包含药效相加作用、药效增强作用、药效增敏作用，本发明的“协同药效作用”包括但不限于减少单独使用KOR激动剂、MOR激动剂时耐受现象，减少单独使用KOR激动剂、MOR激动剂时的剂量，减少KOR激动剂、MOR激动剂单独使用时的不良反应，增强单独使用相同剂量的KOR激动剂和/或相同剂量的MOR激动剂的缓解和/或治疗疼痛的效果。
术语“急性疼痛”指由皮肤、深部身体结构或器官的损伤和/或疾病产生的有害刺激引起的疼痛，或由不产生实际组织损伤的肌肉或器官的异常功能引起的短时间疼痛。
术语“慢性疼痛”指持续超出急性疾病通常的病程或损伤治愈的合理时间，或与引起持续疼痛的慢性病理过程有关，或疼痛以一定间隔复发数天、数周、数月、数年；此外慢性疼痛还包括如果在应该已经达到治愈后或超过通常的治疗过程后仍存在疼痛。
术语“炎性疼痛”指局部急性炎症或是慢性炎症刺激神经所致的疼痛。
术语“缺血性疼痛”指肢体或脏器血供不佳产生的疼痛。
术语“神经源性疼痛”指周围或中枢神经系统原发性或继发性损害或功能障碍或短暂紊乱引起的疼痛。
术语“恶性增殖疾病引起的疼痛”指体细胞恶性增殖导致的肿瘤、癌症引起的疼痛，病毒在人体器官、腺体、血液系统、皮肤恶性增殖导致病变引起的疼痛，细菌在人体器官、腺体、血液系统、皮肤恶性增殖导致病变引起的疼痛。
术语“组织”指一些形态相同或类似、机能相同的细胞群，包括但不限于上皮组织、结缔组织、肌肉组织、神经组织，例如软骨组织、骨组织、骨骼肌、心肌、平滑肌。
术语“中至重度疼痛”指需用止痛药物才能缓解的剧烈疼痛、影响疾病治疗和/或生命体征、影响康复的持续性疼痛。
术语“首次剂量”指消除临床症状且需进行连续用药时，第一次所给予的剂量。
术语“维持剂量”指在临床症状得到控制或缓解后，为巩固和维持疗效的用量。
术语“按疼痛需求给药”指按哺乳动物自我对疼痛感知程度的大小，以缓解和/或治疗疼痛的目的进行给药。
术语“手术”所指含义并不局限于传统手术定义，所述手术包含按照卫生部手术分级分类目录(2011年版)收载内容，本发明所述的手术广泛的包含至少在皮肤和粘膜具有一个切口的外科手术，非传统定义的内科手术操作(例如涉及诊断及治疗的介入操作)。
术语“手术引起的疼痛”指机体的组织受到手术伤害损伤或刺激后的一种疼痛反应，涵盖围手术期间的术前、术中、术后引起的疼痛，包含但不限于外科手术后疼痛(例如阑尾切除术、开放式结肠直肠手术、疝气修复、前列腺切除术、结肠摘除术、胃切除术、脾切除术、结肠切除术、结肠造口术、骨盆腹镜检查术、输卵管结扎、子宫切除术、输精管切除术或胆囊切除术导致的手术后疼痛)、医疗处理后疼痛(例如结肠镜检查、膀胱镜检查、宫腔镜检查或者宫颈或子宫内膜活组织检查之后的疼痛)。
术语“肿瘤引起的疼痛”指肿瘤直接引起的疼痛，肿瘤治疗引起的疼痛，肿瘤间接引起的疼痛。
附图说明
图1为本发明的KOR激动剂与MOR激动剂(化合物5与化合物20)联用在切口疼痛试验中对大鼠机械刺激缩抓阈值的影响。
具体实施方式
以下提供本发明的组合物在缓解和/或治疗疼痛用途中的示例性试验方案，以显示本发明组合物的有利活性或有益技术效果。但是应当理解，下述试验方案仅仅是对本发明内容的示例，而不是对本发明范围的限制。本领域技术人员在本说明书的教导下，能够对本发明的技术方案进行适当的修改或改变，而不背离本发明的精神和范围。
实施例1、化合物5的制备
化合物5是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
手性制备柱层析使用Prep Star SD-1(Varian Instruments Inc.)或SFC-multigram(Berger Instruments Inc.)
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例中的高效液相色谱法所用的高压液相色谱仪为(Gilson-281)，色谱柱为Shimadzu的Shim-pack PREP-ODS，所使用的流动相为三氟醋酸缓冲体系，即水(含0.05％三氟醋酸盐)-乙腈。
实施例中的各个以三氟醋酸盐形式存在的化合物可以采用以下通用方法得到游离态：将其三氟醋酸盐用合适的溶剂(如甲醇，乙醇，四氢呋喃，丙酮等)溶解，加入弱碱(如碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾等)调节pH值至中性，减压浓缩，纯化残余物得到游离态。
Figure GPA0000285926580000231
4-氨基-1-((2R，5R，8R，14R)-2-(4-氨基丁基)-8-苄基-5-异丁基-4，7，10-三氧代-14-苯基-3，6，9，12-四氮杂十五-1-酰基)哌啶-4-羧酸
Figure GPA0000285926580000241
第一步
4-苄基1-叔丁基4-(((苄氧基)羰基)氨基)哌啶-1，4-二羧酸1b
将4-(((苄氧基)羰基)氨基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸1a(1.2g，0.0032mol，采用公知的方法“Bioorganic Medicinal Chemistry Letters，2007，7(9)，2448-2451”制备而得)，苄溴(0.65g，0.0038mol)，碳酸铯(2.1g，0.0064mol)溶于20mL N，N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌反应12小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1b(800mg，无色粘稠状物)，产率：53％。
第二步
4-(((苄氧基)羰基)氨基)哌啶-4-羧酸苄酯盐酸盐1c
将1b(800mg，1.71mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入2mL 4M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，室温搅拌反应4小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物1c(800mg，浅黄色粘稠状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
(R)-1-(2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-((叔丁氧羰基)氨基)己酰基)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)哌啶-4-羧酸苄酯1e
将粗品1c(800mg，1.97mmol)和(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-((叔丁氧羰基)氨基)己酸1d(926mg，1.97mmol，采用公知的方法“ChemMedChem，2015，10(7)，1232-1239”制备而得)溶于20mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(1.12g，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.7mL，3.94mmol)，室温搅拌反应12小时。反应液倒入2N柠檬酸溶液中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1e(1.6g，黄色粘稠状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
(R)-1-(2-氨基-6-((叔丁氧羰基)氨基)己酰基)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)哌啶-4-羧酸苄酯1f
将粗品1e(1.6g，0.002mol)溶于10mL二氯甲烷中，加入10mL哌啶，室温搅拌反应2小时。反应液减压浓缩后用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1f(900mg，浅黄色固体)，产率：77％。
第五步
(R)-2-((R)-2-(2-氯乙酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)-4-甲基戊酸苄酯1i
将(R)-2-((R)-2-(2-氨基-3-苯基丙酰胺基)-4-甲基戊酸苄酯1g(500mg，1.36mmol，采用专利申请“US20110212882A1”公开的方法制备而得)和三乙胺(275mg，2.72mmol)溶于10mL二氯甲烷中，滴加入氯乙酰氯(230mg，2mmol)，室温搅拌反应12小时。反应液倒入水中，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1i(500mg，黄色粘稠状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
(R)-4-甲基-2-((R)-3-苯基-2-(2-(((R)-2-苯基丙基)氨基)乙酰胺基)丙酰胺基)戊酸苄酯5b
将1i(500mg，1.12mmol)和(R)-2-苯基丙-1-胺5a(228mg，1.68mmol，采用公知的方法“Angewandte Chemie，International Edition，2003，42(39)，4793-4795”制备而得)溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入碘化钾(372mg，2.24mmol)和碳酸钾(309mg，2.24mmol)，升温至60℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，加入水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物5b(600mg，棕黄色粘稠状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第七步
(9R，12R)-9-苄基-12-异丁基-2，2-二甲基-4，7，10-三氧代-5-((R)-2-苯基丙基)-3-氧杂-5，8，11-三氮杂十三-13-酸苄酯5c
将粗品5b(600mg，1.1mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入二碳酸二叔丁酯(361mg，1.66mmol)和三乙胺(222mg，2.2mmol)，室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5c(580mg，浅黄色粘稠状物)，产率：82％。
第八步
(9R，12R)-9-苄基-12-异丁基-2，2-二甲基-4，7，10-三氧代-5-((R)-2-苯基丙基)-3-氧杂-5，8，11-三氮杂十三-13-甲酸5d
将5c(580mg，0.9mmol)溶于10mL甲醇中，加入钯碳(60mg，催化量)，加毕，氢气置换三次，室温搅拌反应12小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物5d(500mg，浅黄色粘稠状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第九步
1-((9R，12R，15R)-9-苄基-15-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-12-异丁基-2，2-二甲基-4，7，10，13-四氧代-5-((R)-2-苯基丙基)-3-氧杂-5，8，11，14-四氮杂十六-16-酰基)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)哌啶-4-羧酸苄酯5e
将粗品5d(365mg，0.66mmol)，1f(393mg，0.66mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(376mg，0.99mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.16mL，0.99mmol)溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5e(170mg，浅黄色固体)，产率：23％。
第十步
4-氨基-1-((9R，12R，15R)-9-苄基-15-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-12-异丁基-2，2-二甲基-4，7，10，13-四氧代-5-((R)-2-苯基丙基)-3-氧杂-5，8，11，14-四氮杂十六-16-酰基)哌啶-4-羧酸5f
将5e(80mg，0.0706mmol)溶于10mL甲醇中，加入钯碳(10mg，催化量)，加毕，氢气置换三次，室温搅拌反应12小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物5f(60mg，白色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第十一步
4-氨基-1-((2R，5R，8R，14R)-2-(4-氨基丁基)-8-苄基-5-异丁基-4，7，10-三氧代-14-苯基-3，6，9，12-四氮杂十五-1-酰基)哌啶-4-羧酸三氟醋酸盐5g
将粗品5f(60mg，0.066mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入1mL 4M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，室温搅拌反应2小时。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物5g(30mg，白色固体)。
MS m/z(ESI)：708.6[M+1]
第十二步
4-氨基-1-((2R，5R，8R，14R)-2-(4-氨基丁基)-8-苄基-5-异丁基-4，7，10-三氧代-14-苯基-3，6，9，12-四氮杂十五-1-酰基)哌啶-4-羧酸5
将5g(30mg，0.028mmol)用5mL甲醇/水混合溶剂(V∶V＝10∶1)溶解，加入碳酸氢钠固体(10mg)搅拌30分钟，调节pH值至7左右，减压浓缩，所得残余物中加入10mL二氯甲烷，搅拌30分钟，过滤，滤饼用10mL二氯甲烷淋洗，滤液减压浓缩，得到标题产物5(17mg，白色固体)。
MS m/z(ESI)：708.6[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.33-7.19(m，10H)，4.90-4.84(m，2H)，4.64-4.61(m，2H)，4.42-4.39(m，1H)，3.86-3.74(m，5H)，3.20-3.12(m，4H)，2.94-2.84(m，4H)，2.61-2.54(m，2H)，2.20-2.15(m，3H)，1.79-1.70(m，2H)，1.68-1.60(m，8H)，1.45-1.40(m，3H)，1.30-1.20(m，5H)，0.99-0.76(m，6H).
实施例2、化合物20的制备
化合物20在制备过程中所需仪器、设备、物料如实施例1所示。
Figure GPA0000285926580000271
(1S，4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺
Figure GPA0000285926580000281
第一步
(S)-1，2，3，4-四氢萘-1-氨基甲酸叔丁酯11a
将(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺10a(3g，20.41mmol，采用“Angewandte Chemie-International Edition，45(28)，4641-4644，2006”公开的方法制备而得)溶解于100mL二氯甲烷中，加入三乙胺(5.7mL，40.82mmol)，加入二叔丁基二碳酸酯(4.9g，22.45mmol)，搅拌反应12小时。反应液依次用水(100mL)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(100mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物11a(5.6g，淡黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下步反应。
MS m/z(ESI)：248.3[M+1]
第二步
(S)-4-羰基-1，2，3，4-四氢萘-1-氨基甲酸叔丁酯11b
将粗品(S)-1，2，3，4-四氢萘-1-氨基甲酸叔丁酯11a(5.6g，20.41mmol)溶解于90mL丙酮和水(V/V＝2∶1)混合溶剂中，加入硫酸镁(5.5g，45.66mmol)，搅拌下缓慢加入高锰酸钾(7.22g，45.66mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以正己烷和乙酸乙酯体系纯化所得残余物，得到标题产物11b(3.1g，类白色固体)，产率：52％。
MS m/z(ESI)：262.3[M+1]
第三步
(1S，4S)-4-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-氨基甲酸叔丁酯14a
将(S)-4-羰基-1，2，3，4-四氢萘-1-氨基甲酸叔丁酯11b(100mg，0.883mmol)溶解于5mL甲苯中，降温至0℃，加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(0.1ml，0.076mmol)，搅拌5分钟，加入硼烷甲基硫醚(0.88ml，0.76mmol)，搅拌反应2小时。加入50ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以二氯甲烷和甲醇体系纯化所得残余物，得到标题产物14a(60mg，白色固体)，产率60％。
MS m/z(ESI)：208.3[M-55]
第二步
(1S，4S)-4-乙氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-氨基甲酸叔丁酯19a
将粗品(1S)-4-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-氨基甲酸叔丁酯14a(850mg，3.23mmol)，氧化银(76mg，0.33mmol)和碘乙烷(1.3mL，16.15mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，搅拌反应48小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物19a(800mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下步反应。
MS m/z(ESI)：236.1[M-55]
第三步
(1S，4S)-4-乙氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-胺19b
将粗品化合物19a(698mg，2.4mmol)溶解于4mL二氯甲烷中，加入8mL4M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，乙酸乙酯打浆(30mL)，过滤，滤饼溶于20mL二氯甲烷和甲醇(V∶V＝5∶1)的混合溶剂中，用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH为7～8，反应液减压浓缩，用二氯甲烷和甲醇(V∶V＝5∶1)的混合溶剂洗涤(30mL×2)，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物19b(310mg，黄色液体)，产物不经纯化直接进行下步反应。
MS m/z(ESI)：191.1[M+1]
第四步
(1S，4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺20
将(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙醛5a(500mg，1.85mmol，采用专利申请“WO2012129495”公开的方法制备而得)，粗品化合物19b(310mg，1.85mmol)溶解于30mL二氯乙烷中，搅拌反应40分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(980mg，4.63mmol)，搅拌反应2小时。依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×3)，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以二氯甲烷和甲醇体系纯化所得残余物，得到标题产物20(280mg，黄色粘稠固体)，产率：35％。
MS m/z(ESI)：435.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.74(d，1H)，9.58(d，1H)，8.94(d，1H)，8.37(d，1H)，7.94(d，1H)，7.67(d，1H)，7.52(d，1H)，7.47(t，1H)，4.46-4.49(m，1H)，4.30-4.33(m，1H)，3.84-3.87(m，1H)，3.66-3.70(m，2H)，3.53-3.56(m，2H)，2.82-2.85(d，2H)，2.67(s，2H)，2.39-2.41(m，4H)，2.30-2.33(m，4H)，1.85(s，2H)，1.48-1.52(m，6H)，1.27(m，3H).
实施例3、本发明KOR激动剂与MOR激动剂联用对大鼠切口疼痛治疗的效果
供试品
化合物5(按照实施例1所述方法制备)、化合物20(按照实施例2所述方法制备)，药物剂量均按碱基计算。
试验动物
实验用Wistar雄性大鼠，购自上海斯莱克实验动物有限公司，购入时140-160g/只，5只/笼饲养，12/12小时光/暗周期调节，温度23±1℃恒温，湿度50～60％，自由进食进水。动物购进后，进行适应性饲养3天以上后开始实验。
试验仪器
电子触觉测量仪(电子Von Frey)：UGO BASILE，型号38450。
供试品溶液配制
化合物5、化合物20均采用生理盐水配制。
实验方法
大鼠按照体重随机分组，分为空白对照组(n＝10)，模型组(n＝10)及给药组(n＝50)。其中，给药组分为化合物20-0.03mg/kg(n＝10)，化合物5-0.3mg/kg组(n＝10)，化合物5-0.1mg/kg+化合物20-0.03mg/kg组(n＝10)，化合物5-0.3mg/kg+化合物20-0.03mg/kg组(n＝10)，化合物5-1mg/kg+化合物20-0.03mg/kg组(n＝10)。其中模型组和给药组进行切口手术。手术时用异氟烷麻醉后，用10号手术刀片在左后爪足底中部切开1em长的切口，通过皮肤和筋膜，用3-0无菌丝手术缝合线缝合皮肤。受伤部位用抗生素软膏和碘伏消毒，动物放回原处过夜恢复。24h后尾静脉注射药物，空白对照组和模型组生理盐水注射15min后再次注射生理盐水。单独给予化合物20组静脉注射相应剂量的化合物20和用于配制化合物5的空白溶剂；单独给予化合物5组静脉注射相应剂量的化合物5和用于配制化合物20的空白溶剂；联用组先给予相应剂量的化合物5进行静脉注射，15min后再给予相应剂量的化合物20进行静脉注射。各组注射30min后采用电子触觉测量仪测定机械疼痛阈值，评价药物对手术切口疼痛的镇痛作用及其作用强度。
数据表达和统计学处理
实验数据表示为平均数(Mean)±标准差(S.D.)。采用excel软件t检验进行统计比较。将模型组与空白对照组数据进行分析比较，是否存在显著数理统计意义，#P＜0.05表示模型组与空白对照组比较具有显著性差异，##P＜0.01表示模型组与空白对照组比较具有高度显著性差异。ΔP＜0.05表示受试药组与模型组比较具有显著性差异，ΔΔP＜0.01表示受试药组与模型组比较具有高度显著性差异。*P＜0.05表示药物联用组与单用组比较具有显著性差异，**P＜0.01表示药物联用组与单用组比较具有高度显著性差异。
实验结果：
见附图1
实验结论：
实验结果显示(附图1，mpk为mg/kg缩写)，正常对照组大鼠触痛阈值为14.48g，模型组触痛阈值为8.91g，与正常组比较，模型组触痛阈值明显下降(P＜0.05)；给药后与模型组比较，化合物20-0.03mg/kg组能明显增加大鼠的触痛阈值(P＜0.01)，达到14.46g，增加幅度为62.3％；化合物5-0.3mg/kg组能明显增加大鼠的触痛阈值(P＜0.01)，达到17.92g，增加幅度为101.1％。
与模型组比较，化合物20-0.03mg/kg分别与化合物5-0.1mg/kg、化合物5-0.3mg/kg、化合物5-1mg/kg联用均能明显增加大鼠的触痛阈值，分别达到17.96g、22.29g和33.46，增加幅度分别为101.6％、150.1％和275.5％(P＜0.01)，体现出KOR激动剂的量效关系。三个剂量联用药效均优于单用化合物20-0.03mg/kg，其中与化合物5-0.3mg/kg、化合物5-1mg/kg联用具有统计学差异(P＜0.01)。
与单用化合物5-0.3mg/kg相比，化合物20-0.03mg/kg+化合物5-0.1mg/kg与其痛阈增加幅度相当；化合物20-0.03mg/kg联用化合物5-0.3mg/kg、化合物5-1mg/kg药效均优于单用化合物5-0.3mg/kg，其中联用化合物5-1mg/kg具有统计学差异(p＜0.01)。
综上所述，化合物20-0.03mg/kg和化合物5-0.3mg/kg单独给予大鼠均具有较好的抑制切口疼痛作用(P＜0.01)；此外，联合给药组的试验结果表现出化合物20与化合物5具有协同作用，其联用药效均优于相同剂量的单独使用。

Claims (9)

1.一种κ阿片受体(KOR)激动剂与μ阿片受体(MOR)激动剂联合在制备缓解和/或治疗疼痛的药物中的用途，其特征在于，
所述KOR激动剂为
Figure FDA0003849533620000011
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
所述MOR激动剂为
Figure FDA0003849533620000012
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐。
2.如权利要求1的用途，其特征在于，所述的疼痛选自急性疼痛、慢性疼痛，所述的慢性疼痛选自头痛、颌面部痛、项枕部疼痛、颈肩痛、上肢痛、胸部痛、腹痛、腰腿痛、生殖道疼痛、泌尿道疼痛、痛经。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述疼痛选自创伤性疼痛、炎性疼痛、缺血性疼痛、代谢性疾病引起的疼痛、神经源性疼痛、组织及器官畸形引起的疼痛、分娩疼痛、恶性增殖疾病引起的疼痛，所述的创伤性疼痛选自手术引起的疼痛、骨折疼痛、烧伤性疼痛、腹部外伤性疼痛、脊柱外伤性疼痛、胸部外伤性疼痛、外伤后头痛；所述的炎性疼痛选自炎性头痛、组织炎性疼痛、器官及腺体炎性疼痛、血管炎性疼痛；所述的缺血性疼痛选自缺血性头痛、肢体缺血性疼痛、组织缺血性疼痛、器官及腺体缺血性疼痛；所述的代谢性疾病引起的疼痛选自痛风引起的疼痛、糖尿病引起的疼痛；所述的神经源性疼痛选自幻肢痛、残端痛、灼性神经痛、带状疱疹后遗神经痛、交感神经相关性疼痛、灼热足综合征引发的疼痛、叶酸缺乏性周围神经痛、维生素B12缺乏性周围神经痛、维生素B1缺乏性多发性神经、麻风病性神经痛；所述的恶性增殖疾病引起的疼痛选自肿瘤引起的疼痛。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述疼痛选自白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、胰腺癌、头颈部癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、黑色素瘤、脑瘤引起的疼痛。
5.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的疼痛选自中至重度疼痛。
6.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的疼痛选自创伤性疼痛、分娩疼痛、肿瘤引起的疼痛、炎性疼痛。
7.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的中至重度疼痛对非阿片类镇痛药物、弱阿片类镇痛药物不适用和/或不敏感。
8.如有权利要求1所述的用途，其特征在于，所述联合还包含第三组分，所述第三组分选自阿片类药物、糖皮质激素、非甾体抗炎药、麻醉药、局部麻醉药、抗抑郁药、钙离子通道拮抗剂、抗惊厥药物、肾上腺β受体阻断剂、麻醉诱导剂。
9.一种药物组合物，含有权利要求1所述的MOR激动剂或其可药用盐与KOR激动剂或其可药用盐，以及一种或多种可药用的赋型剂、稀释剂或载体。
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