CZ294348B6 - Substituovaný derivát glycinu a farmaceutický prostředek s jeho obsahem - Google Patents

Substituovaný derivát glycinu a farmaceutický prostředek s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ294348B6
CZ294348B6 CZ19984042A CZ404298A CZ294348B6 CZ 294348 B6 CZ294348 B6 CZ 294348B6 CZ 19984042 A CZ19984042 A CZ 19984042A CZ 404298 A CZ404298 A CZ 404298A CZ 294348 B6 CZ294348 B6 CZ 294348B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
substituted
ring
group
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ19984042A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ404298A3 (cs
Inventor
Vassil Iliya Ognyanov
Laurence Borden
Stanley Charles Bell
Jing Zhang
Original Assignee
Allelix Neuroscience Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allelix Neuroscience Inc. filed Critical Allelix Neuroscience Inc.
Publication of CZ404298A3 publication Critical patent/CZ404298A3/cs
Publication of CZ294348B6 publication Critical patent/CZ294348B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/04—Nitro compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/25—Aminoacetonitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/29—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/26—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom without other substituents attached to the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/86—Ring systems containing bridged rings containing four rings
    • C07C2603/88—Ethanoanthracenes; Hydrogenated ethanoanthracenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Substituovaný derivát glycinu obecného vzorce XI nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde Z.sup.+.n. představuje farmaceuticky vhodný kation a Z.sup.-.n. představuje farmaceuticky vhodný anion a indexy t a u nabývají k zajištění neutrality molekuly z hlediska náboje následujících hodnot: i) t=1, u=0; ii) t=0, u=1; nebo iii) t=0, u=0; X znamená dusík nebo uhlík, přičemž jestliže X znamená dusík, tak R.sup.2.n. není přítomen; n znamená 0 nebo 1; R.sup.4.n. a R.sup.4* .n. nezávisle znamenají vodík nebo (C.sub.1.n.-C.sub.6.n.)alkylovou skupinu, nebo jeden z R.sup.4.n. a R.sup.4*.n. může znamenat (C.sub.1.n.-C.sub.6.n.)hydroxyalkyl; a ostatní symboly mají specifický význam; a tento derivát pro terapeutické aplikace, především pro léčení nebo prevenci epilepsie, spasticity, svalových křečí, nebo poruch nálady. Farmaceutický prostředek s jeho obsahem.ŕ

Description

Substituovaný derivát glycinu a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaného derivátu glycinu, jeho terapeutických aplikací při léčení neurologických a neuropsychiatrických chorob a farmaceutického prostředku s jeho obsahem.
Dosavadní stav techniky
Synaptická transmise je komplexní forma intracelulámí komunikace, která zahrnuje významné uspořádání specializovaných struktur jak v presynaptických, tak v postsynaptických neuronech. Jednou takovou komponentou jsou vysokoafínitní přenašeče neurotransmiterů, které jsou umístěny na presynaptických terminálních a sousedních gliálních buňkách (Kanner a Schuldiner, CRC Critical Reviews in Biochemistry, 22, 1032 (1987)). Tyto přenašeče sekvestrují neurotrasmiter ze synapse, a tím rovněž omezují dobu jejich působení, což dohromady ovlivňuje velikost synaptického přenosu. Dále, zamezením rozšíření transmiteru do sousedních synapsí přenašeče zachovávají spolehlivost synaptické transmise. A nakonec, sekvestrování uvolněného transmiteru v presynaptickém terminálu umožňuje, aby přenašeče tyto transmitery znovu využily.
Transport neurotransmiterů je závislý na extracelulámím sodíku a napěťovém rozdílu napříč membránou; za podmínek intenzivní aktivace neuronů, například během záchvatu, mohou přenašeče působit obráceně, tj. uvolňovat neurotransmiter kalcium-nezávislým ne-exobuněčným způsobem (Attwel a sp., Neuron. 11, 401—407 (1993)). Farmakologická modulace přenašečů neurotransmiterů tak poskytuje způsoby pro modifikaci synaptické aktivity, a tím tak poskytuje vhodné způsoby terapie pro léčení neurologických a psychiatrických chorob.
Hlavním neurotransmiterem v centrálním nervovém systému savců je aminokyselina glycin, působící jak inhibiční, tak excitační synapse. Nervovým systémem je myšlena jak centrální, tak periferní část tohoto systému. Typické funkce glycinu jsou zprostředkovány dvěma různými typy receptorů, z nichž každý souvisí s různými typy přenašečů glycinu. Imhibiční účinky glycinujsou zprostředkovány receptory glycinu, které jsou sensitivní na konvulzivní alkaloid strychnin, a označují se proto jako „strychnin-senzitivní“. Tyto receptory obsahují vlastní chloridový kanál, která se při vazbě glycinu na receptor otevře; zvýšením přívodu chloridů se zvýší základ pro aktivaci akčního potenciálu. Strychnin-sensitívní receptory se nacházejí převážně v míše a v mozkovém kmenu, a farmakologické prostředky, které zvyšují aktivaci těchto receptorů, budou rovněž zvyšovat inhibiční neurotransmisi v těchto oblastech.
Glycin působí v excitační transmisi pomocí modulace účinků glutamátu, hlavního excitačního neurotransmiterů v centrálním nervovém systému. Viz Johnson a Ascher, Nátuře, 325, 529-531 (1987); Fletcher a sp., Glycin Transmission, (Otterson a Storm-Mathisen, ed., 1990), str. 193-219. Specificky je glycin závazný koagonista skupiny receptorů glutamátu označovaných jako N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptory. Aktivace NMDA receptorů zvyšuje přívod sodíku a vápníku, které depolarizují neuron, a tím se zvyšuje pravděpodobnost, že dojde k aktivaci akčního potenciálu. NMDA receptory jsou značně rozšířeny v mozku, a zvláště vysoká je jejich hustota v mozkové kůře a v hippokampu.
Způsoby klonování molekul byla objevena existence dvou skupin přenašečů glycinu, označovaných jako GlyT-1 a GlyT-2, GlyT-1 se nachází převážně v předním mozku, a jeho distribuce odpovídá glutamátergní dráze a receptorům NMDA (Smith a sp., Neuron, 8, 927-935 (1992)). Klonováním molekul byla dále objevena existence tří variant GlyT-1, označovaných jako GlyTla, GlyT-lb a GlyT-lc (Kim a sp., Molecular Pharmacology. 45, 608-617 (1994)), z nichž každý z nich má svoji distribuci v mozku a v periferních tkáních. Tyto varianty vznikají různým použitím vázané a volné formy a liší se v jejich N-terminálních oblastech. Na rozdíl od toho,
- 1 CZ 294348 B6
Gly-2 se nachází převážně v kmeni mozkovém a v míše a jeho distribuce blízce odpovídá strychnin-senzitivním receptorům glycinu (Liu a sp., J. Biological Chemistry, 268, 22802-22806 (1993); Jurský a Nelson, J, Neurochemistry, 64, 1026-1033 (1995)). Tyto údaje odpovídají názoru, že regulace synaptických hladin glycinu, GlyT-1 a GlyT-2 má selektivní vliv na aktivitu NMDA receptorů a na aktivitu strychnin-senzitivních receptorů glycinu.
U sloučenin, které inhibují nebo aktivují přenašeče glycinu, je tak možné předpokládat, že budou měnit funkci receptorů a poskytnou tak terapeuticky prospěšný účinek v různých chorobných stavech. Například inhibici GlyT-2 lze využít ke snížení aktivity neuronů obsahujících strychnin-senzitivní receptory glycinu přes zvyšující se synaptické hladiny glycinu, a tak snížit převod informace vztažené k bolesti (tj. nociceptivní) v míše, která je zprostředkována těmito receptory. Yaksh, Pain, 37, 111-123 (1989). Kromě toho, zvyšování glycinergní transmise přes strychnin-pozitivní receptory glycinu v míše může být využito ke snížení svalové hyperaktivity, které je vhodné při léčení chorob nebo stavů souvisejících se zvýšenou kontrakcí svalů, jako je spasticita, myoklonie a epilepsie (Truong a sp., Movement Disorders, 3, 77-87 (1988); Becker, FASEB J., 4, 2767-2774 (1990)). Spasticita, kterou lze léčit modulací receptorů glycinu je spojena s epilepsií, mrtvicí, traumatem hlavy, roztroušenou sklerosou, poškozením míchy, dystonií a dalšími onemocněními a poškozeními nervového systému.
Kritickým způsobem jsou receptory NMDA zahrnuty v procesu paměti a schopnosti učit se (Rison a Stanton, Neurosci. Biobehav. Rev., 19, 533-552 (1995); Danysz a sp., Behavioral Pharmacol., 6, 455-474 (1995)); a dále se zdá, že snížená funkce neurotransmise zprostředkované NMDA představuje příčinu nebo přispívá k symptomům schizofrenie (Olney a Farber, Archives Generál Psychiatry, 52, 998-1007 (1996)). Prostředky, které inhibují GlyT-1, a tím zvyšují glycinovou aktivaci receptorů NMDA, lze tedy použít jako nová antipsychotika, prostředky proti demenci, a k léčení dalších chorob s poškozenými kognitivními procesy, jako jsou deficitní poruchy pozornosti a organické mozkové syndromy. Naopak., hyperaktivace NMDA receptorů může vést k mnoha chorobným stavům, zejména stavům spojeným se zánikem neuronů při mrtvici, a pravděpodobně při neurodegenerativních chorobách, jako při Alzheimerově chorobě, multiinfarktní demenci, demenci při AIDS, Huntingtonově chorobě, Parkinsonově chorobě, amyotrofní laterální sklerose nebo při dalších stavech, při kterých se vyskytuje zánik nervových buněk, jako je mrtvice nebo srdeční trauma. Coyle a Puttfarcken, Science, 262, 689-695 (1993); Lipton a Rosenberg, New Engl. J. of Medicíně, 330, 613-622 (1993); Choi, Neuron, 1, 623-634 (1988). Použití farmaceutických prostředků, které zvyšují aktivitu GlyT-1, bude mít za následek sníženou glycinovou aktivaci NMDA receptorů a této vlastnosti lze použít k léčení těchto a příbuzných chorob. Podobná léčiva, která přímo blokují glycinová místa na NMDA receptorech, lze použít k léčení těchto a příbuzných chorobných stavů.
Podstata vynálezu
Vynález se týká skupiny sloučenin, u kterých bylo zjištěno, že inhibují transport glycinu pomocí přenašečů GlyT-1 nebo GlyT-2, nebo jejich prekurzorů, jako jsou proléčiva sloučenin které inhibují tento transport, syntetických meziproduktů pro přípravu sloučenin inhibujících tento transparent. Předmětem vynálezu je substituovaný derivát glycinu obecného vzorce XI
-2CZ 294348 B6 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde v základním provedení a)
Z+ představuje farmaceuticky vhodný kation a Z' představuje farmaceuticky vhodný anion a indexy t a u nabývají k zajištění neutrality molekuly z hlediska náboje následujících hodnot: i) t=l, u=0; ii) t=0, u=l; nebo iii) t=0, u=0;
(1) X znamená dusík nebo uhlík, a jestliže X znamená dusík, tak R2 není přítomen;
(2) R2 (a) znamená vodík, (C]-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy, kyan, (C2-C7)alkanoyl, aminokarbonyl, (Ci-C6)alkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokarbonyl, kde každý alkyl nezávisle znamená (Ci-C6)alkyl, (b) znamená hydroxy, fluor, chlor, brom nebo (C2-C7)-alkanoyloxy, když R1 neznamená aminoethylen, -O-R8 nebo -S-R8*, (c) tvoří dvojnou vazbu se sousedním atomem uhlíku nebo dusíku v jednom z R1, Rxb nebo Ryb, nebo (d) znamená R2a připojený přes R2b k X; nebo (e) znamená ethylenskupinu vytvářející druhou můstkovou strukturu uvedenou v odstavci (2ni)(d)(i);
(21) Rx znamená Rxa připojený přes Rxb k X;
(2“) Ry znamená Rya připojený přes Ryb k X;
(2ΐ) Rya, Rya a R2a nezávis|e znamenají skupinu Ar, kterou je aryl, heteroaryl, adamantyl nebo 5- až 7členný nearomatický kruh obsahující 0 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíku, síry a dusíku, kde (a) aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, (b) heteroaryl zahrnuje pětičlenný kruh, šestičlenný kruh, šestičlenný kruh anelovaný s pětičlenným kruhem, pětičlenný kruh anelovaný se šestičlenným kruhem, nebo šestičlenný kruh anelovaný se šestičlenným kruhem, kde heteroaryl je aromatický a obsahuje heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíku, síry a dusíku, a zbývající atomy kruhu jsou atomy uhlíku, (c) každý z Rxa, Rya a R2a může být nezávisle substituovaný jednou skupinou zvolenou z Rq, RrO- nebo RsS-, kde každý z Rq, Rr a Rs nezávisle znamená Ar, adamantyl nebo 5- až 7členný nearomatický kruh sestávající z kruhové struktury definované pro Rxa, a (d) Rxa, Rya, R2a, Rq, Rr a Rs mohou být substituované nebo přídavně substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, nitro, hydroxy, kyanu, trifluormethylu, amidosulfonylu s až dvěma nezávislými (Ci-C6)-N-alkylovými substitucemi, adamantylu, (C]-Ci2)alkylu, (Ci-C]2)alkenylu, amino, (Ci-C6)alkylamino, dialkylamino, ve kterém každý alkyl nezávisle znamená (Ci-Cé)alkyl, (Ci-Céjalkoxylu, (C2-C7)alkanoylu, (C2-C7)alkanoyloxylu, trifluormethoxylu, hydroxykarbonylu, (C2-C7)alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, jehož atomy vodíku mohou být nezávisle nahrazeny až dvěma (Ci-Cňjalkylovými skupinami; (C1-C6)alkylsulfonylu, amidino, který může být nezávisle substituovaný až třemi (Ci-C6)alkylovými skupinami, nebo methylendioxylu nebo ethylendioxylu, kde oba kyslíky jsou v sousedních polohách na arylové nebo heteroarylové kruhové struktuře, a kde methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina může být substituovaná až dvěma nezávislými (Ci-Cejalkylovými skupinami, a kde:
(i) substituce na Rxa, Rya a R2a mohou být kombinovány tak, že vytvářejí první můstek mezi dvěma Rxa, Rya a R2a zahrnující (1) (Ci-C2)alkyl nebo alkenyl, které mohou být nezávisle substituované jednou nebo více (Ci-C6)alkylovými skupinami nebo skupinou R2, kde R2 je ethylen, za vzniku druhé můstkové struktury, (2) síru, (3) kyslík, (4) amino, kde jeden vodík může být nahrazen (C|-C6)alkylovou skupinou, (5) karbonyl, (6) -CH2C(=O)~, kde až dva atomy
-3 CZ 294348 B6 vodíku mohou být nahrazeny nezávislými (C]-C6)alkylovými skupinami, (7) -C(O=)-O-, (8) -CH2-O, kde až dva atomy vodíku mohou být nahrazeny až dvěma nezávislými (Ci-C6)alkylovými skupinami, (9) -C(=O)N(R24), kde R24 znamená vodík nebo (Ci-Ce)alkylovou skupinu, (10) -CH2-NH-, kde až tři atomy vodíku mohou být nahrazeny (C^-Ců)alkylovými skupinami, nebo (11) -CH=N-, kde vodík může být nahrazen (Ci-C6)alkylovou skupinou, nebo kde dva z Rxa, Rya a R2a mohou být přímo spojeny jednoduchou vazbou;
(2,v) Rxb a R2b nezávisle znamenají jednoduchou vazbu nebo (Ci-C2)alkylenovou skupinu;
(2V) Ryb znamená jednoduchou vazbu, oxa, (C]-C2)alkylen, ethenylen nebo -CH=, kde dvojná vazba je vazba s X, thia, methylenoxy nebo methylenthio, nebo buď -N(R6), nebo -CH2-N(R6’)-, kde R6 a R6* znamená vodík nebo (Ci-C6)alkylovou skupinu, přičemž jestliže X znamená dusík, pak X není vázán na další heteroatom;
(3) R1 zahrnuje alifatickou skupinu s přímým řetězcem (C2-C3); kde X znamená uhlík, =N-O-(ethylen), kde dvojná vazba je připojena k X, kde X znamená uhlík a Ryb neobsahuje heteroatom připojený k X; -O-R8 nebo -S-R , kde R8 nebo R8 znamená ethylen nebo ethenylen a O nebo Sje vázán kX, kde X znamená uhlík a Ryb neobsahuje heteroatom připojený k X; aminoethylen, kde aminoskupina je vázaná k X;
kde R1 může být substituovaný až jednou hydroxyskupinou, až jednou (Ci-C6)alkoxyskupinou nebo až jednou (C2-C7)-alkanoyloxyskupinou, až dvěma nezávislými (Ci-C6)alkylovými skupinami, až jednou oxoskupinou, až jednou (Ci-C6)alkylidenskupinou, přičemž hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, alkanoyloxyskupiny nebo oxoskupiny nejsou vázány na uhlík, který je vázán na dusík nebo na kyslík;
kde alkylové nebo alkylidenové substituenty R1 mohou být spojeny za vzniku 3- až 7-členného nearomatického kruhu; a kde jestliže X znamená dusík, X je spojen s R1 jednoduchou vazbou a koncový uhlík R1, který spojuje R1 s N je nasycený;
(4) R3 (a) znamená kyslík, (Ci-C6)alkyl, nebo fenyl nebo fenylalkyl, kde alkyl znamená (Ci-Ců)alkyl a každý fenylový zbytek může být substituovaný stejnými substituenty jako jsou substituenty uvedené výše 1 ' ~ 1 *
nezávisle stejný význam jako Rx, R má nezávisle stejný význam jako Ry, R má nezávisle stejný význam jako R2, a R12 má nezávisle stejný význam jako R1, nebo (c) tvoří společně s R4 a znázorněným atomem dusíku následující kruh C:
·)
kde jestliže je přítomen kruh C, tak R4’ znamená vodík;
-4CZ 294348 B6 (5) n znamená 0 nebo 1, a jestliže n znamená 1, tak R3* znamená buď (Ci-C6)alkylovou skupinu, a v tomto případě má připojený dusík kladný náboj, nebo kyslík tvořící N-oxidovou skupinu a X znamená uhlík;
(5') Q společně se znázorněným kruhovým dusíkem a kruhovým uhlíkem nesoucím R5 tvoří kruh C, kde kruh C je 3- až 8členný kruh, 3- až 8členný kruh substituovaný 3- až óčlenným spiro-kruhem, nebo 3- až 8členný kruh anelovaný s 5- až óčlenným kruhem, kde anelovaný kruh, ve kterém není znázorněný dusík, může být aromatický nebo heteroaromatický, kde každá kruhová složka kruhu C může obsahovat až dva heteroatomy vybrané z kyslíku, síry nebo dusíku, včetně znázorněného dusíku, a zbytek znamená atomy uhlíku, přičemž kruhové atomy nezahrnují žádné jiné kvartémí atomy dusíku, než je znázorněný atom dusíku, a přičemž v nasycených kruzích jsou kruhové atomy dusíku odděleny od jiných kruhových heteroatomů nejméně dvěma mezilehlými atomy uhlíku;
a kde atomy uhlíku a dusíku v kruhu C mohou být substituované substituenty vybranými ze souboru sestávajícího z (Ci-Cójalkylu, (C2-C6)alkenylenu, kyanu, nitro, trifluormethylu, (C2-C7)alkoxykarbonylu, (C^-Qjalkylidenu, hydroxylu, (Ci-C6)alkoxylu, oxo, hydroxykarbonylu nebo Ar, přičemž kruhové atomy substituované alkyl idenem, hydroxykarbonylem nebo oxo jsou atomy uhlíku, a přičemž kruhové atomy substituované hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou jsou odděleny od jiných kruhových heteroatomů nejméně dvěma mezilehlými atomy uhlíku;
(6) R4 a R4* nezávisle znamenají vodík nebo (Ci-Cň)alkylovou skupinu, nebo jeden zR4 a R4* může znamená (Ci-Cé)hydroxyalkyl; a (7) R5 znamená skupinu (CO)NR13R14, (CO)OR15, (CO)SR16, (SO2)NR17R18, (PO)(OR19)(OR20), (CR22)(OR23)(OR24), CN nebo tetrazol-5-yl, kde (a) R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 a R20 znamenají nezávisle vždy vodík, (Ci-Cg)alkylovou skupinu, která může zahrnovat (Cj-Csjcykloalkylovou skupinu, kde uhlík spojený s kyslíkem v R15 nebo sírou v R16 nemá více než sekundární rozvětvení, (C2-C6)hydroxyalkyl, aminoalkyl, kde alkylová skupina znamená C2-C6alkyl a aminoskupina může být substituovaná až dvěma nezávislými (Ci-C6)alkylovými skupinami, Ar-alkyl kde alkylová skupina znamená (Ci-C6)alkyl, nebo Ar, (b) R22 znamená vodík nebo OR25 a (c) R23, R24 a R25 znamená vždy (Ci-Cs)alkyl, fenyl, benzyl, acetyl, nebo je-li R22 vodík, alkylové skupiny R23 a R24 mohou být spojeny za vzniku 1,3-dioxolanu nebo 1,3-dioxanu;
kde skupiny Ar v substituentech R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22, R23 nebo R24 mohou být substituované substituenty vybranými z fluoru, chloru, bromu, nitro, kyanu, hydroxy, trifluormethylu, amidosulfonylu s až dvěma nezávislými (Ci-C6)-N-alkylovými substitucemi, (C]-C6)alkylu, (C2-C6)alkenylu, (Ci-C6)alkylamino, dialkylamino, ve kterém každý alkyl nezávisle znamená (C]-C6)alkyl, amino, (Ci-C6)alkoxylu, (C2-C7)alkanoylu, (C2-C7)alkanoyloxylu, trifluormethoxylu, hydroxykarbonylu, (C2-C7)alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, který může být N-substituován až dvěma nezávislými (Ci-C6)alkylovými skupinami; (C]-C6)alkylsulfonylu, amidino, který může být substituovaný až třemi (Ci-C6)alkylovými skupinami, nebo methylendioxylu nebo ethylendioxylu, kde oba kyslíky jsou v sousedních polohách na arylové nebo heteroarylové kruhové struktuře, a kde methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina může být substituovaná až dvěma nezávislými (C]-C6)alkylovými skupinami;
kde R13 a R14 společně s atomem dusíku mohou tvořit 5- až 7členný kruh, který může obsahovat jeden další heteroatom vybraný z kyslíku a síry;
za těchto podmínek:
jestliže R15 znamená vodík a R1 znamená propylenovou skupinu, tak platí nejméně jedna z následujících podmínek: (1) ani Rx a ani Ry neznamená p-fluorfenylovou skupinu, (2) jeden z Rx a Ry
-5CZ 294348 B6 zahrnuje heteroarylovou skupinu, (3) Ry znamená skupinu Ar-alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Ar-thio, Ar-methylthio, Ar-N(R6)- nebo Ar-CH2N(R6 )-, (4) R2 znamená RxaRxb(5) R2 neznamená vodík, (6) R3 neznamená vodík, (7) n je 1, nebo (8) R3 a R4 tvoří kruh Q;
jestliže R15 znamená vodík a R1 znamená ethylenovou skupinu nebo X-R1 znamená prop-l-enylenovou skupinu, tak platí nejméně jedna z následujících podmínek: (1) arylová skupina nejméně jednoho z Rx a Ry je substituovaná zbytkem, kterým není vodík, (2) jeden z Rx a Ry zahrnuje heteroarylovou skupinu, (3) Ry znamená Ar-alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Ar-thio-, Ar-methylthio, Ar-N(R6)- nebo Ar-CH2-N(R6’)-, (4) R2 znamená RxaRxb-, (5) R2 neznamená vodík, (6) R3 neznamená vodík, (7) n je 1, nebo (8) R3 a R4 tvoří kruh Q;
jestliže R5 znamená C(O)NR13R14, kde R13 a R14 je vždy vodík, (Ci-€g)alkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl, tak platí nejméně jedna z následujících podmínek: (1) arylová skupina nejméně jednoho zRx a Ry je substituovaná zbytkem kterým není vodík, (2) jeden zRx a Ry zahrnuje heteroarylovou skupinu, (3) Ry znamená skupinu Ar-alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Ar-thio, Ar-methylthio, Ar-N(R6)- nebo Ar-CH2N(R6)-, (4) R2 znamená RxaRxb-, (5) R2* neznamená vodík, (6) R3 neznamená vodík, (7) n je 1, nebo (8) R1 neznamená ethylenovou skupinu nebo (9) R3 a R4 tvoří kruh Q;
jestliže R2 znamená fenylovou nebo p-methylfenylovou skupinu, tak platí nejméně jedna z následujících podmínek:
(l)arylové skupiny vRx a Ry nejsou substituované p-methylfenylovou nebo p-methoxyfenylovou skupinou, (2) arylová skupina nejméně jednoho z Rx a Ry je substituovaná zbytkem, který neznamená vodík, (3) jeden z Rx a Ry zahrnuje heteroarylovou skupinu, (4) Ry znamená skupinu Ar-alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Ar-thio, Ar-methylthio, Ar-N(R6)- nebo Ar-€H2N(R6’)-, (5) R1 neznamená aminoethylenovou skupinu, OR8 nebo SR8’, (6) n je 1, nebo (7) R3 a R4 tvoří kruh Q;
jestliže R2a znamená p-methoxyfenylovou skupinu, tak platí nejméně jedna z následujících podmínek: (1) skupina Ar alespoň v jednom ze substituentů Rx a Ry je substituována zbytkem, kterým není vodík, (2) Ry znamená skupinu Ar-(Ci-C2)alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Ar-thio, Ar-methylthio, Ar-N(R6)- nebo Ar-CH2N(R6*)-, nebo (3) R1 neznamená -OR8 nebo -SR8 ; a sloučeninou není N-(l,l-difenylpropyl)glycinamid nebo N-(l,l-difenylpropyl)glycinamid obsahující jednu nebo více halogenových substitucí na jednom nebo více fenylech a liší se od nich alespoň dvěma (a) substitucemi nebo (b) rozdíly v Rx, Ry, R1, R3, R4, R4’ nebo R5.
Podle výhodného provedení b) je předmětem vynálezu substituovaný derivát glycinu podle provedení a) obecného vzorce XI nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, kde (1) X je uhlík;
(2i) Rya a R2a nezávjs]e znamenají skupinu Ar, kterou je fenyl nebo naftyl nebo 5- až 7členný nearomatický kruh neobsahující heteroatomy;
(a) každý z Rxa a Rya může být nezávisle substituovaný jednou skupinou zvolenou z Rq, RrO- nebo RsS-, kde každý z Rq, Rr a Rs nezávisle znamená Ar nebo adamantyl, (b) Rxa, Rya, R2a, Rq, Rr a Rs mohou být substituovány nebo navíc substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, nitro, hydroxy, kyanu, trifluormethylu, amidosulfonylu s až dvěma nezávislými (Ci-C6)-N-alkyIovými substitucemi, (C]-Cl2)alkylu, (C2-C|2)alkenylu, amino, (Ci-Qjalkylamino, dialkylamino, ve kterém každý alkyl nezávisle znamená (Ci-C6)alkyl, (Ci-Cójalkoxylu, (C2-C2)alkanoylu, (C2-C7)alkanoyloxylu, trifluormethoxylu, hydroxykarbonylu, (C2-C7)alkoxykarbonylu, aminokarbonylu,
-6CZ 294348 B6 jehož atomy vodíku mohou být nezávisle nahrazeny až dvěma (Ci-Cíjalkylovými skupinami; (C]-C6)alkylsulfonylu nebo amidino, který může být nezávisle substituovaný až třemi (C|-C6)alkylovými skupinami, a kde:
(i) substituce na Rxa a Rya mohou být kombinovány tak, že vytvářejí první můstek mezi Rxa aRya zahrnující (1) methylen nebo ethylen, přičemž tento methylen nebo ethylen může být substituován R2, když R2 je ethylen, za vzniku druhé můstkové struktury nebo (2) -CH=CHnebo kde Rxa a Rya mohou být přímo spojeny jednoduchou vazbou;
(3) R1 zahrnuje alifatickou skupinu s přímým řetězcem (C2-C3); =N-O-(ethylen), kde dvojná vazba je připojena k C*; -O-R8 nebo -S-R , kde R8 nebo R8* znamená ethylen nebo ethenylen a O nebo S je vázán k C*; aminoethylen, kde aminoskupina je vázaná k C*;
kde R1 může být substituovaný až jednou hydroxyskupinou, až jednou (C[-C6)alkoxyskupinou nebo až jednou (C2-C7)-alkanoyloxyskupinou, až dvěma nezávislými (Ci-C6)alkylovými skupinami, až jednou oxoskupinou, až jednou (Ci-CeJalkylidenskupinou, přičemž hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, alkanoyloxyskupiny nebo oxoskupiny nejsou vázány na uhlík, který je vázán na dusík nebo na kyslík;
kde alkylové nebo alkylidenové substituenty R1 mohou být spojeny za vzniku 3- až 7členného nearomatického kruhu;
(4) R3 (a) znamená vodík, (Ci-C6)alkyl, nebo fenyl nebo fenylalkyl, kde alkyl znamená (Ci-C6)alkyl a každý fenylový zbytek může být substituovaný stejnými substituenty jako jsou substituenty uvedené výše pro fenylskupinu v Rxa, (b) znamená -R12C(Rxx)(Ryy)-(R), kde R12 je vázán kN, R“ má nezávisle stejný význam jako Rx, R57 má nezávisle stejný význam jako Ry, R11 má nezávisle stejný význam jako R2, a R12 má nezávisle stejný význam jako R1, (6) R5 znamená skupinu (CO)NR13R14, (CO)OR15, (CO)SR16, (SO2)NRI7R18, (PO)(OR19)(OR20), (CR22)(OR23)(OR24), CN nebo tetrazol-5-yl, kde (a) R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 a R20 znamenají nezávisle vždy vodík, (Ci-Cg)alkylovou skupinu, která může zahrnovat (C3-Cg)cykloalkylovou skupinu, kde uhlík spojený s kyslíkem v R15 nebo sírou v R16 nemá více než sekundární rozvětvení, (C2-C6)hydroxyalkyl, aminoalkyl, kde alkylová skupina znamená C2-Céalkyl a aminoskupina může být substituovaná až dvěma nezávislými (Ci-C6)alkylovými skupinami, Ar-alkyl kde alkylová skupina znamená (C]-C6)alkyl, nebo Ar, (b) R22 znamená vodík nebo OR23 a R23, R24 a R25 znamená nezávisle vždy (Ci-C6)alkyl, fenyl, benzyl, acetyl, nebo, když R22 znamená atom vodíku, alkylové skupiny R23 a R24 mohou být spojeny za vzniku 1,3-dioxolanu nebo 1,3-dioxanu;
kde fenyl- nebo nafitylskupiny v substituentech R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22, R23 nebo R24 mohou být substituované substituenty vybranými z fluoru, chloru, bromu, nitro, kyanu, hydroxy, trifluormethylu, amidosulfonylu s až dvěma nezávislými (Ci-C6)-N-alkylovými substitucemi, (C,-C6)alkylu, (C2-C6)alkenylu, (Ci-C6)alkylamino, dialkylamino, ve kterém každý alkyl nezávisle znamená (Ci-Cejalkyl, amino, (C]-C6)alkoxylu, (C2-C7)alkanoylu, (C2-C7)alkanoyloxylu, trifluormethoxylu, hydroxykarbonylu, (C2-C7)alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, který může být N-substituován až dvěma nezávislými (Ci-C6)alkylovými skupinami; (Ci-Céjalkylsulfonylu nebo amidino, který může být substituovaný až třemi (Ci-C6)alkylovými skupinami;
kde R13 a R14 společně s připojeným atomem dusíku mohou tvořit 5- až 7členný kruh.
Podle výhodného provedení c) je předmětem vynálezu substituovaný derivát glycinu podle provedení a) nebo b) obecného vzorce XI nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, kde kruh Q znamená 4- až 8členný kruh, který zahrnuje znázorněný kruhový atom dusíku a zbývající kruhové atomy jsou atomy uhlíku.
-7CZ 294348 B6
Podle výhodného provedení d) je předmětem vynálezu substituovaný derivát glycinu podle provedení a) nebo b) obecného vzorce XI nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, kde (A) nejméně jeden z Rxa, Rya a R2a je substituovaný fluorem, chlorem, bromem, hydroxylem, trifluormethylem, trifluormethoxylem, nitro, kyanem, (C3-C8)alkylem, Rq, RrO~, RsS-, (B) R3 znamená vodík, (Ci-C6)alkyl, nebo fenyl nebo fenylalkyl, kde alkyl znamená (Ct-C6)alkylovou skupinu a každý fenylový zbytek může být substituován stejnými substituenty, jaké jsou uvedeny pro arylovou nebo heteroarylovou skupinu v Rxa nebo (C) kruhové struktury Rxa, Rxa a R2a, včetně jejich substituentů, jinak zahrnují nejméně dvě aromatické kruhové struktury společně mající 15 až 20 kruhových atomů.
Podle výhodného provedení e) je předmětem vynálezu substituovaný derivát glycinu podle provedení d) obecného vzorce XI nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, kde nejméně jeden z Rxa, Rya a R2a je substituovaný fluorem, trifluormethylem, trifluormethoxylem, nitro, kyanem nebo (C3-C8)alkylem.
Podle výhodného provedení f) je předmětem vynálezu substituovaný derivát glycinu podle provedení a) nebo b) obecného vzorce XI nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, kde nejméně jeden z Rxa, Rya a R2a je substituovaný Rq, RO-, nebo RsS“.
Podle výhodného provedení g) je předmětem vynálezu substituovaný derivát glycinu podle provedení a) nebo b) obecného vzorce XI nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, kde arylová nebo heteroarylová skupina nejméně jednoho z Rxa, Rya a R2a znamená fenylovou skupinu.
Podle výhodného provedení h) je předmětem vynálezu substituovaný derivát glycinu podle provedení a) nebo b) obecného vzorce XI nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, kde Ryb znamená oxy, methylenoxy, thio nebo methylenthio.
Podle výhodného provedení i) je předmětem vynálezu substituovaný derivát glycinu podle provedení h) obecného vzorce XI nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, kde Ryb znamená oxy nebo thio.
Podle výhodného provedení j) je předmětem vynálezu substituovaný derivát glycinu podle provedení a) nebo b) obecného vzorce XI nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, kde R5 znamená (CO)NR13R14, (CO)OR15 nebo (CO)SR16.
Podle výhodného provedení k) je předmětem vynálezu substituovaný derivát glycinu podle provedení j) obecného vzorce XI nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, kde RIa znamená (C2-C6)alkyl, (C2-C4)hydroxyalkyl, fenyl, fenylalkyl, kde alkyl znamená (Ci-C3)alkyl, nebo aminoalkyl, kde alkyl znamená (C2-C6)alkyl a aminoskupina může být substituovaná až dvěma nezávislými (Ci-C3)alkyly, a kde fenyl nebo fenylový zbytek fenylalkylu mohou být substituované.
Podle výhodného provedení 1) je předmětem vynálezu substituovaný derivát glycinu podle provedení k) obecného vzorce XI nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, kde R10 znamená vodík.
Podle výhodného provedení m) je předmětem vynálezu substituovaný derivát glycinu podle provedení a) nebo b) obecného vzorce XI nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, kde R4 znamená vodík, methylovou nebo hydroxymethylovou skupinu a R4* znamená vodík.
Podle výhodného provedení n) je předmětem vynálezu substituovaný derivát glycinu podle provedení a) obecného vzorce XI nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, kde nejméně jeden z Rxa, Rya a R2a znamená heteroarylovou skupinu zahrnující diazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiolyl, diazinyl, triazinyl, benzoazolyl, benzodiazolyl, benzo-8CZ 294348 B6 thiazolyl, benzooxazolyl, benzoxolyl, benzothiazoly, chinolyl, izochinolyl, benzodiazinyl, benzotriazinyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, indolyl, izoindolyl nebo pyrimidinyl.
Podle výhodného provedení o) je předmětem vynálezu substituovaný derivát glycinu podle provedení a) nebo b) obecného vzorce XI nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, kde R1 znamená -O-R8 nebo -S-R8*.
Podle výhodného provedení p) je předmětem vynálezu substituovaný derivát glycinu podle provedení a) nebo b) obecného vzorce XI nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, kde první můstek mezi dvěma substituenty zvolenými z Rxa, Rya a R2a je můstek L, který vyhovuje následujícímu vzorci:
kde A a B znamenají arylovou nebo heteroarylovou skupinu příslušných Rxa a Rya.
Podle výhodného provedení q) je předmětem vynálezu substituovaný derivát glycinu podle provedení n) obecného vzorce XI nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, kde Rxa-Rx-, Rya-Ryba X tvoří strukturu
kde Y znamená uhlík vázaný kR1 jednoduchou nebo dvojnou vazbou nebo dusík vázaný kR1, a kde R21 buď (i) doplňuje spojení dvou arylových nebo heteroarylových kruhů Rx a Ry jednoduchou vazbou, (ii) znamená (Ci-C2)alkylen, nebo alkenylen, (iii) znamená síru nebo (iv) znamená kyslík, a kde Rx a Ry mohou být substituované jak je uvedeno výše.
Podle výhodného provedení r) je předmětem vynálezu substituovaný derivát glycinu podle provedení q) obecného vzorce XI nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, R21 znamená CH2CH2 nebo CH=CH.
Podle výhodného provedení s) je předmětem vynálezu substituovaný derivát glycinu podle provedení a) obecného vzorce XI nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, alkylendioxysubstituce Rxa a j^ya j^2a jg nás]edující:
-9CZ 294348 B6 kde alkylendioxyskupina může být substituovaná až dvěma nezávislými (Ci-C3)alkylovými skupinami.
Podle výhodného provedení t) je předmětem vynálezu substituovaný derivát glycinu podle provedení a) nebo b) obecného vzorce XI nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, kde Rxa a Rya mohou dohromady být substituované až šesti substituenty, R2a, Rq, Rr a Rs mohou každý být substituovaný až třemi substituenty a kde přítomnost každého z Rq, Rr nebo Rs je považována za substituci příslušné kruhové struktury Rxa, Rya a R2a.
Podle výhodného provedení u) je předmětem vynálezu substituovaný derivát glycinu podle provedení a) nebo b) obecného vzorce XI nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, kde fenylová skupina R3 je substituována až třemi substituenty.
Podle výhodného provedení v) je předmětem vynálezu substituovaný derivát glycinu podle provedení a) nebo b) obecného vzorce XI nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, kde aryl, heteroaryl, aryl v arylalkylu nebo heteroaryl v heteroarylalkylu příslušných R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 nebo R20 jsou substituované až třemi substituenty.
Podle výhodného provedení x) je předmětem vynálezu substituovaný derivát glycinu podle provedení a) nebo b) obecného vzorce XI nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, kde tato sloučenina je opticky čistý enantiomer.
Podle výhodného provedení y) je předmětem vynálezu substituovaný derivát glycinu podle provedení a) nebo b) obecného vzorce XI nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, kde (1) R2 představuje vodík, (2) Rxa a Rya představuje vždy fenyl a alespoň jeden ze substituentů Rxa a Rya je substituován jednou fenylskupinou, fenoxyskupinou nebo fenylthioskupinou, (3) Rxb představuje jednoduchou vazbu a Ryb představuje jednoduchou vazbu nebo oxa, a (4) R5 představuje skupinu vzorce (CO)NR13R14 nebo (CO)OR15, kde R13, R14, a R15 nezávisle představuje vždy atom vodíku; (Ci-C8)alkyl, který může zahrnovat (C3-Cg)cykloalkyl, přičemž atom uhlíku vázaný ke kyslíku ve skupině OR15 neobsahuje více než sekundární rozvětvení; (C2-C6)hydroxyalkyl nebo aminoalkyl, kde alkyl je (C2-C6)alkyl a aminový zbytek může být substituován až dvěma nezávislými (C]-C6)alkyly nebo fenylalkyly, přičemž alkylem je (Ci-Cé)alkyl a fenyl může být substituován substituenty zvolenými z fluoru, chloru, bromu, nitro, hydroxy, kyanu, trifluormethylu, amidosulfonylu s až dvěma nezávislými (Ci-Ce)-N-alkylovými substitucemi, (Ci-C6)alkylu, (C2-C6)alkenylu, (Ci-C6)alkylamino, dialkylamino, ve kterém každý alkyl nezávisle znamená (C]—C6)alkyl, amino, (Ci-C6)alkoxylu, (C2-C7)alkanoylu, (C2-C7)alkanoyloxylu, trifluormethoxylu, hydroxykarbonylu, (C2-C7)alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, který může být N-substituován až dvěma nezávislými (Ci-C6)alkylovými skupinami; (Ci-Cejalkylsulfonylu nebo amidino, který může být nezávisle substituovaný až třemi (Ci-C6)alkylovými skupinami.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje derivát glycinu podle provedení a) nebo b) a farmaceuticky přijatelný excipient.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu přednostně obsahuje uvedený derivát glycinu v množství, které je účinné pro:
1) léčení nebo prevenci schizofrenie,
- 10CZ 294348 B6
2) zvýšení účinnosti léčení nebo prevence demence
3) léčení nebo prevenci epilepsie,
4) léčení nebo prevenci spasticity,
5) léčení nebo prevenci svalových křečí,
6) léčení nebo prevenci bolesti,
7) prevenci zániku nervových buněk po mrtvici,
8) prevenci zániku nervových buněk u živočichů trpících neurodegenerativní chorobou,
9) léčení nebo prevenci poruch nálady,
10) podporu paměti nebo schopnosti učit se, nebo
11) léčení nebo prevenci poruch schopnosti učit se.
Předmětem vynálezu je dále také substituovaný derivát glycinu vzorce XI
nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde
Z+ představuje farmaceuticky vhodný kation a Z' představuje farmaceuticky vhodný anion a indexy t a u nabývají k zajištění neutrality molekuly z hlediska náboje následujících hodnot: i) t=l, u=0; ii) t=0, u=l; nebo iii) t=0, u=0;
(1) X znamená dusík nebo uhlík, a jestliže X znamená dusík, tak R2 není přítomen;
(2) R2 (a) znamená vodík, (Ct—C6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy, kyan, (C2-C7)alkanoyl, aminokarbonyl, (Ci-C6)alkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokarbonyl, kde každý alkyl nezávisle znamená (Ci-Ce)alkyl, (b) zahrnuje hydroxy, fluor, chlor, brom nebo (C2-C7)-alkanoyloxy, když R1 neznamená aminoethylen, -O-R8 nebo -S-R8*, (c) tvoří dvojnou vazbu se sousedním atomem uhlíku nebo dusíku v jednom z R1, Rxb nebo Ryb, nebo (d) znamená R2a připojený přes R2b k X; nebo (e) znamená ethylenskupinu vytvářející druhou můstkovou strukturu uvedenou v odstavci (2ii!) (d) (i);
(2') Rx znamená R” připojený přes Rxb k X;
(2) Ry znamená Rya připojený přes Ryb k X;
(2'“) Rxa, Rya a R2a nezávisle znamenají skupinu Ar, kterou je aryl, heteroaryl, adamantyl nebo 5- až 7členný nearomatický kruh obsahující 0 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíku, síry a dusíku, kde (a) aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, (b) heteroaryl zahrnuje pětičlenný kruh, šestičlenný kruh, šestičlenný kruh anelovaný s pětičlenným kruhem, pětičlenný kruh anelovaný se šestičlenným kruhem, nebo šestičlenný kruh anelovaný se šestičlenným kruhem, kde
-11 CZ 294348 B6 heteroaryl je aromatický a obsahuje heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíku, síry a dusíku, a zbývající atomy kruhu jsou atomy uhlíku, (c) každý z Rxa, Rya a R2a může být nezávisle substituovaný jednou skupinou zvolenou z Rq, RrO- nebo RsS-, kde každý z Rq, Rr a Rs nezávisle znamená Ar, adamantyl nebo 5- až 7členný nearomatický kruh sestávající z kruhové struktury definované pro Rxa, a (d) Rxa, Rya, R2a, Rq, Rr a Rs mohou být navíc substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, nitro, hydroxy, kyanu, trifluormethylu, amidosulfonylu s až dvěma nezávislými (Ci-Cej-N-alkylovými substitucemi, adamantylu, (Ci—C12)alkylu, (C]-Ci2)alkenylu, amino, (Ci-Có)alkylamino, dialkylamino, ve kterém každý alkyl nezávisle znamená (Ci-Céjalkyl, (Ci-Cejalkoxylu, (C2-C7)alkanoylu, (C2-C7)alkanoyloxylu, trifluormethoxylu, hydroxykarbonylu, (C2-C7)alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, jehož atomy vodíku mohou být nezávisle nahrazeny až dvěma (Ci-Cčjalkylovými skupinami; (Ci-C6)alkylsulfonylu, amidino, který může být nezávisle substituovaný až třemi (Ci-C6)alkylovými skupinami, nebo methylendioxylu nebo ethylendioxylu, kde oba kyslíky jsou v sousedních polohách na arylové nebo heteroarylové kruhové struktuře, a kde methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina může být substituovaná až dvěma nezávislými (Ci-C6)alkylovými skupinami, a kde:
(i) substituce na RM, Rya a R2a mohou být kombinovány tak, že vytvářejí první můstek mezi dvěma Rxa, Rya a R2a zahrnující (1) (C|-C2)alkyl nebo alkenyl, které mohou být nezávisle substituované jednou nebo více (Ci~C6)alkylovými skupinami nebo skupinou R2, kde R2 je ethylen, za vzniku druhé můstkové struktury, (2) síru, (3) kyslík, (4) amino, kde jeden vodík může být nahrazen (Ci-Cgjalkylovou skupinou, (5) karbonyl, (6) -CH2C(=O)-, kde až dva atomy vodíku mohou být nahrazeny nezávislými (Ci-C6)alkylovými skupinami, (7) -C(=O)-O-, (8) -CH2-O-, kde až dva atomy vodíku mohou být nahrazeny až dvěma nezávislými (Ci-Cé)alkylovými skupinami, (9) -C(=O)N(R24), kde R24 znamená vodík nebo (Ci-C6)alkylovou skupinu, (10) — CH2-NH-, kde až tři atomy vodíku mohou být nahrazeny (Ci-C6)alkylovými skupinami, nebo (11) -CH=N- kde vodík může být nahrazen (Ci-C6)alkylovou skupinou, nebo kde dva z Rxa, Rya a R2a mohou být přímo spojeny jednoduchou vazbou;
(2IV) Rxb a R2b nezávisle znamenají jednoduchou vazbu nebo (Ci~C2)alkylenovou skupinu;
(2V) Ryb znamená jednoduchou vazbu, oxa, (C]-C2)alkylen, ethenylen nebo -CH=, kde dvojná vazba je vazba s X, thia, methylenoxy nebo methylenthio, nebo buď -N(R6), nebo -CH2-N(R6*)-, kde R6 a R6’ znamená vodík nebo (Ci-Cejalkylovou skupinu, přičemž jestliže X znamená dusík, tak X není vázán na další heteroatom;
(3) R1 zahrnuje alifatickou skupinu s přímým řetězcem (C2-C3); kde X znamená uhlík, =N-O-(ethylen), kde dvojná vazba je připojena k X, kde X znamená uhlík a Ryb neobsahuje heteroatom připojený k X; -O-R nebo -S-R , kde R nebo R znamená ethylen nebo ethenylen a O nebo Sje vázán kX, kde X znamená uhlík a Ryb neobsahuje heteroatom připojený kX; aminoethylen, kde aminoskupina je vázaná k X;
kde R1 může být substituovaný až jednou hydroxyskupinou, až jednou (Ci-Ce)alkoxyskupinou nebo až jednou (C2-C7)alkanoyloxyskupinou, až dvěma nezávislými (Ci-Cé)alkylovými skupinami, až jednou oxoskupinou, až jednou (Cj-Céjalkylidenskupinou, přičemž hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, alkanoyloxyskupiny nebo oxoskupiny nejsou vázány na uhlík, který je vázán na dusík nebo na kyslík;
kde alkylové nebo alkylidenové substituenty R1 mohou být spojeny za vzniku 3- až 7členného nearomatického kruhu; a
- 12 CZ 294348 Β6 kde jestliže X znamená dusík, X je spojen s R1 jednoduchou vazbou a koncový uhlík R1, který spojuje R1 s N je nasycený;
(4) R3 (a) znamená vodík, (C]-C6)alkyl, nebo fenyl nebo fenylalkyl, kde alkyl znamená (Ci—Ce)alkyl a každý fenylový zbytek může být substituovaný stejnými substituenty jako jsou substituenty uvedené výše pro arylovou nebo heteroarylovou skupinu Rxa, (b) znamená -R12Z(Rxx)(Ryy)(R1+), kde R12 je vázán kN, Z má nezávisle stejný význam jako X, Rxx má nezávisle stejný význam jako Rx, R77 má nezávisle stejný význam jako Ry, R11 má nezávisle stejný význam jako R2, a R12 má nezávisle stejný význam jako R1, nebo (c) tvoří společně s R4 a znázorněným atomem dusíku následující kruh C:
kde jestliže je přítomen kruh C, tak R4* znamená vodík;
(5) n znamená 0 nebo 1, a jestliže n znamená 1, tak R3* znamená buď (Ci-Cejalkylovou skupinu s připojeným dusíkem majícím kladný náboj, nebo kyslík tvořící N-oxid a X znamená uhlík;
(5') Q společně se znázorněným kruhovým dusíkem a kruhovým uhlíkem nesoucím R5 tvoří kruh C, kde kruh C je 3- až 8členný kruh, 3- až 8členný kruh substituovaný 3- až óčlenným spiro-kruhem, nebo 3- až 8členný kruh anelovaný s 5- až óčlenným kruhem, kde anelovaný kruh, ve kterém není znázorněný dusík, může být aromatický nebo heteroaromatický, kde každá kruhová složka kruhu C může obsahovat až dva heteroatomy vybrané z kyslíku, síry nebo dusíku, včetně znázorněného dusíku, a zbytek znamená atomy uhlíku, přičemž kruhové atomy nezahrnují žádné jiné kvartémí atomy dusíku, než je znázorněný atom dusíku, a přičemž v nasycených kruzích jsou kruhové atomy dusíku odděleny od jiných kruhových heteroatomů nejméně dvěma mezilehlými atomy uhlíku;
a kde atomy uhlíku a dusíku v kruhu C mohou být substituované substituenty vybranými ze souboru sestávajícího z (Ci-C6)alkylu, (C2-C6)alkenylenu, kyanu, nitro, trifluormethylu, (C2-C7)alkoxykarbonylu, (Ci-Céjalkylidenu, hydroxylu, (Ci~C6)alkoxylu, oxo, hydroxykarbonylu nebo Ar, přičemž kruhové atomy substituované alkylidenem, hydroxykarbonylem nebo oxo jsou atomy uhlíku, a přičemž kruhové atomy substituované hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou jsou odděleny od jiných kruhových heteroatomů nejméně dvěma mezilehlými atomy uhlíku;
(6) R4 a R4* nezávisle znamenají vodík nebo (Ci-C6)alkylovou skupinu, nebo jeden z R4 a R4’ může znamenat (Ci-Cé)hydroxyalkyl; a (7) R5 znamená skupinu (CO)NR13R14, (CO)OR15, (CO)SR16, (SO2)NRI7R18, (PO)(OR,9)(OR20), (CR22)(OR23)(OR24), CN nebo tetrazol-5-yl, kde (a) R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 a R20 znamenají nezávisle vždy vodík, (C|-C8)alkylovou skupinu, která může zahrnovat (C3-C8)cykloalkylovou skupinu, kde uhlík spojený s kyslíkem v R1’ nebo sírou v R16 nemá více než
-13 CZ 294348 B6 sekundární rozvětvení, (Ci-Céjhydroxyalkyl, aminoalkyl, kde alkylová skupina znamená C2-C6alkyl a aminoskupina může být substituovaná až dvěma nezávislými (C|-C6)alkylovými skupinami, Ar-alkyl kde alkylová skupina znamená (C]-C6)alkyl, nebo Ar, (b) R22 znamená vodík nebo OR25 a (c) R23, R24 a R25 znamená vždy (Ct-C6)alkyl, fenyl, benzyl, acetyl, nebo je-li R22 vodík, alkylové skupiny R23 a R24 mohou být spojeny za vzniku 1,3-dioxolanu nebo 1,3-dioxanu;
kde aryly, heteroaryly, arylalkyly nebo heteroarylové části heteroarylalkylů mohou být substituované substituenty vybranými z fluoru, chloru, bromu, nitro, kyanu, hydroxy, trifluormethylu, amidosulfonylu s až dvěma nezávislými (Ci-Cg)-N-alkyIovými substitucemi, (Ci-C6)alkylu, (C2-C6)-alkenylu, (Ci-C6)alkylamino, dialkylamino, ve kterém každý alkyl nezávisle znamená (Ci~C6)alkyl, amino, (Ci~C6)alkoxylu, (C2-C7)alkanoylu, (C2-C7)alkanoyloxylu, trifluormethoxylu, hydroxykarbonylu, (C2-C7)alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, který může být Nsubstituován až dvěma nezávislými (C^-Cójalkylovými skupinami; (Ci-C6)alkylsulfonylu, amidino, který může být substituovaný až třemi (Ci-C^jalkylovými skupinami, nebo methylendioxylu nebo ethylendioxylu, kde oba kyslíky jsou v sousedních polohách na arylové nebo heteroarylové kruhové struktuře, a kde methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina může být substituovaná až dvěma nezávislými (Ci-C6)alkylovými skupinami;
kde R13 a R14 společně s atomem dusíku mohou tvořit 5- až 7členný kruh, kteiý může obsahovat jeden další heteroatom vybraný z kyslíku a síry;
přičemž tímto derivátem není N-(l,l-difenylpropyl)glycinamid nebo N-(l,l-difenylpropyl)glycinamid obsahující jednu nebo více halogenových substitucí na jednom nebo více fenylech a liší se od nich alespoň dvěma (a) substitucemi nebo (b) rozdíly v Rx, Ry, Rl, R3, R4, R4’ nebo R5;
pro použití při
1) léčení nebo prevenci schizofrenie,
2) zvýšení účinnosti léčení nebo prevence demence,
3) léčení nebo prevenci epilepsie,
4) léčení nebo prevenci spasticity,
5) léčení nebo prevenci svalových křečí,
6) léčení nebo prevenci bolesti,
7) prevenci zániku nervových buněk po mrtvici,
8) prevenci zániku nervových buněk u živočichů trpících neurodegenerativní chorobou,
9) léčení nebo prevenci poruch nálady,
10) podporu paměti nebo schopnosti učit se, nebo
11) léčení nebo prevenci poruch schopnosti učit se.
Ve výhodných provedeních tohoto aspektu vynálezu se jedná o deriváty glycinu popsané bezprostředně výše pro použití při
i) léčení nebo prevenci spasticity, která souvisí s epilepsií;
ii) léčení nebo prevenci spasticity spojené s mrtvicí, úrazem hlavy, roztroušenou sklerózou, poškozením míchy nebo dystonií;
iii) léčení nebo prevenci schizofrenie, demence nebo bolesti;
iv) léčení nebo prevenci Parkinsonovy choroby;
Alzheimerovy choroby, multiinfarktové demence, demence vyvolané AIDS, Huntingtonovy choroby, amyotrofické laterální sklerózy, nebo mrtvice nebo úrazu hlavy.
- 14CZ 294348 B6
Předmětem vynálezu je dále také použití substituovaného derivátu glycinu vzorce XI
nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde
Z+ představuje farmaceuticky vhodný kation a Z“ představuje farmaceuticky vhodný anion a indexy t a u nabývají k zajištění neutrality molekuly z hlediska náboje následujících hodnot: i) t=l, u=0; ii) t=0, u=l; nebo iii) t=0, u=0;
(1) X znamená dusík nebo uhlík, a jestliže X znamená dusík, tak R2 není přítomen;
(2) R2 (a) znamená vodík, (Ci-C6)alkyl, (C]-C6)alkoxy, kyan, (C2-C7)alkanoyl, aminokarbonyl, (Ci-Céjalkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokarbony, kde každý alkyl nezávisle znamená (Ci-Cé)alkyl, (b) zahrnuje hydroxy, fluor, chlor, brom nebo (C2-C7)-alkanoyloxy, když R1 neznamená aminoethylen, -O-R8 nebo -S-R8*, (c) tvoří dvojnou vazbu se sousedním atomem uhlíku nebo dusíku v jednom z R1, Rxb nebo Ryb, nebo (d) znamená R2a připojený přes R2b k X; nebo (e) znamená ethylenskupinu vytvářející druhou můstkovou strukturu uvedenou v odstavci (2ni) (d) (i);
(2') Rx znamená Rxa připojený přes Rxb k X;
(2) Ry znamená Rya připojený přes Ryb k X;
(2') Rxa, Rya a R2a nezávisle znamenají skupinu Ar, kterou je aryl, heteroaryl, adamantyl nebo 5- až 7členný nearomatický kruh obsahující 0 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíku, síry a dusíku, kde (a) aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, (b) heteroaryl zahrnuje pětičlenný kruh, šestičlenný kruh, šestičlenný kruh anelovaný s pětičlenným kruhem, pětičlenný kruh anelovaný se šestičlenným kruhem, nebo šestičlenný kruh anelovaný se šestičlenným kruhem, kde heteroaryl je aromatický a obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíku, síry a dusíku, a zbývající atomy kruhu jsou atomy uhlíku, (c) každý z Rxa, Rya a r2a může být nezávisle substituovaný jednou skupinou zvolenou z Rq, RrO- nebo RsS~, kde každý z Rq, Rr a Rs nezávisle znamená Ar, adamantyl nebo 5- až 7členný nearomatický kruh sestávající z kruhové struktury definované pro Rxa, a (d) Rxa, Rya, R2a, Rq, Rr a Rs mohou být navíc substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, nitro, hydroxy, kyanu, trifluormethylu, amidosulfonylu s až dvěma nezávislými (Ci-C6)-N-alkylovými substitucemi, adamantylu, (Ci-C]2)alkylu, (C|-Ci2)alkenylu, amino, (Ci-C6)alkylamino, dialkylamino, ve kterém každý alkyl nezávisle znamená (Ct—C6)alkyl, (C|-C6)alkoxylu, (C2-C7)alkanoylu, (C2-C7)alkanoyloxylu, trifluormethoxylu, hydroxykarbonylu, (C2-C7)alkoxykarbonylu, aminokarbonylu,
-15 CZ 294348 B6 jehož atomy vodíku mohou být nezávisle nahrazeny až dvěma (Ci-Céjalkylovými skupinami; (Ci-C6)alkylsulfonylu, amidino, který může být nezávisle substituovaný až třemi (Cj-C6)alkylovými skupinami, nebo methylendioxylu nebo ethylendioxylu, kde oba kyslíky jsou v sousedních polohách na arylové nebo heteroarylové kruhové struktuře, a kde methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina může být substituovaná až dvěma nezávislými (Ci~C6)alkylovými skupinami, a kde:
(i) substituce na Rxa, Rya a R2a mohou být kombinovány tak, že vytvářejí první můstek mezi dvěma Rxa, Rya a R2a zahrnující (1) (Ci-C2)alkyl nebo alkenyl, které mohou být nezávisle substituované jednou nebo více (Ci-C6)alkylovými skupinami nebo skupinou R2, kde R2 je ethylen, za vzniku druhé můstkové struktury, (2) síru, (3) kyslík, (4) amino, kde jeden vodík může být nahrazen (Ci-C6)alkylovou skupinou, (5) karbonyl, (6) -CH2(=O)-, kde až dva atomy vodíku mohou být nahrazeny nezávislými (Ci-Céjalkylovými skupinami, (7) -C(=O)-O-, (8) -CH2-O-, kde až dva atomy vodíku mohou být nahrazeny až dvěma nezávislými (Ci-Céjalkylovými skupinami, (9) -C(=O)N(R24), kde R24 znamená vodík nebo (Ci-Ce)alkylovou skupinu, (10) -CH2-NH-, kde až tři atomy vodíku mohou být nahrazeny (Ci-C6)alkylovými skupinami, nebo (11) -CH=N-, kde vodík může být nahrazen (Ci-Cé)alkylovou skupinou, nebo kde dva z Rxa, Rya a R2a mohou být přímo spojeny jednoduchou vazbou;
(2>v) Rxb a R2b nezávisle znamenají jednoduchou vazbu nebo (C^-C^alkylenovou skupinu;
(2V) Ryb znamená jednoduchou vazbu, oxa, (C|-C2)alkylen, ethenylen nebo -CH=, kde dvojná vazba je vazba s X, thia, methylenoxy nebo methylenthio, nebo buď -N(R6 *), nebo -CH2-N(R6*)-> kde R6 a R6’ znamená vodík nebo (Ci-C6)alkylovou skupinu, přičemž jestliže X znamená dusík, tak X není vázán na další heteroatom;
(3) R1 zahrnuje alifatickou skupinu s přímým řetězcem (C2-C3); kde X znamená uhlík, =N-O-(ethylen), kde dvojná vazba je připojena k X, kde X znamená uhlík a Ryb neobsahuje heteroatom připojený k X; -O-R8 nebo -S-R , kde R8 nebo R8* znamená ethylen nebo ethenylen a O nebo Sje vázán kX, kde X znamená uhlík a Ryb neobsahuje heteroatom připojený kX; aminoethylen, kde aminoskupina je vázaná k X;
kde R' může být substituovaný až jednou hydroxyskupinou, až jednou (Ci-C6)alkoxyskupinou nebo až jednou (C2-£7)alkanoyloxyskupinou, až dvěma nezávislými (C|-C6)alkylovými skupinami, až jednou oxoskupinou, až jednou (Ci-Cejalkylidenskupinou; přičemž hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, alkanoyloxyskupiny nebo oxoskupiny nejsou vázány na uhlík, který je vázán na dusík nebo na kyslík;
kde alkylové nebo alkylidenové substituenty R1 mohou být spojeny za vzniku 3- až 7členného nearomatického kruhu; a kde jestliže X znamená dusík, X je spojen s R1 jednoduchou vazbou a koncový uhlík R1, který spojuje R1 s N je nasycený;
(4) R3 (a) znamená vodík, (C]-C6)alkyl, nebo fenyl nebo fenylalkyl, kde alkyl znamená (Ci—Ce)alkyl a každý fenylový zbytek může být substituovaný stejnými substituenty jako jsou substituenty uvedené výše pro arylovou nebo heteroarylovou skupinu Rxa, (b) znamená
-R^ZÍR^XR^XR11), kde R12 je vázán kN, Z má nezávisle stejný význam jako X, R“ má nezávisle stejný význam jako Rx, R57 má nezávisle stejný význam jako Ry, R11 má nezávisle stejný význam jako R2, a R12 má nezávisle stejný význam jako R1, nebo (c) tvoří společně s R4 a znázorněným atomem dusíku následující kruh C:
-16CZ 294348 B6
R4'
kde jestliže je přítomen kruh C, tak R4* znamená vodík;
(5) n znamená 0 nebo 1, a jestliže n znamená 1, tak R3* znamená buď (Ci-Céjalkylovou skupinu s připojeným dusíkem majícím kladný náboj, nebo kyslík tvořící N-oxid a X znamená uhlík;
(5') Q společně se znázorněným kruhovým dusíkem a kruhovým uhlíkem nesoucím R5 tvoří kruh C, kde kruh C je 3- až 8členný kruh, 3- až 8členný kruh substituovaný 3- až óčlenným spiro-kruhem, nebo 3- až 8členný kruh anelovaný s 5- až óčlenným kruhem, kde anelovaný kruh, ve kterém není znázorněný dusík, může být aromatický nebo heteroaromatický, kde každá kruhová složka kruhu C může obsahovat až dva heteroatomy vybrané z kyslíku, síry nebo dusíku, včetně znázorněného dusíku, a zbytek znamená atomy uhlíku, přičemž kruhové atomy nezahrnují žádné jiné kvartémí atomy dusíku, než je znázorněný atom dusíku, a přičemž v nasycených kruzích jsou kruhové atomy dusíku odděleny od jiných kruhových heteroatomů nejméně dvěma mezilehlými atomy uhlíku;
a kde atomy uhlíku a dusíku v kruhu C mohou být substituované substituenty vybranými ze souboru sestávajícího z (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenylenu, kyanu, nitro, trifluormethylu, (C2-C7)alkoxykarbonylu, (Ci-C6)alkylidenu, hydroxylu, (C^-Céjalkoxylu, oxo, hydroxykarbonylu nebo Ar, přičemž kruhové atomy substituované alkylidenem, hydroxykarbonylem nebo oxo jsou atomy uhlíku, a přičemž kruhové atomy substituované hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou jsou odděleny od jiných kruhových heteroatomů nejméně dvěma mezilehlými atomy uhlíku;
(6) R4 a R4* nezávisle znamenají vodík nebo (Ci-C6)alkylovou skupinu, nebo jeden z R4 a R4 může znamenat (Ci-Cgjhydroxyalkyl; a (7) R5 znamená skupinu (CO)NR13R14, (CO)OR15, (CO)SR16, (SO2)NR17R18, (PO)(OR19)(OR20), (CR22)(OR23)(OR24), CN nebo tetrazol-5-yl, kde (a) R13, R14, Ř15, R16, R17, R18, R19 a R20 znamenají nezávisle vždy vodík, (Ci-Cg)alkylovou skupinu, která může zahrnovat (C3-Cg)cykloalkylovou skupinu, kde uhlík spojený s kyslíkem v R15 nebo sírou v R16 nemá více než sekundární rozvětvení, (C2-C6)hydroxyalkyl, aminoalkyl, kde alkylová skupina znamená C2-C6alkyl a aminoskupina může být substituovaná až dvěma nezávislými (Ci-Cé)alkylovými skupinami, Aralkyl, kde alkylová skupina znamená (C]-C6)alkyl, nebo Ar, (b) R22 znamená vodík nebo OR25 a (c) R23, R24 a R25 znamená vždy (Ci-C6)alkyl, fenyl, benzyl, acetyl, nebo je-li R22 vodík, alkylové skupiny R23 a R24 mohou být spojeny za vzniku 1,3-dioxolanu nebo 1,3-dioxanu;
kde aryly, heteroaryly, arylalkyly nebo heteroarylové části heteroarylalkylů mohou být substituované substituenty vybranými z fluoru, chloru, bromu, nitro, kyanu, hydroxy, trifluormethylu, amidosulfonylu s až dvěma nezávislými (C|-C6)-N-alkylovými substitucemi, (Ci-C6)alkylu, (C2-C6)-alkenylu, (Ci-C6)alkylamino, dialkylamino, ve kterém každý alkyl nezávisle znamená (Ci—C6)alkyl, amino, (Ci-C6)alkoxylu, (C2-C7)alkanoylu, (C2-C7)alkanoyloxylu, trifluormethoxylu, hydroxykarbonylu, (C2-C7)alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, který může být N- 17CZ 294348 B6 substituován až dvěma nezávislými (Ci-Cejalkylovými skupinami; (Ci-Cs)alkylsulfonylu, amidino, který může být substituovaný až třemi (Ci-Cejalkylovými skupinami, nebo methylendioxylu nebo ethylendioxylu, kde oba kyslíky jsou v sousedních polohách na arylové nebo heteroarylové kruhové struktuře, a kde methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina může být substituovaná až dvěma nezávislými (Q-CeJalkylovými skupinami;
kde R13 a R14 společně s atomem dusíku mohou tvořit 5- až 7členný kruh, který může obsahovat jeden další heteroatom vybraný z kyslíku a síry;
pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci epilepsie, spasticity, svalových křečí, nebo poruch nálady.
V souvislosti s vynálezem byly také vyvinuty variantní způsoby přípravy výše definovaných substituovaných derivátů glycinu, které v širším kontextu také tvoří jeden z aspektů tohoto vynálezu, přestože nejsou předmětem připojených patentových nároků. Tyto způsoby zahrnují:
A) reakci sloučeniny jednoho z následujících vzorců
1)
/ Ry kde L1 znamená odštěpitelnou skupinu při nukleofilní substituci se sloučeninou vzorce
2)
B) reakci sloučeniny vzorce
1) 3r 2r
/
R1'
- 18CZ 294348 B6 kde L2 znamená odštěpitelnou skupinu při nukleofilní substituci.
Podle dalšího provedení vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny podle vynálezu který zahrnuje:
A) redukční alkylaci sloučeniny vzorce
1)
se sloučeninou vzorce
2)
Ry kde R1* se liší od R1 v tom, že postrádá atom uhlíku, který je součástí aldehydového karbonylu, nebo
B) redukční alkylaci sloučeniny vzorce
1)
NHj se sloučeninou vzorce
2)
R4
Podle dalšího provedení vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny podle vynálezu, který zahrnuje redukční alkylaci RdNH2 se sloučeninou vzorce
-19CZ 294348 B6 kde Rd a Rc nezávisle mají stejný význam jaký je uveden pro Rx a kde R27 má stejný význam jako R1 s výjimkou toho že neobsahuje dusík, kyslík nebo síru, a neobsahuje žádné dvojné vazby konjugované s výše znázorněnou karbonylovou skupinou.
Podle dalšího provedení vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny podle vynálezu zahrnující reakci RfOH nebo R^SH se sloučeninou vzorce
za tvorby etheru nebo thioetheru, kde Rf a R** nezávisle mají stejný význam jaký je uveden pro Rx, a kde R27 má stejný význam jaký je uveden pro R1 s tou výjimkou, že nezahrnuje dusík, kyslík nebo síru a neobsahuje žádné dvojné vazby na atomu vázaném kvýše znázorněnému L5-substituovanému atomu uhlíku, a kde L5 znamená odštěpitelnou skupinu při nukleofilní substituci.
Způsob podle vynálezu dále zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce
náhradou hydroxylové skupiny ve sloučenině vzorce
další nukleofilní substitucí odštěpitelnou skupinou. Výhodně tento způsob zahrnuje reakci sloučeniny vzorce
s azodikarboxylátem v přítomnosti fosfinové sloučeniny.
Podle dalšího provedení vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny podle vynálezu zahrnující reakci ReM se sloučeninou vzorce
-20 CZ 294348 B6 za tvorby sloučeniny vzorce
kde Re nezávisle má stejný význam jaký je definován pro Rx, a kde M znamená kov obsahující substituent jako je ReM organokovové činidlo.
Podle dalšího provedení vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny podle vynálezu zahrnující dehydrataci sloučeniny vzorce
za tvorby sloučeniny vzorce
kde C* (terciární atom uhlíku označený „*“) má se sousedním atomem uhlíku dvojnou vazbu, R28* a R28 mají význam uvedený pro R1 s tím rozdílem, že R28* a R28 neobsahují heteroatom.
Podle dalšího provedení vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny podle vynálezu zahrnující redukci sloučeniny vzorce
kde C* má se sousedním atomem uhlíku dvojnou vazbu a Rc má nezávisle stejný význam jaký je uveden pro Rx, za tvorby sloučeniny vzorce
Podle dalšího provedení vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny kterou je možné použít pro přípravu sloučeniny podle vynálezu, kde tento způsob zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce:
-21 CZ 294348 B6
pomocí sloučeniny vzorce
a pomocí sloučeniny vzorce
kde L3 znamená skupinu odštěpitelnou při nukleofilní substituci.
Podle dalšího provedení vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny podle vynálezu, kde tento způsob zahrnuje reakci sloučeniny vzorce
R5
R4*
R4 s Ar-Q, kde Ar znamená arylovou skupinu substituovanou skupinou přitahující elektrony nebo heteroarylovou skupinu substituovanou skupinou přitahující elektrony, a kde Q znamená halogenid (výhodně fluor nebo chlor), za tvorby
Podle dalšího provedení vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny, kterou je možné použít k přípravě sloučeniny podle vynálezu, kde tento způsob zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce X:
-22CZ 294348 B6
R< -SOjAr N
reakcí sloučeniny vzorce
s R^NHSOjAr. Tento způsob může dále zahrnovat konverzi sloučeniny vzorce X na:
Rd\ 3 ^NH 3R
Podle dalšího provedení vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny, kterou lze použít io k přípravě sloučeniny podle vynálezu, kde tento způsob zahrnuje reakci sloučeniny vzorce
HO
se sloučeninou vzorce
Podle dalšího provedení vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny, kterou lze použít k přípravě sloučeniny podle vynálezu, kde tento způsob zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce:
-23 CZ 294348 B6
a kde uvedená syntéza zahrnuje redukci ketonu ve sloučenině vzorce
Přehled obrázků na výkresech
Na obrázku 1 je znázorněno několik reakcí, které lze použít v syntézách sloučenin podle vynálezu.
Na obrázku 2 jsou znázorněny typické syntézy využité při přípravě sloučenin podle vynálezu.
Na obrázku 3 jsou znázorněny další typické syntézy využité při přípravě sloučenin podle vynálezu.
Na obrázku 4 jsou znázorněny další typické syntézy využité při přípravě sloučenin podle vynálezu.
Definice
Následující výrazy mají níže uvedené významy.
„Přísada“. Přísady jsou farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické nosné látky vhodné pro parenterální, enterální (například orální nebo inhalační) nebo topickou aplikaci, které nežádoucím způsobem nereagují s aktivními složkami. Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, vodu, solné roztoky, alkoholy, arabskou klovatinu, benzylalkoholy, želatinu, sacharidy, jako je laktóza, amylóza nebo škrob, stearan hořečnatý, talek, kyselina křemičitá, hydroxymethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon a podobně.
„Účinné množství“. Výraz „účinné množství“, který lékaři znají, v tomto textu zahrnuje množství účinné k (1) snížení, zlepšení nebo eliminaci jednoho nebo více symptomů choroby určené k léčení, k (2) vyvolání farmakologické změny vztažené k chorobě určené k léčení, nebo (3) k prevenci nebo snížení frekvence výskytu choroby.
„Prevence zániku nervových buněk“. K „prevenci“ zániku nervových buněk dochází, jestliže dojde ke snížení množství mrtvých buněk oproti předpokládanému stavu bez podávání sloučeniny podle vynálezu.
„Oxo substituce“. Označování substituentů „oxo“ se týká substitucí , =0“.
-24CZ 294348 B6
Podrobný popis
Sloučeniny podle vynálezu se obecně připraví podle jednoho z následujících schémat přípravy, i když pracovníkům v oboru budou zřejmá i alternativní schémat přípravy.
Reakce 2
2r
Ry
+
Ry
Substituenty L1 a I? v reakci 1 nebo v reakci 2 znamenají dobře odštěpitelné skupiny při nukleofilní substituci jako je halogenid, zejména bromid, tosylát, brosylát (p-brombenzen io sulfonát) a podobně. Reakce se výhodně provede v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný nebo terciární amin jako je diizopropylethylamin. Jestliže odštěpitelnou skupinu tvoří halogenid, výhodně se reakce provede v přítomnosti jodidové soli jako je jodid draselný. Vhodná organická rozpouštědla zahrnují například methanol, dioxan, acetonitril nebo dimethylformamid. Reakce 1 se výhodně provede v rozmezí teplot od asi 50 °C do asi 100 °C. Reakce 2 se výhodně provede 15 v rozmezí teplot od asi 15 °C do asi 40 °C. Omezení vyšších teplot přispívá ke snížení tvorby dalších alkylačních produktů. Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že reakce 2 by měla být prováděna se sloučeninami které nemají kruh C.
-25 CZ 294348 B6
Reakce 3
Reakce 4
R*
R4
R1’ v reakci 3 odpovídá definici pro R1 s výjimkou nepřítomnosti atomu uhlíku, který je ve výchozí složce součástí aldehydové skupiny. Redukční alkylaci podle reakce 3 nebo reakce 4 lze provést několika známými způsoby (viz například „Reductive Alkylation“, W. S. Emerson, Qrganic Reactions, Vol. 4, John Wiley & Sons, 1948, str. 174 a další) které zahrnují reakci s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru jako je palladium na uhlíku, reakci s kyanoborohydridem sodným nebo reakci s triacetoxyborohydridem sodným jestliže jsou přítomny skupiny labilní na katalytickou hydrogenaci. Je nutné si uvědomit, že při reakci vzniká meziproduktové Schiffova báze, a její redukcí vzniká uvedená vazba. Tuto meziproduktovou Schiffovu bázi lze izolovat a následně redukovat v samostatné reakci. Volba rozpouštědla bude záviset na faktorech, jako je rozpustnost výchozích složek, stupeň, jakým rozpouštědlo podporuje dehydratační reakci za tvorby Schiffovy báze, a vhodnost rozpouštědla pro proces redukce. Vhodná rozpouštědla pro katalytickou hydrogenaci při redukci Schiffovy báze zahrnují ethanol. Vhodná rozpouštědla při použití borohydridu k redukci Schiffovy báze zahrnují alkoholy jako je methanol nebo ethanol.
V některých případech lze při reakci použít vysušování k podpoře dehydratační reakce kterou vzniká Schiffova báze, která se pak redukuje. Toto vysušování zahrnuje refluxování k odstranění vody za zvolených podmínek ve formě azeotropu, nebo použití molekulových sít nebo dalších sušicích prostředků. Vhodné reakční teploty jsou v rozmezí od asi 20 °C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla.
V reakci 5, znázorněné na obrázku 1, Rc má nezávisle stejný význam jaký je definován pro Rx. Výchozí složku I lze připravit například využitím způsobu uvedeného v následující reakci 13 (mechanizmus je podobný jako v reakci 1):
-26CZ 294348 B6
Reakce 13:
kde R27 je definován stejně jako R1 s tím rozdílem, že nezahrnuje dusík, kyslík nebo síru a nemá žádnou dvojnou vazbu konjugovanou s výše uvedenou karbonylovou skupinou, a L3 znamená dohře odštěpitelnou skupinu při nukleofilní substituci jako je halogenid, zejména bromid, tosylát, brosylát (p-brombenzen sulfonát) a podobně.
Při reakci 5 znázorněné na obrázku 1, reaguje Rd-NH2 se sloučeninou I za tvorby sloučeniny II za podmínek umožňujících redukční alkylaci, jak jsou uvedeny pro reakci 3 a reakci 4. Rd má nezávisle stejný význam, jaký je definován pro Rx. Alternativně lze sloučeninu II připravit podle reakce 18 reakcí Rd-NH2 se sloučeninou VIII za podmínek uvedených pro reakci 1.
Při reakci 6 znázorněné na obrázku 1, má Re nezávisle stejný význam jaký je definován pro Rx. Při reakci 6 reaguje sloučenina I s organokovovým činidlem jako je aryllithium nebo aryl- nebo arylalkyl- Grignardova činidlo za tvorby sloučeniny III, způsobem uvedeným například v sekci 5.1.2. práce Cary a Sundberg, Advanced Organic Chemistry, část 2, Plenům, New York, 1977, str. 170-170 a v pracech tam citovaných. Tato reakce je podrobněji popsána níže při syntéze sloučeniny A32 (stupeň 2 příkladu 5A). Pracovníci běžně zkušení v oboru si jistě budou vědomi, že v určitých případech, kdy R5 zahrnuje esterovou skupinu, může organokovové činidlo reagovat s touto esterovou skupinou; v těchto případech je výtěžek požadovaného produktu příliš nízký, a je možné změnit rozpouštědlo, organokovové činidlo nebo substituci esterovou skupinou.
Při reakci 7 znázorněné na obrázku 1, se sloučenina III podrobí podmínkám vhodným pro dehydrataci za tvorby dvojné vazby ve sloučenině IV. Tyto podmínky jsou například popsané v práci H. Weiland, Ber. 45: 484 a další (1912), kde sloučenina III se zahřívá s acetanhydridem při teplotě zpětného toku. Ve znázorněném provedení se vytvoří dvojná vazba s atomem uhlíku sousedním s R27. Dvojná vazba s touto orientací bude obvykle vznikat jestliže Rc a Re budou znamenat arylovou nebo heteroarylovou skupinu a uhlík sousední R27 je nasycený a není plně substituovaný, přičemž však jsou možné i další orientace v závislosti na uspořádání Rc, Re a R27.
Při reakci 8 znázorněné na obrázku 1, se sloučenina IV redukuje za tvorby sloučeniny V použitím některého ze známých způsobů pro redukci dvojných vazeb uhlík—uhlík, jako je katalytická hydrogenace v přítomnosti vhodného hydrogenačního katalyzátoru. Příklad tohoto způsobu je uveden níže pro sloučeninu A4 (příklad 10).
-27CZ 294348 B6
Při reakci 9 znázorněné na obrázku 1, se sloučeninou III acyluje například acetanhydridem v přítomnosti katalyzátoru pro acylaci jako je 4-dimethylaminopyridin, v této souvislosti je třeba uvést, že R3 nemůže znamenat vodík, i když při reakci 9 je možné dusík chránit vhodnou chránící skupinou a po reakci obnovit substituci vodíkem.
Při reakci 10 znázorněné na obrázku 1, se ketonová část sloučeniny I redukuje, například některým z noha známých způsobů pro selektivní redukci ketonů jako je způsob s tri-íerc-butoxy-tetrahydrohlinitanem lithným. Příklad tohoto způsobu je uveden níže při přípravě sloučeniny A31 (stupeň 1 příkladu 8A).
Při reakci 11 znázorněné na obrázku 1, se hydroxylová skupina sloučeniny VII nahradí odštěpitelnou skupinou L5, kde odštěpitelná skupina znamená například chlor nebo brom, reakcí sloučeniny VII například s thionylchloridem nebo thionylbromidem. Příklad tohoto způsobuje uveden níže při přípravě sloučeniny A31 (stupeň 2 příkladu 8A).
Při reakci 12 znázorněné na obrázku 1, kde Rf má nezávisle stejný význam jaký je definován pro Rx, reaguje sloučenina VIII s RfOH v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný nebo hydrid sodný. Alternativně lze připravit thio-analog, sloučeninu IX reakcí VIII s fSH. Příklad tohoto způsobu je uveden níže při přípravě sloučeniny A31 (stupeň 3 příkladu 8A). Transformační reakce 11 a 12 lze provést v jedné nádobě například reakcí podle Mitzunobu jak je uvedeno v příkladu 8C, stupni 1 a 8D, stupni 2. Alternativně lze sloučeninu VII nechat přímo reagovat s arylhalogenidem nebo chloridem, výhodně arylfluoridem nebo chloridem, za tvorby sloučeniny IX způsobem popsaným v patentu US 5 166 437 a 5 362 886. Je třeba si uvědomit, že typický arylhalogenid použitý v této reakci bude obvykle obsahovat skupinu přitahující elektrony která tuto reakci usnadňuje, jako je trifluormethylskupina nebo nitroskupina v poloze para. Pro tuto reakci je rovněž vhodný 1-fluomaftalen, protože kruh kondenzovaný na kruh obsahující fluor je kruh přitahující elektrony.
Při reakci 19, reaguje sloučenina VII s RdNHSO2Ar za vzniku sloučeniny X a tato reakce je popsaná v příkladu 8C, stupni 1. Při reakci 20, se sloučenina X převede na sloučeninu II způsobem popsaným například v příkladu 8C, stupni 2.
Je možné volit z mnoha dalších dobře známých syntetických postupů. Například kyseliny lze připravit hydrolýzou odpovídajících esterů. Aminové deriváty lze vytvářet alkylací primárních, sekundárních nebo terciárních aminů. Sloučeniny obsahující více dvojných vazeb lze hydrogenovat za tvorby odpovídajících jednoduchých vazeb. N-oxidové sloučeniny podle vynálezu se obvykle vytvoří na odpovídajícím terciárním dusíku známými gjůsoby.
V některých případech je třeba výše uvedené postupy modifikovat, například použitím chránících skupin, k zabránění vedlejších reakcí vyvolaných reaktivními skupinami, jako jsou reaktivní skupiny včleněné do heterocyklických kruhů nebo připojené jako substituenty.
Sloučeniny podle vynálezu lze také připravit přizpůsobením klasických přístupů provedení v roztoku na provedení na nerozpustném nosiči. Například R13, R15, R16, R17 a R20 mohou znamenat zbytky jiné než vodík představující funkcionalizovanou pryskyřici nebo vhodně zvolenou spojovací sloučeninu připojenou k funkcionalizované pryskyřici. Spojovací sloučenina a funkční skupina reprezentovaná jako R5 by měly být za podmínek použitých pro výše popsané reakce stabilní. Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých R13, R15, R16, R17 a R20 znamenají vodík, se pak z pryskyřice nebo spojovací sloučeniny odštěpí, přičemž zbytek molekuly zůstane intaktní. Například v práci Zuckermann a sp., J. Am. Chem Soc., 114, 10646-10647, (1992) a v práci Spellmeyer a sp., WO 95/04072 je popsaná syntéza peptidů [oligo-(N-substituované glyciny)] na nerozpustném nosiči s použitím automatického zařízení pro syntézu. Za podobných podmínek, acylaci polystyrenamidové pryskyřice podle Řinka kyselinou bromoctovou v přítomnosti Ν,Ν'-diizopropylkarbodiimidu, s následným vytěsněním bromu N-substituovaným aminem (reakce 2) a štěpením lze získat N-substituované glycinamidy (R13 a R14 znamenají vodík.
-28 CZ 294348 B6
Použitím popsaných reakcí, zahrnujících hydrolýzy esterů, alkylace aminů nebo hydrogenační reakce byly připraveny následující sloučeniny podle vynálezu:
A7
OH u O
-29CZ 294348 B6
-30CZ 294348 B6
-31 CZ 294348 B6
A34
F
-32CZ 294348 B6
O
-33 CZ 294348 B6
-34CZ 294348 B6
-35 CZ 294348 B6
-36CZ 294348 B6
-37CZ 294348 B6
-38CZ 294348 B6
-39CZ 294348 B6
-40CZ 294348 B6
-41 CZ 294348 B6
-42 CZ 294348 B6
-43 CZ 294348 B6
-44CZ 294348 B6
-45CZ 294348 B6
B17
-46CZ 294348 B6
Sloučenina A12 je bis-alkylační vedlejší produkt syntézy sloučeniny A9 při reakci 1.
Sloučeniny podle vynálezu které obsahují =N-O- lze připravit například alkylací aminu (jako je sarkosin nebo glycin) pomocí 0-(2-halogenethyl)alkanon-oximů, které lze připravit kondenzací alkanonů s hydroxylaminem s následnou O-alkylací (například s dihalogenethanem).
Je zřejmé, že mnoho sloučenin uvedených v tomto popise je dostupných ve formě solí a že jsou vhodné pro použití podle vynálezu nebo při syntéze sloučenin podle vynálezu. Způsob podle vynálezu se také předpokládá, že v určitých případech, kdy existují stereoizomery, tak jeden tento izomer může být více účinný než druhý; v tomto případě je žádoucí izolovat tuto izomemí formu. Vynález však samozřejmě zahrnuje oba jednotlivé stereoizomery a racemické směsi. Jak je v popise uvedeno, chemické způsoby přípravy, které vycházejí například z obchodně dostupných, opticky čistých výchozích složek (nebo které jsou připraveny enantioselektivními reakcemi) lze použít k syntéze uvedených opticky čistých forem sloučenin podle vynálezu. Je zřejmé, že tyto opticky čisté sloučeniny jsou rovněž v rozsahu vynálezu. Enantiomemí přebytek („ee“) lze zvyšovat přečišťovacími způsoby, jako je krystalizace nebo chromatografie na chirálních nosičích. Enantiomemí přebytek lze kvantitativně stanovit více analytickými způsoby zahrnujícími NMR, měření optické otáčivosti a vhodné chromatografické postupy.
Kromě toho jsou příbuzné sloučeniny popsány ve dvou US patentových přihláškách podaných současně se základní přihláškou jako US Seriál No. 08/655,912 (Docket č. 317743-106, Orgnyanov a sp.), US Seriál No. 08/655,847 (Docket No. 317743-107, Ognyanov a sp.), US Seriál No. 08/807,682 (Pharmaceutical for Treatment of Neuropsychiatric and Neurological Disorders, Docket No. 317/743-106A, Ognyanov a sp.) a US Seriál No. 08/807,681 (Pharmaceutical for Treating of Neurological and Neuropsychiatric Disorders, Docket No. 317743-107A, Ognyanov a sp.
-47CZ 294348 B6
Ve výhodném provedení je splněna nejméně jedna z podmínek:
jestliže R,s znamená vodík a R1 znamená propylenovou skupinu, tak je splněna nejméně jedna (výhodně nejméně dvě, ještě výhodněji nejméně tři) z následujících podmínek: (1) ani Rx a ani Ry neznamená p-fluorfenylovou skupinu, (2) jeden z Rx a Ry zahrnuje heteroarylovou skupinu, (3) Ry znamená skupinu zahrnující arylalkyl, heteroarylalkyl, aryloxy, heteroaryloxy, arylmethoxy, heteroarylmethoxy, arylthio, heteroarylthio, arylmethylthio, heteroarylmethylthio, Ar-N(R6)- nebo Ar-CH2-N(R6*)-, (4) R2 znamená RxaRxb—, (5) R2* neznamená vodík, (6) R3 neznamená vodík, (7) n je 1, nebo (8) R3 a R4 tvoří kruh Q;
jestliže R15 znamená vodík a R1 znamená ethylenovou skupinu nebo X-R1 znamená prop-l-enylenovou skupinu, tak je splněna nejméně jedna (výhodně nejméně dvě, ještě výhodněji nejméně tři) z následujících podmínek: (1) arylová skupina nejméně jednoho z Rx a Ry je substituovaná radikálem kterým není vodík, (2) jeden z Rx a Ry zahrnuje heteroarylovou skupinu, (3) Ry znamená skupinu zahrnující arylalkyl, heteroarylalkyl, aryloxy, heteroaryloxy, arylmethoxy, heteroarylmethoxy, arylthio, heteroarylthio, arylmethylthio, heteroarylmethylthio, Ar-N(R6)- nebo Ar-CH2-N(R6*)-, (4) R2 znamená RxaRxb—, (5) R2* neznamená vodík, (6) R3 neznamená vodík, (7) n je 1, nebo (8) R3 a R4 tvoří kruh Q;
jestliže R5 znamená C(O)NH2, tak je splněna nejméně jedna (výhodně nejméně dvě, ještě výhodněji nejméně tři) z následujících podmínek: (1) arylová skupina nejméně jednoho z Rx a Ry je substituovaná radikálem kterým není vodík, (2) jeden z Rx a Ry zahrnuje heteroarylovou skupinu, (3) Ry znamená skupinu zahrnující arylalkyl, heteroarylalkyl, aryloxy, heteroaryloxy, arylmethoxy, heteroarylmethoxy, arylthio, heteroarylthio, arylmethylthio, heteroarylmethylthio, Ar-N(R6)- nebo Ar-CH2-N(R6*)-, (4) R2 znamená RxaRxb—, (5) R2* neznamená vodík, (6) R3 neznamená vodík, (7) n je 1, nebo (8) R1 neznamená ethylenovou skupinu, (9) R3 a R4 tvoří kruh Q;
jestliže R13 znamená vodík a R14 znamená (3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)methylen, tak je splněna nejméně jedna (výhodně nejméně dvě, ještě výhodněji nejméně tři) z následujících podmínek: (1) arylová skupina nejméně jednoho z Rx a Ry je substituovaná radikálem kterým není vodík, (2) jeden z Rx a Ry zahrnuje heteroarylovou skupinu, (3) Ry znamená skupinu zahrnující arylalkyl, heteroarylalkyl, aryloxy, heteroaryloxy, arylmethoxy, heteroarylmethoxy, arylthio, heteroarylthio, arylmethylthio, heteroarylmethylthio, Ar-N(R6)- nebo Ar-CH2-N(R6*)-, (4) R2 znamená RxaRxb-, (5) R2* neznamená vodík, (6) R3 neznamená vodík, (7) n je 1, nebo (8) R3 a R4 tvoří kruh Q; a jestliže R2 znamená fenylovou, p-methylfenylovou nebo p-methoxyfenylovou skupinu, tak je splněna nejméně jedna (výhodně nejméně dvě, ještě výhodněji nejméně tři) z následujících podmínek: (1) arylové skupiny Rx a Ry nejsou substituované p-methylfenylovou nebo p-methoxyfenylovou skupinou, (2) arylová skupina nejméně jednoho z Rx a Ry je substituovaná radikálem který neznamená vodík, (3) jeden z Rx a Ry zahrnuje heteroarylovou skupinu, (4) Ry znamená skupinu zahrnující arylalkyl, heteroarylalkyl, aryloxy, heteroaryloxy, arylmethoxy, heteroarylmethoxy, arylthio, heteroarylthio, arylmethylthio, heteroarylmethylthio, Ar-N(R6)- nebo Ar-CH2-N(R6’)-, (5) R1 neznamená aminoethylenovou skupinu, OR8 nebo SR8*, (6) n je 1, nebo (7) R3 a R4 tvoří kruh Q.
Podle jednoho výhodného provedení způsobu podle vynálezu, zejména při léčení nebo prevenci epilepsie nebo spasticity nebo při podpoře paměti, tyto sloučeniny odpovídající výše uvedenému odstavci (f)-48CZ 294348 B6
Geny pro přenos glycinu a jejich odpovídající genové produkty jsou odpovědné za zpětné vychytávání glycinu ze synaptických mezer do presynaptických nervových zakončení nebo do gliálních buněk a ukončují tak účinek glycinu. Neurologické choroby nebo poruchy související s chybným řízením aktivity receptoru glycinu, nebo stavů které by bylo možné léčit terapeutickými prostředky které modulují aktivitu receptoru glycinu, zahrnují spasticitu (Becker, FASEB Joumal, 4, 2767-2774 (1990)), a vědomí bolesti (Yaksh, Pain, 37, 111-123 (1989)). Navíc, glycin interaguje s receptory N-methyl-D-aspartatu, což má souvislost s poruchami paměti a schopnosti se učit, a s určitými klinickými stavy jako je epilepsie, Alzheimerova choroba a další choroby spojené s kognitivní funkcí, a schizofrenie. Viz Rison a Stanton, Neurosci. Biobehav. Rev., 19, 533-552 (1995); Danysz a sp., Behavioral Pharmacol., 6, 455—474 (1995).
Sloučeniny které inhibují transport glycinu zprostředkovaný GlyT-1 budou zvyšovat koncentraci glycinu na receptorech NMDA, které jsou mimo další oblasti umístěné v předním mozku. Toto zvýšení koncentrace zvýší aktivitu receptorů NMDA a tím mírní schizofrenii a zlepšuje kognitivní funkci. Alternativně sloučeniny, které přímo interagují sglycinovou receptorovou složkou receptoru NMDA, mohou mít stejné nebo podobné účinky jako zvýšení nebo snížení dostupnosti extracelulámího glycinu vyvolané inhibicí nebo podporou aktivity GlyT-1. Viz například Pitkánen a sp., Eur. J, Pharmacol., 253, 125-129 (1994); Thiels a sp., Neuroscience, 46, 501-509 (1992); a Kretschmer a Schmidt, J. Neurosci,, 16, 1561-1569 (1996). Sloučeniny které inhibují transport glycinu zprostředkovaný GlyT-1 budou zvyšovat koncentrace glycinu na receptorech umístěných především v kmenu mozkovém a v míše, kde glycin působí jako inhibitor synaptické transmise. Tyto sloučeniny jsou účinné vůči epilepsii, bolesti a spasticitě, myospasmu a dalším takovým stavům. Viz například Becker, FASEB J„ 4, 2767-2774 (1990) a Yaksh, Pain, 37. 111-123 (1989).
Sloučeniny podle vynálezu se podávají například orálně, sublingválně, nasálně, vaginálně, topicky (včetně aplikace náplastí nebo jiného transdermálního prostředku), pulmonální cestou aplikací ve formě aerosolu, nebo parenterálně což zahrnuje například intramuskulámí, subkutánní, intraperitoneální, intraarteriální, intravenosní nebo intrathekální podání. Podávání je také možné pumpou pro periodický nebo kontinuální transport. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány samotné, nebo ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo přísadou odpovídajícím standardní farmaceutické praxi. Při orálním způsobu podávání mohou sloučeniny podle vynálezu být aplikovány ve formě tablet, tobolek, pastilek, žvýkací gumy, pilulek, prášků, sirupů, tinktur, vodných roztoků a suspenzí a podobně. V případě tablet, používané nosiče zahrnují laktózu, citran sodný a soli kyseliny fosforečné. Pro přípravu tablet se obvykle používají i různé látky ovlivňující rozpadavost jako je škrob, a kluzné prostředky jako je stearan hořečnatý a talek. Pro orální podávání ve formě tobolek jsou vhodnými ředidly laktóza a polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Je-li to žádoucí, přidávají se sladidla a/nebo látky ovlivňující chuť a vůni. Pro parenterální podání se obvykle připraví sterilní roztoky sloučenin podle vynálezu a vhodným způsobem se upraví tlumivými přísadami jejich pH. Pro intravenosní podání se upraví celková koncentrace rozpuštěných látek tak, aby přípravek byl izotonický. Pro aplikaci do oka, se masti nebo oční kapky aplikují očními systémy známými v oboru jako jsou aplikátory nebo kapátka. Tyto přípravky mohou zahrnovat mukomimetika, jako je kyselina hyaluronová, síran chondroitinu, hydroxypropylmethylcelulóza nebo polyvinylalkohol, konzervační prostředky jako je kyselina sorbová, EDTA nebo benzylchlorid chromitý, obvyklá množství ředidel a/nebo nosičů. Pro pulmonální podání se volí ředidla a/nebo nosiče tak, aby umožnily tvorbu aerosolu.
Čípky, obsahující sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro vaginální, uretrální a rektální podání. Obecně jsou čípky připraveny tak, že obsahují směs složek, které jsou při teplotě místnosti v tuhém stavu ale tají při tělesné teplotě. Složky obecně splňující tyto požadavky zahrnují kakaové máslo, glycerinovanou želatinu, hydrogenované rostlinné oleje, směsi polyethylenglykolů o různé molekulové hmotnosti a estery polyethylenglykolu a mastných kyselin. Další údaje o přípravcích ve formě čípků lze nalézt v práci Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 16. vydání, Mack Publishing, Easton, PA, 1980, str. 1530-1533. Pro vaginální, uretrální a rektální podání je podobně možné použít gely nebo krémy.
-49CZ 294348 B6
Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že lze požít mnoho dalších prostředků vhodných pro podávání, které zahrnují, ale bez omezení pouze na ně, přípravky s prodlouženým uvolňováním, liposomální přípravky a polymerní matrice.
Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro použití podle vynálezu zahrnují například soli odvozené od minerálních kyselin jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, metafosforečná, dusičná a sírová, a od organických kyselin jako je kyselina vinná, octová, citrónová, jablečná, mléčná, fumarová, benzoová, glykolová, glukonová, jantarová, p-toluensulfonová a jako jsou arylsulfonové kyseliny. Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí s bází pro použití podle vynálezu zahrnují soli odvozené od netoxických kovů jako je sodík nebo draslík, amonné soli a organoamonné soli jako jsou triethylaminové soli. Pracovníkům zkušeným v oboru bude známo mnoho takových vhodných solí.
Lékař nebo jiný zdravotnický odborník vybere vhodnou dávku a zvolí léčebný režim na základě hmotnosti, věku a fyzického stavu daného subjektu. Dávka se obvykle volí tak, aby se dosáhlo hladiny sloučeniny podle vynálezu v séru mezi asi 0,01 pg/ml až asi 1000 pg/ml, výhodně mezi asi 0,1 pg/ml už asi 100 pg/ml. Při parenterálním podání tomuto výhodnému množství odpovídá od asi 0,001 mg/kg do asi 10 mg/kg (alternativně od asi 0,01 mg/kg do asi 10 mg/kg), a ještě výhodněji se podává od asi 0,01 mg/kg do asi 1 mg/kg (od asi 0,1 mg/kg do asi 1 mg/kg). Při orálních podáních tomuto výhodnému množství odpovídá od asi 0,001 mg/kg do asi 10 mg/kg (od asi 0,1 mg(kg do asi 10 mg/kg), ještě výhodněji od asi 0,01 mg/kg do asi 1 mg/kg (od asi 0,1 mg/kg do asi 1 mg/kg). Pro podávání ve formě čípků tomuto výhodnému množství odpovídá od asi 0,1 mg/kg do asi 10 mg/kg, ještě výhodněji od asi 0,1 mg/kg do asi 1 mg/kg.
Při stanovení inhibiční aktivity přenosu glycinu se eukaryotické buňky, výhodně QT-6 buňky odvozené z fibroblastů křepelek, transfektují k expresi jednoho ze tří známých variant lidského GlyT-1, totiž glyT-la, GlyT-lb, nebo GlyT-lc, nebo GlyT-2. Sekvence těchto GlyT-1 přenašečů jsou uvedeny v práci Kim a sp., Molec. Pharm., 45:608-617, 1994, až na to, že sekvence kódující vzdálený N-terminál GlyT-la byla pouze odvozena od odpovídající sekvence u krysy. Nyní bylo potvrzeno, že tato sekvence kódující N-terminál proteinu odpovídá sekvenci kterou navrhli Kim a sp., Sekvence lidského GIyT-2 je popsána v patentové přihlášce Albert asp., US Application č. 08/700,013, podaná 20. dubna 1996, která je plně včleněna do tohoto textu odkazem. Vhodné expresní vektory zahrnují mezi jinými pRc/CMV (Invitrogen), Zap Express Vector (Stratagene Cloning Systems, LaJolla, CA; dále jen „Stratagene“), pBl/CMV nebo pBk-RSV vektory (Stratagene), Bluescript II SK +/- Phagemid Vectors (Strategene), LacSwitch (Stratagene), pMAM a pMAM nebo (Clontech). Vhodný expresní vektor umožňuje podporovat expresi GlyT DNA obsažené ve vhodné hostitelské buňce, výhodněji jiné než savčí buňce, která může být eukaryotická, může to být buňka houby, nebo buňka prokaryotická. Takové výhodné hostitelské buňky zahrnují buňky obojživelníků, ptáků, hub, hmyzu a plazů.
Jak je uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu mají více farmakologických účinků. Relativní účinnosti těchto sloučenin lze hodnotit více způsoby, které zahrnují následující způsoby:
* srovnání aktivity zprostředkované přenašeči GlyT-1 a GlyT-2. V tomto testu se identifikují sloučeniny (a), které mají větší aktivitu vůči přenašečům GlyT-1 a jsou tak vhodnější pro léčení nebo prevenci schizofrenie, zlepšují kognitivní funkci a paměť nebo sloučeniny (b), které mají větší aktivitu vůči přenašečům GlyT-2 a jsou tak vhodnější pro léčení nebo prevenci epilepsie, bolesti, spasticity nebo myospasmu.
* test vazby na receptor NMDA. V tomto testu se stanoví, zda v tomto místě vzniká dostatečná vazba, jestli má antagonistické účinky nebo agonistické účinky, opravňující k dalším farmakologickým zkouškám hodnotícím tuto vazbu.
-50CZ 294348 B6 * test aktivity sloučenin má zvýšení nebo snížení toku kalcia v primární neuronální tkáňové kultuře. Jestliže zkoušená sloučenina zvyšuje tok kalcia, tak buď (a) její antagonistická aktivita na receptor NMDA je malá, nebo žádná a neměla by působit potenciaci aktivity glycinu přes inhibici GlyT-1 přenašeče, nebo (b) při zjištění výrazných zvýšení ve srovnání s pokusem s použitím inhibitorů GlyT-1 a malé přímé interakci této sloučeniny s NMDA receptory, tak tato sloučenina je agonista receptorů. V každém z výše uvedených možností zkouška potvrzuje aktivitu při léčení nebo prevenci schizofrenie, zlepšování kognitivní funkce, nebo zlepšování paměti. Na rozdíl od výše uvedeného, když zkoušená sloučenina snižuje tok vápníku tak má takový účinek, ve kterém antagonistická aktivita na receptor převládá nad ostatními a zvyšuje aktivitu glycinu inhibici přenosu glycinu. V tomto případě zkouška potvrzuje aktivitu sloučeniny při omezování nebo při prevenci poškození buněk a zániku buněk následky mrtvice nebo ischemií vyvolaných stavů, nebo při omezování nebo prevenci poškození buněk při neurodegenerativních chorobách.
Všechny uvedené způsoby léčení nebo prevence živočichů se výhodně aplikují na savcích, nejvýhodněji u lidí.
Následující příklady vynález dále objasňují, avšak žádným způsobem neomezují jeho rozsah.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza ethylesteru N-[(4,4-difenyl)but-3-enyl]glycinu (Sloučenina A26)
Směs 5,95 g (20,7 mmol) 4-brom-l,l-difenyl-l-butenu (připraví se způsobem popsaným v práci F. A. Ali a sp., J. Med. Chem., 28: 653-660, 1985), 4,71 g (33,7 mmol) hydrochloridu ethylesteru glycinu (Aldrich, Milwaukee, WI), 11,62 g (84 mmol) uhličitanu draselného a 1,06 g (6,38 mmol) jodidu sodného v 50 ml acetonitrilu se zahřívá při teplotě zpětného toku v atmosféře argonu sedm hodin. Reakční směs se pak zfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a chromatografií zbytku na sloupci silikagelu s použitím 20 % ethylacetátu v hexanech se získá 3,70 g (výtěžek 58%) ethylesteru N-[(4,4-difenyl)-but-3-enyl]glycinu (sloučenina A26) ve formě oleje. Produkt má následující NMR spektra: *H NMR (CDC13, 300 MHz), 7,60-7,00 (m, 10H), 6,09 (t, 1H), 4,16 (q, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,32 (dt, 2H), 1,25 (t, 3H); 13C NMR (CDCh, 75 MHz) 172,29, 143,25, 142,37, 139,82, 129,72, 128,13, 128,04, 127,97, 127,13, 126,92, 126,88, 126,68, 60,56, 50,73, 49,32, 30,33, 14,14.
Příklad 2
Další sloučeniny, které byly připraveny podle reakce 1 jsou uvedeny níže:
sloučenina reagencie č. aminokyselina nebo prekurzor rozpouštědlo výtěžek
Al 1 B X 27%
A2 1 C X 35 %
A7 7 E X 9%
A9 4 E X 47%
All 1 A X 70%
A12 4 E X 7%
A14 2 D X 15 %
-51 CZ 294348 B6 pokračování
sloučenina reagencie č. aminokyselina nebo prekurzor rozpouštědlo výtěžek
A18 6 E X 50%
A23 5 E X 26%
A24 3 D Y 20%
A43 8 F X 12%
A52 9 F X 28%
A57 10 F X 31 %
A67 11 F X 10%
A71 12 F X 28%
A75 13 F X 73%
A77 14 F X 36%
A85 15 F X 86%
A87 16 F X 59%
A90 17 E X 16%
A95 17 F X 65%
A96 17 E X 50%
A104 15 E X 62%
A106 18 F X 65%
A121 19 E X 3%
A122 19 E X 40%
A123 19 F X 72%
A130 20 E X 6%
A132 21 F X 90%
A134 21 E X 67%
A170 6 F X 72%
A48 22 F X 87%
A50 23 F X 81 %
A53 24 F X 76%
A59 25 F X 77%
A61 26 F X 91 %
A63 27 F X 91 %
A70 28 F X 89%
A73 29 F X 86%
A74 30 F X 76%
A78 31 F X 49%
A80 32 F X 66%
A82 33 F X 38%
A83 33 F X 25%
A88 34 F X 55%
A89 35 F X 75 %
A99 36 F X 56%
A100 37 F X 67%
Al 11 38 F X 34%
A117 39 F X 58%
Al 18 40 F X 89%
A120 41 F X 62%
A125 42 F X 46%
A126 43 E X 57%
A127 44 E X 5%
A128 44 E X 53 %
A129 44 F X 66%
-52CZ 294348 B6 pokračování
sloučenina reagencie č. aminokyselina nebo prekurzor rozpouštědlo výtěžek
A138 45 F X 48%
A140 46 F X 69%
A141 47 F X 51 %
A142 48 F X 67%
A143 49 F X 61 %
A145 50 F X 98%
A155 51 F X 70%
A156 52 F X 65%
A158 53 F X 59%
A159 54 F X 85%
A160 55 F X 87%
A171 56 F X 88%
A173 57 F X 81 %
A177 58 F X 84%
A178 58 F X 60%
A179 59 F X 68%
A180 24 G X 85%
Reagencie č.:
1) 4-brom-l,l-difenyl-l-buten (připravený způsobem popsaným v práci F. A. Ali a sp., J. Med. Chem., 28: 653-660, 1985); 2) l,l'-(4-chlorbutyliden)bis(4-fluorbenzen), (Acros Organics, Pittsburgh, PA); 3) benzhydryl-2-bromethylether, (popsaný v práci M. R. Pavia a sp., J. Med. Chem., 35: 4238-4248, 1992); 4) 9-fluorenylethanol-p-toluensulfat, (připravený redukcí methylesteru kyseliny 9-fluorenoctové (Aldrich) na 2-(9-fluorenyi)ethanol pomocí LiAlH4 s následnou tosylací); 5) 4-brom-2,2-difenyl-butyronitril (Aldrich); 6) 3-bis(4-fluorfenyl)propanol-p-toluen sulfonát (připravený alkylací diethylmalonátu (Aldrich) s chlorbis(4-fluorfenyl)methanem (Aldrich) a následnou hydrolýzou a dekarboxylací, a redukcí monokarboxylové kyseliny pomocí LiAlH4, a tosylací vzniklého alkoholu); 7) 10-(3-brom-2-hydroxypropyl)fenothiazin (v podstatě připravený způsobem uvedeným v British Patent 800,635); 8) 3-tris(4-fluorfenyl)propanol-p-toluen sulfonát (připravený alkylací diethylmalonátu (Aldrich) pomocí 4,4',4-trifluortritylbromidu (TCI America, Portland, OR) s následnou hydrolýzou a dekarboxylací, redukcí monokarboxylové kyseliny pomocí LiAlH4 a tosylací vzniklého alkoholu); 9)
3-cyklohexyl-3-fenylpropanol-p-toluen sulfonát (připravený Horner-Emmonsonovou reakcí sodného ylidu triethylfosfonoacetátu (Aldrich) s cyklohexylfenylketonem (Aldrich) s následnou katalytickou hydrogenaci meziproduktového α,β-nenasyceného esteru, redukcí LiAlH4 a tosylací vzniklého alkoholu); 10) 3-tris(4-methoxyfenyl)propanol-p-toluen sulfonát (připravený alkylací diethylmalonátu (Aldrich) pomocí 4,4',4-trimethoxytritylchloridu (Aldrich) s následnou hydrolýzou a dekarboxylací, redukcí monokarboxylové kyseliny LiAlFLt, a tosylací vzniklého alkoholu); 11) 3-bis(3-fluorfenyl)propanol-p-toluen sulfonát (připravený Homer-Emmonsovou reakcí sodného ylidu triethylfosfonoacetátu (Aldrich) s 3,3'-difluorbenzofenonem (Aldrich) s následnou katalytickou hydrogenaci meziproduktového α,β-nenasyceného esteru, redukcí pomocí LiAlH4 a tosylací vzniklého alkoholu); 12) 3,5-difenylpentanol-p-toluen sulfonát (připravený Homer-Emmonsovou reakcí sodného ylidu triethylfosfonoacetátu (Aldrich) s 3-fenylpropiofenonem (Pfaltz & Bauer Chemicals Catalog, Waterbury, CT) s následnou katalytickou hydrogenaci meziproduktového α,β-nenasyceného esteru, redukcí pomocí LiAIH4 a tosylací vzniklého alkoholu); 13) 3-bis(4-fenoxyfenyl)propanol-p-toluen sulfonát (připravený Homer-Emmonsovou reakcí sodného ylidu triethylfosfonoacetátu (Aldrich) s 4,4'-difenoxybenzofenonem (Lancaster, Windham, NH) s následnou katalytickou hydrogenaci meziproduktového α,β-nenasyceného esteru, redukcí pomocí LiAlH4 a tosylací vzniklého alkoholu);
-53 CZ 294348 B6
14) 3-bis(4-bifenyl)propanol-p-toluen sulfonát (připravený Horner-Emmonsovou reakcí sodného yiidu triethylfosfonoacetátu (Aldrich) s 4-benzoylbifenylem (Aldrich) s následnou katalytickou hydrogenací meziproduktového α,β-nenasyceného esteru, redukcí pomocí LÍAIH4 atosylací vzniklého alkoholu); 15) 3-(4-terc-butyIfenyl)-3-fenylpropanol-p-toluen sulfonát 5 (připravený Horner-Emmonsovou reakcí sodného yiidu triethylfosfonoacetátu s 4-rerc-butylbenzofenonem (Aldrich) s následnou katalytickou hydrogenací meziproduktového α,β-nenasyceného esteru, redukcí pomocí L1AIH4 a tosylací vzniklého alkoholu); 16) 3,3,3-tris(4-chlorfenyl)propanol-p-toluen sulfonát (připravený redukcí 3,3,3-tris(4-chlorpropionové kyseliny) (Aldrich) pomocí L1AIH4 s následnou tosylací vzniklého alkoholu; 17) 3-(2-naftyl)-310 fenyl)propanol-p-toluen sulfonát (připravený Horner-Emmonsovou reakcí sodného yiidu triethylfosfonoacetátu s 2-benzoylnaftalenem (Aldrich) s následnou katalytickou hydrogenací meziproduktového α,β-nenasyceného esteru, redukcí pomocí L1AIH4 a tosylací vzniklého alkoholu); 18) 3,3,3-trifenylpropanol-p-toluen sulfonát (připravený redukcí kyseliny 3,3,3-trifenylpropionové (Aldrich) a následnou tosylací vzniklého alkoholu); 19) 3-(4-fenylfenyl)-315 fenylpropanol-p-toluen sulfonát (připravený Horner-Emmonsovou reakcí sodného yiidu triethylfosfonoacetátu s 4-benzoylbifenylem (Aldrich) s následnou katalytickou hydrogenací meziproduktového α,β-nenasyceného esteru, redukcí pomocí L1AIH4 a tosylací vzniklého alkoholu); 20) l,2-difenylbutan-l,4-diol-p-toluen sulfonát (připravený C-alkylací deoxybenzoinu (Aldrich) s ethylbromacetátem (Aldrich) s následnou redukcí meziproduktového β-ketoesteru 20 pomocí L1AIH4 a tosylací vzniklého diolu); 21) 3-fenyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-propanol-ptoluen sulfonát (připravený Horner-Emmonsovou reakcí sodného yiidu triethylfosfonoacetátu s
4-(trifluormethyl)benzofenonem (Aldrich) s následnou katalytickou hydrogenací meziproduktového α,β-nenasyceného esteru, redukcí pomocí L1AIH4 a tosylací vzniklého alkoholu); 22) 3chlor-l-(4-/‘erc-butylfenoxy)-l-(4-fluorfenyl)propan (připravený způsobem obdobným, jaký 25 uvádí patent US 5 281 624 spočívající v redukci 3-chlor-4'-fluorpropiofenonu (Aldrich) 1,0 M boran-tetrahydrofuranovým komplexem („BTC“ Aldrich) a v následné reakci podle Mitzunobu (diethyl-azodikarboxylat „DEAD“, Ph3P, viz příklad 8C, stupeň 1) vzniklého alkoholu s 4-tercbutylfenonem (Aldrich)); 23) 3-chlor-l-(2-methyl-5-pyridyloxy)-l-fenylpropan (připravený redukcí 3-chlorpropiofenonu s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3P) 30 vzniklého alkoholu s 5-hydroxy-2-methylpyridinem (Aldrich); 24) 3-chlor-l-(4-fenylfenoxy)l-(4-fluorfenyl)propan (připravený redukcí 3-chlor-4'-fluorpropiofenonu s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3P) vzniklého alkoholu s 4-fenylfenolem (Aldrich)); 25) 3-chlor-l-(4-/erc-oktylfenoxy)-l-fenylpropan (připravený redukcí 3-chlorpropiofenonu s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3P) vzniklého 35 alkoholu s 4-fórc-butylfenolem (Aldrich)); 26) (R)-(+)-3-chlor-l-(4-fenylfenoxy)-l-fenylpropan (připravený reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3P) (R)-(+)-3-chlor-l-fenyl-lpropanolu (Aldrich) s 4-fenylfenolem (Aldrich) (viz například patent US 5 068 432) (reakce je znázorněna na obrázku 3 jako reakce 27)); připravená sloučenina A61 má [a]D 25 +54,9° (c = 5,28, CHC13); 27) (S)-(-)-3-chlor-l-(4-fenylfenoxy)-l-fenylpropan (připravený reakcí podle 40 Mitzunobu (DEAD, Ph3P) (S)-(-)-(3-chlor-l-fenyl-l-propanolu (Aldrich) s 4-fenylfenolem (viz například patent US 5 068 432); připravená sloučenina A63 má [a]D25 -54,6° (c = 7,13, CHC13); 28) 3-chlor-l-(4-terc-butylfenoxy)-l-fenylpropan (připravený redukcí 3-chlorpropiofenonu s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3P) vzniklého alkoholu s 4-/erc-butylfenolem (Aldrich)); 29) 3-chlor-l-{4-[(4-trifluormethyl)fenoxy]45 fenoxy}-l-fenylpropan (připravený redukcí 3-chlor-propiofenonus 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3P) vzniklého alkoholu s 4-[4-(trifluormethyl)fenoxyjfenolem (Aldrich)); 30) 3-chlor-l-[(4-fenoxy)fenoxy]-l-fenylpropan (připravený redukcí 3-chlor-propiofenonu s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3P) vzniklého alkoholu s 4-fenoxyfenolem (Aldrich)); 31) 3-chlor-l-[4-(4-bromfenyl)fenoxy]-l50 (4-fluorfenyl)propan (připravený redukcí 3-chlor-propiofenonu s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3P) vzniklého alkoholu s 4-(4-bromfenyl)fenolem (Aldrich)); 32) 3-chlor-l-[4-(4-kyanfenyl)fenoxy]-l-fenyl)propan (připravený redukcí 3-chlor-propiofenonu s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3P) vzniklého alkoholu s 4'-hydroxy-4-bifenylkarbonitrilem (Aldrich)); 33) 3-chlor-l-(3-trifluormethylfenoxy)-l
-54CZ 294348 B6 fenylpropan (připravený redukcí 3-chlor-propiofenonu s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3) vzniklého alkoholu s 3-trifluormethylfenylem (Aldrich)); 34) 3-chlor-l-(2-naftyloxy)-l-fenylpropan (připravený redukcí 3-chlor-propiofenonu s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3) vzniklého alkoholu s 2-nafitolem (Aldrich)); 35) 3-chlor-l-(l-naftyloxy)-l-fenylpropan (připravený redukcí 3-chlor-propiofenonu s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3) vzniklého alkoholu s 1-naftolem (Aldrich)); 36) 3-chlor-l-(4-methylfenoxy)-l-fenylpropan (připravený redukcí 3-chlorpropiofenonu s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3) vzniklého alkoholu s p-kresolem (Aldrich)); 37) 3-chlor-l-(4-fenylfenoxy)-l-fenylpropan (připravený redukcí 3-chlorpropiofenonu s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3) vzniklého alkoholu s 4-fenylfenolem); 38) 3-chlor-l-(4-amidosulfonylfenoxy)-l-fenylpropan (připravený redukcí 3-chlorpropiofenonu s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3) vzniklého alkoholu s 4-hydroxybenzensulfonamidem (TCI America, Portland, OR)); 39) 3-chlor-l-(4-nitrofenoxy)-fenylpropan (připravený redukcí 3-chlorpropiofenonu s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3) vzniklého alkoholu s 4-nitrofenolem (Aldrich)); 40) 3-chlor-l-(4-nitro-3-trifluormethylfenoxy)-l-fenylpropan (připravený redukcí 3-chlorpropiofenonu s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3) vzniklého alkoholu s 4-nitro-3-trifluormethylfenolem (Aldrich)); 41) 3-chlor-l(4-kyanfenoxy)-l-fenylpropan (připravený redukcí 3-chlorpropiofenonu s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3) vzniklého alkoholu s 4-kyanfenolem (Aldrich)); 42) 3-chlor-l-fenoxy-l-fenylpropan (připravený redukcí 3-chlorpropiofenonu s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3P) vzniklého alkoholu s fenolem (Aldrich)); 43) 3-chlor-l-(4-trifluormethylfenoxy)-l-fenylpropan (připravený redukcí 3-chlorpropiofenonu s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3) vzniklého alkoholu s 4trifluormethylfenolem); 44) 3-chlor-l-[(4-trifluormethoxy)fenoxy])-l-fenylpropan (připravený redukcí 3-chlorpropiofenonu s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3) vzniklého alkoholu s 4-(trifluormethoxy)fenolem (Aldrich)); 45) 3-chlor-l-(4-trifluormethylfenoxy])-l-l-(2,4-dimethoxy)fenylpropan (připravený redukcí 3-chlor-2',4'-dimethoxypropiofenonu (Maybridge Chemical Co. Ltd., Comwall, UK) s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3P) vzniklého alkoholu s 4-trifluormethylfenolem); 46) 3-chlor-1-(3,4methylendioxyfenoxy)-l-(4-chlorfenyl)propan (připravený redukcí 3,4'-dichlorpropiofenonu (Aldrich) s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3P) vzniklého alkoholu se sesamolem (Aldrich)); 47) 3-chlor-l-fenoxy-l-(4-bromfenyl)propan (připravený redukcí 4brom-3-chlorpropiofenonu (Lancaster) s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3P) vzniklého alkoholu s fenolem); 48) 3-chlor-l-(4-trifluormethylfenoxy)-l-(4bromfenyl)propan (připravený redukcí 4-brom-|3-chlorpropiofenonu s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3P) vzniklého alkoholu s 4-trifluormethylfenolem); 49) 3chlor-l-(4-methoxyfenoxy)-I-(4-chlorfenyl)propan (připravený redukcí 3,4'-dichlorpropiofenonu s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3P) vzniklého alkoholu s 4methoxyfenolem (Aldrich)); 50) 3-chlor-l-(4-kyanfenoxy)-l-(4-chlorfenyl)propan (připravený redukcí 3,4'-dichlorpropiofenonu s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3P) vzniklého alkoholu s 4-kyanfenolem (Aldrich)); 51) 3-chlor-l-(4-chlorfenoxy)-l-(4bromfenyl)propan (připravený redukcí 4-brom-(3-chlorpropiofenonu s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3P) vzniklého alkoholu s 4-chlorfenolem (Aldrich)); 52) 3chlor-l-fenoxy-l-(4-chlorfenyl)propan (připravený redukcí 3,4'-dichlorpropiofenonu s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3P) vzniklého alkoholu s fenolem); 53) 3-chlor-l-(4-methoxyfenoxy)-l-(4-fluorfenyl)propan (připravený redukcí 3'-chlor-4'-fluorpropiofenonu s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3P) vzniklého alkoholu s 4-methoxyfenolem); 54) 3-chlor-l-fenoxy)-l-(4-fluorfenyl)propan (připravený redukcí 3'-chlor-4'-fluorpropiofenonu s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3P) vzniklého alkoholu s fenolem ); 55) 3-chlor-l-(4-trifluormethylfenoxy)-l-(4fluorfenyl)propan (připravený redukcí 3-chlor-4'-fluorpropiofenonu s 1,0 M BTC a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3P) vzniklého alkoholu s 4-trifluormethylfenolem); 56) (R)-(+)-3-chlor-l-(4-nitrofenoxy)-l-fenylpropan (připravený (viz například patent
-55CZ 294348 B6
US 5 068 432) reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3P) (R)-(+)-3-chlor-l-fenyl-l-propanolu (Aldrich) s nitrofenolem); připravená sloučenina A171 měla [oc]d25 +19,7° (c = 5,18, CHC13); 57) (S)-(-)-3-chlor-l-(4-fenylfenoxy)-l-(4-fluorfenyl)propan (připravený o [a]D -46,3° (c = 2,49, CHC13) způsobem analogickým způsobu uvedenému v patentu US 5 068 432, redukcí 3-chlor-4'-fluorpropiofenonu s (+)-diizopinokamfeoylchloridem boritým (Aldrich) a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3P) vzniklého (R)-(+)-3-chlor-l-(4-fluorfenyl)-l-propanolu {[a]D25 +22,1° (c= 8,07, CHC13)} s 4-fenylfenolem (Aldrich); připravená sloučenina A173 měla [a]D 25 -25,8° (c =3,03, CHC13); 58) (R)-(+)-3-chlor-l-(4-fenyIfenoxy)-l-(4-fluorfenyl)propan (připravený o [a]D25 +46,6° (c = 2,73, CHC13) způsobem analogickým způsobu uvedenému v patentu US 5 068 432, redukcí 3-chlor-4'-fluorpropiofenonu s (-)-diizopinokamfeoylchloridem boritým (Aldrich) a následnou reakcí podle Mitzunobo (DEAD, Ph3P) vzniklého (S)-(-)-3-chlor-l-(4-fluorfenyl)-l-propanolu {[oc]d25 -22,2° (c = 2,37, CHC13)} s 4-fenylfenolem (Aldrich)); připravená sloučenina A177 měla [a]D25 + 26,8° (c = 3,10, CHC13); připravená sloučenina A178 měla [cc]d25 +20,0° (c = 3,13, CHC13); 59) (R)-(+)-3-chlor-l-[4(l-adamantyl)fenoxy]-l-(4-fluorfenyl)propan (připravený s čistotou [cc]D25 +24,3° (c = 2,19, CHC13) způsobem analogickým způsobu uvedenému vpatentu US 5 068 432, redukcí 3-chlor-4fluorpropiofenonu pomocí (-)-diizopinokamfeoylchloridu boritého (Aldrich) a následnou reakcí podle Mitzunobu (DEAD, Ph3P) vzniklého (S)-(-)-3-chlor-l-(4-fluorfenyl)-l-propanolu {[a]D 25-22,2° (c = 2,37, CHC13)} s 4-(l-adamantyl)fenolem (Aldrich); sloučenina A179 byla připravena s hodnotou [a]D25 +17,8° (c = 2,98, CHC13).
Aminokyselina nebo prekurzor aminokyseliny:
A) hydrochlorid methylesteru L-alaninu (Fluka, Ronkonkoma, NY); B) hydrochlorid methylesteru D-alaninu (Aldrich); C) hydrochlorid methylesteru sarkosinu (Lancaster, Windham, NH); D) hydrochlorid methylesteru glycinu (Aldrich); E) hydrochlorid ethylesteru glycinu (Aldrich); F) hydrochlorid ethylesteru sarkosinu (Aldrich); a G) dimethylacetal methylaminoacetaldehydu (Aldrich).
Rozpouštědlo:
X) acetonitril; Y) methanol.
Reakční schéma syntézy sloučeniny A61 je znázorněné na obrázku 3 (reakce 28).
Příklad 3
Syntéza ethylesteru N-[(3,3-difenyl)propyl]glycinu (Sloučenina A22)
2,132 g (10,1 mmol) 3,3-difenylpropylaminu (Aldrich, Milwaukee, WI) se přidá ke směsi 0,853 g (5,11 mmol) ethylbromacetátu (Aldrich) a 2,7 g (19,57 mmol) uhličitanu draselného ve 14 ml acetonitrilu o teplotě místnosti. Tato směs se míchá 18 hodin v atmosféře argonu. Potom se reakční směs zfíltruje a chromatografií zbytku na sloupci silikagelu s použitím 40% ethylacetátu v hexanech se získá 1,05 (výtěžek 69 %) ethylesteru N-[(3,3-difenyl)propyl]glycinu (sloučenina A22) ve formě oleje. Produkt má následující NMR spektra: 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 7,40-7,10 (m, 10H), 4,14 (q, 2H), 4,03 (t, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,56 (t, 2H) 2,24 (dt, 2H), 1,22 (t, 3H); 13C NMR (CDC13, 75 MHz) 172,44, 144,66, 128,43, 127,75, 126,15, 60,63, 50,93, 48,80, 47,92, 35,85, 14,17. Ze sloupce silikagelu se izoluje rovněž 0,019 g sloučeniny A28.
-56CZ 294348 B6
Příklad 4
Další syntézy podle reakce 2
Podle reakce 2 byla provedena syntéza dalších následujících sloučenin:
sloučenina výchozí amin reagencie rozpouštědlo výtěžek
A5 1 A X 27%
A6 7 B Y 89%
A10 9 B Y 77%
A13 8 B Y 95%
A15 6 B Y 96%
A17 3 B X 14%
A19 1 C X 69%
A20 2 E X 57%
A21 1 B X 55 %
A30 1 H X 42%
A33 1 D X 20%
A34 1 G X 7%
A35 1 F X 18%
A36 5 B X 80%
A37 4 B X 77%
A38 1 E X 70%
A39 1 I X 10%
A40 1 J X 3%
A108 10 B X 9%
A150 2 K X 56%
A157 1 L X 30%
A162 1 K X 36%
A165 1 M X 59%
A166 1 N X 51 %
A167 1 O X 50%
A172 1 P X 46%
Výchozí amin: 1) fluoxetin [N-methyl-3-(p-trifluormethylfenoxy-3-fenylpropylamin-hydrochlorid], (Sigma, St. Louis); 2) 3,3-difenylpropylamin (Aldrich); nisoxetin hydrochlorid [(±}-gama-(2-methoxyfenoxy)-N-methyl-benzenpropanaminhydrochlorid]. (RBI, Natick, MA); 4) l,2-difenyl-3-methyl—4-(methylamino)-2-butanol-hydrochlorid, (Sigma-Aldrich Library of Rare Chemicals); 5) d-norpropoxyfen (maleinanová sůl l,2-difenyl-3-methyl-4-methylamino2-butylpropionatu), (Sigma); 6) maprotylin-hydrochlorid, [N-methyl-9,1O-ethananthracen9(10HÝpropanamin-hydrochloridJ. (Sigma): 7) nortryptylinhydrochlorid {3—(10,11—dihydro— 5H-dibenzo[a,d]cykloheptan-5-yliden)-N-methyl-l-propanamin-hydrochlorid}, (Sigma); 8) desipiramin-hydrochlorid, {10,1 l-dihydro-N-methyl-5H-dibenz[b,f|azepin-5-propanammhydrochlorid}, (Sigma), 9) protriptylin-hydrochlorid, {N-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-
5-propanamin-hydrochlorid}, (Sigma); 10) 3-(l-naftyl)-3-fenylpropylamin [připravený Horner-Emmonsovou reakcí sodného ylidu diethylkyanmethylfosfonatu (Aldrich) s a-benzoylnaftalenem, (Pfaltz & Bauer, Waterbury, CT) a následnou katalytickou hydrogenací meziproduktového α,β-nenasyceného nitrilu].
Reagencie: A) methylbromacetát (Aldrich); B) ethylbromacetát (Aldrich); C) propylbromacetát (Aldrich), D) fenylbromacetát (Aldrich); E) 2-bromacetamid (Aldrich); F) 2-chlor-N,N-diethylacetamid (Aldrich); G) N-ethylchloracetamid (Lancaster); H) bromacetonitril (Aldrich); I) 4-(brommethylsulfonyl)morfolin, (Sigma-Aldrich Library of Rare Chemicals); J) diethylchlormethylfosfonat (Aldrich); K) benzyl-2-bromacetát, (Aldrich); L) p-nitrofenylbromacetát, (Lancaster); M) oktylchloracetát, (Sigma-Aldrich Library of Rare Chemicals); N) izopropyl
-57CZ 294348 B6 bromacetát (Aldrich); O) butylbromacetát, (Pfatz & Bauer, Waterbury, CT); P) terc-butylbromacetát, Aldrich).
Rozpouštědlo: X) acetonitril; Y) ethanol.
Příklad 5A
Syntéza ethylesteru N-{ [3-hydroxy-3-fenyl-3-(thien-2-yl)]propyl} sarkosinu (Sloučenina A32)
Stupeň 1: ethylester N[(3-oxo-3-fenyl)propyl]sarkosinu: směs 3,37 g (20 mmol) 3-chlorpropiofenonu (Aldrich), 3,07 g (20 mmol) hydrochloridu ethylesteru sarkosinu, 3,32 g (20 mmol) jodidu draselného a 2,5 g uhličitanu draselného ve 140 ml acetonitrilu se zahřívá při teplotě zpětného toku 2 hodiny (viz reakce 13, obrázek 2). Pak se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje se vodou a vysuší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá ethylester N-[(3-oxo-3-fenyl)propyl]sarkosinu ve formě žlutého oleje, který se použije ve stupni 2 bez dalšího čištění.
Stupeň 2: k roztoku 0,623 g (2,5 mmol) ethylesteru N-[(3-oxo-3-fenyl)propyl]sarkosinu (ze stupně 1) v 30 ml tetrahydrofuranu se při -78 °C přidá 2-thienyllithium [generované přídavkem 1 ml butyllithia (2,5 M v tetrahydrofuranu) k 0,21 g (2,5 mmol) thiofenu v 10 ml tetrahydrofuranu při -78 °C] (viz reakce 14, obrázek 2). Po 1 hodině míchání při -78 °C a 1 hodině při 20 °C se reakční směs zalije přídavkem 20 ml 10% roztoku hydroxidu amonného o teplotě 0 °C. Tato směs se pak extrahuje methylenchloridem, rozpouštědlo se odpaří a chromatografií zbytku na sloupci silikagelu pomocí 16% ethylacetátu v hexanech se získá 0,43 g (výtěžek 52 %) N-{[3-hydroxy-3-fenyl-3-(thien-2-yl)]propyl}sarkosin-ethylesteru (sloučenina A32) ve formě béžové zbarvené pevné látky.
Příklad 5B
Syntéza ethylesteru N-{ [3-hydroxy-3-fenyl-3-(furan-2-yl)]propyl} sarkosinu (Sloučenina Al 61)
Ethylester N-{[3-hydroxy-3-fenyl-3-(furan-2-yl)]propylsarkosinu se připraví v podstatě způsobem popsaným v příkladu 5A (kde 2-thienyllithium se nahradí 2-furanyllithiem) (výtěžek 14%).
Příklad 6
Syntéza ethylesteru N-[3-fenyl-3-(thien-2-yl)-propenylsarkosinu (Sloučenina A41)
0,118 g (0,354 mmol) ethylesteru N-{[3-hydroxy-3-fenyl—3-(thien-2-yl)]propyl}sarkosinu (sloučenina 32 podle příkladu 5) se rozpustí ve 2 ml kyseliny mravenčí. Tento roztok se pak zahřívá 0,5 hodiny při 110 °C (viz reakce 19, obrázek 2). Tmavě červená reakční směs se zahustí a zbytek se rozdělí mezi vodu a CH2C12. Vodná fáze se extrahuje CH2C12 a roztok CH2C12 se vysuší Na2SO4. Po odpaření rozpouštědla se zbytek přečistí preparativní TLC pomocí ethylacetátu : hexanů 1:3a získá se tak 0,91 g (82 %) ethylesteru N-[3-fenyl-3-(thien-2-yl)2-propenyl]sarkosinu (sloučenina A41) ve formě tmavě červeného oleje.
-58CZ 294348 B6
Příklad 7
Syntéza ethylesteru N-[3-fenyl-3-(thien-2-yl)propyl]sarkosinu (Sloučenina A42).
0,055 g (0,174 mmol) ethylesteru N-[3-fenyl-3-(thien-2-yl)-2-propenyl]sarkosinu (sloučenina 41 podle příkladu 6) se hydrogenuje na 0,055 g 10% Pd/C ve 2 ml EtOH. Hydrogenace se provádí při 40 psi a po dobu 16 hodin při teplotě místnosti (viz reakce 20 podle obrázku 2). Po odfiltrování katalyzátoru se roztok zahustí, zbytek se přečistí preparativní TLC s ethylacetátem : hexanem 1:2a získá se tak 0,012 g (22 %) ethylesteru N-(3-fenyl-3-(thien-2-yl)propyl]sarkosinu (sloučenina A42 ve formě žlutého oleje.
Příklad 8A
Syntéza ethylesteru N-[(3-fenyl-3-fenoxy)propyl]sarkosinu (Sloučenina A31)
Stupeň 1: ethylester N-[(3-hydroxy-3-fenyl)propyl]sarkosinu: 2,40 ml LiAl (terc-BuO)3 [lithium-tri-terc-butoxyaluminiumhydrid (Aldrich) (1M vTHF)] se přidá k roztoku 0,593 g (2,38 mmol) ethylesteru N-[(3-oxo-3-fenyl)propyl]sarkosinu (stupeň 1 podle příkladu 5A) v 10 ml tetrahydrofuranu o teplotě -78 °C (viz reakce 15 podle obrázku 2). Po 1 hodině míchání při -78 °C a 1 hodině při teplotě místnosti se reakční směs zalije přídavkem 10 ml 10% roztoku chloridu amonného o teplotě 0 °C a směs se zfíltruje přes celit. Tato směs se extrahuje methylenchloridem a vysuší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá ethylester N-[(3-hydroxy-3-fenyl)propyl]sarkosinu, který se použije v dalším stupni bez dalšího čištění.
Stupeň 2: ethylester N-[(3-chlor-3-fenyl)propyl]sarkosinu: žlutý olej ze stupně 1 se rozpustí v 20 ml chloroformu, přidá se 1 ml SOC12 a směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku (viz reakce 16 podle obrázku 2). Pak se přidá drcený led, reakční směs se zneutralizuje nasyceným roztokem uhličitanu draselného a směs se extrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se zahustí a přečištěním zbytku preparativní TLC na silikagelu s použitím 20% ethylacetátu v hexanech se získá 0,165 g ethylesteru N-[(3-chlor-3-fenyl)propyl]sarkosinu (výtěžek v obou stupních je 26 %).
Stupeň 3: ethylester N-[(3-fenyl-3-fenoxy)propyl]sarkosinu: roztok 0,075 g (0,278 mmol) ethylesteru N-[(3-chlor-3-fenyl)propyl]sarkosinu (ze stupně 2) ve 3 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá k roztoku fenoxidu sodného (generovaného přídavkem 0,022 g 60% NaH v minerálním oleji k 0,054 g fenolu ve 2 ml dimethylformamidu) při teplotě místnosti (viz reakce 17 podle obrázku 2). Reakční směs se míchá 30 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a přečištěním zbytku preparativní TLC na silikagelu pomocí 35 % ethylacetátu v hexanech se získá 0,014 g (výtěžek 15 %) ethylesteru N-[(3-fenyl-3-fenoxy)propyl]sarkosinu (sloučenina A31) ve formě žlutého oleje.
Příklad 8B
Další syntézy postupem podle příkladu 8A
Sloučenina A164 se připraví alkylací 4-methoxyfenolu (Aldrich) s ethylesterem N-(3-chlor-3fenylpropyl)sarkosinem způsobem popsaným výše v příkladu 8 A (stupeň 3) - výtěžek 5 %.
Sloučenina Al 19 se připraví alkylací thiofenolu (Aldrich) s ethylesterem N-(3-chlor-3-fenylpropyl)sarkosinem způsobem popsaným výše v příkladu 8A (stupeň 3)- výtěžek 62 %.
-59 CZ 294348 B6
Sloučenina AI 15 se připraví alkylací 4-(trifluormethylthiofenolu (Lancaster) s ethylesterem N-(3-chlor-3-fenylpropyl)sarkosinem způsobem popsaným výše v příkladu 8A (stupeň 3)výtěžek 93 %.
Sloučenina A68 se připraví alkylací 4-íerc-butylthiofenolu (Lancaster) s ethylesterem N-(3-chlor-3-fenylpropyl)sarkosinem způsobem popsaným výše v příkladu 8A (stupeň 3)výtěžek 5 %.
Příklad 8C
Syntéza ethylesteru N-[3-fenyl-3-(fenylaminopropyl)sarkosinu (Sloučenina A47)
Stupeň 1: ethylester N-[3-fenyl-3-(p-toluensulfonilido)propyl]sarkosinu: 0,465 g (2,67 mmol) diethylazodikarboxylatu („DEAD“, Aldrich) se přidá po kapkách k roztoku 0,511 g (,03 mmol) ethylesteru N-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)sarkosinu (podle příkladu 8A, stupně 1), p-toluensulfonanilidu (TCI America, Portland, OR) a 0,712 g (2,71 mmol) trifenylfosfinu ve 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu za míchání, v atmosféře dusíku a za chlazení v ledové lázni. Tato směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří a chromatografií zbytku na silikagelu s použitím 25% ethylacetátu v hexanech se získá 0,730 g (74% výtěžek) ethylesteru N-[3-fenyl-3-(p-toluensulfonanilido)propyl]sarkosinu. ‘H NMR (CDC13) 7,58 (d, 2H), 7,40 - 6,90 (m, 10H), 6,62 (d, 2H), 5,55 (t, 1H), 4,14 (q, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,60 - 2,20 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,20 - 1,80 (m, 2H), 1,12 (t, 3H); 13C NMR (CDCI3, 75 MHz) 170,74, 142,90, 138,33, 138,08, 134,88, 132,78, 129,14, 128,60, 128,36, 128,28, 127,93, 127,79, 127,46, 60,51, 60,26, 58,57, 53,93, 42,16, 30,60, 21,36, 14,12.
Stupeň 2: ethylester N-[3-fenyl-3-(fenylamino)propyl]sarkosin (sloučenina A47): roztok 0,284 g (0,6 mmol) ethylesteru N-[3-fenyl-3-(p-toluensulfonanilido)propyl]sarkosinu ve 3 ml bezvodého ethylenglykoldimethyletheru se přidá po kapkách během 1 hodiny do roztoku naftalenidu sodného [připraveného z 0,545 g (5,04 mmol) naftalenu a 0,110 g (5,16 mmol) sodíku] v 8 ml bezvodého ethylenglykoldimethyletheru, za míchání, v atmosféře dusíku a za chlazení v ledové lázni. Tato směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se reakce přeruší přídavkem ledu a směs extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem, rozpouštědlo se odpaří a chromatografií zbytku na silikagelu pomocí 25% ethylacetátu v hexanech se získá 0,092 g (výtěžek 47 %) ethylesteru N-[3-fenyl-3-(p-toluensulfonanilido)propyl]sarkosinu (sloučenina A47). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 7,50 - 7,00 (m, 7H), 6,70 - 6,40 (m, 3H), 5,75 (br.s, 1H), 4,47 (t, 1H), 4,18 (q, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,10 - 1,70 (m, 2H), 1,18 (t, 3H); 13C NMR (CDC13, 75 MHz), 170,73, 147,82, 143,89, 128,87, 128,43, 126,69, 126,26, 116,57, 113,17, 60,47,58,53,57,92, 54,47, 42,32,35,19, 14,18.
Příklad 8D
Syntéza ethylesteru [R]-(+)-N-[3-fenyl-3-(4-terc-butylfenoxy)propyl]sarkosinu (Sloučenina A55) {[cc]D 25+18,6° (c = 7,84, CHC13)}
Stupeň 1: ethylester [S]-(-)-N-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)sarkosinu {[ccJd23 = -35° (c = 4,88, CHCI3)}; připraví se alkylací ethylesteru sarkosinu s (R)-(+)-3-chlor-l-fenyl-l-propanolem (Aldrich) za podmínek uvedených v příkladu 1- výtěžek 72 %. Viz reakci 23 na obrázku 3.
-60CZ 294348 B6
Stupeň 2: ethylester [R]-(+)-N-[3-fenyl-(4-terc-butylfenoxy)propyl]sarkosinu: připraví se reakcí podle Mitzunobu (způsobem analogickým jaký je uveden v příkladu 8C, stupni 1) ethylesteru [S]-(-)-N(3-hydroxy-3-fenylpropyl)sarkosinu s 4-/erc-butylfenolem (Aldrich)výtěžek 41 %; [a]D 25 +18,6° (c = 7,84, CHC13). Viz reakci 24 na obrázku 3.
Příklad 8E
Syntéza ethylesteru [R]-(+)-N-[3-fenyl-3-(4-fenylfenoxy)propyl]sarkosin (Sloučenina A61) {[a]D 25 +22,3° (c = 8,1, CHC13)}
Jiná syntéza sloučeniny A61 o [a]D 25 +54,9° (c = 5,28, CHC13) je již popsána v příkladu 2.
Stupeň 1: ethylester [S]-(-)-N-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)sarkosinu: připraví se způsobem analogickým způsobu uvedenému v patentu US 5 068 432, redukcí ethylesteru N-[(3-oxo-3fenyl)propyl]sarkosinu (ze stupně 1 podle příkladu 5A) s (-) diizokamfeoylchloridem boritým (Aldrich)- výtěžek 12 %; [cx]d25 -24,60° (c = 3,63, CHC13) (viz reakce 25 na obrázku 3). Jiná syntéza ethylesteru [S]-(-)-N-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)sarkosinu s [ct]D25 -35° (c= 4,88, CHC13) již byla uvedena v příkladu 8D (stupeň 1). Viz reakce 23 na obrázku 3.
Stupen 2: ethylester [R]-(+)-N-[3-fenyl-3-(4-fenylfenoxy)propyl]sarkosinu (sloučenina A61): připraví se reakcí podle Mitzunobu (analogickým způsobem jaký je uveden v příkladu 8C, stupni 1) ethylesteru [S]-(-)-N-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)sarkosinu (ze stupně 1) s 4-fenylfenolem (Aldrich) - Výtěžek 2ě %; [a]o25 +22,3° (c = 8,1, CHC13). Viz reakce 26 na obrázku 3.
Příklad 9A
Syntéza ethylesteru N-[(4,4-difenyl)but-3-enyl]-N-ethylglycinu (Sloučenina A16)
Směs 0,158 g (0,5 mmol) ethylesteru N-[(4,4-difenyl)but-3-enyl]glycinu (sloučenina A26), 0,234 g (2,1 mmol) bromethanu, 0,281 g (2 mmol) uhličitanu draselného a 0,068 g (0,4 mmol) jodidu draselného se míchá v atmosféře argonu 20 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje, rozpouštědlo se odpaří, a chromatografií zbytku na sloupci silikagelu pomocí 20 % ethylacetátu v hexanech se získá 0,112 g (66 %) ethylesteru N-[(4,4-difenyl)but-3-enyl]-Nethylglycinu (sloučenina A16) ve formě oleje. Produkt má následující NMR spektra: 'HNMR (CDC13j 300 MHz) 7,60 - 7,00 (m, 10H), 6,09 (t, 1H), 4,13 (q, 2H), 3,27 (s, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,61 (q, 2H), 2,28 (dt, 2H), 1,23 (t, 3H), 1,01 (t, 3H); I3C NMR (CDC13, 75 MHz) 171,77, 142,96, 142,86, 140,33, 130,09, 128,49, 128,35, 127,48, 127,27, 127,19, 60,58, 54,90, 53,98, 48,20, 28,19, 14,57, 12,70.
Příklad 9B
Další syntézy způsobem podle příkladu 9A
Sloučenina A147 se připraví zpracováním sloučeniny A150 sjodmethanem za podmínek uvedených v příkladu 9A - výtěžek 30 %.
-61 CZ 294348 Β6
Příklad 10
Syntéza ethylesteru N-[(4,4-difenyl)butyl]glycinu (Sloučenina A4)
0,072 g (0,23 mmol) ethylesteru N-[(4,4-difenyl)but-3-enyl]glycinu (sloučenina A26) se hydrogenuje s 0,072 g 10% Pd/C v 5 ml ethanolu při tlaku 40 psi 4 hodiny při teplotě místnosti. Ze směsi se odfiltruje přes celit katalyzátor a odpařením rozpouštědla se získá 0,065 g (90% výtěžek) ethylesteru N-[(4,4-difenyl)butyl]glycinu ve formě oleje. Produkt má následující NMR spektra: ]H NMR (CDC13, 300 MHz) 7,40-7,10 (m, 10H), 4,17 (q, 2H), 3,89 (t, 1H), 3,34 (s, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,08 (dt, 2H), 1,50 - 1,40 (m, 2H), 1,25 (t, 3H); 13C NMR (CDC13, 75 MHz) 172,47, 144,89, 148,36, 127,77, 126,05, 60,63, 51,17, 50,90, 49,44, 33,19, 28,50, 14,17.
Příklad 11
Další syntézy způsobem podle příkladu 10
Sloučenina A25 se připraví katalytickou hydrogenací sloučeniny A2 s použitím 10% paladia na uhlíku v 90 % výtěžku.
Sloučenina A3 se připraví katalytickou hydrogenací sloučeniny A16 s použitím 10% palladia na uhlíku v 90% výtěžku.
Příklad 12
Syntéza hydrochloridu N-[(4,4-difenyl)but-3-enyl]glycinu (Sloučenina A27)
K roztoku 0,093 g (0,3 mmol) ethylesteru N-[(4,4-difenyl)but-3-enyl]glycinu (sloučenina A26) ve 2 ml methanolu se přidá 3,4 ml IN hydroxidu sodného a směs se zahřívá čtyři hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se objem reakční směsi zahustí na polovinu, okyselí se 4N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se 4 krát methylenchloridem. Spojené extrakty se vysuší a odpařením se získá 0,100 g (86% výtěžek) hydrochloridu N-[(4,4-difenyl)but-3-enyl]glycinu (sloučenina A27). Produkt má následující NMR spektra: ]H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7,40-7,00 (m, 10H), 5,96 (t, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,04 (br.s, 2H), 2,42 (br.s, 2H); ,3C NMR (CD3OD, 75 MHz) 166,78, 145,86, 145,82, 141,73, 139,34, 129,42, 128,42, 127,96, 127,41, 127,35, 127,02, 121,97, 121,87, 52,28, 26,43.
Příklad 13A
Další syntézy způsobem podle příkladu 12
Následující N-modifíkované aminokyseliny se připraví hydrolýzou odpovídajících esterů IN hydroxidem sodným v methanolu, nebo IN hydroxidem lithným v ethanolu při teplotě místnosti, následným okyselením kyselinou chlorovodíkovou jak je uvedeno výše v příkladu 12, kde v závorkách je uveden výchozí ester, výtěžek a, kde je to vhodné, [α]ο2’:
-62CZ 294348 B6
A8 (A4, 86 %)
A45 (A53, 98 %)
A51 (A52, 82 %)
A58 (A59, 98 %)
A64 (A73, 90 %) (A70, 99 %)
A79 (A80, 62 %)
A86 (A87, 98 %)
A93 (A95, 95 %)
A98 (A 100, 95 %)
A103 (A 104, 83 %)
A109 (A123, 98 %)
A113 (A119, 56%)
A124 (A 126, 62%)
A136(A145, 98 %)
A152 (A156, 58 %)
A175 (A171, 38 %), + 10° (c 2,9, MeOH))
A182 (A 177, 78 % +19,0° (c 2,93, MeOH))
A29 (A5, 70 %)
A46 (A55, 98 %, +2,38° (c 2,4, CHCb))
A54 (A68, 52 %)
A60 (A61,80%, +25,3° (c 2,13, MeOH))
A65 (A74, 90 %)
A72 (A75, 98 %)
A81 (A89, 64 %) A91(A71,54%)
A94 (A96, 95 %)
A101 (A118, 53 %)
A105 (A 106, 86%)
A110(A169, 68%) A114(A120, 98%)
A131 (A132, 82 %) A137(A164, 85 %)
A154 (A 160, 98%)
A176 (A88, 61 %)
A183 (A 178, 72%, +13,7° (c2,68, MeOH))
A44 (A48, 98 %) A49 (A50, 95 %)
A56(A57, 71 %) A62 (A63, 69 %, -25,6° (c 2,4, MeOH))
A66 (A67, 60 %) A76 (A77, 75 %) A84 (A85, 93 %)
A92 (A40,90 %)
A102 (A108, 61 %) A107 (Al 15, 76%) A112(A117, 62%) A116 (A122, 35 %) A135 (A134, 92%) A144 (A158,43 %) A174 (A43, 91 %) A181 (A173, 82%, -16,6° (c 3,11, MeOH) A184 (A 179, 98%, +13° (c 2,5, MeOH))
Příklad 13B
Syntéza hydrochloridu N-methyl-N-[(lH-tetrazol-5-yl)methyI]-3,3-difenylpropylaminu (Sloučenina A146)
Stupeň 1: směs 2,11 g (10 mmol) 3,3-difenylpropylaminu (Aldrich), 0,54 g (4,54 mmol) bromacetonitrilu (Aldrich) a 2,5 g uhličitanu draselného se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí dichlormethanem, promyje se vodou, rozpouštědlo se odpaří, a chromatograflí zbytku na sloupci silikagelu pomocí 30% ethylacetátu v hexanech se získá 1,24 g (50% výtěžek) N-kyanmethyl-3,3-difenylpropylaminu ve formě oleje tuhnoucího stáním. 'HNMR (CDC13, 300 MHz) 7,45 - 7,10 (m, 10H), 4,04 (t, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,23 (dt, 2H); 13C NMR (CDC13, 75 MHz) 144,25, 128,53, 127,68, 126,33, 117,72, 48,58, 47,13, 37,19,35,14.
Stupeň 2: směs 0,72 g (2,9 mmol) N-kyanmethyl-3,3-difenylpropyíaminu (ze stupně 1), 0,49 (3,4 mmol) jodmethanu a 1,6 g uhličitanu draselného v 5 ml acetonitrilu se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem, promyje se vodou, rozpouštědlo se odpaří a chromatograflí na sloupci silikagelu pomocí 20% ethylacetátu v hexanech se získá 0,33 g (výtěžek 43 %) N-methyl-N-kyanmethyl-3,3-difenylpropylaminu ve formě oleje který stáním tuhne. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) 7,30 - 7,10 (m, 10H), 4,02 (t, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,38 (t, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,19 (dt, 2H).
Stupeň 3: směs 0,132 g (0,5 mmol) N-methyl-N-kyanmethyl-3,3-difenylpropylaminu (ze stupně 2) a 0,183 g (0,55 mmol) azidtribucínu (Aldrich) se míchá 16 hodin v atmosféře argonu při 80 °C. Pak se reakční směs suspenduje s 1M roztokem chlorovodíku v diethyletheru (Aldrich) a vysrážený žlutý vosk se přečistí preparativní TLC pomocí 10% methanolu v ethylacetátu a získá se 0,06 g (35% výtěžek) hydrochloridu N-methyl-N-[(lH-tetrazol-5-yl)methyl]-3,3difenylpropylaminu (sloučenina A146) ve formě bílého prášku. 'H NMR
-63 CZ 294348 Β6 (DMSO-d6, 300 MHz) 7,30 - 7,16 (m, 10H), 4,11 (s, 2H), 3,97 (t, 1H), 2,60 (br.s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (br.s, 2H).
Příklad 13C
Další syntézy způsobem podle příkladu 13B
Sloučenina A133 se připraví zpracováním sloučeniny A30 s azidotributylcínem způsobem uvedeným výše v příkladu 13B (stupni 3)- s 11% výtěžkem.
Příklad 13D
Syntéza dimethyl(ethoxykarbonylmethyl)[3-fenyl-3-(4-trifluormethylfenoxy)propyl]amoniumjodidu (Sloučenina A148)
Roztok 0,152 g (0,38 mmol) ethylesteru N-[3-fenyl-3-(4-trifluormethylfenoxy)propyl]sarkosinu a 0,273 g (1,93 mmol) jodmethanu ve 2 ml benzenu se zahřívá při teplotě zpětného toku 2 hodiny a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se třikrát promyje bezvodým diethyletherem a vysušením ve vakuu se získá 0,175 g (85% výtěžek) dimethyl(ethoxykarbonylmethyl)[3-fenyl3-(4-trifluormethylfenoxy)propyl]amoniumjodidu (sloučenina A148) ve formě žlutého hygroskopického prášku.
Příklad 14
Příprava buněk exprimujících GlyT-1 a Gly-T-2
V tomto příkladu jsou uvedeny způsoby a prostředky použité pro růst a transfekci buněk QT-6.
QT-6 buňky byly získány z Američan Type Culture Collection (Accession No. ATCC CRL-1708). Jako médium pro růst QQT-6 bylo použito kompletní médium 199 (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO dále označováno „Sigma“) doplněné tak aby obsahovalo 10% fosfátu tryptosy: 5 % fetálního hovězího séra (Sigma); 1 % penicilinu-streptomycinu (Sigma); a 1 % sterilního dimethylsulfoxidu (DMSO; Sigma). Ostatní roztoky pro růst nebo transfekci QT-6 buněk zahrnovaly:
směs DNA/DEAE: 450 μΐ TBS, 450 μΐ DEAE Dextran (Sigma), a 100 μΐ DNA (4 μg) v TE, kde DNA obsahuje GlyT-la, GlyT-lb, GlyT-1 c, nebo GlyT-2 ve vhodném expresním vektoru. Použitá DNA je definována níže.
PBS: standardní fosforečnanový tlumivý solný roztok pH 7,4 obsahující 1 mM CaCb a 1 mM MgCL, který se sterilizuje přes filtr 0,2 μ.
TBS: jeden ml roztoku B a 10 ml roztoku A se doplní na 100 ml destilovanou vodou, roztok se sterilizuje filtrací a uchovává se při 4 °C.
TE: 0,01 M tris, 0,001 M EDTA, pH 8,0.
DEAE dextran: Sigma #D-9885. Zásobní roztok se připraví o koncentraci 0,1 % (1 mg/ml) DEAE dextranu v TBS. Zásobní roztok se sterilizuje filtrací a alikvotní podíly o 1 ml se vymrazí.
-64CZ 294348 B6
Chlorochin: Sigma #C-6628. Zásobní roztok se připraví tak, aby obsahoval 100 mM chlorochinu v H2O. Zásobní roztok se sterilizuje filtrací a uchovává se ve vymraženém stavu po 0,5 ml
alikvotních podílech. Roztok A (10X):
NaCl 8,00 g
KC1 0,38 g
Na2HPO4 0,20 g
tris baze 3,00 g
Pomocí HCI se upraví pH roztoku na pH 7,5 a objem se upraví H2O na 100,0 ml, roztok se sterilizuje filtrací a uchovává se při teplotě místnosti.
Roztok B(IOOX):
CaCl2.2H2O 1,5 g
MgCÍ2.6H2O 1,0 g
Tento roztok se zředí na objem 100 ml destilovanou H2O, sterilizuje se filtrací a pak se uchovává při teplotě místnosti.
HBSS: 150 mM NaCl, 20 mM HEPES, 1 mM CaCI2, 10 mM glukózy, 5 mM KC1, 1 mM MgCl2.H2O; pH roztoku se upraví pomocí NaOH na 7,4.
Použijí se standardní postupy pro růst a pasážování: buňky se nechají růst v 225 ml baňkách. Při pasážování se buňky promyjí dvakrát horkým HBSS (každý podlije objemu 5 ml). Přidají se dva ml roztoku 0,05 % trypsinu/EDTA, kultura se províří a pak se roztok trypsinu/EDTA rychle odsaje. Pak se kultura inkubuje asi 2 minuty (dokud se buňky nezvednou), přidá se 10 ml média OT-6 a buňky se dále uvolňují vířením obsahu buněk a jejich uvolňováním ze dna. Pak se buňky vyjmou a převedou se do 15 ml kuželové baňky, odstřeďují se 10 minut při 1000 x g, a resuspendují se v 10 ml média QT-6. Odebere se vzorek pro stanovení počtu buněk a buňky se dále naředí na koncentraci 1 x 105 buněk/ml pomocí média QT-6 a 65 ml této kultury se použije pro jednu 225 ml baňku pasážovaných buněk.
Transfekce se provede použitím cDNA připravené následujícím způsobem.
Použitý krysí GlyT-2 (rGlyT-2) klon obsahuje úplnou sekvenci rGlyT-2 se klonuje do pBluescript SK+(Stratagen) jako fragment Eco RI-Hind III podle práce Liu a sp., J. Biol. Chem. 268, 22802-22808 (1993). GlyT-2 se pak subklonuje do pRc/RSV vektoru následujícím způsobem: PCR fragment odpovídající nukleotidům 208 až 702 sekvence rGlyT-2 se amplifíkuje pomocí PCR použitím nukleotidu:5'GGGGGAAGCTTATGGATTGCAGTGCTCC 3' jako 5' příměru a oligonukleotidu 5' GGGGGGGTACCCAACACCACTGTGCTCTG 3'jako 3' příměru. Tak se vytvoří Hind III místo, bezprostředně „upstream“ translačnímu startovacímu místu. Tento fragment který obsahuje Κρη I místo na konci 3', společně s Kpn 1-Pvu II fragmentem obsahujícím zbytek kódující sekvence rGlyT-2, se klonují do pBluescript SK+ předem tráveného s Hind III a Srna I v třetí části ligace. Výsledný konstrukt obsahuje nukleotidy 208 až 2720 rGlyT-2 nukleové kyseliny v pRc/SRV expresním vektoru.
Použitý lidský GlyT-1 a (hGlyT-la) klon obsahující sekvenci hGlyT-la nukleotidových poloh 183 až 2108 se klonuje do pRc/CMV vektoru (Invitrogen, San Diego, CA) jako Hind III-Xba 1 fragment jak je uvedeno v práci Kim a sp., Mol. Pharmacol., 45: 608-617, 1994. Tato cDNA kódující GlyT-la ve skutečnosti obsahuje prvních 17 nukleotidů (odpovídajících prvním 6 aminokyselinám) sekvence GlyT-la krysy. K určení, zda sekvence lidské GlyT-la se v této oblasti liší, oblast 5' hGlyT-la nukleotidu 1 až 212 se získala rychlou amplifikaci koncové
-65CZ 294348 B6 cDNA s použitím 5'RACE systému dodávaného Gibco BRL (Gaithersburg, MD). K započetí cDNA syntézy z lidské mozkové mRNA byl použit genově specifický primer: 5'CCACATTGTAGTAGATGCCG 3' odpovídající nukleotidům 558 až 539 hGlyT-la sekvence a genově specifický primer: 5'GCAAACTGGCXCGAAGGAGAGCTCC 3' odpovídající nukleotidům 454 až 431 sekvence hGlyT-la byl použit pro PCRamplifikaci. Sekvenovánítéto 5' oblasti GlyT-la potvrdilo, že prvních 17 nukleotidů kódující sekvence jsou u lidského a krysího GlyT-la shodné.
Použitý lidský GlyT-lb (hGlyT-b) klon obsahující sekvenci hGlyT-lb nukleotidových poloh 213 až 2274 se klonuje do pRc/CMV vektoru jako Hind III-Xba I fragment způsobem popsaným v práci Kim a sp., Mol. Pharmacol., 45, 608-617, 1994.
Použitý lidský GlyT-lc (hGlyT-lc) klon obsahující sekvenci hGlyT-lc nukleotidových poloh 213 až 2336 se klonuje do pRc/CMV vektoru (Invitrogen) jako Hind III-Xba I fragment způsobem popsaným v práci Kim a sp., Mol. Pharmacol., 45, 608-617, 1994. Hind III-Xba fragment hGlyT-lc tohoto klonu se pak subklonuje do pRc/RSV vektoru. Transfekce se provedou s GlyT-lc zahrnutým v jak v expresním vektoru pRc/RSV tak v expresním vektoru pRc/CMV.
Pro transfekce se použije následující čtyřdenní postup.
První den se buňky QT-6 nanesou v hustotě 1 x 106 do 10 ml kompletního QT-6 média ve 100 mm miskách.
Druhý den se médium odsaje a buňky se promyjí nejprve 10 ml PBS a potom 10 ml TBS. Potom se odsaje TBS a do misky se přidá 1 ml směsi DEAE/DNA. Obsah se každých 5 minut nechá provířit v boxu. Po 30 minutách se přidá 8 ml 80 μΜ chlorochinu v médiu QT-6 a kultura se inkubuje 2,5 hodiny při 37 °C a s 5 % CO2. Pak se toto médium odsaje a buňky se promyjí dvakrát kompletním QT-6, pak se přidá 100 ml kompletního média QT-6 a buňky se umístí znovu do inkubátoru.
Třetí den se buňky vyjmou za zpracování s trypsinem/EDTA jak je uvedeno výše a nanesou se do jamek 96-jamkové plotny přibližně v množství 2 x 105 buněk/jamku.
Čtvrtý den se stanoví přenos glycinu (viz příklad 15).
Příklad 15
Stanovení přenosu přes přenašeče GlyT-1 nebo GlyT-2
Tento příklad znázorňuje způsob stanovení vychytávání glycinu transfektovanými kultivovanými buňkami.
Hostitelské GlyT-transfektované buňky podle příkladu 14 se třikrát promyjí salinickým HEPES pufrovaným roztokem (HBS). Tyto buňky se pak inkubují 10 minut při 37 °C, načež se přidá roztok obsahující 50 nM [3H]glycinu (17,5 Ci/mmol) a buď (a) žádný potenciální kompetitor, (b) 10 mM neradioaktivního glycinu, nebo (c) hodnocené potenciální léčivo vdané koncentraci. Rozmezí koncentrací navrhovaného léčívaje takové, aby umožnilo výpočet koncentrace vyvolávající 50% účinek (například hodnoty IC5o, což jsou hodnoty léčiva inhibující vychytávání glycinu o 50%). Buňky se pak inkubují dalších 10 minut při 37 °C, pak se buňky odsají a promyjí se třikrát ledově chladným HBS. Buňky se pak shromáždí, přidá se knim scintilační prostředek, buňky se 30 minut protřepávají a stanoví radioaktivita buněk s použitím scintilačního počítacího zařízení. Výsledky se porovnají s výsledky získanými s buňkami které byly ve styku nebo nebyly ve styku s hodnocenou s hodnoceným potenciálním léčivem a porovnají se výsledky
-66CZ 294348 B6 získané s použitím buněk majících aktivitu GlyT-1 oproti výsledkům majících aktivitu GlyT-2 v závislosti na provedeném stanovení.
Příklad 16
Stanovení vazby na receptory NMDA
Tento příklad znázorňuje stanovení vazby měřením interakce sloučenin s glycinovým místem na receptorů NMDA.
Přímá vazba [3H]glycinu na NMDA-glycinové místo se provede způsobem podle práce Grimwood a sp., Moíecular Pharmacology, 41, 923-930 (1992); Yoneda a sp., J. Neurochem., 62, 102-112(1994).
K přípravě membrán pro stanovení vazby je nutné použít více standardních postupů. Pokud není uvedeno jinak, tkáně a homogenáty se udržují v ledu a odstřeďování se provádí při 4 °C. Homogenizace se provádějí se snahou minimalizovat vzniklé zvýšení teploty tkáň/homogenát. Příprava membrán zahrnuje níže uvedené stupně:
A. Usmrcení a dekapitaci čtyř krys; vyjmutí kortexu a hippokampu.
B. Homogenizaci tkáně ve dvanácti objemech 0,32 M sacharosy/mM trisacetátu (pH 7,4) v homogenizátoru sklo/teflon pracujícím při 20 rázech.
C. Tkáň se odstřeďuje 10 minut při 1000 x g. Supematant se uchová. Peleta se resuspenduje v malém objemu pufru a znovu se homogenizuje. Homogenizovaná peleta se odstředí a supematant se spojí s výše uvedeným supematantem.
D. Spojené supematanty se odstřeďují 30 minut při 40 000 x g. Supernatant se odstraní.
E. Peleta se resuspenduje v 20 ml 5 mM Tris-acetátovém pufru (pH 7,4). Suspenze se míchá na ledu jednu hodinu. Suspenze se pak odstřeďuje 30 minut při 40 000 x g. Supematant se odstraní a peleta se vymrazuje nejméně 24 hodin.
F. Peleta ze stupně 5 se resuspenduje v tris-acetátovém pufru (5 mM, pH 7,4) obsahujícím 0,1 % saponinu (hmotn./obj., Sigma Chemical Co., St. Louis) na koncentraci proteinu 1 mg/ml. Ponechá se na ledu 20 minut. Suspenze se odstřeďuje 30 minut při 40 000 x g. Pak se peleta resuspenduje v pufru bez saponinu a opět se odstředí. Peleta se resuspenduje v tris-acetátovém pufru na koncentraci 10 mg/ml a alikvotní podíly se vymrazí.
G. Třetí den se vyjmou alikvotní podíly s membránami a nechají se roztát na ledu. Vytvoří se suspenze v 10 ml tris-acetátového pufru, která se odstřeďuje 30 minut při 40 000 x g. Promývání se opakuje ještě dvakrát, na celkem 3 promytí. Konečná peleta se resuspenduje na koncentraci 1 mg/ml v glycin prostém tris-acetátovém pufru.
Vazebný test se provede v Eppedorfových zkumavkách obsahujícím 150 pg proteinu membrány a 50 nM [3H]glycinu v objemu 0,5 ml. Nespecifická vazba se stanoví s 1 mM glycinu. Léčiva se rozpustí v pufru pro stanovení (50 mM tris-acetátu, pH 7,4) nebo v DMSO (konečná koncentrace 0,1 %). Membrány se inkubují na ledu 30 minut a navázaný radioligand se oddělí od volného radioligandu filtrací přes filtr ze skelných vláken Whatman GF/B nebo odstředěním (18 000 x g, 20 minut). Filtry nebo pelety se rychle třikrát promyjí ledově chladným 5 mM tris-acetátovým pufrem. Filtry se vysuší a umístí do scintilační trubice k odečtení hodnot. Pelety se rozpustí přes noc v roztoku deoxycholatu/NaOH (0,1 N), roztok se zneutralizuje a ve scintilačním počítači se stanoví radioaktivita.
-67CZ 294348 B6
Ve druhém testu vazby na NMDA-glycinové místo se použije [3H]dichlorkynurenová kyselina (DCKA) a použijí se membrány připravené výše uvedeným způsobem. Viz Yoneda a sp., J, Neurochem., 60, 634-645 (1993). Stanovení vazby se provede způsobem uvedeným výše pro [3H]glycin s tím rozdílem, že ke značení glycinového místa se použije [3H]DCKA. Konečná koncentrace [3H]DCKA je 10 nm, a stanovení se provede po 10 minutách uchovávání na ledě.
V třetím testu vazby použitém na NMDA-glycinové vazebné místo se využívá nepřímého hodnocení afinity ligandů na toto místo stanovením vazby [3H]MK-801 (dizocilpin). Viz Palmer a Bums, J. Neurochem.. 62. 187-196 (1994). Příprava membrán pro tento test je stejná jak je uvedeno výše. Toto stanovení vazby umožňuje jednotlivou detekci antagonistu a agonistů.
Při postupu k identifikaci antagonistů se v tomto třetím postupu postupuje následovně: 100 pg membrán se vnese do jamek 96-jamkové plotny, společně s glutamátem (10 μΜ) a glycinem (200 nM) a různými koncentracemi ligandu určeného k testování. Stanovení se zahájí přídavkem 5 nM [3H]MK-801 (23,9 Ci/mmol), který se váže na iontový kanál související NMDA receptory. Konečný objem při stanovení je 200 μΐ. Stanovení probíhá 1 hodinu při teplotě místnosti. Radioaktivita v navázané formě se oddělí od její volné formy filtrací, použitím zařízení pro sklízení buněk TOMTEC. Antagonistická aktivita je indikována poklesem radioaktivity spojené s NMDA receptorem se zvyšující se koncentrací hodnoceného ligandu.
Při postupu k identifikaci agonistů pomocí tohoto třetího testu se postupuje stejně jak je uvedeno výše s tím rozdílem, že koncentrace glycinu je 200 nM. Agonistická aktivita je indikována zvyšováním radioaktivity související sNMDA receptorem se zvyšující se koncentrací hodnoceného ligandu.
Příklad 17
Stanovení toku vápníku
Tento příklad představuje postup pro měření toku vápníku v primárních nervových buňkách
Stanovení toku vápníku se provádí v primárních kulturách nervových buněk, které se připraví z krysí fetální kůry vyjmuté pregnantním krysám za použití standardních postupů a zařízení, kde jsou nutné sterilní přístroje pro preparaci, mikroskop a definované médium. Uvedený postup je přizpůsobený postup podle práce Lu a sp., Proč. Natl/I. Acad. Sci USA, 88, 6289-6292 (1991).
Definované médium se připraví předem s následujícím složením:
složka zdroj (katalog #)konečná koncentrace
D-glukóza Sigma (G—7021) 0,6 %
transferin Sigma (T—2252) 100 pg/ml
insulin Sigma (1-5500) 25 pg/ml
progesteron Sigma (P—6149) 20 nM
putrescin Sigma (P—7505) 60 μΜ
selen Sigma (S-5261) 30 nM
pen-strep GIBCO (15070-014) 0,5 j-O^g/ml
L-glutamin GIBCO (25030-016) 146 mg/1
MEM0 GIBCO (11095 nebo 11090) 500 ml/1
F—12 GIBCO (11765) 500 ml/1
Λ pen-strep: 5000 j./ml penicilinu a 5000 pg/ml streptomycinu * přidává se pouze při použití MEM bez L-glutaminu, ° s L-glutaminem nebo bez L-glutaminu.
-68CZ 294348 B6
Před začátkem preparace se plotny pro tkáňové kultury ošetří polylysinem (100 pg/ml po dobu nejméně 30 minut při 37 °C) a promyjí se destilovanou vodou. Také kovový podnos se dvěma soupravami pro hrubou preparaci (nůžky a pinzety) a několika soupravami nástrojů pro jemnou preparaci se vloží do autoklávu. Dvojice nůžek a pinzet se umístí do sterilní kádinky se 70% alkoholem a umístí se na pitevní stůl. V jeho blízkosti se rovněž umístí chladný fosforečnanový pufrovaný solný roztok (PBS).
Pregnantní krysa (E15 nebo 16 při dodávce z Hilltop Lab Animals (Scottdale, PA) a E17 nebo 18 při pitvě) se umístí do komory s CO2/suchým ledem na dobu potřebnou k dosažení jejího bezvědomí. Pak se krysa vyjme, připevní se na záda, plocha určená k preparaci se potře 70% alkoholem, kůže se nařízne a potřebná plocha se zbaví kůže. Další nůžky se použijí k odříznutí a vyjmutí prenatálních zárodků i s jejich vaky. Vaky se umístí do chladného PBS a přenesou se do sterilního boxu.
Prenatální zárodky se vyjmou z vaků a dekapitují se. Vyjmou se lebeční části a opatrně se oddělí mozky a umístí se do čistých Petriho misek s chladným PBS. Od tohoto okamžiku je nutné pokračovat v pitvě pod mikroskopem. Mozek se natočí tak aby kůry byly ve styku s miskou a tkáň mezi disektorem a kůrou (corpus striatum a další části mozku) se vybere. Hippokampus a bulbus olfactorius se oddělí od kůry. Pak se tkáň obrátí a blány se vyjmou pinzetami. Zbývající tkáň (kůra) se umístí do malého Petriho misky s určeným médiem.
Tato tkáň se skalpelem naseká a pak se trituruje pomocí skleněné pipety protažené plamenem. Rozsekaná, triturovaná tkáň se pak převede do sterilní zkumavky z plastické hmoty a pokračuje se v trituraci skleněnou pipetou s jemným otvorem. Buňky se pak spočítají ve vhodné počítací komůrce. Pak se buňky nanesou v množství přibližně 40 000 buněk/jamku ve 100 μΙ definovaného média v případě 96jamkové plotny, 200 000/jamku v 500 μΐ v případě 24jamkové plotny, 400 000/jamku v 1 ml v případě 12jamkové plotny, 1,5 x 108 buněk/35 mm v 1,5 ml a 10 x 108 buněk/100 mm misku v 10 ml. K inhibici gliálního růstu se kultury zpracují se 100 μΜ 5-fluor-
2-deoxyuridinu (FDUR, Sigma (F—0503)) nebo s 50 μΜ uridinu (Sigma (U-3003)) a s 50 μΜ FDUR.
Kultury z mozkové kůry určené pro standardní stanovení toku vápníku se nechají růst v 24jamkových plotnách v definovaném médiu popsaném výše 7 dní načež se živiny doplní sérem obsahujícím (10 % tepelně inaktivovaného fetálního telecího séra, 0,6% glukózu v MEM) tak, že se vymění polovina média. Kultury se použijí 12 dní po inkubaci in vitro. Kultury se třikrát promyjí HCSS (tj. kontrolním solným roztokem obsahujícím HEPES a 15 mM glukózy, ve vodě pro HPLC a kde roztok se upraví na pH 7,4 pomocí NaOH, rovněž připraveného z vody pro HPLC). Při třetím promytí se kultura inkubuje 20 až 30 minut při 37 °C.
Roztoky obsahující 4oCa++ (5000 dpm/ml) a léčiva určená pro testování nebo srovnávací vzorky se připraví v HCSS. Bezprostředně před přídavkem výše uvedených 45Ca++ roztoků se kultury promyjí dvakrát HCSS, a na jamku se vnese 250 μΐ roztoku 43Ca++. Kultury se inkubují 10 minut při teplotě místnosti, promyjí se třikrát HCSS, do každé jamky se přidá 1 ml scintilační tekutiny, počemž následuje protřepávání nejméně po dobu 15 minut. Zachycená radioaktivita se odečte ve scintilačním počítači.
-69CZ 294348 B6
Příklad 18
Syntéza methylesteru N-(3-kyan-3,3-difenyl)propyl-2-piperidinkarboxylové kyseliny (Sloučenina B9)
Směs 0,3 g (1 mmol) 4-brom-2,2-difenyl-butyronitrilu (Aldrich, Milwaukee, WI), 0,359 g (2 mmol) hydrochloridu methylpipekolinatu (Aldrich), 0,553 g (4 mmol) uhličitanu draselného a 0,166 g (1 mmol) jodidu draselného v 5 ml acetonitrilu se zahřívá 20 hodin v atmosféře argonu 10 při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs zfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a chromatografii zbytku na sloupci silikagelu pomocí 30% ethylacetátu v hexanech se získá 0,173 g (48% výtěžek) methylesteru N-(3-kyan-3,3-difenyl)propyl-2-piperidinkarboxylové kyseliny (sloučenina B9) ve formě oleje. Produkt má následující NMR spektra: *H NMR (CDC13, 300 MHz) 7,50 - 7,20 (m, 10H), 3,58 (s, 3H), 3,10 - 3,00 (m, 2H), 2,70- 2,50 (m, 3H), 2,50- 2,35 (m, 1H), 15 2,25 - 2,10 (m, 1H), 1,90 - 1,50 (m, 4H), 1,40 - 1,20 (m, 2H); 13C NMR (CDC13, 75 MHz)
173,59, 140,00, 139,00, 128,71, 127,72, 126,58, 126,46, 121,73, 103,85, 65,09, 52,88, 51,47, 50,92, 49,70, 36,35, 29,27, 24,82, 22,27.
Příklad 19
Další syntézy podle reakce 1
Podle reakce 1 byly syntetizovány následující další sloučeniny:
sloučenina reagens aminokyselina rozpouštědlo výtěžek
Bl A 1 X 70%
B2 E 1 X 28%
B3 B 2 Y 13%
B4 B 1 X 57%
B6 C 3 z 24%
B7 C 1 z 48%
B8 D 1 X 77%
Bil D 4 X 61 %
B12 B 3 X 43%
B13 B 4 X 39%
B14 C 5 z 63%
B17 F 1 X 65%
Reagens: A) l,l'-(4-chlorbutyliden)bis(4-fluorbenzen) (Acros Organics, Pittsburgh, PA); B) 4-brom-l,l-difenyl-l-buten [připravený podle práce F. A. Ali a sp., J. Med. Chem., 28: 653-660, 1985]; C) benzhydryl-2-bromethylether, [připravený podle popisu v práci M. R. Pavia 30 a sp., J. Med. Chem., 35: 4238X248, 1992]; D) 3,3-difenylpropyltosylát [připravený redukcí kyseliny 3,3-difenylpropionové (Aldrich) na 3,3-difenylpropanol pomocí L1AIH4 a následnou tosylací]; E) 9-fluorenylethyltosylát [připravený redukcí methylesteru kyseliny 9-fluorenoctové (Aldrich) na 2-(9-fluorenyl)ethanol pomocí L1AIH4 s následnou tosylací]; a F) 3,3-bis(4-fluorfenyl)propyltosylát [připravený alkylaci diethylmalonátu (Aldrich) s chlorbis(4-fluorfenyl)35 methanem (Aldrich) s následnou hydrolýzou a dekarboxylací, redukcí monokarboxylové kyseliny pomocí L1AIH4, a tosylací vzniklého alkoholu].
Aminokyselina: 1) hydrochlorid methylpipekolinatu (Aldrich); 2) hydrochlorid methyl-(S)-(-)azetidinkarboxylatu [připravený methylací kyseliny (S)-(-)-2-azetidinkarboxylové (Aldrich) 40 pomocí chlortrimethylsilanu (Aldrich) v methanolu podle obecného způsobu popsaného v práci
M. A. Brook a sp., Synthesis, str. 201, 1983]; 3) hydrochlorid methylesteru L-prolinu (Aldrich);
4) hydrochlorid methyl-(±)-trans-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-karboxylatu [připravený
-70CZ 294348 B6 methylací kyseliny (±)-trans-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-karboxylové (Aldrich) chlormethyisilanem (Aldrich) v methanolu obecným způsobem uvedeným v práci M. A. Brook a sp., Synthesis, 201, 1983]; 5) hydrochlorid methylesteru kyseliny indol-2-karboxylové [připravený methylací kyseliny indol-2-karboxylové (Aldrich) chlortrimethylsilanem (Aldrich) v methanolu obecným způsobem uvedeným v práci M. A. Brook a sp., Synthesis, 201, 1983].
Rozpouštědlo: X) acetonitril; Y) dioxan; Z) methanol
Příklad 20A
Syntéza methylesteru kyseliny N-[(3,3-difenyl-3-hydroxy)propyl]pipekolinové (Sloučenina B18)
Stupeň 1: methylester kyseliny N-[3-oxo-3-fenyl)propyl]pípekolinové: směs 3,37 g (20 mmol)
3-chlorpropiofenonu (Aldrich), 3,59 g (20 mmol) hydrochloridu methylpipekolinatu (Aldrich), 3,32 g (20 mmol) jodidu draselného a 2,5 g uhličitanu draselného ve 140 ml acetonitrilu se zahřívá za míchání 2 hodiny při teplotě zpětného toku (reakce 29, obrázek 4). Pak se reakční směs zfiltruje, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje se vodou a vysuší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá methylester kyseliny N-[(3-oxo3-fenyI)propyl]pipekolinové ve formě žlutého oleje, kteiý se použije v dalším stupni bez dalšího čištění.
Stupeň 2: k roztoku 0,101 g (0,367 mmol) methylesteru kyseliny N-[(3-oxo-3-fenyl)propyl]pipekolinové (ze stupně 1) v 5 ml tetrahydrofuranu při -78 °C se přidá 0,21 ml fenyllithia (1,8 M v cyklohexanu-etheru, Aldrich) (reakce 30, obrázek 4). Směs se míchá 0,5 hodiny při -78 °C a 0,5 hodiny při 20 °C, a pak se reakční směs zalije 5 ml 10% roztoku chloridu amonného o teplotě 0 °C. Tato směs se extrahuje methylenchloridem, rozpouštědlo se odpaří a přečištěním zbytku preparativní TLC s použitím 40% ethylacetátu v hexanech se získá 0,072 g (56% výtěžek) methylesteru kyseliny N-[(3,3-difenyl-3-hydroxy)propyl]pipekolinové (sloučenina B18) ve formě světle žlutého oleje.
Příklad 20B
Methylester kyseliny N-[3-(4-chlorfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]pipekolinové (Sloučenina B30)
Stupeň 1: methylester kyseliny N-[3-(4-fluorfenyl)-3-oxopropyl]pipekolinové se připraví alkylací methylpipekolinatu s 3-chlor-4'-fluorpropiofenonem (Aldrich) v 92% výtěžku způsobem uvedeným v příkladu 20A (stupeň 1).
Stupeň 2: methylester kyseliny N-[3-(4-chlorfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]pipekolinové (sloučenina B30): 7 ml (2 mmol) 0,28 M roztoku chlorfenylmagneziumjodidu v diethyletheru [připraví se z l-chlor-4-jodbenzenu (Aldrich) a hořčíku] se přidá za míchání a v atmosféře vodíku k ledem chlazenému roztoku 0,605 g (2 mmol) methylesteru kyseliny N-[3-(4-fluorfenyl)-3-oxopropyl]pipekolinové (ze stupně 1) v 12 ml bezvodého diethyletheru. Tato směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, potom se vlije na rozdrcený led a extrahuje se dichlormethanem. Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem, zahustí se a přečištěním zbytku preparativní TLC na silikagelu s použitím 25% ethylacetátu v hexanech se získá 0,037 g (výtěžek 4,5 %) methylesteru kyseliny N-[3-(4-chlorfenyl)-3-hydroxypropyl]pipekolinové (sloučenina B30).
-71 CZ 294348 B6
Sloučenina B21 se připraví ve 4% výtěžku analogickým způsobem podle stupně 2 reakcí methylesteru kyseliny N-(3-oxo-3-fenyl(propyl)pipekolinové [připravené analogickým způsobem podle stupně 1 příkladu 20A z ethylpipekolinatu (Aldrich)J s 4-chlorfenylmagneziumjodidem.
Příklad 20C
Methylester kyseliny N-[3-(4-chlorfenyl)-3-(4-fluorfenyl)prop-2-enyl]pipekolinové (Sloučenina B20)
Roztok 0,035 g (0,086 mmol) methylesteru kyseliny N-[3-(4-chlorfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-3hydroxypropyljpipekolinové (sloučenina B30) v 1 ml 99% kyseliny mravenčí se zahřívá při teplotě zpětného toku 0,5 hodiny. Pak se směs zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solným roztokem a rozpouštědlo se odpaří. Přečištěním zbytku preparativní TLC na silikagelu s použitím 5% etheru v dichlormethanu se získá 0,018 g (výtěžek 54 %) methylesteru kyseliny N-[3-(4-chlorfenyl)-3-(4-fluorfenyl)prop-2-enyl]pipekolinové (sloučenina B20).
Příklad 21A
Syntéza methylesteru kyseliny N-[3-fenyl3-(p-trifluormethylfenoxy)propyl]pipekolinové (Sloučenina B16)
Stupeň 1: k roztoku 0,190 g (0,69 mmol) methylesteru kyseliny N-[(3-oxo-3-fenyl)propyl]pipekolinové (připravené ve stupni 1 příkladu 20A) v 10 ml THF se při -78 °C přidá 0,70 ml lithium-tri-terc-butoxyaluminiumhydridu (Aldrich) (1M v THF) (reakce 31, obrázek 4). 0,5 hodině míchání při -78 °C a po 20 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakce přeruší přídavkem 10 ml 10% roztoku chloridu amonného o teplotě 0 °C, zfíltruje se, a roztok se extrahuje methylenchloridem. Po odpaření rozpouštědla se chromatografií zbytku na sloupci silikagelu pomocí 30% ethylacetátu v hexanech získá 0,171 g (výtěžek 89 %) methylesteru kyseliny N-[(3-hydroxy-3-fenyl)propyl]pipekolinové ve formě světlého, žlutého oleje.
Stupeň 2: k ledem chlazenému roztoku methylesteru kyseliny N-[(3-hydroxy-3-fenyl)propyl]pipekolinové (ze stupně 1) v 10 ml bezvodého methylenchloridu se po kapkách přidají 4 ml (51 mmol) thionylchloridu a směs se zahřívá jednu hodinu při teplotě zpětného toku (reakce 32, obrázek 4). Po přídavku rozdrceného ledu se reakční směs zneutralizuje nasyceným roztokem uhličitanu draselného a směs se extrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se odpaří a chromatografií zbytku na sloupci silikagelu pomocí 20% diethyletheru v hexanech se získá 1,45 g methylesteru kyseliny N-[(3-chlor-3-fenyl)propyl]pipekolinové ve formě oleje.
Stupeň 3: k roztoku 4-trifluormethylfenoxidu sodného ve 2 ml bezvodého dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá roztok 0,082 g (0,28 mmol) methylesteru kyseliny N-[(3-chlor-3fenyl)propyl]pipekolinové v 1 ml bezvodého dimethylformamidu (reakce 4 na obrázku 4).
4-trifluormethyl fenoxid sodný se připraví přídavkem 0,040 g 60% hydridu sodného v minerálním oleji do roztoku 0,165 g (1 mmol) α,α,α-trifluor-p-kresolu (Aldrich) ve 2 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 30 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a přečištěním zbytku preparativní TLC pomocí 30% ethylacetátu v hexanech se získá 0,079 g (68% výtěžek) methylesteru kyseliny N-[3-fenyl-3-(p-trifluormethylfenoxy)propyl]pipekolinové ve formě světle žlutého oleje.
-72CZ 294348 B6
Příklad 21B
Další syntézy způsobem podle příkladu 21A
Sloučenina B23 se připraví alkylací 4-trifluormethylfenolu (Aldrich) s ethylesterem kyseliny N-(3-chlor-3-fenylpropyl)pipekolinové jak je uvedeno výše v příkladu 21A (stupeň 3) -výtěžek 6,6 %.
Sloučenina B24 se připraví alkylací fenolu (Aldrich) s ethylesterem kyseliny N-(3-chlor-3fenylpropyl)pipekolinové jak je uvedeno výše v příkladu 21A (stupeň 3) -výtěžek 4 %.
Sloučenina B25 se připraví alkylací 4-methoxyfenolu (Aldrich) s ethylesterem kyseliny N-(3-chlor-3-fenylpropyl)pipekolinové jak je uvedeno výše v příkladu 21A (stupeň 3) -výtěžek 8%.
Sloučenina B29 se připraví alkylací thiofenolu (Aldrich) s ethylesterem kyseliny N-(3-chlor-3fenylpropyl)pipekolínové jak je uvedeno výše v příkladu 21A (stupeň 3)-výtěžek 12 %.
Příklad 21C
Syntéza ethylesteru kyseliny N-[3-(4-chlorfenoxy)-3-fenylpropyl]pipekolinové (sloučenina B22)
0,133 g (0,78 mmol) diethylazodikarboxylatu (Aldrich) se přidá po kapkách, za míchání v atmosféře dusíku a za chlazení v ledové lázni, k roztoku methylesteru kyseliny N-(3-hydroxy-3fenylpropyl)pipekolinové (z příkladu 21A, stupně 1), 0,083 g (0,64 mmol) p-chlorfenolu (Aldrich) a 0,197 g (0,75 mmol) trifenylfosfinu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Tato směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří a přečištěním zbytku preparativní TLC na silikagelu s použitím 30% ethylacetátu v hexanech se získá 0,09 g (46% výtěžek) ethylesteru kyseliny N-[3-(4-chlorfenoxy)-3-fenylpropyl]pipekolinové (sloučenina B22) (viz reakci 34, obrázek 4).
Příklad 22
Syntéza methylesteru N-(4,4-difenyl)butyl-2-piperidin-karboxylové kyseliny.
(sloučenina BIO)
0,040 g (0,11 mmol) methylesteru N-[4,4-difenyl)but-3-enyl]-2-piperidinkarboxylové kyseliny (sloučenina B4) se hydrogenuje na 0,030 g 10% Pd/C v 5 ml ethanolu při 40 psi po 4 hodiny a při teplotě místnosti. Směs se oddělí od katalyzátoru filtrací přes celit a odpařením rozpouštědla se získá 0,028 g (výtěžek 70 %) methylesteru N-(4,4-difenyl)butyl-2-piperidinkarboxylové kyseliny (sloučenina BIO) ve formě oleje. Produkt vykazuje následující NMR spektra: 'HNMRÍCDCh, 300 MHz) 7,40 - 7,10 (m, 10H), 3,88 (t, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,10 - 2,90 (m, 2H), 2,60- 2,45 (m, 1H), 2,35 - 2,20 (m, 1H), 2,10 - 1,90 (m, 3H), 1,85 - 1,10 (m, 8H); l3CNMR (CDCIj, 75 MHz) 174,57, 145,36, 145,23, 128,66, 128,12, 128,10, 126,34, 126,33, 65,66, 56,81, 51,78, 51,44, 50,78, 33,81, 29,88, 25,53, 25,39, 22,92.
-73 CZ 294348 B6
Příklad 23
Syntéza hydrochloridu N-[(4,4-difenyl)but-3-enyl]-L-2-azetidinkarboxylové kyseliny (sloučenina B15)
K. roztoku 0,050 g (0,3 mmol) methylesteru N-[(4,4-difenyl)bet-3-enyl]-L-2-azetidinkarboxylové kyseliny (sloučenina B3) v 2,4 ethanolu se přidá 1,2 ml IN hydroxidu lithného a směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zahustí na poloviční objem, okyselí se 4N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se 4 krát methylenchloridem. Spojené extrakty se vysuší a odpařením se získá 0,041 g (výtěžek 80 %) hydrochloridu N-[(4,4-difenyl)but-3-enyl]L-azetidinkarboxylové kyseliny (sloučenina B15). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7,50 - 7,00 (m, 10H), 6,08 (t, 1H), 4,62 (t, 1H), 4,00 - 3,75 (m, 3H), 3,30 - 3,20 (m, 1H), 2,75 - 2,55 (m, 1H), 2,50 - 2,55 (m, 1H), 2,50 - 2,30 (m, 3H).
Sloučenina B5 se připraví hydrolýzou odpovídajícího esteru, sloučeniny B14.
Sloučenina B19 se připraví hydrolýzou odpovídajícího esteru, sloučeniny B23.
Popis vynálezu je zaměřen na výhodná provedení, ale pracovníkům v oboru bude jistě zřejmé, že lze použít různé obměny uvedených výhodných zařízení a postupů, a že se předpokládá, že praktické provedení způsobu podle vynálezu může být jiné než je konkrétně uváděné v tomto popisu. Podle toho vynález zahrnuje všechny modifikace, které jsou obsaženy v myšlence a rozsahu vynálezu tak, jak jsou definovány v připojených patentových nárocích.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituovaný derivát glycinu obecného vzorce XI nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    Z+ představuje farmaceuticky vhodný kation a Z představuje farmaceuticky vhodný anion a indexy t a u nabývají k zajištění neutrality molekuly z hlediska náboje následujících hodnot: i) t=l, u=0; ii) t=0, u=l; nebo iii) t=0, u=0;
    (1) X znamená dusík nebo uhlík, a jestliže X znamená dusík, tak R2 není přítomen;
    -74CZ 294348 B6 (2) R2 (a) znamená vodík, (Ci-C6)alkyl, (C|-C6)alkoxy, kyan, (C2-C7)alkanoyl, aminokarbonyl, (Ci-Cňjalkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokarbonyl, kde každý alkyl nezávisle znamená (Ci-C6)alkyl, (b) znamená hydroxy, fluor, chlor, brom nebo (C2-C7)-alkanoyloxy, když R1 neznamená aminoethylen, -O-R8 nebo -S-R8*, (c) tvoří dvojnou vazbu se sousedním atomem uhlíku nebo dusíku v jednom z R1, Rxb nebo Ryb, nebo (d) znamená R2a připojený přes R2b k X; nebo (e) znamená ethylenskupinu vytvářející druhou můstkovou strukturu uvedenou v odstavci (2ii;)(d)(i);
    (21) Rx znamená Rxa připojený přes Rxb k X;
  2. (2) Ry znamená Rya připojený přes Ryb k X;
    (2') Rya, Rya a R2a nezávisle znamenají skupinu Ar, kterou je aryl, heteroaryl, adamantyl nebo
    5- až 7členný nearomatický kruh obsahující 0 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíku, síry a dusíku, kde (a) aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, (b) heteroaryl zahrnuje pětičlenný kruh, šestičlenný kruh, šestičlenný kruh anelovaný s pětičlenným kruhem, pětičlenný kruh anelovaný se šestičlenným kruhem, nebo šestičlenný kruh anelovaný se šestičlenným kruhem, kde heteroaryl je aromatický a obsahuje heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíku, síry a dusíku, a zbývající atomy kruhu jsou atomy uhlíku, (c) každý z Rxa, Rya a R2a může být nezávisle substituovaný jednou skupinou zvolenou z Rq, RrO- nebo RsS-, kde každý z Rq, Rr a Rs nezávisle znamená Ar, adamantyl nebo 5- až 7členný nearomatický kruh sestávaj ící z kruhové struktury definované pro Rxa, a (d) Rxa, Rya, R2a, Rq, Rr a Rs mohou být substituované nebo přídavně substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, nitro, hydroxy, kyanu, trifluormethylu, amidosulfonylu s až dvěma nezávislými (Ci-C6)-N-alkylovými substitucemi, adamantylu, (Ci~C]2)alkylu, (Ci-Ci2)alkenylu, amino, (Ci-Cójalkylamino, dialkylamino, ve kterém každý alkyl nezávisle znamená (Cj-Cójalkyl, (Cj-Céjalkoxylu, (C2-C7)alkanoylu, (C2-C7)alkanoyloxylu, trifluormethoxylu, hydroxykarbonylu, (C2-C7)alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, jehož atomy vodíku mohou být nezávisle nahrazeny až dvěma (Cj-Céjalkylovými skupinami; (Ci~C6)alkyísulfonylu, amidino, který může být nezávisle substituovaný až třemi (Ci-C6)alkylovými skupinami, nebo methylendioxylu nebo ethylendioxylu, kde oba kyslíky jsou v sousedních polohách na arylové nebo heteroarylové kruhové struktuře, a kde methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina může být substituovaná až dvěma nezávislými (Ci-Céjalkylovými skupinami, a kde:
    (i) substituce na Rxa, Rya a R2a mohou být kombinovány tak, že vytvářejí první můstek mezi dvěma Rxa, Rya a R2a zahrnující (1) (Ci-C2)alkyl nebo alkenyl, které mohou být nezávisle substituované jednou nebo více (Ci-C6)alkylovými skupinami nebo skupinou R, kde R2 je ethylen, za vzniku druhé můstkové struktury, (2) síru, (3) kyslík, (4) amino, kde jeden vodík může být nahrazen (Ci-C6)alkylovou skupinou, (5) karbonyl, (6) -CH2C(=O)-, kde až dva atomy vodíku mohou být nahrazeny nezávislými (Ci-Cejalkylovými skupinami, (7) -C(O=)-O-, (8) -CH2-O, kde až dva atomy vodíku mohou být nahrazeny až dvěma nezávislými (Ci-C6)alkylovými skupinami, (9) -C(=O)N(R24), kde R24 znamená vodík nebo (Ci-Có)alkylovou skupinu, (10) -CH2-NH-, kde až tři atomy vodíku mohou být nahrazeny (Ci-C6)alkylovými skupinami, nebo (11) -CH=N-, kde vodík může být nahrazen (Ci-C6)alkylovou skupinou, nebo kde dva z Rxa, Rya a R2a mohou být přímo spojeny jednoduchou vazbou;
    (2'v) Rxb a R2b nezávisle znamenají jednoduchou vazbu nebo (Ci-C2)alkylenovou skupinu;
    -75 CZ 294348 B6 (2V) Ryb znamená jednoduchou vazbu, oxa, (C]-C2)alkylen, ethenylen nebo -CH=, kde dvojná vazba je vazba s X, thia, methylenoxy nebo methylenthio, nebo buď -N(R6), nebo -CH2-N(R6*)-, kde R6 a R6’ znamená vodík nebo (C|-C6)alkylovou skupinu, přičemž jestliže X znamená dusík, pak X není vázán na další heteroatom;
  3. (3) R1 zahrnuje alifatickou skupinu s přímým řetězcem (C2-C3); kde X znamená uhlík, =N-O-(ethylen), kde dvojná vazba je připojena k X, kde X znamená uhlík a Ryb neobsahuje heteroatom připojený k X; -O-R8 nebo -S-R , kde R8 nebo R8* znamená ethylen nebo ethenylen a O nebo Sje vázán kX, kde X znamená uhlík a Ryb neobsahuje heteroatom připojený kX; aminoethylen, kde aminoskupina je vázaná k X;
    kde R1 může být substituovaný až jednou hydroxyskupinou, až jednou (C!-C6)alkoxyskupinou nebo až jednou (C2-C7)-alkanoyloxyskupinou, až dvěma nezávislými (C|-C6)alkylovými skupinami, až jednou oxoskupinou, až jednou (Ci-Céjalkylidenskupinou, přičemž hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, alkanoyloxyskupiny nebo oxoskupiny nejsou vázány na uhlík, kterýje vázán na dusík nebo na kyslík;
    kde alkylové nebo alkylidenové substituenty R1 mohou být spojeny za vzniku 3- až 7-členného nearomatického kruhu; a kde jestliže X znamená dusík, X je spojen s R1 jednoduchou vazbou a koncový uhlík R1, který spojuje R1 s N je nasycený;
  4. (4) R3 (a) znamená kyslík, (Ci-C6)alkyl, nebo fenyl nebo fenylalkyl, kde alkyl znamená (C|-C6)alkyl a každý fenylový zbytek může být substituovaný stejnými substituenty jako jsou substituenty uvedené výše pro arylovou nebo heteroarylovou skupinu Rxa, (b) znamená -R^ZÍR^XR^HR11), kde R2 je vázán kN, Z má nezávisle stejný význam jako X, R“ má nezávisle stejný význam jako Rx, R37 má nezávisle stejný význam jako Ry, R11 má nezávisle stejný význam jako R2, a R12 má nezávisle stejný význam jako R1, nebo (c) tvoří společně s R4 a znázorněným atomem dusíku následující kruh C:
    R4'
    Rxx/ \ kde jestliže je přítomen kruh C, tak R4* znamená vodík;
  5. (5) n znamená 0 nebo 1, a jestliže n znamená 1, tak R3* znamená buď (Ci-Cé)alkylovou skupinu, a v tomto případě má připojený dusík kladný náboj, nebo kyslík tvořící N-oxidovou skupinu a X znamená uhlík;
    (5') Q společně se znázorněným kruhovým dusíkem a kruhovým uhlíkem nesoucím R’ tvoří kruh C, kde kruh C je 3- až 8členný kruh, 3- až 8členný kruh substituovaný 3- až óčlenným spiro-kruhem, nebo 3- až 8členný kruh anelovaný s 5- až óčlenným kruhem, kde anelovaný
    -76CZ 294348 B6 kruh, ve kterém není znázorněný dusík, může být aromatický nebo heteroaromatický, kde každá kruhová složka kruhu C může obsahovat až dva heteroatomy vybrané z kyslíku, síry nebo dusíku, včetně znázorněného dusíku, a zbytek znamená atomy uhlíku, přičemž kruhové atomy nezahrnují žádné jiné kvartémí atomy dusíku, než je znázorněný atom dusíku, a přičemž v nasycených kruzích jsou kruhové atomy dusíku odděleny od jiných kruhových heteroatomů nejméně dvěma mezilehlými atomy uhlíku;
    a kde atomy uhlíku a dusíku v kruhu C mohou být substituované substituenty vybranými ze souboru sestávajícího z (Ci-C6)alkylu, (C2~C6)alkenylenu, kyanu, nitro, trifluormethylu, (C2-C7)alkoxykarbonylu, (Ci-Ce)alkylidenu, hydroxylu, (Ci-C6)alkoxylu, oxo, hydroxykarbonylu nebo Ar, přičemž kruhové atomy substituované alkylidenem, hydroxykarbonylem nebo oxo jsou atomy uhlíku, a přičemž kruhové atomy substituované hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou jsou odděleny od jiných kruhových heteroatomů nejméně dvěma mezilehlými atomy uhlíku;
  6. (6) R4 a R4’ nezávisle znamenají vodík nebo (Cj-Cůjalkylovou skupinu, nebo jeden zR4 a R4* může znamená (Ci-C6)hydroxyalkyl; a (7) R5 znamená skupinu (CO)NR13R14, (CO)OR15, (CO)SR16, (SO2)NR17R18, (PO)(OR19)(OR20), (CR22)(OR23)(OR24), CN nebo tetrazol-5-yl, kde (a) R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 a R20 znamenají nezávisle vždy vodík, (Ci-C8)alkylovou skupinu, která může zahrnovat (C3-C8)cykloalkylovou skupinu, kde uhlík spojený s kyslíkem v R15 nebo sírou v R16 nemá více než sekundární rozvětvení, (C2-C6)hydroxyalkyl, aminoalkyl, kde alkylová skupina znamená C2-C6alkyl a aminoskupina může být substituovaná až dvěma nezávislými (Ci-Céjalkylovými skupinami, Ar-alkyl kde alkylová skupina znamená (Cj—Cejalkyl, nebo Ar, (b) R22 znamená vodík nebo OR25 a (c) R23, R24 a R25 znamená vždy (Ci-C6)alkyl, fenyl, benzyl, acetyl, nebo je-li R22 vodík, alkylové skupiny R23 a R24 mohou být spojeny za vzniku 1,3-dioxolanu nebo 1,3-dioxanu;
    kde skupiny Ar v substituentech R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22, R23 nebo R24 mohou být substituované substituenty vybranými z fluoru, chloru, bromu, nitro, kyanu, hydroxy, trifluormethylu, amidosulfonylu s až dvěma nezávislými (Ci-Céj-N-alkylovými substitucemi, (Ci-Cé)alkylu, (C2-C6)alkenylu, (Ci-Ců)alky lamino, dialkylamino, ve kterém každý alkyl nezávisle znamená (C3—C6)alkyl, amino, (Ci-C6)alkoxylu, (Cr-C7)alkanoylu, (C2-C7)alkanoyloxylu, trifluormethoxylu, hydroxykarbonylu, (C2-C7)alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, který může být N-substituován až dvěma nezávislými (Ci-Céjalkylovými skupinami; (Ci-Cé)alkylsulfonylu, amidino, který může být substituovaný až třemi (C|-C6)alkylovými skupinami, nebo methylendioxylu nebo ethylendioxylu, kde oba kyslíky jsou v sousedních polohách na arylové nebo heteroarylové kruhové struktuře, a kde methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina může být substituovaná až dvěma nezávislými (Ci-C6)alkylovými skupinami;
    kde R13 a R14 společně s atomem dusíku mohou tvořit 5- až 7členný kruh, který může obsahovat jeden další heteroatom vybraný z kyslíku a síry;
    za těchto podmínek:
    jestliže Rb znamená vodík a R1 znamená propylenovou skupinu, tak platí nejméně jedna z následujících podmínek: (1) ani Rx a ani Ry neznamená p-fluorfenylovou skupinu, (2) jeden z Rx a Ry zahrnuje heteroarylovou skupinu, (3) Ry znamená skupinu Ar-alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Ar-thio, Ar-methylthio, Ar-N(R6)- nebo Ar-CH2N(R6*)-, (4) R2 znamená RxaRxb-, (5) R2 neznamená vodík, (6) R3 neznamená vodík, (7) n je 1, nebo (8) R3 a R4 tvoří kruh Q;
    jestliže R13 znamená vodík a R1 znamená ethylenovou skupinu nebo X-R1 znamená prop-l-enylenovou skupinu, tak platí nejméně jedna z následujících podmínek: (1) arylová skupina nejméně jednoho z Rx a Ry je substituovaná zbytkem, kterým není vodík, (2) jeden z Rx
    -77CZ 294348 B6 a Ry zahrnuje heteroarylovou skupinu, (3) Ry znamená Ar-alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Ar-thio-, Ar-methylthio, Ar-N(R6)- nebo Ar-CH2-N(R6*)-, (4) R2 znamená RxaRxb-, (5) R2’ neznamená vodík, (6) R3 neznamená vodík, (7) n je 1, nebo (8) R3 a R4 tvoří kruh Q;
    jestliže R5 znamená C(O)NRI3R14, kde R13 a R14 je vždy vodík, (Ci-Cg)alkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl, tak platí nejméně jedna z následujících podmínek: (1) arylová skupina nejméně jednoho z Rx a Ry je substituovaná zbytkem kterým není vodík, (2) jeden z Rx a Ry zahrnuje heteroarylovou skupinu, (3) Ry znamená skupinu Ar-alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Ar-thio, Ar-methylthio, Ar-N(R6)- nebo Ar-CH2N(R6)-, (4) R2 znamená RxaRxb~, (5) R2’ neznamená vodík, (6) R3 neznamená vodík, (7) n je 1, nebo (8) R1 * neznamená ethylenovou skupinu nebo (9) R3 a R4 tvoří kruh Q;
    jestliže R2 znamená fenylovou nebo p-methylfenylovou skupinu, tak platí nejméně jedna z následujících podmínek: (1) arylové skupiny vRx a Ry nejsou substituované p-methylfenylovou nebo p-methoxyfenylovou skupinou, (2) arylová skupina nejméně jednoho z Rx a Ry je substituovaná zbytkem, který neznamená vodík, (3) jeden z Rx a Ry zahrnuje heteroarylovou skupinu, (4) Ry znamená skupinu Ar-alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Ar-thio, Ar-methylthio, Ar-N(R6)- nebo Ar-CH2N(R6*)-, (5) R1 neznamená aminoethylenovou skupinu, OR8 nebo SR8’, (6) n je 1, nebo (7) R3 a R4 tvoří kruh Q;
    jestliže R2a znamená p-methoxyfenylovou skupinu, tak platí nejméně jedna z následujících podmínek: (1) skupina Ar alespoň v jednom ze substituentů Rx a Ry je substituována zbytkem, kterým není vodík, (2) Ry znamená skupinu Ar-(Ci-C2)alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Ar-thio, Ar-methylthio, Ar-N(R6)- nebo Ar-CH2N(R6’)-, nebo (3) R1 neznamená-OR8 nebo -SR8’; a vyloučen je N-(l,l-difenylpropyl)glycinamid nebo N-(l,l-difenylpropyl)glycinamid obsahující jednu nebo více halogenových substitucí na jednom nebo více fenylech a liší se od nich alespoň dvěma (a) substitucemi nebo (b) rozdíly v Rx, Ry, R1, R3, R4, R4* nebo R5.
    2. Substituovaný derivát glycinu podle nároku 1 obecného vzorce XI nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, kde (1) X je uhlík;
    (2') Rxa, Rya a R2a nezávisle znamenají skupinu Ar, kterou je fenyl nebo naftyl nebo 5- až 7členný nearomatický kruh neobsahující heteroatomy;
    (a) každý zRxa a Rya může být nezávisle substituovaný jednou skupinou zvolenou zRq, RO- nebo RsS-, kde každý z Rq, Rr a Rs nezávisle znamená Ar nebo adamantyl, (b) Rxa, Rya, R2a, Rq, Rr a Rs mohou být substituovány nebo navíc substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, nitro, hydroxy, kyanu, trifluormethylu, amidosulfonylu s až dvěma nezávislými (Ci-Céj-N-alkylovými substitucemi, (C]-C12)alkylu, (C2-Cj2)alkenylu, amino, (Ci-C6)alkylamino, dialkylamino, ve kterém každý alkyl nezávisle znamená (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoxylu, (C2-C7)alkanoylu, (C2-C7)alkanoyloxylu, trifluormethoxylu, hydroxykarbonylu, (C2-C7)alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, jehož atomy vodíku mohou být nezávisle nahrazeny až dvěma (Ci-Céjalkylovými skupinami; (Ci-Céjalkylsulfonylu nebo amidino, kteiý může být nezávisle substituovaný až třemi (Ci-Cé)alkylovými skupinami, a kde: (i) substituce na Rxa a Rya mohou být kombinovány tak, že vytvářejí první můstek mezi Rxa aRya zahrnující (1) methylen nebo ethylen, přičemž tento methylen nebo ethylen může být
    -78CZ 294348 B6 substituován R2, když R2 je ethylen, za vzniku druhé můstkové struktury nebo (2) -CH=CHnebo kde Rxa a Rya mohou být přímo spojeny jednoduchou vazbou;
    (3) R1 * zahrnuje alifatickou skupinu s přímým řetězcem (C2-C3); =N-O-(ethylen), kde dvojná vazba je připojena k C*; -O-R8 * nebo -S-R , kde R8 nebo R8* znamená ethylen nebo ethenylen a O nebo S je vázán k C*; aminoethylen, kde aminoskupina je vázaná k C*;
    kde R1 může být substituovaný až jednou hydroxyskupinou, až jednou (Ci-Ce)alkoxyskupinou nebo až jednou (C2-C7)-alkanoyloxyskupinou, až dvěma nezávislými (Ci-Ce)alkylovými skupinami, až jednou oxoskupinou, až jednou (Ci-C6)alkylidenskupinou, přičemž hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, alkanoyloxyskupiny nebo oxoskupiny nejsou vázány na uhlík, který je vázán na dusík nebo na kyslík;
    kde alkylové nebo alkylidenové substituenty R1 mohou být spojeny za vzniku 3- až 7členného nearomatického kruhu;
    (4) R3 (a) znamená vodík, (Ci-C6)alkyl, nebo fenyl nebo fenylalkyl, kde alkyl znamená (Ci-Ce)alkyl a každý fenylový zbytek může být substituovaný stejnými substituenty jako jsou substituenty uvedené výše pro fenylskupinu v Rxa, (b) znamená -R^C/R^XR^XXR11), kde R12 je vázán kN, R“ má nezávisle stejný význam jako Rx, R50' má nezávisle stejný význam jako Ry, R11 má nezávisle stejný význam jako R2, a R12 má nezávisle stejný význam jako R1, (6) R4 5 znamená skupinu (CO)NR13R14, (CO)OR15, (CO)SR16, (SO2)NR17R18, (PO)(OR19)(OR20), (CR22)(OR23)(OR24), CN nebo tetrazol-5-yl, kde (a) R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 a R20 znamenají nezávisle vždy vodík, (C^-Csjalkylovou skupinu, která může zahrnovat (C3-C8)cykloalkylovou skupinu, kde uhlík spojený s kyslíkem vR15 nebo sírou vR16 nemá více než sekundární rozvětvení, (C2-C6)hydroxyalkyl, aminoalkyl, kde alkylová skupina znamená C2-C6alkyl a aminoskupina může být substituovaná až dvěma nezávislými (C]-C6)alkylovými skupinami, Ar-alkyl kde alkylová skupina znamená (Ci—Cé)alkyl, nebo Ar, (b) R22 znamená vodík nebo OR25 a R23, R24 a R25 znamená nezávisle vždy (Ci-C6)alkyl, fenyl, benzyl, acetyl, nebo, když R22 znamená atom vodíku, alkylové skupiny R23 a R24 mohou být spojeny za vzniku 1,3-dioxolanu nebo 1,3-dioxanu;
    kde fenyl- nebo naftylskupiny v substituentech R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22, R23 nebo R24 mohou být substituované substituenty vybranými z fluoru, chloru, bromu, nitro, kyanu, hydroxy, trifluormethylu, amidosulfonylu s až dvěma nezávislými (Ci-Céj-N-alkylovými substitucemi, (Ci-C6)alkylu, (C2-C6)alkenylu, (Cj-Ceíalkylamino, dialkylamino, ve kterém každý alkyl nezávisle znamená (C|-C6)alkyl, amino, (Ci-Cs)alkoxylu, (C2-C7)alkanoylu, (C2-C7)alkanoyloxylu, trifluormethoxylu, hydroxykarbonylu, (C2-C7)alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, který může být N-substituován až dvěma nezávislými (Cj-Cňjalkylovými skupinami; (C|C6)alkylsulfonylu nebo amidino, který může být substituovaný až třemi (Q-X^jalkylovými skupinami;
    kde R13 a R14 společně s připojeným atomem dusíku mohou tvořit 5- až 7členný kruh.
    3. Derivát glycinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce XI, ve kterém kruh Q znamená 4- až 8členný kruh, který zahrnuje znázorněný kruhový atom dusíku a zbývající kruhové atomy jsou atomy uhlíku.
    4. Derivát glycinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce XI, ve kterém (A) nejméně jeden z Rxa, Rya a R2a je substituovaný fluorem, chlorem, bromem, hydroxylem, trifluormethylem, trifluormethoxylem, nitro, kyanem, (C3-C8)alkylem, Rq, RO-, RsS- (B) R3 znamená vodík, (C|-C6)alkyl, nebo fenyl nebo fenylalkyl, kde alkyl znamená (C]-C6)alkylovou skupinu a každý fenylový zbytek může být substituován stejnými substituenty, jaké jsou uvedeny pro arylovou nebo heteroarylovou skupinu vRxa nebo (C) kruhové struktury Rxa, Rya a R2a, včetně jejich
    -79CZ 294348 B6 substituentů, jinak zahrnují nejméně dvě aromatické kruhové struktury společně mající 15 až 20 kruhových atomů.
    5. Derivát glycinu podle nároku 4 obecného vzorce XI, ve kterém nejméně jeden z Rxa, Rya a R2a je substituovaný fluorem, trifluormethylem, trifluormethoxylem, nitro, kyanem nebo (C3-C8)alkylem.
    6. Derivát glycinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce XI, ve kterém nejméně jeden z Rxa, Rya a R2a je substituovaný Rq, RO-, nebo RsS-
    7. Derivát glycinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce XI, ve kterém arylová nebo heteroarylová skupina nejméně jednoho z Rxa, Rya a R2a znamená fenylovou skupinu.
    8. Derivát glycinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce XI, ve kterém Ryb znamená oxy, methylenoxy, thio nebo methylenthio.
    9. Derivát glycinu podle nároku 8 obecného vzorce XI, kde Rya znamená oxy nebo thio.
    10. Derivát glycinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce XI, ve kterém R5 znamená (CO)NRI3R14, (CO)OR15 nebo (CO)SR16.
    11. Derivát glycinu podle nároku 10 obecného vzorce XI, ve kterém R15 znamená (C2-C6)alkyl, (C2-C4)hydroxyalkyl, fenyl, fenylalkyl, kde alkyl znamená (Ci-C3)alkyl, nebo aminoalkyl, kde alkyl znamená (C2-C6)alkyl a aminoskupina může být substituovaná až dvěma nezávislými (C1-C3)alkyly, a kde fenyl nebo fenylový zbytek fenylalkylu mohou být substituované.
    12. Derivát glycinu podle nároku 10 obecného vzorce XI, ve kterém R15 znamená vodík.
    13. Derivát glycinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce XI, ve kterém R4 znamená vodík, methylovou nebo hydroxymethylovou skupinu a R4* znamená vodík.
    14. Derivát glycinu podle nároku 1 obecného vzorce XI, ve kterém nejméně jeden z Rxa, Rya a R2a znamená heteroarylovou skupinu zahrnující diazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiolyl, diazinyl, triazinyl, benzoazolyl, benzodiazolyl, benzothiazolyl, benzooxazolyl, benzoxolyl, benzothiolyl, chinolyl, izochinolyl, benzodiazinyl, benzotriazinyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, indolyl, izoindolyl nebo pyrimidinyl.
    15. Derivát glycinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce XI, ve kterém R1 znamená -O-R8 nebo -S-R8*.
    16. Derivát glycinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce XI ve kterém první můstek mezi dvěma substituenty zvolenými zRxa, Rya a R2a je můstek L, který vyhovuje následujícímu vzorci:
    kde A a B znamenají arylovou nebo heteroarylovou skupinu příslušných Rxa a Rya.
    17. Derivát glycinu podle nároku 14 obecného vzorce XI, ve kterém Rxa-Rxb-, Rya-Ryb- a X tvoří strukturu
    -80CZ 294348 B6 kde Y znamená uhlík vázaný k R1 jednoduchou nebo dvojnou vazbou nebo dusík vázaný k R1, a kde R21 buď (i) doplňuje spojení dvou arylových nebo heteroarylových kruhů Rx a Ry jednoduchou vazbou, (ii) znamená (Ci-C2)alkylen, nebo alkenylen, (iii) znamená síru nebo (iv) znamená kyslík, a kde Rx a Ry mohou být substituované, jak je uvedeno výše.
    18. Derivát glycinu podle nároku 17 obecného vzorce XI, ve kterém R21 znamená CH2CH2 nebo CH=CH.
    19. Derivát glycinu podle nároku 1 obecného vzorce XI, ve kterém alkylendioxysubstituce Rxa a Rya nebo R2a je následující: nebo kde alkylendioxyskupina může být substituovaná až dvěma nezávislými (Ci-C3)alkylovými skupinami.
    20. Derivát glycinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce XI, ve kterém Rxa a Rya mohou dohromady být substituované až šesti substituenty, R2a, Rq, Rr a Rs mohou každý být substituovaný až třemi substituenty a kde přítomnost každého z Rq, Rr nebo Rs je považována za substituci příslušné kruhové struktury Rxa, Rya a R2a.
    21. Derivát glycinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce XI, ve kterém fenylová skupina R3 je substituována až třemi substituenty.
    22. Derivát glycinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce XI, ve kterém aryl, heteroaryl, aryl v arylalkylu nebo heteroaryl v heteroarylalkylu příslušných R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 nebo R20 jsou substituované až třemi substituenty.
    23. Derivát glycinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce XI, kde tato sloučenina je opticky čistý enantiomer.
    24. Derivát glycinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce XI, kde (1) R2 představuje vodík, (2) Rxa a Rya představuje vždy fenyl a alespoň jeden ze substituentů Rxa a Rya je substituován jednou fenylskupinou, fenoxyskupinou nebo fenylthioskupinou, (3) Rxb představuje jednoduchou vazbu a Ryb představuje jednoduchou vazbu nebo oxa, a
    -81 CZ 294348 B6 (4) R5 představuje skupinu vzorce (CO)NR13R14 nebo (CO)OR15, kde R13, R14, a R15 nezávisle představuje vždy atom vodíku; (C|-C8)alkyl, který může zahrnovat (C3-C8)cykloalkyl, přičemž atom uhlíku vázaný ke kyslíku ve skupině OR15 neobsahuje více než sekundární rozvětvení; (C2-C6)hydroxyalkyl nebo aminoalkyl, kde alkyl je (C2-C6)alkyl a aminový zbytek může být substituován až dvěma nezávislými (Ci-C6)alkyly nebo fenylalkyly, přičemž alkylem je (C|—C6)alkyl a fenyl může být substituován substituenty zvolenými z fluoru, chloru, bromu, nitro, hydroxy, kyanu, trifluormethylu, amidosulfonylu s až dvěma nezávislými (Ci-C6)-N-alkylovými substitucemi, (Q-Cójalkylu, (C2-C6)alkenylu, (C|-C6)alkylamino, dialkylamino, ve kterém každý alkyl nezávisle znamená (Ci-C6)alkyl, amino, (Ci-Cgjalkoxylu, (C2-C7)alkanoylu, (C2-C7)alkanoyloxylu, trifluormethoxylu, hydroxykarbonylu, (C2-C7)alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, který může být N-substituován až dvěma nezávislými (Ci-Cé)alkylovými skupinami; (Ci-Ců)alkylsulfonylu nebo amidino, který může být nezávisle substituovaný až třemi (C|-C6)alkylovými skupinami.
    25. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát glycinu podle nároku 1 nebo 2 a farmaceuticky přijatelný excipient.
    26. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, v y z n a č uj í c í se t í m , že derivát glycinu podle nároku 1 nebo 2 je obsažen v množství, které je účinné pro:
    1) léčení nebo prevenci schizofrenie,
    2) zvýšení účinnosti léčení nebo prevence demence
    3) léčení nebo prevenci epilepsie,
    4) léčení nebo prevenci spasticity,
    5) léčení nebo prevenci svalových křečí,
    6) léčení nebo prevenci bolesti,
  7. 7) prevenci zániku nervových buněk po mrtvici,
  8. 8) prevenci zániku nervových buněk u živočichů trpících neurodegenerativní chorobou,
  9. 9) léčení nebo prevenci poruch nálady,
  10. 10) podporu paměti nebo schopnosti učit se, nebo
  11. 11) léčení nebo prevenci poruch schopnosti učit se.
    27. Substituovaný derivát glycinu vzorce XI nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde Z+ představuje farmaceuticky vhodný kation a Z“ představuje farmaceuticky vhodný anion a indexy t a u nabývají k zajištění neutrality molekuly z hlediska náboje následujících hodnot: i) t=l, u=0; ii) t=0, u=l; nebo iii) t=0, u=0;
    (1) X znamená dusík nebo uhlík, a jestliže X znamená dusík, tak R2 není přítomen;
    (2) R2 (a) znamená vodík, (Ci-C6)alkyl, (Ci-Cé)alkoxy, kyan, (C2-C7)alkanoyl, aminokarbonyl, (Ci-C6)alkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokarbonyl, kde každý alkyl nezávisle znamená (Ci-C6)alkyl, (b) zahrnuje hydroxy, fluor, chlor, brom nebo (C2-C7)-alkanoyloxy, když R1 neznamená aminoethylen, -O-R8 nebo -S-R8*, (c) tvoří dvojnou vazbu se sousedním atomem
    -82CZ 294348 B6 uhlíku nebo dusíku v jednom zR1, Rxb nebo Ryb, nebo (d) znamená R2a připojený přes R2b kX; nebo (e) znamená ethylenskupinu vytvářející druhou můstkovou strukturu uvedenou v odstavci (2iH) (d) (i);
    (2') Rx znamená Rxa připojený přes Rxb k X;
    (2) Ry znamená Rya připojený přes Ryb k X;
    (2‘) Rxa, Rya a R2a nezávisle znamenají skupinu Ar, kterou je aryl, heteroaryl, adamantyl nebo 5- až 7členný nearomatický kruh obsahující 0 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíku, síry a dusíku, kde (a) aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, (b) heteroaryl zahrnuje pětičlenný kruh, šestičlenný kruh, šestičlenný kruh anelovaný s pětičlenným kruhem, pětičlenný kruh anelovaný se šestičlenným kruhem, nebo šestičlenný kruh anelovaný se šestičlenným kruhem, kde heteroaryl je aromatický a obsahuje heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíku, síry a dusíku, a zbývající atomy kruhu jsou atomy uhlíku, (c) každý z Rxa, Rya a R2a může být nezávisle substituovaný jednou skupinou zvolenou z Rq, RO- nebo RsS-, kde každý z Rq, Rr a Rs nezávisle znamená Ar, adamantyl nebo 5- až 7členný nearomatický kruh sestávající z kruhové struktury definované pro Rxa, a (d) Rxa, Rya, R2a, Rq, Rr a Rs mohou být navíc substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, nitro, hydroxy, kyanu, trifluormethylu, amidosulfonylu s až dvěma nezávislými (Ci-Céj-N-alkylovými substitucemi, adamantylu, (Ci-Ci2)alkylu, (Ci~Ci2)alkenylu, amino, (Ci-C6)alkylamino, dialkylamino, ve kterém každý alkyl nezávisle znamená (Ci-Céjalkyl, (Ci-Cójalkoxylu, (C2-C7)alkanoylu, (C2-C7)alkanoyloxylu, trifluormethoxylu, hydroxykarbonylu, (C2-C7)alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, jehož atomy vodíku mohou být nezávisle nahrazeny až dvěma (Ci-Cójalkylovými skupinami; (Ci-C6)alkylsulfonylu, amidino, který může být nezávisle substituovaný až třemi (Ci-C6)alkylovými skupinami, nebo methylendioxylu nebo ethylendioxylu, kde oba kyslíky jsou v sousedních polohách na arylové nebo heteroarylové kruhové struktuře, a kde methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina může být substituovaná až dvěma nezávislými (Ci-C6)alkylovými skupinami, a kde:
    (i) substituce na Rxa, Rya a R2a mohou být kombinovány tak, že vytvářejí první můstek mezi dvěma Rxa, Rya a R2a zahrnující (1) (Ci-C2)alkyl nebo alkenyl, které mohou být nezávisle substituované jednou nebo více (Ci-Cé)alkylovými skupinami nebo skupinou R', kde R2 * * * je ethylen, za vzniku druhé můstkové struktury, (2) síru, (3) kyslík, (4) amino, kde jeden vodík může být nahrazen (Cj-Cňjalkylovou skupinou, (5) karbonyl, (6) -CH2C(=O)-, kde až dva atomy vodíku mohou být nahrazeny nezávislými (Ci-Cíjalkylovými skupinami, (7) -C(=O)-O-, (8) —CH2—O-, kde až dva atomy vodíku mohou být nahrazeny až dvěma nezávislými (C]-C6)alkylovými skupinami, (9) -C(=O)N(R24), kde R24 znamená vodík nebo (C]-C6)alkylovou skupinu, (10) -CH2-NH- kde až tři atomy vodíku mohou být nahrazeny (Ci-Ce)alkylovými skupinami, nebo (11) -CH=N- kde vodík může být nahrazen (C|-C6)alkylovou skupinou, nebo kde dva z Rxa, Rya a R2a mohou být přímo spojeny jednoduchou vazbou;
    (21V) Rxb a R2b nezávisle znamenají jednoduchou vazbu nebo (C|-C2)alkylenovou skupinu;
    (2V) Ryb znamená jednoduchou vazbu, oxa, (C|-C2)alkylen, ethenylen nebo -CH=, kde dvojná vazba je vazba s X, thia, methylenoxy nebo methylenthio, nebo buď -N(R6), nebo
    -83 CZ 294348 B6
    -CH2-N(R6*)-, kde R6 a R6* znamená vodík nebo (Ci-C6)alkylovou skupinu, přičemž jestliže X znamená dusík, tak X není vázán na další heteroatom;
    (3) R1 zahrnuje alifatickou skupinu s přímým řetězcem (C2-C3); kde X znamená uhlík, =N-O-(ethylen), kde dvojná vazba je připojena k X, kde X znamená uhlík a Ryb neobsahuje heteroatom připojený k X; -O-R nebo -S-R , kde R nebo R znamená ethylen nebo ethenylen a O nebo Sje vázán k X, kde X znamená uhlík a Ryb neobsahuje heteroatom připojený kX; aminoethylen, kde aminoskupina je vázaná k X;
    kde R1 může být substituovaný až jednou hydroxyskupinou, až jednou (C]-C6)alkoxyskupinou nebo až jednou (C2-C7)alkanoyloxyskupinou, až dvěma nezávislými (Ci-Cíjalkylovými skupinami, až jednou oxoskupinou, až jednou (Ci-Cňjalkylidenskupinou, přičemž hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, alkanoyloxyskupiny nebo oxoskupiny nejsou vázány na uhlík, který je vázán na dusík nebo na kyslík;
    kde alkylové nebo alkylidenové substituenty R' mohou být spojeny za vzniku 3- až 7členného nearomatického kruhu; a kde jestliže X znamená dusík, X je spojen s R1 jednoduchou vazbou a koncový uhlík R1, který spojuje R1 s N je nasycený;
    (4) R3 (a) znamená vodík, (Ci-C6)alkyl, nebo fenyl nebo fenylalkyl, kde alkyl znamená (Ci-C6)alkyl a každý fenylový zbytek může být substituovaný stejnými substituenty jako jsou substituenty uvedené výše pro arylovou nebo heteroarylovou skupinu Rxa, (b) znamená -R^Z/R^XR^XR1*), kde R12 je vázán kN, Z má nezávisle stejný význam jako X, R5“ má nezávisle stejný význam jako Rx, Rw má nezávisle stejný význam jako Ry, R11 má nezávisle stejný význam jako R2, a R12 má nezávisle stejný význam jako R1, nebo (c) tvoří společně s R4 a znázorněným atomem dusíku následující kruh C:
    kde jestliže je přítomen kruh C, tak R4* znamená vodík;
    (5) n znamená 0 nebo 1, a jestliže n znamená 1, tak R3* znamená buď (Ci-C6)alkylovou skupinu s připojeným dusíkem majícím kladný náboj, nebo kyslík tvořící N-oxid a X znamená uhlík;
    (5') Q společně se znázorněným kruhovým dusíkem a kruhovým uhlíkem nesoucím R5 tvoří kruh C, kde kruh C je 3- až 8členný kruh, 3- až 8členný kruh substituovaný 3- až óčlenným spiro-kruhem, nebo 3- až 8členný kruh anelovaný s 5- až óčlenným kruhem, kde anelovaný kruh, ve kterém není znázorněný dusík, může být aromatický nebo heteroaromatický, kde každá kruhová složka kruhu C může obsahovat až dva heteroatomy vybrané z kyslíku, síry nebo dusíku, včetně znázorněného dusíku, a zbytek znamená atomy uhlíku, přičemž kruhové atomy nezahrnují žádné jiné kvartémí atomy dusíku, než je znázorněný atom dusíku, a přičemž v nasycených kruzích jsou kruhové atomy dusíku odděleny od jiných kruhových heteroatomů nejméně dvěma mezilehlými atomy uhlíku;
    -84CZ 294348 B6 a kde atomy uhlíku a dusíku v kruhu C mohou být substituované substituenty vybranými ze souboru sestávajícího z (Ci-C6)alkylu, (C2-C6)alkenylenu, kyanu, nitro, trifluormethylu, (C2-C7)alkoxykarbonylu, (Ci-C^jalkylidenu, hydroxylu, (Ci-Cň)alkoxylu, oxo, hydroxykarbonylu nebo Ar, přičemž kruhové atomy substituované alkylidenem, hydroxykarbonylem nebo oxo jsou atomy uhlíku, a přičemž kruhové atomy substituované hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou jsou odděleny od jiných kruhových heteroatomů nejméně dvěma mezilehlými atomy uhlíku;
    (6) R4 a R4’ nezávisle znamenají vodík nebo (Ci-C6)alkylovou skupinu, nebo jeden z R4 a R4* může znamenat (Ci-C6)hydroxyalkyl; a (7) R5 znamená skupinu (CO)NRI3R14, (CO)OR15, (CO)SR16, (SO2)NR17R18, (PO)(OR19)(OR20), (CR22)(OR23)(OR24), CN nebo tetrazol-5-yl, kde (a) R13, R14, Ř15, R16, R17, R18, R19 a R20 znamenají nezávisle vždy vodík, (Ci-Cg)alkylovou skupinu, která může zahrnovat (Cj-Cgjcykloalkylovou skupinu, kde uhlík spojený s kyslíkem v R15 nebo sírou v R16 nemá více než sekundární rozvětvení, (C2-C6)hydroxyalkyl, aminoalkyl, kde alkylová skupina znamená C2-Céalkyl a aminoskupina může být substituovaná až dvěma nezávislými (Ci-C6)alkylovými skupinami, Aralkyl kde alkylová skupina znamená (Ci-Ce)alkyl, nebo Ar, (b) R22 znamená vodík nebo OR25 a (c) R23, R24 a R25 znamená vždy (Ci-C6)alkyl, fenyl, benzyl, acetyl, nebo je-li R22 vodík, alkylové skupiny R23 a R24 mohou být spojeny za vzniku 1,3-dioxolanu nebo 1,3-dioxanu;
    kde aryly, heteroaryly, arylalkyly nebo heteroarylové části heteroarylalkylů mohou být substituované substituenty vybranými z fluoru, chloru, bromu, nitro, kyanu, hydroxy, trifluormethylu, amidosulfonylu s až dvěma nezávislými (Ci-C6)-N-alkylovými substitucemi, (Ci-Cňjalkylu, (C2-C6)-alkeny[u, (Ci-Cejalkylamino, dialkylamino, ve kterém každý alkyl nezávisle znamená (Ci-C6)alkyl, amino, (C]-C6)alkoxylu, (C2-C7)alkanoylu, (C2-C7)alkanoyloxylu, trifluormethoxylu, hydroxykarbonylu, (C2-C7)alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, který může být Nsubstituován až dvěma nezávislými (Ci-C6)alkylovými skupinami; (C]-C6)alkylsulfonylu, amidino, který může být substituovaný až třemi (Ci-C6)alkylovými skupinami, nebo methylendioxylu nebo ethylendioxylu, kde oba kyslíky jsou v sousedních polohách na arylové nebo heteroarylové kruhové struktuře, a kde methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina může být substituovaná až dvěma nezávislými (Ci-Cójalkylovými skupinami;
    kde R13 a R14 společně s atomem dusíku mohou tvořit 5- až 7členný kruh, který může obsahovat jeden další heteroatom vybraný z kyslíku a síry;
    přičemž vyloučen je N-(l,l-difenylpropyl)glycinamid nebo N-(l,l-difenylpropyl)glycinamid obsahující jednu nebo více halogenových substitucí na jednom nebo více fenylech a liší se od nich alespoň dvěma (a) substitucemi nebo (b) rozdíly v Rx, Ry, R1, R3, R4, R4 nebo R5;
    pro použití při
    1) léčení nebo prevenci schizofrenie,
    2) zvýšení účinnosti léčení nebo prevence demence,
    3) léčení nebo prevenci epilepsie,
    4) léčení nebo prevenci spasticity,
    5) léčení nebo prevenci svalových křečí,
    6) léčení nebo prevenci bolesti,
    7) prevenci zániku nervových buněk po mrtvici,
    8) prevenci zániku nervových buněk u živočichů trpících neurodegenerativní chorobou,
    9) léčení nebo prevenci poruch nálady
    10) podporu paměti nebo schopnosti učit se, nebo
    11) léčení nebo prevenci poruch schopnosti učit se.
    - 85 CZ 294348 B6
    28. Deriváty glycinu popsané v nároku 27 pro použití při léčení nebo prevenci spasticity, která souvisí s epilepsií.
    29. Deriváty glycinu popsané v nároku 27 pro použití při léčení nebo prevenci spasticity spojené s mrtvicí, úrazem hlavy, roztroušenou sklerózou, poškozením míchy nebo dystonií.
    30. Deriváty glycinu popsané v nároku 27 pro použití při léčení nebo prevenci (1) schizofrenie, (2) demence nebo (3) bolesti.
    31. Deriváty glycinu popsané v nároku 27 pro použití při léčení nebo prevenci Parkinsonovy choroby.
    32. Deriváty glycinu popsané v nároku 27 pro použití při léčení nebo prevenci Alzheimerovy choroby, multi infarktové demence, demence vyvolané AIDS, Huntingtonovy choroby, amyotrofické laterální sklerózy nebo mrtvice nebo úrazu hlavy.
    33. Použití substituovaného derivátu glycinu vzorce XI nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde
    Z+ představuje farmaceuticky vhodný kation a Z“ představuje farmaceuticky vhodný anion a indexy t a u nabývají k zajištění neutrality molekuly z hlediska náboje následujících hodnot: i) t=l, u=0; ii) t=0, u=l; nebo iii) t=0, u=0;
    (1) X znamená dusík nebo uhlík, a jestliže X znamená dusík, tak R2 není přítomen;
    (2) R2 (a) znamená vodík, (Ci-C6)alkyl, (C]-C6)alkoxy, kyan, (C2-C7)alkanoyl, aminokarbonyl, (Q-Qjalkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokarbonyl, kde každý alkyl nezávisle znamená (Ci—C6)alkyl, (b) zahrnuje hydroxy, fluor, chlor, brom nebo (C2-C7)-alkanoyloxy, když R1 neznamená aminoethylen, -O-R8 nebo -S-R8*, (c) tvoří dvojnou vazbu se sousedním atomem uhlíku nebo dusíku v jednom z R1, Rxb nebo Ryb, nebo (d) znamená R2a připojený přes R2b k X; nebo (e) znamená ethylenskupinu vytvářející druhou můstkovou strukturu uvedenou v odstavci (2,ii)(d)(i);
    (21) Rx znamená Rxa připojený přes Rxb k X;
    (2“) Ry znamená Rya připojený přes Ryb k X;
    (2111) Rxa, Rya a R2a nezávisle znamenají skupinu Ar, kterou je aryl, heteroaryl, adamantyl nebo 5- až 7členný nearomatický kruh obsahující 0 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíku, síry a dusíku, kde (a) aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu,
    -86CZ 294348 B6 (b) heteroaryl zahrnuje pětičlenný kruh, šestičlenný kruh, šestičlenný kruh anelovaný s pětičlenným kruhem, pětičlenný kruh anelovaný se šestičlenným kruhem, nebo šestičlenný kruh anelovaný se šestičlenným kruhem, kde heteroaryl je aromatický a obsahuje heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíku, síry a dusíku, a zbývající atomy kruhu jsou atomy uhlíku, (c) každý z Rxa, Rya a R2a může být nezávisle substituovaný jednou skupinou zvolenou z Rq, RrO- nebo RsS-, kde každý z Rq, Rr a Rs nezávisle znamená Ar, adamantyl nebo 5- až 7členný nearomatický kruh sestávající z kruhové struktury definované pro Rxa, a (d) Rxa, Rya, R2a, Rq, Rr a Rs mohou být navíc substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, nitro, hydroxy, kyanu, trifluormethylu, amidosulfonylu s až dvěma nezávislými (Ci-C6)-N-alkylovými substitucemi, adamantylu, (C]-Ci2)alkylu, (Ci-C12)alkenylu, amino, (C]-C6)alkylamino, dialkylamino, ve kterém každý alkyl nezávisle znamená (C|-C6)alkyl, (Ci-Cejalkoxylu, (C2-C7)alkanoylu, (C2-C7)alkanoyloxylu, trifluormethoxylu, hydroxykarbonylu, (C2-C7)alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, jehož atomy vodíku mohou být nezávisle nahrazeny až dvěma (Ci-C6)alkylovými skupinami; (C[-C6)alkylsulfonylu, amidino, který může být nezávisle substituovaný až třemi (Ci-C6)alkylovými skupinami, nebo methylendioxylu nebo ethylendioxylu, kde oba kyslíky jsou v sousedních polohách na arylové nebo heteroarylové kruhové struktuře, a kde methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina může být substituovaná až dvěma nezávislými (Ci-C6)alkylovými skupinami, a kde:
    (i) substituce na Rxa, Rya a R2a mohou být kombinovány tak, že vytvářejí první můstek mezi dvěma R”, Rya a R2a zahrnující (1) (Ci~C2)alkyl nebo alkenyl, které mohou být nezávisle substituované jednou nebo více (Ci-C6)alkylovými skupinami nebo skupinou R2, kde R2 je ethylen, za vzniku druhé můstkové struktury, (2) síru, (3) kyslík, (4) amino, kde jeden vodík může být nahrazen (Cj-Cejalkylovou skupinou, (5) karbonyl, (6) -CH2C(=O)-, kde až dva atomy vodíku mohou být nahrazeny nezávislými (Ci-Cójalkylovými skupinami, (7) -C(=O)-O-, (8) —CH2—O—, kde až dva atomy vodíku mohou být nahrazeny až dvěma nezávislými (Ci-Cůjalkylovými skupinami, (9) -C(=O)N(R24), kde R24 znamená vodík nebo (Ci-C6)alkylovou skupinu, (10) -CH2-NH-, kde až tři atomy vodíku mohou být nahrazeny (Ci—C6)alkylovými skupinami, nebo (11) -CH=N-, kde vodík může být nahrazen (Ci-C6)alkylovou skupinou, nebo kde dva z Rxa, Rya a R2a mohou být přímo spojeny jednoduchou vazbou;
    (21V) Rxb a R2b nezávisle znamenají jednoduchou vazbu nebo (Ci-C2)alkylenovou skupinu;
    (2V) Ryb znamená jednoduchou vazbu, oxa, (Ci~-C2)alkylen, ethenylen nebo -CH=, kde dvojná vazba je vazba s X, thia, methylenoxy nebo methylenthio, nebo buď -N(R6), nebo -CH2-N(R6*)-, kde R6 a R6‘ znamená vodík nebo (Ci-C6)alkylovou skupinu, přičemž jestliže X znamená dusík, tak X není vázán na další heteroatom;
    (3) R1 zahrnuje alifatickou skupinu s přímým řetězcem (C2-C3); kde X znamená uhlík, =N-O-(ethylen), kde dvojná vazba je připojena k X, kde X znamená uhlík a Ryb neobsahuje heteroatom připojený k X; -O-R8 nebo -S-R , kde R8 nebo R8’ znamená ethylen nebo ethenylen a O nebo Sje vázán kX, kde X znamená uhlík a Ryb neobsahuje heteroatom připojený kX; aminoethylen, kde aminoskupina je vázaná k X;
    kde R1 může být substituovaný až jednou hydroxyskupinou, až jednou (Ci~C6)alkoxyskupinou nebo až jednou (C2-C7)alkanoyloxyskupinou, až dvěma nezávislými (Ci—C6)alkylovými skupinami, až jednou oxoskupinou, až jednou (Ci-Cójalkylidenskupinou, přičemž hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, alkanoyloxyskupiny nebo oxoskupiny nejsou vázány na uhlík, který je vázán na dusík nebo na kyslík;
    kde alkylové nebo alkylidenové substituenty R1 mohou být spojeny za vzniku 3- až 7členného nearomatického kruhu; a
    -87CZ 294348 B6 kde jestliže X znamená dusík, X je spojen s R1 jednoduchou vazbou a koncový uhlík R1, který spojuje Rl s N je nasycený;
    (4) R3 (a) znamená vodík, (Ci-C6)alkyl, nebo fenyl nebo fenylalkyl, kde alkyl znamená (C|-C6)alkyl a každý fenylový zbytek může být substituovaný stejnými substituenty jako jsou substituenty uvedené výše pro arylovou nebo heteroarylovou skupinu Rxa, (b) znamená -R^ZÍR^XR^XR1*), kde R1 je vázán kN, Z má nezávisle stejný význam jako X, R“ má nezávisle stejný význam jako Rx, R17 má nezávisle stejný význam jako Ry, R11 má nezávisle stejný význam jako R2, a R12 má nezávisle stejný význam jako R1, nebo (c) tvoří společně s R4 a znázorněným atomem dusíku následující kruh C:
    kde jestliže je přítomen kruh C, tak R4* znamená vodík;
    (5) n znamená 0 nebo 1, a jestliže n znamená 1, tak R3* znamená buď (C1-C6)alkylovou skupinu s připojeným dusíkem majícím kladný náboj, nebo kyslík tvořící N-oxid a X znamená uhlík;
    (5') Q společně se znázorněným kruhovým dusíkem a kruhovým uhlíkem nesoucím R5 tvoří kruh C, kde kruh C je 3- až 8členný kruh, 3- až 8členný kruh substituovaný 3- až óčlenným spiro-kruhem, nebo 3- až 8členný kruh aneiovaný s 5- až óčlenným kruhem, kde anelovaný kruh, ve kterém není znázorněný dusík, může být aromatický nebo heteroaromatický, kde každá kruhová složka kruhu C může obsahovat až dva heteroatomy vybrané z kyslíku, síry nebo dusíku, včetně znázorněného dusíku, a zbytek znamená atomy uhlíku, přičemž kruhové atomy nezahrnují žádné jiné kvartémí atomy dusíku, než je znázorněný atom dusíku, a přičemž v nasycených kruzích jsou kruhové atomy dusíku odděleny od jiných kruhových heteroatomů nejméně dvěma mezilehlými atomy uhlíku;
    a kde atomy uhlíku a dusíku v kruhu C mohou být substituované substituenty vybranými ze souboru sestávajícího z (C]-C6)alkylu, (C2-C6)alkenylenu, kyanu, nitro, trifluormethylu, (C2-C7)alkoxykarbonylu, (C|-C6)alkylidenu, hydroxylu, (C]-C6)alkoxylu, oxo, hydroxykarbonylu nebo Ar, přičemž kruhové atomy substituované alkylidenem, hydroxykarbonylem nebo oxo jsou atomy uhlíku, a přičemž kruhové atomy substituované hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou jsou odděleny od jiných kruhových heteroatomů nejméně dvěma mezilehlými atomy uhlíku;
    (6) R4 a R4* nezávisle znamenají vodík nebo (C|-C6)alkylovou skupinu, nebo jeden zR4 a R4* může znamenat (Ci-C6)hydroxyalkyl; a (7) R5 znamená skupinu (CO)NR13R14, (CO)OR15, (CO)SR16, (SO2)NRI7R18, (POXOR19XOR20), (CR22XOR23XOR24), CN nebo tetrazol-5-yl, kde (a) R13, Ri4, Ř15, R16, R17, R18, R19 a R20 znamenají nezávisle vždy vodík, (Ci-Cs)alkylovou skupinu, která může zahrnovat (Cj-Cgjcykloalkylovou skupinu, kde uhlík spojený s kyslíkem v R13 nebo sírou v R16 nemá více než
    -88CZ 294348 B6 sekundární rozvětvení, (C2-C6)hydroxyalkyl, aminoalkyl, kde alkylová skupina znamená C2-Céalkyl a aminoskupina může být substituovaná až dvěma nezávislými (Ci-C6)alkylovými skupinami, Ar-alkyl kde alkylová skupina znamená (Ci-Céjalkyl, nebo Ar, (b) R22 znamená vodík nebo OR25 a (c) R23, R24 a R25 znamená vždy (Ci-C6)alkyl, fenyl, benzyl, acetyl, nebo je-li R22 vodík, alkylové skupiny R23 a R24 mohou být spojeny za vzniku 1,3-dioxolanu nebo 1,3-dioxanu;
    kde aryly, heteroaryly, arylalkyly nebo heteroarylové části heteroarylalkylů mohou být substituované substituenty vybranými z fluoru, chloru, bromu, nitro, kyanu, hydroxy, trifluormethylu, amidosulfonylu s až dvěma nezávislými (Ci-Cgj-N-alkylovými substitucemi, (Ci-C6)alkylu, (C2-C6)-alkenylu, (Ci-Cejalkylamino, dialkylamino, ve kterém každý alkyl nezávisle znamená (Ct-C6)alkyl, amino, (Ci-C6)alkoxylu, (C2-C7)alkanoylu, (C2-C7)alkanoyloxylu, trifluormethoxylu, hydroxykarbonylu, (C2-C7)alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, který může být N-substituován až dvěma nezávislými (Ci-Cgjalkylovými skupinami; (Q-Cgjalkylsulfonylu, amidino, který může být substituovaný až třemi (C|-C6)alkylovými skupinami, nebo methylendioxylu nebo ethylendioxylu, kde oba kyslíky jsou v sousedních polohách na arylové nebo heteroarylové kruhové struktuře, a kde methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina může být substituovaná až dvěma nezávislými (Ci-Cfi)alkylovými skupinami;
    kde R13 a R14 společně s atomem dusíku mohou tvořit 5- až 7členný kruh, který může obsahovat jeden další heteroatom vybraný z kyslíku a síry;
    pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci 1) epilepsie, 2) spasticity, 3) svalových křečí, nebo 4) poruch nálady.
CZ19984042A 1996-05-31 1997-05-29 Substituovaný derivát glycinu a farmaceutický prostředek s jeho obsahem CZ294348B6 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65606396A 1996-05-31 1996-05-31
US65591296A 1996-05-31 1996-05-31
US80875597A 1997-02-27 1997-02-27
US80875497A 1997-02-27 1997-02-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ404298A3 CZ404298A3 (cs) 1999-11-17
CZ294348B6 true CZ294348B6 (cs) 2004-12-15

Family

ID=27505288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19984042A CZ294348B6 (cs) 1996-05-31 1997-05-29 Substituovaný derivát glycinu a farmaceutický prostředek s jeho obsahem

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1014966B1 (cs)
JP (1) JP4424450B2 (cs)
CN (1) CN1327383A (cs)
AT (1) ATE334668T1 (cs)
AU (1) AU730789B2 (cs)
BR (1) BR9709501A (cs)
CA (2) CA2254833C (cs)
CZ (1) CZ294348B6 (cs)
DE (1) DE69736441T2 (cs)
DK (1) DK1014966T3 (cs)
ES (1) ES2270462T3 (cs)
HU (1) HUP0100815A3 (cs)
IL (1) IL127244A (cs)
NO (1) NO985711D0 (cs)
NZ (1) NZ332780A (cs)
PT (1) PT1014966E (cs)
SI (1) SI1014966T1 (cs)
SK (1) SK285854B6 (cs)
WO (1) WO1997045115A1 (cs)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1064254B1 (en) * 1998-03-26 2007-10-17 University of Saskatchewan Aliphatic amino carboxylic and amino phosphonic acids, amino nitriles and amino tetrazoles as cellular rescue agents
US6984754B1 (en) 1998-03-26 2006-01-10 University Of Saskatchewan Technologies Inc. Aliphatic amino carboxylic and amino phosphonic acids amino nitriles and amino tetrazoles as cellular rescue agents
EP1844769A3 (en) 1998-04-14 2010-02-10 The General Hospital Corporation Methods for treating neuropsychiatric disorders
TW555757B (en) * 1998-07-31 2003-10-01 Akzo Nobel Nv Aminomethylcarboxylic acid derivatives
DE19840611A1 (de) * 1998-09-05 2000-03-09 Klaus Wanner GABA-uptake-Inhibitoren mit Pyrrolidinstruktur
AU6075400A (en) * 1999-07-06 2001-01-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-substituted glycine derivatives
TWI243173B (en) 1999-11-17 2005-11-11 Akzo Nobel Nv Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives
DOP2001000189A (es) 2000-06-30 2002-03-30 Pfizer Prod Inc Benzofenonas y sulfonas como inhibidores de la captación de glicina
CA2422198A1 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Gliatech, Inc. Substituted hydrazine derivatives
EP1324986A1 (en) 2000-09-14 2003-07-09 Gliatech, Inc. Nitrogen-containing compounds and their use as glycine transport inhibitors
AR032653A1 (es) 2001-02-09 2003-11-19 Telik Inc Inhibidores heterociclicos del trasportador de glicina 2 composiciones farmaceuticas, uso y metodos.
UA75114C2 (en) * 2001-02-16 2006-03-15 Allelix Neuroscience Inc GlyT-1 INHIBITORS
US6566550B2 (en) 2001-06-21 2003-05-20 Pfizer Inc Substituted aromatic ethers as inhibitors of glycine transport
ES2248493T3 (es) 2001-08-16 2006-03-16 Pfizer Products Inc. Difluorometilen-eteres aromaticos y su uso como inhibidores del transportador de glicina tipo 1.
US7355042B2 (en) 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
JP2005529840A (ja) 2001-10-16 2005-10-06 ヒプニオン， インコーポレイテッド Ｃｎｓ標的モジュレータを使用するｃｎｓ障害の治療
US7189757B2 (en) 2001-10-16 2007-03-13 Hypnion, Inc. Treatment of sleep disorders using CNS target modulators
GB0219153D0 (en) * 2002-08-16 2002-09-25 Pfizer Ltd Substituted glycine derivatives for use as medicaments
EP1587781A1 (en) 2002-11-05 2005-10-26 Eli Lilly And Company 3-aryloxy/thio-2,3-substituted propanamines and their use in inhibiting serotonin and norepinephrine reuptake
WO2004096761A1 (en) 2003-04-30 2004-11-11 H. Lundbeck A/S Aromatic oxyphenyl and aromatic sulfanylphenyl derivatives
MXPA06002002A (es) * 2003-08-21 2006-05-17 Lundbeck & Co As H La combinacion de un inhibidor de reabsorcion de serotonina y un inhibidor de transportador de glicina tipo 1 para el tratamiento de depresion.
US20050080100A1 (en) * 2003-10-09 2005-04-14 Pfizer Inc Pyridylamino compounds and methods of use thereof
AU2004281794B2 (en) 2003-10-14 2010-04-22 Pfizer Products Inc. Bicyclic [3.1.0] derivatives as glycine transporter inhibitors
JP2007528879A (ja) * 2004-03-12 2007-10-18 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット フェニルインダン誘導体
WO2005100301A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-27 Eli Lilly And Company 2-aryloxyethyl glycine derivatives and their use as glycine transport inhibitors
EP1817030A2 (en) 2004-12-01 2007-08-15 Kalypsys, Inc. Inducible nitric oxide synthase dimerization inhibitors
UA95788C2 (en) 2005-12-15 2011-09-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Fused pyrrole derivatives
ES2452822T3 (es) 2006-06-28 2014-04-02 Amgen Inc. Inhibidores del transportador 1 de glicina
EP2527328A1 (en) 2008-04-01 2012-11-28 Abbott GmbH & Co. KG Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN101613347B (zh) * 2008-06-23 2012-07-04 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 胺类化合物及其医药用途
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN103889968A (zh) 2011-08-05 2014-06-25 艾伯维德国有限责任两合公司 氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含这些化合物的药用组合物，及其在治疗中的用途
EP2758403B1 (en) 2011-09-21 2016-04-27 Inception Orion, Inc. Tricyclic compounds useful as neurogenic and neuroprotective agents
MX2014006004A (es) 2011-11-18 2015-04-16 Abbvie Deutschland Derivados de aminobenzociclohepteno, aminotetralina, aminoindano y fenalcilamina n-sustituidas, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
SG11201602982YA (en) 2013-10-17 2016-05-30 Abbvie Deutschland Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN105764895A (zh) 2013-10-17 2016-07-13 艾伯维德国有限责任两合公司 氨基四氢化萘及氨基二氢化茚衍生物，包含其的药物组合物及其在治疗中的用途
CN105254602B (zh) * 2014-07-28 2017-09-05 昆明学院 含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用
EP3645528A1 (en) * 2017-06-26 2020-05-06 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Compounds having multimodal activity against pain
WO2022187206A1 (en) * 2021-03-01 2022-09-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dual-target mu opioid and dopamine d3 receptors ligands; preparation and use thereof
US11596612B1 (en) 2022-03-08 2023-03-07 PTC Innovations, LLC Topical anesthetics

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3010599A1 (de) * 1979-03-22 1980-10-09 Continental Pharma Derivate von glycinamid, deren herstellung und verwendung
BE885303A (fr) * 1980-09-19 1981-03-19 Continental Pharma Glycinamides
JPH02129158A (ja) * 1988-11-07 1990-05-17 Nippon Steel Corp 光学活性なグリシン誘導体及びその製造方法
ES2036926B1 (es) * 1991-08-08 1994-01-16 Uriach & Cia Sa J "procedimiento para la obtencion de derivados de la (2-alquil-3-piridil)metilpiperazina".
AU678503B2 (en) * 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
DE4408528A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-28 Hoechst Ag Peptid-Oligonucleotid-Derivate, deren Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
SK170098A3 (en) 2000-02-14
PT1014966E (pt) 2006-12-29
BR9709501A (pt) 2000-11-07
IL127244A0 (en) 1999-09-22
SI1014966T1 (sl) 2006-10-31
HUP0100815A3 (en) 2002-11-28
CA2254833C (en) 2008-04-29
ATE334668T1 (de) 2006-08-15
HUP0100815A2 (hu) 2001-08-28
ES2270462T3 (es) 2007-04-01
SK285854B6 (sk) 2007-09-06
EP1014966A1 (en) 2000-07-05
WO1997045115A1 (en) 1997-12-04
CA2619901A1 (en) 1997-12-04
EP1014966B1 (en) 2006-08-02
CA2254833A1 (en) 1997-12-04
EP1014966A4 (en) 2001-10-04
JP2002515037A (ja) 2002-05-21
NO985711L (no) 1998-12-07
AU730789B2 (en) 2001-03-15
NO985711D0 (no) 1998-12-07
CN1327383A (zh) 2001-12-19
DK1014966T3 (da) 2006-12-04
CZ404298A3 (cs) 1999-11-17
IL127244A (en) 2005-11-20
AU3153097A (en) 1998-01-05
NZ332780A (en) 2000-07-28
DE69736441T2 (de) 2007-07-19
DE69736441D1 (de) 2006-09-14
JP4424450B2 (ja) 2010-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1014966B1 (en) Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
US6191165B1 (en) Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
US6737425B1 (en) N,N-substituted cyclic amine derivatives
JP2009149663A (ja) 神経障害および神経心理学的障害の治療のための製剤学的薬剤
WO2001098266A2 (en) N-and o-substituted 4-[2-(diphenylmethoxy)-ethyl]-1-[(phenyl)methyl]piperidine analogs and methods of treating cns disorders therewith
US6001854A (en) Pharmaceutical for treating of neurological and neuropsychiatric disorders
EP1988902B1 (en) Piperazine derivatives
EP1976525B1 (en) Piperidine and piperazine derivatives
JPH03169841A (ja) アミノプロパノール誘導体およびそれを含有する薬剤組成物、ならびにそれらの製造方法
EP1978959B1 (en) Piperidine and piperazine derivatives
RU2465273C2 (ru) ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ sAPP-МИМЕТИКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
US20140187556A1 (en) Anti-amyloid compounds and methods

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110529