KR20200096787A - 통증을 치료하는 약물의 제조에 있어서의 kor 작용제 및 mor 작용제의 조합의 용도 - Google Patents

통증을 치료하는 약물의 제조에 있어서의 kor 작용제 및 mor 작용제의 조합의 용도 Download PDF

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궈칭 카오
창용 양
리안샨 장
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지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드
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Abstract

통증을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 KOR 작용제 및 MOR 작용제의 조합의 용도가 개시된다. 상기 KOR 작용제는 일반식 (I)로 표시되는 화합물로부터 선택되고, 상기 MOR 작용제는 일반식 (II)로 표시되는 화합물로부터 선택되며, 일반식 (I) 및 (II)에서 각 치환체의 정의는 상세한 설명에 정의된 것과 같다.
Figure pct00038

Description

통증을 치료하는 약물의 제조에 있어서의 KOR 작용제 및 MOR 작용제의 조합의 용도
본 발명은 의약 분야에 속하며, 통증을 완화 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 KOR 작용제(agonist) 및 MOR 작용제의 조합의 용도에 관한 것이다.
통증은 개인의 기능적 또는 실질적 감정에 관한 것이다. 통증의 분류는 복잡하다. 병인학에 따르면, 통증은 주로 외상성 통증, 병리적 통증, 대사성 질환에 의해 초래되는 통증, 신경성 통증, 조직 및 기관 기형에 의해 초래되는 통증, 정신적 통증, 및 조합된 인자들에 의해 초래되는 통증으로 분류된다. 과정에 따르면, 통증은 주로 일시적 통증, 급성 통증 및 만성 통증으로 분류된다. 정도에 따르면, 통증은 미약한 통증, 가벼운 통증, 심각한 통증 및 극심한 통증으로 분류된다. 해부학에 따르면, 통증은 주로 두통, 악안면(maxillofacial) 통증, 경부 후두부 통증, 목 및 어깨 통증, 상지 통증, 흉부 통증, 복부 통증, 및 요대퇴부(lumbocrural) 통증으로 분류된다. 위치 및 원인에 따르면, 통증은 말초 통증, 중추 통증 및 정신적 통증으로 분류된다. 통증 질환의 원인은 복잡하고, 징후는 상이하다. 통증에 대한 내성 및 치료에 대한 반응의 정도는 환자들 사이에 매우 다양하다. 현재, 통증 치료를 위해 임상적으로 사용되는 약물은 주로 항-염증성 진통제, 마약성 진통제, 국소 마취제, 항-뇌전증 약물, 항-우울제 등을 포함한다. 무통증(analgesia)을 위한 많은 약물이 있지만, 여전히 변비, 호흡 억제, 진정 및 기면, 구역질 및 구토, 급성 중독, 신체적 의존 및 약물 저항, 정신적 의존 등과 같은 많은 문제들이 있다.
오피오이드(opoid)는 임상 실무에서 흔히 사용되는 진통제이며, 특히 극심한 통증 및 진행된 암을 앓는 환자의 치료에 있어서 중요한 역할을 한다. 오피오이드는 1차적으로 오피오이드 수용체에 대한 작용을 통해 진통 효과를 생성한다. 상기 오피오이드 수용체는 G 단백질-결합 수용체 수퍼패밀리의 일원이며, 무통증, 위장관 운동의 억제, 호흡 억제, 심근 보호, 면역 반응 등과 같은 다양한 생리학적 활성에 참여한다. 일반적으로, 상기 오피오이드 수용체는 4가지 서브타입으로 나누어질 수 있다: μ 오피오이드 수용체(MOR), δ 오피오이드 수용체(DOR), κ 오피오이드 수용체(KOR), 및 오피오이드 수용체 유사-1(ORL-1). 연구 결과, MOR 수용체는 모르핀-1에 대한 가장 강한 결합능을 갖는 것으로 나타났다. 따라서, 임상 실무에 사용되는 오피오이드 진통제는 주로 모르핀, 트라마돌, 펜타닐, 옥시코돈 등과 같은 MOR 작용제이다. 그러나, 이들 약물의 장기간 사용은 무통증 내성, 의존성, 중독 등과 같은 극심한 부작용을 초래할 수 있다. 현재 임상 3상 연구 중인 MOR 작용제는 트레베나 인코포레이티드에 의해 개발된 TRV-130을 포함한다. WO2017063509는 신규한 MOR 작용제를 개시하며, 그 구조는 다음과 같다:
Figure pct00001
WO2012129495는 유사한 구조를 갖는 MOR 작용제를 개시한다.
오피오이드 수용체의 다양한 서브타입의 구조 및 기능 연구는 단일 오피오이드 수용체를 표적으로 하는 매우 선택적인 리간드가 높은 활성과 낮은 독성의 부작용을 가질 것이라는 기존의 이해를 약화시킨다. 현재, 더 많은 연구는 매우 선택적인 작용제가 부작용을 감소시키는 대신에 이를 증가시킬 수 있음을 발견한다. 연구는 무통증 등과 같은 생리학적 활성에 함께 참여하는 상이한 서브타입의 오피오이드 수용체 사이에 구조적 또는 기능적 상호작용의 정도가 상이함을 발견한다. 푸지타-하마베(Fujita-Hamabe) 등에 의한 연구(Journal of Pharmacy 및 Pharmacology, 2010, 62(8): 995-1002)는 KOR이 MOR의 탈감각을 억제하고, MOR의 세포내 순환을 가속화하여 표면 수용체를 증가시키고, 단백질 키나아제 C의 활성을 감소시켜서, MOR 작용제의 진통 내성 및 의존성을 억제할 수 있음을 보여준다. 쿤하(Cunha) TM 등의 연구([J]. Molecular pain, 2012, 8(1): 10)는 말초 MOR의 활성화가 염증성 통증 및 프로스타틴 E2-유도된 진행성 통각과민을 억제할 수 있음을 발견한다. KOR의 활성화 또한 염증성 통각과민을 억제할 수 있고, 그 메커니즘은 nNOS/NO 신호전달 경로를 통한 PI3K γ/AKT 신호전달 경로의 활성화를 수반할 수 있음이 보고되었다. 롱 리우(Rong LIU) 등([J]. China Pharmaceuticals, 2016, 25(22): 41-44)은 노인의 고관절 전치환술 후 KOR 작용제인 날부핀과 MOR 작용제인 수펜타닐의 무통증 및 진정 효과를 보고하고 있는데, 이는 병용 투여가 단일 투여보다 더 나은 진통 효과를 갖고, 구역질, 구토, 피부 가려움 등과 같은 부반응을 현저하게 감소시킴을 나타낸다.
특허 출원 번호 PCT/CN2017/087328은 신규한 KOR 작용제를 제공한다. 이는 뇌 조직에서 매우 낮게 분포하고, 중추 신경계에 미치는 영향이 적으며, 혈청 중 나트륨에는 거의 영향을 미치지 않는다. 이는 쉽게 중독되지 않으며, 보다 높은 안전성을 가진다. 그 구조는 다음과 같다:
Figure pct00002
WO2008060552는 유사한 구조를 갖는 KOR 작용제와, 다른 오피오이드 수용체 작용제, NSAID 및 항-우울제와 조합한 무통증에 대한 그의 용도를 개시한다. WO2016073443은 수술 통증 및 경화성 조직 통증을 치료하기 위한 유사한 KOR 작용제의 용도를 개시한다. WO2008057608은 통증을 치료할 뿐만 아니라 MOR 작용제의 용량 및 부작용을 감소시키기 위한 유사한 KOR 작용제 및 MOR 작용제의 조합의 용도를 개시한다. WO2015065867은 MOR 작용제에 의해 유도된 구토를 감소시키기 위하여 상기 MOR 작용제의 투여 후에 투여된 유사한 KOR 작용제의 용도를 개시한다. 요약하면, KOR 작용제 및 MOR 작용제의 병용 투여는 통증을 완화 및/또는 치료하기 위한 잠재적인 방법이다. 본 발명은 통증을 완화 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 신규한 구조의 KOR 작용제 및 MOR 작용제의 조합의 용도를 제공한다.
본 발명에 의해 해결되는 기술적 과제는 통증을 완화 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 KOR 작용제 및 MOR 작용제의 조합의 용도를 제공하는 것이다.
상기 KOR 작용제는 다음의 구조를 갖는 식 (I)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00003
상기에서,
G는 O, -NR4 및 -CR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -S(O)mR7 및 -NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
R2는 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR7, -C(O)R7 및 -C(O)OR7로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 각각 선택적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
R3은 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR7, -C(O)R7 및 -C(O)OR7로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 각각 선택적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 아미노, 알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -S(O)mR7, -NR8R9 및 -NHC(O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 히드록시, 아미노, 알콕시카르보닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -S(O)mR7, -NR8R9 및 -NHC(O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
R7은 수소, 알킬, 아미노, 알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 히드록시, 아미노, 알콕시카르보닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며; 및
m은 0, 1 또는 2이다.
바람직하게는, 상기 KOR 작용제는 식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00004
상기에서:
G, R2 및 R3는 식 (I)의 화합물에서 정의된 것과 같다.
더욱 바람직하게는, 상기 KOR 작용제는 식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00005
상기에서:
G 및 R2는 식 (I)의 화합물에서 정의된 것과 같다.
더욱 바람직하게는, 상기 KOR 작용제는 식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00006
상기에서:
R2는 식 (I)의 화합물에서 정의된 것과 같다.
더욱 바람직하게는,
상기 KOR 작용제 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Figure pct00007
, 바람직하게는
Figure pct00008
이다.
상기 바람직한 구현예에서, 상기 MOR 작용제는 식 (II)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00009
상기에서:
고리 A는 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -S(O)mR3 및 -NR4R5로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -S(O)mR3 및 -NR4R5로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
각각의 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -S(O)mR3 및 -NR4R5로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
또는 2개의 R2는 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하며, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 선택적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
R3은 수소, 알킬, 중수소화 알킬, 아미노, 알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 히드록시, 아미노, 알콕시카르보닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 및
m은 0, 1 또는 2이다.
바람직하게는, 상기 MOR 작용제는 식 (II-B)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
Figure pct00010
상기에서:
R1, R2 및 p는 식 (II)에서 정의된 것과 같다.
더욱 바람직하게는, 상기 MOR 작용제 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Figure pct00011
Figure pct00012
, 바람직하게는
Figure pct00013
이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 상기 MOR 작용제는 디히드로모르폰 히드로클로라이드, 모르핀, 옥시코돈, 부프레노르핀, 수펜타닐, 펜타닐, 트리펜타닐, 레미펜타닐, 타펜타돌, NKTR-181, 엘룩사돌린, 벤조히드로코돈, 로페라마이드, 올리세리딘, 사미도르판, 세브라노파돌, 타펜타돌, 메타돈, 트라마돌, TV-46763, 히드로코돈, 덱스케토프로펜, 옥시모르폰, MH-200, 레보르파놀, 세다틴, 데스메틸 트라마돌, IBCh-07, HS-731, Cyt-1010, 트리메부틴 3-티오카바모일-벤젠설포네이트, 티엔노르핀, 트리메부틴, TRV-734, TRK-130, 히드로모르폰, 히드로모르폰 전구약물, EU-178, OREX-1038, AIKO-152, TH-030418, CC-408, XE-440, CYX-6, Org-41793, DPI-125, KN-203, JVA-3025, 서복손(suboxone), AT-121, VRP-26, 엔도모르핀, NKTR-196, NKTR-174, NKTR-192, NESS-117-OPB, SYK-524, HS-731, HS-198, Dmt-Tic 유사체, 엔도르핀 1 유도체, MMP-2200, SEO-16, TLI-0326, BU-08028, BU-08073, TLI-1186, KIN-3031, Neo-1509, GRT-6006, MCP-201, NE-2, MGM-9, EN-3231, NRP-290, NS-7051, CDS-PM-101, 프라케파마이드, BCH-2687, SS-620, VANH-36, 443C81, OHM-329, 데르모르핀 테트라펩타이드 유사체, 사메리딘, OHM-3507, SEP-130551, BW-2378W92, 설파조신, Z-4349, RP-63494, BCH-150, CP-840, 및 CP-0719로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 구현예에서, 상기 KOR 작용제 및 상기 MOR 작용제의 조합은 통증의 완화 및/또는 치료에 대해 상승 효과를 갖는다. 바람직하게는, 상기 화합물 5 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 화합물 20 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 조합은 통증의 완화 및/또는 치료에 대해 상승 효과를 갖는다.
본 발명은 상기 KOR 작용제 및 MOR 작용제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 통증의 완화 및/또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 용도에 따르면, 상기 통증은 급성 통증 및 만성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 만성 통증은 두통, 악안면 통증, 경부 후두부 통증, 목 및 어깨 통증, 상지 통증, 흉부 통증, 복부 통증, 요대퇴부 통증, 생식관 통증, 요로 통증 및 월경통으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 용도에 따르면, 상기 통증은 외상성 통증, 염증성 통증, 허혈성 통증, 대사성 질환에 의해 초래되는 통증, 신경성 통증, 조직 및 기관 기형에 의해 초래되는 통증, 분만 통증 및 악성 증식성 질환에 의해 초래되는 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 용도에 따르면, 상기 외상성 통증은 수술에 의해 초래되는 통증(예를 들면, 맹장수술, 개방 결직장 수술, 탈장 수복, 전립선절제술, 대장절제술(colonectomy), 위절제술, 비장절제술, 결장절제술(colectomy), 장루술, 골반 복강경, 난관 결찰, 자궁절제술, 정관절제술 또는 담낭절제술에 의해 초래되는 수술후 통증), 의학적 치료 후의 통증(예를 들면, 대장내시경, 방광경, 자궁경, 또는 경부 또는 자궁내막 생검 후의 통증), 골절 통증, 화상 통증, 복부 외상성 통증, 척수 외상성 통증, 흉부 외상성 통증 및 외상후 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 용도에 따르면, 상기 염증성 통증은 염증성 두통, 조직 염증성 통증(예를 들면, 류마티스성 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염), 기관 및 선(gland) 염증성 통증(예를 들면, 위식도 환류 질환, 췌장염, 급성 신우신염, 궤양성 대장염, 담낭염, 간경변, 간 낭종, 간염, 십이지장 궤양 또는 위 궤양, 식도염, 위염, 위장염, 대장염, 게실염, 장 폐색, 난소 낭종, 골반 염증성 질환, 궤양 천공, 복막염, 전립선염, 간질성 방광염) 및 혈관성 염증성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 용도에 따르면, 상기 허혈성 통증은 허혈성 두통, 팔 허혈성 통증, 조직 허혈성 통증, 및 기관 및 선 허혈성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 용도에 따르면, 상기 대사성 질환에 의해 초래되는 통증은 통풍에 의해 초래되는 통증 및 당뇨병에 의해 초래되는 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 용도에 따르면, 상기 신경성 통증은 환각지 통증, 절단 통증, 화상 신경통, 대상포진후 신경통, 교감-연관 통증, 불타는 발 증후군에 의해 초래되는 통증, 엽산 결핍 말초 신경통, 비타민 B12 결핍 말초 신경통, 비타민 B1 결핍 다발성 신경통 및 한센병 신경통으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 용도에 따르면, 상기 악성 증식성 질환에 의해 초래되는 통증은 백혈병, 림프종, 골수종, 유방암, 폐암, 식도암, 위암, 대장암, 간암, 췌장암, 두경부암, 신장암, 방광암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 골육종, 연부 조직 육종, 흑색종, 뇌 종양에 의해 초래되는 통증을 비제한적으로 포함하는 종양에 의해 초래되는 통증이다.
본 발명의 용도에 따르면, 상기 통증은 경미한 내지 극심한 통증이다. 바람직하게는, 상기 경미한 내지 극심한 통증은 외상성 통증, 분만 통증, 종양에 의해 초래되는 통증 및 염증성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 용도에 따르면, 상기 경미한 내지 극심한 통증은 비-오피오이드 진통제 또는 약한 오피오이드 진통제에 적용되지 않거나 및/또는 민감하지 않다.
본 발명은 통증을 완화 및/또는 치료하기 위한 약제로 사용하기 위한 상기 KOR 작용제 및 상기 MOR 작용제의 조합을 제공한다.
본 발명의 용도에 따르면, 상기 KOR 작용제 대 상기 MOR 작용제의 중량 비는 0.01-1000이거나, 또는 1000/1, 750/1, 500/1, 400/1, 250/1, 200/1, 100/1, 100/3, 90/1, 80/1, 75/1, 70/1, 60/1, 50/1, 40/1, 30/1, 30/7, 20/1, 20/7, 20/3, 20/9, 25/1, 25/2, 25/3, 25/4, 25/6, 25/7, 25/8, 25/9, 25/18, 15/1, 15/2, 15/4, 18/1, 18/5, 18/7, 14/1, 14/3, 14/5, 14/9, 12/1, 12/5, 12/7, 10/1, 10/3, 10/7, 10/9, 9/1, 9/2, 9/4, 8/1, 8/3, 8/5, 7/1, 7/2, 7/3, 7/4, 7/5, 7/6, 6/1, 6/5, 5/1, 5/2, 5/3, 5/4, 4/1, 4/3, 3/1, 3/2, 2/1, 1/1, 1/2, 1/3, 1/5, 1/10, 1/20, 1/25, 1/30 및 1/50로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 1/1, 5/3, 2/1, 15/7, 5/2, 3/1, 10/3, 15/4, 4/1, 9/2, 5/1, 6/1, 25/4, 20/3, 15/2, 8/1, 9/1, 10/1, 12/1, 25/2, 15/1, 20/1, 25/1, 30/1, 40/1, 50/1, 60/1, 70/1, 75/1, 80/1, 90/1, 100/3, 100/1, 200/1 또는 250/1이다.
본 발명의 용도에 따르면, 상기 KOR 작용제의 투여 용량은 0.001-250 ㎎이고, 바람직하게는 0.001 ㎎, 0.002 ㎎, 0.003 ㎎, 0.004 ㎎, 0.005 ㎎, 0.006 ㎎, 0.007 ㎎, 0.008 ㎎, 0.009 ㎎, 0.01 ㎎, 0.02 ㎎, 0.03 ㎎, 0.05 ㎎, 0.15 ㎎, 0.2 ㎎, 0.25 ㎎, 0.3 ㎎, 0.4 ㎎, 0.5 ㎎, 0.6 ㎎, 0.75 ㎎, 0.8 ㎎, 0.9 ㎎, 1 ㎎, 1.25 ㎎, 1.5 ㎎, 1.75 ㎎, 2 ㎎, 2.25 ㎎, 2.5 ㎎, 2.75 ㎎, 3 ㎎, 3.25 ㎎, 3.5 ㎎, 3.75 ㎎, 4 ㎎, 4.5 ㎎, 5 ㎎, 6 ㎎, 7 ㎎, 7.5 ㎎, 8 ㎎, 9 ㎎, 10 ㎎, 12.5 ㎎, 15 ㎎, 17.5 ㎎, 18 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 40 ㎎, 50 ㎎, 75 ㎎, 100 ㎎, 125 ㎎, 150 ㎎, 175 ㎎, 200 ㎎, 또는 250 ㎎이다; 상기 MOR 작용제의 투여 용량은 0.001-50 ㎎이고, 바람직하게는 0.001 ㎎, 0.002 ㎎, 0.003 ㎎, 0.004 ㎎, 0.005 ㎎, 0.006 ㎎, 0.007 ㎎, 0.008 ㎎, 0.009 ㎎, 0.01 ㎎, 0.02 ㎎, 0.025 ㎎, 0.03 ㎎, 0.04 ㎎, 0.05 ㎎, 0.06 ㎎, 0.07 ㎎, 0.075 ㎎, 0.15 ㎎, 0.2 ㎎, 0.25 ㎎, 0.3 ㎎, 0.4 ㎎, 0.5 ㎎, 0.6 ㎎, 0.7 ㎎, 0.75 ㎎, 0.8 ㎎, 0.9 ㎎, 1 ㎎, 1.2 ㎎, 1.25 ㎎, 1.5 ㎎, 1.75 ㎎, 2 ㎎, 2.2 ㎎, 2.25 ㎎, 2.5 ㎎, 2.75 ㎎, 3 ㎎, 3.25 ㎎, 3.5 ㎎, 3.75 ㎎, 4 ㎎, 4.5 ㎎, 5 ㎎, 6 ㎎, 7 ㎎, 7.5 ㎎, 8 ㎎, 9 ㎎, 10 ㎎, 12.5 ㎎, 15 ㎎, 17.5 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 40 ㎎, 또는 50 ㎎이다.
본 발명의 용도에 따르면, 더욱 바람직하게는, 상기 KOR 작용제는 화합물 5 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이며, 투여 용량은 0.001-20 ㎎이고, 바람직하게는 0.005 ㎎, 0.01 ㎎, 0.03 ㎎, 0.05 ㎎, 0.1 ㎎, 0.15 ㎎, 0.2 ㎎, 0.25 ㎎, 0.3 ㎎, 0.4 ㎎, 0.5 ㎎, 0.6 ㎎, 0.75 ㎎, 0.8 ㎎, 0.9 ㎎, 1 ㎎, 1.25 ㎎, 1.5 ㎎, 1.75 ㎎, 2 ㎎, 2.25 ㎎, 2.5 ㎎, 2.75 ㎎, 3 ㎎, 3.25 ㎎, 3.5 ㎎, 3.75 ㎎, 4 ㎎, 4.5 ㎎, 5 ㎎, 6 ㎎, 7 ㎎, 7.5 ㎎, 8 ㎎, 9 ㎎, 10 ㎎, 12.5 ㎎, 15 ㎎, 17.5 ㎎, 18 ㎎, 또는 20 ㎎이다.
본 발명의 용도에 따르면, 더욱 바람직하게는, 상기 MOR 작용제는 화합물 20 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이며, 투여 용량은 0.001-20 ㎎이고, 바람직하게는 0.001 ㎎, 0.002 ㎎, 0.003 ㎎, 0.004 ㎎, 0.005 ㎎, 0.006 ㎎, 0.007 ㎎, 0.008 ㎎, 0.009 ㎎, 0.01 ㎎, 0.02 ㎎, 0.025 ㎎, 0.03 ㎎, 0.04 ㎎, 0.05 ㎎, 0.06 ㎎, 0.07 ㎎, 0.075 ㎎, 0.15 ㎎, 0.2 ㎎, 0.25 ㎎, 0.3 ㎎, 0.4 ㎎, 0.5 ㎎, 0.6 ㎎, 0.7 ㎎, 0.75 ㎎, 0.8 ㎎, 0.9 ㎎, 1 ㎎, 1.2 ㎎, 1.25 ㎎, 1.5 ㎎, 1.75 ㎎, 2 ㎎, 2.2 ㎎, 2.25 ㎎, 2.5 ㎎, 2.75 ㎎, 3 ㎎, 3.25 ㎎, 3.5 ㎎, 3.75 ㎎, 4 ㎎, 4.5 ㎎, 5 ㎎, 6 ㎎, 7 ㎎, 7.5 ㎎, 8 ㎎, 9 ㎎, 10 ㎎, 12.5 ㎎, 15 ㎎, 17.5 ㎎, 또는 20 ㎎이다.
본 발명의 용도에 따르면, 상기 KOR 작용제의 투여 용량은 0.01-500 ㎍/㎏이고, 바람직하게는 0.01 ㎍/㎏, 0.05 ㎍/㎏, 0.1 ㎍/㎏, 0.2 ㎍/㎏, 0.25 ㎍/㎏, 0.3 ㎍/㎏, 0.4 ㎍/㎏, 0.5 ㎍/㎏, 0.6 ㎍/㎏, 0.7 ㎍/㎏, 0.8 ㎍/㎏, 0.9 ㎍/㎏, 1 ㎍/㎏, 2 ㎍/㎏, 2.5 ㎍/㎏, 3 ㎍/㎏, 4 ㎍/㎏, 5 ㎍/㎏, 8 ㎍/㎏, 10 ㎍/㎏, 15 ㎍/㎏, 20 ㎍/㎏, 24 ㎍/㎏, 25 ㎍/㎏, 30 ㎍/㎏, 40 ㎍/㎏, 50 ㎍/㎏, 60 ㎍/㎏, 70 ㎍/㎏, 75 ㎍/㎏, 80 ㎍/㎏, 90 ㎍/㎏, 100 ㎍/㎏, 200 ㎍/㎏, 250 ㎍/㎏, 300 ㎍/㎏, 400 ㎍/㎏, 또는 500 ㎍/㎏이다; 상기 MOR 작용제의 투여 용량은 0.001-500 ㎍/㎏이고, 바람직하게는 0.003 ㎍/㎏, 0.005 ㎍/㎏, 0.01 ㎍/㎏, 0.05 ㎍/㎏, 0.1 ㎍/㎏, 0.2 ㎍/㎏, 0.25 ㎍/㎏, 0.3 ㎍/㎏, 0.4 ㎍/㎏, 0.5 ㎍/㎏, 0.6 ㎍/㎏, 0.7 ㎍/㎏, 0.8 ㎍/㎏, 0.9 ㎍/㎏, 1 ㎍/㎏, 2 ㎍/㎏, 2.5 ㎍/㎏, 3 ㎍/㎏, 4 ㎍/㎏, 5 ㎍/㎏, 8 ㎍/㎏, 10 ㎍/㎏, 15 ㎍/㎏, 20 ㎍/㎏, 24 ㎍/㎏, 25 ㎍/㎏, 30 ㎍/㎏, 40 ㎍/㎏, 50 ㎍/㎏, 60 ㎍/㎏, 70 ㎍/㎏, 75 ㎍/㎏, 80 ㎍/㎏, 90 ㎍/㎏, 100 ㎍/㎏, 200 ㎍/㎏, 250 ㎍/㎏, 300 ㎍/㎏, 400 ㎍/㎏, 또는 500 ㎍/㎏이다.
본 발명의 용도에 따르면, 상기 KOR 작용제는 화합물 5 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이며, 투여 용량은 0.01-150 ㎍/㎏이고, 바람직하게는 0.01 ㎍/㎏, 0.05 ㎍/㎏, 0.1 ㎍/㎏, 0.2 ㎍/㎏, 0.25 ㎍/㎏, 0.3 ㎍/㎏, 0.4 ㎍/㎏, 0.5 ㎍/㎏, 0.6 ㎍/㎏, 0.7 ㎍/㎏, 0.8 ㎍/㎏, 0.9 ㎍/㎏, 1 ㎍/㎏, 2 ㎍/㎏, 2.5 ㎍/㎏, 3 ㎍/㎏, 4 ㎍/㎏, 5 ㎍/㎏, 8 ㎍/㎏, 10 ㎍/㎏, 15 ㎍/㎏, 20 ㎍/㎏, 24 ㎍/㎏, 25 ㎍/㎏, 40 ㎍/㎏ , 50 ㎍/㎏, 75 ㎍/㎏, 또는 100 ㎍/㎏이다.
본 발명의 용도에 따르면, 상기 MOR 작용제는 화합물 20 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이며, 투여 용량은 0.001-150 ㎍/㎏이고, 바람직하게는 0.003 ㎍/㎏, 0.005 ㎍/㎏, 0.01 ㎍/㎏, 0.05 ㎍/㎏, 0.1 ㎍/㎏, 0.2 ㎍/㎏, 0.25 ㎍/㎏, 0.3 ㎍/㎏, 0.4 ㎍/㎏, 0.5 ㎍/㎏, 0.6 ㎍/㎏, 0.7 ㎍/㎏, 0.8 ㎍/㎏, 0.9 ㎍/㎏, 1 ㎍/㎏, 2 ㎍/㎏, 2.5 ㎍/㎏, 3 ㎍/㎏, 4 ㎍/㎏, 5 ㎍/㎏, 8 ㎍/㎏, 10 ㎍/㎏, 15 ㎍/㎏, 20 ㎍/㎏, 24 ㎍/㎏, 25 ㎍/㎏, 30 ㎍/㎏, 40 ㎍/㎏, 50 ㎍/㎏, 60 ㎍/㎏, 70 ㎍/㎏, 75 ㎍/㎏, 80 ㎍/㎏, 90 ㎍/㎏, 또는 100 ㎍/㎏이다.
본 발명의 조합의 투여 방식은 동시 투여, 별도의 제형화 후 공동-투여, 별도의 제형화 후 순차적 투여로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 통증을 완화 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 MOR 작용제 및 KOR 작용제의 조합의 용도에 관한 것이며, 상기 KOR 작용제의 초기 투여 용량은 유지 용량의 0.05-50배이고, 상기 MOR 작용제의 초기 투여 용량은 유지 용량의 1-50배이다.
본 발명은 추가로 통증을 완화 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 KOR 작용제 및 MOR 작용제의 조합의 용도에 관한 것이며, 상기 KOR 작용제의 투여 빈도는 일 1회, 일 2회, 일 3회, 주 1회, 매 2주 1회, 매 3주 1회, 월 1회이고, 상기 MOR 작용제의 투여 빈도는 일 1회, 일 2회, 일 3회, 주 1회, 매 2주 1회, 매 3주 1회, 월 1회이다.
상기 구현예에서, 상기 조합은 또한 선택적으로 오피오이드, 글루코코르티코이드, 비-스테로이드성 항-염증성 약물, 국소 마취제, 항-우울제, 칼슘 채널 길항제, 항-경련제, 부신 베타 수용체 차단제, 마취제, 및 마취 유도제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 성분을 포함한다.
본 발명은 또한 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 KOR 작용제 및 MOR 작용제의 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 약학적 조성물은 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 제형으로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 활성 성분으로 KOR 작용제 및 MOR 작용제를 포함하는 약학적 제형은 정제, 캡슐, 알약, 과립, 용액, 현탁액, 시럽, 주사액(주사 용액, 주사용 멸균 분말 및 주사용 농축 용액을 포함함), 좌제, 흡입제 또는 스프레이로 제형화될 수 있다.
본 발명의 상기 KOR 작용제 및 MOR 작용제의 약학적 조성물은 단독으로, 또는 하나 이상의 치료제와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 통증을 완화 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 KOR 작용제 및 MOR 작용제의 용도에서, 상기 KOR 작용제 및 MOR 작용제는 경구 또는 비경구로(피하 주사, 정맥 주사 및 복강내 주사를 비제한적으로 포함함) 투여될 수 있다.
조합되는 성분(예를 들면, 상기 KOR 작용제 및 MOR 작용제, 상기 KOR 작용제 및 MOR 작용제 및 선택적인 제3 성분)은 동시에 또는 순차적으로 별도로 투여될 수 있다. 아울러, 상기 조합되는 성분은 또한 동일한 제형에서, 또는 별도의 상이한 제형에서 공동-투여될 수 있다.
본 발명에 있어서, "병용 투여" 또는 "공동-투여"라는 용어는 2 이상의 약물이 순차적으로 또는 동시에 투여되는 다양한 상황을 포함하는 투여 방식이다. 본 명세서에서 "동시에"라는 용어는 상기 KOR 작용제 및 MOR 작용제, 또는 상기 KOR 작용제 및 MOR 작용제 및 선택적인 제3 성분이 동일한 투여 사이클 동안에 투여되는 것, 예를 들면, 2 이상의 약물이 1일, 3일, 1주, 2주 또는 1개월 내에 투여되는 것을 의미한다. "순차적 또는 연속적" 투여라는 용어는 상기 KOR 작용제 및 MOR 작용제, 또는 상기 KOR 작용제 및 MOR 작용제 및 선택적인 제3 성분이 상이한 투여 사이클에서 각각 투여되는 상황을 포함한다. 상기 투여 방식은 모두 본 발명의 병용 투여에 속한다.
본 발명의 "유효량"이란 용어는 의학적 증상의 징후 또는 조짐을 개선 또는 방지하기에 충분한 양을 포괄한다. "유효량"이란 용어는 또한 진단을 허용 또는 촉진하기에 충분한 양을 나타낸다. 특정 환자 또는 가축 개체에 대한 유효량은 치료되는 증상, 환자의 일반적인 건강, 투여 경로 및 용량, 부작용의 증세와 같은 인자에 따라 변할 수 있다. 유효량은 최대 용량이거나, 현저한 부작용 또는 독성 효과를 피하는 투여 요법일 수 있다.
정의
본 출원의 명세서 및 청구항에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 과학적 및 기술적 용어는 본 기술분야의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 그러나, 본 발명을 보다 잘 이해하기 위하여, 일부 관련 용어의 정의 및 설명이 제공된다. 또한, 본 출원에서 제공된 용어의 정의 및 설명이 본 기술분야의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 의미와 일치하지 않을 때, 본 출원에서 제공된 용어의 정의 및 설명이 우선할 것이다.
"히드록시알킬"이란 용어는 히드록시(들)에 의해 치환된 알킬기를 나타내며, 상기 알킬은 상기에서 정의된 것과 같다.
"할로알킬"이란 용어는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 알킬기를 나타내며, 상기 알킬은 상기에서 정의된 것과 같다.
"히드록시"란 용어는 -OH 기를 나타낸다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
"아미노"란 용어는 -NH2 기를 나타낸다.
"시아노"란 용어는 -CN 기를 나타낸다.
"니트로"란 용어는 -NO2 기를 나타낸다.
"카르복시"란 용어는 -C(O)OH 기를 나타낸다.
"알콕시카르보닐"이란 용어는 -C(O)O(알킬) 또는 -C(O)O(시클로알킬) 기를 나타내며, 상기 알킬 및 시클로알킬은 상기에서 정의된 것과 같다.
"X는 A, B, 또는 C로 이루어진 군으로부터 선택된다", "X는 A, B 및 C로 이루어진 군으로부터 선택된다", "X는 A, B 또는 C이다", "X는 A, B 및 C이다" 등은 모두 동일한 의미를 가지며, 즉 X는 A, B, 및 C의 임의의 하나 이상일 수 있다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 개시된 사건 또는 환경이 일어날 수 있지만 필수적인 것은 아니며, 이러한 개시는 상기 사건 또는 환경이 일어나거나 일어나지 않는 상황을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, "알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로시클릴"은 알킬기가 존재할 수 있지만 필수적인 것은 아니며, 이러한 개시는 상기 헤테로시클릴이 알킬에 의해 치환되거나 상기 헤테로시클릴이 알킬에 의해 치환되지 않는 상황을 포함하는 것을 의미한다.
"치환된"은 기 내의 1개 이상의 수소 원자, 바람직하게는 5개까지, 보다 바람직하게는 1개 내지 3개의 수소 원자가 대응하는 수의 치환체에 의해 독립적으로 치환된 것을 나타낸다. 상기 치환체가 그 가능한 화학적 위치에만 존재하는 것은 말할 필요도 없다. 본 기술분야의 기술자는 상기 치환이 가능한지 또는 불가능한지를 과도한 노력 없이 실험이나 이론에 의해 결정할 수 있다. 예를 들면, 유리 수소를 갖는 아미노 또는 히드록시와 불포화 결합을 갖는 탄소 원자의 조합(예컨대, 올레핀)은 불안정할 수 있다.
"약학적 조성물"은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 생리학적으로/약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물과 다른 화학 성분, 및 생리학적으로/약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제와 같은 다른 성분의 혼합물을 나타낸다. 상기 약학적 조성물의 목적은 유기체에 대한 화합물의 투여를 촉진하는 것이며, 생물학적 활성을 보이도록 활성 성분을 흡수하는데 유리하다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 염을 나타내며, 포유동물에서 안전하고 효과적이며, 원하는 생물학적 활성을 갖는다.
"알킬"이란 용어는 1개 내지 20개 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 기인 포화 지방족 탄화수소기를 나타내며, 1개 내지 12개 탄소 원자를 갖는 알킬이 바람직하고, 1개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알킬이 보다 바람직하다. 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 그의 다양한 분지된 이성질체를 포함한다. 보다 바람직하게는, 상기 알킬기는 1개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이고, 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 상기 알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 상기 치환기(들)는 임의의 이용가능한 접속점에서 치환될 수 있다. 상기 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클릴티오, 옥소, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
"시클로알킬"이란 용어는 3개 내지 20개 탄소 원자, 바람직하게는 3개 내지 12개 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3개 내지 6개 탄소 원자, 및 가장 바람직하게는 5개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 단환식(monocyclic) 또는 다환식(polycyclic) 탄화수소 치환기를 나타낸다. 단환식 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로헵타트리에닐, 시클로옥틸 등을 포함한다. 다환식 시클로알킬은 스피로 고리, 융합된 고리 또는 브릿지화 고리를 갖는 시클로알킬을 포함한다.
"스피로 시클로알킬"이란 용어는 1개의 공유된 탄소 원자(스피로 원자라고 부름)를 통해 연결된 개별 고리를 갖는 5 내지 20 원의(membered) 다환식 기를 나타내며, 상기 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 상기 고리의 어느 것도 완전히 공액된(conjugated) π-전자 시스템을 갖지는 않는다. 상기 스피로 시클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14 원의 스피로 시클로알킬이고, 보다 바람직하게는 7 내지 10 원의 스피로 시클로알킬이다. 고리 사이에 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 상기 스피로 시클로알킬은 모노-스피로 시클로알킬, 디-스피로 시클로알킬, 또는 폴리-스피로 시클로알킬로 나누어질 수 있으며, 상기 스피로 시클로알킬은 바람직하게는 모노-스피로 시클로알킬 또는 디-스피로 시클로알킬이고, 보다 바람직하게는 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원의 모노-스피로 시클로알킬이다. 스피로 시클로알킬의 비제한적 예는 다음의 화합물을 포함한다:
Figure pct00014
.
"융합된 시클로알킬"이란 용어는 5 내지 20 원의 모두-탄소(all-carbon) 다환식 기를 나타내고, 시스템 내의 각각의 고리는 다른 고리와 탄소 원자의 인접한 쌍을 공유하며, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리의 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지는 않는다. 상기 융합된 시클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14 원의 융합된 시클로알킬이고, 보다 바람직하게는 7 내지 10 원의 융합된 시클로알킬이다. 고리 원의 수에 따라, 상기 융합된 시클로알킬은 이환식(bicyclic), 삼환식(tricyclic), 사환식(tetracyclic) 또는 다환식 융합된 시클로알킬로 나누어질 수 있으며, 상기 융합된 시클로알킬은 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 융합된 시클로알킬이고, 보다 바람직하게는 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원의 이환식 융합된 시클로알킬이다. 융합된 시클로알킬의 비제한적 예는 다음의 화합물을 포함한다:
Figure pct00015
.
"브릿지화 시클로알킬"이란 용어는 5 내지 20 원의 모두-탄소 다환식 기를 나타내고, 시스템 내의 모든 2개의 고리는 2개의 불연속 탄소 원자를 공유하며, 상기 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 상기 고리의 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지는 않는다. 상기 브릿지화 시클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14 원의 브릿지화 시클로알킬, 보다 바람직하게는 7 내지 10 원의 브릿지화 시클로알킬이다. 고리 원의 수에 따라, 상기 브릿지화 시클로알킬은 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 브릿지화 시클로알킬로 나누어질 수 있으며, 상기 브릿지화 시클로알킬은 바람직하게는 이환식, 삼환식 또는 사환식 브릿지화 시클로알킬이고, 보다 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 브릿지화 시클로알킬이다. 브릿지화 시클로알킬의 비제한적 예는 다음의 화합물을 포함한다:
Figure pct00016
.
상기 시클로알킬의 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 고리에 융합될 수 있으며, 모 구조에 결합된 고리는 시클로알킬이다. 비제한적 예는 인다닐, 테트라히드로나프틸, 벤조시클로헵틸 등을 포함하고, 바람직하게는 벤조시클로펜틸, 테트라히드로나프틸이다. 상기 시클로알킬은 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 때, 상기 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클릴티오, 옥소, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다.
"헤테로시클릴"이란 용어는 3 내지 20 원의 포화 또는 부분적으로 포화된 단환식 또는 다환식 탄화수소기를 나타내며, 상기 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)m(상기에서, m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이지만, 고리 내에 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-은 배제하며, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 바람직하게는, 상기 헤테로시클릴은 3 내지 12개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1 내지 4개의 원자는 헤테로원자이다; 보다 바람직하게는, 상기 헤테로시클릴은 3 내지 8개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1 내지 3개의 원자는 헤테로원자이다; 및 가장 바람직하게는 5 내지 6개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1 내지 2개 또는 1 내지 3개의 원자는 헤테로원자이다. 단환식 헤테로시클릴의 비제한적 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 등을 포함하고, 바람직하게는 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐을 포함한다. 다환식 헤테로시클릴은 스피로 고리, 융합된 고리 또는 브릿지화 고리를 갖는 헤테로시클릴을 포함한다.
"스피로 헤테로시클릴"이란 용어는 개별 고리가 하나의 공유된 원자(스피로 원자라고 부름)를 통해 연결된 5 내지 20 원의 다환식 헤테로시클릴기를 나타내며, 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)m(상기에서, m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소원자이며, 상기 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 상기 고리의 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지는 않는다. 상기 스피로 헤테로시클릴은 바람직하게는 6 내지 14 원의 스피로 헤테로시클릴이고, 보다 바람직하게는 7 내지 10 원의 스피로 헤테로시클릴이다. 고리 사이에 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 상기 스피로 헤테로시클릴은 모노-스피로 헤테로시클릴, 디-스피로 헤테로시클릴, 또는 폴리-스피로 헤테로시클릴로 나누어 질 수 있으며, 상기 스피로 헤테로시클릴은 바람직하게는 모노-스피로 헤테로시클릴 또는 디-스피로 헤테로시클릴이고, 보다 바람직하게는 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원의 모노-스피로 헤테로시클릴이다. 스피로 헤테로시클릴의 비제한적 예는 다음의 화합물을 포함한다:
Figure pct00017
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"융합된 헤테로시클릴"이란 용어는 5 내지 20 원의 다환식 헤테로시클릴기를 나타내며, 시스템 내의 각각의 고리는 다른 고리와 인접한 원자의 쌍을 공유하고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 상기 고리의 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지는 않고, 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)m(상기에서, m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 상기 융합된 헤테로시클릴은 바람직하게는 6 내지 14 원의 융합된 헤테로시클릴이고, 보다 바람직하게는 7 내지 10 원의 융합된 헤테로시클릴이다. 고리 원의 수에 따라, 상기 융합된 헤테로시클릴은 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 융합된 헤테로시클릴로 나누어질 수 있으며, 상기 융합된 헤테로시클릴은 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 융합된 헤테로시클릴이고, 보다 바람직하게는 5-원/5-원 또는 5-원/6-원의 이환식 융합된 헤테로시클릴이다. 융합된 헤테로시클릴의 비제한적 예는 다음의 화합물을 포함한다:
Figure pct00018
.
"브릿지화 헤테로시클릴"이란 용어는 5 내지 14 원의 다환식 헤테로시클릴기를 나타내며, 시스템 내의 모든 2개의 고리는 2개의 불연속 원자를 공유하고, 상기 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 상기 고리의 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지는 않고, 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)m(상기에서, m은 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 상기 브릿지화 헤테로시클릴은 바람직하게는 6 내지 14 원의 브릿지화 헤테로시클릴이고, 보다 바람직하게는 7 내지 10 원의 브릿지화 헤테로시클릴이다. 고리 원의 수에 따라, 상기 브릿지화 헤테로시클릴은 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 브릿지화 헤테로시클릴로 나누어질 수 있으며, 상기 브릿지화 헤테로시클릴은 바람직하게는 이환식, 삼환식 또는 사환식 브릿지화 헤테로시클릴이고, 보다 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 브릿지화 헤테로시클릴이다. 브릿지화 헤테로시클릴의 비제한적 예는 다음의 화합물을 포함한다:
Figure pct00019
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상기 헤테로시클릴의 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 모 구조에 결합된 고리는 헤테로시클릴이다. 그 비제한적 예는 다음의 화합물을 포함한다:
Figure pct00020
등.
상기 헤테로시클릴은 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 때, 상기 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클릴티오, 옥소, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다.
"아릴"이란 용어는 공액된 π-전자 시스템을 갖는 6 내지 14 원의 모두-탄소 단환식 고리 또는 다환식 융합된 고리(즉, 시스템 내의 각각의 고리는 상기 시스템 내의 다른 고리와 인접한 탄소 원자의 쌍을 공유함)를 나타내며, 바람직하게는 6 내지 10 원의 아릴이고, 보다 바람직하게는 5 내지 6 원의 아릴, 예를 들면, 페닐 및 나프틸이다. 상기 아릴의 고리는 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 모 구조에 결합된 고리는 아릴 고리이다. 그 비제한적 예는 다음의 화합물을 포함한다:
Figure pct00021
.
상기 아릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 때, 상기 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클릴티오, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다.
"헤테로아릴"이란 용어는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 14 원의 헤테로방향족 시스템을 나타낸다. 상기 헤테로아릴은 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10 원의 헤테로아릴이고, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6 원의 헤테로아릴이고, 바람직하게는 예를 들면, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 피라지닐 등이고, 바람직하게는 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 티아졸릴이고, 보다 바람직하게는 피라졸릴이다. 상기 헤테로아릴의 고리는 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 모 구조에 결합된 고리는 헤테로아릴 고리이다. 그 비제한적 예는 다음의 화합물을 포함한다:
Figure pct00022
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상기 헤테로아릴은 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 때, 상기 치환기(들)은 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클릴티오, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다.
"알콕시"란 용어는 -O-(알킬) 또는 -O-(비치환된 시클로알킬) 기를 나타내며, 상기 알킬은 상기에서 정의된 것과 같다. 알콕시의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시를 포함한다. 상기 알콕시는 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 때, 상기 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클릴티오, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다.
"아미노 보호기"란 용어는 화학 반응으로부터 아미노기를 보호(방지)하기 위해 적합한 기를 나타내며, 분자의 다른 부분에서 화학 반응이 완료된 후에 용이하게 제거된다. 상기 기의 전형적인 대표로는 질소 원자 및 염과 함께 형성된 비치환 또는 치환된 아실, 비치환 또는 치환된 알릴, 아릴, 아릴알콕시메틸, 아릴알킬, 또는 헤테로시클릴을 포함한다. 아미노 보호기의 비제한적 예는 tert-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 벤조일, 치환된 벤조일, 부티릴, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 프탈로일(Pht), 숙신이미딜, 말레이미도, 벤질, 알릴옥시카르보닐, p-메톡시벤질 등을 포함한다. 상기 기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 아실아미노, 아실 등에 의해 치환된 벤질, o-메틸벤질, 트리틸 및 디페닐메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 상기 아미노 보호기는 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐 및 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)이다.
"상승 효과"란 용어는 부가 효과, 강화 효과, 및 민감 효과를 포함한다. 본 발명의 "상승 효과"는 상기 KOR 작용제 또는 MOR 작용제가 단독으로 사용될 때 내성을 감소시키는 것, 상기 KOR 작용제 또는 MOR 작용제가 단독으로 사용될 때 용량을 감소시키는 것, 상기 KOR 작용제 또는 MOR 작용제가 단독으로 사용될 때 부작용을 감소시키는 것, 동일한 용량의 상기 KOR 작용제 및/또는 동일한 용량의 상기 MOR 작용제가 단독으로 사용될 때 통증의 완화 및/또는 치료 효과를 개선하는 것을 비제한적으로 포함한다.
"급성 통증"이란 용어는 피부, 심부 구조 또는 기관의 상해 및/또는 질환으로부터 귀결되는 해로운 자극에 의해 초래되는 통증, 또는 실제 조직 손상을 생성하지 않는 근육 또는 기관의 비정상적 기능에 의해 초래되는 단기간의 통증을 나타낸다.
"만성 통증"이란 용어는 급성 질환의 일반적인 과정 또는 상해 치유를 위한 합리적인 시간을 넘어서 계속되는 통증, 지속적인 통증을 초래하는 만성 병리적 과정과 연관된 통증, 또는 소정의 간격(수 일, 수 주, 수 개월 및 수 년)으로 재발하는 통증을 나타낸다. 아울러, 만성 통증은 또한 치유에 도달한 후 또는 보통의 치료 과정 후에 여전히 존재하는 통증을 포함한다.
"염증성 통증"이란 용어는 국소 급성 염증 또는 만성 염증의 신경 자극에 의해 초래되는 통증을 나타낸다.
"허혈성 통증"이란 용어는 팔 또는 기관에 대한 빈약한 혈액 공급에 의해 초래되는 통증을 나타낸다.
"신경성 통증"이란 용어는 말초 또는 중추 신경계의 1차 또는 2차 손상 또는 기능장애 또는 일시적 장애에 의해 초래되는 통증을 나타낸다.
"악성 증식성 질환에 의해 초래되는 통증"이란 용어는 체세포의 악성 증식의 결과인 종양 및 암에 의해 초래되는 통증, 인간의 기관, 선, 혈액계 및 피부에서 바이러스의 악성 증식의 결과인 병변에 의해 초래되는 통증, 및 인간의 기관, 선, 혈액계 및 피부에서 박테리아의 악성 증식의 결과인 병변에 의해 초래되는 통증을 나타낸다.
"조직"이란 용어는 동일하거나 유사한 형태를 갖고 동일한 기능을 하는 세포의 군집(population)을 나타내며, 상피 조직, 결합 조직, 근육 조직, 및 신경 조직, 예를 들면 연골 조직, 뼈 조직, 골격근, 심근, 및 평활근을 비제한적으로 포함한다.
"경미한 내지 극심한 통증"이란 용어는 진통제에 의해서만 완화될 수 있는 극심한 통증, 질환 치료 및/또는 활력 징후에 영향을 미치는 통증, 및 회복에 영향을 미치는 지속적인 통증을 나타낸다.
"초기 용량"이란 용어는 연속적인 투여가 필요할 때 임상 징후를 제거하기 위해 처음으로 투여되는 용량을 나타낸다.
"유지 용량"이란 용어는 임상 징후가 조절되거나 완화된 후에 그 효능을 강화 및 유지하기 위해 투여되는 용량을 나타낸다.
"통증의 필요에 따른 투여"란 용어는 포유동물의 통증의 자가-인식의 정도에 따라 통증을 완화 및/또는 치료하기 위한 목적의 투여를 나타낸다.
"수술"이란 용어의 의미는 보건성의 수술 분류 카탈로그(2011년 판)에 개시된 내용을 포함하는 종래의 수술의 정의에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 수술은 피부 및 점막에 적어도 하나의 절개를 갖는 수술 절차, 및 비-전통적으로 정의된 의학적 시술(예를 들면, 진단 및 치료를 수반하는 중재 절차)을 넓게 포괄한다.
"수술에 의해 초래되는 통증"이란 용어는 수술기 기간 동안의 수술전, 수술중 및 수술후 통증을 포괄하는 신체 조직에 대한 손상 또는 수술 자극 후의 통증 반응을 나타내며, 수술 절차 후의 통증(예를 들면, 맹장수술, 개방 결직장 수술, 탈장 수복, 전립선절제술, 대장절제술, 위절제술, 비장절제술, 결장절제술, 장루술, 골반 복강경, 난관 결찰, 자궁절제술, 정관절제술 또는 담낭절제술에 의해 초래되는 수술후 통증), 의학적 처치 후의 통증(예를 들면, 대장내시경, 방광경, 자궁경, 또는 경부 또는 자궁내막 생검 후의 통증)을 비제한적으로 포함한다.
"종양에 의해 초래되는 통증"이란 용어는 종양에 의해 직접적으로 초래되는 통증, 종양의 치료에 의해 초래되는 통증, 종양에 의해 간접적으로 초래되는 통증을 나타낸다.
도 1은 절개 통증 테스트에서 래트의 기계적 움츠림 역치(mechanical withdrawal threshold)에 대한 본 발명의 KOR 작용제 및 MOR 작용제(화합물 5 및 화합물 20)의 조합의 효과를 보여준다.
통증을 완화 및/또는 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 조성물의 예시적인 실험 해결법이 본 발명의 조성물의 유리한 활성 및 유익한 기술적 효과를 설명하기 위하여 아래에 제공된다. 그러나, 아래의 실험 해결법은 단지 본 발명의 예일 뿐이며, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 의도가 아님이 이해되어야 한다. 본 기술분야의 기술자는 본 명세서에 개시된 내용에 기초하여 본 발명의 사상 및 범위에 벗어나지 않으면서 본 발명의 기술적 해결법에 적합한 변형 또는 변경을 할 수 있다.
실시예 1. 화합물 5의 제조
화합물 5는 핵 자기 공명(NMR) 및/또는 질량 분석법(MS)에 의해 확인하였다. NMR 시프트(δ)는 10-6 (ppm)에서 제공된다. NMR은 Bruker AVANCE-400 장치에 의해 결정하였다. 결정을 위한 용매는 중수소화-디메틸 설폭사이드(DMSO-d 6 ), 중수소화-클로로포름(CDCl3) 및 중수소화-메탄올(CD3OD)이었고, 내부 표준물은 테트라메틸실란(TMS)이었다.
MS는 FINNIGAN LCQAd (ESI) 질량 분석기(제조사: Thermo, 타입: Finnigan LCQ advantage MAX)에 의해 결정하였다.
얀타이 황하이 HSGF254 또는 칭다오 GF254 실리카 겔 플레이트를 박막 실리카 겔 크로마토그래피(TLC) 플레이트로 사용하였다. TLC에서 사용된 실리카 겔 플레이트의 치수는 0.15 ㎜ 내지 0.2 ㎜였고, 생성물 정제에 사용된 실리카 겔 플레이트의 치수는 0.4 ㎜ 내지 0.5 ㎜였다.
얀타이 황하이 200 내지 300 메쉬 실리카 겔을 컬럼 크로마토그래피용 캐리어로 일반적으로 사용하였다.
Prep Star SD-1 (Varian Instruments Inc.) 또는 SFC-multigram (Berger Instruments Inc.)을 카이랄 예비 컬럼 크로마토그래피에 사용하였다.
본 발명의 공지된 출발 물질은 본 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있거나, ABCR GmbH & Co. KG, 아크로스 올가닉스, 알드리치 케미컬 컴퍼니, 악셀라 켐바이오 주식회사, 또는 다리 케미컬 컴퍼니 등으로부터 구입할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 용액은 수용액을 나타낸다.
달리 나타내지 않는 한, 반응 온도는 20℃ 내지 30℃의 실온이다.
본 실시예에서의 반응 공정은 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링되었고, 상기 반응에서 사용된 현상 용매 시스템은 A: 디클로로메탄 및 메탄올 시스템, B: n-헥산 및 에틸 아세테이트 시스템, C: 페트롤륨 에테르 및 에틸 아세테이트 시스템, D: 아세톤을 포함하였다. 용매의 부피의 비는 화합물의 극성에 따라 조정하였다. 화합물의 정제를 위한 컬럼 크로마토그래피에서의 용출 시스템 및 박막 크로마토그래피에서의 현상 용매 시스템은 A: 디클로로메탄 및 메탄올 시스템, B: n-헥산 및 에틸 아세테이트 시스템, 및 C: 디클로로메탄 및 아세톤 시스템을 포함하였다. 용매의 부피의 비는 화합물의 극성에 따라 조정하였으며, 조정을 위해 소량의 트리에틸아민과 같은 알칼리 시약 또는 아세트산과 같은 산성 시약을 또한 첨가할 수 있다.
본 실시예에서 고성능 액체 크로마토그래피에 사용된 고압 액체 크로마토그래프는 Gilson-281이고, 크로마토그래피 컬럼은 Shimadzu의 Shim-pack PREP-ODS이고, 사용된 이동상은 트리플루오로아세트산 버퍼 시스템, 즉 물 (0.05% 트리플루오로아세테이트 함유)-아세토니트릴이었다.
본 실시예에서 트리플루오로아세테이트 염 형태의 각각의 화합물은 하기 일반적인 방법에 의해 유리 상태로 수득될 수 있다: 이의 트리플루오로아세테이트 염을 (메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 아세톤 등과 같은) 적합한 용매에 용해시키고, (중탄산 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등과 같은) 약한 염기를 첨가하여 pH가 중성이 되도록 조정하고, 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제하여 유리 상태를 수득하였다.
Figure pct00023
4-아미노-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-아미노부틸)-8-벤질-5-이소부틸-4,7,10-트리옥소-14-페닐-3,6,9,12-테트라아자펜타데칸-1-오일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00024
Figure pct00025
단계 1
4-벤질 1-tert-부틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 1b
4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 1a (1.2 g, 0.0032 mol, "Bioorganic Medicinal Chemistry Letters,　2007, 7(9), 2448-2451"에 개시된 공지된 방법에 따라 제조됨), 벤질 브로마이드(0.65 g, 0.0038 mol) 및 탄산 세슘(2.1 g, 0.0064 mol)을 20 ㎖의 N,N-디메틸포름아마이드에 용해시키고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(30 ㎖×3). 유기 상을 조합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하였다. 그 여과액을 감압 하에 농축하고, 결과물인 잔류물을 용출 시스템 B를 이용한 박막 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 1b (800 ㎎, 무색 점성 물질, 수율: 53%)를 수득하였다.
단계 2
벤질 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드 1c
1b (800 ㎎, 1.71 mmol)를 2 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 1,4-디옥산 내의 4M 염산의 용액 2 ㎖를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조질의 표제의 화합물 1c (800 ㎎, 담황색 점성 물질)를 수득하였고, 이를 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3
(R)-벤질 1-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥사노일)-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)피페리딘-4-카르복실레이트 1e
상기 조질의 화합물 1c (800 ㎎, 1.97 mmol) 및 (R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥산산 1d (926 ㎎, 1.97 mmol, "ChemMedChem,　2015, 10(7), 1232-1239"에 개시된 공지된 방법에 따라 제조됨)을 20 ㎖의 N,N-디메틸포름아마이드에 용해시켰다. 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.12 g, 3.0 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.7 ㎖, 3.94 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 2N 시트르산 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(30 ㎖×3). 유기 상을 조합하고, 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하였다. 그 여과액을 감압 하에 농축하여 조질의 표제의 화합물 1e (1.6 g, 황색 점성 물질)를 수득하였고, 이를 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4
(R)-벤질 1-(2-아미노-6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥사노일)-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)피페리딘-4-카르복실레이트 1f
상기 조질의 화합물 1e (1.6 g, 0.002 mol)를 10 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 10 ㎖의 피페리딘을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 결과물인 잔류물을 용출 시스템 A를 이용한 박막 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 1f (900 ㎎, 담황색 고체, 수율: 77%)를 수득하였다.
단계 5
(R)-벤질 2-((R)-2-(2-클로로아세트아미도)-3-페닐프로피온아미도)-4-메틸펜타노에이트 1i
(R)-벤질 2-((R)-2-아미노-3-페닐프로판아미도)-4-메틸펜타노에이트 1g (500 ㎎, 1.36 mmol, 특허 출원 "US20110212882A1"에 개시된 방법에 따라 제조됨) 및 트리에틸아민(275 ㎎, 2.72 mmol)을 10 ㎖의 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 클로로아세틸 클로라이드(230 ㎎, 2 mmol)를 적가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 물에 붓고 포화 염화암모늄 용액으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 그 여과액을 감압 하에 농축하여 조질의 표제의 생성물 1i (500 ㎎, 황색 점성 물질)를 수득하였고, 이를 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 6
(R)-벤질 4-메틸-2-((R)-3-페닐-2-(2-(((R)-2-페닐프로필)아미노)아세트아미도)프로판아미도)펜타노에이트 5b
1i (500 ㎎, 1.12 mmol) 및 (R)-2-페닐프로판-1-아민 5a (228 ㎎, 1.68 mmol, "Angewandte Chemie, International Edition, 2003, 42(39), 4793-4795"에 개시된 공지된 방법에 따라 제조됨)를 10 ㎖의 N,N-디메틸포름아마이드에 용해시킨 다음, 요오드화 칼륨(372 ㎎, 2.24 mmol) 및 탄산 칼륨(309 ㎎, 2.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(30 ㎖×3). 유기 상을 조합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하였다. 그 여과액을 감압 하에 농축하여 조질의 표제의 화합물 5b (600 ㎎, 갈색 점성 물질)를 수득하였고, 이를 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 7
(9R,12R)-벤질 9-벤질-12-이소부틸-2,2-디메틸-4,7,10-트리옥소-5-((R)-2-페닐프로필)-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-오에이트 5c
상기 조질의 화합물 5b (600 ㎎, 1.1 mmol)를 20 ㎖의 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 디-tert-부틸 디카르보네이트(361 ㎎, 1.66 mmol) 및 트리에틸아민(222 ㎎, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 결과물인 잔류물을 용출 시스템 A를 이용한 박막 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 5c (580 ㎎, 담황색 점성 물질, 수율: 82%)를 수득하였다.
단계 8
(9R,12R)-9-벤질-12-이소부틸-2,2-디메틸-4,7,10-트리옥소-5-((R)-2-페닐프로필)-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-오익 산 5d
5c (580 ㎎, 0.9mmol)를 10 ㎖의 메탄올에 용해시킨 다음, 팔라듐-탄소(60 ㎎, 촉매량)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 시스템을 수소로 3회 퍼지하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여과액을 감압 하에 농축하여 조질의 표제의 화합물 5d (500 ㎎, 담황색 점성 물질)를 수득하였고, 이를 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 9
벤질 1-((9R,12R,15R)-9-벤질-15-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-12-이소부틸-2,2-디메틸-4,7,10,13-테트라옥소-5-((R)-2-페닐프로필)-3-옥사-5,8,11,14-테트라아자헥사데칸-16-오일)-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)피페리딘-4-카르복실레이트 5e
상기 조질의 화합물 5d (365 ㎎, 0.66 mmol), 1f (393 ㎎, 0.66 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(376 ㎎, 0.99 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.16 ㎖, 0.99mmol)을 10 ㎖의 N,N-디메틸포름아마이드에 용해시켰다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 결과물인 잔류물을 용출 시스템 A를 이용한 박막 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 5e (170 ㎎, 담황색 고체, 수율: 23%)를 수득하였다.
단계 10
4-아미노-1-((9R,12R,15R)-9-벤질-15-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-12-이소부틸-2,2-디메틸-4,7,10,13-테트라옥소-5-((R)-2-페닐프로필)-3-옥사-5,8,11,14-테트라아자헥사데칸-16-오일)피페리딘-4-카르복실산 5f
5e (80 ㎎, 0.0706 mmol)를 10 ㎖의 메탄올에 용해시킨 다음, 팔라듐-탄소(10 ㎎, 촉매량)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 시스템을 수소로 3회 퍼지하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여과액을 감압 하에 농축하여 조질의 표제의 화합물 5f (60 ㎎, 백색 고체)를 수득하였고, 이를 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 11
4-아미노-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-아미노부틸)-8-벤질-5-이소부틸-4,7,10-트리옥소-14-페닐-3,6,9,12-테트라아자펜타데칸-1-오일)피페리딘-4-카르복실산 트리플루오로아세테이트 5g
상기 조질의 생성물 5f (60 ㎎, 0.066 mmol)를 2 ㎖의 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 1,4-디옥산 내의 4M 염산의 용액 1 ㎖를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 결과물인 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 5g (30 ㎎, 백색 고체)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 708.6 [M+1]
단계 12
4-아미노-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-아미노부틸)-8-벤질-5-이소부틸-4,7,10-트리옥소-14-페닐-3,6,9,12-테트라아자펜타데칸-1-오일)피페리딘-4-카르복실산 5
5g (30 ㎎, 0.028 mmol)을 메탄올/물(V:V=10:1)의 혼합 용매 5 ㎖에 용해시킨 다음, 중탄산 나트륨 고체(10 ㎎)를 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 반응 용액을 30분간 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 결과물인 잔류물에 10 ㎖의 디클로로메탄을 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과 케이크를 10 ㎖의 디클로로메탄으로 세정하고, 그 여과액을 감압 하에 농축하여 표제의 화합물 5 (17 ㎎, 백색 고체)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 708.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.33-7.19 (m, 10H), 4.90-4.84 (m, 2H), 4.64-4.61 (m, 2H), 4.42-4.39 (m, 1H), 3.86-3.74 (m, 5H), 3.20-3.12 (m, 4H), 2.94-2.84 (m, 4H), 2.61-2.54 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 3H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 8H), 1.45-1.40 (m, 3H), 1.30-1.20 (m, 5H), 0.99-0.76 (m, 6H).
실시예 2. 화합물 20의 제조
화합물 20의 제조에 필요한 기기, 장치 및 물질은 실시예 1에 나타나 있다.
Figure pct00026
(1S,4S)-4-에톡시-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민
Figure pct00027
단계 1
(S)-Tert-부틸 (1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바메이트 11a
(S)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민 10a (3 g, 20.41 mmol, "Angewandte Chemie-International Edition, 45(28), 4641-4644, 2006"에 개시된 공지된 방법에 따라 제조됨)를 100 ㎖의 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 트리에틸아민(5.7 ㎖, 40.82 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(4.9 g, 22.45 mmol)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 물(100 ㎖) 및 포화 중탄산 나트륨 용액(100 ㎖)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하였다. 그 여과액을 감압 하에 농축하여 조질의 표제의 생성물 11a (5.6 g)를 담황색 오일로서 수득하였고, 이를 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 248.3 [M+1]
단계 2
(S)-Tert-부틸 (4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바메이트 11b
상기 조질의 (S)-tert-부틸 (1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바메이트 11a (5.6 g, 20.41 mmol)를 아세톤 및 물(V/V=2:1)의 혼합 용액 90 ㎖에 용해시킨 다음, 황산 마그네슘(5.5 g, 45.66 mmol)을 첨가하고 과망간산 칼륨(7.22 g, 45.66 mmol)을 교반하면서 서서히 첨가하였다. 반응 시스템을 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 결과물인 잔류물을 n-헥산/에틸 아세테이트 시스템을 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 11b (3.1 g, 수율 52%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 262.3 [M+1]
단계 3
Tert-부틸 ((1S,4S)-4-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바메이트 14a
(S)-Tert-부틸 (4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바메이트 11b (100 ㎎, 0.883 mmol)를 5 ㎖의 톨루엔에 용해시켰다. 반응 용액을 0 ℃로 냉각시키고, (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘(0.1 ㎖, 0.076 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이후, 보란 메틸설파이드(0.88 ㎖, 0.76 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 포화 염화나트륨 용액 50 ㎖를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(30 ㎖×3). 유기 상을 조합하고, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고(30 ㎖×3), 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하였다. 그 여과액을 감압 하에 농축하고, 결과물인 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 시스템을 이용한 박막 크로마토그래피로 정제하여 표제의 생성물 14a (60 ㎎, 수율 60%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 208.3 [M-55]
단계 2
Tert-부틸 ((1S,4S)-4-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바메이트 19a
상기 조질의 tert-부틸 ((1S)-4-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바메이트 14a (850 ㎎, 3.23 mmol), 산화은 (76 ㎎, 0.33 mmol) 및 요오도에탄(1.3 ㎖, 16.15 mmol)을 30 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 반응 용액을 48시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 그 여과액을 감압 하에 농축하여 조질의 표제의 생성물 19a (800 ㎎)를 황색 오일로서 수득하였고, 이를 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 236.1 [M-55]
단계 3
(1S,4S)-4-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민 19b
상기 조질의 화합물 19a (698 ㎎, 2.4 mmol)를 4 ㎖의 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 1,4-디옥산 내의 4M 염화수소의 용액 8 ㎖를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 연화처리하고 여과하였다. 여과 케이크를 디클로로메탄 및 메탄올(V:V=5:1)의 혼합 용액 20 ㎖에 용해시켰다. 포화 중탄산 나트륨 용액을 첨가하여 반응 용액의 pH를 7~8로 조정하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 디클로로메탄 및 메탄올(V:V=5:1)의 혼합 용액으로 세척하고(30 ㎖×2) 여과하였다. 그 여과액을 감압 하에 농축하여 조질의 표제의 생성물 19b (310 ㎎)를 황색 액체로서 수득하였고, 이를 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 191.1 [M+1]
단계 4
(1S,4S)-4-에톡시-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민 20
(R)-2-(9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)아세트알데히드 5a (500 ㎎, 1.85 mmol, 특허 출원 "WO2012129495"에 개시된 방법에 따라 제조됨) 및 상기 조질의 화합물 19b (310 ㎎, 1.85 mmol)를 30 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 혼합물을 40분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(980 ㎎, 4.63 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 포화 중탄산 나트륨 용액(30 ㎖×3) 및 포화 염화 나트륨 용액(30 ㎖×3)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하였다. 그 여과액을 감압 하에 농축하고, 결과물인 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 시스템을 이용한 박막 크로마토그래피로 정제하여 표제의 생성물 20 (280 ㎎, 수율 35%)을 황색 점성 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 435.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (d, 1H), 9.58 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 4.46-4.49 (m, 1H), 4.30-4.33 (m, 1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.66-3.70 (m, 2H), 3.53-3.56 (m, 2H), 2.82-2.85 (d, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.39-2.41 (m, 4H), 2.30-2.33 (m, 4H), 1.85 (s, 2H), 1.48-1.52 (m, 6H), 1.27 (m, 3H).
실시예 3. 래트에서 절개 통증에 대한 본 발명의 KOR 작용제 및 MOR 작용제의 조합의 치료 효과
테스트 화합물
화합물 5(실시예 1에 개시된 방법에 따라 제조됨), 화합물 20(실시예 2에 개시된 방법에 따라 제조됨). 상기 화합물의 용량은 염기로 계산하였다.
테스트 동물
실험 수컷 위스터(Wistar) 래트를 [Shanghai Slac Laboratory Animal Co., Ltd.]로부터 구입하였다. 상기 래트는 구입시 중량이 140-160 g이었고, 12/12시간 명암 사이클 조정, 23±1℃의 일정한 온도, 50-60% 습도의 조건에서 케이지당 5마리 래트를 사육하였으며, 사료와 물을 자유롭게 제공하였다. 구입 후, 상기 동물을 실험 개시 전에 3일 이상 적응 사육하였다.
실험 장치
전자 본 프레이: UGO BASILE, 타입 38450.
테스트 화합물 용액의 제형
화합물 5 및 화합물 20은 일반 식염수로 제형화하였다.
테스트 방법
상기 래트를 체중에 따라 다음의 군으로 무작위로 나누었다: 블랭크 대조군(n=10), 모델군(n=10) 및 약물-투여군(n=50). 상기 약물-투여군은 다음의 군으로 나누었다: 화합물 20-0.03㎎/㎏ 군(n=10), 화합물 5-0.3㎎/㎏ 군(n=10), 화합물 5-0.1㎎/㎏+화합물 20-0.03㎎/㎏ 군(n=10), 화합물 5-0.3㎎/㎏+화합물 20-0.03㎎/㎏ 군(n=10), 및 화합물 5-1㎎/㎏+화합물 20-0.03㎎/㎏ 군(n=10). 상기 모델 군 및 약물-투여군에 절개 수술을 하였다. 수술 동안에, 상기 래트를 이소플루란으로 마취하였다. 피부 및 근막을 통과하는 절개(1 cm 길이)를 왼쪽 뒷발 가운데에 10번 수술용 칼로 만들었다. 상기 피부를 3-0 멸균 실크 수술용 봉합사로 봉합하였다. 상기 상처난 부위를 항생제 연고 및 요오드포로 소독하였다. 상기 동물을 원래 위치로 되돌리고 밤새 회복시켰다. 24시간 후, 상기 약물을 꼬리 정맥을 통해 주사하였고, 상기 블랭크 대조군 및 모델군은 15분 간격으로 2회 일반 식염수를 투여하였다. 화합물 20만이 투여된 군은 해당 용량의 화합물 20 및 화합물 5를 제형화하기 위한 블랭크 용매로 정맥내 주사하였다. 화합물 5만이 투여된 군은 해당 용량의 화합물 5 및 화합물 20을 제형화하기 위한 블랭크 용매로 정맥내 주사하였다. 조합으로 투여된 군은 해당 용량의 화합물 5로 정맥내 주사하고, 15분 후에 해당 용량의 화합물 20으로 정맥내 주사하였다. 각각의 군의 기계적 통증 역치를 주사 30분 후에 전자 본 프레이에 의해 측정하여, 수술적 절개 통증 및 그의 강도에 대한 상기 약물의 진통 효과를 평가하였다.
데이터 표시 및 통계 처리
상기 실험 데이터는 평균±표준편차(S.D.)로 표시하였다. 통계적 비교는 엑셀 소프트웨어 내의 t 테스트를 이용해 수행하였다. 상기 모델군 및 블랭크 대조군 간의 데이터를 분석하였고, 현저한 통계적 유의성이 있는지 여부를 결정하기 위해 비교하였다. #P<0.05는 상기 모델군 및 블랭크 대조군 간에 현저한 차이가 있음을 나타내고, ##P<0.01은 상기 모델군 및 블랭크 대조군 간에 매우 현저한 차이가 있음을 나타낸다. △P<0.05는 상기 약물-투여군 및 상기 모델군 간에 현저한 차이가 있음을 나타내고, △△P<0.01은 상기 약물-투여군 및 및 모델군 간에 매우 현저한 차이가 있음을 나타낸다. *P<0.05는 상기 약물-조합-투여군 및 상기 단일-약물-투여군 간에 현저한 차이가 있음을 나타내고, **P<0.01은 상기 약물-조합-투여군 및 상기 단일-약물-투여군 간에 매우 현저한 차이가 있음을 나타낸다.
실험 결과
상기 결과는 도 1에 나타나 있다.
실험 결론
상기 실험 결과(도 1, mpk는 ㎎/㎏의 약어이다)는 상기 블랭크 대조군의 래트의 통각 역치가 14.48 g이고, 상기 모델군의 통각 역치가 8.91 g임을 보여주었다. 상기 블랭크 대조군과 비교할 때, 상기 모델군의 통각 역치는 현저히 감소되었다(P<0.05). 약물 투여 후, 상기 모델군과 비교할 때, 상기 화합물 20-0.03㎎/㎏ 군의 통각 역치는 14.46 g으로 현저히 증가하였고(P<0.01), 이는 62.3% 증가이다; 상기 화합물 5-0.3㎎/㎏ 군의 통각 역치는 17.92 g으로 현저히 증가하였고(P<0.01), 이는 101.1% 증가이다.
상기 모델군과 비교할 때, 상기 화합물 20-0.03㎎/㎏ 및 화합물 5-0.1㎎/㎏, 화합물 5-0.3㎎/㎏ 또는 화합물 5-1㎎/㎏의 조합은 모두 래트의 통각 역치를 17.96 g, 22.29 g 또는 33.46 g으로 현저하게 증가시킬 수 있고(P<0.01), 이는 각각 101.6%, 150.1% 또는 275.5% 증가이며, 이는 KOR 작용제의 용량-효과 관계를 나타낸다. 3개의 용량에서 상기 조합의 효과는 화합물 20-0.03㎎/㎏ 단독의 효과보다 나았다. 상기 화합물 20-0.03㎎/㎏ 및 화합물 5-0.3㎎/㎏ 또는 화합물 5-1㎎/㎏의 조합은 통계적 차이를 가졌다(P<0.01).
화합물 5-0.3㎎/㎏ 단독과 비교할 때, 상기 화합물 20-0.03㎎/㎏ 및 화합물 5-0.1㎎/㎏의 조합은 통각 역치의 동등한 증가를 가졌다. 상기 화합물 20-0.03㎎/㎏ 및 화합물 5-0.3㎎/㎏ 또는 화합물 5-1㎎/㎏의 조합의 효과는 화합물 5-0.3㎎/㎏ 단독의 효과보다 나았다. 상기 화합물 20-0.03㎎/㎏ 및 화합물 5-1㎎/㎏의 조합은 통계적 차이를 가졌다(P<0.01).
요약하면, 래트에게 화합물 20-0.03㎎/㎏ 단독 또는 화합물 5-0.3㎎/㎏ 단독의 투여는 좋은 절개 통증 감소 효과를 가졌다(P<0.01). 또한, 병용 투여군의 테스트 결과는 화합물 20 및 화합물 5가 상승 효과를 가졌고, 화합물 20 및 화합물 5의 조합의 효과는 동일 용량으로 단독 투여된 화합물의 효과보다 나았음을 보여주었다.

Claims (14)

  1. 통증을 완화 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 κ 오피오이드 수용체(KOR) 작용제 및 μ 오피오이드 수용체(MOR) 작용제의 조합의 용도로서,
    상기 KOR 작용제는 식 (I)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 것을 특징으로 하는 용도:
    Figure pct00028

    상기에서,
    G는 O, -NR4 및 -CR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -S(O)mR7 및 -NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    R2는 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR7, -C(O)R7 및 -C(O)OR7로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 각각 선택적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    R3은 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR7, -C(O)R7 및 -C(O)OR7로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 각각 선택적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 아미노, 알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -S(O)mR7, -NR8R9 및 -NHC(O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 히드록시, 아미노, 알콕시카르보닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -S(O)mR7, -NR8R9 및 -NHC(O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    R7은 수소, 알킬, 아미노, 알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 히드록시, 아미노, 알콕시카르보닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며; 및
    m은 0, 1 또는 2이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 KOR 작용제는 식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 것을 특징으로 하는 용도:
    Figure pct00029

    상기에서:
    G 및 R2는 청구항 1에 정의된 것과 같다.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 KOR 작용제는 식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 것을 특징으로 하는 용도:
    Figure pct00030

    상기에서:
    R2는 청구항 1에 정의된 것과 같다.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 KOR 작용제 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Figure pct00031
    , 바람직하게는
    Figure pct00032
    인 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 MOR 작용제는 식 (II)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 것을 특징으로 하는 용도:
    Figure pct00033

    상기에서:
    고리 A는 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -S(O)mR3 및 -NR4R5로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -S(O)mR3 및 -NR4R5로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    각각의 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록시, 시아노, 옥소, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -S(O)mR3 및 -NR4R5로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    또는 2개의 R2는 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하며, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 선택적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    R3은 수소, 알킬, 중수소화 알킬, 아미노, 알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 히드록시, 아미노, 알콕시카르보닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 및
    m은 0, 1 또는 2이다.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 MOR 작용제는 식 (II-B)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 것을 특징으로 하는 용도:
    Figure pct00034

    상기에서:
    R1, R2 및 p는 청구항 5에서 정의된 것과 같다.
  7. 청구항 5 또는 청구항 6에 있어서,
    상기 MOR 작용제 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Figure pct00035

    Figure pct00036
    , 바람직하게는
    Figure pct00037
    인 것을 특징으로 하는 용도.
  8. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 MOR 작용제는 디히드로모르폰 히드로클로라이드, 모르핀, 옥시코돈, 부프레노르핀, 수펜타닐, 펜타닐, 트리펜타닐, 레미펜타닐, 타펜타돌, NKTR-181, 엘룩사돌린, 벤조히드로코돈, 로페라마이드, 올리세리딘, 사미도르판, 세브라노파돌, 타펜타돌, 메타돈, 트라마돌, TV-46763, 히드로코돈, 덱스케토프로펜, 옥시모르폰, MH-200, 레보르파놀, 세다틴, 데스메틸 트라마돌, IBCh-07, HS-731, Cyt-1010, 트리메부틴 3-티오카바모일-벤젠설포네이트, 티엔노르핀, 트리메부틴, TRV-734, TRK-130, 히드로모르폰, 히드로모르폰 전구약물, EU-178, OREX-1038, AIKO-152, TH-030418, CC-408, XE-440, CYX-6, Org-41793, DPI-125, KN-203, JVA-3025, 서복손, AT-121, VRP-26, 엔도모르핀, NKTR-196, NKTR-174, NKTR-192, NESS-117-OPB, SYK-524, HS-731, HS-198, Dmt-Tic 유사체, 엔도르핀 1 유도체, MMP-2200, SEO-16, TLI-0326, BU-08028, BU-08073, TLI-1186, KIN-3031, Neo-1509, GRT-6006, MCP-201, NE-2, MGM-9, EN-3231, NRP-290, NS-7051, CDS-PM-101, 프라케파마이드, BCH-2687, SS-620, VANH-36, 443C81, OHM-329, 데르모르핀 테트라펩타이드 유사체, 사메리딘, OHM-3507, SEP-130551, BW-2378W92, 설파조신, Z-4349, RP-63494, BCH-150, CP-840, 및 CP-0719로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 통증은 급성 통증 및 만성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 만성 통증은 두통, 악안면 통증, 경부 후두부 통증, 목 및 어깨 통증, 상지 통증, 흉부 통증, 복부 통증, 요대퇴부 통증, 생식관 통증, 요로 통증 및 월경통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 청구항 1에 있어서,
    상기 통증은 외상성 통증, 염증성 통증, 허혈성 통증, 대사성 질환에 의해 초래되는 통증, 신경성 통증, 조직 및 기관 기형에 의해 초래되는 통증, 분만 통증 및 악성 증식성 질환에 의해 초래되는 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 외상성 통증은 수술에 의해 초래되는 통증, 골절 통증, 화상 통증, 복부 외상성 통증, 척수 외상성 통증, 흉부 외상성 통증 및 외상후 두통으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 염증성 통증은 염증성 두통, 조직 염증성 통증, 기관 및 선 염증성 통증 및 혈관성 염증성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 허혈성 통증은 허혈성 두통, 팔 허혈성 통증, 조직 허혈성 통증, 및 기관 및 선 허혈성 통증으로 이루어진 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 대사성 질환에 의해 초래되는 통증은 통풍에 의해 초래되는 통증 및 당뇨병에 의해 초래되는 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 신경성 통증은 환각지 통증, 절단 통증, 화상 신경통, 대상포진후 신경통, 교감-연관 통증, 불타는 발 증후군에 의해 초래되는 통증, 엽산 결핍 말초 신경통, 비타민 B12 결핍 말초 신경통, 비타민 B1 결핍 다발성 신경통 및 한센병 신경통으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 악성 증식성 질환에 의해 초래되는 통증은 종양에 의해 초래되는 통증, 바람직하게는 백혈병, 림프종, 골수종, 유방암, 폐암, 식도암, 위암, 대장암, 간암, 췌장암, 두경부암, 신장암, 방광암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 골육종, 연부 조직 육종, 흑색종 또는 뇌 종양에 의해 초래되는 통증인 것을 특징으로 하는 용도.
  11. 청구항 10에 있어서,
    상기 통증은 경미한 내지 극심한 통증이고, 바람직하게는 외상성 통증, 분만 통증, 종양에 의해 초래되는 통증 및 염증성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  12. 청구항 11에 있어서,
    상기 경미한 내지 극심한 통증은 비-오피오이드 진통제 또는 약한 오피오이드 진통제에 적용되지 않고/않거나 민감하지 않은 것을 특징으로 하는 용도.
  13. 청구항 1에 있어서,
    상기 조합은 오피오이드, 글루코코르티코이드, 비-스테로이드성 항-염증성 약물, 마취제, 국소 마취제, 항-우울제, 칼슘 채널 길항제, 항-경련제, 부신 베타 수용체 차단제, 및 마취 유도제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
  14. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 따른 MOR 작용제 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 KOR 작용제 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3058272A1 (en) * 2017-04-14 2018-10-18 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing mor agonist and kor agonist, and uses thereof
WO2020147848A1 (zh) * 2019-01-17 2020-07-23 上海海雁医药科技有限公司 三环取代的氧杂螺环衍生物、其制法与医药上的用途
CN113493490B (zh) * 2020-04-03 2024-03-12 成都诺和晟泰生物科技有限公司 一种合成肽酰胺类化合物及其在医药领域的用途
CN115884963A (zh) 2020-06-25 2023-03-31 人福医药美国公司 用于治疗医学病症的肽
EP4089088A4 (en) * 2020-08-10 2023-09-13 Chengdu Easton Biopharmaceuticals Co., Ltd. MOR RECEPTOR AGONIST COMPOUND, METHOD FOR PREPARATION THEREOF AND USE THEREOF
CN112694485B (zh) * 2020-09-10 2023-04-07 四川海品信医药科技有限公司 一种阿片受体激动剂噻吩类化合物及其制备方法
CN113995733B (zh) * 2021-09-18 2023-08-22 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种噻吩诺啡缓释药物组合物及其制备方法和其用途
CN115317453A (zh) * 2022-09-01 2022-11-11 广东嘉博制药有限公司 一种缓释微球制剂及其制备方法与用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8906859B2 (en) 2006-11-10 2014-12-09 Cera Therapeutics, Inc. Uses of kappa opioid synthetic peptide amides
US7842662B2 (en) * 2006-11-10 2010-11-30 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amide dimers
AU2007317817B2 (en) * 2006-11-10 2012-09-20 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amides
JP5912169B2 (ja) 2011-03-23 2016-04-27 トレベナ・インコーポレイテッドＴｒｅｖｅｎａ， Ｉｎｃ． オピオイド受容体リガンド並びにそれらの使用方法及び製造方法
MX355142B (es) 2012-03-05 2018-04-05 Dr Reddys Laboratories Ltd Acetamidas heterociclicas sustituidas como agonistas del receptor opioide kappa (kor).
US20160250277A1 (en) 2013-10-28 2016-09-01 Cara Therapeutics, Inc. Peripheral kappa opioid receptor agonists for preventing, inhibiting or treating nausea and vomiting
US20180028594A1 (en) 2014-11-05 2018-02-01 Cara Therapeutics, Inc. Peripheral kappa opioid receptor agonists for hard tissue pain
DK3354649T3 (da) 2015-10-15 2020-02-24 Jiangsu Hengrui Medicine Co Oxaspiroderivat, fremstillingsmetode derfor og anvendelser deraf i lægemidler
BR112018074431A2 (pt) * 2016-06-07 2019-03-06 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. derivado de fenil propanamida, e método de fabricação e aplicação farmacêutica do mesmo
TW201821108A (zh) 2016-12-06 2018-06-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 一種κ類鴉片受體激動劑在製備治療法尼醇Ｘ受體激動劑引起的瘙癢的藥物中的用途
CA3058272A1 (en) * 2017-04-14 2018-10-18 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing mor agonist and kor agonist, and uses thereof

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