CN109293519B - 一种枸橼酸他莫昔芬晶型a的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学技术领域，本发明提供了一种枸橼酸他莫昔芬晶型A的制备方法，包括：将枸橼酸他莫昔芬非A晶型原料药与溶剂混合，加热，降温析出晶体，抽滤、洗涤、干燥得到枸橼酸他莫昔芬晶型A；所述加热的温度为100℃～170℃。本发明创造性的将枸橼酸他莫昔芬非A晶型原料药与溶剂在100℃～170℃的温度下溶解或熔融，而后降温析出晶体，无需枸橼酸他莫昔芬晶型A标准品即可以实现枸橼酸他莫昔芬晶型A的制备，同时纯度和收率高。该方法工艺简单，回收率高，适合大规模工业化生产，实验结果表明，本发明枸橼酸他莫昔芬晶型A的HPLC纯度不低于99.8％，E构型不超过0.1％。收率可达80％以上。

Description

一种枸橼酸他莫昔芬晶型A的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种枸橼酸他莫昔芬晶型A的制备方法。
背景技术
枸橼酸他莫昔芬是一种雌激素抑制剂，广泛用于治疗各类乳腺癌,尤其适用于雌激素受体和孕酮受体阳性以及前列腺特异性抗原水平较低的绝经后乳腺癌妇女患者。
据公开文献报道，枸橼酸他莫昔芬存在A、B、C三种晶型，其中A、B两者的区别在于晶型A的红外光谱在1700-1750cm-1只有一个特征吸收峰，而晶型B的红外光谱在1700-1750cm-1处有两个特征吸收峰，且在3400cm-1左右也存在特征吸收峰。其中，国内生产的枸橼酸他莫昔芬红外光谱数据要求与晶型B吻合(中国药典2005)，而美国生产的该品红外光谱数据要求与晶型A吻合(USP30-NF25)。目前枸橼酸他莫昔芬存在晶型A的制备方法主要是利用枸橼酸他莫昔芬晶型A标准品为晶种进行诱导结晶，从而获得枸橼酸他莫昔芬晶型A。如，中国专利(CN 101891635 B)公开了一种制备枸橼酸他莫昔芬晶型A的方法，其过程包括：将物质的量比为1：2～2：1的枸橼酸和他莫昔芬分别溶于溶剂中，混合枸橼酸和他莫昔芬的溶液，枸橼酸和他莫昔芬与溶剂的质量体积比为1：5～1：30，所述质量体积比例都为克/毫升的比例，并加入0～5％的晶种，其所述的晶种为枸橼酸他莫昔芬晶型A标准品，其所述0～5％的晶种中不包括0％，水浴保温搅拌，保温温度为20～50℃，搅拌0～60分钟，过滤，常压下43℃干燥6小时，得A型晶体；中国专利(CN103896786B)公布了一种枸橼酸他莫昔芬的晶型A的制备方法：其过程包括：B型晶体溶于质量体积比为1∶5～1∶100的溶剂中，加热溶解，加入0～5％的晶种，0～50℃析晶，过滤，常压下43℃干燥6小时，得A型晶体。但是上述枸橼酸他莫昔芬的晶型A的制备方法在没有他莫昔芬晶型A标准品的情况下，无法制备枸橼酸他莫昔芬的晶型A。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种无需枸橼酸他莫昔芬晶型A标准品晶种制备枸橼酸他莫昔芬晶型A的方法，
本发明提供了一种枸橼酸他莫昔芬晶型A的制备方法，包括：
将枸橼酸他莫昔芬非A晶型原料药与溶剂混合，加热，降温析出晶体，抽滤、洗涤、干燥得到枸橼酸他莫昔芬晶型A；所述加热的温度为100℃～170℃；所述枸橼酸他莫昔芬非A晶型原料药为枸橼酸他莫昔芬晶型B原料药、枸橼酸他莫昔芬晶型C原料药、溶剂化枸橼酸他莫昔芬原料药或包含枸橼酸他莫昔芬晶型A原料药、枸橼酸他莫昔芬晶型B原料药、枸橼酸他莫昔芬晶型C原料药、溶剂化枸橼酸他莫昔芬原料药中的任意两种或两种以上的混合物。
优选的，所述加热的温度为110℃～150℃。
优选的，所述溶剂为沸点高于100℃的非质子性溶剂。
优选的，所述溶剂为二甲苯、苯甲醚、异丙基苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺。
优选的，所述枸橼酸他莫昔芬非A晶型原料药与溶剂的质量g与体积mL的比为1：(5～30)。
优选的，所述枸橼酸他莫昔芬非A晶型原料药与溶剂的质量g与体积mL的比为1：(10～30)。
优选的，所述加热至熔融后为保温，所述保温时间为15～45min。
优选的，所述降温为降温至10℃～30℃。
优选的，所述降温具体为搅拌降温至10℃～30℃；并继续搅拌0.5～2.0h。
优选的，所述洗涤的溶剂为极性小、沸点低的溶剂。
优选的，所述洗涤的溶剂为正己烷、正庚烷、石油醚或甲基叔丁醚。
优选的，所述干燥采用减压干燥；所述减压干燥的温度为40℃～60℃。
与现有技术相比，本发明提供了一种枸橼酸他莫昔芬晶型A的制备方法，包括：将枸橼酸他莫昔芬非A晶型原料药与溶剂混合，加热，降温析出晶体，抽滤、洗涤、干燥得到枸橼酸他莫昔芬晶型A；所述加热的温度为100℃～170℃；所述枸橼酸他莫昔芬非A晶型原料药为枸橼酸他莫昔芬晶型B原料药、枸橼酸他莫昔芬晶型C原料药、溶剂化枸橼酸他莫昔芬原料药或包含枸橼酸他莫昔芬晶型A原料药、枸橼酸他莫昔芬晶型B原料药、枸橼酸他莫昔芬晶型C原料药、溶剂化枸橼酸他莫昔芬原料药中的任意两种或两种以上的混合物。本发明创造性的将枸橼酸他莫昔芬非A晶型原料药与溶剂在100℃～170℃的温度下溶解或熔融，而后降温析出晶体，无需枸橼酸他莫昔芬晶型A标准品即可以实现枸橼酸他莫昔芬晶型A的制备，同时纯度和收率高。该方法工艺简单，回收率高，适合大规模工业化生产，实验结果表明，本发明枸橼酸他莫昔芬晶型A的HPLC纯度不低于99.8％，E构型含量不超过0.1％。收率可达80％以上。
附图说明
图1为本发明提供的实施例1制备的枸橼酸他莫昔芬晶型A的IR图；
图2为本发明提供的实施例1制备的枸橼酸他莫昔芬晶型A的DSC图；
图3为本发明提供的实施例1制备的枸橼酸他莫昔芬晶型A的XPRD图；
图4为本发明提供的对比例1制备的枸橼酸他莫昔芬晶型B的IR图。
具体实施方式
本发明提供了一种枸橼酸他莫昔芬晶型A的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明采用的试剂皆为普通市售品，皆可于市场购得。
本发明提供了一种枸橼酸他莫昔芬晶型A的制备方法，包括：
将枸橼酸他莫昔芬非A晶型原料药与溶剂混合，加热，降温析出晶体，抽滤、洗涤、干燥得到枸橼酸他莫昔芬晶型A；所述加热的温度为100～170℃；所述枸橼酸他莫昔芬非A晶型原料药为枸橼酸他莫昔芬晶型B原料药、枸橼酸他莫昔芬晶型C原料药或包含枸橼酸他莫昔芬晶型A原料药、枸橼酸他莫昔芬晶型B原料药、枸橼酸他莫昔芬晶型C原料药、溶剂化枸橼酸他莫昔芬原料药中的任意两种或两种以上的混合物。
本发明提供的枸橼酸他莫昔芬晶型A的制备方法首先将枸橼酸他莫昔芬非A晶型原料药与溶剂混合。
本发明对于所述枸橼酸他莫昔芬非A晶型原料药的来源不进行限定，可以为市售，也可以采用现有技术公开的方法制备而得。所述枸橼酸他莫昔芬非A晶型原料药为枸橼酸他莫昔芬晶型B原料药、枸橼酸他莫昔芬晶型C原料药、溶剂化枸橼酸他莫昔芬原料药或包含枸橼酸他莫昔芬晶型A原料药、枸橼酸他莫昔芬晶型B原料药、枸橼酸他莫昔芬晶型C原料药、溶剂化枸橼酸他莫昔芬原料药中的任意两种或两种以上的混合物。
按照本发明，所述溶剂优选为二甲苯、苯甲醚、异丙基苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；上述溶剂为沸点高于100℃的非质子性溶剂；更优选为二甲苯、苯甲醚、异丙基苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
本发明对于上述溶剂的来源不进行限定，市售即可。对于纯度不进行限定，分析纯或色谱纯均可。
本发明对于将枸橼酸他莫昔芬非A晶型原料药与溶剂混合的具体方式不进行限定，本领域技术人员熟知的即可，优选为搅拌混合。
混合后，加热。所述加热的温度为100℃～170℃；优选为110℃～150℃；更优选为120℃～140℃；最优选为125℃～135℃；最最优选为130℃～135℃。
按照本发明，所述枸橼酸他莫昔芬非A晶型原料药与溶剂的质量g与体积mL的比优选为1：(5～30)；更优选为1：(10～30)；最优选为1：(15～25)。
本发明通过采用特定的溶剂使得枸橼酸他莫昔芬非A晶型原料药加热至溶解或熔融，通过调整特定的溶剂、溶解温度和冷却温度，使得枸橼酸他莫昔芬晶型A的制备无需枸橼酸他莫昔芬晶型A标准品同时纯度和收率高。
按照本发明，所述加热后为保温，所述保温时间为15～45min。
本发明在上述温度下保温15～45min有利于莫昔芬晶型A合成。
按照本发明，保温后为降温析出晶体。
本发明对于所述降温不进行限定，优选为自然冷却。更优选自然冷却至10℃～30℃；最优选自然冷却至15℃～30℃；最最优选冷却至15℃～25℃。
所述降温具体为搅拌降温至10℃～30℃；并继续搅拌0.5～2.0h。
本发明对于上述操作不进行限定，本领域技术人员熟知的即可。
降温后析出晶体，本发明通过调整加热以及降温的温度、速度和时间使得无需枸橼酸他莫昔芬晶型A标准品同时纯度和收率高。
析出晶体后，抽滤、洗涤、干燥得到枸橼酸他莫昔芬晶型A；
本发明对于所述抽滤的具体方式不进行限定，本领域技术人员熟知的即可。
抽滤后将滤饼进行洗涤，本发明对于洗涤的具体方式不进行限定，本领域技术人员熟知的即可。
所述洗涤的溶剂优选为极性小、沸点低的溶剂；优选为正己烷、正庚烷、石油醚或甲基叔丁醚。
本发明对于上述试剂的来源不进行限定，优选为市售。
洗涤后为干燥；优选为减压干燥；更优选为减压真空烘干；所述减压干燥的温度优选为40℃～60℃。
本发明提供了一种枸橼酸他莫昔芬晶型A的制备方法，包括：将枸橼酸他莫昔芬非A晶型原料药与溶剂混合，加热，降温析出晶体，抽滤、洗涤、干燥得到枸橼酸他莫昔芬晶型A；所述加热的温度为100℃～170℃。本发明创造性的将枸橼酸他莫昔芬非A晶型原料药与溶剂在100℃～170℃的温度下溶解或熔融，而后降温析出晶体，无需枸橼酸他莫昔芬晶型A标准品即可以实现枸橼酸他莫昔芬晶型A的制备，同时纯度和收率高。该方法工艺简单，回收率高，适合大规模工业化生产，实验结果表明，本发明枸橼酸他莫昔芬晶型A的HPLC纯度不低于99.8％，E构型不超过0.1％，(美国药典标准为不超0.3％)。收率可达80％以上。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
在反应瓶中加入称量好的30.0g枸橼酸他莫昔芬B晶型，加入300mL苯甲醚。开启搅拌和加热，升温至110℃，保温15min后关闭加热，保持搅拌并自然降至20℃后，继续搅拌0.5h。抽滤，滤饼用正己烷(50mL×2)洗涤，滤饼在50℃减压真空烘干，收料得白色固体粉末26.86g，收率89.53％，送检红外，在1700-1750cm-1为单峰，为枸橼酸他莫昔芬晶型A。HPLC纯度为99.86％E构型含量为0.06％。
实施例2
在反应瓶中加入称量好的30.0g枸橼酸他莫昔芬B晶型，加入450mL二甲苯。开启搅拌和加热，升温至135℃，保温30min后关闭加热，保持搅拌并自然降至25℃后，继续搅拌1h。抽滤，滤饼用石油醚(50mL×2)洗涤，滤饼在在40℃减压真空烘干，收料得白色固体粉末27.54g，收率91.8％，送检红外，在1700-1750cm-1为单峰，为枸橼酸他莫昔芬晶型A。HPLC纯度为99.83％E构型含量为0.07％。
实施例3
在反应瓶中加入称量好的30.0g枸橼酸他莫昔芬B晶型，加入600mL异丙基苯。开启搅拌和加热，升温至120℃，保温45min后关闭加热，保持搅拌并自然降至30℃后，继续搅拌2h。抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×2)洗涤，滤饼在在60℃减压真空烘干，收料得白色固体粉末26.41g，收率88.03％，送检红外，在1700-1750cm-1为单峰，为枸橼酸他莫昔芬晶型A。HPLC纯度为99.87％E构型含量为0.06％。
实施例4
在反应瓶中加入称量好的30.0g枸橼酸他莫昔芬B晶型，加入300mL二甲基甲酰胺。开启搅拌和加热，升温至135℃，保温15min后关闭加热，保持搅拌并自然降至15℃后，继续搅拌1h。抽滤，滤饼用石油醚(50mL×2)洗涤，滤饼在在50℃减压真空烘干，收料得白色固体粉末26.98g，收率89.93％，送检红外，在1700-1750cm-1为单峰，为枸橼酸他莫昔芬晶型A。HPLC纯度为99.85％E构型含量为0.07％。
实施例5
在反应瓶中加入称量好的30.0g枸橼酸他莫昔芬B晶型，加入300mL二甲基乙酰胺。开启搅拌和加热，升温至100℃，保温15min后关闭加热，保持搅拌并自然降至25℃后，继续搅拌1h。抽滤，滤饼用正庚烷(50mL×2)洗涤，滤饼在在50℃减压真空烘干，收料得白色固体粉末26.54g，收率88.47％，送检红外，在1700-1750cm-1为单峰，为枸橼酸他莫昔芬晶型A。HPLC纯度为99.84％E构型含量为0.08％。
实施例6
在反应瓶中加入称量好的30.0g枸橼酸他莫昔芬B晶型，加入150mL二甲基亚砜。开启搅拌和加热，升温至150℃，保温30min后关闭加热，保持搅拌并自然降至25℃后，继续搅拌1h。抽滤，滤饼用正己烷(50mL×2)洗涤，滤饼在在50℃减压真空烘干，收料得白色固体粉末26.05g，收率86.83％，送检红外，在1700-1750cm-1为单峰，为枸橼酸他莫昔芬晶型A。HPLC纯度为99.86％E构型含量为0.06％。
实施例7
在反应瓶中加入称量好的30.0g枸橼酸他莫昔芬B晶型，加入900mL六甲基磷酰胺。开启搅拌和加热，升温至170℃，保温30min后关闭加热，保持搅拌并自然降至25℃后，继续搅拌1h。抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×2)洗涤，滤饼在在50℃减压真空烘干，收料得白色固体粉末24.91g，收率83.03％，送检红外，在1700-1750cm-1为单峰，为枸橼酸他莫昔芬晶型A。HPLC纯度为99.89％E构型含量为0.05％。
实施例8
在反应瓶中加入称量好的30.0g枸橼酸他莫昔芬B晶型，加入300mL苯甲醚。开启搅拌和加热，升温至105℃，保温30min后关闭加热，保持搅拌并自然降至25℃后，继续搅拌1h。抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×2)洗涤，滤饼在在50℃减压真空烘干，收料得白色固体粉末24.99g，收率83.3％，送检红外，在1700-1750cm-1为单峰，为枸橼酸他莫昔芬晶型A。HPLC纯度为99.81％E构型含量为0.07％。
对比例1
将20g枸橼酸他莫昔芬的B晶型置于三口烧瓶中，加入1000ml乙醇，加热搅拌至溶解，15℃析晶，过滤，常压下43℃干燥6小时，得结晶粉末。测定该粉末红外光谱图，结果表明生成的是晶型B。图4为本发明提供的对比例1制备的枸橼酸他莫昔芬晶型B的IR图。
实施例9枸橼酸他莫昔芬晶型A的检测
取本发明实施例1～8任一项制备的枸橼酸他莫昔芬晶型A，采用常规方法，对本发明实施例1～8任一项制备的枸橼酸他莫昔芬晶型A进行红外光谱(IR)、热性能差热分析(DSC)、X-射线衍射分析(XPRD)；
其中，对本发明实施例1制备的枸橼酸他莫昔芬晶型A的红外光谱(IR)结果如图1所示；对本发明实施例1制备的枸橼酸他莫昔芬晶型A的热性能差热分析(DSC)结果如图2所示；对本发明实施例1制备的枸橼酸他莫昔芬晶型A的X-射线衍射分析(XPRD)结果如图3所示。
根据本发明实施例制备的枸橼酸他莫昔芬晶型A的红外光谱(IR)、热性能差热分析(DSC)、X-射线衍射分析(XPRD)结果表明采用本发明提供的方法成功制备出了枸橼酸他莫昔芬晶型A。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种枸橼酸他莫昔芬晶型A的制备方法，其特征在于，包括：
将枸橼酸他莫昔芬非A晶型原料药与溶剂混合，加热，降温析出晶体，抽滤、洗涤、干燥得到枸橼酸他莫昔芬晶型A；所述枸橼酸他莫昔芬非A晶型原料药为枸橼酸他莫昔芬晶型B原料药；
所述加热的温度为110℃~150℃；所述加热后为保温，所述保温时间为15~45min；所述降温为降温至10℃~30℃；
所述溶剂为苯甲醚、异丙基苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺。
2.根据权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬晶型A的制备方法，其特征在于，所述枸橼酸他莫昔芬非A晶型原料药的质量g与溶剂的体积mL的比为1：（5~30）。
3.根据权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬晶型A的制备方法，其特征在于，所述枸橼酸他莫昔芬非A晶型原料药与溶剂的质量g与体积mL的比为1：（10~30）。
4.根据权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬晶型A的制备方法，其特征在于，所述降温具体为搅拌降温至10℃~30℃；并继续搅拌0.5~2.0h。
5.根据权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬晶型A的制备方法，其特征在于，所述洗涤的溶剂为正己烷、正庚烷、石油醚或甲基叔丁醚。
6.根据权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬晶型A的制备方法，其特征在于，所述干燥采用减压干燥；所述减压干燥的温度为40℃~60℃。
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