JP2002515037A - 神経障害及び神経精神障害治療用医薬 - Google Patents

神経障害及び神経精神障害治療用医薬

Info

Publication number
JP2002515037A
JP2002515037A JP54303497A JP54303497A JP2002515037A JP 2002515037 A JP2002515037 A JP 2002515037A JP 54303497 A JP54303497 A JP 54303497A JP 54303497 A JP54303497 A JP 54303497A JP 2002515037 A JP2002515037 A JP 2002515037A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
compound
ring
substituted
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP54303497A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4424450B2 (ja
JP2002515037A5 (ja
Inventor
オグナヤノフ，ヴァッシル，イリヤ
ボルデン，ローレンス
ベル，スタンレー，チャールス
ヅアン，ジン
Original Assignee
アレリックス ニューロサイエンス，インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アレリックス ニューロサイエンス，インコーポレーテッド filed Critical アレリックス ニューロサイエンス，インコーポレーテッド
Publication of JP2002515037A publication Critical patent/JP2002515037A/ja
Publication of JP2002515037A5 publication Critical patent/JP2002515037A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4424450B2 publication Critical patent/JP4424450B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/04—Nitro compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/25—Aminoacetonitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/29—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/26—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom without other substituents attached to the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/86—Ring systems containing bridged rings containing four rings
    • C07C2603/88—Ethanoanthracenes; Hydrogenated ethanoanthracenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、下記式の化合物又はその薬理学的に許容されうる塩を含む神経及び神経精神障害治療用医薬を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 神経障害及び神経精神障害治療用医薬 本発明は、１つの部類の置換アミン、医薬組成物並びに神経障害及び神経精神 障害の治療方法に関するものである。 シナプス伝達は、シナプス前神経細胞及びシナプス後神経細胞の両方において 、分化された構造の可成りの配列（considerable arrav of specialized struct ures）を含む細胞間伝達の複雑な形態である。高親和性神経伝達物質輸送体は、 １つのそのような成分であり、シナプス前終末上及びグリア細胞の周囲に位置し ている（Kanner及びSchuldiner、CRC Critical Reviews in Biochemistry，22， 1032(1987)）。輸送体は、神経伝達物質をシナプスから隔離し、それによって、 シナプス内での神経伝達物質の持続時間の他に、そのなかでの神経伝達物質の濃 度を制御し、それらは共にシナプス伝達の大きさに影響を及ぼす。更に、伝達物 質が隣接シナプスヘ拡がるのを防ぐことによって、輸送体は、シナプス伝達の適 合度を維持する。最後に、放出された伝達物質をシナプス前終末内へ隔離するこ とによって、輸送体は伝達物質の再利用を可能にする。 神経伝達物質輸送は、細胞外ナトリウム及び膜の両側の電圧差に依存し、例え ば、発作中などのような強い神経ファイアリング（firing）の状態では、輸送体 は、カルシウムに依存しない非エキソサイティックな方法で神経伝達物質を放出 して、逆に機能することができる（Attwell等、Neuron，11，401-407(1993)）。 神経伝達物質輸送体の薬理学的変調は、このようにシナプス活性を改変する手段 を提供し、それは、神経障害及び精神障害の治療のための有用な治療法を提供す るものである。 アミノ酸グリシンは、哺乳動物の中枢神経系における重要な神経伝達物質であ り、抑制性及び興奮性シナプスの両方で機能する。神経系とは、その神経系の中 枢及び末梢部分の両方を意味する。グリシンのこれらの異なる機能は、２つの異 なるタイプの受容体によって媒介され、それぞれが、異なる種類のグリソン輸送 体と関連している。グリシンの抑制作用は、痙攣性アルカロイドストリキニンに 対して感受性であるグリシン受容体によって媒介され、従って、“ストリキニン 感受性”と呼ばれる。このような受容体は、グリシンが受容体に結合した際に開 く固有のクロライドチャネルを含んでおり、クロライドコンダクタンスを高める ことによって、活動電位の励起（firing）の閾値が高くなる。ストリキニン感受 性グリシン受容体は、主として脊髄及び脳幹内で見出されており、従って、この ような受容体の活性化を促進する薬物は、これらの領域内での抑制性神経伝達を 高めるであろう。 グリシンは、中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であるグルタミン 酸塩の作用を変調することによって、興奮性伝達において機能する。Johnson及 びAscher、Nature，325，529-531(1987);Fletcher等、Glycine Transmission,（ Otterson及びStorm-Mathisen、編者、1990）、１９３〜２１９頁参照。具体的に は、グリシンは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体と呼ば れる種類のグルタミン酸塩受容体において、絶対共作動薬である。ＮＭＤＡ受容 体を活性化することによって、ナトリウム及びカルシウムコンダクタンスが上昇 し、神経細胞を脱分極して、活動電位を励起（fire）するであろうという可能性 を高めることになる。ＮＭＤＡ受容体は、脳全体に広く分布しており、大脳皮質 及び海馬体に、特に高密度で分布している。 分子クローニングから、噛乳動物の脳の中には、ＧｌｙＴ−１及びＧ１ｙＴ− ２と呼ばれる２種類のグリシン輸送体が存在することが分かっている。ＧｌｙＴ −１は、主に前脳で見出されており、その分布は、グルタミン酸塩作動経路及び ＮＭＤＡ受容体の分布に対応する（Smith等、Neuron，8.，927-935(1992)）。分 子クローニングからは、更に、ＧｌｙＴ−１ａ、 ＧｌｙＴ−１ｂ及びＧｌｙＴ −１ｃと呼ばれる３つの変異体の存在が分かっており（Kim等、Molecular Pharm acology ，45，608-617(1994)）、それぞれが、脳及び周辺組織内で特異な分布を 示している。これらの変異体は、分化スプライシング（differential splicing ）及びエキソン使用（exon usage）により生成し、それらのＮ末端領域が異なっ ている。これに対して、ＧｌｙＴ−２は、主に脳幹及び脊髄で見出されており、 その分布は、ストリキニン感受性グリシン受容体の分布に密接に対応している（ Liu等、J ．Biological Chemistry，268，22802-22808(1993)；Jursky及びNelson 、J ．Neurochemistry，64，1026-1033(1995)）。これらのデータは、グリシンの シナプスレベルを制御することによって、ＧｌｙＴ−１及びＧｌｙＴ−２が、そ れぞれＮＭＤＡ受容体及びストリキニン感受性グリシン受容体の活性に影響を及 ぼすという考えと一致する。 従って、グリシン輸送体を抑制又は活性化する化合物は、受容体の機能を変え 、種々の病状における治療に恩恵を与えるものと期待されるであろう。例えば、 ＧｌｙＴ−２の抑制は、グリシンのシナプスレベルを高め、これらの受容体によ って媒介されることが分かっている、脊髄での痛みに関する（即ち、侵害受容の ）情報の伝達を低減させることによって、ストリキニン感受性グリ シン受容体を有する神経細胞の活性を低下させるのに用いることができる。Yaks h、Pain，37，111-123(1989)。更に、脊髄内で、ストリキニン感受性グリシン受 容体を介して、抑制性グリシン作動伝達を高めることを、筋肉機能亢進の低減に 用いることができ、これは、痙性、ミオクロヌス、てんかんなどの筋肉収縮の増 大に関連する病気又は状態を治療するのに有用である（Truong等、Movement Dis orders ，3，77-87(1988)；Becker、FASEB J.，4，2767-2774(1990)）。グリシン 受容体の変調によって治療することができる痙性は、てんかん、発作、頭部外傷 、多発性硬化症、脊髄損傷、失調症及び神経系の病気、損傷のその他の状態と関 係している。 ＮＭＤＡ受容体は、臨界的に（critically）記憶及び学習に関係しており（Ri son及びStanton、Neurosci ．Biobehav．Rev.,19，533-552(1995)；Danysz等、Be havioral Pharmacol. ，6，455-474(1995)）、更に、ＮＭＤＡ媒介神経伝達の機 能低下が、精神分裂症の症状の基礎又は原因となっていると思われる(Olney及び Farber、Archives General Psychiatry，52，998-1007(1996))。従って、Ｇｌｙ Ｔ−１を抑制し、それによってＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化を増大させる薬 剤は、新規な抗精神病薬及び抗痴呆薬として用いることができ、注意欠乏障害、 器質性脳症候群などの認識過程が損なわれている他の病気を治療するのに用いる ことができる。逆に、ＮＭＤＡ受容体の過剰活性化は、多くの病状、特に、発作 と関係する神経細胞死及びおそらくは、アルツハイマー病、多梗塞痴呆、ＡＩＤ Ｓ痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、あるいは発作 、頭部損傷のような神経細胞死が起こる他の状態などの神経変性疾患と結びつ いている。Coyle & Puttfarcken等、Science，262．689-695(1993)；Lipton及び Rosenberg、New Engl ．J．of Medicine，330，613-622(1993)；Choi、Neuron，1 ，623-634(1988)。従って、Ｇ１ｙＴ−１の活性を高める薬物は、ＮＭＤＡ受容 体のグリシン活性化を低減させることになり、その活性は、これら及びその関連 の病状を治療するのに用いることができる。同様に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン 部位を直接ブロックする薬剤は、これら及びその関連の病状を治療するのに用い ることができる。発明の要旨 本発明によって、ＧｌｙＴ−１又はＧｌｙＴ−２輸送体によりグリシン輸送を 抑制する１つの部類の化合物が同定されており、このような輸送を抑制する化合 物の前駆体、例えばプロドラッグであり、あるいはこのような輸送を抑制する化 合物を調製する合成中間体である。従って、本発明は、下記式の１つの部類の化 合物又はその薬理学的に許容されうる塩を提供する。 ここで、 （１）Ｘは窒素又は炭素であり、Ｘが窒素であるときは、Ｒ2は存在しない。 （２）Ｒ2は、（ａ）水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコ キシ、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイル、アミノカルボ ニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル若しくはジアルキルアミノカル ボニルであり、ここで各アルキルは、独立にＣ１〜Ｃ６であり、（ｂ）（Ｒ1が アミノエチレン、−Ｏ−Ｒ8若しくは−Ｓ−Ｒ8*でない場合）ヒドロキシ、フル オロ、クロロ、ブロモ若しくは（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシを含み、（ｃ ）Ｒ1、Ｒxb若しくはＲybのいずれか１つからの隣接炭素又は窒素と二重結合を 形成し、又は（ｄ）Ｒ2bによってＸに結合したＲ2aである。 （２i）Ｒxは、ＲxbによってＸに結合したＲxaである。 （２ii）Ｒyは、ＲybによってＸに結合したＲyaである。 （２iii）Ｒxa、Ｒya及びＲ2aは、独立に、アリール、ヘテロアリール、アダ マンチル又は酸素、硫黄及び窒素からなる群から選ばれた０〜２個のヘテロ原子 を有する５〜７員非芳香族環であり、ここで、 （ａ）アリールは、フェニル又はナフチルであり、 （ｂ）ヘテロアリールは、５員環、６員環、５員環に接合した６員環、６員 環に接合した５員環又は６員環に接合した６員環を含み、ここで、ヘテロアリー ルは、芳香族であり、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選ばれたヘテロ原子を 含み、残りの環原子は炭素であり、 （ｃ）Ｒxa、Ｒya及びＲ2aは、それぞれ独立に、Ｒq、ＲrＯ−又はＲsＳ− の１つで置換することができ、ここで、Ｒq、Ｒr及びＲsは、それぞれ単独に、 アリール、ヘテロアリール、アダマンチル又はこれらの環構造がＲxaで規定され ているような５〜７員非芳香族環であり、 （ｄ）Ｒxa、Ｒya、Ｒ2a、Ｒq、Ｒr及びＲsは、フルオロ、ク ロロ、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、２つまでの 独立した（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ−アルキル置換を有することができるアミドスルホニ ル、アダマンチル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルケニル、 アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、各アルキルが独立してＣ１〜Ｃ６であ るジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイル 、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカル ボニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、水素を２つまでの独立した （Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ ６）アルキルスルホニル、３つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで独立に置換する ことができるアミジノ、アリール若しくはヘテロアリール環構造上で、２つの酸 素が隣接位置に結合しており、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置 換することができるメチレンジオキシ又はエチレンジオキシからなる群から選ば れた１つ又はそれ以上の置換基で更に置換することができ、ここで、 （ｉ）Ｒxa、Ｒya及びＲ2aの置換を組み合わせて、（１）１つ又はそれ以 上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで独立に置換することができる（Ｃ１〜Ｃ２）アル キル又はアルケニル、（２）硫黄、（３）酸素、（４）水素を１つの（Ｃ１〜Ｃ ６）アルキルで置換することができるアミノ、（５）カルボニル、（６）水素を ２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができる−ＣＨ2Ｃ （＝Ｏ）−、（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（８）水素を２つまでの独立した（Ｃ １〜Ｃ６）アルキルで置換することができる−ＣＨ2−Ｏ−、（９）−Ｃ（＝Ｏ ）Ｎ（Ｒ24）、ここでＲ24は水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（１０）水素を ３つまでの 独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができる−ＣＨ2−ＮＨ−又は （１１）水素を（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるか、若しくはＲxa 、Ｒya及びＲ2aの２つが単結合で直接結合することができる−ＣＨ＝Ｎ−を含 むＲxa、Ｒya及びＲ2aの２つの間に第二の架橋を形成し、 （２iv）Ｒxb及びＲ2bは、独立に単結合又は（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンであり 、 （２v）Ｒybは、単結合、オキサ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン、エテニレン又 は−ＣＨ＝（二重結合がＸと結合している場合）、チア、メチレンオキシ又はメ チレンチオ、若しくは−Ｎ（Ｒ6）か−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6*）であり、ここで、Ｒ6 及びＲ6*は、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｘが窒素の場合は、Ｘは 他のヘテロ原子とは結合せず、 （３）Ｒ1は、直鎖（Ｃ２〜Ｃ３）脂肪族基を含む；Ｘが炭素の場合、＝Ｎ− Ｏ−（エチレン）、ここで、相手のない二重結合はＸと結合；（Ｘが炭素、Ｒyb がＸに結合したヘテロ原子を含まない場合）、Ｒ8又はＲ8*がエチレン又はエテ ニレンであり、Ｏ又はＳがＸに結合している−Ｏ−Ｒ8又は−Ｓ−Ｒ8*；（Ｘが 炭素、ＲybがＸに結合したヘテロ原子を含まない場合）、アミノがＸに結合した アミノエチレン： ここで、Ｒ1は、１つまでのヒドロキシ、１つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキ シ又は１つまでの（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシ、２つまでの独立した（Ｃ １〜Ｃ６）アルキル、１つまでのオキソ、１つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデ ンで置換することができる。但し、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキ シ又はオキソ置換基は、窒素又は酸素に結合している炭素には結合し ていない。Ｒ1のアルキル又はアルキリデン置換基は、結合して３〜７員非芳香 族環を形成し、Ｘが窒素である場合は、Ｘは単結合によりＲ1に結合し、Ｒ1をＮ に結合しているＲ1の末端炭素は飽和しており、 （４）Ｒ3は、（ａ）水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はアルキルがＣ１〜 Ｃ６であり、どちらのフェニルも、Ｒxaのアリール若しくはヘテロアリールにつ いて上で規定したのと同じ置換基で置換することができるフェニル若しくはフェ ニルアルキルであるか、（ｂ）Ｒ12がＮに結合し、Ｚが独立にＸと同一であり、 Ｒxxが独立にＲxと同一であり、Ｒyyが独立にＲyと同一であり、Ｒ11が独立にＲ2 と同一であり、Ｒ12が独立にＲ１と同一である−Ｒ12Ｚ（Ｒxx）（Ｒyy）（Ｒ1 1 ）であるか、あるいは（ｃ）Ｒ4と共に、次のように環Ｃを形成し、 ここで、環Ｃが存在する場合は、Ｒ4*は水素であり、 （５）ｎは０又は１であり、ｎが１である場合は、Ｒ３＊は（Ｃ１〜Ｃ６）ア ルキル（結合窒素が正の電荷を有している状態）であるか、あるいは酸素（Ｎ− オキサイドを形成）であり、Ｘは炭素であり、 （５’）Ｑは、式に示した環窒素及びＲ5を有する環炭素と共に、 環Ｃを形成し、ここで、環Ｃは、３〜８員環、３〜６員スピロ環で置換した３〜 ８員環、又は５〜６員環と接合した３〜８員環であり、式に示した環窒素を欠く 接合環は、芳香族又はヘテロ芳香族であることができ、環Ｃの各成分環について は、式に示した窒素を始めとする酸素、硫黄又は窒素から選ばれた２つまでのヘ テロ原子があり、残りは炭素である。但し、環原子は、式に示した窒素以外の第 ４級窒素を含まず、飽和環において、環窒素原子は、少なくとも２つの介在炭素 原子によって、他の環ヘテロ原子から分離されている。 ここで、環Ｃの炭素及び窒素環原子は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ ６）アルケニレン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ２〜Ｃ７）アル キルオキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン、ヒドロキソル、（Ｃ１〜 Ｃ６）アルコキソ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、Ｒxaについて規定したよう なアリール又はＲxaについて規定したようなヘテロアリールである。 但し、アルキリデン、ヒドロキシカルボニル又はオキソで置換した環原子は炭素 であり、更に、ヒドロキシル又はアルコキシで置換した環原子は、少なくとも２ つの介在炭素原子によって、他の環ヘテロ原子から分離されている。 （６）Ｒ4及びＲ4*は、独立に水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、あ るいはＲ4及びＲ4*のうちの１つは、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルである ことができ、 （７）Ｒ5は、（ＣＯ）ＮＲ13Ｒ14、（ＣＯ）ＯＲ15、（ＣＯ）ＳＲ16、（Ｓ Ｏ2））ＮＲ17Ｒ18、（ＰＯ）（ＯＲ19）（ＯＲ20）、（ＣＲ22）（ＯＲ23）（ ＯＲ24）、ＣＮ又はテトラゾール−５−イルであり、ここで、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15 、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19 及びＲ20は、独立に、水素；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを含むことができ 、Ｒ15の酸素又はＲ16の硫黄に結合した炭素が二次よりも上の枝分かれを持って いない（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル；アルキル がＣ２〜Ｃ６であり、アミノが２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置 換することができるアミノアルキル；アルキルがＣ１〜Ｃ６であるアリールアル キル；アルキルがＣ１〜Ｃ６であるヘテロアリールアルキル；アリール；又はヘ テロアリールであり、Ｒ22は、水素又はＯＲ25であり、Ｒ23、Ｒ24及びＲ25は、 （Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、アセチル、又はＲ22が水素であ る場合は、Ｒ23とＲ24のアルキルを組み合わせて１，３−ジオキソラン又は１， ３−ジオキサンを含むことができ、 ここで、アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、５員 環、６員環、５員環に接合した６員環、６員環に接合した５員環又は６員環に接 合した６員環を含み、ここで、ヘテロアリールは、芳香族であり、酸素、硫黄及 び窒素からなる群から選ばれたヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり、 ここで、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルのアリール、ア リールアルキル若しくはヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ 、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６ ）Ｎ−アルキル置換を有することができるアミドスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ア ルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミン、各アルキ ルが独立してＣ１〜Ｃ６であるジアルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、 （Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシ、トリフルオ ロメトキシ、ヒドロ キシカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、２つまでの独立し た（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルでＮ置換することができるアミノカルボニル、（Ｃ１ 〜Ｃ６）アルキルスルホニル、３つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換するこ とができるアミジノ、アリール若しくはヘテロアリール環構造上で、２つの酸素 が隣接位置に結合しており、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換 することができるメチレンジオキシ又はエチレンジオキシからなる群から選ばれ た（好ましくは３つまでの）置換基で置換することができ、 ここで、Ｒ13及びＲ14は、窒素と共に、酸素及び硫黄から選ばれた更に１つの ヘテロ原子を含むことができる５〜７員環を形成することができる。 好ましい実施態様では、環Ｑは、式に示した環窒素を含み、残りの環原子が炭 素である４〜８員環である。 好ましくは、（Ａ）Ｒxa、Ｒya及びＲ2aのうちの少なくとも１つが、フルオロ 、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、（Ｃ３ 〜Ｃ８）アルキル、Ｒq、ＲrＯ−、ＲsＳ−で置換され、（Ｂ）Ｒ3は、水素、（ Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はアルキルがＣ１〜Ｃ６であり、どちらのフェニルも 、Ｒxaのアリール若しくはヘテロアリールについて上で規定したのと同じ置換基 で置換することができるフェニル若しくはフェニルアルキルであり、あるいは（ Ｃ）Ｒxa、Ｒya及びＲ2aの環構造が、それに対する置換基も含めて、１５〜２０ の環原子を共に含む少なくとも２つの芳香族環構造を更に含む。（Ｃ）項におけ る好ましい構造の例としては、Ａ４５、Ａ５３、Ａ５６、Ａ５７、Ａ６０−５、 Ａ７３−７４、Ａ７８−８１、Ａ８６−８９、Ａ９３− ９６、Ａ９９、Ａ１００、Ａ１０２、Ａ１０５−１０６、Ａ１０８−１０９、Ａ １１６、Ａ１２２−１２３及びＡ１７６が挙げられる。好ましくは、Ｒxa、Ｒya 及びＲ2aのうちの少なくとも１つが、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフル オロメトキシ、ニトロ、シアノ又は（Ｃ３〜Ｃ８）アルキルで置換される。好ま しくは、Ｒxa、Ｒya及びＲ2aが、Ｒq、ＲrＯ−又はＲsＳ−で置換される。好ま しくは、Ｒxa、Ｒya及びＲ2aのうちの少なくとも１つのアリール又はヘテロアリ ールが、フェニルである。好ましくは、Ｒyaは、オキサ、メチレンオキシ、チア 、メチレンチアである。好ましくは、Ｒybは、オキサ又はチアである。好ましく は、Ｒ5は、（ＣＯ）ＮＲ13Ｒ14、（ＣＯ）ＯＲ15又は（ＣＯ）ＳＲ16である。 一つの実施態様においては、Ｒ15は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４ ）ヒドロキシアルキル、フェニル、アルキルがＣ１〜Ｃ３であるフェニルアルキ ル、又はアルキルがＣ２〜Ｃ６で、アミノが２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ３） アルキルで置換できるアミノアルキルであり、ここで、フェニル又はフェニルア ルキルのフェニルは、上に詳述したように置換することができる。好ましくは、 ｎは０である。好ましくは、Ｒ15は水素である。好ましくは、Ｒ4は水素、メチ ル又はヒドロキシメチルであり、Ｒ4*は水素である。好ましくは、Ｒxa、Ｒya及 びＲ2aのうちの少なくとも１つは、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、 チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオリル、ジ アジニル、トリアジニル、ベンゾアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾチアゾリ ル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキソリル、ベンゾチオリル、キノリル、イソキノ リル、ベンゾジアジニル、ベンゾトリアジニル、ピリジル、チエニル、フラニル 、ピロリル、 インドリル、イソインドリル又はピリミジルである。好ましくは、Ｒ1は−Ｏ− Ｒ8又は−Ｓ−Ｒ8*である。好ましくは、Ｒxa、Ｒya及びＲ2aのうちの２つの間 の第二の架橋（（２iii）（ｄ）（ｉ）項の）はＬであり、次の式を満足する。 ここで、Ａ及びＢは、それぞれ、Ｒxa及びＲyaのアリール又はヘテロアリール基 であり、好ましくは、Ｒxa−Ｒxb−、Ｒya−Ｒyb−及びＸの形である。 ここで、Ｙは、単結合又は二重結合によってＲ1に結合した炭素又はＲ1に結合し た窒素であり、ここで、Ｒ21は、（ｉ）Ｒx及びＲyの２つのアリール又はヘテロ アリール環を結合する単結合を完成するか、（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン 又はアルケニレンであるか、（ｉｉｉ）硫黄であるか、あるいは（ｉｖ）酸素で あり、Ｒx及びＲyは、上述のように置換することができる。好ましくは、Ｒ21は ＣＨ2ＣＨ2又はＣＨ＝ＣＨである。好ましくは、Ｒxa、Ｒya、Ｒ2a、Ｒq、Ｒr又 はＲsのアルキレンジオキシ置換は、次の通りである。 ここで、アルキレンジオキシは、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで 置換することができる。 一つの好ましい実施態様においては、Ｒxa及びＲyaは、６つまでの置換基で共 に置換することができ、Ｒ2a、Ｒq、Ｒr及びＲsは、それぞれ、３つまでの置換 基で置換することができる。ここで、Ｒq、Ｒr又はＲsのそれぞれの存在は、Ｒx a 、Ｒya及びＲ2aの各環構造に対する置換と考えられる。好ましくは、Ｒ3のフェ ニルは、３つまでの置換基で置換される。好ましくは、この化合物は、光学的に 純粋な鏡像異性体（即ち、少なくとも約８０％ｅｅ、好ましくは少なくとも約９ ０％ｅｅ、更に好ましくは少なくとも約９５％ｅｅ）である。好ましくは、この 化合物は、薬理学的に許容されうる賦形剤を含む医薬組成物の一部である。好ま しくは、この組成物の化合物が、 （１）精神分裂症の治療又は予防 （２）痴呆治療の促進又は予防 （３）てんかんの治療及び予防 （４）痙性の治療及び予防 （５）筋肉痙攣の治療及び予防 （６）痛みの治療及び予防 （７）発作後の神経細胞死の予防 （８）神経変性疾患に罹っている動物の神経細胞死の予防 （９）うつ病などの気分障害の治療及び予防 （１０）記憶又は学習の促進 （１１）学習障害の治療及び予防 に有効な量で存在する。 他の実施態様においては、本発明は、（１）精神分裂病治療又は予防有効量の 化合物を投与することからなる精神分裂病の治療又は予防方法；（２）痴呆治療 又は予防有効量の化合物を投与することからなる痴呆の治療又は予防方法；（３ ）てんかん治療又は予防有効量の化合物を投与することからなるてんかんの治療 又は予防方法；（４）痙性治療又は予防有効量の化合物を投与することからなる 痙性の治療又は予防方法；（５）筋肉痙攣治療又は予防有効量の化合物を投与す ることからなる筋肉痙攣の治療又は予防方法；（６）痛み治療又は予防有効量の 化合物を投与することからなる痛みの治療又は予防方法；（７）神経細胞死予防 有効量の化合物を投与することからなる発作後の神経細胞死の予防方法；治療、 予防又は促進するのに有効な量の式ＸＩの化合物又はその薬理学的に許容されう る塩（ここで、置換基は、Ｒ25が、直鎖Ｃ４脂肪族基でありうる点でＲ1とは異 なること以外は、上で規定されたとおりである）を投与することからなる（８） 神経変性疾患に罹っている動物の神経細胞死の予防方法；（９）うつ病などの気 分障害の治療及び予防方法；（１０）記憶又は学習の促進方法；又は（１１）学 習障害の治療及び予防方法を提供する。好ましくは、治療又は予防される痙性は 、てんかん、発作、頭部外傷、多発性硬化症、脊髄損傷又は失調症と関係してい る。好ましくは、治療又は予防される神経変性疾患は、アルツハイマー病、多梗 塞痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、パーキンソン病、ハンチントン病、 筋萎縮性側索硬化症又は発作若しくは頭部損傷（神経細胞死となりうるような） である。 他の実施態様においては、本発明は、 （Ａ）下記式のうちの一つの化合物 １） ここで、Ｌ1は、求核置換離脱基である。 を下記式の化合物 ２）と反応させるか、あるいは （Ｂ）下記式の化合物 １） を下記式の化合物 ２） ここで、Ｌ2は、求核置換離脱基である。 と反応させることからなる本発明の化合物の合成方法を提供する。 他の実施態様においては、本発明は、 （Ａ）下記式の化合物 １） を下記式の化合物 ２） ここで、Ｒ1*は、式に示したアルデヒドカルボニルの一部である炭素を 欠いている点で、Ｒ1と相違する。 で還元的にアルキル化するか、あるいは （Ｂ）下記式の化合物 １） を下記式の化合物 ２） で還元的にアルキル化することからなる本発明の化合物の合成方 法を提供する。 他の実施態様においては、本発明は、ＲdＮＨ2を下記式の化合物で還元的にア ルキル化することからなる本発明の化合物の合成方法を提供する。 ここで、Ｒd及びＲcは、独立に、Ｒxについて規定したものと同じであり、Ｒ27 は、窒素、酸素又は硫黄を含まず、上記カルボニルと共役する二重結合を含まな いことを除いては、Ｒ1と同じ意味を有する 別の実施態様においては、本発明は、ＲfＯＨ又はＲf*ＳＨを、式の化合物と反応させて、エーテル又はチオエーテルをそれぞれ形成することから なる本発明の化合物の合成方法を提供する。ここで、Ｒf及びＲf*は、独立に、 Ｒxについて規定したものと同じであり、Ｒ27は、窒素、酸素又は硫黄を含まず 、上記Ｌ5置換炭素に結合した原子において二重結合を含まず、Ｌ5は、求核置換 離脱基であることを除いては、Ｒ1と同じ意味を有する。 更に、請求の範囲２８の方法は、式 のヒドロキシルを他の求核置換離脱基で置換することにより、式 の化合物を合成することからなる。好ましくは、この方法は、式 の化合物を、ホスフィン化合物の存在下に、アゾジカルボン酸塩と反応させるこ とからなる。 他の実施態様においては、本発明は、ＲeＭを、式の化合物と反応させ、式 の化合物を形成することからなる本発明の化合物の合成方法を提供する。ここで 、Ｒeは、独立に、Ｒxについて規定したものと同じであり、Ｍは、ＲeＭが有機 金属試薬であるような金属含有置換基である。 別の実施態様においては、本発明は、式 の化合物を脱水して、式 の化合物を形成することからなる本発明の化合物の合成方法を提供する。ここで 、Ｃ*（隣接する“*”で印を付けた第三級炭素）は、隣接炭素と二重結合を有し 、Ｒ28*とＲ28は、Ｒ28*とＲ28がヘテロ原子を含まないこと以外は、Ｒ1と同じ 意味を有する。 他の実施態様においては、本発明は、下記式の化合物を還元し、ここで、Ｃ*は、隣接炭素と二重結合を有し、Ｒcは、独立に、Ｒxについて規定 したものと同じである。 下記式の化合物を形成することからなる本発明の化合物の合成方法を提供する。 別の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物を合成するのに用いるこ とができる化合物の合成方法を提供し、その方法は、式 の化合物、式 の化合物で、式 の化合物を合成することからなり、ここで、Ｌ3は、求核置換離脱基である。 他の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物を合成する方法を提供し 、その方法は、式 の化合物をＡｒ−Ｑ（ここで、Ａｒは、電子求引基又は電子求引基で置換したヘ テロアリールであり、Ｑは、ハロゲン化物（好ましくは、フルオロ又はクロロ） である）と反応させて、 を生成する。 別の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物を合成するのに用いるこ とができる化合物の合成方法を提供し、その方法は、式 の化合物をＲdＮＨＳＯ2Ａｒと反応させることにより、式Ｘ の化合物を合成することからなる。この方法は、更に、式Ｘの化合物をに変換することからなる。 他の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物を合成するのに用いるこ とができる化合物の合成方法を提供し、その方法は、式 の化合物を、式 の化合物と反応させて、式 の化合物を生成することからなる。 他の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物を合成するのに用いるこ とができる化合物の合成方法を提供し、その方法は、式の化合物を合成することからなり、該合成は、式 の化合物のケトンを還元することからなる。図面の簡単な説明 図１は、本発明の化合物の合成に用いることができるいくつかの反応を示す。 図２は、本発明の化合物を製造する際に用いられる代表的な合 成法を示す。 図３は、本発明の化合物を製造する際に用いられる他の代表的な合成法を示す 。 図４は、本発明の化合物を製造する際に用いられるその他の代表的な合成法を 示す。定義 次の用語は、以下に示す意味を有するものとする。 ◆賦形剤 賦形剤は、活性組成物と有害な反応をしない非経口、腸内（例えば、経口若し くは吸入）又は局所施用に適した薬理学的に許容されうる有機又は無機担体物質 である。適当な薬理学的に許容されうる担体としては、水、塩溶液、アルコール 、アラビアゴム、ベンジルアルコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース又は 澱粉などの炭化水素、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、ヒドロキシ メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられるが、これらに限定さ れるものではない。 ◆有効量 “有効量”の意味は、臨床医であれば分かるであろうが、（１）治療しようと する病気の１つ又はそれ以上の症状を軽減、改善又は無くするのに有効な量、（ ２）治療しようとする病気を治療するのに適切な薬理学的変化を引き起こすのに 有効な量、又は（３）病気発生頻度を防止若しくは低減するのに有効な量を含む 。 ◆神経細胞死防止 神経細胞死は、本発明の化合物の投与がなければ起こったであろうと思われる 細胞死の量が減少すれば、“防止される”ということになる。 ◆オキソ置換 “置換基”としてのオキソについては、“＝Ｏ”置換に関連するものである。詳細な説明 本発明の化合物は、当業者であれば、別の合成式も分かるであろうが、一般に は、下記合成式のうちの１つによって調製される。 反応１ 反応２ 反応１又は反応２において、Ｌ1及びＬ2は、ハロゲン化物、特に臭化物、トシ ラート、ブロシラート（ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩）などの良好な求核置 換離脱基である。反応は、炭酸カリウムなどの塩基又はジイソプロピルエチルア ミンなどの第三級 アミンの存在下で行われるのが好ましい。離脱基がハロゲン化物である場合は、 反応は、ヨウ化カリウムなどのヨウ化物塩の存在下で行うのが好ましい。適当な 有機溶剤としては、例えば、メタノール、ジオキサン、アセトニトリル又はジメ チルホルムアミドが挙げられる。反応１は、約５０℃から約１００℃までの温度 範囲で行うのが好都合であり、反応２は、約１５℃から約４０℃の温度範囲で行 うのが好都合である。温度がより高くなるのを避けることによって、余分なアル キル化生成物の生成を減らすのに役立つ。当業者であれば、反応２は、環Ｃを含 まない化合物と行うベきであるということが分かるであろう。反応３ 反応４ 反応３において、Ｒ1*は、出発原料のアルデヒド基の一部である炭素が存在し ないことを除いて、Ｒ1と同じ意味を有している。反応３又は反応４の還元的ア ルキル化は、炭素上のパラジウムなどの触媒の存在下での水素との反応、触媒水 素化に対して不安定 な基が存在する場合のシアノボロ水素化ナトリウム又はトリアセトキシボロ水素 化ナトリウムとの反応を始めとする、いくつかの公知の反応（例えば、「有機反 応」、第４巻、John Wiley & Sons，1948，1948、１７４頁以降、W.S.Emerson、 “還元的アルキル化”参照）によって、行われることができる。この反応におい て、中間シッフ塩基が生成し、このシッフ塩基が還元されて結合を形成すること が認められるであろう。この中間シッフ塩は、分離され、次いで別の反応で還元 される。溶剤選択は、出発原料の溶解度、溶剤がシッフ塩を形成する脱水反応を 容易にする程度及び還元過程における溶剤の適合性などの要因によって変わるで あろう。シッフ塩基を還元する触媒水素化を用いる適当な溶剤としては、エタノ ールが挙げられる。シッフ塩基を還元するボロ水素化物を用いる適当な溶剤とし ては、メタノールやエタノールなどのアルコール性溶剤が挙げられる。反応中に 乾燥方法を用いて、還元されるシッフ塩基を生成する脱水反応を促進することも ある。このような乾燥方法には、共沸混合物として水を除去するように選択され た条件下での還流又は分子篩若しくは他の乾燥試薬の使用がある。適当な反応温 度としては、約２０℃から使用される溶剤の還流温度までの範囲が挙げられる。 図１に示す反応５においては、Ｒcは、独立に、Ｒxについて規定したものと同 じである。出発原料Ｉは、例えば、反応１３（反応１と同様）の化学過程を用い て、次のようにして合成することができる。反応１３ ここで、Ｒ27は、窒素、酸素又は硫黄を含まず、上記カルボニルと共役する二重 結合を含まないことを除いては、Ｒ1と同じ意味を有し、Ｌ3は、ハロゲン化物、 特に臭化物、トシラート、ブロシラート（ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩）な どの良好な求核置換離脱基である。図１に示す反応５においては、反応３及び反 応４について説明したように、還元的アルキル化を行う条件下で、Ｒd−ＮＨ2が Ｉと反応して、ＩＩが得られる。Ｒdは、独立に、Ｒxについて規定したものと同 じである。一方、ＩＩは、反応１について記載した条件下で、Ｒd−ＮＨ2をＶＩ ＩＩと反応させることにより、反応１８を介して合成することができる。 図１に示す反応６においては、Ｒeは、独立に、Ｒxについて規定したものと同 じである。反応６では、例えば、Gary及びSundberg、先進有機化学（Advanced O rganic Chemistry）、第２部、Plenum，1977、１７０〜１８０頁の５．１．２節 及びここに引用した文献に記載されているように、Ｉがアリールリチウム又はア リール若しくはアリールアルキルグリニア試薬などの有機金属試薬と反応して、 ＩＩＩを生成する。この反応は、化合物Ａ３２の 合成に関して、以下に、更に詳細に説明されている（実施例５Ａの工程２）。Ｒ5 がエステルを含む場合は、有機金属試薬がエステル基と反応することがあるか もしれず、そのような場合に目的とする生成物の収率が低いときは、溶剤、有機 金属試薬又はエステル置換を変更できることは、当業者が気付くことであろう。 図１に示す反応７においては、脱水に適した条件にＩＩＩを供して、ＩＶの二 重結合を形成する。このような条件は、例えば、H.Weiland、Ber.，45，484以降 （1912）に記載のもので、ここで、ＩＩＩは無水酢酸で還流される。説明図では 、Ｒ27の隣接炭素原子と共に、二重結合が形成される。代表的には、二重結合は 、ＲcとＲeがアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ27の隣接炭素が飽和してい て完全に置換されていない方向（orientation）で形成されるであろうが、Ｒc、 Ｒe及びＲ27の組成に応じて、他の方向も可能である。 図１に示す反応８においては、例えば、適当な水素化触媒の存在下で、触媒水 素化などの炭素−炭素二重結合を還元する多くの公知の方法のうちの任意の方法 を用いて、ＩＶを還元してＶを生成する。この方法の例は、化合物Ａ４について 、以下に記載されている（実施例１０）。 図１に示す反応９においては、例えば、４−ジメチルアミノピリジンなどのア クリル化触媒の存在下で、無水酢酸によりＩＩＩをアクリル化する。これに関連 して、Ｒ3は水素であるべきではない。但し、窒素をマスクする適当な保護基を 用いることにより、水素置換基を、反応９後にこの位置に復元することができる 。 図１に示す反応１０においては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノ 水素化リチウムとの反応のようなケトンを選択的 に還元する多くの公知の方法のうちの任意の方法により、Ｉのケトン部分を還元 する。この方法の例は、化合物Ａ３１の調製について、以下に記載されている（ 実施例８Ａの工程１）。 図１に示す反応１１については、ＶＩＩのヒドロキシルを離脱基Ｌ5で置換し 、ここで、離脱基は、ＶＩＩを、例えば、塩化チオニル又は臭化チオニルと反応 させることによる、例えば、クロロ又はブロモである。この方法の例は、化合物 Ａ３１の調製について、以下に記載されている（実施例８Ａの工程２）。 図１に示す反応１２については、Ｒfは、独立に、Ｒxについて規定したものと 同じである。炭酸カリウム又は水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、ＶＩＩ ＩをＲfＯＨと反応させる。一方、ＶＩＩＩをＲfＳＨと反応させることによりＩ Ｘのチオ含有類似化合物を合成することができる。この方法の例は、化合物Ａ３ １の合成について、以下に記載されている（実施例８Ａの工程３）。反応１１及 び１２の変形は、例えば、実施例８Ｃ，工程１及び実施例８Ｄ、工程２に記載さ れているようなミツノブ（Mitzunobu）反応により、単一ポット内で行うことが できる。一方、米国特許第５，１６６，４３７及び５，３６２，８８６に記載さ れているように、ＶＩＩを、ハロゲン化アリール又は塩化物、好ましくはフッ化 アリール又は塩化アリールと直接反応させて、ＩＸを生成することができる。代 表的には、この反応で用いられるハロゲン化アリールは、代表的には、パラ位置 にトリフルオロメチル又はニトロ基のような反応を促進する電子求引基を有する であろうということが認められるであろう。フルオロ置換環に接合した環は、電 子求引基であるので、１−フルオロナフタレンもこの反応に適している。 反応１９においては、ＶＩＩは、例えば、実施例８Ｃ、工程１に記載されてい るように、ＲdＮＨＳＯ2と反応して、Ｘを生成する。反応２０においては、例え ば、実施例８Ｃ、工程２に記載されているように、ＸがＩＩに変換される。 多くの他のよく知られている合成方法を用いることができる。例えば、対応す るエステルの加水分解によって、酸を作ることができる。第一級、二級又は三級 アミンのアルキル化によって、アミン誘導体を作ることができる。多くの二重結 合含有化合物を水素化して、対応する単結合を形成することができる。本発明の Ｎ−オキサイド化合物は、代表的には、公知の方法によって、対応する第三級窒 素から生成される。 ある場合には、例えば、複素環に導入又は置換基として結合された反応性基な どの反応性基による副反応を防ぐために、保護基を用いることにより、上で概説 した化学過程を改変しなければならないかもしれない。 本発明の化合物は、上で概説した古典的な溶液化学過程を、固相合成技術に変 えることによって、調製することもできる。例えば、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及 びＲ20は、機能化された樹脂を示す水素又は機能化された樹脂に結合した適当に 選択されたリンカー以外の残基であることができる。リンカー及びＲ5で表され る機能性基は、上記反応で用いられる条件下で安定であるべきである。Ｒ13、Ｒ15 、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ20が水素である本発明の化合物は、分子の残りをそのまま残 して、その樹脂又はリンカーから開裂される。例えば、自動合成装置を用いるペ プトイド（peptoids）［オリゴ（Ｎ置換グリシン］固相合成は、Zuckermann等、J.Am.Chem.Soc. ，144，10646-10647（1992）及びSpellmeyer等、Ｗ Ｏ９５／０４０７２により記載されている。類似条件下において、Ｎ，Ｎ−ジイ ソプロピルカルボジイミドの存在下で、リンク（Rink）アミドポリスチレン樹脂 をブロモ酢酸とアソル化反応させ、次いで臭素をＮ置換アミンで置換し（反応２ ）、開裂して、Ｎ置換グリシンアミド（Ｒ13及びＲ14は水素）を得ることができ る。 エステルの加水分解、アミンのアルキル化又は水素化反応を始めとするここに 述べた反応を利用して、本発明の下記化合物を合成した。 化合物Ａ１２は、反応１を用いるＡ９の合成のビス−アルキル化副生成物であ る。 ＝Ｎ−Ｏ−が結合している本発明の化合物は、例えば、アミン（サルコシン又 はグリシンなど）をＯ−（２−ハロゲンエチル）アルカノンオキシムでアルキル 化することによって調製することができ、そのオキシムは、アルカノンをヒドロ キシルアミンと縮合し、次いで、Ｏ−アルキル化（例えば、１，２−ジハロエタ ンで）することによって、調製することができる。 ここに記載した化合物の多数の塩の形は、本発明において、あるいは本発明の 化合物の合成中に用いることができ、使用に適していることが認められるであろ う。本発明は、立体異性体が利用できるある場合において、１つのこのような異 性体が他のものよ りも活性でありうるということを考慮に入れている。このような場合、特定の異 性体の形を単離するのが望ましいであろう。勿論、本発明は、特定の立体異性体 とラセミ混合物の両方を包含するものである。ここに述べたように、例えば、市 販の光学的に純粋な出発原料（又はエナンチオ区別反応を用いて製造された）か ら出発し、化学的な方法を用いて、本発明の化合物の光学的に純粋な形を合成す ることもできる。このような光学的に純粋な化合物が本発明の範囲内であること は、認められるであろう。エナンチオマー過剰率（“ｅｅ”）は、結晶化やキラ ル担体でのクロマトグラフィーなどの精製技術により高めることができる。エナ ンチオマー過剰率は、ＮＭＲ、旋光測定及び適当なクロマトグラフィーを始めと する多数の分析技術によって定量することができる。 その他の関連化合物が、これについての原特許と同時に、米国特許出願Ｎｏ． ０８／６５５，９１２（整理番号３１７７４３−１０６、Ognyanov等）、米国特 許出願Ｎｏ．０８／６５５，８４７（整理番号３１７７４３−１０７、Ognyanov 等）、米国特許出願Ｎｏ．０８／８０７，６８２（神経精神障害及び神経障害治 療用医薬、整理番号３１７７４３−１０６Ａ、Ognyanov等）及び米国特許出願Ｎ ｏ．０８／８０７，６８１（神経障害及び神経精神障害治療用医薬、整理番号３ １７７４３−１０７Ａ、Ognyanov等）として出願された米国特許出願に記載され ている。 好ましい実施態様においては、下記のうちの少なくとも１つがあてはまる。 Ｒ15が水素で、Ｒ1がプロピレンであれば、下記のうちの少なくとも１つ（好 ましくは、少なくとも２つ、更に好ましくは、少なくとも３つ）があてはまる。 （１）ＲxとＲyの両方がｐ−フルオ ロフェニルではない。（２）ＲxとＲyの１つがヘテロアリールを含む。（３）Ｒy がアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリ ールオキシ、アリールメトキシ、ヘテロアリールメトキシ、アリールチオ、ヘテ ロアリールチオ、アリールメチルチオ、ヘテロアリールメチルチオ、Ａｒ−Ｎ（ Ｒ6）−又はＡｒ−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ5*）−である。（４）Ｒ2はＲxaＲxb−である 。（５）Ｒ2*は水素ではない。（６）Ｒ3は水素ではない。（７）ｎは１である 。（８）Ｒ3及びＲ4は環Ｑを形成する。 Ｒ15が水素で、Ｒ1がエチレン又はＸ−Ｒ1がプロプ−１−エニレン（pro-1-en ylene）であれば、下記のうちの少なくとも１つ（好ましくは、少なくとも２つ 、更に好ましくは、少なくとも３つ）があてはまる。（１）ＲxとＲyのうちの少 なくとも１つのアリールが水素とは異なる基で置換されている。（２）ＲxとＲy の１つがヘテロアリールを含む。（３）Ｒyがアリールアルキル、ヘテロアリー ルアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールメトキシ、ヘテ ロアリールメトキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールメチルチオ 、ヘテロアリールメチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ6）−又はＡｒ−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ5*） −である。（４）Ｒ2はＲxaＲxb−である。（５）Ｒ2*は水素ではない。（６） Ｒ3は水素ではない。（７）ｎは１である。（８）Ｒ1はエチレンではない。（９ ）Ｒ3及びＲ4は環Ｑを形成する。 Ｒ5がＣ（Ｏ）ＮＨ2であれば、下記のうちの少なくとも１つ（好ましくは、少 なくとも２つ、更に好ましくは、少なくとも３つ）があてはまる。（１）Ｒxと Ｒyのうちの少なくとも１つのアリールが水素とは異なる基で置換されている。 （２）ＲxとＲyの１つがヘテロアリールを含む。（３）Ｒyがアリールアルキル 、ヘ テロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキソ、アリールメト キシ、ヘテロアリールメトキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール メチルチオ、ヘテロアリールメチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ6）−又はＡｒ−ＣＨ2− Ｎ（Ｒ6*）−である。（４）Ｒ2はＲxaＲxb−である。（５）Ｒ2*は水素ではな い。（６）Ｒ3は水素ではない。（７）ｎは１である。（８）Ｒ3及びＲ4は環Ｑ を形成する。 Ｒ13が水素で、Ｒ14が（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イ ル）メチレンであれば、下記のうちの少なくとも１つ（好ましくは、少なくとも ２つ、更に好ましくは、少なくとも３つ）があてはまる。（１）ＲxとＲyのうち の少なくとも１つのアリールが水素とは異なる基で置換されている。（２）Ｒx とＲyの１つがヘテロアリールを含む。（３）Ｒyがアリールアルキル、ヘテロア リールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールメトキシ、 ヘテロアリールメトキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールメチル チオ、ヘテロアリールメチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ6）−又はＡｒ−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6* ）−である。（４）Ｒ2はＲxaＲxb−である。（５）Ｒ2*は水素ではない。（ ６）Ｒ3はエチルではない。（７）ｎは１である。（８）Ｒ3及びＲ4は環Ｑを形 成する。 Ｒ2がフェニル又はｐ−メチルフェニルであれば、下記のうちの少なくとも１ つ（好ましくは、少なくとも２つ、更に好ましくは、少なくとも３つ）があては まる。（１）ＲxとＲyのアリールがｐ−メチルフェニル又はｐ−メトキシフェニ ルで置換されていない。（２）ＲxとＲyのうちの少なくとも１つのアリールが水 素とは異なる基で置換されている。（３）ＲxとＲyの１つがヘテロアリー ルを含む。（４）Ｒyがアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール オキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールメトキソ、ヘテロアリールメトキシ、 アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールメチルチオ、ヘテロアリールメチ ルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ6）−又はＡｒ−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6*）−である。（５）Ｒ1 はアミノエチレン、ＯＲ8又はＯＲ8*ではない。（６）ｎは１である。（７）Ｒ3 及びＲ4は環Ｑを形成する。 これらの方法、特にてんかん若しくは痙性を治療若しくは予防する方法又は記 憶を高める方法のうちの１つの好ましい実施態様においては、化合物は、上記の パラグラフ（ｆ）に従う。 グリシン輸送体遺伝子及びそれらの各遺伝子産物は、シナプス間隙からシナプ ス前神経終末又はグリア細胞へのグリシンの再取り込みに関与し、グリシンの作 用を終わらせる。神経障害又は適当に制御されていないグリシン受容体活性に関 連するか、若しくはグリシン受容体活性を変調する治療薬で治療することができ る状態としては、痙性（Becker、FASB Journal，4，2767-2774(1990)）及び疼痛 自覚（pain realization）（Yaksh、Pain，37，111-123(1989)）が挙げられる。 更に、グリシンは、学習及び記憶障害並びにてんかん、アルツハイマー病、その 他の認識に関連する病気及び精神分裂症などのある種の臨床状況に関係するＮ− メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体において、相互に作用する。 Rison及びStanton、Neurosci ．Biobehav．Rev.，19，533-552(1995)；Danysz等 、Behavioral Pharmacol.，6，455-474（1995）参照。 ＧｌｙＴ−１媒介グリシン輸送を抑制する化合物は、他の場所の中でも、前脳 に位置するＮＭＤＡ受容体のグリシン濃度を増加 させるであろう。この濃度増加は、ＮＭＤＡ受容体の活性を高め、それによって 、精神分裂症を緩和し、認識機能を亢進する。一方、ＮＭＤＡ受容体のグリシン 受容体成分と直接相互作用する化合物は、それぞれ、ＧｌｙＴ−１活性を抑制又 は亢進することによる細胞外グリシンの有用性を増加又は減少させるのと同じか 又は同様の効果を有することができる。例えば、Pitkanen等、Eur.J.Pharmacol. ，253，125-129(1994)、Thiels等、Neuroscience,46，501-509（1992）及びKret schmer及びSchmidt、J.Neurosci.，16，1561-1569（1996）参照。ＧｌｙＴ−１ 媒介グリンン輸送を抑制する化合物は、グリシンがシナプス伝達の抑制剤として 作用する脳幹及び脊髄内に主に存在する受容体のグリシン濃度を上昇させるであ ろう。これらの化合物は、てんかん、痛み、痙性、筋痙攣及びそのような他の状 態に対して有効である。例えば、Becker、FASB Journal，4，2767-2774（1990） 及びYaksh、Pain,37，111-123（1989）参照。 本発明の化合物は、例えば、経口、舌下、直腸、経鼻、経膣、局所（パッチ又 は他の経皮搬送装置の使用を含む）、エアロゾルの使用による肺経路、又は、例 えば、筋肉内、皮下、腹腔内、動脈内、静脈内又はくも膜下を始めとする非経口 で投与される。周期的又は連続搬送用ポンプにより投与することができる。本発 明の化合物は、単独で投与されるか、あるいは標準的な医薬憤例に従って、薬理 学的に許容されうる担体又は賦形剤と組み合わせられる。経口様式の投与では、 本発明の化合物は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、チュウインガム、トローチ、粉 剤、シロップ、エリキシル、水溶液、懸濁液などの形で用いられる。錠剤の場合 、用いられる担体としては、ラクトース、クエン酸ナトリウム及びリン 酸の塩が挙げられる。一般に、澱粉などの種々の崩壊剤及びステアリン酸マグネ シウムやタルクなどの滑沢剤が、錠剤に用いられる。カプセル形態での経口投与 に関しては、有用な希釈剤は、ラクトース及び高分子量ポリエチレングリコール である。所望であれば、ある種の甘味剤及び／又は着香剤を添加する。非経口投 与に関しては、通常、本発明の化合物の無菌溶液を調製し、その溶液のｐＨを適 当に調整、緩衝する。静脈使用については、溶質の全濃度を調節して、製剤を等 張性にしなければならない。目への投与に関しては、塗布具又は点眼瓶などの公 知の目搬送系（ocular deliverysy stems）により、軟膏又は点眼液を供給する 。このような組成物としては、ヒアルロン酸、硫酸コンドロイチン、ヒドロキシ プロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコールなどのムコミメチック（mu comimetics）、ソルビン酸、ＥＤＴＡ又は塩化ベンジルクロムなどの防腐剤、並 びに通常量の希釈剤及び／又は担体を挙げることができる。肺投与については、 エアロゾルを形成させるのに適当なように、希釈剤及び／又は担体を選択するこ とになるであろう。 本発明の化合物を座薬の形にすると、経膣、尿道及び直腸投与に有用である。 このような座薬は、一般に、室温では個体であるが、体温では溶融する混合物質 で構成されるであろう。このような賦形剤を作るのに通常用いられる物質として は、テオブロマ油（theobroma oil）、グリセリン化ゼラチン、水添植物油、種 々の分子量のポリエチレングリコール混合物及びポリエチレングリコールの脂肪 酸エステルが挙げられる。座薬投与形態を更に検討するには、レミントン医薬科 学（Remington's Pharmaceutical Sciences）、第１６版、１５３０〜１５３３ 頁、Mack Publishing， Easton，PA（1980）参照。類似のゲル又はクリームを、経膣、尿道及び直腸投与 に用いることができる。 当業者にとっては、徐放性製剤、リポソーム製剤、重合体マトリックスを始め として、制限無しに、多数の投与賦形剤が明らかであろう。 本発明で使用するための薬理学的に許容されうる酸付加塩の例としては、例え ば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの鉱酸、並びに 酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸 、グルコン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びアリールスルホン酸など の有機酸由来のものが挙げられる。本発明で使用するための薬理学的に許容され うる塩基付加塩の例としては、ナトリウム又はカリウムなどの非毒性金属、アン モニウム塩及びトリエチルアミン塩などの有機アミノ塩由来のものが挙げられる 。多数の適当なこのような塩が、当業者に知られているであろう。 医師又は健康管理専門家は、被験者の体重、年齢および身体状態に基づいて、 適当な投与量及び治療養生法を選択することができる。投与量は、一般に、本発 明の化合物の血清濃度を約０．０１μｇ／ｃｃと約１０００μｇ／ｃｃの間、好 ましくは、約０．１μｇ／ｃｃと約１００μｇ／ｃｃの間に保つように選ばれる であろう。非経口投与に関しては、別の尺度で、好ましい量は、約０．００１ｍ ｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで（若しくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ ｍｇ／ｋｇまで）であり、より好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ ／ｋｇまで（約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇまで）が投与されるであろ う。経口投与については、別の尺度で、好ましい投与量は、約０．０ １ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで（約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ ｋｇまで）、より好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇまで（ 約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇまで）である。座薬形態での投与に関し ては、別の尺度で、好ましい投与量は、約０．１ｍｇ／Ｋｇから約１０ｍｇ／ｋ ｇまで、より好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇまでである。 グリシン輸送を抑制する際の活性を測定するのに使用するために、真核性細胞 、好ましくは、ウズラ線維芽細胞由来のＱＴ−６細胞をトランスフェクトして、 ヒトＧｌｙＴ−１の３つの既知変異体のうちの１つ、即ち、ＧｌｙＴ−１ａ、Ｇ ｌｙＴ−１ｂ又はＧｌｙＴ−１ｃ、若しくはヒトＧｌｙＴ−２を発現させる。こ れらのＧｌｙＴ−１輸送体の配列は、ＧｌｙＴ−１ａの最終Ｎ末端コードする配 列が、対応するラット由来配列から推測されただけであること以外は、Kim等、M olec.Pharm. ，45，608-617（1994）に記載されている。このＮ末端蛋白質をコー ドする配列は、現在、Kim等によって推測されたものに該当することが確認され ている。ヒトＧｌｙＴ−２の配列は、１９９６年８月２０日に出願したAlbert等 、米国特許出願番号０８／７００，０１３に記載されており、この出願特許は、 ここに参照のためにそっくりそのまま記載する。適当な発現ベクターとしては、 なかでも、ｐＲｃ／ＣＭＶ（インビトロゲン（Invitrogen））、ザップエクスプ レスベクター（Zap Express Vector）（Stratagene Cloning System，LaJolla， CA，以下、ストラタジーン（Stratagene）という）、ｐＢｋ／ＣＭＶ又はｐＢｋ −ＲＳＶベクター（ストラタジーン）、ブルースクリプトｌＩＳＫ＋／−ファー ジミドベクター（Bluescr ipt II SK +/- Phargemid Vector）（ストラタジーン）、ラックスイッチ（LacS witch）（ストラタジーン）、ｐＭＡＭ及びｐＭＡＭｎｅｏ（クローンテック（C lontech））が挙げられる。適当な発現ベクターは、適当な宿主細胞、好ましく は、真核性、真菌性又は原核性であることができる非哺乳動物の宿主細胞に含ま れているＧｌｙＴＤＮＡの発現を促進することができる。このような好ましい宿 主細胞としては、両生類、鳥類、真菌、昆虫及びは虫類細胞が挙げられる。 上述のごとく、本発明の化合物は、多数の薬理学的作用を有している。これら の化合物の相対的有効性は、下記の方法を始めとする多くの方法で評価すること ができる。 ◆ＧｌｙＴ−１及びＧｌｙＴ−２輸送体を介して媒介される活性の比較 この試験は、（ａ）ＧｌｙＴ−１輸送体に対してより活性であり、従って、精 神分裂症を治療及び予防し、認識を亢進し、記憶を高めるのにより有用であるか 、あるいは（ｂ）ＧｌｙＴ−２輸送体に対してより活性であり、従って、てんか ん、痛み、痙性又は筋痙攣を治療若しくは予防するのにより有用な化合物を同定 する。 ◆ＮＭＤＡ受容体結合の試験 この試験は、この部位に十分な結合があるかどうか、アンタゴニスト又はアゴ ニスト活性があるかどうかを決定して、このような結合の薬理学的効果のそれ以 降の試験を保証する。 ◆一次神経細胞組織培養におけるカルシウムフラックスを促進又は減少させる 際の化合物活性の試験 カルシウムフラックスを増加させる試験化合物は、（ａ）ＮＭ ＤＡ受容体におけるアンタゴニスト活性がほとんど無いか、あるいは全く無く、 ＧｌｙＴ−１輸送体抑制によるグリシン活性の増強に影響を及ぼすものでは無い か、又は（ｂ）比較のために用いられ、ＮＭＤＡ受容体とは直接の相互作用をほ とんど持たないＧｌｙＴ−１抑制剤に、著しい増加が認められた場合は、この化 合物は受容体アゴニストである。上記の場合のどちらにおいても、この試験は、 精神分裂症を治療若しくは予防し、認識を亢進し又は記憶を高める際の活性を確 認するものである。これに対して、カルシウムフラックスを減少させる試験化合 物は、受容体アンタゴニスト活性が、グリシン輸送を抑制することによってグリ シン活性を高める際にその化合物が有している如何なる活性よりも優先する、純 効果（net effect）を有している。この場合、発作後に起こる細胞損傷及び細胞 死、若しくはその他の虚血によって生ずる状態を制限又は予防する際、あるいは 神経変性疾患に関連する細胞損傷を制限又は予防する際の活性を確認するもので ある。 ここに述べた全ての動物の治療及び予防法は、哺乳動物に適用されるのが好ま しく、ヒトに適用されるのが最も好ましい。 以下の実施例は、本発明を更に説明するものであるが、如何なる意味において も、本発明の範囲を制限するものではない。実施例１ Ｎ−［（４，４−ジフェニル）ブト−３エニル］グリシンエチルエス テル（化合物Ａ２６）の合成 アセトニトリル５０ｍｌ中における４−ブロモ−１，１−ジフェニル−１−ブ テン（F.A.Ali等、J.Med.Chem.，28，653-660（1985）に記載されているように して調製）５．９５ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル塩酸塩（ アルドリッチ（Aldrich）、Milwaukee，WI）４．７１ｇ（３３．７ｍｍｏｌ）、 炭酸カリウム１１．６２ｇ（８４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム１．０６ｇ（６ ．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で攪拌しながら７時間還流した。反応 混合物を濾過し、溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチルの２０％ヘキサン溶液にて 、シリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、３．７０ｇ（収率５８％）のＮ −［（４，４−ジフェニル）ブト−３エニル］グリシンエチルエステルを得た。 生成物のＮＭＲスペクトルは、次の通りであった。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）７．６０−７．００（ｍ，１０Ｈ）， ６０．９（ｔ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．７ １（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｄｔ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），13ＣＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）１７２．２９，１４３．２５，１４２．３７，１３ ９．８２，１２９．７２，１２８．１３，１２８．０４，１２７．９７，１１２ ７．１３，１２６．９２，１２６．８８，１２６．６８，６０．５６，５０．７ ３，４９．３２，３０．３３，１４．１４実施例２ 反応１によるその他の合成 反応１を用いて、その他の化合物を次のように合成した。 試薬 １）４−ブロモ−１、１−ジフェニル−１−ブテン（F.A.Ali等、J.Med.Chem. ，28，653-660（1985）に記載されているようにして調製）；２）１、１’−（ ４−クロロブチリデン）ビス（４−フルオロベンゼン）（アクロスオーガニック ス（Acros Or ganics）、Pittsburgh，PA）；３）ベンズヒドリル２−ブロモエ チルエーテル（M.R.Pavia等、J.Med.Chem.，35，4238-4248（1992）に記載され ているようにして調製);4)ｐ−トルエン硫酸９−フルオレニルエタノール［９− フルオレン酢酸メチルエステル（アルドリッチ）を２−（９−フルオレニル）エ タノールへＬｉＡｌＨ4還元し、次いでトシル化することにより調製］；５） ４−ブロモ−２、２−ジフェニルブチロニトリル（アルドリッチ）；６）ｐ−ト ルエン硫酸３−ビス（４−フルオロフェニル）ブロパノール［マロン酸ジエチル （アルドリッチ）をクロロビス（４−フルオロフェニル）メタン（アルドリッチ ）でアルキル化した後、加水分解、脱炭酸反応、モノカルボン酸のＬｉＡｌＨ4 還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；７）１０−（３−ブロモ− ２−ヒドロキシプロピル）フェノチアジン［本質的に、英国特許第８００，６３ ５号に記載されているようにして調製］；８）ｐ−トルエンスルホン酸３−トリ ス（４−フルオロフェニル）プロパノール［マロン酸ジエチル（アルドリッチ） を臭化４，４’，４”−トリフルオロトリチル（ＴＣＩアメリカ（TCI America ）portland，OR）でアルキル化した後、加水分解、脱炭酸反応、モノカルボン酸 のＬｉＡｌＨ4還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；９）ｐ−ト ルエンスルホン酸３−ソクロヘキシル−３−フェニルプロパノール［ホスホノ酢 酸トリエチルのナトリウムイリド（アルドリッチ）をシクロヘキシルフェニルケ トン（アルドリッチ）とホルナー−エモンス反応させ、次いで、中間α，β−不 飽和エステルの触媒水素化、ＬｉＡｌＨ4還元及び生成アルコールのトシル化に よって調製］；１０）ｐ−トルエンスルホン酸３−トリス（４−メトキシフェニ ル）プロパノール［マロン酸ジエチル（アルドリッチ）を塩化４，４’，４”− トリメトキシトリチル（アルドリッチでアルキル化した後、加水分解、脱炭酸反 応、モノカルボン酸のＬｉＡｌＨ4還元及び生成アルコールのトシル化によって 調製］；１１）ｐ−トルエンスルホン酸３−ビス（３−フルオロフェニル）プロ パノール［ホスホノ酢酸トリエチルのナトリウムイリド（アルドリッチ）を３， ３’−ジフル オロベンゾフェノン（アルドリッチ）とホルナー−エモンス反応させ、次いで、 中間α，β−不飽和エステルの触媒水素化、ＬｉＡｌＨ4還元及び生成アルコー ルのトシル化によって調製］；１２）ｐ−トルエンスルホン酸３，５−ジフェニ ルペンタノール［ホスホノ酢酸トリエチルのナトリウムイリド（アルドリッチ） を３−フェニルプロピオフェノン（パルツ＆バウア−ケミカルズカタログ（Pfal tz & Bauer Chemicals Catalog）、Waterbury，CT）とホルナー−エモンス反応 させ、次いで、中間α，β−不飽和エステルの触媒水素化、ＬｉＡｌＨ4還元及 び生成アルコールのトシル化によって調製］；１３）ｐ−トルエンスルホン酸３ −ビス（４−フェノキシフェニル）プロパノール［ホスホノ酢酸トリエチルのナ トリウムイリド（アルドリッチ）を４，４’−ジフェノキシベンゾフェノン（ラ ンカスター（Lancaster）、Windham，NH）とホルナー−エモンス反応させ、次い で、中間α，β−不飽和エステルの触媒水素化、ＬｉＡｌＨ4還元及び生成アル コールのトシル化によって調製］；１４）ｐ−トルエンスルホン酸３−ビス（４ −ビフェニル）プロパノール［ホスホノ酢酸トリエチルのナトリウムイリド（ア ルドリッチ）を４−ベンゾイルビフェニル（アルドリッチ）とホルナー−エモン ス反応させ、次いで、中間α，β−不飽和エステルの触媒水素化、ＬｉＡｌＨ4 還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；１５）ｐ−トルエンスルホ ン酸３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル−３−フェニル）プロパノール［ホス ホノ酢酸トリエチルのナトリウムイリドを４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾフェノン （アルドリッチ）とホルナー−エモンス反応させ、次いで、中間α，β−不飽和 エステルの触媒水素化、ＬｉＡｌＨ4還元及び生成アルコールのトシル化によっ て調製］； １６）ｐ−トルエンスルホン酸３，３，３−トリス（４−クロロフェニル）プロ パノール［３，３，３−トリス（４−クロロプロピオン酸）（アルドリッチ）の ＬｉＡｌＨ4還元後、生成アルコールのトシル化によって調製］；１７）ｐ−ト ルエンスルホン酸３−（２−ナフチル）−３−フェニル）プロパノール［ホスホ ノ酢酸トリエチルのナトリウムイリドを２−ベンゾイルナフタレン（アルドリッ チ）とホルナー−エモンス反応させ、次いで、中間α，β−不飽和エステルの触 媒水素化、ＬｉＡｌＨ4還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；１ ８）ｐ−トルエンスルホン酸３，３，３−トリフェニル）プロパノール［３，３ ，３−トリフェニルプロピオン酸）（アルドリッチ）のＬｉＡｌＨ4還元後、生 成アルコールのトシル化によって調製］；１９）ｐ−トルエンスルホン酸３−（ ４−フェニルフェニル）−３−フェニルプロパノール［ホスホノ酢酸トリエチル のナトリウムイリドを４−ベンゾイルビフェニル（アルドリッチ）とホルナー− エモンス反応させ、次いで、中間α，β−不飽和エステルの触媒水素化、ＬｉＡ ｌＨ4還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；２０）ｐ−トルエン スルホン酸１，２−ジフェニルブタン−１，４−ジオール［デオキシベンゾイン （アルドリッチ）をブロモ酢酸エチル（アルドリッチ）でＣ−アルキル化した後 、中間β−ケトエステルのＬｉＡｌＨ4還元及び生成アルコールのトシル化によ って調製］；２１）ｐ−トルエンスルホン酸３−フェニル−３−（４−トリフル オロメチルフェニル）プロパノール［ホスホノ酢酸トリエチルのナトリウムイリ ドを４−（トリフルオロメチル）ベンゾフェノン（アルドリッチ）とホルナー− エモンス反応させ、次いで、中間α，β−不飽和エステルの触媒水素化、ＬｉＡ ｌＨ4 還元及び生成アルコールのトシル化によって調製］；２２）３−クロロ−１− （４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン ［３−クロロ−４’−フルオロプロピオフェノン（アルドリッチ）を１．０Ｍの ボラン−テトラヒドロフラン錯体（“ＢＴＣ”、アルドリッチ）で還元した後、 得られたアルコールを４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（アルドリッチ）とミツ ノブ反応（アゾジカルボン酸ジエチル（“ＤＥＡＤ”）、Ｐｈ3Ｐ、実施例８Ｃ 、工程１参照）させることにより、米国特許第５，２８１，６２４号の方法と同 じようにして調製］；２３）３−クロロ−１−（２−メチル−５−ピリジルオキ シ）−１−フェニルプロパン［３−クロロプロピオフェノン（アルドリッチ）を １．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを５−ヒドロキシ−２−メ チルピリジン（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させるこ とにより調製］；２４）３−クロロ−１−（４−フェニルフェノキシ）−１−（ ４−フルオロフェニル）プロパン［３−クロロ−４’−フルオロプロピオフェノ ンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４−フェニルフェノ ール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより 調製］；２５）３−クロロ−１−（４−ｔｅｒｔ−オクチルフェノキシ）−１− フェニルプロパン［３ホクロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した 後、得られたアルコールを４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールとミツノブ反応（Ｄ ＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；２６）（Ｒ）−（＋）−３−クロ ロ−１−（４−フェニルフェノキシ）−１−フェニルプロパン［（Ｒ）−（＋） −３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノール（アルドリッチ）を４−フェニ ルフェノール （アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることによって調 製（例えば、米国特許第５，０６８，４３２号参照）（図３で説明した反応、反 応２７）］；化合物Ａ６１は、［α］D 25＋５４．９°（ｃ５．２８、ＣＨＣｌ3 ）で調製した。；２７）（Ｓ）−（−）−３−クロロ−１−（４−フェニルフェ ノキシ）−１−フェニルプロパン［（Ｓ）−（−）−３−クロロ−１−フェニル −１−プロパノール（アルドリッチ）を４−フェニルフェノールとミツノブ反応 （ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることによって調製（米国特許第５，０６８，４３ ２号参照）（図３で説明した反応、反応２７）］；化合物Ａ６３は、［α］D 25 −５４．６°（ｃ７．１３、ＣＨＣｌ3）で調製した。；２８）３−クロロ−１ −（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−１−フェニルプロパン［３−クロロプ ロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４−ｔ ｅｒｔ−ブチルフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることに より調製］；２９）３−クロロ−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェ ノキシ］フェノキシ｝−１−フェニルプロパン［３−クロロプロピオフェノンを １．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４−［４−（トリフルオ ロメチル）フェノキシ］フェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ 、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；３０）３−クロロ−１−［４−（フェノ キシ）フェノキシ］フェノキシ｝−１−フェニルプロパン［３−クロロプロピオ フェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４−フェノキ シフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させるこ とにより調製］；３１）３−クロロ−１−［４−（４−ブロモメチル）フェノキ シ］−１−（４− フルオロフェニル）プロパン［３−クロロプロビオフェノンを１．０ＭのＢＴＣ で還元した後、得られたアルコールを４−（４−ブロモフェニル）フェノール（ アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］ ；３２）３−クロロ−１−［４−（４−シアノフェニル）フェノキシ］−１−フ ェニルプロパン［３−クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後 、得られたアルコールを４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルカルボニトリル（ア ルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］； ３３）３−クロロ−１−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−フェニル プロパン［３−クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得ら れたアルコールを３−トリフルオロメチルフェノール（アルドリッチ）とミツノ ブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；３４）３−クロロ−１ −（２−ナフチルオキシ）−１−フェニルプロパン［３−クロロプロピオフェノ ンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを２−ナフトール（ア ルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］； ３５）３−クロロ−１−（１−ナフチルオキシ）−１−フェニルプロパン［３− クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコール を１−ナフトール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させ ることにより調製］；３６）３−クロロ−１−（４−メチルフェノキシ）−１− フェニルプロパン［３−クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した 後、得られたアルコールをｐ−クレゾール（アルドリッチ）とミツノブ反応（Ｄ ＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；３７）３−クロロ−１−（４−フ ェニルフェノ キシ）−１−フェニルプロパン［３−クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴ Ｃで還元した後、得られたアルコールを４−フェニルフェノールとミツノブ反応 （ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；３８）３−クロロ−１−（４ −アミドスルホニルフェノキシ）−１−フェニルプロパン［３−クロロプロピオ フェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４−ヒドロキ シベンゼンスルホンアミド（ＴＣＩアメリカ、portland，OR）とミツノブ反応（ ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；３９）３−クロロ−１−（４− ニトロフェノキシ）−１−フェニルプロパン［３−クロロプロピオフェノンを１ ．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４−ニトロフェノール（ア ルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］； ４０）３−クロロ−１−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）− １−フェニルプロパン［３−クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元 した後、得られたアルコールを４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェノール （アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製 ］；４１）３−クロロ−１−（４−シアノフェノキシ）−１−フェニルプロパン ［３−クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアル コールを４−シアノフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐ ｈ3Ｐ）させることにより調製］；４２）３−クロロ−１−フェノキシ−１−フ ェニルプロパン［３−クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後 、得られたアルコールをフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ 、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；４３）３−クロロ−１−（４−トリフル オロメ チルフェノキシ）−１−フェニルプロパン［３−クロロプロピオフェノンを１． ０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４−トリフルオロメチルフェ ノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；４４） ３−クロロ−１−［（４−トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−フェニル プロパン［３−クロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得ら れたアルコールを４−（トリフルオロメトキソ）フェノール（アルドリッチ）と ミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；４５）３−クロ ロ−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−（２，４−ジメトキシ） フェニルプロパン［３−クロロ−２’，４’−ジメトキシプロピオフェノン（メ イブリッジケミカル社（Maybridge Chemical Co.Ltd.）、Cornwall，UK）を１． ０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４−トリフルオロメチルフェ ノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；４６） ３−クロロ−１−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−１−（４−クロロ フェニル）プロパン［３，４’−ジクロロプロピオフェノン（アルドリッチ）を １．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールをセサモール（アルドリッ チ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；４７）３ −クロロ−１−フェノキシ−１−（４−ブロモフェニル）プロパン［４−ブロモ −β−クロロプロピオフェノン（ランカスター）を１．０ＭのＢＴＣで還元した 後、得られたアルコールをフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ）Ｐｈ3Ｐ）さ せることにより調製］；４８）３−クロロ−１−（４−トリフルオロメチルフェ ノキシ）−１−（４−ブロモフェニル）プロパン［４−ブロモ−β−クロロプロ ピオ フェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４−トリフル オロメチルフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより 調製］；４９）３−クロロ−１−（４−メトキシフェノキシ）−１−（４−クロ ロフェニル）プロパン［３，４’−ジクロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴ Ｃで還元した後、得られたアルコールを４−メトキシフェノール（アルドリッチ ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；５０）３− クロロ−１−（４−シアノフェノキシ）−１−（４−クロロフェニル）プロパン ［３，４’−ジクロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得ら れたアルコールを４−シアノフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ） させることにより調製］；５１）３−クロロ−１−（４−クロロフェノキシ）− １−（４−ブロモフェニル）プロパン［４−ブロモ−β−クロロプロピオフェノ ンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４−クロロフェノー ル（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調 製］；５２）３−クロロ−１−フェノキシ−１−（４−クロロフェニル）プロパ ン［３，４’−ジクロロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得 られたアルコールをフェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させるこ とにより調製］；５３）３−クロロ−１−（４−メトキシフェノキシ）−１−（ ４−フルオロフェニル）プロパン［３−クロロ−４’−フルオロプロピオフェノ ンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４−メトキシフェノ ールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；５４）３ −クロロ−１−フェノキシ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン［３−クロ ロ−４’−フルオ ロプロピオフェノンを１．０ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールをフ ェノールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；５５ ）３−クロロ−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−（４−フルオ ロフェニル）プロパン［３−クロロ−４’−フルオロプロピオフェノンを１．０ ＭのＢＴＣで還元した後、得られたアルコールを４−トリフルオロメチルフェノ ールとミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより調製］；５６）（ Ｒ）−（＋）−３−クロロ−１−（４−ニトロフェノキシ）−１−フェニルプロ パン［（Ｒ）−（＋）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノール（アルド リッチ）を４−ニトロフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、 Ｐｈ3Ｐ）させることによって調製（例えば、米国特許第５，０６８，４３２号 参照）；化合物Ａ１７１は、［α］D 25＋１９．７°（ｃ５．１８、ＣＨＣｌ3） で調製した。；５７）（Ｓ）−（−）−３−クロロ−１−（４−フェニルフェノ キシ）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン［３−クロロ−４’−フルオロ プロピオフェノンを（＋）ジイソピノカンフェイルボロンクロライド（diisopin ocampheylboron chloride）（アルドリッチ）で還元した後、得られた（Ｒ）− （＋）−３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１−プロパノール｛［α ］D 25＋２２．１°（ｃ８．０７、ＣＨＣｌ3）を４−フェニルフェノール（アル ドリッチ）とミツノブ反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより、米国特許 第５，０６８，４３２号と同じようにして、［α］D 25−４６．３°（ｃ２．４ ９、ＣＨＣｌ3）で調製］；化合物Ａ１７３は、［α］D 25−２５．８°（ｃ３． ０３、ＣＨＣｌ3）で調製した。；５８）（Ｒ）−（＋）−３−クロロ−１−（ ４−フェニル フェノキシ）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン［３−クロロ−４’−フ ルオロプロピオフェノンを（−）ジイソピノカンフェイルボロンクロライド（ア ルドリッチ）で還元した後、得られた（Ｓ）−（−）−３−クロロ−１−（４− フルオロフェニル）−１−プロパノール｛［α］D 25−２２．２°（ｃ２．３７ 、ＣＨＣｌ3）を４−フェニルフェノール（アルドリッチ）とミツノブ反応（Ｄ ＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより、米国特許第５，０６８，４３２号と同じ ようにして、［α］D 25＋４６．６°（ｃ２．７３、ＣＨＣｌ3）で調製］；化合 物Ａ１７７は、［α］D 25＋２６．８°（ｃ３．１０、ＣＨＣｌ3）で調製した。 ；化合物Ａ１７８は、［α］D 25＋２０．０°（ｃ３．１３、ＣＨＣｌ3）で調製 した。５９）（Ｒ）−（＋）−３−クロロ−１−［４−（１−アダマンチル）フ ェノキシ］−１−（４−フルオロフェニル）プロパン［３−クロロ−４−フルオ ロプロピオフェノンを（−）ジイソピノカンフェイルボロンクロライド（アルド リッチ）で還元した後、得られた（Ｓ）−（−）−３−クロロ−１−（４−フル オロフェニル）−１−プロパノール｛［α］D 25−２２．２°（ｃ２．３７、Ｃ ＨＣｌ3）を４−（１−アダマンチル）フェノール（アルドリッチ）とミツノブ 反応（ＤＥＡＤ、Ｐｈ3Ｐ）させることにより、米国特許第５，０６８，４３２ 号と同じようにして、［α］D 25＋２４．３°（ｃ２．１９、ＣＨＣｌ3）で調製 ］；化合物Ａ１７９は、［α］D 25＋１７．８°（ｃ２．９８、ＣＨＣｌ3）で調 製した。アミノ酸又はアミノ酸前駆体 Ａ）Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（フルカ（Fluka）、Ronkonkoma，NY ）；Ｂ）Ｄ−アラニンメチルエステル塩酸塩（アル ドリッチ）；Ｃ）サルコシンメチルエステル塩酸塩（ランカスター、Windham，N H）；Ｄ）グリシンメチルエステル塩酸塩（アルドリッチ）；Ｅ）グリシンエチ ルエステル塩酸塩（アルドリッチ）；Ｆ）サルコシンエチルエステル塩酸塩（ア ルドリッチ）；及びＧ）メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（ア ルドリッチ）溶剤 Ｘ）アセトニトリル；Ｙ）メタノール Ａ６１の合成については、その反応が、図３に図示されている（反応２８）。実施例３ Ｎ−［３，３−ジフェニル）プロピル］グリシンエチルエステル（化 合物Ａ２２）の合成 ２．１３２ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）の３，３−ジフェニルプロピルアミン（ア ルドリッチ、Milwaukee，WI）を、アセトニトリル１４ｍｌ中におけるブロモ酢 酸エチル（アルドリッチ）０．８５３ｇ（５．１１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム２ ．７ｇ（１９．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で加えた。混合物をアルゴン下 で攪拌しながら１８時間還流した。反応混合物を濾過し、溶剤を蒸発させ、残渣 を酢酸エチルの４０％ヘキサン溶液にて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフ にかけ、１．０５ｇ（収率６９％）のＮ−［（３，３−ジフェニル）プロピル］ グリシンエチルエステル（化合物Ａ２２）を得た。生成物のＮＭＲスペクトルは 、次の通りであった。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ、７．４０−７．１０（ｍ，１０Ｈ）， ４．１４（ｑ，２Ｈ），４．０３（ｔ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．５ ６（ｔ，２Ｈ），２．２４（ｄｔ， ２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）１７２ ．４４，１４４．６６，１２８．４３，１２７．７５，１２６．１５，６０．６ ３，５０．９３，４８．８０，４７．９２，３５．８５，１４．１７ シリカゲルカラムからは、０．０１９ｇのＡ２８も単離された。実施例４ 反応２を用いるその他の合成 反応２を用いて、その他の化合物を次のように合成した。 出発アミン １）フルオキセチン（Fluoxetine）［塩酸Ｎ−メチル−３−（ｐ−トリフルオ ロメチルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン）］、（シグマ（Sigma） 、St．Louis）；２）３，３−ジフェニルプロピルアミン（アルドリッチ）；３ ）塩酸ニソキセチン（Nisoxetine hydrochloride）［塩酸（±）−γ−（２−メ トキシフェノキシ）−Ｎ−メチル−ベンゼンプロパンアミン］、（ＲＢＩ、Nati ck，MA）；４）塩酸１，２−ジフェニル−３−メチル−４−（メチルアミノ）− ２−ブタノール、（希化学薬品のシグマ−アルドリッチライブラリー）；５）ｄ −ノルプロボキシフェン（d-Norpropoxyphene）（プロピオン酸マレイン酸１， ２−ジフェニル−３−メチル−４−メチルアミノ−２−ブチル）、（シグマ）； ６）塩酸マプロチリン（Maprotyline hydrochloride）［塩酸Ｎ−メチル−９， １０−エタノアントラセン−９（１０Ｈ）−プロパンアミン］、（シグマ）；７ ）塩酸ノルトリプチリン（Nortriptyline hydrochloride）、｛塩酸３−（１０ ，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−５−イリデン） −Ｎ−メチル−１−プロパンアミン｝、（シグマ）；８） 塩酸デシピラミン（Desipiramine hydrochloride）｛塩酸１０，１１−ジヒドロ −Ｎ−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−プロパンアミン｝、（ シグマ）；９）塩酸プロトリプチリン（Protriptyline hydrochloride）｛塩酸 Ｎ−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−５−プロパンアミン｝ 、（シグマ）；１０）３−（１−ナフチル）−３−フェニルプロピルアミン［シ アノメチルホスホン酸ジエチル（アルドリッチ）のナトリウムイリドをα−ベン ゾイルナフタレン（パルツ＆バウアー、Waterbury，CT）とホルナー−エモンス 反応させ、次いで、中間α，β−不飽和ニトリルの触媒水素化によって調製］試薬 Ａ）ブロモ酢酸メチル（アルドリッチ）；Ｂ）ブロモ酢酸エチル（アルドリッ チ）；Ｃ）ブロモ酢酸プロピル（アルドリッチ）；Ｄ）ブロモ酢酸フェニル（ア ルドリッチ）；Ｅ）２−ブロモアセトアミド（アルドリッチ）；Ｆ）２−クロロ −Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（アルドリッチ）；Ｇ）Ｎ−エチルクロロアセ トアミド（ランカスター）；Ｈ）ブロモアセトニトリル（アルドリッチ）；Ｉ） ４−（ブロモメチルスルホニル）モルホリン（希化学薬品のシグマ−アルドリッ チライブラリー）；Ｊ）クロロメチルホスホン酸ジエチル（アルドリッチ）；Ｋ ）２−ブロモ酢酸ベンジル（アルドリッチ）；Ｌ）ブロモ酢酸ｐ−ニトロフェニ ル（ランカスター）；Ｍ）クロロ酢酸オクチル（希化学薬品のシグマ−アルドリ ッチライブラリー）；Ｎ）ブロモ酢酸イソプロピル（アルドリッチ）；Ｏ）ブロ モ酢酸ｎ−ブチル（パルツ＆バウアー、Waterbury，CT）；Ｐ）ブロモ酢酸ｔｅ ｒｔ−ブチル（アルドリッチ）溶剤 Ｘ）アセトニトリル；Ｙ）エタノール実施例５Ａ Ｎ−｛［３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−（チエン−２−イル ）］プロピル｝サルコシンエチルエステル（化合物Ａ３２）の合成 工程１：Ｎ−［（３−オキソ−３−フェニル）プロピル］サルコシンエチルエ ステル：アセトニトリル１４０ｍｌ中における３−クロロプロピオフェノン（ア ルドリッチ）３．３７ｇ（２０ｍｍｏｌ）、塩酸サルコシンエチルエステル３． ０７ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム３．３２ｇ（２０ｍｍｏｌ）及び炭酸 カリウム２．５ｇの混合物を、還流下で攪拌しながら２時間加熱した（図２、反 応１３参照）。反応混合物を濾過し、溶剤を蒸発させた。残渣をジクロロメタン に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を蒸発させると、Ｎ− ［（３−オキソ−３−フェニル）プロピル］サルコシンエチルエステルが黄色オ イルとして得られ、これを精製することなく工程２で使用した。 工程２：２−チエニルリチウム［ブチルリチウム（テトラヒドロフラン中２． ５Ｍ）１ｍｌをテトラヒドロフラン１０ｍｌ中のチオフェン０．２１ｇ（２．５ ｍｍｏｌ）に−７８℃で添加することにより生成］を、Ｎ−［（３−オキソ−３ −フェニル）プロピル］サルコシンエチルエステル（工程１から）０．６２３ｇ （２．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解した溶液に−７８℃で 滴下した（図２、反応１４参照）。−７８℃で１時間、２０℃で１時間攪拌した 後、２０ｍｌの１０％水酸化アンモニウム溶液を０℃で加えて、反応を冷却した 。混合物を塩化メチレンで抽出し、溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチルの１６％ ヘ キサン溶液にて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、０．４３ｇ（収 率５２％）のＮ−｛［３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−（チエン−２−イル ）］プロピル｝サルコシンエチルエステル（化合物Ａ３２）をベージュ色の個体 として得た。実施例５Ｂ Ｎ−｛［３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−（フラン−２−イル ）］プロピル｝サルコシンエチルエステル（化合物Ａ１６１）の合成 本質的に、実施例５Ａに記載されているようにして（２−チエニルリチウムを ２−フラニルリチウムで置き換えて）、Ｎ−｛［３−ヒドロキシ−３−フェニル −３−（フラン−２−イル）］プロピル｝サルコシンエチルエステルを合成した 。実施例６ Ｎ−［３−フェニル−３−（チエン−２−イル）プロペニル］サルコ シンエチルエステル（化合物Ａ４１）の合成 ０．１１８ｇ（０．３５４ｍｍｏｌ）のＮ−｛［３−ヒドロキシ−３−フェニ ル−３−（チエン−２−イル）］プロピル｝サルコシンエチルエステル（実施例 ５からの化合物Ａ３２）を、２ｍｌのギ酸に溶解した。この溶液を、１１０℃で ０．５時間加熱した。深紅色の反応混合物を濃縮し、残渣を水とＣＨ2Ｃｌ2との 間に分けた。水性相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、このＣＨ2Ｃｌ2溶液をＮａ2ＳＯ4で 乾燥した。溶剤を蒸発させた後、酢酸エチル：ヘキサンを１：３とし、分取ＴＬ Ｃにより残渣を精製して、０．０９１ｇ（８２％）のＮ−［３−フェニル−３− （チエン−２−イル）プロペニル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ４１） を、深紅色のオイルとして得た。実施例７ Ｎ−［３−フェニル−３−（チエン−２−イル）プロピル］サルコシ ンエチルエステル（化合物Ａ４２）の合成 ０．０５５ｇ（０．１７４ｍｍｏｌ）のＮ−［３−フェニル−３−（チエン−２ −イル）プロペニル］サルコシンエチルエステル（実施例６からの化合物Ａ４１ ）を、ＥｔＯＨ２ｍｌ中の１０％Ｐｄ／Ｃ０．０５５ｇ上で水素化した。水素化 は、４０ｐｓｉで、１６時間、室温で行われた（図２、反応２０参照）。触媒を 濾別した後、酢酸エチル：ヘキサンを１：２とし、分取ＴＬＣにより残渣を精製 して、０．０１２ｇ（２２％）のＮ−［３−フェニル−３−（チエン−２−イル ）プロピル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ４２）を、黄色のオイルとし て得た。実施例８Ａ Ｎ−［（３−フェニル−３−フェノキシ）プロピル］サルコシンエ チルエステル（化合物Ａ３１）の合成 工程１：Ｎ−［（３−ヒドロキシ−３−フェニル）プロピル］サルコシンエチ ルエステル：２．４０ｍｌのＬｉＡｌ（ｔ−ＢｕＯ）3［トリ−ｔｅｒｔ−ブト キシアルミノ水素化リチウム（アルドリッチ）（ＴＨＦ中１Ｍ）］を、０．５９ ３ｇ（２．３８ｍｍｏｌ）のＮ−［（３−オキソ−３−フェニル）プロピル］サ ルコシンエチルエステル（実施例５Ａの工程１）を１０ｍｌのテトラヒドロフラ ンに溶解した溶液に−７８℃で添加した（図２の反応１５参照）。−７８℃で１ 時間、室温で１時間攪拌した後、１０ｍｌの１０％水酸化アンモニウム溶液を０ ℃で加えて、反応を冷却し、セライトで濾過した。混合物を塩化メチレンで抽出 し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を蒸発させると、Ｎ−［（３−ヒドロキシ −３−フェニル）プロピル］サルコシンエチルエステルが黄色オイルとして得ら れ、これを更に精製することなく次の工程で使用した。 工程２：Ｎ−［（３−クロロ−３−フェニル）プロピル］サル コシンエチルエステル：工程１の黄色オイルを２０ｍｌのクロロホルムに溶解し 、１ｍｌのＳＯＣｌ2を加えて、その混合物を還流下で２時間加熱した（図２の 反応１６参照）。砕いた氷を加えた後、反応混合物を炭酸カリウムの飽和溶液で 中和し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせて蒸発させ、残渣を酢酸エチ ルの２０％ヘキサン溶液にて、分取シリカゲルＴＬＣで精製して、０．１６５ｇ のＮ−［（３−クロロ−３−フェニル）プロピル］サルコシンエチルエステルを 得た（２つの工程における収率２６％）。 工程３：Ｎ−［（３−フェニル−３−フェノキシ）プロピル］サルコシンエチ ルエステル（化合物Ａ３１）：Ｎ−［（３−クロロ−３−フェニル）プロピル］ サルコシンエチルエステル（工程２から）０．０７５ｇ（０．２７８ｍｍｏｌ） を無水ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解した溶液を、ナトリウムフェノキシド 溶液（２ｍｌジメチルホルムアミド中の０．０５４ｇフェノールに、ＮａＨの６ ０％鉱物油液を加えることにより生成）に室温で添加した（図２の反応１７参照 ）。反応混合物を室温で３０時間攪拌し、真空で溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エ チルの３５％ヘキサン溶液にて、分取シリカゲルＴＬＣで精製して、０．０１４ ｇ（収率１５％）のＮ−［（３−フェニル−３−フェノキシ）プロピル］サルコ シンエチルエステル（化合物Ａ３１）を黄色オイルとして得た。実施例８Ｂ 実施例８Ａの方法を用いるその他の合成 実施例８Ａ（工程３）に述べたようにして、４−メトキシフェノール（アルド リッチ）をＮ−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）サルコシンエチルエステ ルでアルキル化することにより、化合物Ａ１６４を調製した。収率５％。 実施例８Ａ（工程３）に述べたようにして、チオフェノール（アルドリッチ） をＮ−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）サルコシンエチルエステルでアル キル化することにより、化合物Ａ１１９を調製した。収率６２％。 実施例８Ａ（工程３）に述べたようにして、４−（トリフルオロメチル）チオ フェノール（ランカスター）をＮ−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）サル コシンエチルエステルでアルキル化することにより、化合物Ａ１１５を調製した 。収率９３％。実施例８Ａ（工程３）に述べたようにして、４−ｔｅｒｔ−ブチ ルチオフェノール（ランカスター）をＮ−（３−クロロ−３−フェニルプロピル ）サルコシンエチルエステルでアルキル化することにより、化合物Ａ６８を調製 した。収率５％。実施例８Ｃ Ｎ−［３−フェニル−３−（フェニノレアミノ）プロピル］サルコ シンエチルエステル（化合物Ａ４７）の合成 工程１：Ｎ−［３−フェニル−３−（ｐ−トルエンスルホンアニリド）プロピ ル］サルコシンエチルエステル：０．４６５ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）のアゾジカ ルボン酸ジエチル（“ＤＥＡＤ”、アルドリッチ）を、Ｎ−（３−ヒドロキシ− ３−フェニルプロピル）サルコシンエチルエステル（実施例８Ａ、工程１から） ０．５１１ｇ（２．０３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホンアニリド（ＴＣＩア メリカ、Portland，OR）０．５７１ｇ（２．３１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホ スフィン０．７１２ｇ（２．７１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２ｍｌに 溶解した溶液に、窒素下で攪拌しながら、かつ氷浴で冷却しながら滴下した。混 合物を室温で４時間攪拌し、溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチルの２５％ヘキサ ン溶液にて、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、 ０．７３０ｇ（収率７４％）のＮ−［３−フェニル−３−（ｐ−トルエンスルホ ンアニリド）プロピル］サルコノンエチルエステルを得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）７．５８（ｄ，２Ｈ），７．４０−６ ．９０（ｍ，１０Ｈ），６．６２（ｄ，２Ｈ），５．５５（ｔ，１Ｈ），４．１ ４（ｑ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．６０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２ ．３９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．８０（ｍ，２Ｈ） ，１．１２（ｔ，３Ｈ），13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）１７０．７４ ，１４２．９０，１３８．３３，１３８．０８，１３４．８８，１３２．７８， １２９．１４，１２８．６０，１２８．３６，１２８．２８，１２７．９３，１ ２７．７９，１２７．４６，６０．５１，６０．２６，５８．５７，５３．９３ ，４２．１６，３０．６０，２１．３６，１４．１２ 工程２：Ｎ−［３−フェニル−３−（フェニルアミノ）プロビル］サルコシン エチルエステル（化合物Ａ４７）：Ｎ−［３−フェニル−３−（ｐ−トルエンス ルホンアニリド）プロピル］サルコシンエチルエステル（工程１から）０．２８ ４ｇ（０．６ｍｍｏｌ）を無水エチレングリコールジメチルエステル３ｍｌに溶 解した溶液を、ナトリウムナフタレニド（sodium naphthalenide）［ナフタレン ０．５４５ｇ（５．０４ｍｍｏｌ）とナトリウム０．１１０ｇ（５．１６ｍｍｏ ｌ）から調製］を無水エチレングリコールジメチルエステル８ｍｌに溶解した溶 液に、窒素下で攪拌しながら、かつ氷浴で冷却しながら１時間以内に滴下した。 混合物を室温で１時間攪拌し、氷で冷却して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出 液を合わせて、塩水で洗浄し、溶剤を蒸発させ、残渣を 酢酸エチルの２５％ヘキサン溶液にて、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、 ０．０９２ｇ（収率４７％）のＮ−［３−フェニル−３−（ｐ−フェニルアミノ ）プロピル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ４７）を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）７．５０−７．００（ｍ，７Ｈ），６ ．７０−６．４０（ｍ，３Ｈ），５．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４７（ｔ， １Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ） ，２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，３ Ｈ），13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ、１７０．７３，１４７．８２，１ ４３．８９，１２８．８７，１２８．４３，１２６．６９，１２６．２６，１１ ６．５７，１１３．１７，６０．４７，５８．５３，５７．９２，５４．４７， ４２．３２，３５．１９，１４．１８実施例８Ｄ ［Ｒ］−（＋）−Ｎ−［３−フェニル−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチ ルフェノキシ）プロピル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ５５）｛［α］ D 25＋１８．６°（ｃ７．８４、ＣＨＣｌ3）｝の合成 工程１：［Ｓ］−（−）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）サ ルコシンエチルエステル｛［α］D 25−３５°（ｃ４．８８、ＣＨＣｌ2）｝：実 施例１に記載した条件下で、サルコシンエチルエステルを（Ｒ）−（＋）−３− クロロ−１−フェニル−１−プロパノール（アルドリッチ）でアルキル化するこ とにより調製した。収率７２％。図３、反応２３参照。 工程２：［Ｒ］−（＋）−Ｎ−［３−フェニル−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル フェノキシ）プロピル］サルコシンエチルエステ ル：［Ｓ］−（−）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）サルコシ ンエチルエステル（工程１から）を４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（アルドリ ッチ）と（実施例８Ｃ、工程１と同じようにして）ミツノブ反応させることによ り調製した。収率４１％。［α］D 25＋１８．６°（ｃ7．８４、ＣＨＣｌ3）。 図３、反応２４参照。実施例８Ｅ ［Ｒ］−（＋）−Ｎ−［３−フェニル−３−（４−フェニルフェノ キシ）プロピル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ６１）｛［α］D 25＋２ ２．３°（ｃ５．２８、ＣＨＣｌ3）｝の合成 ［α］D 25＋５４．９°（ｃ５．２８、ＣＨＣｌ3）での化合物Ａ６ｌの別の合 成法については、実施例２ですでに述べた。 工程１：［Ｓ］−（−）−Ｎ−（３−ヒドロキソ−３−フェニルプロピル）サ ルコシンエチルエステル：Ｎ−［（３−オキソ−３−フェニル）プロピル］サル コシンエチルエステル（実施例５Ａの工程１から）を（−）ジイソピノカンフェ イルボロンクロライド（アルドリッチ）で還元することにより、米国特許第５， ０６８，４３２号の方法と同じようにして調製した。収率１２％。［α］D 25− ２４．６°（ｃ３．６３、ＣＨＣｌ3）（図３、反応２５参照）。［α］D 25−３ ５°（ｃ４．８８、ＣＨＣｌ3）での［Ｓ］−（−）−Ｎ−（３−ヒドロキシ− ３−フェニルプロピル）サルコシンエチルエステルの別の合成法については、実 施例８Ｄ（工程１）ですでに述べた。図３、反応２３参照。 工程２：［Ｒ］−（＋）−Ｎ−［３−フェニル−３−（４−フェニルフェノキ シ）プロピル］サルコシンエチルエステル（化合物Ａ６１）：［Ｓ］−（−）− Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−フェ ニルプロピル）サルコシンエチルエステル（工程１から）を４−フェニルフェノ ール（アルドリッチ）と（実施例８Ｃ、工程１と同じようにして）ミツノブ反応 させることにより調製した。収率２２％。［α］D 25＋２２．３°（ｃ８．１、 ＣＨＣｌ3）。図３、反応２６参照。実施例９Ａ Ｎ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３−ニル〕−Ｎ−エチルグリ シンエチルエステル（化合物Ａ１６）の合成 ０．１５８ｇ（０．５ミリモル）のＮ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３− ニル〕グリシンエチルエステル（化合物Ａ２６）、０．２３４ｇ（２．１ミリモ ル）ブロモエタン、０．２８１ｇ（２ミリモル）の炭酸カリウムおよび０．０６ ８ｇ（０．４ミリモル）のヨードカリウムの混合をアルゴン下、室温で２０時間 振とうした。この反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させ、そしてこの残渣を酢酸 エチルの２０％ヘキサン溶液でシリカゲルカラム上にクロマトグラフを行なって ０．１１２ｇ（６６％）のＮ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３−ニル〕−Ｎ −エチルグリシンエチルエステル（化合物Ａ１６）を油として得た。ＮＭＲスペ クトルは次のようであった：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）７．６０− ７．００（ｍ，１０Ｈ），６．０９（ｔ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），３． ２７（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｑ，２Ｈ），２．２８（ ｄｔ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）１７１．７７，１４２．９６，１４２．８６，１４０ ．３３，１３０．０９，１２８．４９，１２８．３５，１２７．４８，１２７． ２７，１２７．１９，６０．５８，５４．９０，５３．９８，４８．２０，２８ ．１９，１４．５７，１２．７０。実施例９Ｂ 実施例９Ａの方法を使用する追加の合成 化合物Ａ１５０を実施例９Ａに記載された条件下ヨードメタンで処理して化合 物Ａ１４７を調製した−収率３０％。実施例１０ Ｎ−〔（４，４−ジフェニル）ブチル〕グリシンエチルエステル（ 化合物Ａ４）の合成 ０．０７２ｇ（０．２３ミリモル）のＮ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３ −ニル〕グリシンエチルエステル（化合物Ａ２６）を４０ｐｓｉで３時間室温で ５ｍｌエタノール中の１０％Ｐｄ／ｃ０．０７２ｇ上で水素化した。この混合物 をセライトを通して上記触媒からろ過し、この溶媒を蒸発させて０．０６５ｇ（ 収率９０％）のＮ−〔（４，４−ジフェニル）ブチル〕グリシンエチルエステル （化合物Ａ４）を油として得た。この生成物のＮＭＲスペクトルは次のようであ った：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）７．４０−７．１０（ｍ，１０ Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），３．８９（ｔ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ）， ２．６１（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｄｔ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２ Ｈ）１．２５（ｔ，３Ｈ），13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）１７２． ４７，１４４．８９，１４８．３６，１２７．７７，１２６．０５，６０．６３ ，５１．１７，５０．９０，４９．４４，３３．１９，２８．５０，１４．１７ 。実施例１１ 実施例１０の方法を使用する追加の合成 炭素上の１０％パラジウムを用いて化合物Ａ２の触媒水素化により化合物Ａ２ ５を調製した−収率９０％。 炭素上の１０％バラジウムを用いて化合物Ａ１６の触媒水素化により化合物Ａ ３を調製した−収率９０％。実施例１２ Ｎ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３−ニル〕グリシン塩酸塩（ 化合物Ａ２７）の合成 ０．０９３ｇ（０．３ミリモル）のＮ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３− ニル〕グリシンエチルエステル（化合物Ａ２６）の２ｍｌメタノール溶液に３． ４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、この混合物を還流下４時間加熱した。 この反応混合物を半分の容量となるまで濃縮、４Ｎ塩酸で酸性化し、メチレンク ロライドで４回抽出する。集めた抽出物を乾燥、蒸発して０．１００ｇ（収率８ ６％）のＮ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３−ニル〕グリシン塩酸塩（化合 物Ａ２７）を得た。該生成物のＮＭＲスペクトルは次のようであった。1Ｈ Ｎ ＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）７．４０−７．００（ｍ，１０Ｈ），５．９ ６（ｔ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｂ ｒ．ｓ，２Ｈ），２．４２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，７５ ＭＨｚ）１６６．７８，１４５．８６，１４５．８２，１４１．７３，１３９． ３４，１２９．４２，１２８．４２，１２７．９６，１２７．４１，１２７．３ ５，１２７．０２，１２１．９７，１２１．８７，５２．２８，２６．４３。実施例１３Ａ 実施例１２の方法を使用する追加の合成 次のようなＮ−修飾アミノ酸を、対応エステルの１Ｎ水酸化ナトリウムメタノ ール溶液もしくは１Ｎ水酸化リチウムエタノール溶液による室温での加水分解、 続いて実施例１２に記載した塩酸による酸性化により調製した。 以下の表中、かっこ内は原料エステル、収率を、また記載のあるものは〔α〕D 25 を示している。 実施例１３Ｂ Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）メチル〕− ３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩（化合物Ａ１４６）の合成 工程１：２．１ｇ（１０ミリモル）の３，３−ジフェニルプロピルアミン（Ａ ｌｄｒｉｃｈ）、（０．５４ｇ、４．５４ミリモル）のブロモアセトニトリル（ Ａｌｄｒｉｃｈ）および２．５ｇの炭酸カリの５ｍｌアセトニトリル溶液の混合 物を室温で１６時間振とうした。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水 洗、溶媒を蒸発し、残渣を３０％エチルアセテートヘキサン溶液によりシリカゲ ルカラム上でクロマトグラフにかけ、１．２４ｇ（収率５０％）のＮ−シアノメ チル−３，３−ジフェニルプロピルアミンを油として得たが、この油状物は放置 すると固化した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）７．４５−７．１０ （ｍ，１０Ｈ），４．０５（ｔ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｔ ，２Ｈ），２．２３（ｄｔ，２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ） １４４．２５，１２８．５３，１２７．６８，１２６．３３，１１７．７２，４ ８．５８，４７．１３，３７．１９，３５．１４。 工程２：０．７２ｇ（２．９ミリモル）のＮ−シアノメチル−３，３−ジフェ ニルプロピルアミン（工程１から）、０．４９ｇ（３．４ミリモル）のヨードメ タンおよび１．６ｇの炭酸カリの５ｍｌアセトニトリル溶液の混合物を室温で１ ６時間振とうした。この反応混合物をジクロロメタンで希釈、水洗し、溶媒を蒸 発させ、残渣を２０％エチルアセテートヘキサン溶液でシリカゲルカラム上でク ロマトグラフ にかけ、０．３３ｇ（収率４３％）のＮ−メチル−Ｎ−シアノメチル−３，３− ジフェニルアミンを油として得、このものは放置すると固化した。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）７．３０−７．１０（ｍ，１０Ｈ），４．０２（ ｔ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３ Ｈ）２．１９（ｄｔ，２Ｈ）； 工程３：０．１３２ｇ（０．５ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−シアノメチル− ３，３−ジフェニルアミン（工程２から）および０．１８3g（０．５５ミリモル ）のアジドトリブチル錫（Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物をアルゴン雰囲気下８０℃ で１６時間振とうした。反応混合物を塩化水素の１Ｍジエチルエーテル溶液（Ａ ｌｄｒｉｃｈ）中に懸濁し、沈殿した黄色のワックス状物を１０％メタノールエ チルアセテート溶液を用いた予備ＴＬＣにより精製し０．０６ｇ（収率３５％） のＮ−メチル−Ｎ−〔（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）メチル］−３，３−ジフ ェニルプロピルアミン塩酸塩（化合物Ａ１４６）を白色粉末として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）７．３０−７．１６（ｍ，１０Ｈ）， ４．１１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，１Ｈ），２．６０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）， ２．４５（ｓ，３Ｈ）２．３６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；実施例１３Ｃ 実施例１３Ｂの方法を用いる追加的合成 実施例１３Ｂ（工程３）に記載されているようにしてアジドトリブチル錫を用 いて化合物Ａ３０を処理して化合物Ａ１３３を調製した。実施例１３Ｄ ジメチル（エトキシカルボニルメチル）〔３−フェニル−３−（ ４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル〕アンモニウムヨーダイド（化合 物Ａ１４８）の合成 ０．１５２ｇ（０．３８ミリモル）のＮ−〔３−フェニル−３−（４−トリフ ルオロメチルフェノキシ）プロピル〕ザルコシンエチルエステル（化合物Ａ２１ ）および０．２７３ｇ（１．９３ミリモル）ヨードメタンの２ｍｌベンゼン溶液 を還流下２時間加熱し、溶媒を蒸発した。残渣を無水ジエチルエーテルで３回洗 浄し、真空下乾燥して０．１７５ｇ（収率８５％）のジメチル（エトキシカルボ ニルメチル）〔３−フェニル−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロ ピル〕アンモニウムヨーダイド（化合物Ａ１４８）を淡黄の吸湿性粉末として得 た。 実施例１４ ＧｌｙＴ−１及びＧｌｙＴ−２を発現する細胞の調製 この実施例はＱＴ−６細胞の増殖及び形質移入のために用いられる方法及び物 質を明らかにする。 ＱＴ−６細胞はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ａｃｃｅｓｓ ｉｏｎ Ｎｏ．ＡＴＣＣ（ＲＬ＝１７０８））から入手した。 ＱＴ−６の増殖用完全ＱＴ−６培地は１０％燐酸トリプトース、５％牛胎児血 清（Ｓｉｇｍａ）；１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ）及び１ ％無菌ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；Ｓｉｇｍａ）となるように添加された 培地１９９（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉ ｓ，ＭＯ；以下“Ｓｉｇｍａ”）である。ＱＴ−６細胞の増殖及び形質移入する ために必要な溶液は次のものを含有した：ＤＮＡ／ＤＥＡＥ混合物 ：ＴＢＳ４５０μｌ、ＤＥＡＥデキストラン（Ｓｉｇｍ ａ）４５０μｌ及びＴＥ中のＤＮＡ（４μｇ）１００μｌ、該ＤＮＡは好適な発 現ベクター中にＧｌｙ Ｔ−１ａ、Ｇｌｙ Ｔ−１ｂ、Ｇｌｙ Ｔ−１ｃ又はＧ ｌｙ Ｔ−２を含有している。使用されたＤＮＡは以下に定義されるものであっ た。ＰＢＳ ：０．２μのフィルターを通して滅菌された１ｍＭ ＣａＣｌ2及び１ｍＭ ＭｇＣｌ2を含有する標準燐酸塩緩衝食塩水溶液。ＴＢＳ ：フィルター滅菌され、４℃で保存された、溶液Ｂ １ｍｌ、溶液Ａ １０ ｍｌを蒸留水で１９９ｍｌとした溶液。ＴＥ ：ｐＨ８．０の０．０１Ｍトリス、０．００１ＭＥＤＴＡ。ＤＥＡＥデキストラン ：Ｓｉｇｍａ、＃Ｄ−９８８５、貯蔵液はＴＢＳ中にＤＥ ＡＥ０．１％（１ｍｇ／ｍｌ）からなるように調製された。該貯蔵液はフィルタ ー滅菌され、１ｍｌ標本として凍結された。クロロキン ：Ｓｉｇｍａ、＃Ｃ−６６２８、貯蔵液は水中にクロロキン１００ｍ Ｍからなるように調製された。該貯蔵液はフィルター滅菌され、０．５ｍｌ標本 中に貯蔵され、凍結された。 溶液Ａ(１０Ｘ) ＮａＣｌ ８．００ｇ ＫＣｌ ０．３８ｇ トリス塩基 ３．００ｇ Ｎａ2ＨＰＯ4 ０．２０ｇ 該溶液はＨＣｌでｐＨ７．５に調節され、蒸留水で１００．０ｍｌとされ、フ ィルター滅菌され、そして室温で貯蔵された。 溶液Ｂ(１００Ｘ) ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ １．５ｇ ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ １．０ｇ 該溶液は蒸留水で１００．０ｍｌとされ、フィルター滅菌された；ついで該溶 液は室温で貯蔵された。ＨＢＳＳ ：１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＣａＣｌ2 、１０ｍＭグルコース、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ2・Ｈ2Ｏを含有し、 ＮａＯＨでｐＨ７．４に調節されたもの。 用いられた標準増殖及び継代操作は次の通りであった。細胞は２２５ｍｌフラ スコ中で増殖された。継代のために、細胞は温ＨＢＳＳで３回洗浄された（５ｍ ｌで各々洗浄）。０．０５％トリプシン／ＥＤＴＡ ２ｍｌ溶液を加え、該培養 物は渦巻き撹拌され、ついで該トリプシン／ＥＤＴＡ溶液は急激に吸引された。 該培養液はついで２分間（細胞が離昇するまで）インキュベートされ、ついでＱ Ｔ−６培地１０ｍｌが加えられ、そして、該培養液はフラスコを渦巻き撹拌し、 そ の底を軽くたたいてさらに移動させる。該細胞を取り出し、１５ｍｌの円錐チュ ーブに移し、１０分間１０００×ｇで遠心分離し、ＱＴ−６培地１０ｍｌ中に懸 濁した。試料を計測のため除去し、該細胞液をＱＴ−６培地を用いて１×１０5 セル／ｍｌの濃度に希釈し、継代細胞の２２５ｍｌフラスコ当りに６５ｍｌの培 養液を加えた。 形質移入は次のようにして行なわれた。 用いられたラットＧｌｙ Ｔ−２（γＧｌｙ Ｔ−２）クローンは、Ｌｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８，２２８０２−２２８０８（ １９９３）に記載されているように、ＥｃｏＲｌ−ＨｉｎｄIIIフラグメントと してｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔＳＫ＋（ｓｔｒａｔａｇｅｎ）中にクローンされた Ｇｌｙ Ｔ−２の全配列を含む。ついでＧｌｙ Ｔ−２は次のように、ｐＲｃ／Ｒ ＳＶベクター中にサブクローンされる；該γＧｌｙ Ｔ−２配列のヌクレオチド ２０８から７０２に相当するＰＣＲフラグメントは、５’プライマーとしてのオ リゴヌクレオチド：５’ＧＧＧＧＧＡＡＧＣＴＴＡＴＧＧＡＴＴＧＣＡＧＴＧＣ ＴＣＣ３’及び３’プライマーとしてのオリゴヌクレオチド：５’ＧＧＧＧＧＧ ＧＴＡＣＣＣＡＡＣＡＣＣＡＣＴＧＴＧＣＴＣＴＧ３’を用いてＰＣＲによって 増幅された。これによって翻訳開始部位の直ぐ上流にＨｉｎｄIII部位を創った 。３’末端にＫｐｎ１部位を含有する該フラグメント、およびＧｌｙ Ｔ−２の コードする配列の残部を含有するＫｐｎ１−ＰｖｕIIフラグメントは、３つの部 位を連結して、ＨｉｎｄIII及びＳｍａ１を用いて予め切断したｐＢｌｕｅｓｃ ｒｉｐｔＳＫ＋中にクローン化された。このクローンから得られたＨｉｎｄIII −Ｘｂａ１フラグメントを次いでｐＲｃ／ＲＳＶベクター中にサブクローン化し た。この結果得られた構造はγＧｌｙ Ｔ −２核酸の２０８から２７２０のヌクレオチドをｐＲｃ／ＲＳＶ発現ベクター中 に含有するものであった。 用いられたヒトＧｌｙ Ｔ−１ａ（ｈＧｌｙ Ｔ−１ａ）クローンは、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４５，６０８−６１７，１９ ９４に記載されたＨｉｎｄIII−ＸｂａｌフラグメントとしてｐＲｃ／ＣＭＶベ クター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）中にクローン化さ れたヌクレオチド１８３から２１０８位のｈＧｌｙ Ｔ−１ａの配列を含有する 。このＧｌｙ Ｔ−１ａをコードするｃＤＮＡはラットからのＧｌｙ Ｔ−１ａ配 列の最初の１７ヌクレオチド（最初の６アミノ酸に相当する）を含有した。ヒト Ｇｌｙ Ｔ−１ａの配列がこの領域で相違するかどうかを決定するために、ヌク レオチド１から２１２までのｈＧｌｙ Ｔ−１ａの５’の領域をＧｉｂｃｏ Ｂ ＲＬ(Gaitherberg，MD)から供給された５’ＲＡＣＥシステムを用いるｃＤＮＡ 末端の急速な増幅により得た。遺伝子特定プライマー：ｈＧｌｙ Ｔ−１ａ配列 のヌクレオチド５５８から５３９に相当する５’ＣＣＡＣＡＴＴＧＴＡＧＴＡＧ ＡＴＧＣＣＧ３’はヒトの脳ｍＲＮＡからのｃＤＮＡ合成を活性化するために用 いられた。遺伝子特定プライマー：ｈＧｌｙ Ｔ−１ａ配列のヌクレオチド４５ ４から４３１に相当する５’ＧＣＡＡＡＣＴＧＧＣＣＧＡＡＧＧＡＧＡＧＣＴＣ Ｃ３’がＰＣＲ増幅用に用いられた。Ｇｌｙ Ｔ−１ａの５’領域の配列決定に よりコードする配列の１７ヌクレオチドがヒト及びラットＧｌｙ Ｔ−１ａとに おいて同一であることが確認された。 用いられたヒトＧｌｙ Ｔ−１ｂ（ｈＧｌｙ Ｔ−１ｂ）クローンは、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４５，６０８ −６１７，１９９４に記載のように、ＨｉｎｄIII−Ｘｂａｌフラグメントとし てｐＲｃ／ＣＭＶベクター中でクローン化されたヌクレオチド部位２１３から２ ２７４からのｈＧｌｙ Ｔ−１ｂの配列を含有する。 用いられたヒトＧｌｙ Ｔ−１ｃ（ｈＧｌｙ Ｔ−１ｃ）は、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４５，６０８−６１７，１９９４に記 載されているＨｉｎｄIII−ＸｂａｌフラグメントとしてｐＲｃ／ＣＭＶベクタ ー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にクローンされたヌクレオチド部位２１３から２ ３３６からのｈＧｌｙ Ｔ−１ｃの配列を含有する。ＨｉｎｄIII−Ｘｂａフラグ メントはついでｐＲｃ／ＲＳＶベクター中にサブクローンされた。形質移入実験 はｐＲｃ／ＲＳＶ及びｐＲｃ／ＣＭＶ発現ベクターの両者中でＧｌｙ Ｔ−１ｃ を用いて行なわれた。 形質移入のため次の４日間方式の操作が用いられた。 第１日目、ＱＴ−６細胞を、１００ｍｍの皿に入れられた完全ＱＴ−６培地１ ０ｍｌ中に１×１０6細胞の密度で加えた（plate）された。 第２日目、該培地を吸引し、該細胞をＰＢＳ １０ｍｌ、ついでＴＢＳ １０ｍ ｌで洗浄した。該ＴＢＳを吸引し、ついでＤＥＡＥ／ＤＮＡ混合物の１ｍｌを該 プレートに加えた。該プレートをフード中で５分毎に渦巻き撹拌した。３０分後 、８０μＭクロロキン８ｍｌをＱＴ−６培地中に加え、該培養物を３７℃、５％ ＣＯ2中で２．５時間インキュベートした。ついで該培地を吸引し、該細胞を完 全ＱＴ−６培地を用いて２回洗浄し、ついで完全ＱＴ−６培地１００ｍｌを加え 、該細胞をインキュベーターにもどした。 第３日目、該細胞を上記したようにしてトリプシン／ＥＤＴＡと共 に除去し、ほぼ２×１０5細胞／ウェルで９６−ウェルアッセイプレートのウェ ル中に加えた。 第４日目、グリシン運搬がアッセイされた（実施例１５参照）。 実施例１５ Ｇｌｙ Ｔ−１又はＧｌｙ Ｔ−２運搬体を経由する運搬アッセイ この実施例は形質移入された培養細胞により取り込まれたグリシンの測定方法 を説明する。 実施例１４により増殖された一過性Ｇｌｙ Ｔ−形質移入された細胞をＨＥＰ ＥＳ緩衝食塩水（ＨＢＳ）で３回洗浄した。ついで該細胞を３７℃で１０分間イ ンキュベートし、その後、５０ｍＭ［3Ｈ］グリシン（１７．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ ）及び（ａ）潜在的に競合体のないもの、（ｂ）１０ｍＭ非放射性グリシン又は （ｃ）候補となっている薬の濃度のいずれかを含有する溶液が加えられた。候補 となっている薬の濃度範囲は、その効果の５０％（例えばＩＣ50Ｓ、これはグリ シンの取り込みを５０％抑制する薬の濃度である）になる濃度を計算するための データを作るのに用いられた。該細胞はついで３７℃で更に１０分インキュベー トし、その後、該細胞を吸引し、氷−冷却ＨＢＳで３回洗浄した。該細胞を採取 し、シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を該細胞に加え、該細胞を３０分 間振盪し、該細胞の放射能をシンチレーションカウンターを用いて測定した。行 なわれたアッセイにより、候補となる薬と接触したか又は接触していない細胞間 、及びＧｌｙ Ｔ−２活性を有する細胞に対するＧｌｙ Ｔ−１活性を有する細胞 間でのデータを比較した。 実施例１６ ＮＭＤＡ受容体への結合のアッセイ この実施例はＮＭＤＡ受容体上のグリシン部位を有する化合物の相互作用を測 定するための結合アッセイを説明する。 ＮＭＤＡ−グリシン部位への［3Ｈ］グリシンの直接結合がＧｒｉｍｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４１，９２ ３−９３０（１９９２）；Ｙｏｎｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅ ｍ． ，６２，１０２−１１２（１９９４）の方法により行なわれた。 結合テストのための膜の調製は一連の標準方法の適用を必要とした。特に記載 しない限り、組織及びホモジネートは氷上に保存し、遠心分離は４℃で行なわれ た。均質化（ホモジネーション）は組織／ホモジネート温度の上昇が最小で済む ように行なわれた。該膜の調製は次の工程を含有する。 Ａ．４匹のラットを殺し、断頭、皮質（ｃｏｒｔｉｃｅｓ）及び海馬（ｈｉｐｐ ｏａｍｐｉ）を除去する。 Ｂ．２０ストロークのグラス／テフロンホモジナイザーを用いて０．３２Ｍシュ ークロース／５ｍＭトリスアセテート（ｐＨ７．４）の２０容量部中で組織を均 質化する。 Ｃ．１０００×ｇで１０分間組織を遠心分離し、上清液を蓄える。少量の緩衝液 中にペレットを再懸濁し、再び均質化する。均質化したペレットを遠心分離し、 上清液を前の上清液と一緒にする。 Ｄ．一緒にされた上清液を４０，０００×ｇで３０分遠心分離し、上清液を捨て る。 Ｅ．５ｍＭトリスアセテート（ｐＨ７．４）２０容量中で該ペレットを再懸濁し 、該懸濁液を１時間氷上でかきまぜ、４０，０００×ｇで ３０分、該懸濁液を遠心分離する。該上清液を捨て、該ペレットを少なくとも２ ４時間凍結する。 Ｆ．蛋白質濃度１ｍｇ／ｍｌに対して０．１％サポニン（ｗ／ｒ；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）を含有するトリスアセテート緩 衝液中に上記工程５からのペレットを再懸濁する。２０分間氷上に置く。該懸濁 液を４０，０００×ｇで３０分間遠心分離し、サポニンを含有しない緩衝液中に 該ペレットを再懸濁し、再び遠心分離する。１０ｍｇ／ｍｌの濃度で該ペレット をトリスアセテート緩衝液中に再懸濁し、一定量の標本中で凍結する。 Ｇ．３日目に、膜の標本を取り出し、氷上で解かす。該懸濁液をトリスアセテー ト緩衝液１０ｍｌ中で希釈し、４０，０００×ｇで３０分間遠心分離する。この 洗浄工程を更に２回繰り返し、全体で３回洗浄を行なう。最終のペレットをグリ シンのないトリスアセテート緩衝液中に１ｍｇ／ｍｌの濃度で再懸濁する。 該結合テストは０．５ｍｌの容量中に膜蛋白質１５０μｇ及び５０ｍＭ［3Ｈ ］グリシンを含有するエッペンドルフチューブ中で行なわれた。非特定結合が１ ｍＭグリシンを用いて測定された。薬剤類はアッセイ緩衝液（５ｍＭトリスアセ テート、ｐＨ７．４）又はＤＭＳＯ（最終濃度０．１％）中に溶解された。膜は 氷上で３０分間インキュベートされ、結合放射リガンドがＷｈａｔｍａｎＧＦ／ Ｂガラス繊維フィルターでの濾過或いは遠心分離（１８，０００×ｇ、２０分） により遊離の放射リガンドより分離された。濾過物或いはペレットは氷冷却５ｍ Ｍトリスアセテート緩衝液で素早く３回洗浄された。フィルターを乾燥し、シン チレーションチューブ中に置き、そして計量した。ペレットをデオキシコレート ／ＮａＯＨ（０．１Ｎ）中に一晩溶解し、 中和し、放射活性がシンチレーションチューブで測定された。 ＮＭＤＡ−グリシン部位の第２の結合テストは［3Ｈ］ジクロロキヌレン酸（ ＤＣＫＡ）を用い、膜は上記のように調製した。Ｙｏｎｅｄａ ｅｔ ａ１．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． ，６０，６３４−６４５（１９９３）参照。結合アッ セイは、［3Ｈ］ＤＣＫＡをグリシン部位のラベルとして用いる以外は、上記［3 Ｈ］グリシン用に記載されているように行なわれた。［3Ｈ］ＤＣＫＡの最終濃 度は１０ｎＭであり、該アッセイは氷上で１０分間行なわれた。 ＮＭＤＡ−グリシン部位用に用いられた第３の結合テストは、［3Ｈ］ＭＫ− ８０１（ｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ）の結合を測定することによるこの部位に対す るリガンドの親和力の間接的評価を用いた。Ｐａｌｍｅｒ及びＢｕｒｎｏ，Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． ，６２，１８９−１９６（１９９４）参照。テスト用膜の 調製は上記と同様であった。該結合アッセイはアンタゴニストとアゴニストのそ れぞれを別個に検出可能とした。 第３の結合テストは次のようにしてアンタゴニストを同定するために操作され た。膜１００μｇをグルタメート（１０μＭ）及びグリシン（２００ｎＭ）およ びテストされるべき種々の濃度のリガンドと共に９６−ウェルプレートのウェル に加えた。該アッセイは５ｎＭ［3Ｈ］ＭＫ−８０１（２３．９Ｃｉ／ｍｍｏｌ ）の添加により開始され、それがＮＭＤＡ受容体と結合するイオンチャンネルに 結合する。該アッセイの最終容量は２００μｌであった。該アッセイは室温で１ 時間行なわれた。結合放射活性はＴＯＭＴＥＣコンバイン（harvester）を用い て濾過により遊離のものから分離された。アンタゴニスト活性はテストされるリ ガンドの濃度を増加させた際のＮＭＤＡと結合して いる放射活性の減少により表示された。 第３の結合テストは、グリシンの濃度が２００ｎＭである以外は上記と同様の テストを行なうことにより、アゴニストの同定を行なうために操作された。アゴ ニストの活性はテストされるリガンドの濃度を増加させた際のＮＭＤＡ受容体と 結合した放射活性の増加により表示された。実施例１７ カルシウム束密度（Calcium Flux）のアッセイ この実施例は原発性神経細胞におけるカルシウム束密度を測定するためのプロ トコールを説明する。 該カルシウム束密度は原発性神経細胞培養物中で行なわれ、それは無菌の解剖 器具、マイクロスコープ及び特定の培地を必要とする標準操作及び技術を用いて 妊娠したラットから切り出したラットの胎児の皮質から調製される。用いられた 該プロトコールはLu et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88，6289-6292（1991） を改変して用いた。定義された培地は次の調製法に基いてあらかじめ調製される 。 解剖を開始する前に、組織培養物はボリリシンで処理され（１００μg/ml、３ ７℃で少なくとも３０分間）、蒸留水で洗浄された。又、無菌の簡単な解剖器具 （はさみ及びピンセット）２セット及び数セットの精巧な解剖器具を含む金属ト レイを高圧滅菌した。一対のはさみ及びピンセットを７０％アルコールの入った 無菌ビーカー中に入れ、解剖テーブルに持ち込んだ。冷却燐酸塩緩衝食塩液（Ｐ ＢＳ）の入ったペトリ皿を解剖の行われる場所に、次いで氷上に置いた。 妊娠したラット(Hilltop Lab Animals(Scottdale，PA))から到着したＥ１５又 は１６、解剖におけるＥ１７又は１８）が気絶するまでＣＯ2／ドライアイス室 に置かれた。該ラットを取り出し、裏返して（backing）ピン留めし、解剖領域 を７０％アルコール含有綿棒でふき、皮膚を切り出し、その領域から取り出した 。第２の一対のはさみで明り開き、それらの嚢(sac)中の胎児を取り出した。嚢 のひもを冷却ＰＢＳ中に置き、無菌のフードに運んだ。 胎児を該嚢から取り出し、その首を切断した。頭蓋骨を次いで除去し、脳を注 意深く移動し、冷却ＰＢＳを入れてある汚れていないペト リ皿中に入れた。この時点では解剖マイクロスコープで操作を進めることが必要 であった。該脳は皮質が該プレートと接触するように回転され、解剖器具と皮質 （線条及び他の脳部分）との間の組織がすくい出された。海馬及び嗅球が該皮質 から切り落とされた。次いで該組織はひっくり返され、髄膜が鉗子で取り除かれ た。残った組織（皮質）を前記特定の培養液の入ったペトリ皿に置いた。 該組織は外科用メスで切られ、次いで磨かれたガラスピペットですりつぶされ た。切断されすりつぶされた組織は次いで滅菌されたプラスチックチューブに移 され、細い開口を有するガラスピペットでのすりつぶしが続けられた。細胞が適 当な計数室中で計測された。細胞は、９６ウェル プレートでは１００μｌの特 定培地中におおよそ４０，０００細胞／ウェルの割合で、２４ウェル プレート では５００μｌの特定培地中におおよそ２００，０００細胞／ウェルの割合で、 １２ウェル プレートでは１ｍｌの特定培地中におおよそ４００，０００細胞／ ウェルの割合で、１．５ｍｌ中に１．５×１０8細胞／３５ｍｍディッシュの割 合、１０ｍｌ中に１０×１０8細胞／１００ｍｍディッシュの割合で加えられた 。グリア増殖を抑制するために、培養物を１００μＭの５−フルオロ−２−デオ キシウリジン（ＦＤＵＲ，Ｓｉｇｍａ（Ｆ−０５０３））もしくは５０／μＭウ リジン（Ｓｉｇｍａ（Ｕ−３００３））および５０μＭのＦＤＵＲで処理した。 標準カルシウム束密度測定のための皮質培養物を上記特定の培地中の２４ウェ ルプレートで７日間増殖させ、途中で１回該培地の半分を交換することにより培 地（１０％熱不活性化牛胎児血清、０．６％グルコースのＭＥＭ溶液）を含有す る血清を供給した。培養物はインビトロでの１２日間のインキュベーション後に 使用した。この培養物 をＨＣＳＳ（即ち、ＨＥＰＥＳ緩衝調節塩溶液で、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５． ４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ2、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、および１５ ｍＭのグルコースをＨＰＬＣ水中に入れ、同様にＨＰＬＣ水中で作られたＮａＯ ＨでｐＨ７．４に調整）で３回洗浄した。第３回目の洗浄において、培養物を３ ７℃で２０〜３０分間インキュベートした。 45Ｃａ++含有溶液（５０００ｄｐｍ／ｍｌ）およびテストもしくは調節のため の薬剤をＨＣＳＳ中で調製した。上記45Ｃａ++溶液を添加する直前に、培養物を ＨＣＳＳで２回洗浄し、次いで１ウェルにつき２５０μｌの45Ｃａ++溶液を１プ レートにつき同時に加えた。この培養液を１０分間室温でインキュベートし、Ｈ ＣＳＳで３回洗浄し、次いで１ウェルにつき１ｍｌのシンチレーション液を添加 し、次いで少なくとも１５分間の振盪を行なった。残っている放射活性をシンチ レーションカウンターでカウントした。実施例１８ Ｎ−（３−シアノ−３，３−ジフェニル）プロピル−２−ピペリジ ンカルボン酸メチルエステル（化合物Ｂ９）の合成 ０．３ｇ（１ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル（ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）、０．３５９ｇ（２ｍｍｏｌ）の メチルピペコリネート塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ），０．５５３ｇ（４ｍｍｏｌ） の炭酸カリウムおよび０．１６６ｇ（１ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムをアセトニ トリル５ｍｌ中に溶解した混合物をアルゴン雰囲気下２０時間還流した。この反 応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル３０％ヘキサン溶液を用 いてシリカゲルカラム上にクロマトグラフをして０．１７３ｇ（収率４８％）の Ｎ−（３−シアノ−３，３−ジフェニル）プロピル−２−ピペリジンカルボン酸 メチルエステル（化合物Ｂ９）を油状物として得た。生成物のＮＭＲスペクトル は次のようであった：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ７．５０−７ ．２０（ｍ，１０Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，２Ｈ ），２．７０−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２． ２５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４０−１ ．２０（ｍ，２Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）δ １７３．５９ ，１４０．００，１３９．００，１２８．７１，１２７．７２，１２６．５８， １２６．４６，１２１．７３，１０３．８５，６５．０９，５２．８８，５１． ４７，５０．９２，４９．７０，３６．３５，２９．２７，２４．８２，２２． ２７。実施例１９ 反応１を用いる付加的合成 反応１を用いて更に追加の化合物が次のように合成された； 試薬：Ａ）１，１’−（４−クロロブチリデン）ビス（４−フルオロベンゼン ）（Ａｃｒｏｓ Orｇａｎｉｃｓ，ピッツバーグ、ＰＡ）；Ｂ）４−ブロモ−１ ，１−ジフェニル−１−ブテン〔Ｆ．Ａ．Ａｌｉｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ ｈｅｍ． ，２８：６５３−６６０，１９８５に記載されたようにして調製〕；Ｃ ）ベンズヒドリル２−ブロモエチルエーテル〔Ｍ．Ｒ．Ｐａｖｉａ ｅｔ ａｌ ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５：４２３８−４２４８，１９９２に記載され たようにして調製〕；Ｄ）３，３−ジフェニルプピルトシレート〔３，３−ジフ ェニルプロピオン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）の３，３−ジフェニルプロパノールへの ＬｉＡｌＨ4による還元、続くトシル化による調製〕；Ｅ）９−フルオレニルエ チルトシレート〔９−フルオレン酢酸メチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）の２− （９−フルオレニル）エタノールへのＬｉＡｌＨ4による還元、続くトシル化に よる調製〕およびＦ）３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピルトシレー ト〔マロン酸ジエチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）のクロロビス（４−フルオロフェニル ）メタン（Ａｌｄｒｉｃ ｈ）を用いるアルキル化、続く加水分解、脱カルボキシル化、モノカルボン酸の ＬｉＡｌＨ4還元および生成アルコールのトシル化による調製〕。 アミノ酸：１）メチルヒペコリネート塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）；２）メチル （Ｓ−Ｃ−）−２−アゼチジンカルボキシレート塩酸塩〔Ｍ．Ａ．Ｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ．２０１，１９８３記載の一般的な方法 により（Ｓ−Ｃ−）−２−アゼチジンカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）のメタノー ル中でのクロロトリメチルシラン（Ａｌｄｒｉｃｈ）によるメチル化による調製 〕；３）Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）；４）メチル（ ±）−トランス−３−アザバイシクロ〔３，１，０〕ヘキサン−２−カルボキシ レート塩酸塩〔Ｍ．Ａ．Ｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ． ２０１，１９８３記載の一般的な方法によりメチル（±）−トランス−３−アザ バイシクロ〔３，１，０〕ヘキサン−２−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）のメタ ノール中でのクロロトリメチルシラン（Ａｌｄｒｉｃｈ）によるメチル化による 調製〕；５）インドール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩〔Ｍ．Ａ．Ｂｒ ｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ．２０１，１９８３記載の一般 的な方法によりインドール−２−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）クロロトリメチ ルシラン（Ａｌｄｒｉｃｈ）によるメチル化による調製〕 溶媒：Ｘ）アセトニトリル；Ｙ）ジオキシサン；Ｚ）メタノール。実施例２０Ａ Ｎ−［（３，３−ジフェニル）−３−ヒドロキシ）プロピル］ピ ペコール酸メチルエステル（化合物Ｂ１８）の合成 工程１：Ｎ−〔（３−オキソ−３−フェニル）プロピル〕ピペコール酸メチル エステル３．３７ｇ（２０ｍｍｏｌ）の３−クロロプロピオフェノン（Ａｌｄｒ ｉｃｈ）、３．５９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のメチルピペコリネート塩酸塩（Ａｌｄ ｒｉｃｈ）、３．３２ｇ（２０ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムおよび２．５ｇの炭 酸カリウムの混合物を１４０ｍｌのアセトニトリルに溶解した液を振盪しつつ２ 時間加熱還流した（反応２９、第４図）。この反応混合物を濾過、溶媒の蒸発、 残渣をジクロロメタン中に溶解、水洗、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸 発によりＮ−〔（３−オキソ−３−フェニル）ブロピル〕ピペコール酸メチルエ ステルを貴油状物として得、このものを更に精製することなく次の工程に用いた 。 工程２：０．２１ｍｌのフェニルリチウム（シクロヘキサン−エーテル中の１ ．８Ｍ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を０．１０１ｇ（０．３６７ｍｍｏｌ）のＮ−〔（３ −オキソ−３−フェニル）プロピル〕ピペコール酸メチルエステル（工程１から ）のテトラヒドロフラン溶液５ｍｌ中に−７８℃で（反応３０、第４図）滴下し た。−７８℃で０．５時間、続いて２０℃で０．５時間振盪後、５ｍｌの１０％ 塩化アンモニウム溶液を０℃で加えて反応を終了した。反応混合物をメチレンク ロライドで抽出し、溶媒を蒸発、４０％エチルアセテートのヘキサン溶液を用い た予備ＴＬＣで残渣を精製して０．０７２ｇ（収率５６％）のＮ−［（３，３− ジフェニル）−３−ヒドロキシ）プロピル］ピペコール酸メチルエステル（化合 物Ｂ１８）を淡黄色の油状物として得た。実施例２０Ｂ Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニ ル）−３−ヒドロキシプロピル〕ピペコール酸メチルエステル（化合物Ｂ３０） の合成 工程１：メチルピペコリネートを実施例２０Ａ（工程１）に記載されたように して３−クロロ−４’−フルオロプロピオフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて アルキル化し、９２％の収率でＮ−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキ ソプロピル］ピペコール酸メチルエステルを調製した。 工程２：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル） −３−ヒドロキシプロピル］ピペコール酸メチルエステル（化合物Ｂ３０）：７ ｍｌ（２ｍｍｏｌ）の４−クロロフェニルマグネシウムヨウ化物の０．２８Ｍジ エチルエーテル溶液〔１−クロロ−４−ヨードベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）およ びマグネシウムから調製〕を、０．６０５ｇ（２ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（４− フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］ピペコール酸メチルエステル（工程 １から）の氷冷１２ｍｌ無水ジエチルエーテル溶液中に振盪しつつ窒素下で滴下 した。この混合物を室温で１６時間振盪、砕氷上にあけ、次いでジクロロメタン で抽出した。回収して集めた有機抽出物を塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄、濃縮して 、残渣を２５％エチルアセテートヘキサン溶液で予備シリカゲ ルＴＬＣにかけて精製し、０．０３７ｇ（収率４．５％）のＮ−〔３−（４−ク ロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル〕ピ ペコール酸メチルエステル（化合物Ｂ３０）を得た。 Ｎ−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）ピペコール酸メチルエステル〔エ チルピペコリネート（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２０Ａの工程１と同様にして 合成された〕を工程２と同様に４−クロロフェニルマグネシウムヨウ化物と反応 させ、４％の収率で化合物２１を調製した。実施例２０Ｃ Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニ ル）プロペ−２−ニル〕ピペコール酸メチルエステル（化合物Ｂ２０）の合成 ０．０３５ｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）のＮ−〔３−（４−クロロフェニル）− ３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル〕ピペコール酸メチル エステル（化合物Ｂ３０）の９９％蟻酸溶液１ｍｌを還流下０．５時間加熱した 。該混合物を真空下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解、飽和重炭酸ナトリウム溶 液および塩水で洗浄し、該溶媒を蒸発させた。残渣を５％ジエチルエーテルジク ロロメタン溶液で予備シリカゲルＴＬＣにより精製して０．０１８ｇ（収率５４ ％）のＮ−〔３−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロ ペ−２−ニル〕ピペコール酸メチルエステル（化合物Ｂ２０）を得た。実施例２１Ａ Ｎ−〔３−フェニル−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ ）プロピル〕ピペコール酸メチルエステル（化合物Ｂ１６）の合成 工程１：０．７０ｍｌのリチウムトリ−３級−ブトキシアルミノハイドライド （Ａｌｄｒｉｃｈ）／（１Ｍ ＴＨＦ溶液）を０．１９０ｇ（０．６９ｍｍｏｌ ）のＮ−〔（３−オキソ−３−フェニル）プロピル〕ピペコール酸メチルエステ ル（実施例２０Ａの工程１において調製）の１０ｍｌ ＴＨＴ溶液中に−７８℃ で添加した（反応３１，第４図）。−７８℃で０．５時間、続いて室温で２０時 間振盪後、０℃で１０％アンモニウムクロライド溶液を１０ｍｌ加えて反応を終 え、濾過し、続いてメチレンクロライドで抽出した。溶媒を蒸発後、残渣を３０ ％エチルアセテートのヘキサン溶液でシリカゲルカラム上でクロマトグラフにか け、０．１７１ｇ（収率８９％）のＮ−〔（３−ヒドロキシ−３−フェニル）プ ロピル）〕ピペコール酸メチルエステルを淡黄色油状物として得た。 工程２：２．２７ｇ（８．２ｍｍｏｌ）のＮ−〔（３−ヒドロキシ−３−フェ ニル）プロピル〕ピペコール酸メチルエステル（工程１から）の１０ｍｌ無水メ チレンクロライドの氷冷溶液に４ｍｌ（５１ｍｍｏｌ）のチオニルクロライドを 滴下し、該混合物を還流下１時間加熱した（反応３２、第４図）。砕氷を添加し た後、該反応混合物を重炭酸カリウム飽和溶液で中和し、メチレンクロライドで 抽出した。抽出物を集めたものを蒸発し、残渣をジエチルエーテルの２０％ヘキ サン溶液でシリカゲルカラム上クロマトグラフにかけ、１．４５ｇ（収率６０％ ）のＮ−〔（３−クロロ−３−フェニル）プロピル〕ピペコール酸メチルエステ ルを油状物をして得た。 工程３：０．０８２ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＮ−〔（３−クロロ−３−フェ ニル）プロピル〕ピペコール酸メチルエステル（工程２から）の１ｍｌの無水ジ メチルホルムアミド溶液を４−トリフルオロメチルフェノキサイドナトリウムの ２ｍｌの無水ジメチルホルムアミド溶液中に室温で添加した（反応３３、第４図 ）。この４−トリフルオロメチルフェノキサイドナトリウムは０．０４０ｇの６ ０％ソジウムハイドライド鉱油液を０．１６５ｇ（１ｍｍｏｌ）のα，α，α− トリフルオロ−Ｐ−クレゾル（Ａｌｄｒｉｃｈ）の２ｍｌのジメチルホルムアミ ド溶液に添加することによってつくられたものである。この反応混合物を室温で ３０時間振盪し、溶媒を真空下蒸発し、残渣を３０％酢酸エチルのヘキサン溶液 で予備ＴＬＣにより精製し、０．０７９ｇ（収率６８％）のＮ−〔３−フェニル −３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル〕ピペコール酸メチルエ ステル（化合物Ｂ１６）を淡黄色油として得た。実施例２１Ｂ 実施例２１Ａの方法を用いる付加的合成 ４−トリフルオロメチルフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）をＮ−（３−クロロ− ３−フェニルプロピル）ピペコール酸エチルエステルで実施例２１Ａ（工程３） に記載したようにしてアルキル化して化合物Ｂ２３を収率６．５％で調製した。 フェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）をＮ−（３−クロロ−３−フェニルプロピル） ピペコール酸エチルエステルで実施例２１Ａ（工程３）に記載したようにしてア ルキル化して化合物Ｂ２４を収率４％で調製した。 ４−メトキシフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）をＮ−（３−クロロ−３−フェニ ルプロピル）ピペコール酸エチルエステルで実施例２１Ａ（工程３）に記載した ようにしてアルキル化して化合物Ｂ２５を収率８％で調製した。 チオフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）をＮ−（３−クロロ−３−フェニルプロピ ル）ピペコール酸エチルエステルで実施例２１Ａ（工程３）に記載したようにし てアルキル化して化合物Ｂ２９を収率１２％で調製した。実施例２１Ｃ Ｎ−〔３−（４−クロロフェノキシ）−３−フェニルプロピル〕 ピペコール酸エチルエステル（化合物Ｂ２２）の合成 ０．１３３ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）のジエチルアゾジカルボキシレート（Ａｌ ｄｒｉｃｈ）を０．１４２ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ヒドロキシ−３ −フェニルプロピル）ピペコール酸メチルエステル（実施例２１Ａ、工程１から ）、０．０８３ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のＰ−クロロフェノール（Ａｌｄｒｉｃ ｈ）および０。１９７ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンの混合 物を５ｍｌの無水テトラヒドロフラン溶液中に振盪しつつ窒素雰囲気下氷浴で冷 却しつつ滴下した。混合物を室温で４時間振盪し、溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エ チルの３０％ヘキサン溶液で予備シリカゲルＴＬＣにより精製して０．０９ｇ（ 収率４６％）のＮ−〔３−（４−クロロフェノキシ）−３−フェニルプロピル〕 ピペコール酸エチルエステル（化合物Ｂ２２）を得た（反応３４、第４図参照） 。実施例２２ Ｎ−（４，４−ジフェニル）ブチル−２−ピペリジンカルボン酸メ チルエステル（化合物Ｂ１０）の合成 ０．０４０ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３ −ニル〕−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル（化合物Ｂ４）を０．０３ ０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの５ｍｌエタノール溶液中で４ ０ｐｓｉ下、室温で４時間水素下した。混合物を上記触媒からセライト濾過によ り分離し、溶媒を蒸発して０．０２８ｇ（収率７０％）のＮ−（４，４−ジフェ ニル）ブチル−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル（化合物Ｂ１０）を油 状物として得た。生成物のＮＭＲスペクトルは以下のようであった：1Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）７．４０−７．１０（ｍ，１０Ｈ），３．８８ （ｔ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２． ６０−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１ ．９０（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．１０（ｍ，８Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3７５ＭＨｚ）１７４．５７，１４５．３６，１４５．２３，１２８．６６， １２８．１２，１２８．１０，１２６．３４，１２６．３３，６５．６６，５６ ．８１，５１．７８，５１．４４，５０．７８，３３．８１，２９．８８，２５ ．５３，２５．３９，２２．９２。実施例２３ Ｎ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３−ニル〕−Ｌ−２−アゼチ ジンカルボン酸塩酸塩（化合物Ｂ１５）の合成 ０．０５０ｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＮ−〔（４，４−ジフェニル）ブテ−３− ニル〕−Ｌ−２−アゼチジンカルボン酸メチルエステル（化合物Ｂ３）の２．４ ｍｌのエタノール溶液に１．２ｍｌの１Ｎ水酸化リチウムを添加して、この混合 物を室温で２０時間振盪した。該反応混合物を半分の容量となるまで濃縮し、４ Ｎ塩酸で酸性化し、メチレンクロライドで４回抽出した。抽出物を集めたものを 乾燥し蒸発して０．０４１ｇ（収率８０％）のＮ−〔（４，４−ジフェニル）ブ テ−３−ニル〕−Ｌ−２−アゼチジンカルボン酸塩酸塩（化合物Ｂ１５）を得た ：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）７．５０−７．００（ｍ，１０Ｈ） ，６．０８（ｔ，１Ｈ），４．６２（ｔ，１Ｈ），４．００−３．７５（ｍ，３ Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２ ．５０−２．３０（ｍ，３Ｈ）。 化合物Ｂ５は、相当するエステルである化合物Ｂ１４の加水分解によって調製 した。 化合物Ｂ１９は、相当するエステルである化合物Ｂ２３の加水分解によって調 製した。 この発明は好ましい実施態様について特に述べているが、ここで具体 的に述べられていないが当業者にとって自明の他の種々の好ましい態様も当然使 用し得るものである。従って、本発明は次に示す特許請求の範囲及びその思想の 範囲内に包含される全ての改変を包含するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/275 Ａ６１Ｋ 31/275 31/341 31/341 31/397 31/397 31/403 31/403 31/44 31/44 31/445 31/445 31/5375 31/5375 31/662 ＺＣＣ 31/662 ＺＣＣ Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/04 25/04 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 43/00 Ｃ０７Ｃ 227/18 Ｃ０７Ｃ 227/18 237/06 237/06 255/24 255/24 255/54 255/54 311/29 311/29 323/29 323/29 Ｃ０７Ｄ 205/04 Ｃ０７Ｄ 205/04 207/16 207/16 209/52 209/52 211/60 211/60 213/64 213/64 233/00 233/00 279/26 279/26 295/22 295/22 Ｚ Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｃ (31)優先権主張番号 ０８／８０８，７５４ (32)優先日 平成９年２月27日(1997．2．27) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／８０８，７５５ (32)優先日 平成９年２月27日(1997．2．27) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ボルデン，ローレンス アメリカ合衆国 ニュージャージー州 07601，ハッケンサック ＃７Ｆ，オーバ ールック アベニュー 160 (72)発明者 ベル，スタンレー，チャールス アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19072，ナルベルス，ブラエバーン レー ン 732 (72)発明者 ヅアン，ジン アメリカ合衆国 ニュージャージー州 08816，パルシッパニー，テイラー アベ ニュー 44Ｂ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記式の化合物又はその薬理学的に許容されうる塩。 ここで、 （１）Ｘは窒素又は炭素であり、Ｘが窒素であるときは、Ｒ2は存在しない。 （２）Ｒ2は、（ａ）水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコ キシ、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ ルアミノカルボニル若しくはジアルキルアミノカルボニルであり、ここで各アル キルは、独立にＣ１〜Ｃ６であり、（ｂ）（Ｒ1がアミノエチレン、−Ｏ−Ｒ8若 しくは−Ｓ−Ｒ8*でない場合）ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ若しくは （Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシを含み、（ｃ）Ｒ1、Ｒxb若しくはＲybのい ずれか１つからの隣接炭素又は窒素と二重結合を形成し、又は（ｄ）Ｒ2bによっ てＸに結合したＲ2aである。 （２i）Ｒxは、ＲxbによってＸに結合したＲxaである。 （２ii）Ryは、ＲybによってＸに結合したＲyaである。 （２iii）Ｒxa、Ｒya及びＲ2aは、独立に、アリール、ヘテロアリール、アダ マンチル又は酸素、硫黄及び窒素からなる群から選 ばれた０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員非芳香族環であり、ここで、 （ａ）アリールは、フェニル又はナフチルであり、 （ｂ）ヘテロアリールは、５員環、６員環、５員環に接合した６員環、６員 環に接合した５員環又は６員環に接合した６員環を含み、ここで、ヘテロアリー ルは、芳香族であり、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選ばれたヘテロ原子を 含み、残りの環原子は炭素であり、 （ｃ）Ｒxa、Ｒya及びＲ2aは、それぞれ独立に、Ｒq、ＲrＯ−又はＲsＳ− の１つで置換することができ、ここで、Ｒq、Ｒr及びＲsは、それぞれ単独に、 アリール、ヘテロアリール、アダマンチル又はこれらの環構造がＲxaで規定され ているような５〜７員非芳香族環であり、 （ｄ）Ｒxa、Ｒya、Ｒ2a、Ｒq、Ｒr及びＲsは、フルオロ、クロロ、ブロモ 、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、２つまでの独立した（Ｃ １〜Ｃ６）Ｎ−アルキル置換を有することができるアミドスルホニル、アダマン チル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルケニル、アミノ、（Ｃ １〜Ｃ６）アルキルアミノ、各アルキルが独立してＣ１〜Ｃ６であるジアルキル アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイル、（Ｃ２〜Ｃ ７）アルカノイルオキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ ２〜Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、水素を２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６ ）アルキルで置換することができるアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル スルホニル、３つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで独立に置換することができる アミジノ、アリール若しくはヘテロアリ ール環構造上で、２つの酸素が隣接位置に結合しており、２つまでの独立した（ Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるメチレンジオキシ又はエチレンジ オキシからなる群から選ばれた１つ又はそれ以上の置換基で更に置換することが でき、ここで、 （ｉ）Ｒxa、Ｒya及びＲ2aの置換を組み合わせて、（１）１つ又はそれ以 上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで独立に置換することができる（Ｃ１〜Ｃ２）アル キル又はアルケニル、（２）硫黄、（３）酸素、（４）水素を１つの（Ｃ１〜Ｃ ６）アルキルで置換することができるアミノ、（５）カルボニル、（６）水素を ２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができる−ＣＨ2Ｃ （＝Ｏ）−、（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（８）水素を２つまでの独立した（Ｃ １〜Ｃ６）アルキルで置換することができる−ＣＨ2−Ｏ−、（９）−Ｃ（＝Ｏ ）Ｎ（Ｒ24）、ここでＲ24は水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（１０）水素を ３つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができる−ＣＨ2− ＮＨ−又は（１１）水素を（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるか、 若しくはＲxa、Ｒya及びＲ2aの２つが単結合で直接結合することができる−ＣＨ ＝Ｎ−を含むＲxa、Ｒya及びＲ2aの２つの間に第二の架橋を形成し （２iv）Ｒxb及びＲ2bは、独立に単結合又は（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンであり 、 （２v）Ｒybは、単結合、オキサ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン、エテニレン又 は−ＣＨ＝（二重結合がＸと結合している場合）、チア、メチレンオキシ又はメ チレンチオ、若しくは−Ｎ（Ｒ6）か−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6*）であり、ここで、Ｒ6 及びＲ6*は、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｘが窒素の場合は、Ｘは 他のヘ テロ原子とは結合せず、 （３）Ｒ1は、直鎖（Ｃ２〜Ｃ３）脂肪族基を含む；Ｘが炭素の場合、＝Ｎ− Ｏ−（エチレン）、ここで、相手のない二重結合はＸと結合；（Ｘが炭素、Ｒyb がＸに結合したヘテロ原子を含まない場合）、Ｒ8又はＲ8*がエチレン又はエテ ニレンであり、Ｏ又はＳがＸに結合している−Ｏ−Ｒ8又は−Ｓ−Ｒ8*；（Ｘが 炭素、ＲybがＸに結合したヘテロ原子を含まない場合）、アミノがＸに結合した アミノエチレン： ここで、Ｒ1は、１つまでのヒドロキシ、１つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキ シ又は１つまでの（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシ、２つまでの独立した（Ｃ １〜Ｃ６）アルキル、１つまでのオキソ、１つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデ ンで置換することができるが、但し、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオ キシ又はオキソ置換基は、窒素又は酸素に結合している炭素には結合しておらず 、 ここで、Ｒ1のアルキル又はアルキリデン置換基は、結合して３〜７員非芳香 族環を形成し、 ここで、Ｘが窒素である場合は、Ｘは単結合によりＲ1に結合し、Ｒ1をＮに結 合しているＲ1の末端炭素は飽和しており、 （４）Ｒ3は、（ａ）水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はアルキルがＣ１〜 Ｃ６であり、どちらのフェニルも、Ｒxaのアリール若しくはヘテロアリールにつ いて上で規定したのと同じ置換基で置換することができるフェニル若しくはフェ ニルアルキルであるか、（ｂ）Ｒ12がＮに結合し、Ｚが独立にＸと同一であり、 Ｒxxが独立にＲxと同一であり、Ｒyyが独立にＲyと同一であり、Ｒ11が独立にＲ2 と同一であり、Ｒ12が独立にＲ１と同一である−Ｒ1 2 Ｚ（ＲXX）（Ｒyy）（Ｒ11）であるか、あるいは（ｃ）Ｒ4と共に、次のように 環Ｃを形成し、 ここで、環Ｃが存在する場合は、Ｒ4*は水素であり、 （５）ｎは０又は１であり、ｎが１である場合は、Ｒ３＊は（Ｃ１〜Ｃ６）ア ルキル（結合窒素が正の電荷を有している状態）であるか、あるいは酸素（Ｎ− オキサイドを形成）であり、Ｘは炭素であり、 （５’）Ｑは、式に示した環窒素及びＲ5を有する環炭素と共に、環Ｃを形成 し、ここで、環Ｃは、３〜８員環、３〜６員スピロ環で置換した３〜８員環、又 は５〜６員環と接合した３〜８員環であり、式に示した環窒素を欠く接合環は、 芳香族又はヘテロ芳香族であることができ、環Ｃの各成分環については、式に示 した窒素を始めとする酸素、硫黄又は窒素から選ばれた２つまでのヘテロ原子が あり、残りは炭素であり、但し、環原子は、式に示した窒素以外の第４級窒素を 含まず、飽和環において、環窒素原子は、少なくとも２つの介在炭素原子によっ て、他の環ヘテロ原子から分離されており、 ここで、環Ｃの炭素及び窒素環原子は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ ６）アルケニレン、シアノ、ニトロ、トリフルオ ロメチル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリ デン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、オキソ、ヒドロキシカルボニ ル、Ｒxaについて規定したようなアリール又はＲxaについて規定したようなヘテ ロアリールであり、但し、アルキリデン、ヒドロキシカルボニル又はオキソで置 換した環原子は炭素であり、更に、ヒドロキシル又はアルコキシで置換した環原 子は、少なくとも２つの介在炭素原子によって、他の環ヘテロ原子から分離され ており、 （６）Ｒ4及びＲ4*は、独立に水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、あ るいはＲ4及びＲ4*のうちの１つは、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルである ことができ、 （７）Ｒ5は、（ＣＯ）ＮＲ13Ｒ14、（ＣＯ）ＯＲ15、（ＣＯ）ＳＲ16、（Ｓ Ｏ2））ＮＲ17Ｒ18、（ＰＯ）（ＯＲ19）（ＯＲ20）、（ＣＲ22）（ＯＲ23）（ ＯＲ24）、ＣＮ又はテトラゾール−５−イルであり、ここで、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15 、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は、独立に、水素；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロア ルキルを含むことができ、Ｒ15の酸素又はＲ16の硫黄に結合した炭素が二次より も上の枝分かれを持っていない（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロ キシアルキル；アルキルがＣ２〜Ｃ６であり、アミノが２つまでの独立した（Ｃ １〜Ｃ６）アルキルで置換することができるアミノアルキル；アルキルがＣ１〜 Ｃ６であるアリールアルキル；アルキルがＣ１〜Ｃ６であるヘテロアリールアル キル；アリール；又はヘテロアリールであり、Ｒ22は、水素又はＯＲ25であり、 Ｒ23、Ｒ24及びＲ25は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、アセチ ル、又はＲ22が水素である場合は、Ｒ23とＲ24のアルキルを組み合わせて１，３ −ジオキソラ ン又は１，３−ジオキサンを含むことができ、 ここで、アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、５員 環、６員環、５員環に接合した６員環、６員環に接合した５員環又は６員環に接 合した６員環を含み、ここで、ヘテロアリールは、芳香族であり、酸素、硫黄及 び窒素からなる群から選ばれたヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり、 ここで、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルのアリール、ア リールアルキル若しくはヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ 、シアノ、ヒドロキソ、トリフルオロメチル、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６ ）Ｎ−アルキル置換を有することができるアミドスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ア ルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミン、各アルキ ルが独立してＣ１〜Ｃ６であるジアルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、 （Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシ、トリフルオ ロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキルオキシカルボニル 、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルでＮ置換することができるアミノ カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、３つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）ア ルキルで置換することができるアミジノ、アリール若しくはヘテロアリール環構 造上で、２つの酸素が隣接位置に結合しており、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ ６）アルキルで置換することができるメチレンジオキソ又はエチレンジオキシか らなる群から選ばれた（好ましくは３つまでの）置換基で置換することができ、 ここで、Ｒ13及びＲ14は、窒素と共に、酸素及び硫黄から選ばれた更に１つの ヘテロ原子を含むことができる５〜７員環を形成 することができ、 ここで、Ｒ15が水素で、Ｒ1がプロピレンであれば、下記のうちの少なくとも １つがあてはまる。（１）ＲxとＲyの両方がｐ−フルオロフェニルではない。（ ２）ＲxとＲyの１つがヘテロアリールを含む。（３）Ｒyがアリールアルキル、 ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールメ トキン、ヘテロアリールメトキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリー ルメチルチオ、ヘテロアリールメチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ6）−又はＡｒ−ＣＨ2 −Ｎ（Ｒ6*）−である。（４）Ｒ2はＲxaＲxb−である。（５）Ｒ2*は水素では ない。（６）Ｒ3は水素ではない。（７）ｎは１である。（８）Ｒ3及びＲ4は環 Ｑを形成する。 ここで、Ｒ15が水素で、Ｒ1がエチレン又はＸ−Ｒ1がプロプ−１−エニレンで あれば、下記のうちの少なくとも１つがあてはまる。（１）ＲxとＲyのうちの少 なくとも１つのアリールが水素とは異なる基で置換されている。（２）ＲxとＲy の１つがヘテロアリールを含む。（３）Ｒyがアリールアルキル、ヘテロアリー ルアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールメトキシ、ヘテ ロアリールメトキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールメチルチオ 、ヘテロアリールメチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ6）−又はＡｒ−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6*） −である。（４）Ｒ2はＲxaＲxb−である。（５）Ｒ2*は水素ではない。（６） Ｒ3は水素ではない。（７）ｎは１である。（８）Ｒ3及びＲ4は環Ｑを形成する 。 ここで、Ｒ5がＣ（Ｏ）ＮＨ2であれば、下記のうちの少なくとも１つがあては まる。（１）ＲxとＲyのうちの少なくとも１つのアリールが水素とは異なる基で 置換されている。（２）ＲxとＲy の１つがヘテロアリールを含む。（３）Ｒyがアリールアルキル、ヘテロアリー ルアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールメトキシ、ヘテ ロアリールメトキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールメチルチオ 、ヘテロアリールメチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ6）−又はＡｒ−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6*） −である。（４）Ｒ2はＲxaＲxb−である。（５）Ｒ2*は水素ではない。（６） Ｒ3は水素ではない。（７）ｎは１である。（８）Ｒ1はエチレンではない。（９ ）Ｒ3及びＲ4は環Ｑを形成する。 ここで、Ｒ13が水素で、Ｒ14が（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン −４−イル）メチレンであれば、下記のうちの少なくとも１つがあてはまる。（ １）ＲxとＲyのうちの少なくとも１つのアリールが水素とは異なる基で置換され ている。（２）ＲxとＲyの１つがヘテロアリールを含む。（３）Ｒyがアリール アルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキソ、ヘテロアリールオキシ、 アリールメトキシ、ヘテロアリールメトキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチ オ、アリールメチルチオ、ヘテロアリールメチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ6）−又は Ａｒ−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6*）−である。（４）Ｒ2はＲxaＲxb−である。（５）Ｒ2* は水素ではない。（６）Ｒ3はエチルではない。（７）ｎは１である。（８）Ｒ3 及びＲ4は環Ｑを形成する。 ここで、Ｒ2がフェニル又はｐ−メチルフェニルであれば、下記のうちの少な くとも１つがあてはまる。（１）ＲxとＲyのアリールがｐ−メチルフェニル又は ｐ−メトキシフェニルで置換されていない。（２）ＲxとＲyのうちの少なくとも １つのアリールが水素とは異なる基で置換されている。（３）ＲxとＲyの１つが ヘテロアリールを含む。（４）Ｒyがアリールアルキル、ヘテロアリー ルアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキソ、アリールメトキシ、ヘテ ロアリールメトキソ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールメチルチオ 、ヘテロアリールメチルチオ、Ａｒ−Ｎ（Ｒ6）−又はＡｒ−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6*） −である。（５）Ｒ1はアミノエチレン、ＯＲ8又はＯＲ8*ではない。（６）ｎは １である。（７）Ｒ3及びＲ4は環Ｑを形成する。 ２．環Ｑは、式に示した環窒素を含み、残りの環原子が炭素である４〜８員環 である請求範囲１の化合物。 ３．（Ａ）Ｒxa、Ｒya及びＲ2aのうちの少なくとも１つが、フルオロ、クロロ 、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トロ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）ア ルキル、Ｒq、ＲrＯ−、ＲsＳ−で置換され、（Ｂ）Ｒ3は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６ ）アルキル、又はアルキルがＣ１〜Ｃ６であり、どちらのフェニルも、Ｒxaのア リール若しくはヘテロアリールについて上で規定したのと同じ置換基で置換する ことができるフェニル若しくはフェニルアルキルであり、あるいは（Ｃ）Ｒxa、 Ｒya及びＲ2aの環構造が、それに対する置換基も含めて、１５〜２０の環原子を 共に含む少なくとも２つの芳香族環構造を更に含む請求範囲１の化合物。 ４．Ｒxa、Ｒya及びＲ2aのうちの少なくとも１つが、フルオロ、トリフルオロ メチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ又は（Ｃ３〜Ｃ８）アルキルで 置換されている請求範囲３の化合物。 ５．Ｒxa、Ｒya及びＲ2aのうちの少なくとも１つが、Ｒq、ＲrＯ−又はＲsＳ −で置換されている請求範囲１の化合物。 ６．Ｒxa、Ｒya及びＲ2aのうちの少なくとも１つのアリール又はヘテロアリー ルが、フェニルである請求範囲１の化合物。 ７．Ｒybが、オキサ、メチレンオキシ、チア、メチレンチアで ある請求範囲１の化合物。 ８．Ｒybが、オキサ又はチアである請求範囲１の化合物。 ９．Ｒ5が、（ＣＯ）ＮＲ13Ｒ14、（ＣＯ）ＯＲ15又は（ＣＯ）ＳＲ16である 請求範囲１の化合物。 １０．Ｒ15が、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル 、フェニル、アルキルがＣ１〜Ｃ３であるフェニルアルキル、又はアルキルがＣ ２〜Ｃ６で、アミノが２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換できる アミノアルキルであり、ここで、フェニル又はフェニルアルキルのフェニルは、 置換することができる請求範囲９の化合物。 １１．Ｒ15が、水素である請求範囲９の化合物。 １２．Ｒ4が、水素、メチル又はヒドロキソメチルであり、Ｒ4*は水素である 請求範囲１の化合物。 １３．Ｒxa、Ｒya及びＲ2aのうちの少なくとも１つが、ジアゾリル、トリアゾ リル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサ ゾリル、チオリル、ジアジニル、トリアジニル、ベンゾアゾリル、ベンゾジアゾ リル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキソリル、ベンゾチオリル 、キノリル、イソキノリル、ベンゾジアジニル、ベンゾトリアジニル、ピリジル 、チエニル、フラニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル又はピリミジル である請求範囲１の化合物。 １４．Ｒ1が、−Ｏ−Ｒ8又は−Ｓ−Ｒ8*である請求範囲１の化合物。 １５．Ｒxa、Ｒya及びＲ2aのうちの２つの間の該第二の架橋がＬであり、次の 式を満足する請求範囲１の化合物。 ここで、Ａ及びＢは、それぞれ、Ｒxa及びＲyaのアリール又はヘテロアリール基 である。 １６．Ｒxa−Ｒxb−、Ｒya−Ｒyb−及びＸが、 を形成し、ここで、Ｙは、単結合又は二重結合によってＲ1に結合した炭素又は Ｒ1に結合した窒素であり、ここで、Ｒ21は、（ｉ）Ｒx及びＲyの２つのアリー ル又はヘテロアリール環を結合する単結合を完成するか、（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ２ ）アルキレン又はアルケニレンであるか、（ｉｉｉ）硫黄であるか、あるいは（ ｉｖ）酸素であり、Ｒx及びＲyは、上述のように置換することができる請求範囲 １４の化合物。 １７．Ｒ21が、ＣＨ2ＣＨ2又はＣＨ＝ＣＨである請求範囲１６の化合物。 １８．Ｒxa、Ｒya又はＲ2aのアルキレンジオキシ置換が、次の通りである請求 範囲１の化合物。 ここで、アルキレンジオキシは、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで 置換することができる。 １９．Ｒxa及びＲyaが、６つまでの置換基で共に置換することができ、Ｒ2a、 Ｒq、Ｒr及びＲsが、それぞれ、３つまでの置換基で置換することができ、ここ で、Ｒq、Ｒr又はＲsのそれぞれの存在は、Ｒxa、Ｒya及びＲ2aの各環構造に対 する置換と考えられる請求範囲１の化合物。 ２０．Ｒ3のフェニルが、３つまでの置換基で置換される請求範囲１の化合物 。 ２１．Ｒ13、Ｒ14，Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20のアリール、ヘテ ロアリール、アリールアルキルのアリール又はヘテロアリールアルキルのヘテロ アリールが、３つまでの置換基で置換される請求範囲１の化合物。 ２２．この化合物が、光学的に純粋な鏡像異性体である請求範囲１の化合物。 ２３．請求範囲１の化合物及び薬理学的に許容されうる賦形剤を含む医薬組成 物。 ２４．請求範囲１の化合物が、 （１）精神分裂症の治療又は予防 （２）痴呆治療の促進又は予防 （３）てんかんの治療及び予防 （４）痙性の治療及び予防 （５）筋肉痙攣の治療及び予防 （６）痛みの治療及び予防 （７）発作後の神経細胞死の予防 （８）神経変性疾患に罹っている動物の神経細胞死の予防 （９）うつ病などの気分障害の治療及び予防 （１０）記憶又は学習の促進 （１１）学習障害の治療及び予防 に有効な量で存在する請求範囲２３医薬組成物。 ２５．治療、予防又は促進に有効な量の下記式の化合物又はその薬理学的に許 容されうる塩を投与することからなる（１）精神分裂病治療又は予防有効量の化 合物を投与することからなる精神分裂病の治療又は予防、（２）痴呆治療又は予 防有効量の化合物を投与することからなる痴呆の治療又は予防、（３）てんかん 治療又は予防有効量の化合物を投与することからなるてんかんの治療又は予防、 （４）痙性治療又は予防有効量の化合物を投与することからなる痙性の治療又は 予防、（５）筋肉痙攣治療又は予防有効量の化合物を投与することからなる筋肉 痙攣の治療又は予防、（６）痛み治療又は予防有効量の化合物を投与することか らなる痛みの治療又は予防、（７）神経細胞死予防有効量の化合物を投与するこ とからなる発作後の神経細胞死の予防、（８）神経変性疾患に罹っている動物の 神経細胞死の予防、（９）うつ病などの気分障害の治療及び予防、（１０）記憶 又は学習の促進、又は（１１）学習障害の治療及び予防方法。 ここで、 （１）Ｘは窒素又は炭素であり、Ｘが窒素であるときは、Ｒ2は存在しない。 （２）Ｒ2は、（ａ）水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコ キシ、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ ルアミノカルボニル若しくはジアルキルアミノカルボニルであり、ここで各アル キルは、独立にＣ１〜Ｃ６であり、（ｂ）（Ｒ1がアミノエチレン、−Ｏ−Ｒ8若 しくは−Ｓ−Ｒ8*でない場合）ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ若しくは （Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシを含み、（ｃ）Ｒ1、Ｒxb若しくはＲybのい ずれか１つからの隣接炭素又は窒素と二重結合を形成し、又は（ｄ）Ｒ2bによっ てＸに結合したＲ2aである。 （２i）Ｒxは、ＲxbによってＸに結合したＲxaである。 （２ii）Ｒyは、ＲybによってＸに結合したＲyaである。 （２iii）Ｒxa、Ｒya及びＲ2aは、独立に、アリール、ヘテロアリール、アダ マンチル又は酸素、硫黄及び窒素からなる群から選ばれた０〜２個のヘテロ原子 を有する５〜７員非芳香族環であり、ここで、 （ａ）アリールは、フェニル又はナフチルであり、 （ｂ）ヘテロアリールは、５員環、６員環、５員環に接合し た６員環、６員環に接合した５員環又は６員環に接合した６員環を含み、ここで 、ヘテロアリールは、芳香族であり、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選ばれ たヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり、 （ｃ）Ｒxa、Ｒya及びＲ2aは、それぞれ独立に、Ｒq、ＲrＯ−又はＲsＳ− の１つで置換することができ、ここで、Ｒq、Ｒr及びＲsは、それぞれ単独に、 アリール、ヘテロアリール、アダマンチル又はこれらの環構造がＲxaで規定され ているような５〜７員非芳香族環であり、 （ｄ）Ｒxa、Ｒya、Ｒ2a、Ｒq、Ｒr及びＲsは、フルオロ、クロロ、ブロモ 、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、２つまでの独立した（Ｃ １〜Ｃ６）Ｎ−アルキル置換を有することができるアミドスルホニル、アダマン チル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルケニル、アミノ、（Ｃ １〜Ｃ６）アルキルアミノ、各アルキルが独立してＣ１〜Ｃ６であるジアルキル アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキソ、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイル、（Ｃ２〜Ｃ ７）アルカノイルオキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ ２〜Ｃ７）アルキルオキシカルボニル、水素を２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６ ）アルキルで置換することができるアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル スルホニル、３つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで独立に置換することができる アミジノ、アリール若しくはヘテロアリール環構造上で、２つの酸素が隣接位置 に結合しており、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することが できるメチレンジオキシ又はエチレンジオキソからなる群から選ばれた１つ又は それ以上の置換基で更に置換することができ、ここで、 （ｉ）Ｒxa、Ｒya及びＲ2aの置換を組み合わせて、（１）１つ又はそれ 以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで独立に置換することができる（Ｃ１〜Ｃ２）ア ルキル又はアルケニル、（２）硫黄、（３）酸素、（４）水素を１つの（Ｃ１〜 Ｃ６）アルキルで置換することができるアミノ、（５）カルボニル、（６）水素 を２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができる−ＣＨ2 Ｃ（＝Ｏ）−、（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（８）水素を２つまでの独立した（ Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができる−ＣＨ2−Ｏ−、（９）−Ｃ（＝ Ｏ）Ｎ（Ｒ24）、ここでＲ24は水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（１０）水素 を３つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができる−ＣＨ2 −ＮＨ−又は（１１）水素を（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるか 、若しくはＲxa、Ｒya及びＲ2aの２つが単結合で直接結合することができる−Ｃ Ｈ＝Ｎ−を含むＲxa、Ｒya及びＲ2aの２つの間に第二の架橋を形成し （２iv）Ｒxb及びＲ2bは、独立に単結合又は（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンであり 、 （２v）Ｒybは、単結合、オキサ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン、エテニレン又 は−ＣＨ＝（二重結合がＸと結合している場合）、チア、メチレンオキシ又はメ チレンチオ、若しくは−Ｎ（Ｒ6）か−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6*）であり、ここで、Ｒ6 及びＲ6*は、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｘが窒素の場合は、Ｘは 他のヘテロ原子とは結合せず、 （３）Ｒ1は、直鎖（Ｃ２〜Ｃ３）脂肪族基を含む；Ｘが炭素の場合、＝Ｎ− Ｏ−（エチレン）、ここで、相手のない二重結合はＸと結合；（Ｘが炭素、Ｒyb がＸに結合したヘテロ原子を含まな い場合）、Ｒ8又はＲ8*がエチレン又はエテニレンであり、Ｏ又はＳがＸに結合 している−Ｏ−Ｒ8又は−Ｓ−Ｒ8*；（Ｘが炭素、ＲybがＸに結合したヘテロ原 子を含まない場合）、アミノがＸに結合したアミノエチレン： ここで、Ｒ1は、１つまでのヒドロキシ、１つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキ シ又は１つまでの（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシ、２つまでの独立した（Ｃ １〜Ｃ６）アルキル、１つまでのオキソ、１つまでの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデ ンで置換することができるが、但し、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオ キシ又はオキソ置換基は、窒素又は酸素に結合している炭素には結合しておらず 、 ここで、Ｒ1のアルキル又はアルキリデン置換基は、結合して３〜７員非芳香 族環を形成し、 ここで、Ｘが窒素である場合は、Ｘは単結合によりＲ1に結合し、Ｒ1をＮに結 合しているＲ1の末端炭素は飽和しており、 （４）Ｒ3は、（ａ）水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はアルキルがＣ１〜 Ｃ６であり、どちらのフェニルも、Ｒxaのアリール若しくはヘテロアリールにつ いて上で規定したのと同じ置換基で置換することができるフェニル若しくはフェ ニルアルキルであるか、（ｂ）Ｒ12がＮに結合し、Ｚが独立にＸと同一であり、 Ｒxxが独立にＲxと同一であり、Ｒyyが独立にＲyと同一であり、Ｒ11が独立にＲ2 と同一であり、Ｒ12が独立にＲ１と同一である−Ｒ12Ｚ（Ｒxx）（Ｒyy）（Ｒ1 1 ）であるか、あるいは（ｃ）Ｒ4と共に、次のように環Ｃを形成し、 ここで、環Ｃが存在する場合は、Ｒ4*は水素であり、 （５）ｎは０又は１であり、ｎが１である場合は、Ｒ３＊は（Ｃ１〜Ｃ６）ア ルキル（結合窒素が正の電荷を有している状態）であるか、あるいは酸素（Ｎ− オキサイドを形成）であり、Ｘは炭素であり、 （５’）Ｑは、式に示した環窒素及びＲ5を有する環炭素と共に、環Ｃを形成 し、ここで、環Ｃは、３〜８員環、３〜６員スピロ環で置換した３〜８員環、又 は５〜６員環と接合した３〜８員環であり、式に示した環窒素を欠く接合環は、 芳香族又はヘテロ芳香族であることができ、環Ｃの各成分環については、式に示 した窒素を始めとする酸素、硫黄又は窒素から選ばれた２つまでのヘテロ原子が あり、残りは炭素であり、但し、環原子は、式に示した窒素以外の第４級窒素を 含まず、飽和環において、環窒素原子は、少なくとも２つの介在炭素原子によっ て、他の環ヘテロ原子から分離されており、 ここで、環Ｃの炭素及び窒素環原子は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ ６）アルケニレン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ２〜Ｃ７）アル キルオキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜 Ｃ６）アルコキシ、 オキソ、ヒドロキシカルボニル、Ｒxaについて規定したようなアリール又はＲxa について規定したようなヘテロアリールであり、但し、アルキリデン、ヒドロキ シカルボニル又はオキソで置換した環原子は炭素であり、更に、ヒドロキシル又 はアルコキシで置換した環原子は、少なくとも２つの介在炭素原子によって、他 の環ヘテロ原子から分離されており、 （６）Ｒ4及びＲ4*は、独立に水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、あ るいはＲ4及びＲ4*のうちの１つは、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルである ことができ、 （７）Ｒ5は、（ＣＯ）ＮＲ13Ｒ14、（ＣＯ）ＯＲ15、（ＣＯ）ＳＲ16、（Ｓ Ｏ2））ＮＲ17Ｒ18、（ＰＯ）（ＯＲ19）（ＯＲ20）、（ＣＲ22）（ＯＲ23）（ ＯＲ24）、ＣＮ又はテトラゾール−５−イルであり、ここで、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15 、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は、独立に、水素；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロア ルキルを含むことができ、Ｒ15の酸素又はＲ16の硫黄に結合した炭素が二次より も上の枝分かれを持っていない（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロ キシアルキル；アルキルがＣ２〜Ｃ６であり、アミノが２つまでの独立した（Ｃ １〜Ｃ６）アルキルで置換することができるアミノアルキル；アルキルがＣ１〜 Ｃ６であるアリールアルキル；アルキルがＣ１〜Ｃ６であるヘテロアリールアル キル；アリール；又はヘテロアリールであり、Ｒ22は、水素又はＯＲ25であり、 Ｒ23、Ｒ24及びＲ25は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、アセチ ル、又はＲ22が水素である場合は、Ｒ23とＲ24のアルキルを組み合わせて１，３ −ジオキソラン又は１，３−ジオキサンを含むことができ、 ここで、アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロア リールは、５員環、６員環、５員環に接合した６員環、６員環に接合した５員環 又は６員環に接合した６員環を含み、ここで、ヘテロアリールは、芳香族であり 、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選ばれたヘテロ原子．を含み、残りの環原 子は炭素であり、ここで、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキ ルのアリール、アリールアルキル若しくはヘテロアリールは、フルオロ、クロロ 、ブロモ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、２つまでの独立 した（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ−アルキル置換を有することができるアミドスルホニル、 （Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル アミン、各アルキルが独立してＣ１〜Ｃ６であるジアルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオ キシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキル オキシカルボニル、２つまでの独立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルでＮ置換するこ とができるアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、３つまでの （Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるアミジノ、アリール若しくはヘ テロアリール環構造上で、２つの酸素が隣接位置に結合しており、２つまでの独 立した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができるメチレンジオキシ又はエ チレンジオキシからなる群から選ばれた（好ましくは３つまでの）置換基で置換 することができ、 ここで、Ｒ13及びＲ14は、窒素と共に、酸素及び硫黄から選ばれた更に１つの ヘテロ原子を含むことができる５〜７員環を形成することができる。 ２６．痙性が、てんかん、発作、頭部外傷、多発性硬化症、脊 髄損傷又は失調症と関係している請求範囲２５の方法。 ２７．神経変性疾患が、アルツハイマー病、多梗塞痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、パー キンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症又は発作若しくは頭部損傷で ある請求範囲２６の方法。 ２８．（Ａ）下記式のうちの１つの化合物 １） ここで、Ｌ1は、求核置換離脱基である。 を下記式の化合物 ２）と反応させるか、あるいは （Ｂ）下記式の化合物 １） を下記式の化合物 ２） ここで、Ｌ2は、求核置換離脱基である。 と反応させることからなる請求範囲１の化合物の合成方法。 ２９．（Ａ）下記式の化合物 １） を下記式の化合物 ２） ここで、Ｒ1*は、式に示したアルデヒドカルボニルの一部である炭素を 欠いている点で、Ｒ1と相違する。 で還元的にアルキル化するか、あるいは （Ｂ）下記式の化合物 １） を下記式の化合物 ２） で還元的にアルキル化することからなる請求範囲１の化合物の合 成方法。 ３０．ＲdＮＨ2を下記式の化合物で還元的にアルキル化することからなる請求 の範囲１の化合物の合成方法。 ここで、Ｒd及びＲcは、独立に、Ｒxについて規定したものと同しであり、Ｒ27 は、窒素、酸素又は硫黄を含まず、上記カルボニルと共役する二重結合を含まな いことを除いては、Ｒ1と同じ意味を有する。 ３１．ＲfＯＨ又はＲf*ＳＨを、式の化合物と反応させて、エーテル又はチオエーテルをそれぞれ生成することから なる請求範囲１の化合物の合成方法。ここで、Ｒc、Ｒf及びＲf*は、独立に、Ｒx について規定したものと同じであり、Ｒ27は、窒素、酸素又は硫黄を含まず、 上記Ｌ5置換炭素に結合した原子において二重結合を含まず、Ｌ5は、求核置換離 脱基であることを除いては、Ｒ1と同じ意味を有する。 ３２．式 のヒドロキシルを他の求核置換離脱基で置換することにより、式 の化合物を合成することからなる請求範囲３１の方法。 ３３．式 の化合物を、ホスフィン化合物の存在下に、アゾジカルボン酸塩と反応させるこ とからなる請求範囲３２の方法。 ３４．ＲeＭを、式の化合物と反応させ、式 の化合物を生成することからなる請求範囲１の化合物の合成方法。ここで、Ｒe 及びＲcは、独立に、Ｒxについて規定したものと同じであり、Ｍは、ＲeＭが有 機金属試薬であるような金属含有置換基であり、Ｒ27は、窒素、酸素又は硫黄を 含まず、上記カルボニルと共役する二重結合を含まないことを除いては、Ｒ1と 同じ意味を有する。 ３５．式 の化合物を脱水して、式 の化合物を生成することからなる請求範囲１の化合物の合成方法。ここで、Ｃ* は、隣接炭素と二重結合を有し、Ｒe及びＲcは、独立に、Ｒxについて規定した ものと同じであり、Ｒ28*とＲ28は、Ｒ28*とＲ28が窒素、酸素又は硫黄を含まな いこと以外は、Ｒ1と同じ意味を有する。 ３６．下記式の化合物を還元し、 ここで、Ｃ*は、隣接炭素と二重結合を有し、Ｒcは、独立に、Ｒxについて規定 したものと同じである。 下記式の化合物を生成することからなる請求範囲１の化合物の合成方法。 ここで、Ｒeは、独立に、Ｒxについて規定したものと同じであり、Ｒ28*とＲ28 は、Ｒ28*とＲ28が窒素、酸素又は硫黄を含まないこ と以外は、Ｒ1と同じ意味を有する。 ３７．請求範囲１の化合物を合成するのに用いることができる化合物の合成方 法であり、該方法は、式 の化合物を合成することからなり、ここで、Ｒcは、独立に、Ｒxと同じであり、 該合成は、式 の化合物を、式の化合物と反応させることからなる方法。ここで、Ｒ27は、窒素、酸素又は硫黄 を含まず、上記カルボニルと共役する二重結合を含まないことを除いては、Ｒ1 と同じ意味を有し、Ｌ3は、求核置換離脱基である。 ３８．式 （ここで、Ｒcは、独立に、Ｒxと同じである。） の化合物をＡｒ−Ｑ（ここで、Ａｒは、電子求引基又は電子求引基で置換したヘ テロアリールであり、Ｑは、ハロゲン化物である）と反応させて、 （ここで、Ｒ28は、Ｒ28が窒素、酸素又は硫黄を含まないこと以外は、Ｒ1と同 じ意味を有する。） を生成することからなる請求範囲１の化合物の合成方法。 ３９．請求範囲１の化合物を合成するのに用いることができる化合物の合成方 法であり、該方法は、式 の化合物をＲdＮＨＳＯ2Ａｒと反応させることにより、式Ｘの化合物を合成することからなり、ここで、Ｒc及びＲdは、独立に、Ｒxと同じ であり、Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ28は、Ｒ28が窒素、酸 素又は硫黄を含まないこと以外は、Ｒ1と同じ意味を有する。 ４０．式Ｘの化合物を、更に、 に変換することからなる請求範囲３９の方法。 ４１．請求範囲１の化合物を合成するのに用いることができる化合物の合成方 法であり、該方法は、式 の化合物を、式 の化合物と反応させて、式の化合物を生成することからなり、ここで、Ｌ4は、求核置換離脱基であり、Ｒc は、独立に、Ｒxと同じであり、Ｒ28は、Ｒ28が窒素、酸素又は硫黄を含まない こと以外は、Ｒ1と同じ意味を有する。 ４２．請求範囲１の化合物を合成するのに用いることができる 化合物の合成方法であり、該方法は、式 の化合物を合成することからなり、ここで、Ｒcは、独立に、Ｒxと同じであり、 Ｒ27は、窒素、酸素又は硫黄を含まず、上記ヒドロキシル置換炭素に結合した原 子においては二重結合を含まないことを除いては、Ｒ1と同じ意味を有し、該合 成は、式 の化合物のケトンを還元することからなる方法。
JP54303497A 1996-05-31 1997-05-29 神経障害及び神経精神障害治療用医薬 Expired - Fee Related JP4424450B2 (ja)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65591296A 1996-05-31 1996-05-31
US65606396A 1996-05-31 1996-05-31
US08/656,063 1996-05-31
US08/655,912 1996-05-31
US80875497A 1997-02-27 1997-02-27
US80875597A 1997-02-27 1997-02-27
US08/808,755 1997-02-27
US08/808,754 1997-02-27
PCT/US1997/009450 WO1997045115A1 (en) 1996-05-31 1997-05-29 Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2002515037A true JP2002515037A (ja) 2002-05-21
JP2002515037A5 JP2002515037A5 (ja) 2005-01-13
JP4424450B2 JP4424450B2 (ja) 2010-03-03

Family

ID=27505288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP54303497A Expired - Fee Related JP4424450B2 (ja) 1996-05-31 1997-05-29 神経障害及び神経精神障害治療用医薬

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1014966B1 (ja)
JP (1) JP4424450B2 (ja)
CN (1) CN1327383A (ja)
AT (1) ATE334668T1 (ja)
AU (1) AU730789B2 (ja)
BR (1) BR9709501A (ja)
CA (2) CA2619901A1 (ja)
CZ (1) CZ294348B6 (ja)
DE (1) DE69736441T2 (ja)
DK (1) DK1014966T3 (ja)
ES (1) ES2270462T3 (ja)
HU (1) HUP0100815A3 (ja)
IL (1) IL127244A (ja)
NO (1) NO985711L (ja)
NZ (1) NZ332780A (ja)
PT (1) PT1014966E (ja)
SI (1) SI1014966T1 (ja)
SK (1) SK285854B6 (ja)
WO (1) WO1997045115A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011525497A (ja) * 2008-06-23 2011-09-22 中国人民解放軍軍事医学科学院毒物薬物研究所 アミン化合物及びそれを含有する医薬組成物
JP2013538198A (ja) * 2010-08-13 2013-10-10 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー フェナルキルアミン誘導体、それを含有する医薬組成物及び治療におけるその使用

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69937340T2 (de) * 1998-03-26 2008-07-17 University Of Saskatchewan, Saskatoon Aliphatische aminosäure und aminophosphonsäure, aminonitrile und aminotetrazole als zellulares rettungsmittel
US6984754B1 (en) 1998-03-26 2006-01-10 University Of Saskatchewan Technologies Inc. Aliphatic amino carboxylic and amino phosphonic acids amino nitriles and amino tetrazoles as cellular rescue agents
EP2338482A3 (en) * 1998-04-14 2011-12-21 The General Hospital Corporation Methods for treating neuropsychiatric disorders
TW555757B (en) 1998-07-31 2003-10-01 Akzo Nobel Nv Aminomethylcarboxylic acid derivatives
DE19840611A1 (de) * 1998-09-05 2000-03-09 Klaus Wanner GABA-uptake-Inhibitoren mit Pyrrolidinstruktur
EP1196386A2 (en) 1999-07-06 2002-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-substituted glycine derivatives
TWI243173B (en) 1999-11-17 2005-11-11 Akzo Nobel Nv Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives
DOP2001000189A (es) 2000-06-30 2002-03-30 Pfizer Prod Inc Benzofenonas y sulfonas como inhibidores de la captación de glicina
AU2001288896A1 (en) 2000-09-08 2002-03-22 Gliatech, Inc. Substituted hydrazine derivatives
EP1324986A1 (en) 2000-09-14 2003-07-09 Gliatech, Inc. Nitrogen-containing compounds and their use as glycine transport inhibitors
AR032653A1 (es) 2001-02-09 2003-11-19 Telik Inc Inhibidores heterociclicos del trasportador de glicina 2 composiciones farmaceuticas, uso y metodos.
PL365024A1 (en) * 2001-02-16 2004-12-27 Allelix Neuroscience, Inc. Thiophene substituted amine derivatives as glyt-1 inhibitors
US6566550B2 (en) * 2001-06-21 2003-05-20 Pfizer Inc Substituted aromatic ethers as inhibitors of glycine transport
DE60206454T2 (de) * 2001-08-16 2006-06-29 Pfizer Products Inc., Groton Difluormethylen aromatische Ether und ihre Verwendung als Inhibitoren des Glycin-Typ-1-Transporters
CA2463579A1 (en) 2001-10-16 2003-04-24 Hypnion, Inc. Treatment of cns disorders using cns target modulators
US7355042B2 (en) 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
US7189757B2 (en) 2001-10-16 2007-03-13 Hypnion, Inc. Treatment of sleep disorders using CNS target modulators
GB0219153D0 (en) * 2002-08-16 2002-09-25 Pfizer Ltd Substituted glycine derivatives for use as medicaments
EP1587781A1 (en) 2002-11-05 2005-10-26 Eli Lilly And Company 3-aryloxy/thio-2,3-substituted propanamines and their use in inhibiting serotonin and norepinephrine reuptake
KR20060004967A (ko) 2003-04-30 2006-01-16 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 방향족 옥시페닐 및 방향족 설파닐페닐 유도체
CN1867358A (zh) * 2003-08-21 2006-11-22 H.隆德贝克有限公司 用于治疗抑郁症的5－羟色胺再摄取抑制剂和1型甘氨酸转运蛋白抑制剂的联合药物
US20050080100A1 (en) * 2003-10-09 2005-04-14 Pfizer Inc Pyridylamino compounds and methods of use thereof
WO2005037216A2 (en) * 2003-10-14 2005-04-28 Pfizer Products Inc. Bicyclic [3.1.0] derivatives as glycine transporter inhibitors
JP2007528879A (ja) * 2004-03-12 2007-10-18 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット フェニルインダン誘導体
WO2005100301A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-27 Eli Lilly And Company 2-aryloxyethyl glycine derivatives and their use as glycine transport inhibitors
TW200635587A (en) 2004-12-01 2006-10-16 Kalypsys Inc Inducible nitric oxide synthase dimerization inhibitors
UA95788C2 (en) 2005-12-15 2011-09-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Fused pyrrole derivatives
SG172685A1 (en) 2006-06-28 2011-07-28 Amgen Inc Glycine transporter-1 inhibitors
EP2271625B1 (en) 2008-04-01 2012-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN103889968A (zh) 2011-08-05 2014-06-25 艾伯维德国有限责任两合公司 氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含这些化合物的药用组合物，及其在治疗中的用途
WO2013043744A2 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Inception 1, Inc. Tricyclic compounds useful as neurogenic and neuroprotective agents
CA2853254A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Abbvie Inc. N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP2016537323A (ja) 2013-10-17 2016-12-01 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノクロマン誘導体、アミノチオクロマン誘導体およびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用
EP3057958B1 (en) 2013-10-17 2019-05-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN105384651B (zh) * 2014-07-28 2017-03-22 昆明学院 含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用
WO2019002173A1 (en) * 2017-06-26 2019-01-03 Esteve Pharmaceuticals, S.A. COMPOUNDS HAVING MULTIMODAL ACTIVITY AGAINST PAIN
WO2022187206A1 (en) * 2021-03-01 2022-09-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dual-target mu opioid and dopamine d3 receptors ligands; preparation and use thereof
US11596612B1 (en) 2022-03-08 2023-03-07 PTC Innovations, LLC Topical anesthetics

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3010599A1 (de) * 1979-03-22 1980-10-09 Continental Pharma Derivate von glycinamid, deren herstellung und verwendung
BE885303A (fr) * 1980-09-19 1981-03-19 Continental Pharma Glycinamides
JPH02129158A (ja) * 1988-11-07 1990-05-17 Nippon Steel Corp 光学活性なグリシン誘導体及びその製造方法
ES2036926B1 (es) * 1991-08-08 1994-01-16 Uriach & Cia Sa J "procedimiento para la obtencion de derivados de la (2-alquil-3-piridil)metilpiperazina".
AU678503B2 (en) * 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
DE4408528A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-28 Hoechst Ag Peptid-Oligonucleotid-Derivate, deren Herstellung und Verwendung

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011525497A (ja) * 2008-06-23 2011-09-22 中国人民解放軍軍事医学科学院毒物薬物研究所 アミン化合物及びそれを含有する医薬組成物
JP2013538198A (ja) * 2010-08-13 2013-10-10 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー フェナルキルアミン誘導体、それを含有する医薬組成物及び治療におけるその使用

Also Published As

Publication number Publication date
EP1014966B1 (en) 2006-08-02
CA2254833C (en) 2008-04-29
SK170098A3 (en) 2000-02-14
EP1014966A4 (en) 2001-10-04
ATE334668T1 (de) 2006-08-15
JP4424450B2 (ja) 2010-03-03
SK285854B6 (sk) 2007-09-06
ES2270462T3 (es) 2007-04-01
IL127244A0 (en) 1999-09-22
DK1014966T3 (da) 2006-12-04
CA2619901A1 (en) 1997-12-04
DE69736441D1 (de) 2006-09-14
HUP0100815A2 (hu) 2001-08-28
NZ332780A (en) 2000-07-28
CN1327383A (zh) 2001-12-19
BR9709501A (pt) 2000-11-07
HUP0100815A3 (en) 2002-11-28
PT1014966E (pt) 2006-12-29
NO985711D0 (no) 1998-12-07
CA2254833A1 (en) 1997-12-04
DE69736441T2 (de) 2007-07-19
NO985711L (no) 1998-12-07
AU3153097A (en) 1998-01-05
CZ404298A3 (cs) 1999-11-17
EP1014966A1 (en) 2000-07-05
AU730789B2 (en) 2001-03-15
WO1997045115A1 (en) 1997-12-04
SI1014966T1 (sl) 2006-10-31
IL127244A (en) 2005-11-20
CZ294348B6 (cs) 2004-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002515037A (ja) 神経障害及び神経精神障害治療用医薬
US6191165B1 (en) Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
JP2009149663A (ja) 神経障害および神経心理学的障害の治療のための製剤学的薬剤
JP5571133B2 (ja) カッパオピオイド受容体リガンド
CA2556826A1 (en) Methods of treatment of amyloidosis using bi-cyclic aspartyl protease inhibitors
JP6302929B2 (ja) ヒドロキシ脂肪族置換フェニルアミノアルキルエーテル誘導体
US6737425B1 (en) N,N-substituted cyclic amine derivatives
NZ262907A (en) Phenylalkyloxybenzylaminoacetamide, derivatives thereof and medicaments
KR19990082638A (ko) 3,4-디치환 페닐에탄올 아미노테트라린 카르복실산 아미드 유도체
US6001854A (en) Pharmaceutical for treating of neurological and neuropsychiatric disorders
US8211916B2 (en) N- and O-substituted 4-[2-(diphenylmethoxy)-ethyl]-1-[(phenyl)methyl]piperidine analogs and methods of treating CNS disorders therewith
US20100035929A1 (en) Unnatural dispyrin analogues, preparation and uses thereof
KR20010033998A (ko) 신경학적 질병 치료용 1,4-디아자시클로헵탄 유도체
WO2012030258A1 (ru) Гетероциклические низкомолекулярные sapp-миметики, фармацевтическая композиция, способы получения и применения

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20040528

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20040528

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20071113

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20071106

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20080208

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20080324

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080513

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20080812

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090303

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090601

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090706

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090701

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090810

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090731

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090907

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090903

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20091117

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20091201

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121218

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121218

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees