WO2018221728A1 - アルツハイマー型認知症予防または治療剤 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to an agent for preventing or treating Alzheimer type dementia containing 1- (3- (2- (1-benzothiophen-5-yl) ethoxy) propyl) azetidin-3-ol or a salt thereof as an active ingredient.
- Dementia is a neurodegenerative disease in which cognitive function is remarkably reduced due to brain atrophy or cerebrovascular disorder.
- AD Alzheimer's dementia
- the pathogenesis of AD is complex, but amyloid ⁇ protein (A ⁇ ) aggregates to form senile plaques, or phosphorylated tau protein (p-Tau) aggregates to lead to neurofibrillary tangles Is considered to be the cause (Non-Patent Document 2).
- the number of AD patients is estimated to be about 1.16 million or more in Japan.
- Non-patent Document 5 Non-patent Document 5
- the therapeutic agents for AD currently used in Japan include four drugs of the acetylcholinesterase inhibitor donepezil hydrochloride, galantamine hydrobromide, rivastigmine and the N-methyl-D-aspartate receptor antagonist memantine hydrochloride. Both are present and can reduce core or peripheral symptoms.
- these drugs are symptomatic treatments that improve core symptoms or peripheral symptoms for a certain period, and are not drugs that suppress neurodegeneration of AD. Even if these drugs show a temporary cognitive improvement effect at the beginning of use, the cognitive function is generally worse than the cognitive function before treatment after 48 weeks or more (Non-patent Document 6).
- Compound A 3- (3- (2- (1-benzothiophen-5-yl) ethoxy) propyl) azetidin-3-ol (hereinafter referred to as “Compound A”) or a salt thereof has a neuroprotective action and promotes nerve regeneration. It is known to be a compound having an action and neurite extension action and useful as a therapeutic agent for diseases of central and peripheral nerves (Patent Document 1). In addition, it is described that in the case of oral administration, 0.01 to 500 mg per day may be divided into 1 to several doses per day for oral administration (Patent Document 2).
- An object of the present invention is to provide a drug for suppressing the progression of AD and a method for suppressing the progression of AD.
- AD can be treated by initiating administration of Compound A or a salt thereof to a patient within a certain period from the time of clinical diagnosis of AD, and completed the present invention.
- an AD preventive or therapeutic agent containing Compound A or a salt thereof as an active ingredient which is started to be administered to a patient within 3.5 years from the time of clinical diagnosis of AD.
- the AD preventive or therapeutic agent according to (1) wherein the patient is probable AD at the time of clinical diagnosis of AD.
- the AD preventive or therapeutic agent according to any one of (1) to (4) wherein 100 mg to 400 mg of Compound A per dose is orally administered once a day.
- the present invention also provides the following inventions.
- a pharmaceutical composition containing Compound A or a salt thereof for preventing or treating AD which is started to be administered to a patient within 3.5 years from the time of clinical diagnosis of AD .
- B An AD preventive or therapeutic agent containing Compound A or a salt thereof, which is intended for patients within 3.5 years from the clinical diagnosis of AD.
- C Compound A or a salt thereof for use in prophylaxis or treatment of AD, which is started to be administered to a patient within 3.5 years from the time of clinical diagnosis of AD.
- D A method for preventing or treating AD, comprising administering Compound A or a salt thereof, wherein administration is started to a patient with AD within 3.5 years from the time of clinical diagnosis of AD.
- AD can be prevented or treated by starting administration of Compound A or a salt thereof to a patient within 3.5 years from the time of clinical diagnosis of AD.
- the patient's own quality of life can be prevented from being lowered, the burden on the family can be reduced, and medical costs can be reduced.
- a numerical range indicated using “to” means a range including the numerical values described before and after “to” as the minimum value and the maximum value, respectively.
- Compound A means 1- (3- (2- (1-benzothiophen-5-yl) ethoxy) propyl) azetidin-3-ol.
- Examples of the salt of the compound A include a conventionally known salt in a basic group such as an amino group or an acidic group such as a hydroxyl group or a carboxyl group.
- Examples of salts in basic groups include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, Salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, aspartic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid. Can be mentioned.
- Salts in acidic groups include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N— Nitrogen-containing organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, 1-ephenamine and N, N′-dibenzylethylenediamine And a salt thereof.
- alkali metals such as sodium and potassium
- alkaline earth metals such as calcium and magnesium
- ammonium salts and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N— Nitrogen-containing organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethy
- preferable salts include pharmacologically acceptable salts, and more preferable salts include salts with maleic acid.
- the present invention includes all such isomers, and also includes hydrates, It includes solvates and all crystal forms.
- Prevention means preventing the onset of a particular disease or one or more symptoms resulting from the disease.
- treating is meant reducing or ameliorating one or more symptoms resulting from the disease, as well as delaying the progression of the disease, for the particular disease the subject is afflicted with.
- it means reducing or improving cognitive impairment or impairment of daily living activities in patients with AD, and delaying progressive deterioration of cognitive impairment or impairment of daily living activities.
- “delaying the progression of a disease” means that the onset or exacerbation of a disease is delayed in a treated subject as compared to a non-treated subject.
- AD is evaluated by using a scale such as cognitive function (for example, ADAS-cog, ADCS-ADL) because the change in the scale in the treated subject is slower than that in the non-treated subject.
- the clinical diagnosis of AD means that the subject develops AD from an interview with the subject, a neuropsychological examination, an image examination, and the like.
- DSM-IV Psychiatric Diagnosis / Statistics Manual Revised 4th Edition
- NINCDS-ADRDA National Institute of Neurology and Stroke / Alzheimer's Disease-Related Disorders Association
- new diagnostic criteria were proposed by National Institute of Aging (NIA) and Alzheimer Association (AA).
- AD can be clinically diagnosed as “probable Alzheimer's disease” according to NINCDS-ADRDA diagnostic criteria.
- Clinical diagnosis of “mild to moderate Alzheimer's disease” can be adequately done by a regular physician using standard criteria.
- MMSE Mini-MentalStateExamination
- MMSE is a simple cognitive function test by a questioning method for patients. Evaluate orientation, memory, calculation / attention, language function, etc. The total score is 30 points, and the lower the score, the higher the degree of cognitive impairment.
- patients with an MMSE score of 12 to 22 at the start of the test (screening) were defined as mild to moderate AD. It should be noted that MMSE is not the only method for clinical diagnosis of AD grade but is convenient.
- Apolipoprotein E is a kind of apolipoprotein that constitutes lipoprotein and is involved in lipoprotein recognition and lipid metabolism. There are three isoforms of ApoE, ApoE2, ApoE3 and ApoE4. ApoE4 genotype encoding ApoE4 and the amount of amyloid ⁇ protein deposited in the brain are correlated, and ApoE4 genotype is a risk gene for Alzheimer's disease It has been reported that.
- the present invention is useful for the prevention or treatment of some or all of AD core symptoms or peripheral symptoms (BPSD).
- Core symptoms of AD include memory impairment, disorientation, executive dysfunction, aphasia, agnosia, and apraxia.
- peripheral symptoms (BPSD) of AD include delusions, anxiety, insomnia, depression, epilepsy and delirium.
- ADAS-cog (Rosen, Mohs, & Davis, 1984) is an index that objectively evaluates cognitive impairment, which is a core symptom, and is the most widely used evaluation method in clinical trials targeting AD.
- ADCS-ADL (Galasko et al. 1997) is an index of daily life movements. Based on information from the caregiver, assess the patient's ADL for the past 4 weeks. It consists of 23 items: basic ADL and instrumental ADL. The score ranges from 0 to 78 points. The lower the score, the higher the degree of disability.
- the patient who starts administration of Compound A or a salt thereof is preferably an early patient after developing AD or at the time of clinical diagnosis of AD. Specifically, within 3.5 years from the time of clinical diagnosis of AD, within 3.4 years, within 3.3 years, within 3.2 years, within 3.1 years, within 3 years, within 2.9 years Preferably within 2.8 years, within 2.7 years, within 2.6 years, more preferably within 3 years, more preferably within 2.6 years preferable.
- the patient is within 2 years and 7 months.
- Patients within 2.6 years of the clinical diagnosis of AD often do not receive memantine. Therefore, as another aspect, it is preferable that the patient who starts administration of Compound A or a salt thereof is a patient who has not been administered memantine.
- “Memantine is not administered” means that the patient has not been treated with memantine for 4 months before the administration of Compound A or a salt thereof, or is stable for 3 months before the administration of Compound A or a salt thereof. Means not receiving memantine treatment at the given dose.
- the timing of initiating administration of Compound A or a salt thereof is preferably early after a patient with AD develops AD or is diagnosed with AD. Specifically, within 3.5 years from the time of clinical diagnosis of AD, within 3.4 years, within 3.3 years, within 3.2 years, within 3.1 years, within 3 years, within 2.9 years It is preferably within 2.8 years, within 2.7 years, within 2.6 years, more preferably within 3 years, and even more preferably within 2.6 years.
- the patient is within 2 years and 7 months.
- Compound A or a salt thereof used in the present invention can be produced by a method known per se or a combination thereof, or a method described in Patent Document 1.
- Compound A or a salt thereof used in the present invention includes excipients, binders, disintegrants, disintegration inhibitors, caking / adhesion inhibitors, lubricants, absorption / adsorption carriers, solvents, extenders, isotonic agents.
- Agent solubilizer, emulsifier, suspending agent, thickener, coating agent, absorption accelerator, gelation / coagulation accelerator, light stabilizer, preservative, moisture-proofing agent, emulsification / suspension / dispersion stability
- Various pharmaceutical additives such as agent, coloring agent, deoxygenation / antioxidant, flavoring / flavoring agent, coloring agent, foaming agent, antifoaming agent, soothing agent, antistatic agent, buffer / pH adjuster Formulated orally (tablets, capsules, powders, granules, fine granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, syrups, etc.), injections, eye drops, nasal or transdermal It can be set as a pharmaceutical formulation such as.
- a tablet is preferable.
- the drug is formulated by a usual method.
- the administration method of Compound A is not particularly limited, but is appropriately determined according to the form of the preparation, the patient's age, sex and other conditions, and the degree of symptoms of the patient.
- the dose of Compound A is appropriately selected according to the usage, patient age, sex, disease form, other conditions, and the like. In general, for adults, 40 to 500 mg of compound A may be administered in 1 to several divided doses, more preferably 100 to 400 mg of compound A in 1 to several divided doses per day. More preferably, 160 mg or 320 mg per day as Compound A may be administered once.
- administration of Compound A or a salt thereof can further include prevention or treatment by administration of an acetylcholinesterase inhibitor (AChEI).
- AChEI include donepezil hydrochloride, galantamine hydrochloride, rivastigmine tartrate, and tacrine hydrochloride.
- the subject may have received prevention or treatment by administration of AChEI for at least 6 months prior to administration of Compound A or a salt thereof.
- Test Example 1 Phase 2 multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled trial to assess the efficacy and safety of Compound A in patients with mild to moderate AD.
- the composition of patients whose brain MRI or CT at screening matches AD (1) High dose administration group: After oral administration of 224 mg of the test compound (160 mg as Compound A) once a day for 4 weeks, 448 mg of the test compound (320 mg as Compound A) is orally administered once a day for 48 weeks (158 Name) (2) Low dose administration group: 224 mg of test compound (160 mg as compound A) orally administered once a day for 52 weeks (166 subjects) (3) Placebo administration group: Placebo was orally administered once a day for 52 weeks (158 patients) Evaluation methods: (1) ADAS-cog Subjects' ADAS-cog scores were assessed at baseline (before administration of study drug start date) and after 52 weeks, and cognitive function was assessed based on changes from baseline.
- ADCS-ADL Subjects' ADCS-ADL scores were assessed at baseline (before administration of study drug start date) and after 52 weeks, and the extent of injury was assessed based on changes from baseline.
- Statistical analysis The change from baseline in ADAS-cog score and ADCS-ADL score after 52 weeks was determined by the Mixed-effect Models for Repeated Measurements (MMRM) at a significant level of 5% in the high-dose group, placebo group, and low-dose group. And placebo administration were compared between groups.
- MMRM Mixed-effect Models for Repeated Measurements
- the model included the treatment group and timing as a fixed effect, age, ADAS-cog or ADCS-ADL baseline, MMSE baseline and ApoE4 genotype (positive / negative) as covariates, and the timing and treatment group Interactions, ADAS-cog baseline and timing interactions were added. Results: Shown below.
- the compound A high dose administration group showed a tendency to suppress the deterioration of ADCS-ADL. This tendency became more pronounced when targeting patients within 2.6 years (median of all target patients) from the time of clinical diagnosis of AD, compared to when targeting all patients.
- Test Example 2 Preclinical Phase II Multicenter Randomized Double-Blind Placebo Control Study for Evaluating Efficacy and Safety of Compound A in Patients with Mild to Moderate AD The following selection criteria from 28 days before study drug assignment to assignment Based on the above, patients were screened. The matched patients (373) were randomly divided into the following two groups and the study was started. Target (selection criteria): ⁇ Patients with probable AD between 50 and 90 years of age when obtaining consent for screening ⁇ Patients with an MMSE score of 15 to 24 at screening ⁇ Patients with Modified Hachinski IschemiaScale score of 4 or less ⁇ Before baseline Patients who were treated with donepezil hydrochloride at a stable dose for at least 6 months and 3 months prior to baseline.
- Composition of patient groups with brain MRI or CT at screening matched AD (1) Active drug administration group: 224 mg of test compound (160 mg as Compound A) orally once daily for 52 weeks (176 patients) (2) Placebo administration group: Placebo was orally administered once a day for 52 weeks (178 patients) Evaluation methods: (1) ADAS-cog Subjects' ADAS-cog scores were assessed at baseline (before administration of study drug start date) and after 52 weeks, and cognitive function was assessed based on changes from baseline. (2) ADCS-ADL Subjects' ADCS-ADL scores were assessed at baseline (before administration of study drug start date) and after 52 weeks, and the extent of injury was assessed based on changes from baseline.
- Statistical analysis Changes in ADAS-cog score and ADCS-ADL score from baseline after 52 weeks were observed between groups in the high-dose group and placebo group and the low-dose group and placebo group by MMRM at a significance level of 5%.
- the model includes the treatment group and timing as a fixed effect, ADAS-cog or ADCS-ADL baseline, and MMSE baseline as covariates, and the interaction between timing and treatment group, ADAS-cog baseline and timing. The interaction of was added.
- the administration start date of donepezil hydrochloride used in combination with Compound A was regarded as the time of clinical diagnosis.
- patients whose MMSE score at screening was 22 or less were used as subjects. Results: Shown below.
- Table 4 shows the change in ADAS-cog from baseline at 52 weeks.
- the “number of cases” in Table 4 is the number of patients used in the model up to 52 weeks including the cases of discontinuation.
- Table 5 shows changes in ADCS-ADL from baseline at 52 weeks.
- the “number of cases” in Table 5 is the number of patients used in the model up to 52 weeks including the cases of discontinuation.
- the compound A low dose administration group showed a tendency to suppress the deterioration of ADCS-ADL. This tendency became more pronounced when targeting patients within 2.6 years from the time of clinical diagnosis of AD than when targeting all patients.
- Per tablet with coating agent (Opadry 03F44057, 00F440000 (hypromellose 2910: 71.5%, macrogol 6000: 14.166%, talc: 7.167%, titanium oxide: 7.067%, iron sesquioxide: 0.1%), Nippon Colorcon) After coating at a rate of 8 mg, a small amount of carnauba wax was added to obtain film-coated tablets.
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Abstract
Description
認知症の症状には、認知機能障害を中心とした中核症状および認知機能障害を持つ患者が周囲とかかわる際に示す問題行動のような周辺症状がある(非特許文献5)。現在国内で用いられているADの治療薬は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤のドネペジル塩酸塩、ガランタミン臭化水素酸塩、リバスチグミンおよびN-methyl-D-aspartate受容体拮抗薬のメマンチン塩酸塩の4剤が存在し、いずれも中核症状または周辺症状を低減することができる。しかし、これらの薬剤は中核症状または周辺症状を一定期間改善する対症療法であり、ADの神経変性を抑制する薬剤ではない。これらの薬剤は使用当初に一時的な認知機能改善効果を示しても、概して48週以上経過すると認知機能は治療前の認知機能より悪化する(非特許文献6)。
(1)ADの臨床診断時から3.5年以内の患者に対して投与開始される、化合物Aまたはその塩を有効成分として含有するAD予防または治療剤。
(2)患者が、ADの臨床診断時にprobable ADである、(1)に記載のAD予防または治療剤。
(3)患者が、ADの臨床診断時にMMSEスコア12以上である、(1)に記載のAD予防または治療剤。
(4)患者が、メマンチンが投与されていない患者である、(1)に記載のAD予防または治療剤。
(5)1回あたり化合物Aとして100mg~400mgを1日1回経口投与される、(1)~(4)いずれか1に記載のAD予防または治療剤。
(6)1回あたり化合物Aとして160mgまたは320mgを1日1回経口投与される、(1)~(4)いずれか1に記載のAD予防または治療剤。
(a)ADを予防または治療するための、化合物Aまたはその塩を含有する医薬組成物であって、ADの臨床診断時から3.5年以内の患者に投与開始される、上記医薬組成物。
(b)化合物Aまたはその塩を含有するAD予防または治療剤であって、ADの臨床診断時から3.5年以内の患者を対象とするAD予防または治療剤。
(c)ADの予防または治療において使用するための化合物Aまたはその塩であって、ADの臨床診断時から3.5年以内の患者に対して投与開始される、化合物Aまたはその塩。
(d)化合物Aまたはその塩を投与するADの予防または治療方法であって、ADの臨床診断時から3.5年以内にADを伴う患者に投与開始する、ADの予防または治療方法。
(e)ADの臨床診断時から3.5年以内の患者に対して投与開始されるAD予防または治療剤の製造のための、化合物Aまたはその塩の使用。
(f)化合物Aまたはその塩の投与を含む予防または治療に対する、AD症状を有する被験体の反応を予測することを補助する方法であって、
a.被験体のADの臨床診断時を決定する工程、および
b.上記ADの臨床診断時期に基づいて上記被験体に対する上記治療の反応を予測する工程であって、ADの臨床診断時期から3.5年以内であることで上記治療が上記被験体に対する陽性の反応を有する可能性が高いことを示す工程
を含む方法。
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩;ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩;ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
治療とは、対象が罹患している特定の疾患に対してその疾患から生じる1以上の症状を軽減または改善すること、ならびにその疾患の進行を遅延させることを意味する。
本発明の実施形態においては、たとえば、ADを伴う患者において認知機能障害または日常生活動作の障害を軽減または改善、ならびに認知機能障害または日常生活動作の障害の漸進悪化を遅延させることを意味する。本願明細書において、「疾患の進行を遅延させる」とは、非処置対象と比較して、処置対象において疾患の発現または増悪が遅いことを意味する。例えば、ADについて、認知機能等の尺度(例えば、ADAS-cog、ADCS-ADL)を用いた評価によって、非処置対象と比較して、処置対象における尺度の憎悪変化が遅いことから判定できる。
「軽度~中等度のアルツハイマー病」の臨床診断は、標準的な基準を用いて通常の医師が十分になしうる。例えば、標準化されたMini-MentalStateExamination(MMSE;0~30点のスコア)の数値を参考に、軽度~中等度、中等度および中等度~重度ADを臨床診断する。MMSE(Folstein, Folstein and McHugh,1975)は、患者への質問法による簡便な認知機能検査である。見当識、記憶、計算・注意力、言語機能などについて評価する。合計スコアは30点であり、得点が低いほど、認知機能の障害の程度が高度である。
本発明における試験例においては、試験開始(スクリーニング)時点でのMMSEスコアが12~22の患者を軽度~中等度ADと定義した。なお、MMSEがADの等級を臨床診断するための唯一の方法ではなく便宜的なものであることに留意すべきである。
ADの臨床診断時から2.6年以内の患者は、メマンチンが投与されていない場合が多い。したがって、別の態様として、化合物Aまたはその塩の投与を開始される患者は、メマンチンが投与されていない患者であることが好ましい。「メマンチンが投与されていない」とは、化合物Aまたはその塩の投与前の4ヵ月間にメマンチンの治療を受けていないか、または、化合物Aまたはその塩の投与前の3ヶ月間で、安定した投与量でメマンチンの治療を受けていないことを意味する。
化合物Aまたはその塩の投与を開始する時期は、ADを伴う患者がADを発症してから、またはADと診断されてから早期であることが好ましい。具体的には、ADの臨床診断時から3.5年以内、3.4年以内、3.3年以内、3.2年以内、3.1年以内、3年以内、2.9年以内、2.8年以内、2.7年以内、2.6年以内であることが好ましく、3年以内の患者であることがより好ましく、2.6年以内の患者であることがさらに好ましい。また、ADの臨床診断時から3年6月以内、3年5月以内、3年4月以内、3年3月以内、3年2月以内、3年1月以内、3年以内、2年11月以内、2年10月以内、2年9月以内、2年8月以内、2年7月以内、2年6月以内の患者であることが好ましく、3年以内の患者であることがより好ましく、2年7月以内の患者であることがさらに好ましい。
上記薬剤は、通常の方法により製剤化される。
化合物Aの投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択される。
通常、成人に対して、化合物Aとして1日40~500mgを1回から数回に分割して投与すればよく、より好ましくは、化合物Aとして1日100~400mgを1回から数回に分割して投与すればよく、さらに好ましくは、化合物Aとして1日160mgまたは320mgを1回投与すればよい。
本発明において、対象は化合物Aまたはその塩の投与前に少なくとも6ヵ月間、AChEIの投与による予防または治療を受けていてもよい。
試験化合物として、化合物Aのマレイン酸塩を用いた。
治験薬割付の42日前から割付までに、下記の選択基準に基づいて患者のスクリーニングを行った。適合した患者(484名)を下記の3群に無作為に分け、試験を開始した。
対象(選択基準):
・スクリーニングの同意取得時に55歳以上85歳以下で、ほぼ確実な(probable)ADの患者
・スクリーニング時のMMSEスコアが12~22の患者
・Modified Hachinski IschemiaScaleスコアが4以下の患者
・ベースライン前に少なくとも4ヵ月間およびベースライン前に3ヶ月間安定した投与量でドネペジル塩酸塩またはリバスチグミン経皮システムで治療を受けた患者
・ドネペジル塩酸塩またはリバスチグミン経皮システムに加えてメマンチンも投与されている患者に関しては、ベースライン前に少なくとも4ヵ月間およびベースライン前に3ヶ月間安定した投与量でメマンチンの治療を受けた患者
・スクリーニング時の脳MRIまたはCTがADに合致する患者
群の構成:
(1)高用量投与群:224mgの試験化合物(化合物Aとして160mg)を1日1回4週間経口投与後、448mgの試験化合物(化合物Aとして320mg)を1日1回48週間経口投与(158名)
(2)低用量投与群:224mgの試験化合物(化合物Aとして160mg)を1日1回52週間経口投与(166名)
(3)プラセボ投与群:プラセボを1日1回52週間経口投与(158名)
評価方法:
(1)ADAS-cog
ベースライン(治験薬投与開始日の投与前)および52週後に対象のADAS-cogスコアを評価し、ベースラインからの変化に基づき認知機能を評価した。
(2)ADCS-ADL
ベースライン(治験薬投与開始日の投与前)および52週後に対象のADCS-ADLスコアを評価し、ベースラインからの変化に基づき障害の程度を評価した。
統計解析:
52週後のADAS-cogスコアおよびADCS-ADLスコアのベースラインからの変化を、Mixed-effect Models for RepeatedMeasures(MMRM)により、有意水準5%で高用量投与群とプラセボ群、および低用量投与群とプラセボ投与で群間比較した。モデルには、投与群及び時期を固定効果、年齢、ADAS-cog又はADCS-ADLのベースライン、MMSEのベースライン及びApoE4遺伝子型(陽性/陰性)を共変量として含め、更に時期と投与群の交互作用、ADAS-cogのベースラインと時期の交互作用を加えた。
結果:以下に示す。
治験薬割付28日前から割付までに下記の選択基準に基づいて患者のスクリーニングを行った。適合した患者(373名)を下記の2群に無作為に分け、試験を開始した。
対象(選択基準):
・スクリーニングの同意取得時に50歳以上90歳以下で、ほぼ確実な(probable)ADの患者
・スクリーニング時のMMSEスコアが15~24の患者
・Modified Hachinski IschemiaScaleスコアが4以下の患者
・ベースライン前に少なくとも6ヵ月間およびベースライン前に3ヶ月間安定した投与量でドネペジル塩酸塩で治療を受けた患者
・スクリーニング時の脳MRIまたはCTがADに合致する患者
群の構成:
(1)実薬投与群:224mgの試験化合物(化合物Aとして160mg)を1日1回52週間経口投与(176名)
(2)プラセボ投与群:プラセボを1日1回52週間経口投与(178名)
評価方法:
(1)ADAS-cog
ベースライン(治験薬投与開始日の投与前)および52週後に対象のADAS-cogスコアを評価し、ベースラインからの変化に基づき認知機能を評価した。
(2)ADCS-ADL
ベースライン(治験薬投与開始日の投与前)および52週後に対象のADCS-ADLスコアを評価し、ベースラインからの変化に基づき障害の程度を評価した。
統計解析:
52週後のADAS-cogスコアおよびADCS-ADLスコアのベースラインからの変化を、MMRMにより、有意水準5%で高用量投与群とプラセボ投与群、および低用量投与群とプラセボ投与群で群間比較した。モデルには、投与群及び時期を固定効果、ADAS-cog又はADCS-ADLのベースライン、MMSEのベースラインを共変量として含め、更に時期と投与群の交互作用、ADAS-cogのベースラインと時期の交互作用を加えた。なお、臨床診断時からの期間については、化合物Aと併用されているドネペジル塩酸塩の投与開始日を臨床診断時とみなした。また、試験例1と条件を合わせるため、スクリーニング時のMMSEスコアが22以下の患者を対象とした。
結果:以下に示す。
化合物Aのマレイン酸塩174.03gにステアリン酸マグネシウム(ステアリン酸マグネシウム,メルク)0.9726gを加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機(TF-LABO(ロール加圧3MPa),フロイント産業)にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末60.0gに乳糖(フローラック90,メグレ・ジャパン)49.51g、結晶セルロース(セオラスPH302,旭化成ケミカルズ)16.50gおよびクロスカルメロースナトリウム(プリメロース,DMVジャパン)6.67gをそれぞれ目開き850μmの篩で篩過して加え、10分間混合した。この混合末にステアリン酸マグネシウム0.6667gを加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約12kNで打錠機(HT-P18A,畑鐵工所)にて打錠し、1錠250mgの円形の素錠を得た。フィルムコーティング機:DRC-200(パウレック)にて素錠にコーティング剤を1錠あたり8mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウ(ポリシングワックス-105,日本ワックス)を添加し、フィルムコーティング錠を得た。
化合物Aのマレイン酸塩53.70 gにマンニトール(パーテックM200,メルク)60.90 gおよびクロスカルメロースナトリウム3.60 gを加え、10分間混合した。この混合末にステアリン酸マグネシウム1.80 gを加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約10 kNで打錠し、1錠250mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤(オパドライ03F44057、00F440000(ヒプロメロース2910:71.5%,マクロゴール6000:14.166%,タルク:7.167%,酸化チタン:7.067%,三二酸化鉄:0.1%),日本カラコン)を1錠あたり8mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウを添加し、フィルムコーティング錠を得た。
化合物Aのマレイン酸塩1988.89gにステアリン酸マグネシウム11.11gを加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末107.13gに、マンニトール26.21g、エチルセルロース(エトセル100FPプレミアム,ダウケミカル)7.50g、結晶セルロース(セオラスKG-1000,旭化成ケミカルズ)3.75g、クロスポビドン(コリドンCL-SF,BASF)3.75gおよびクロスカルメロースナトリウム0.75gを加え、30分間混合した。この混合末にステアリン酸マグネシウム0.90gを加え、5分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約7kNで打錠し、1錠315mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり9mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウを添加して、フィルムコーティング錠を得た。
Claims (6)
- アルツハイマー型認知症の臨床診断時から3.5年以内の患者に対して投与開始される、1-(3-(2-(1-ベンゾチオフェン-5-イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン-3-オールまたはその塩を有効成分として含有するアルツハイマー型認知症予防または治療剤。
- 患者が、アルツハイマー型認知症の臨床診断時にほぼ確実な(probable)アルツハイマー型認知症である、請求項1に記載のアルツハイマー型認知症予防または治療剤。
- 患者が、アルツハイマー型認知症の臨床診断時にMMSEスコア12以上である、請求項1に記載のアルツハイマー型認知症予防または治療剤。
- 患者が、メマンチンが投与されていない患者である、請求項1に記載のアルツハイマー型認知症予防または治療剤。
- 1回あたり1-(3-(2-(1-ベンゾチオフェン-5-イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン-3-オールとして100mg~400mgを1日1回経口投与される、請求項1~4いずれか1項に記載のアルツハイマー型認知症予防または治療剤。
- 1回あたり1-(3-(2-(1-ベンゾチオフェン-5-イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン-3-オールとして160mgまたは320mgを1日1回経口投与される、請求項1~4いずれか1項に記載のアルツハイマー型認知症予防または治療剤。
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