ES2270462T3 - Producto farmaceutico para el tratamiento de trastornos neurologicos y neuropsiquiatricos. - Google Patents

Producto farmaceutico para el tratamiento de trastornos neurologicos y neuropsiquiatricos. Download PDF

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Vassil Iliya Ognyanov
Laurence Borden
Stanley Charles Bell
Jing Zhang
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Allelix Neuroscience Inc
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Abstract

Compuestos de la fórmula siguiente: o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que: (1) X es nitrógeno o carbono, y R2 no está presente cuando X es nitrógeno; (2) R2 (a) es hidrógeno, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), ciano, alcanoílo (C2-C7), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (C1-C6) o dialquilaminocarbonilo, en el que cada alquilo es independientemente C1 a C6, (b) comprende (cuando R1 no es aminoetileno, -O-R8 o -S-R8*) hidroxi, flúor, cloro, bromo o alcanoiloxi (C2-C7), (c) forma un doble enlace con un carbono o nitrógeno adyacentes de uno de entre R1, Rxb o Ryb, o (d) es R2a unido por R2b a X, o (e) etileno que forma una tercera estructura en puente como se expone en (2iii)(b)(i); (2i) Rx es Rxa unido por Rxb a X; (2ii) Ry es Rya unido por Ryb a X; (2iii) Rxa, Rya y R2a, son independientemente Ar que es arilo o heteroarilo, adamantilo o un anillo no aromático de 5 a 7 elementos que presentan de 0 a 2 heteroátomos seleccionado de entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, en la que por lo menos uno de entre Rxa, Rya y R2a es fenilo.

Description

Producto farmacéutico para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos.
La presente invención se refiere a una clase de aminas sustituidas, a composiciones farmacéuticas y a métodos de tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos.
La transmisión sináptica es una forma compleja de comunicación intercelular que implica un conjunto considerable de estructuras especializadas tanto en la neurona presináptica como postsináptica. Los transportadores neurotransmisores de alta afinidad son uno de dichos componentes, situados en el terminal presináptico y que rodean las células gliales (Kanner y Schuldiner, CRC Critical Reviews in Biochemistry, 22, 1032 (1987)). Los transportadores secuestran el neurotransmisor de la sinapsis, regulando así la concentración de neurotransmisor en la sinapsis, así como su duración en ésta, que conjuntamente influyen en la magnitud de la transmisión sináptica. Además, impidiendo la extensión del transmisor a las sinapsis vecinas, los transportadores mantienen la finalidad de la transmisión sináptica. Por último, secuestrando el transmisor liberado en la terminal presináptica, los transportadores permiten la reutilización del transmisor.
El transporte del neurotransmisor depende del sodio extracelular y de la diferencia de voltaje a través de la membrana; en condiciones de disparo neuronal intenso, como, por ejemplo, durante una convulsión, los transportadores pueden funcionar a la inversa, liberando el neurotransmisor de manera no exocitótica independiente del calcio (Attwell et al., Neuron, 11, 401-407 (1993)). La modulación farmacológica de los transportadores del neurotransmisor proporciona de este modo un medio para modificar la actividad sináptica, que proporciona una terapia útil para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos.
El aminoácido glicina es el principal neurotransmisor en el sistema nervioso central de los mamíferos, que funciona en las sinapsis tanto inhibidoras como excitadoras. Se dirige tanto a la parte central como la periférica del sistema nervioso. Estas funciones distintas de la glicina están mediadas por dos tipos diferentes de reactor, cada uno de los cuales está asociado a una clase diferente de transportador de glicina. Las acciones inhibidoras de la glicina están mediadas por los receptores de glicina que son sensibles al alcaloide convulsivo estricnina, y de este modo se denomina "sensible a la estricnina". Dichos receptores contienen un canal de cloruro intrínseco que está abierto en la unión de la glicina al receptor; aumentando la conductancia del cloruro, el umbral de disparo de una acción potencial aumenta. Los receptores de glicina sensibles a la estricnina se encuentran principalmente en la columna vertebral y en el tronco encefálico y los agentes farmacéuticos que aumentan la activación de dichos receptores aumentarán de esta manera la neurotransmisión inhibidora en estas zonas.
La glicina funciona en la transmisión excitante modulando las acciones del glutamato, principal neurotransmisor excitador en el sistema nervioso central. Véase Johnson y Ascher, Nature, 325, 529-531 (1987); Fletcher et al., Glycine Transmisión (Otterson y Store-Mathisen, eds., 1990), págs. 193-219. Específicamente, la glicina es un coagonista obligatorio en la clase de receptor de glutamato denominado receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). La activación de los receptores de NMDA aumenta la conductancia del sodio y calcio, que despolariza la neurona, aumentando de esta manera la probabilidad de que se dispare una acción potencial. Los receptores de NMDA están ampliamente distribuidos en todo el cerebro, con una densidad particularmente alta en la formación de la corteza cerebral y del hipocampo.
La clonación molecular ha puesto de manifiesto la existencia en los cerebros de mamíferos de dos clases de transportadores de glicina, denominados GlyT-1 y GlyT-2. GlyT-1 se encuentra principalmente en el mesoencéfalo, y su función corresponde a la de la serie de reacciones glutamatérgicas y de los receptores de NMDA (Smith, et al., Neuron. 8, 927-935 (1992)). La clonación molecular ha puesto de manifiesto además la existencia de tres variantes de GlyT-1, denominadas GlyT-1a, GlyT-1b y GlyT-1c (Kim et al., Molecular Pharmacology, 45, 608-617 (1994)), cada una de las cuales muestra una distribución única en el cerebro y en los tejidos periféricos. Estas variantes aumentan por corte y empalme diferencial y utilizando del exón, y se diferencian en sus zonas N-terminales. GlyT-2, en cambio, se encuentra principalmente en el tronco encefálico y en la columna vertebral, y su distribución corresponde estrechamente a la de los receptores de glicina sensibles a la estricnina (Liu et al., J. Biological Chemistry, 268, 22802-22808 (1993); Jursky y Nelson, J. Neurochemistry, 64, 1026-1033 (1995)). Estos datos son coherentes con la vista de que, regulando los niveles sinápticos de glicina, GlyT-1 y GlyT-2 influyen selectivamente en la actividad de los receptores de NMDA y de los receptores de glicina sensibles a la estricnina, respectivamente.
Los compuestos que inhiben o activan los transportadores de glicina es de esperar de esta manera que alteren la función del receptor y proporcionen ventajas terapéuticas en una variedad de estados patológicos. Por ejemplo, la inhibición de GlyT-2 puede utilizarse para disminuir la actividad de las neuronas con los receptores de glicina sensibles a la estricnina aumentando las concentraciones sinápticas de glicina, disminuyendo por lo tanto la transmisión de información relacionada con el dolor (es decir, nocirreceptiva) en la columna vertebral, que se ha demostrado que está mediada por estos receptores. Yaksh, Pain, 37, 111-123 (1989). Además, la potenciación de la transmisión glicinérgica inhibidora a través de los receptores de glicina sensibles a la estricnina en la columna vertebral puede utilizarse para disminuir la hiperactividad muscular, que es útil en el tratamiento de enfermedades o dolencias asociadas al aumento de contracción del músculo, tales como la espamosidad, mioclonía y epilepsia (Truong et al., Movement Disorders, 3, 77-87 (1988); Becker, FASEB J., 4, 2767-2774 (1990)). La espasmosidad que puede tratarse mediante modulación de los receptores de glicina está asociada a la epilepsia, ictus, traumatismo craneal, esclerosis múltiple, lesiones de la columna vertebral, distonía y otras enfermedades y lesiones del sistema nervioso.
Los receptores de NMDA están implicados de manera crítica en la memoria y aprendizaje (Rison y Stanton, Neurosci. Biobehav. Rev., 19, 533-552 (1995); Danysz et al., Behavioral Pharmacol., 6, 455-474 (1995)); y, además, la disminución de la función de neurotransmisión mediada por NMDA parece ser la base o contribuir a los síntomas de la esquizofrenia (Olney y Farber, Archives General Psychiatry, 52, 998-1007 (1996). Por lo tanto, los agentes que inhiben a GlyT-1 y por esta razón aumentan la activación por la glicina de los receptores de NMDA pueden utilizarse como nuevos antipsicóticos y agentes antidemencia y para tratar otras enfermedades en las que los procesos cognitivos sean insuficientes, tal como los trastornos de falta de atención y los síndromes de cerebro orgánico. Por el contrario, la sobreactivación de los receptores de NMDA ha estado implicada en numerosas enfermedades, en particular la muerte neuronal asociada al ictus y posiblemente en enfermedades neurodegenerativas, tal como la enfermedad de Alzheimer, la demencia multiinfarto, la demencia por SIDA, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica u otras enfermedades en las que se produce la muerte celular neuronal, tal como el ictus o el traumatismo craneal. Coyle y Puttfarcken, Science, 262, 698-695 (1993); Lipton y Rosenberg, New Engl. J. of Medicine, 330, 613-622 (1993); Choi, Neuron. 1, 623-634 (1988). Por lo tanto, los agentes farmacológicos que aumentan la actividad de GlyT-1 producirán la disminución de la activación por glicina de los receptores de NMDA, actividad que puede utilizarse para tratar estos estados patológicos y los relacionados. Asimismo, los fármacos que bloquean directamente la zona de la glicina en los receptores de NMDA pueden utilizarse para tratar estos estados patológicos y los relacionados.
Sumario de la invención
Mediante la presente invención, se han identificado una clase de compuestos que inhiben el transporte de la glicina mediante los transportadores GlyT-1 o GlyT-2, o que son precursores, tales como los profármacos, de los compuestos que inhiben dicho transporte, o son intermedios sintéticos para la preparación de los compuestos que inhiben dicho transporte. Por lo tanto, la invención proporciona una clase de compuestos de fórmula:
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta,
en la que:
(1) X es nitrógeno o carbono y R^{2} no está presente cuando X es nitrógeno;
(2) R^{2} (a) es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, alcanoílo (C_{2}-C_{7}), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (C_{1}-C_{6}) o dialquilaminocarbonilo en el que cada alquilo es independientemente C_{1} a C_{6}, (b) comprende (cuando R^{1} no es aminoetileno, -O-R^{8} o -S-R^{8}*) hidroxi, flúor, cloro, bromo o alcanoiloxi (C_{2}-C_{7}), (c) forma un doble enlace con un carbono o nitrógeno adyacentes a uno de entre R^{1}, R^{xb} o R^{yb}, o (d) es R^{2a} unido por R^{2b} a X, o (e) etileno que forma una tercera estructura en puente como se indica en (2^{iii})(b)(i);
(2^{i})
R^{x} es R^{xa} unido por R^{xb} a X;
(2^{ii})
R^{y} es R^{ya} unido por R^{yb} a X;
(2^{iii})
R^{xa}, R^{ya} y R^{2a}, son independientemente Ar que es arilo o heteroarilo, adamantilo o un anillo no aromático de 5 a 7 elementos que tienen de 0 a 2 heteroátomos seleccionado de entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, en la que por lo menos uno de entre R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} es fenilo, y en la que:
(a)
arilo es fenilo o naftilo,
(b)
heteroarilo comprende un anillo de cinco elementos, un anillo de seis elementos, un anillo de seis elementos fusionado a un anillo de cinco elementos, un anillo de cinco elementos fusionado a un anillo de seis elementos o un anillo de seis elementos fusionado a un anillo de seis elementos, en el que el heteroarilo es aromático y contiene heteroátomos seleccionados de entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, siendo carbono los restantes átomos del anillo,
(c)
cada R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} puede estar sustituido o independientemente sustituido con uno de entre R^{q}, R^{r}O- o R^{s}S-, en los que cada R^{q}, R^{r} y R^{s} es independientemente Ar, adamantilo o un anillo no aromático de 5 a 7 elementos como estas estructuras del anillo están definidas para R^{xa}, y
(d)
R^{xa}, R^{ya}, R^{2a}, R^{q}, R^{r} y R^{s} pueden estar además sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, ciano, trifluorometilo, amidosulfonilo que puede tener hasta dos sustituciones N-alquilo (C_{1}-C_{6}), adamantilo, alquilo (C_{1}-C_{12}), alquenilo (C_{2}-C_{12}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), dialquilamino independientes en las que cada alquilo es independientemente C_{1} a C_{6}, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{2}-C_{7}), alcanoiloxi (C_{2}-C_{7}), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonil (C_{2}-C_{7}), aminocarbonilo que pueden estar sustituidos por hidrógeno con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil sulfonilo (C_{1}-C_{6}), amidino independientes que pueden estar independientemente sustituidos con hasta tres grupos alquilo (C1-C6), o metilendioxi o etilendioxi con los dos oxígenos unidos a posiciones adyacentes en la estructura de anillo de arilo o de heteroarilo, cuyo metilendioxi o etilendioxi puede estar sustituido con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{6}) independientes, en los que:
(i.)
las sustituciones de R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} pueden combinarse para formar un segundo puente entre dos de R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} que comprenden (1) alquilo (C_{1}-C_{2}) o alquenilo (C_{2}), que puede sustituirse independientemente con uno o más alquilo (C_{1}-C_{6}) o por R^{2}, en el que R^{2} es etileno para formar una tercera estructura en puente, (2) azufre, (3) oxígeno, (4) amino, que puede estar sustituido por hidrógeno con un alquilo (C_{1}-C_{6}), (5) carbonilo, (6) -CH_{2}C(=O), que puede estar sustituido por hidrógeno con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{6}) independientes, (7) -C(=O)-O-, (8) -CH_{2}-O-, que puede estar sustituido por hidrógeno con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{6}) independientes, (9) -C(=O)N(R^{24}), en el que R^{24} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), (10) -CH_{2}-NH-, que puede estar sustituido por hidrógeno con hasta tres alquilo (C_{1}-C_{6}), o (11) -CH=N-, que puede estar sustituido por hidrógeno con alquilo (C_{1}-C_{6}), o en la que dos de R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} pueden estar unidos directamente por un enlace sencillo;
(2^{iv})
R^{xb} y R^{2b} son independientemente un enlace sencillo o alquileno (C_{1}-C_{2});
(2^{v})
R^{yb} es un enlace sencillo, oxo, alquileno (C_{1}-C_{2}), etenileno o -CH= (donde el doble enlace es con X), tio, metilenoxi o metilentio o bien -N(R^{6}) o -CH_{2}-N(R^{6}*)-, en las que R^{6} y R^{6}* son hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), en la que X es nitrógeno, X no está enlazado a otro heteroátomo;
(3) R^{1} comprende: un grupo alifático (C_{2}-C_{3}) de cadena lineal; en el que X es carbono, =N-O-(etileno), en el que un doble enlace impar está ligado a X, en el que X es carbono y R^{yb} no incluye un heteroátomo enlazado a X, -O-R^{8} o -S-R^{8}* en el que R^{8} o R^{8}* es un etileno o etenileno y O o S está unido a X, en el que X es carbono y R^{yb} no incluye un heteroátomo unido a X; aminoetileno en el que el amino está enlazado a X:
en la que R^{1} puede estar sustituido con hasta un hidroxi, hasta un alcoxi (C_{1}-C_{6}) o hasta un alcanoiloxi (C_{2}-C_{7}), con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{6}) independientes, con hasta un oxo, hasta un alquilideno (C_{1}-C_{6}), con la condición de que los sustituyentes hidroxi, alcoxi, alcanoiloxi u oxo no estén enlazados a un carbono que está enlazado a un nitrógeno u oxígeno;
en la que los sustituyentes alquilo o alquilideno de R^{1} pueden estar unidos para formar un anillo no aromático de 3 a 7 elementos; y
en la que si X es nitrógeno, X está unido a R^{1} mediante un enlace sencillo y el carbono terminal de R^{1} que une R^{1} a N está saturado;
(4) R^{3} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o fenilo o fenil alquilo en el que el alquilo es C_{1} a C_{6} y bien dicho fenilo puede estar sustituido con los mismos sustituyentes definidos anteriormente para el arilo o heteroarilo de R^{xa};
(5) R^{4} y R^{4}* son hidrógeno;
(6) R^{5} es (CO)NR^{13}R^{14}, (CO)OR^{15}, (CO)SR^{16}, (SO_{2})NR^{17}R^{18}, (PO)(OR^{19})(OR^{20}), (CR^{22})(OR^{23})(OR^{24}), CN o tetrazol-5-ilo, en las que (a) R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}) que puede incluir un cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), en el que el carbono unido al oxígeno de R^{15} o el azufre de R^{16} presenta únicamente una ramificación secundaria e hidroxialquilo (C_{2}-C_{6}), aminoalquilo en el que el alquilo es de C_{2} a C_{6} y el amino puede estar sustituido con hasta dos alquilos (C_{1}-C_{6}), Ar-alquilo independientes en los que el alquilo es C_{1}-C_{6} o Ar, (b) R^{22} es hidrógeno o OR^{25} y (c) R^{23}, R^{24} y R^{25} son alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo, acetilo o, en los que R^{22} es hidrógeno, los alquilos de R^{23} y R^{24} pueden combinarse para incluir 1,3-dioxolano o 1,3-dioxano:
en la que los grupos Ar de R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{22}, R^{23} o R^{24} pueden estar sustituidos con sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amidosulfonilo que puede tener hasta dos sustituciones N-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquilamina (C_{1}-C_{6}), dialquilamina independientes en los que cada alquilo es independientemente C_{1} a C_{6}, amino, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{2}-C_{7}), alcanoiloxi (C_{2}-C_{7}), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonil (C_{2}-C_{7}), aminocarbonilo que puede estar N-sustituido con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilsulfonil (C_{1}-C_{6}), amidino independientes que pueden estar sustituidos con hasta tres alquilo (C_{1}-C_{6}), o metilendioxi o etilendioxi con los dos oxígenos enlazados a posiciones adyacentes de la estructura con anillo arilo o heteroarilo, cuyos metilendioxi o etilendioxi pueden estar sustituidos con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{6}) independientes;
en la que R^{13} y R^{14} junto con el nitrógeno pueden formar un anillo de 5 a 7 elementos que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de entre oxígeno y azufre;
y en la que aplican las siguientes condiciones:
si R^{15} es hidrógeno y R^{1} es propileno, se aplica entonces por lo menos una de las condiciones siguientes (1) tanto R^{x} como R^{y} no son p-fluorofenilo, (2) uno de entre R^{x} y R^{y} incluye un heteroarilo, (3) R^{y} es Ar-alquilo (C_{1}-C_{2}), Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R^{6})- o Ar-CH_{2}-N(R^{6}*)-, (4) R^{2} es R^{2a}R^{2b}-, (5) R^{2} no es hidrógeno o (6) R^{3} no es hidrógeno;
si R^{15} es hidrógeno y R^{1} es etileno o X-R^{1} es prop-1-etileno se aplica entonces por lo menos una de las condiciones siguientes (1) un arilo de por lo menos uno de entre R^{x} y R^{y} está sustituido con un radical diferente de hidrógeno, (2) uno de entre R^{x} y R^{y} incluye un heteroarilo, (3) R^{y} es Ar-alquilo (C_{1}-C_{2}), Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R^{6})- o Ar-CH_{2}-N(R^{6}*)-, (4) R^{2} es R^{2a}R^{2b}-, (5) R^{2}* no es hidrógeno o (6) R^{3} no es hidrógeno;
si R^{5} es C(O)NR^{13}R^{14}, en la que R^{13} y R^{14} son hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), fenilo o fenilo sustituido, entonces aplica por lo menos una de las condiciones siguientes (1) un arilo de por lo menos uno de entre R^{x} y R^{y} está sustituido con un radical diferente de hidrógeno, (2) uno de entre R^{x} y R^{y} comprende un heteroarilo, (3) R^{y} es Ar-alquilo (C_{1}-C_{2}), Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R^{6})- o Ar-CH_{2}-N(R^{6}*)-, (4) R^{2} es R^{2a}R^{2b}-, (5) R^{2}* no es hidrógeno, (6) R^{3} no es hidrógeno o (7) R^{1} no es etileno;
en la que si R^{2} es fenilo o p-metilfenilo, entonces aplica por lo menos una de las condiciones siguientes (1) los arilos de R^{x} y R^{y} no están sustituidos con p-metilfenilo o p-metoxifenilo, (2) un arilo de por lo menos uno de R^{x} y R^{y} está sustituido con un radical diferente de hidrógeno, (3) uno de R^{x} y R^{y} comprende un heteroarilo, (4) R^{y} es Ar-alquil(C_{1}-C_{2}), Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R^{6})- o Ar-CH_{2}-N(R^{6}*)-, o (5) R^{1} no es aminoetileno, OR^{8} o SR^{8}*;
en la que si R^{2a} es p-metoxifenilo, entonces por lo menos se aplica una de las condiciones siguientes (1) un Ar de por lo menos uno de R^{x} y R^{y} está sustituido por un radical diferente de hidrógeno, (2) R^{y} es Ar-alquil(C_{1}-C_{2}), Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R^{6})- o Ar-CH_{2}-N(R^{6}*)-, o (3) R^{1} no es aminoetileno, OR^{8} o SR^{8}*.
En una forma de realización preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
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o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
en la que:
(1) C* es un carbono sustituido;
(2) R^{2} (a) es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, alcanoílo (C_{2}-C_{7}), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo (C_{1}-C_{6}) en los que cada alquilo es independientemente C1 a C6, (b) comprende (cuando R^{1} no es aminoetileno, -O-R^{8} o -S-R^{8}*) hidroxi, flúor, cloro, bromo o alcanoiloxi (C_{2}-C_{7}), (c) forma un doble enlace con un carbono o nitrógeno adyacentes a uno de entre R^{1}, R^{xb} o R^{yb}, o (d) es R^{2a} unido por R^{2b} a C*, o (e) etileno que forma una tercera estructura en puente como se indica en (2^{iii})(b)(i);
(2^{i})
R^{x} es R^{xa} unido por R^{xb} a C*;
(2^{ii})
R^{y} es R^{ya} unido por R^{yb} a C*;
(2^{iii})
R^{xa}, R^{ya} y R^{2a}, son independientemente Ar, que es fenilo o naftilo o un anillo no aromático de 5 a 7 elementos con 0 a 2 heteroátomos en el que:
(a)
cada R^{xa} y R^{ya} puede estar independientemente sustituido con uno de entre R^{q}, R^{r}O- o R^{s}S-, en los que cada R^{q}, R^{r} y R^{s} es independientemente Ar o adamantilo, y
(b)
R^{xa}, R^{ya}, R^{2a}, R^{q}, R^{r} y R^{s} pueden estar sustituidos o adicionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, ciano, trifluorometilo, amidosulfonilo que puede tener hasta dos sustituciones N-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{12}), alquenilo (C_{2}-C_{12}), alquilamino (C_{1}-C_{6}), dialquilamino independientes en las que cada alquilo es independientemente C_{1} a C_{6}, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{2}-C_{7}), alcanoiloxi (C_{2}-C_{7}), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonil (C_{2}-C_{7}), aminocarbonilo que pueden estar sustituidos por hidrógeno con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil sulfonilo (C_{1}-C_{6}) o amidino independientes que pueden estar independientemente sustituidos con hasta tres grupos alquilo (C_{1}-C_{6}), en los que:
(i.)
las sustituciones de R^{xa} y R^{ya} pueden combinarse para formar un segundo puente entre dos de R^{xa} y R^{ya} que comprenden (1) metileno y etileno, que pueden estar sustituidos por un R^{2}, cuando R^{2} es etileno para formar una tercera estructura en puente, o (2)) -CH=CH- o en la que R^{xa} y R^{ya} puede estar unido directamente por un enlace sencillo;
(2^{iv})
R^{xb} y R^{2b} son independientemente un enlace sencillo o alquileno (C_{1}-C_{2});
(2^{v})
R^{yb} es un enlace sencillo, oxa, alquileno (C_{1}-C_{2}), etenileno o -CH= (en el que el doble enlace es con C*), tio, metilenoxi o metilentio o bien -N(R^{6}) o -CH_{2}-N(R^{6}*)-, en las que R^{6} y R^{6}* son hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
(3) R^{1} comprende: un grupo alifático (C_{2}-C_{3}) de cadena lineal; =N-O-(etileno), en el que el doble enlace impar está unido a C*, -O-R^{8} o -S-R^{8}* en el que R^{8} o R^{8}* es un etileno o etenileno y O o S está enlazado a C*, aminoetileno en el que el amino está enlazado a C*:
en la que R^{1} puede estar sustituido con hasta un hidroxi, hasta un alcoxi (C_{1}-C_{6}) o hasta un alcanoiloxi (C_{2}-C_{7}), con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{6}) independientes, con hasta un oxo, hasta un alquilideno (C_{1}-C_{6}), con la condición de que los sustituyentes hidroxi, alcoxi, alcanoiloxi u oxo no estén enlazados a un carbono que está enlazado a un nitrógeno u oxígeno; y
en la que los sustituyentes alquilo o alquilideno de R^{1} pueden estar unidos para formar un anillo no aromático de 3 a 7 elementos;
(4) R^{3} (a) es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o fenilo o fenil alquilo en el que el alquilo es C_{1} a C_{6} y el fenilo o el fenilo del fenilalquilo puede estar sustituido con los mismos sustituyentes definidos anteriormente para el fenilo de R^{xa}, (b) es -R^{12}C(R^{xx})(R^{yy})(R^{11}), en la que R^{12} está enlazado a N, R^{xx} es independientemente el mismo que R^{x}, R^{yy} es independientemente el mismo que R^{y}, R^{11} es independientemente el mismo que R^{2} y R^{12} es independientemente el mismo que R^{1};
(5) R^{4} y R^{4}* son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) o uno de R^{4} y R^{4}* puede ser hidroxialquilo (C_{1}-C_{6});
(6) R^{5} es (CO)NR^{13}R^{14}, (CO)OR^{15}, (CO)SR^{16}, (SO_{2})NR^{17}R^{18}, (PO)(OR^{19})(OR^{20}), (CR^{22})(OR^{23})(OR^{24}), CN o tetrazol-5-ilo, en las que (a) R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}) que puede incluir un cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), en el que el carbono unido al oxígeno de R^{15} o el azufre de R^{16} tiene nada más que una ramificación secundaria e hidroxialquilo (C_{2}-C_{6}), aminoalquilo en el que el alquilo es de C_{2} a C_{6} y el amino puede estar sustituido con hasta dos alquilos (C_{1}-C_{6}) independientes, Ar-alquilo en los que el alquilo es C_{1}-C_{6} o Ar, y (b) R^{22} es hidrógeno o OR^{25} y R^{23}, R^{24} y R^{25} son independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo, acetilo o, los alquilos de R^{23} y R^{24} pueden combinarse para incluir 1,3-dioxolano o 1,3-dioxano:
en la que los grupos fenilo o naftilo de R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{22}, R^{23} o R^{24} pueden estar sustituidos con sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amidosulfonilo que puede tener hasta dos sustituciones N-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquilamina (C_{1}-C_{6}), dialquilamina independientes en los que cada alquilo es independientemente C_{1} a C_{6}, amino, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{2}-C_{7}), alcanoiloxi (C_{2}-C_{7}), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonil (C_{2}-C_{7}), aminocarbonilo que puede estar N-sustituido con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{6}), o amidino independientes que pueden estar sustituidos con hasta tres alquilo (C_{1}-C_{6});
\newpage
en la que R^{13} y R^{14} junto con el nitrógeno pueden formar un anillo de 5 a 7 elementos; y en la que aplican las siguientes condiciones:
si R^{15} es hidrógeno y R^{1} es propileno o C*R^{1} es prop-1-enileno, se aplica entonces por lo menos una de las siguientes condiciones (1) un arilo de por lo menos uno de R^{xa} y R^{ya} está sustituido por un radical diferente de hidrógeno, (2) R^{y} es un Ar-alquilo, Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R^{6})- o Ar-CH_{2}-N(R^{6}*)-, (3) R^{2} es R^{2a}R^{2b}-, (4) R^{2} no es hidrógeno o (5) R^{3} no es hidrógeno;
si R^{15} es hidrógeno y R^{1} es etileno o C*R^{1} es prop-1-etileno se aplica entonces por lo menos una de las condiciones siguientes (1) un arilo de por lo menos uno de entre R^{xa} y R^{ya} está sustituido con un radical diferente de hidrógeno, (2) R^{y} es Ar-alquilo, Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R^{6})- o Ar-CH_{2}-N(R^{6}*)-, (3) R^{2} es R^{2a}R^{2b}-, (4) R^{2}* no es hidrógeno o (5) R^{3} no es hidrógeno;
si R^{5} es C(O)NR^{13}R^{14}, en la que R^{13} y R^{14} son hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), fenilo o fenilo sustituido, se aplica entonces por lo menos una de las condiciones siguientes (1) un arilo de por lo menos uno de entre R^{x} y R^{y} está sustituido con un radical diferente de hidrógeno, flúor, cloro o bromo (2) R^{y} es Ar-alquilo (C_{1}-C_{2}), Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R^{6})- o Ar-CH_{2}-N(R^{6}*)-, (3) R^{2} es R^{xa}R^{2a}R^{2b}-, (4) R^{2} no es hidrógeno, (5) R^{3} no es hidrógeno o (6) R^{1} no es etileno;
si R^{2a} es fenilo o p-metilfenilo, se aplica entonces por lo menos una de las condiciones siguientes (1) los arilos de R^{x} y R^{y} no están sustituidos con p-metilfenilo o p-metoxifenilo, (2) un arilo de por lo menos uno de R^{x} y R^{y} está sustituido con un radical diferente de hidrógeno, (3) R^{y} es Ar-alquil(C_{1}-C_{2}), Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R^{6})- o Ar-CH_{2}-N(R^{6}*)-, o (5) R^{1} no es aminoetileno, OR^{8} o SR^{8}*;
si R^{2a} es p-metoxifenilo, entonces por lo menos se aplica uno de las condiciones siguientes (1) un Ar de por lo menos uno de R^{x} y R^{y} está sustituido por un radical diferente de hidrógeno, (2) R^{y} es Ar-alquil(C_{1}-C_{2}), Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R^{6})- o Ar-CH_{2}-N(R^{6}*)-, o (3) R^{1} no es aminoetileno, OR^{8} o SR^{8}*.
En otra forma de realización preferida, (A) por lo menos uno de entre R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} está sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, alquil(C_{3}-C_{8}), R^{q}, R^{r}O-, R^{s}S-, (B) R^{3} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o fenilo o fenilalquilo en el que el alquilo es C_{1} a C_{6} y dicho fenilo puede estar sustituido con los mismos sustituyentes definidos anteriormente para el arilo o heteroarilo de R^{xa} o (C) las estructuras en anillo de R^{xa}, R^{ya} y R^{2a}, incluyendo los sustituyentes a éste, incluyen de otro modo por lo menos dos estructuras de anillo aromático que incluyen conjuntamente de 15 a 20 átomos en el anillo.
En otra forma de realización preferida, por lo menos uno de entre R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} está sustituido con flúor, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano o alquil(C_{3}-C_{8}).
En otra forma de realización preferida, por lo menos uno de entre R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} está sustituido con R^{q}, R^{r}O- o R^{s}S-.
En otra forma de realización preferida, R^{yb} es oxi, metilenoxi, tio o metilentio.
En otra forma de realización preferida, R^{yb} es oxi o tio.
En otra forma de realización preferida, R^{5} es (CO)NR^{13}R^{14}, (CO)OR^{15} o (CO)SR^{16}.
En otra forma de realización preferida, R^{15} es alquilo (C_{2}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{2}-C_{4}), fenilo, fenilalquilo en el que el alquilo es C_{1}-C_{3}, o aminoalquilo en el que el alquilo es C_{2}-C_{6} y el amino puede estar sustituido con hasta dos alquilos (C_{1}-C_{3}) independientes, en el que el fenilo o el fenilo de fenilalquilo puede estar sustituido.
R^{15} preferentemente es hidrógeno.
En otra forma de realización preferida, R^{4} es hidrógeno, metilo o hidroximetilo y R^{4}* es hidrógeno.
En otra forma de realización preferida, por lo menos uno de entre R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} es un heteroarilo que comprende diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiolilo, diazinilo, triazinilo, benzoazolilo, benzodiazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoxolilo, benzotiolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzodiazinilo, benzotriazinilo, piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo o pirimidilo.
Preferentemente, R^{1} es -O-R^{8} o -S-R^{8}*.
En otra forma de realización preferida, dicho segundo puente entre dos de R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} es L y satisface la fórmula siguiente:
3
en la que A y B son grupos arilo o heteroarilo de R^{xa} y R^{ya}, respectivamente.
Preferentemente, R^{xa}-R^{xb}-, R^{ya}-R^{yb}- y X forman:
4
en la que Y es un carbono enlazado a R^{1} por un enlace simple o doble o un nitrógeno que está enlazado a R^{1} y en la que R^{21} (i.) completa un enlace sencillo que une dos anillos de arilo o de heteroarilo de R^{x} y R^{y}, (ii.) es alquileno o alquenileno (C_{1}-C_{2}), (iii.) es azufre o (iv.) es oxígeno y en la que R^{x} y R^{y} pueden estar sustituidos como se indicó anteriormente.
En otra forma de realización preferida, R^{21} es CH_{2}CH_{2} o CH=CH.
En otra forma de realización preferida, en la que la sustitución en alquilendioxi de R^{xa}, R^{ya} o R^{2a} es de la forma siguiente:
5
en las que el alquilendioxi puede estar sustituido con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{3}) independientes.
En otra forma de realización preferida, R^{xa} y R^{ya} conjuntamente pueden estar sustituidos con hasta seis sustituyentes, R^{2a}, R^{q}, R^{r} y R^{s} pueden cada uno estar sustituido con hasta 3 sustituyentes, y en la que la presencia de cada uno de R^{q}, R^{r} o R^{s} se considera una sustitución en la estructura de anillo respectiva de R^{xa}, R^{ya} y R^{2a}.
Preferentemente, un fenilo de R^{3} está sustituido con hasta tres sustituyentes.
En otra forma de realización preferida, el arilo, heteroarilo, arilo de arilalquilo o el heteroarilo de heteroarilalquilo de R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} o R^{20} está sustituido con hasta tres sustituyentes.
Preferentemente, el compuesto definido anteriormente es un enantiómero ópticamente puro.
En otra forma de realización preferida,
(1) R^{2} es hidrógeno,
(2) R^{xa} y R^{ya} son ambos fenilo y por lo menos uno de R^{xa} y R^{ya} está sustituido con uno de entre fenilo, fenoxi o feniltio,
(3) R^{xb} es un enlace sencillo y R^{yb} es un enlace sencillo u oxa, y
(4) R^{5} es (CO)NR^{13}R^{14} o (CO)OR^{15}, en los que R^{13}, R^{14} y R^{15} son independientemente hidrógeno; alquilo (C_{1}-C_{8}) que puede incluir un cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), en el que el carbono unido al oxígeno de OR^{15} no tiene más que ramificación secundaria; hidroxialquilo o aminoalquilo (C_{2}-C_{6}) en el que el alquilo es C_{2} a C_{6} y el amino puede estar sustituido con hasta dos alquilos o fenilalquilos (C_{1}-C_{6}) independientes, en la que el alquilo es C_{1}-C_{6} y el fenilo puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amidosulfonilo que puede tener hasta dos sustituciones N-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquilamina (C_{1}-C_{6}), dialquilamina en cada alquilo es independientemente C_{1} a C_{6}, amino, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{2}-C_{7}), alcanoiloxi (C_{2}-C_{7}), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C_{2}-C_{7}), aminocarbonilo independientes que pueden estar N-sustituidos con hasta dos alquilos (C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{6}), amidino independientes que pueden estar sustituidos con hasta tres alquilos (C_{1}-C_{6}).
La invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende el compuesto descrito anteriormente y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En la composición farmacéutica, el compuesto según la reivindicación 1 ó 2 está presente en una cantidad eficaz para:
(1)
tratar o prevenir la esquizofrenia,
(2)
mejorar el tratamiento o la prevención de la demencia,
(3)
tratar o prevenir la epilepsia,
(4)
tratar o prevenir la espasmosidad,
(5)
tratar o prevenir el espasmo muscular,
(6)
tratar o prevenir el dolor,
(7)
prevenir la muerte de las células neuronales tras el ictus,
(8)
prevenir la muerte de las células neuronales en un animal que padece enfermedad neurodegenerativa,
(9)
tratar o prevenir los trastornos del humor,
(10)
mejorar la memoria o el aprendizaje, o
(11)
tratar o prevenir los trastornos del aprendizaje.
La invención contempla asimismo la utilización de un compuesto de fórmula:
6
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
en la que:
(1) X es nitrógeno o carbono y R^{2} no está presente cuando X es nitrógeno;
(2) R^{2} (a) es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, alcanoílo (C_{2}-C_{7}), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (C_{1}-C_{6}) o dialquilaminocarbonilo en el que cada alquilo es independientemente C_{1} a C_{6}, (b) comprende (cuando R^{1} no es aminoetileno, -O-R^{8} o -S-R^{8}*) hidroxi, flúor, cloro, bromo o alcanoiloxi (C_{2}-C_{7}), (c) forma un doble enlace con un carbono o nitrógeno adyacentes a uno de entre R^{1}, R^{xb} o R^{yb}, o (d) es R^{2a} unido por R^{2b} a X, o (e) etileno que forma una tercera estructura en puente como se indica en (2^{iii})(b)(i);
(2^{i})
R^{x} es R^{xa} unido por R^{xb} a X;
(2^{ii})
R^{y} es R^{ya} unido por R^{yb} a X;
\newpage
(2^{iii})
R^{xa}, R^{ya} y R^{2a}, son independientemente Ar que es arilo o heteroarilo, adamantilo o un anillo no aromático de 5 a 7 elementos que tienen de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, en la que por lo menos uno de entre R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} es fenilo, y en la que:
(a)
arilo es fenilo o naftilo,
(b)
heteroarilo comprende un anillo de cinco elementos, un anillo de seis elementos, un anillo de seis elementos fusionado a un anillo de cinco elementos, un anillo de cinco elementos fusionado a un anillo de seis elementos o un anillo de seis elementos fusionado a un anillo de seis elementos, en el que el heteroarilo es aromático y contiene heteroátomos seleccionados de entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, siendo carbono los restantes átomos del anillo,
(c)
cada R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} puede estar sustituido o independientemente sustituido con uno de entre R^{q}, R^{r}O- o R^{s}S-, en los que cada R^{q}, R^{r} y R^{s} es independientemente Ar, adamantilo o un anillo no aromático de 5 a 7 elementos como estas estructuras del anillo están definidas para R^{xa}, y
(d)
R^{xa}, R^{ya}, R^{2a}, R^{q}, R^{r} y R^{s} pueden estar además sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, ciano, trifluorometilo, amidosulfonilo que puede tener hasta dos sustituciones N-alquilo (C_{1}-C_{6}), adamantilo, alquilo (C_{1}-C_{12}), alquenilo (C_{2}-C_{12}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), dialquilamino independientes en las que cada alquilo es independientemente C_{1} a C_{6}, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{2}-C_{7}), alcanoiloxi (C_{2}-C_{7}), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonil (C_{2}-C_{7}), aminocarbonilo que pueden estar sustituidos por hidrógeno con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil sulfonilo (C_{1}-C_{6}), amidino independientes que pueden estar independientemente sustituidos con hasta tres grupos alquilo (C_{1}-C_{6}), o metilendioxi o etilendioxi con los dos oxígenos unidos a posiciones adyacentes en la estructura de anillo de arilo o de heteroarilo, cuyo metilendioxi o etilendioxi puede estar sustituido con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{6}) independientes, en los que:
(i.)
las sustituciones de R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} pueden combinarse para formar un segundo puente entre dos de R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} que comprenden (1) alquilo (C_{1}-C_{2}) o alquenilo (C_{2}), que puede sustituirse independientemente con uno o más alquilo (C_{1}-C_{6}) o por R^{2}, en el que R^{2} es etileno para formar una tercera estructura en puente, (2) azufre, (3) oxígeno, (4) amino, que puede estar sustituido por hidrógeno con un alquilo (C_{1}-C_{6}), (5) carbonilo, (6) -CH_{2}C(=O)-, que puede estar sustituido por hidrógeno con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{6}) independientes, (7) -C(=O)-O-, (8) -CH_{2}-O-, que puede estar sustituido por hidrógeno con hasta dos alquilos (C_{1}-C_{6}) independientes, (9) -C(=O)N(R^{24}), en el que R^{24} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), (10) -CH_{2}-NH-, que puede estar sustituido por hidrógeno con hasta tres alquilos (C_{1}-C_{6}), o (11) -CH=N-, que puede estar sustituido por hidrógeno con alquilo (C_{1}-C_{6}), o en la que dos de R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} pueden estar unidos directamente por un enlace sencillo;
(2^{iv})
R^{xb} y R^{2b} son independientemente un enlace sencillo o alquileno (C_{1}-C_{2});
(2^{v})
R^{yb} es un enlace sencillo, oxo, alquileno (C_{1}-C_{2}), etenileno o -CH= (en el que el doble enlace es con X), tio, metilenoxi o metilentio o bien -N(R^{6}) o -CH_{2}-N(R^{6}*)-, en las que R^{6} y R^{6}* son hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), en la que X es nitrógeno, X no está enlazado a otro heteroátomo;
(3) R^{1} comprende: un grupo alifático (C_{2}-C_{3}) de cadena lineal; en el que X es carbono, =N-O-(etileno), en el que un doble enlace impar está unido a X (en el que X es carbono y R^{yb} no incluye un heteroátomo enlazado a X), -O-R^{8} o -S-R^{8}* en el que R^{8} o R^{8}* es un etileno o etenileno y O o S está unido a X; (en el que X es carbono y R^{yb} no incluye un heteroátomo unido a X), aminoetileno en el que el amino está enlazado a X:
en la que R^{1} puede estar sustituido con hasta un hidroxi, hasta un alcoxi (C_{1}-C_{6}) o hasta un alcanoiloxi (C_{2}-C_{7}), con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{6}) independientes, con hasta un oxo, hasta un alquilideno (C_{1}-C_{6}), con la condición de que los sustituyentes hidroxi, alcoxi, alcanoiloxi u oxo no estén enlazados a un carbono que está unido a un nitrógeno u oxígeno;
en la que los sustituyentes alquilo o alquilideno de R^{1} pueden estar unidos para formar un anillo no aromático de 3 a 7 elementos; y
en la que si X es nitrógeno, X está unido a R^{1} mediante un enlace sencillo y el carbono terminal de R^{1} que une R^{1} a N está saturado;
(4) R^{3} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o fenilo o fenil alquilo en el que el alquilo es C_{1} a C_{6} y bien dicho fenilo puede estar sustituido con los mismos sustituyentes definidos anteriormente para el arilo o heteroarilo de R^{xa};
(5) R^{4} y R^{4}* son independientemente hidrógeno;
\newpage
(6) R^{5} es (CO)NR^{13}R^{14}, (CO)OR^{15}, (CO)SR^{16}, (SO_{2})NR^{17}R^{18}, (PO)(OR^{19})(OR^{20}), (CR^{22})(OR^{23})(OR^{24}), CN o tetrazol-5-ilo, en las que (a) R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}) que puede incluir un cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), en el que el carbono unido al oxígeno de R^{15} o el azufre de R^{16} tiene nada más que una ramificación secundaria e hidroxialquilo (C_{2}-C_{6}), aminoalquilo en el que el alquilo es de C_{2} a C_{6} y el amino puede estar sustituido con hasta dos alquilos (C_{1}-C_{6}) independientes, Ar-alquilo en los que el alquilo es C_{1}-C_{6} o Ar, (b) R^{22} es hidrógeno o OR^{25} y (c) R^{23}, R^{24} y R^{25} son alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo, acetilo o, en los que R^{22} es hidrógeno, los alquilos de R^{23} y R^{24} pueden combinarse para incluir 1,3-dioxolano o 1,3-dioxano:
en la que los grupos Ar de R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{22}, R^{23} o R^{24} pueden estar sustituidos con sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amidosulfonilo que puede tener hasta dos sustituciones N-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquilamina (C_{1}-C_{6}), dialquilamina independientes en los que cada alquilo es independientemente C_{1} a C_{6}, amino, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{2}-C_{7}), alcanoiloxi (C_{2}-C_{7}), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C_{2}-C_{7}), aminocarbonilo que puede estar N-sustituido con hasta dos independientes alquilos (C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{6}), amidino que pueden estar sustituidos con hasta tres alquilos (C_{1}-C_{6}), o metilendioxi o etilendioxi con los dos oxígenos unidos a posiciones adyacentes de la estructura con anillo arilo o heteroarilo, cuyos metilendioxi o etilendioxi pueden estar sustituidos con hasta dos alquilos (C_{1}-C_{6}) independientes;
en la que R^{13} y R^{14} junto con el nitrógeno pueden formar un anillo de 5 a 7 elementos que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de entre oxígeno y azufre;
para la preparación de un medicamento
(1) para tratar o prevenir la esquizofrenia,
(2) para tratar o prevenir la demencia,
(3) para tratar o prevenir la epilepsia,
(4) para tratar o prevenir la espasmosidad,
(5) para tratar o prevenir el espasmo muscular,
(6) para tratar o prevenir el dolor,
(7) para prevenir la muerte de las células neuronales tras el ictus,
(8) para prevenir la muerte de las células neuronales en un animal que padece enfermedad neurodegenerativa,
(9) para tratar o prevenir los trastornos del humor,
(10) para mejorar la memoria o el aprendizaje, o
(11) para tratar o prevenir los trastornos del aprendizaje.
Preferentemente, (A) por lo menos uno de entre R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} está sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, alquilo (C_{3}-C_{8}), R^{q}, R^{r}O-, R^{s}S-, (B) R^{3} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o fenilo o fenilalquilo en el que el alquilo es C_{1} a C_{6} y uno de dichos fenilos puede estar sustituido con los mismos sustituyentes definidos para el arilo o heteroarilo de R^{xa} o (C) las estructuras en anillo de R^{xa}, R^{ya} y R^{2a}, incluyendo los sustituyentes a éstos, incluyen de otro modo por lo menos dos estructuras con anillo aromático que juntas incluyen de 15 a 20 átomos del anillo. Ejemplos de estructuras preferidas bajo la cláusula (C) incluyen A45, A53, A56, A57, A60-5, A73-74, A78-81, A86-89, A93-96, A99, A100, A102, A105-106, A108-109, A116, A122-123 y A176.
Preferentemente, (A) por lo menos uno de R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} está sustituido con flúor, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano o alquilo (C_{3}-C_{8}). Preferentemente, R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} están sustituidos con R^{q}, R^{r}O- o R^{s}S-. Preferentemente, un arilo o heteroarilo de por lo menos uno de R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} es fenilo. Preferentemente, R^{yb} es oxa, metilenoxi, tia, metilentia. Preferentemente, R^{yb} es oxa o tia. Preferentemente, R^{5} es (CO)NR^{13}R^{14}, (CO)OR^{15} o (CO)SR^{16}.
En una forma de realización preferida, R^{15} es alquilo (C_{2}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{2}-C_{4}), fenilo, fenilalquilo en el que el alquilo es C_{1}-C_{3}, o aminoalquilo en el que el alquilo es C_{2}-C_{6} y el amino puede estar sustituido con hasta dos alquilos (C_{1}-C_{3}) independientes, en el que el fenilo o el fenilo de fenilalquilo puede estar sustituido como se describió anteriormente. Preferentemente, n es cero. Preferentemente, R^{15} es hidrógeno. Preferentemente, R^{4} es hidrógeno, metilo o hidroximetilo y R^{4}* es hidrógeno. Preferentemente, por lo menos uno de R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} es un heteroarilo que comprende diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiolilo, diazinilo, triazinilo, benzoazolilo, benzodiazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoxolilo, benzotiolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzodiazinilo, benzotriazinilo, piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo o pirimidilo. Preferentemente, R^{1} es -O-R^{8} o -S-R^{8}*. Preferentemente, el segundo puente entre dos de R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} (del apartado (2^{iii})(d)(i.) es L y satisface la fórmula siguiente:
7
en la que A y B son grupos arilo o heteroarilo de R^{xa} y R^{ya}, respectivamente. Preferentemente, R^{xa}-R^{xb}-, R^{ya}-R^{yb}- y X forman:
8
en la que Y es un carbono unido a R^{1} por un enlace simple o doble o un nitrógeno que está enlazado a R^{1} y en la que R^{21} (i.) completa un enlace sencillo que une dos anillos de arilo o de heteroarilo de R^{x} y R^{y}, (ii.) es alquileno o alquenileno (C_{1}-C_{2}), (iii.) es azufre o (iv.) es oxígeno y en la que R^{x} y R^{y} pueden estar sustituidos como se indicó anteriormente. Preferentemente, R^{21} es CH_{2}CH_{2} o CH=CH. Preferentemente, la sustitución en alquilendioxi de R^{xa}, R^{ya}, R^{2a}, R^{q}, R^{r} o R^{s} es de la forma siguiente:
9
en las que el alquilendioxi puede estar sustituido con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{3}) independientes.
En una forma de realización preferida, R^{xa} y R^{ya} conjuntamente pueden estar sustituidos con hasta seis sustituyentes, R^{2a}, R^{q}, R^{r} y R^{s} pueden cada uno estar sustituido con hasta 3 sustituyentes, y en la que la presencia de cada uno de R^{q}, R^{r} o R^{s} se considera una sustitución en la estructura en anillo respectiva de R^{xa}, R^{ya} y R^{2a}. Preferentemente, un fenilo de R^{3} está sustituido con hasta tres sustituyentes. Preferentemente, el compuesto es un enantiómero ópticamente puro (es decir, por lo menos aproximadamente 80% ee, preferentemente por lo menos aproximadamente 90% ee, más preferentemente por lo menos aproximadamente 95% ee). Preferentemente, el compuesto es parte de una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, el compuesto de la composición está presente en una cantidad eficaz para:
(1)
tratar o prevenir la esquizofrenia,
(2)
potenciar el tratamiento o la prevención de la demencia,
(3)
tratar o prevenir la epilepsia,
(4)
tratar o prevenir la espasmosidad,
(5)
tratar o prevenir el espasmo muscular,
(6)
tratar o prevenir el dolor,
(7)
prevenir la muerte de las células neuronales tras el ictus,
(8)
prevenir la muerte de las células neuronales en un animal que padece enfermedad neurodegenerativa,
(9)
tratar o prevenir los trastornos del humor tal como la depresión,
(10)
potenciar la memoria o el aprendizaje, o
(11)
tratar o prevenir los trastornos del aprendizaje.
En otra forma de realización, la invención proporciona un método (1) de tratamiento o prevención de la esquizofrenia que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto para tratar o prevenir la esquizofrenia, (2) de tratamiento o prevención de la demencia que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto para tratar o prevenir la demencia, (3) de tratamiento o prevención de la epilepsia que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto para tratar o prevenir la epilepsia, (4) de tratamiento o prevención de la espasmosidad que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto para tratar o prevenir la espasmosidad, (5) de tratamiento o prevención del espasmo muscular que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto para tratar o prevenir el espasmo muscular, (6) de tratamiento o prevención del dolor que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto para tratar o prevenir el dolor, (7) de tratamiento o prevención de la muerte de las células nerviosas tras el ictus que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto para tratar o prevenir la muerte de las células nerviosas, (8) de prevenir la muerte de las células nerviosas en un animal que padece una enfermedad neurodegenerativa, (9) tratamiento o prevención de los trastornos del humor tal como la depresión, (10) potenciación de la memoria o del aprendizaje, u (11) tratamiento o prevención de los trastornos del aprendizaje, que comprende administrar una cantidad eficaz de dicho tratamiento, prevención o potenciación de un compuesto de fórmula XI o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que los sustituyentes son los definidos anteriormente, excepto que R^{25} se diferencia de R^{1} en que puede ser un grupo alifático C4 de cadena lineal. Preferentemente, la espasmosidad tratada o prevenida está asociada a la epilepsia, ictus, traumatismo craneal, esclerosis múltiple, lesiones de la columna vertebral o distonia. Preferentemente, la enfermedad neurodegenerativa tratada o prevenida es la enfermedad de Alzheimer, la demencia multiinfarto, la demencia por SIDA, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica o el ictus o el traumatismo craneal (tal como puede producir la muerte de células nerviosas).
En otra forma de realización, la invención proporciona un método de síntesis de un compuesto de la invención que comprende:
A) hacer reaccionar un compuesto de una de las fórmulas siguientes
10 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L^{1} es un grupo saliente de sustitución nucleófila, con un compuesto de fórmula
11 
\vskip1.000000\baselineskip
o
B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
12 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
13 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L^{2} es un grupo saliente de sustitución nucleófila.
En otra forma de realización la invención proporciona un método de síntesis de un compuesto de la invención que comprende:
A) alquilación con reducción de un compuesto de fórmula
14 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
15
en la que R^{1}* se diferencia de R^{1} en que carece del carbono que forma parte del aldehído carbonílico ilustrado,
o
B) alquilación reductora de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\newpage
En otra forma de realización, la invención proporciona un método de síntesis de un compuesto de la invención que comprende la alquilación reductora de R^{d}NH_{2} con un compuesto de fórmula
18
en la que R^{d} y R^{c} son independientemente los mismos definidos para R^{x}, y en la que R^{27} tiene la misma definición que R^{1} excepto que no incluye un nitrógeno, oxígeno o azufre y no incluye ningún doble enlace conjugado con el carbonilo ilustrado anteriormente.
En otra forma de realización, la invención proporciona un método de síntesis de un compuesto de la invención que comprende hacer reaccionar R^{f}OH o R^{f}*SH con un compuesto de fórmula
19
para formar un éter o un tioéter, respectivamente, en el que R^{f} y R^{f}* son independientemente los mismos definidos para R^{x}, en la que R^{27} tiene la misma definición que R^{1} excepto que no incluye un nitrógeno, oxígeno o azufre y no incluye ningún doble enlace en el átomo enlazado al carbono sustituido con L^{5} ilustrado anteriormente y en el que L^{5} es un grupo saliente con sustitución nucleófila.
El método de la reivindicación 28, que comprende además la síntesis del compuesto de fórmula
20 
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sustituyendo el hidroxilo de fórmula
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21 
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con otro grupo saliente con sustitución nucleófila. Preferentemente, el método comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
22
con un azodicarboxilato en presencia de un compuesto de fosfina.
\newpage
En otra forma de realización, la invención proporciona un método de síntesis del compuesto de la invención que comprende hacer reaccionar R^{e}M con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
para formar un compuesto de fórmula
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24
en la que R^{e} es independientemente el mismo definido para R^{x}, en la que M es un sustituyente que contiene un metal de modo que R^{e}M es un reactivo organometálico.
En otra forma de realización, la invención proporciona un método de síntesis de un compuesto de la invención que comprende deshidratar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
25 
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para formar un compuesto de fórmula
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26
en la que C* (carbón terciario marcado con un "*" adyacente) tiene un doble enlace con un carbono adyacente, R^{28}* y R^{28} tienen la misma definición que R^{1} excepto que R^{28}* y R^{28} no incluyen un heteroátomo.
En otra forma de realización, la invención proporciona un método de síntesis de un compuesto de la invención que comprende la reducción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que C* tiene un doble enlace con un carbono adyacente y R^{c} es independientemente el mismo que el definido para R^{x}, para formar un compuesto de fórmula
28
En otra forma de realización, la invención proporciona un método de síntesis de un compuesto que puede utilizarse para sintetizar el compuesto de la invención, comprendiendo el método la síntesis del compuesto de fórmula:
29 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L^{3} es un grupo saliente con sustitución nucleofílica.
En otra forma de realización la invención proporciona un método de síntesis de un compuesto de la invención, comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
con Ar-Q en la que Ar es arilo que está sustituido con un grupo que cede electrones o heteroarilo que está sustituido con un grupo que cede electrones, y en el que Q es haluro (preferentemente flúor o cloro), para formar
33
En otra forma de realización, la invención proporciona un método de síntesis de un compuesto que puede utilizarse para sintetizar el compuesto de la invención, comprendiendo el método sintetizar un compuesto de fórmula X:
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
35 
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con R^{d}NHSO_{2}Ar. El método puede comprender además la conversión del compuesto de fórmula X en:
\vskip1.000000\baselineskip
36
En otra forma de realización, la invención proporciona un método de síntesis de un compuesto que puede utilizarse para sintetizar el compuesto de la invención, comprendiendo el método hacer reaccionar el compuesto de fórmula
37
con un compuesto de fórmula
38 
\vskip1.000000\baselineskip
para formar un compuesto de fórmula
39
En otra forma de realización, la invención proporciona un método de síntesis de un compuesto que puede utilizarse para sintetizar el compuesto de la invención, comprendiendo el método hacer reaccionar el compuesto de fórmula
40 
\vskip1.000000\baselineskip
comprendiendo dicha síntesis la reducción de la cetona de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 representa varias reacciones que pueden emplearse en la síntesis de los compuestos de la invención.
La Figura 2 representa la síntesis representativa utilizada en la preparación de los compuestos de la invención.
La Figura 3 presenta la síntesis representativa adicional utilizada en la preparación de los compuestos de la invención.
La Figura 4 presenta la síntesis representativa adicional utilizada en la preparación de los compuestos de la invención.
Definiciones
Las siguientes expresiones tienen el significado indicado a continuación:
\;
*
excipiente
Los excipientes son sustancias transportadoras orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables adecuadas para la aplicación parenteral, enteral (p. ej., oral o por inhalación) o tópica que no reaccionan de forma perjudicial con las composiciones activas. Los transportadores farmacéuticamente aceptables adecuados comprenden pero no se limitan a agua, soluciones salinas, alcoholes, goma arábiga, alcoholes bencílicos, gelatina, carbohidratos tales como lactosa, amilasa o almidón, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares.
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cantidad eficaz
El significado de "cantidad eficaz" será reconocido por los médicos pero incluye una cantidad eficaz para (1) reducir, mejorar o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad que pretende ser tratada, (2) producir un cambio farmacológico adecuado para tratar la enfermedad que pretende ser tratada, o (3) prevenir o disminuir la frecuencia de aparición de una enfermedad.
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prevención de la muerte de las células nerviosas
La muerte de las células nerviosas se "previene" si existe una reducción de la cantidad de muerte celular que debería esperarse que sucediese pero mediante la administración de un compuesto de la invención.
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sustitución oxo
Las referencias a oxo como "sustituyente" se refieren a las sustituciones "=O".
Descripción detallada
Los compuestos de la invención se preparan generalmente según uno de los siguientes esquemas de síntesis, aunque esquemas alternativos serán reconocidos por los expertos en la materia.
Reacción 1
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Reacción 2
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En la Reacción 1 o en Reacción 2, L^{1} y L^{2} son grupos salientes de sustitución nucleófila útiles tal como un haluro, especialmente un bromuro, un tosilato, un brosilato (p-bromobencenosulfonato) y similares. La reacción se realiza preferentemente en presencia de una base tal como carbonato potásico o una amina terciaria tal como diisopropiletilamina. Cuando el grupo saliente es un haluro, la reacción se realiza preferentemente en presencia de una sal yoduro tal como yoduro potásico. Los disolventes orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, metanol, dioxano, acetonitrilo o dimetilformamida. La Reacción 1 se realiza en condiciones favorables a un intervalo de temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC. La Reacción 2 se realiza en condiciones favorables a un intervalo de temperatura comprendido entre aproximadamente 15ºC y aproximadamente 40ºC. El evitar temperaturas más elevadas ayuda a disminuir la formación de productos de alquilación adicionales. Los expertos en la materia reconocerán que la reacción 2 puede realizarse con los compuestos que carecen del anillo C.
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Reacción 3
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Reacción 4
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En la Reacción 3, R^{1}* satisface la definición de R^{1} excepto para la ausencia del carbono que forma parte de un grupo aldehído en el material de partida. La alquilación reductora de la Reacción 3 o de la Reacción 4 puede efectuarse por varios métodos conocidos (véase, por ejemplo, "Reductive Alkylation", W. S. Emerson en Organic Reactions, vol. 4, John Wiley & Sons, 1948, pág. 174 et seq.) incluyendo la reacción con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio o carbono, la reacción con cianoborohidruro sódico o la reacción con triacetoxiborohidruro sódico cuando están presentes los grupos lábiles a la hidrogenación catalítica. Se reconocerá que en la reacción se forma una base intermedia de Schiff, que la base de Schiff se reduce para formar el enlace. La base intermedia de Schiff puede aislarse y a continuación reducirse en una reacción por separado. La selección del disolvente variará con factores tales como la solubilidad de los materiales de partida, el grado en que el disolvente favorece la reacción de deshidratación que forma la base de Schiff y la adecuación del disolvente en el proceso de reducción. Los disolventes adecuados que utilizan hidrogenación catalítica para reducir la base de Schiff incluyen el etanol. Los disolventes adecuados que utilizan un borohidruro para reducir la base de Schiff incluyen los disolventes alcohólicos tal como el metanol o el etanol. En algunos casos, puede emplearse un proceso de secado durante la reacción para facilitar la reacción de deshidratación que forma la base de Schiff que está reducida. Dichos procesos de secado incluyen el reflujo en condiciones seleccionadas para eliminar el agua como azeótropo o la utilización de tamices moleculares o de otros reactivos de secado. Las temperaturas de reacción adecuadas incluyen el intervalo desde aproximadamente 20ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente empleado.
En la Reacción 5, mostrada en la Figura 1, R^{c} es independientemente el mismo definido para R^{x}. El material de partida I puede sintetizarse, por ejemplo, utilizando la química de la Reacción 13 (similar a la Reacción 1), de la forma siguiente:
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Reacción 13
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en la que R^{27} tiene la misma definición que R^{1} excepto que no incluye nitrógeno, oxígeno o azufre y no incluye ningún enlace doble conjugado con el carbonilo ilustrado anteriormente, y en la que L^{3} es un buen grupo saliente de sustitución nucleófila tal como un haluro, especialmente un bromuro, un tosilato, un brosilato (p-bromobencenosulfonato) y similares. En la Reacción 5 mostrada en la Figura 1, R^{d}-NH_{2} se hace reaccionar con I para dar II en condiciones que se efectúa una alquilación reductora, como se describe para la Reacción 3 y la Reacción 4. R^{d} es independientemente el mismo definido para R^{x}. Como alternativa, II puede sintetizarse mediante la Reacción 18 haciendo reaccionar R^{d}-NH_{2} con VIII en las condiciones descritas para la Reacción 1.
En la Reacción 6, mostrada en la Figura 1, R^{e} es independiente el mismo definido para R^{x}. En la Reacción 6, I se hace reaccionar con un reactivo organometálico tal como un arillitio o un reactivo de Grignard arílico o arilalquílico para formar III, como se describe, por ejemplo, en el Apartado 5.1.2 de Cary y Sundberg, Advanced Organic Chemistry, parte 2, Plenum, Nueva York, 1977, págs. 170-180 y las referencias citadas en ésta. Esta reacción se explica a continuación con más detalle para la síntesis del compuesto A32 (etapa 2 del Ejemplo 5A). Los expertos en la materia tendrán conocimiento de que en algunos casos en los que R^{5} incluye un éster, el reactivo organometálico puede reaccionar con el grupo éster; en los casos en los que el rendimiento del producto deseado sea demasiado bajo, puede variarse el disolvente, el reactivo organometálico o la sustitución del éster.
En la Reacción 7, mostrada en la Figura 1, III se somete a condiciones adecuadas para la deshidratación para formar el doble enlace de IV. Dichas condiciones son, por ejemplo, las descritas en H. Weiland, Ber. 45: 484 et seq. (1912), en la que III se calienta a reflujo con anhídrido acético. En la ilustración, el doble enlace se forma con el átomo de carbono adyacente de R^{27}. El doble enlace se formará normalmente con esta orientación en la que R^{c} y R^{e} son arilo o heteroarilo y el carbón adyacente de R^{27} está saturado y no totalmente sustituido, pero otras orientaciones son posibles dependiendo de la composición de R^{c}, R^{e} y R^{27}.
En la Reacción 8, mostrada en la Figura 1, IV se reduce para formar V, por ejemplo utilizando cualquiera de los numerosos métodos conocidos para reducir los dobles enlaces carbono-carbono, tal como la hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de hidrogenación apropiado. Un ejemplo de este proceso se describe a continuación para el compuesto A4 (Ejemplo 10).
En la Reacción 9, mostrada en la Figura 1, III se acila, por ejemplo, con anhídrido acético en presencia de un catalizador de acilación tal como 4-dimetilaminopiridina. En este contexto, R^{3} no debería ser hidrógeno, aunque un sustituyente de hidrógeno puede volver a esta posición después de la Reacción 9 utilizando un grupo protector adecuado para enmascarar el nitrógeno.
En la Reacción 10, mostrada en la Figura 1, el resto de cetona de I se reduce, por ejemplo por alguno de los numerosos métodos conocidos para la reducción selectiva de cetonas, tal como la reacción con tri-terc-butoxialuminohidruro de litio. Un ejemplo de este procedimiento se describe a continuación para la preparación del compuesto A31 (etapa 1 del Ejemplo 8A).
Para la Reacción 11, mostrada en la Figura 1, el hidroxilo de VII se sustituye por un grupo L^{5} saliente, en el que el grupo saliente es, por ejemplo, cromo o bromo, haciendo reaccionar VII con, por ejemplo, cloruro de tionilo o bromuro de tionilo. Un ejemplo de este proceso se describe a continuación para la preparación del compuesto A31 (etapa 2 del Ejemplo 8A).
Para la Reacción 12, mostrada en la Figura 1, R^{f} es independientemente la misma definida para R^{x}. Se hace reaccionar VIII con R^{f}OH en presencia de una base tal como carbonato potásico o hidruro sódico. Como alternativa, el análogo de IX que contiene tio puede sintetizarse haciendo reaccionar VIII con R^{f}SH. Un ejemplo de este procedimiento se describe a continuación para la síntesis del compuesto A31 (etapa 3 del Ejemplo 8A). Las transformaciones de las reacciones 11 y 12 pueden realizarse en un solo recipiente, por ejemplo mediante una reacción de Mitzunobu tal como la descrita en los Ejemplo 8C, etapa 1 y 8D, etapa 2. Como alternativa, puede hacerse reaccionar VII directamente con un haluro o cloruro de arilo, preferentemente un fluoruro o cloruro de arilo, para formar IX, tal como se describe en las patentes U.S. nº 5.166.437 y nº 5.362.886. Se reconocerá que normalmente el haluro de arilo utilizado en esta reacción tendrá típicamente un grupo que cede electrones que facilita la reacción, tal como un grupo trifluorometilo o nitro en posición para. Para esta reacción el 1-fluoronafteno es asimismo adecuado, ya que el anillo fusionado al anillo sustituido con flúor es el grupo que cede electrones.
En la Reacción 19, VII se hace reaccionar con R^{d}NHSO_{2}Ar para dar X, como se describe por ejemplo en el Ejemplo 8C, etapa 1. En la reacción 20, X se transforma en II como se describe, por ejemplo, en el Ejemplo 8C, etapa 2.
Pueden aplicarse otros numerosos métodos de síntesis bien conocidos. Por ejemplo, los ácidos pueden formarse por hidrólisis de los ésteres correspondientes. Los derivados amínicos pueden formarse mediante la alquilación de las aminas primarias, secundarias o terciarias. Numerosos compuestos que contienen doble enlace pueden hidrogenarse para formar el enlace sencillo correspondiente. Los compuestos N-óxido de la invención se forman normalmente a partir del nitrógeno terciario correspondiente por métodos conocidos.
En algunos casos, las químicas esbozadas anteriormente deben modificarse, por ejemplo mediante la utilización de grupos protectores, para impedir reacciones secundarias debidas a grupos reactivos, tales como los grupos reactivos incorporados a los anillos heterocíclicos o unidos como sustituyentes.
Pueden prepararse asimismo compuestos de la invención adaptando las químicas en solución clásicas esbozadas anteriormente en las técnicas de síntesis en fase sólida. Por ejemplo, R^{13}, R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{20} pueden ser otros restos aparte de hidrógeno que representan resinas con grupos funcionales o enlazador seleccionado de forma adecuada unido a la resina con grupos funcionales. El enlazador y el grupo funcional representado por R^{5} deberían ser estables en las condiciones empleadas para las reacciones descritas anteriormente. Los compuestos de la invención en los que R^{13}, R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{20} es hidrógeno, se escinden a continuación de la resina o del alglutinante dejando el resto de la molécula intacta. Por ejemplo, la síntesis de péptidos [oligo(glicinas N-sustituidas)] en fase sólida que utiliza el sintetizador robótico fue descrita por Zuckermann et al., J. Am. Chem. Soc., 114, 10646-10647, (1992) y Spellmeyer et al., documento WO 95/04072. En condiciones análogas, la reacción de acilación de la resina de amida poliestireno de Rink con ácido bromoacético en presencia de N,N'-diisopropilcarbodiimida seguida de desplazamiento del bromo con amina N-sustituida (Reacción 2) y escisión puede proporcionar glicinamidas N-sustituidas (R^{13} y R^{14} son hidrógeno).
Utilizando las reacciones descritas en la presente memoria, incluyendo la hidrólisis de ésteres, la alquilación de aminas o las reacciones de hidrogenación, se han sintetizado los siguientes compuestos de la invención:
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El compuesto A12 es un subproducto de la bis-alquilación de la síntesis de A9 que utiliza la reacción I.
Los compuestos de la invención que incorporan =N-O- pueden prepararse, por ejemplo, por alquilación de una amina (tal como sarcosina o glicina) con oximas de O-(2-halogenotil)alcanona, que pueden prepararse condensando las alcanonas con hidroxilamina, seguido de O-alquilación (tal como con 1,2-dihaloetano).
Debe reconocerse que numerosas formas salinas de los compuestos de la presente memoria descritos están disponibles y son adecuadas para su utilización en la invención o durante la síntesis de los compuestos de la invención. La invención contempla que en determinados casos en los que están disponibles los estereoisómeros, uno de dichos isómeros puede ser más activo que otro; en tal caso, sería deseable aislar la forma isomérica concreta. La invención, desde luego, comprende tanto los estereoisómeros particulares como las mezclas racémicas. Tal como se describe en la presente memoria, los métodos químicos, que parten por ejemplo de materiales de partida ópticamente puros, disponibles en el mercado (o preparados utilizando reacciones enantioselectivas) pueden utilizarse también para sintetizar versiones ópticamente puras de los compuestos de la invención. Debe reconocerse que dichos compuestos ópticamente puros están comprendidos en la invención. El exceso enantiomérico ("ee") puede mejorarse mediante técnicas de purificación tal como la cristalización o la cromatografía en soportes quirales. El exceso enantiomérico puede cuantificarse mediante numerosas técnicas analíticas incluyendo la RMN, mediciones de rotación óptica y cromatografía apropiada.
Otros compuestos relacionados se describen en dos solicitudes de patente U.S. que se presentaron simultáneamente con un precursor de las presentes como U.S. nº de serie 08/655.912 (nº de etiqueta 317.743-106, Ognyanov et al.), U.S. nº de serie 08/655.847 (nº de etiqueta 317.743-107, Ognyanov et al.), U.S. nº de serie 08/807.682 (PHARMACEUTICAL FOR TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC AND NEUROLOGICAL DISORDERS, nº de etiqueta 317.743-106A, Ognyanov et al.) y U.S. nº de serie 08/807.681 (PHARMACEUTICAL FOR TREATING OF NEUROLOGICAL AND NEUROPSYCHIATRIC DISORDERS, nº de etiqueta 317.743-107A, Ognyanov et al.
En una forma de realización preferida se aplica por lo menos una de las condiciones siguientes:
si R^{15} es hidrógeno y R^{1} es propileno, entonces aplica por lo menos una [preferentemente por lo menos dos, más preferentemente por lo menos tres] de las condiciones siguientes (1) tanto R^{x} como R^{y} no son p-fluorofenilo, (2) uno de R^{x} y R^{y} incluye un heteroarilo, (3) R^{y} es arilalquilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, arilmetoxi, heteroarilmetoxi, ariltio, heteroariltio, arilmetiltio, heteroarilmetiltio, Ar-N(R^{6})- o Ar-CH_{2}-N(R^{6}*)-, (4) R^{2} es R^{xa}R^{xb}-, (5) R^{2}* no es hidrógeno, (6) R^{3} no es hidrógeno, (7) n es uno, o (8) R^{3} y R^{4} forman el anillo Q;
si R^{15} es hidrógeno y R^{1} es etileno o X-R^{1} es prop-1-enileno, se aplica entonces por lo menos una [preferentemente por lo menos dos, más preferentemente por lo menos tres] de las condiciones siguientes (1) un arilo de por lo menos uno de entre R^{x} y R^{y} está sustituido con un radical diferente de hidrógeno, (2) uno de R^{x} y R^{y} comprende un heteroarilo, (3) R^{y} es arilalquilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, arilmetoxi, heteroarilmetoxi, ariltio, heteroariltio, arilmetiltio, heteroarilmetiltio, Ar-N(R^{6})- o Ar-CH_{2}-N(R^{6}*)-, (4) R^{2} es R^{xa}R^{xb}-, (5) R^{2}* no es hidrógeno, (6) R^{3} no es hidrógeno, (7) n es uno, o (8) R^{3} y R^{4} forman el anillo Q;
si R^{5} es C(O)NH_{2}, entonces aplica por lo menos una [preferentemente por lo menos dos, más preferentemente por lo menos tres] de las condiciones siguientes (1) un arilo de por lo menos uno de entre R^{x} y R^{y} está sustituido con un radical diferente de hidrógeno, (2) uno de R^{x} y R^{y} comprende un heteroarilo, (3) R^{y} es arilalquilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, arilmetoxi, heteroarilmetoxi, ariltio, heteroariltio, arilmetiltio, heteroarilmetiltio, Ar-N(R^{6})- o Ar-CH_{2}-N(R^{6}*)-, (4) R^{2} es R^{xa}R^{xb}-, (5) R^{2}* no es hidrógeno, (6) R^{3} no es hidrógeno, (7) n es uno, (8) R^{1} no es etileno, o (9) R^{3} y R^{4} forman el anillo Q;
si R^{13} es hidrógeno y R^{14} es (3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)metileno, entonces aplica por lo menos una [preferentemente por lo menos dos, más preferentemente por lo menos tres] de las condiciones siguientes (1) un arilo de por lo menos uno de entre R^{x} y R^{y} está sustituido con un radical diferente de hidrógeno, (2) uno de R^{x} y R^{y} comprende un heteroarilo, (3) R^{y} es arilalquilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, arilmetoxi, heteroarilmetoxi, ariltio, heteroariltio, arilmetiltio, heteroarilmetiltio, Ar-N(R^{6})- o Ar-CH_{2}-N(R^{6}*)-, (4) R^{2} es R^{xa}R^{xb}-, (5) R^{2}* no es hidrógeno, (6) R^{3} no es etilo, (7) n es uno, o (8) R^{3} y R^{4} forman el anillo Q; y
si R^{2} es fenilo, p-metilfenilo o p-metoxifenilo, entonces aplica por lo menos una [preferentemente por lo menos dos, más preferentemente por lo menos tres] de las condiciones siguientes (1) los arilos de R^{x} y R^{y} no están sustituidos con p-metilfenilo ni p-metoxifenilo, (2) un arilo de por lo menos uno de entre R^{x} y R^{y} está sustituido con un radical diferente de hidrógeno, (3) uno de entre R^{x} y R^{y} comprende un heteroarilo, (4) R^{y} es arilalquilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, arilmetoxi, heteroarilmetoxi, ariltio, heteroariltio, arilmetiltio, heteroarilmetiltio, Ar-N(R^{6})- o Ar-CH_{2}-N(R^{6}*)-, (5) R^{1} no es aminoetileno, OR^{8} o SR^{8}*, (6) n es uno, o (7) R^{3} y R^{4} forman el anillo Q.
En una forma de realización preferida de los métodos, particularmente el tratamiento o la prevención de la epilepsia o de la espasmosidad o de la potenciación de la memoria, el compuesto está de acuerdo con el párrafo (f), anterior.
Los genes transportadores de glicina y sus respectivos productos génicos son responsables de la reabsorción de la glicina de la hendidura sináptica en las terminaciones nerviosas presinápticas o en las células gliales, terminando de este modo la acción de la glicina. Los trastornos neurológicos o las afecciones asociadas con la actividad del receptor de glicina controlado de forma inapropiada, o que podrían tratarse con agentes terapéuticos que modulan la actividad del receptor de glicina, incluyen la espasmosidad (Becker, FASEB Journal, 4, 2767-2774 (1990)) y el apercibimiento del dolor (Yaksh, Pain, 37, 111-123 (1989)). Además, la glicina interactúa en los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), que han estado implicados en los trastornos de aprendizaje y de la memoria y de determinadas enfermedades clínicas tales como la epilepsia, la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades relacionadas con el conocimiento, y la esquizofrenia. Véase Rison y Stanton, Neurosci. Biobehav. Rev., 19, 533-552 (1995); Danysz et al., Behavioral Pharmacol., 6, 455-474 (1995).
Los compuestos que inhiben el transporte de la glicina mediado por GlyT-1 aumentarán las concentraciones de glicina en los receptores de NMDA, receptores que están localizados en el prosencéfalo, entre otras posiciones. Esta concentración aumenta la actividad de los receptores de NMDA, aliviando por esta razón la esquizofrenia y aumentando la función cognitiva. Como alternativa, los compuestos que interactúan directamente con el componente receptor de glicina del receptor de NMDA pueden presentar iguales o similares efectos aumentando o disminuyendo la disponibilidad de la glicina extracelular producida al inhibir o aumentar la actividad de GlyT-1, respectivamente. Véase, por ejemplo, Pitkänen et al., Eur. J. Pharmacol., 253, 125-129 (1994); Thiels et al., Neuroscience, 46, 501-509 (1992); y Kretschmer y Schmidt, J. Neurosci., 16, 1561-1569 (1996). Los compuestos que inhiben el transporte de la glicina mediado por GlyT-2 aumentarán las concentraciones de glicina en los receptores situados principalmente en el tronco encefálico y en la columna vertebral, en los que la glicina actúa como inhibidor de la transmisión sináptica. Estos compuestos son eficaces contra la epilepsia, el dolor y la espasmosidad, el mioespasmo y otras de dichas enfermedades. Véase, por ejemplo, Becker, FASEB J., 4, 2767-2774 (1990) y Yaksh, Pain, 37, 111-123 (1989).
Los compuestos de la invención, por ejemplo, se administran por vía oral, sublingual, rectal, nasal, vaginal, tópica (incluyendo la utilización de un parche o de otro dispositivo de administración transdérmico), por vía pulmonar mediante la utilización de un aerosol, o por vía parenteral, incluyendo, por ejemplo, la vía intramuscular, subcutánea, intraperitoneal, intraarterial, intravenosa o intratecal. La administración puede ser mediante una bomba para la administración periódica o continua. Los compuestos de la invención se administran solos o se combinan con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable según la práctica farmacéutica habitual. Para el modo oral de administración, se utilizan los compuestos de la invención en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, chicle, grageas, polvos, jarabes, elixires, soluciones acuosas y suspensiones y similares. En el caso de los comprimidos, los portadores que se utilizan incluyen la lactosa, el citrato sódico y las sales del ácido fosfórico. En los comprimidos se utilizan normalmente varios disgregadores tales como almidón y agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio y el talco. Para la administración oral en forma de cápsulas, los diluyentes útiles son la lactosa y los polietilenglicoles de alto peso molecular. Si se desea, se añaden determinados agentes edulcorantes y/o potenciadores de sabor. Para la administración parenteral, se preparan habitualmente soluciones esterilizadas de los compuestos de la invención y los pH de las soluciones se ajustan y tamponan adecuadamente. Para su utilización intravenosa, debería controlarse la concentración total de solutos para que proporcionase la preparación isotónica. Para administración ocular, pueden administrarse pomadas o líquidos con cuentagotas mediante los sistemas de administración ocular conocidos en la materia tales como aplicadores o colirios. Dichas composiciones pueden incluir mucomiméticos tales como el ácido hialurónico, sulfato de condroitina, hidroxipropilmetilcelulosa o alcohol poliviníco, conservantes tales como el ácido sórbico, EDTA o cloruro de bencilcromo y las cantidades habituales de diluyentes y/o portadores. Para la administración pulmonar, se seleccionarán los diluyentes y/o portadores que sean apropiados para permitir la formación de un aerosol.
Las formas en supositorio de los compuestos de la invención son útiles para administraciones vaginales, uretrales y rectales. Dichos supositorios generalmente se elaborarán de una mezcla de sustancias que es sólida a temperatura ambiente pero funde a la temperatura del cuerpo. Las sustancias normalmente utilizadas para crear dichos vehículos incluyen el aceite de teobroma, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de varios pesos moleculares y ésteres de ácido graso de polietilenglicol. Véase, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16ª ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980, págs. 1530-1533 para la exposición adicional de las formas galénicas en supositorio. Los geles o cremas análogos pueden utilizarse para las administraciones vaginales, uretrales y rectales.
Numerosos vehículos de administración serán evidentes para los expertos en la materia, incluyendo sin limitación formulaciones de liberación lenta, formulaciones liposómicas y matrices poliméricas.
Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables para su utilización en la presente invención incluyen las procedentes de ácidos minerales, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y los ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, los ácidos tartárico, acético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, glicólico, glucónico, succínico, p-toluensulfónico y arilsulfónico. Ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables para su utilización en la presente invención incluyen las procedentes de metales no tóxicos tales como las sales de sodio, potasio y amonio y las sales organoamínicas tales como las sales de trietilamina. Numerosas de tales sales apropiadas son conocidas por los expertos en la materia.
El médico u otro profesional de atención sanitaria pueden seleccionar la dosis y el régimen de tratamiento apropiados basándose en el peso, la edad y el estado físico del paciente. Las dosis generalmente se seleccionarán para mantener una concentración de compuestos en el suero de la invención entre aproximadamente 0,01 \mug/cc y aproximadamente 1.000 \mug/cc, preferentemente entre aproximadamente 0,1 \mug/cc y aproximadamente 100 \mug/cc. Para administración parenteral, se administrará una medición alternativa de la cantidad preferida que está comprendida entre aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg (como alternativa, entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg), más preferentemente entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 1 mg/kg (entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 1 mg/kg),. Para las administraciones orales, una medición alternativa de la cantidad de administración preferida está comprendida entre 0,001 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg (entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg), más preferentemente entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 1 mg/kg (desde aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg). Para las administraciones en forma de supositorio, una medición alternativa de la cantidad de administración preferida está comprendida entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg, más preferentemente entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 1 mg/kg.
Para su utilización en ensayar la actividad en la inhibición del transporte de la glicina, se han transfectado células eucarióticas, preferentemente células QT-6 procedentes de fibroblastos de codorniz para expresar una de las tres variantes conocidas de GlyT-1 humana, es decir GlyT-1a, GlyT-1b o GlyT-1c o GlyT-2 humana. Las secuencias de estos transportadores GlyT-1 se describen en Kim et al., Molec. Pharm. 45:608-617, 1994, exceptuando que la secuencia que codifica el extremo N-terminal de GlyT-1a se dedujo meramente de la secuencia procedente de la rata correspondiente. Esta secuencia que codifica la proteína N-terminal se ha confirmado ahora que corresponde a la que fue deducida por Kim et al. La secuencia del GlyT-2 humano está descrita por Albert et al., solicitud U.S. nº 08/700.013, presentada el 20 de agosto de 1996, que se incorpora a la presente memoria como referencia en su totalidad. Los vectores de expresión adecuados comprenden pRc/CMV (Invitrogen), Zap Express Vector (Stratagene Cloning Systems, LaJolla, CA; en los sucesivo "Stratagene"), los vectores pBk/CMV o pBk-RSV (Stratagene), Bluescript II SK +/- vectores fagómido (Stratagene), LacSwitch (Stratagene), pMAM y pMAM neo (Clontech), entre otros. Un vector de expresión adecuado es capaz de estimular la expresión del ADN con GlyT incluido en una célula huésped adecuada, preferentemente una célula huésped de un no mamífero, que puede ser eucariótica, micótica o procariótica. Dichas células huésped preferidas incluyen las células de anfibio, de ave, de hongos, de insecto y de reptil.
Como se expuso anteriormente, los compuestos de la invención presentan numerosas acciones farmacológicas. La eficacia relativa de los compuestos puede evaluarse de numerosas maneras, incluyendo las siguientes:
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Comparar la actividad mediada por los transportadores GlyT-1 y GlyT-2. Este experimento identifica los compuestos (a) que son más activos contra los transportadores GlyT-1 y por esta razón más útiles en el tratamiento o prevención de la esquizofrenia, aumento del conocimiento y potenciación de la memoria o (b) que son más activos contra los transportadores de GlyT-2 y por esta razón más útiles en el tratamiento o prevención de la epilepsia, dolor, espasmosidad o mioespasmo.
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Ensayar la unión al receptor de NMDA. Esta prueba demuestra si existe suficiente unión en este punto, si la actividad antagonista o agonista, puede garantizar el examen posterior del efecto farmacológico de dicho enlace.
\bullet
Ensayar la actividad de los compuestos para aumentar o disminuir los flujos de calcio en el cultivo de tejido neuronal primario. Un compuesto de ensayo que aumenta el flujo de calcio (a) posee poca o ninguna actividad antagonista en el receptor de NMDA y no debería afectar la potenciación de la actividad de glicina mediante la inhibición del transportador GlyT-1 o (b), si se observan aumentos notables sobre los inhibidores GlyT-1 utilizados para comparación y que tienen poca interacción directa con los receptores de NMDA, entonces el compuesto es un agonista receptor. En uno de los dos casos descritos anteriormente, la prueba confirma la actividad en el tratamiento o prevención de la esquizofrenia, aumento del conocimiento, o aumento de la memoria. En cambio, un compuesto de ensayo que disminuye el flujo de calcio tiene un efecto neto en el que la actividad del agonista receptor predomina sobre cualquier actividad que tenga el compuesto para aumentar la actividad de la glicina mediante la inhibición del transporte de la glicina. En este caso, la prueba confirma la actividad en la limitación o prevención del daño celular y de la muerte celular que aparece después del ictus o de las enfermedades que producen isquemia, o limitando o impidiendo el daño celular asociado a las enfermedades neurodegenerativas.
Todos los métodos de tratamiento o prevención animal descritos en la presente memoria se aplican preferentemente a mamíferos, más preferentemente a seres humanos.
Los ejemplos siguientes ilustran con más detalle la presente invención, pero desde luego, no deberían considerarse de ningún modo limitativos de su alcance.
Ejemplo 1
Síntesis del éster etílico de N-[(4,4-difenil)but-3-enil]glicina (Compuesto A26)
Una mezcla de 5,95 g (20,7 mmoles) de 4-bromo-1,1-difenil-1-buteno (preparado como se describe en F. A. Ali et al., J. Med. Chem., 28:653-660, 1985), 4,71 g (33,7 mmoles de hidrocloruro del éster etílico de glicina (Aldrich, Milwaukee, WI), 11,62 g (84 mmoles) de carbonato potásico y 1,06 g (6,38 mmoles) de yoduro potásico en 50 ml de acetonitrilo se calentó a reflujo en agitación bajo argón durante siete horas. Se filtró la mezcla de reacción, se evaporó el disolvente y se cromatografió el residuo en columna de gel de sílice con acetato de etilo al 20% en hexanos para dar 3,70 g (rendimiento del 58%) del éster etílico de N-[(4,4-difenil)but-3-enil]glicina (compuesto A26) en forma de aceite. Espectro RMN del producto mostrado: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) 7,60-7,00 (m, 10 H), 6,09 (t, 1 H), 4,16 (q, 2 H), 3,35 (s, 2 H), 2,71 (t, 2 H), 2,32 (dt, 2 H), 1,25 (t, 3 H), ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75 MHz) 172,29, 143,25, 142,37, 139,82, 129,72, 128,13, 128,04, 127,97, 127,13, 126,92, 126,88, 126,68, 60,56, 50,73, 49,32, 30,33, 14,14.
Ejemplo 2
Síntesis adicional según la Reacción 1
Se sintetizaron los compuestos adicionales utilizando la Reacción 1, de la forma siguiente:
69
70 
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Reactivo
1) 4-bromo-1,1-difenil-1-buteno, (preparado como se describe en F. A. Ali et al., J. Med. Chem., 28:653-660, 1985); 2) 1,1'-(4-clorobutilideno)bis(4-fluorbenceno), (Acros Organics, Pittsburg, PA); 3) éter 2-bromoetílico de
benzhidrilo, (preparado como se describe en M. R. Pavia et al., J. Med. Chem. 35:4238-4248, 1992); 4) p-toluensulfato de 9-fluoreniletanol [preparado por reducción con LiAlH_{4} del éster metílico del ácido 9-fluorenacético (Aldrich) a 2-(9-fluorenil)etanol, seguido de tosilación]; 5) 4-bromo-2,2-difenil butironitrilo (Aldrich); 6) p-toluensulfato de 3-bis(4-fluorofenil)propanol [preparado por alquilación del malonato de dietilo (Aldrich) con clorosis(4-fluorofenil)metano, (Aldrich) seguido de hidrólisis y descarboxilación, reducción con LiAlH_{4} del ácido monocarboxílico y tosilación del alcohol formado]; 7) 10-(3-bromo-2-hidroxipropil)fenotiazina [preparado esencialmente como se describe en la patente británica nº 800.635]; 8) p-toluensulfonato de 3-tris(4-fluorofenil)propanol [preparado por alquilación del malonato de dietilo (Aldrich) con bromuro de 4,4',4''-trifluorotritilo (TCI America, Portland, OR) seguida de hidrólisis y descarboxilación, reducción del ácido monocarboxílico con LiAlH_{4} y tosilación del alcohol formado]; 9) p-toluensulfonato de 3-ciclohexil-3-fenilpropanol [preparado mediante la reacción de Homer-Emmons del iluro sódico del fosfonoacetato de trietilo (Aldrich) con ciclohexil fenil cetona (Aldrich) seguida de hidrogenación catalítica del éster \alpha,\beta-insaturado intermedio, reducción con LiAlH_{4} y tosilación del alcohol formado]; 10) p-toluensulfonato de 3-tris(4-metoxifenil)propanol [preparado por alquilación del malonato de dietilo (Aldrich) con cloruro de 4,4',4''-trimetoxitritilo seguida de hidrólisis y descarboxilación, reducción del ácido monocarboxílico y tosilación del alcohol formado]; 11) p-toluensulfonato de 3-bis(3-flurofenil)propanol [preparado por la reacción de Homer-Emmons del iluro sódico del fosfonoacetato de trietilo (Aldrich) con 3,3'-difluorobenzofenona (Aldrich) seguida de hidrogenación catalítica del éster \alpha,\beta-insaturado intermedio, reducción con LiAlH_{4} y tosilación del alcohol formado]; 12) p-toluensulfonato de 3,5-difenilpentanol [preparado por la reacción de Homer-Emmons del iluro sódico del fosfonoacetato de trietilo (Aldrich) con 3-penilpropiofenona (Pfaltz & Bauer Chemicals Catalog, Waterbury,CT) seguida de hidrogenación catalítica del éster \alpha,\beta-insaturado intermedio, reducción con LiAlH_{4} y tosilación del alcohol formado]; 13) p-toluensulfonato de 3-bis(4-fenoxifenil)propanol [preparado por la reacción de Homer-Emmons del iluro sódico del fosfonoacetato de trietilo (Aldrich) con 4,4'-difenoxibenzofenona (Lancaster, Windham, NH) seguida de hidrogenación catalítica del éster \alpha,\beta-insaturado intermedio, reducción con LiAlH_{4} y tosilación del alcohol formado]; 14) p-toluensulfonato de 3-bis(4-bifenil)propanol [preparado por la reacción de Homer-Emmons del iluro sódico del fosfonoacetato de trietilo (Aldrich) con 4-benzoilbifenilo (Aldrich) seguida de hidrogenación catalítica del éster \alpha,\beta-insaturado intermedio, reducción con LiAlH_{4} y tosilación del alcohol formado]; 15) p-toluensulfonato de 3-(4-terc-butilfenil-3-fenilpropanol) [preparado por la reacción de Homer-Emmons del iluro sódico del fosfonoacetato de trietilo con 4-terc-butilbenzofenona (Aldrich) seguida de hidrogenación catalítica del éster \alpha,\beta-insaturado intermedio, reducción con LiAlH_{4} y tosilación del alcohol formado]; 16) p-toluensulfonato de 3,3,3-tris(4-clorofenil)propanol [preparado por reducción con LiAlH_{4} de 3,3,3-tris(ácido 4-cloropropiónico) (Aldrich) seguida de tosilación del alcohol formado]; 17) p-toluensulfonato [preparado por la reacción de Homer-Emmons del iluro sódico del fosfonoacetato de trietilo con 2-benzoilnaftaleno (Aldrich) seguida de hidrogenación catalítica del éster \alpha,\beta-insaturado intermedio, reducción con LiAlH_{4} y tosilación del alcohol formado]; 18) p-toluensulfonato de 3,3,3-trifenilpropanol [preparado por reducción con LiAlH_{4} del ácido 3,3,3-trifenilpropiónico(Aldrich) seguida de tosilación del alcohol formado]; 19) p-toluensulfonato de 3-(4-fenilfenil)-3-fenilpropanol [preparado por la reacción de Homer-Emmons del iluro sódico del fosfonoacetato de trietilo con 4-benzoilbifenilo (Aldrich) seguida de hidrogenación catalítica del éster \alpha,\beta-insaturado intermedio, reducción con LiAlH_{4} y tosilación del alcohol formado]; 20) p-toluensulfonato de 1,2-difenilbutan-1,4-diol [preparado por C-alquilación de desoxibenzoína (Aldrich) con bromoacetato de etilo (Aldrich) seguida de reducción con LiAlH_{4} del \beta-cetoéster intermedio y tosilación del diol formado]; 21) p-toluensulfonato de 3-fenil-3-(4-trifluorometilfenil)propanol [preparado por la reacción de Homer-Emmons del iluro sódico del fosfonoacetato de trietilo con 4-(trifluorometil)benzofenona (Aldrich) seguida de hidrogenación catalítica del éster \alpha,\beta-insaturado intermedio, reducción con LiAlH_{4} y tosilación del alcohol formado]; 22) 3-cloro-1-(4-terc-butilfenoxi)-1-(4-fluorofenil)propano [preparado de manera análoga al método de la patente U.S. nº 5.281.624 por reducción de 3-cloro-4'-fluorpropiofenona (Aldrich) con el complejo borano-tetrahidrofurano 1,0 M ("BTC", Aldrich) seguido de la reacción de Mitzunobu (azodicarboxilato de dietilo ("DEAD"), Ph_{3}P, véase Ejemplo 8C, Etapa 1) del alcohol resultante con 4-terc-butilfenol (Aldrich)]; 23) 3-cloro-1-(2-metil-5-piridiloxi)-1-fenilpropano [preparado por reducción de 3-cloropropio-fenona (Aldrich) con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con 5-hidroxi-2-metilpiridina (Aldrich)]; 24) 3-cloro-1-(4-fenilfenoxi)-1-(4-fluorofenil)propano [preparado por reducción de 3-cloropropio-fenona (Aldrich) con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con 4-fenilfenol (Aldrich)]; 25) 3-cloro-1-(4-terc-octilfenoxi)-1-fenilpropano [preparado por reducción de 3-cloropropio-fenona (Aldrich) con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con 4-terc-butilfenol(Aldrich)]; 26) (R)-(+)-3-cloro-1-(4-fenilfenoxi)-1-fenilpropano [preparado por la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) de (R)-(+)-3-cloro-1-fenil-1-propanol (Aldrich) con 4-fenilfenol (Aldrich) (véase, p. ej., la patente U.S. nº 5.068.432) (reacción ilustrada en la Fig. 3, Reacción 27)]; el compuesto A61 se preparó con [\alpha]_{D}^{25}+54,9º (c 5,28, CHCl_{3}); 27) (S)-(-)-3-cloro-1-(4-fenilfenoxi)-1-fenilpropano [preparado por la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) de (S)-(-)-3-cloro-1-fenil-1-propanol (Aldrich) con 4-fenilfenol (Aldrich) (véase, p. ej., la patente U.S. nº 5.068.432)]; el compuesto A61 se preparó con [\alpha]_{D}^{25}-54,6º (c 7,13, CHCl_{3}); 28) 3-cloro-1-(4-terc-butilfenoxi)-1-fenilpropano [preparado por reducción de 3-cloropropiofenona con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con 4-terc-butilfenol]; 29) 3-cloro-1-{4-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenoxi}-1-fenilpropano [preparado por reducción de 3-cloropropiofenona con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con 4-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenol (Aldrich)]; 30) 3-cloro-1-[4-(fenoxi)fenoxi]-1-fenilpropano [preparado por reducción de 3-cloropropiofenona con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con 4-fenoxifenol (Aldrich); 31) 3-cloro-1-[4-(4-bromofenil)fenoxi]-1-(4-fluorofenil)propano [preparado por reducción de 3-cloropropiofenona con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con 4-(4-bromofenil)fenol (Aldrich)]; 32) 3-cloro-1-[4-(4-cianofenil)fenoxi]-1-fenilpropano [preparado por reducción de 3-cloropropiofenona con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con 4'-hidroxi-4-bifenilcarbonitrilo (Aldrich)]; 33) 3-cloro-1-(3-triflurmetilfenoxi)-1-fenilpropano [preparado por reducción de 3-cloropropiofenona con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con 3-trifluormetilfenol (Aldrich)]; 34) 3-cloro-1-(2-naftiloxi)-1-fenilpropano [preparado por reducción de 3-cloropropiofenona con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con 2-naftol (Aldrich)]; 35) 3-cloro-1-(1-naftiloxi)-1-fenilpropano [preparado por reducción de 3-cloropropiofenona con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con 1-naftol (Aldrich)]; 36) 3-cloro-1-(4-metilfenoxi)-1-fenilpropano [preparado por reducción de 3-cloropropiofenona con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con p-cresol (Aldrich)]; 37) 3-cloro-1-(4-fenilfenoxi)-1-fenilpropano [preparado por reducción de 3-cloropropiofenona con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con 4-fenilfenol]; 38) 3-cloro-1-(4-amidosulfonilfenoxi)-1-fenilpropano [preparado por reducción de 3-cloropropiofenona con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con 4-hidroxibencosulfamida (TCI America, Portland, OR)]; 39) 3-cloro-1-(4-nitrofenoxi)-fenilpropano [preparado por reducción de 3-cloropropiofenona con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con 4-nitrofenol (Aldrich)]; 40) 3-cloro-1-(4-nitrotrifluormetilfenoxi)-1-fenilpropano [preparado por reducción de 3-cloropropiofenona con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con 4-nitro-3-trifluormetilfenol (Aldrich)]; 41) 3-cloro-1-(4-cianofenoxi)-1-fenilpropano [preparado por reducción de 3-cloropropiofenona con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con 4-cianofenol (Aldrich)]; 42) 3-cloro-1-fenoxi-1-fenilpropano [preparado por reducción de 3-cloropropiofenona con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con fenol (Aldrich)]; 43) 3-cloro-1-(4-trifluormetilfenoxi)-1-fenilpropano [preparado por reducción de 3-cloropropiofenona con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con 4-trifluormetilcianofenol (Aldrich)]; 44) 3-cloro-1-[(4-trifluormetoxi)fenoxi]-1-fenilpropano [preparado por reducción de 3-cloropropiofenona con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con 4-(trifluormetoxi)fenol (Aldrich)]; 45) 3-cloro-1-(4-trifluormetilfenoxi)-1-(2,4-dimetoxi) fenilpropano [preparado por reducción de 3-cloro-2',4'-dimetoxipropiofenona (Maybridge, Chemical Co. Ltd., Cornwall, UK) con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con 4-trifluormetil)fenol (Aldrich)]; 46) 3-cloro-1-[(3,4-metilendioxifenoxi]-1-(4-clorofenil)propano [preparado por reducción de 3,4'-dicloropropiofenona con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con sesamol (Aldrich)]; 47) 3-cloro-1-fenoxi-1-(4-bromofenil)propano [preparado por reducción de 4-bromo-\beta-cloropropiofenona (Lancaster) con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con fenol]; 48) 3-cloro-1-(4-trifluormetilfenoxi)-1-(4-bromofenil)propano [preparado por reducción de 4-bromo-\beta-cloropropiofenona (Lancaster) con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con trifluormetilfenol]; 49) 3-cloro-1-(4-metoxifenoxi)-1-(4-clorofenil)propano [preparado por reducción de 3,4'-dicloropropiofenona con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con 4-metoxifenol (Aldrich)]; 50) 3-cloro-1-(4-cianofenoxi)-1-(4-clorofenil)propano [preparado por reducción de 3,4'-dicloropropiofenona (Lancaster) con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con 4-cianofenol]; 51) 3-cloro-1-(4-cloroxifenoxi)-1-(4-bromofenil)propano [preparado por reducción de 4-bromo-\beta-cloropropiofenona con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con 4-cloroxifenol (Aldrich)]; 52) 3-cloro-1-fenoxi-1-(4-clorofenil)propano [preparado por reducción de 3,4'-dicloropropiofenona con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con fenol (Aldrich)]; 53) 3-cloro-1-(4-metoxifenoxi)-1-(4-fluorfenil)propano [preparado por reducción de 3-cloro,4'-fluorpropiofenona con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con 4-metoxifenol]; 54) 3-cloro-1-fenoxi-1-(4-fluorfenil)propano [preparado por reducción de 3-cloro,4'-fluorpropiofenona con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con fenol]; 55) 3-cloro-1-(4-trifluormetil fenoxi)-1-(4-fluorfenil)propano [preparado por reducción de 3-cloro,4'-fluorpropiofenona con BTC 1,0 M seguido de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del alcohol resultante con 4-trifluormetilfenol]; 56) (R)-(+)-3-cloro-1-(4-nitrofenoxi)-1-fenilpropano [preparado (véase p. ej. la patente U.S. nº 5.068.432) por la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) de (R)-(+)-3-cloro-1-fenil-1-propanol (Aldrich) con 4-nitrofenol (Aldrich)]; el compuesto A171 se preparó con
[\alpha]_{D}^{25}+19,7º (c 5,18, CHCl_{3}); 57) (S)-(-)-3-cloro-1-(4-fenilfenoxi)-1-(4-fluorofenil)propano [preparado con [\alpha]_{D}^{25}
-46,3º (c 2,49, CHCl_{3}) de manera análoga a la patente U.S. nº 5.068.432) por reducción de 3-cloro-4'-fluorpropiofenona con cloruro de (+) diisopinocanfeilboro (Aldrich) seguida de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del (R)-(+)-3-cloro-1-(4-fluorfenil)-1-propanol resultante (Aldrich) {[\alpha]_{D}^{25} +22,1º (c 8,07, CHCl_{3})} con 4-fenilfenol (Aldrich)]; el compuesto A173 se preparó con [\alpha]_{D}^{25} -25,8º (c 3,03, CHCl_{3}); 58) (R)-(+)-3-cloro-1-(4-fenilfenoxi)-1-(4-fluorofenil)propano [preparado con [\alpha]_{D}^{25} -46,6º (c 2,73, CHCl_{3}) manera análoga a la patente U.S. nº 5.068.432) por reducción de 3-cloro-4'-fluorpropiofenona con cloruro de (-) diisopinocanfeilboro (Aldrich) seguida de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del (S)-(-)-3-cloro-1-(4-fluorfenil)-1-propanol resultante (Aldrich) {[\alpha]_{D}^{25} -22,2º (c 2,37, CHCl_{3})} con 4-fenilfenol (Aldrich)]; el compuesto A177 se preparó con [\alpha]_{D}^{25} +26,8º (c 3,10, CHCl_{3}); el compuesto A178 se preparó con [\alpha]_{D}^{25} +20,0º (c 3,13, CHCl_{3}); 59) (R)-(+)-3-cloro-1-[4-(1-adamantil)fenoxi]-1-(4-fluorofenil)propano [preparado con [\alpha]_{D}^{25} +24,3º (c 2,19, CHCl_{3}) manera análoga a la patente U.S. nº 5.068.432) por reducción de 3-cloro-4'-fluorpropiofenona con cloruro de (-) diisopinocanfeilboro (Aldrich) seguida de la reacción de Mitzunobu (DEAD, Ph_{3}P) del (S)-(-)-3-cloro-1-(4-fluorfenil)-1-propanol resultante (Aldrich) {[\alpha]_{D}^{25} -22,2º (c 2,37, CHCl_{3})} con 4-(1-adamantil)fenol (Aldrich)]; el compuesto A179 se preparó con [\alpha]_{D}^{25} +17,8º (c 2,98, CHCl_{3}).
Aminoácido o aminoácido precursor
A) Hidrocloruro del éster metílico de L-alanina (Fluka, Ronkonkoma, NY); B) hidrocloruro del éster metílico de D-alanina (Aldrich); C) hidrocloruro del éster metílico de sarcosina (Lancaster, Windham, NH); D) hidrocloruro del éster metílico de glicina (Aldrich); E) hidrocloruro del éster etílico de glicina (Aldrich); F) hidrocloruro del éster etílico de sarcosina (Aldrich); y G) acetal dimetílico del metilaminoacetaldehído (Aldrich).
Disolvente: X) acetonitrilo; Y) metanol
Para la síntesis de A61, la reacción se ilustra en la Figura 3 (Reacción 28).
Ejemplo 3
Síntesis del éster etílico de N-[(3,3-difenil)propil)]glicina (Compuesto A22)
Se añadieron 2,132 g (10,1 mmoles) de 3,3-difenilpropilamina (Aldrich, Milwaukee, WI) a una mezcla de 0,853 g (5,11 mmoles) de bromoacetato de etilo (Aldrich) y 2,7 g (19,57 mmoles) de carbonato potásico en 14 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente. La mezcla se agitó en argón durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró, se evaporó el disolvente y se cromatografió el residuo en una columna de gel de sílice con acetato de etilo al 40% en hexanos para dar 1,05 g (rendimiento del 69%) del éster etílico de N-[(3,3-difenil) propil]glicina (Compuesto A22) en forma de aceite. Espectro RMN del producto mostrado: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) 7,40-7,10 (m, 10 H), 4,14 (q, 2 H), 4,03 (t, 1 H), 3,33 (s, 2 H), 2,56 (t, 2 H), 2,24 (dt, 2 H), 1,22 (t, 3 H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75 MHz) 172,44, 144,66, 128,43, 127,75, 126,15, 60,63, 50,93, 48,80, 47,92, 35,85, 14,17, 0,019 g de A28 se aisló asimismo de la columna de gel de sílice.
\newpage
Ejemplo 4
Síntesis adicional según la Reacción 3
Se sintetizaron compuestos adicionales utilizando la Reacción 2, de la forma siguiente:
71
Aminas de partida: 1) fluoxetina [hidrocloruro de N-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina], (Sigma, St. Louis); 2) 3,3-difenilpropilamina (Aldrich); 3) hidrocloruro de nisoxetina [hidrocloruro de (\pm)-\gamma-(2-metoxifenoxi)-N-metil-bencenopropanamina], (RBI, Natick, MA); 4) hidrocloruro de 1,2-difenil-3-metil-4-(metilamino)-2-butanol, (Sigma-Aldrich-Library of Rare Chemicals); 5) d-norpropoxifeno (sal propionato maleato de 1,2-difenil-3-metil-4-metilamino-2-butilo) (Sigma); 6) hidrocloruro de maprotilina [hidrocloruro de N-metil-9,10-etanoantraceno-9(10H)-propanamina] (Sigma); 7) hidrocloruro de nortriptilina {hidrocloruro de 3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno)-N-metil-1-propanamida} (Sigma); 8) hidrocloruro de desipiramina {hidrocloruro de 10,11-dihidro-N-metil-5H-dibenz[b,f]azepina-5-propamina} (Sigma); 9) hidrocloruro de protriptilina {hidrocloruro de N-metil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-5-propanamina} (Sigma); 10) 3-(1-naftil)-3-fenilpropilamina [preparada por la reacción de Homer-Emmons del iluro sódico del cianometilfosfonato de dietilo (Aldrich) con \alpha-benzoilnaftaleno (Pfaltz & Bauer, Waterbury, CT) seguido de hidrogenación catalítica del nitrilo \alpha,\beta insaturado intermedio].
Reactivo: A) bromoacetato de metilo (Aldrich); B) bromoacetato de etilo (Aldrich); C) bromoacetato de propilo (Aldrich); D) bromoacetato de fenilo (Aldrich); E) 2-bromoacetamida (Aldrich); F) 2-cloro-N,N-dietilacetamida (Aldrich); G) N-etilcloroacetamida (Lancaster); H) bromoacetonitrilo (Aldrich); I) 4-(bromometilsulfonil)morfolina (Sigma-Aldrich Library of Rare Chemicals); J) clorometilfosfonato de dietilo (Aldrich); K) 2-bromoacetato de bencilo (Aldrich); L) bromoacetato de p-nitrofenilo (Lancaster); M) cloroacetato de octilo (Sigma-Aldrich Library of Rare Chemicals); N) bromoacetato de isopropilo (Aldrich); O) bromoacetato de n-butilo (Pfatz & Bauer), Waterbury, CT); P) bromoacetato de terc-butilo (Aldrich).
Disolvente: X) acetonitrilo; Y) etanol.
Ejemplo 5A
Síntesis del éster etílico de N-{[3-hidroxi-3-fenil-3-(tien-2-il)]propil} sarcosina (Compuesto A32)
Etapa 1: éster etílico de N-[(3-oxo-3-fenil)propil]sarcosina: Una mezcla de 3,37 g (20 mmoles) de 3-cloropropiofenona (Aldrich), 3,07 g (20 mmoles) de hidrocloruro de éster etílico de sarcosina, 3,32 g (20 mmoles) de yoduro potásico y 2,5 g de carbonato potásico en 140 ml de acetonitrilo se calentó a reflujo en agitación durante 2 horas (véase Reacción 13, Figura 2). Se filtró la mezcla de reacción y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en diclorometano, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico. La evaporación del disolvente produjo el éster etílico de N-[(3-oxo-3-fenil)propil]sarcosina en forma de un aceite amarillo que se utilizó en la etapa 2 sin purificación.
Etapa 2: 2-tienil litio [generado añadiendo 1 ml de butil litio (2,5 M en tetrahidrofurano) para 0,21 g (2,5 mmoles) de tiofeno en 10 ml de tetrahidrofurano a -78ºC] se añadió gota a gota en una solución de 0,623 g (2,5 mmoles) de éster etílico de N-[(3-oxo-3-fenil)propil]sarcosina (de la etapa 1) en 30 ml de tetrahidrofurano a -78ºC (véase Reacción 14, Figura 2). Después de agitar a -78ºC durante 1 h. y a 20ºC durante 1 h., se enfrió la reacción añadiendo 20 ml de solución de hidróxido amónico al 10% a 0ºC. Se extrajo la mezcla con cloruro de metileno, se evaporó el disolvente y se cromatografió el residuo en columna de gel de sílice con acetato de etilo al 16% en hexanos para dar 0,43 g (rendimiento del 52%) de éster etílico N-{[3-hidroxi-3-fenil-3-(tien-2-il)]propil}sarcosina (compuesto A32) en forma de un sólido beige.
Ejemplo 5B
Síntesis del éster etílico N-{[3-hidroxi-3-fenil-3-(furan-2-il)]propil}sarcosina (Compuesto A161)
El éster etílico N-{[3-hidroxi-3-fenil-3-(furan-2-il)]propil}sarcosina se sintetizó esencialmente como se describe en el Ejemplo 5A (sustituyendo 2-tienil litio por 2-furanil litio) (rendimiento del 14%).
Ejemplo 6
Síntesis del éster etílico de N-[3-fenil-3-(tien-2-il)-2-propenil]sarcosina (Compuesto A41)
El éster etílico de N-{[3-hidroxi-3-fenil-3-(tien-2-il)]propil)sarcosina (Compuesto 32 del Ejemplo 5), 0,118 g (0,354 mmoles) se disolvió en 2 ml de ácido fórmico. Se calentó la solución a 110ºC durante 0,5 horas (véase Reacción 19, Figura 2). La mezcla de reacción rojo oscura se concentró y el residuo se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la solución de CH_{2}Cl_{2} se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de evaporar el disolvente, se purificó el residuo por TLC de preparación con acetato de etilo:hexano 1:3 para dar 0,091 g (82%) de éster etílico de N-[3-fenil-3-(tien-2-il)-2-propenil]sarcosina (Compuesto A41) en forma de un aceite rojo oscuro.
Ejemplo 7
Síntesis del éster etílico de N-[3-fenil-3-(tien-2-il)-2-propil]sarcosina (Compuesto A42)
0,055 g (0,174 mmoles) de éster etílico de N-[3-fenil-3-(tien-2-il)-2-propenil]sarcosina (Compuesto A41 del Ejemplo 6) se hidrogenaron sobre 0,055 g de Pd/C al 10% en 2 ml de EtOH. Se realizó la hidrogenación a 40 psi durante 16 horas a temperatura ambiente (véase la Reacción 20, Figura 2). Después de filtrar el catalizador se concentró la solución y se purificó el residuo por TLC de preparación con acetato:hexanos 1:2 para dar 0,012 g (22%) de éster etílico de N-[3-fenil-3-(tien-2-il)-2-propil]sarcosina (Compuesto A42) en forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 8A
Síntesis del éster etílico de N-[(3-fenil-3-fenoxi)propil]sarcosina (Compuesto A31)
Etapa 1: Éster etílico de N-[(3-hidroxi-3-fenil)propil]sarcosina: 2,40 ml de LiAl(t-BuO)_{3} [tri-terc-butoxialuminohi-
druro de litio (Aldrich) (1 M en THF)] se añadió en una solución de 0,593 g (2,38 mmoles) de éster etílico de N-[(3-oxo-3-fenil)propil]sarcosina (etapa 1 del Ejemplo 5A) y 10 ml de tetrahidrofurano a -78ºC (véase Reacción 15 en la Figura 2). Después de agitar durante 1 h. a -78ºC y 1 h. a temperatura ambiente, se enfrió la reacción añadiendo 10 ml de solución de cloruro amónico al 10% a 0ºC y se filtró a través de celite. Se extrajo la mezcla con cloruro de metileno y se secó sobre sulfato sódico. La evaporación del disolvente dio el éster etílico de N-[(3-hidroxi-3-fenil)propil]sarcosina en forma de un aceite amarillo que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 2: Éster etílico de N-[(3-cloro-3-fenil)propil]sarcosina: el aceite amarillo de la etapa 1 se disolvió en 20 ml de cloroformo, se añadió 1 ml de SOCl_{2} y se calentó a reflujo la mezcla durante 2 h. (véase Reacción 16 en la Figura 2). Tras la adición de hielo machacado, se neutralizó la mezcla de reacción con solución saturada de carbonato potásico y se extrajo con cloruro de metileno. Se evaporaron los extractos combinados y se purificó el residuo por TLC de preparación en gel de sílice con acetato de etilo al 20% en hexanos para dar 0,165 g del éster etílico de N-[(3-cloro-3-fenil)propil]sarcosina (rendimiento del 26% en dos etapas).
Etapa 3: Éster etílico de N-[(3-fenil-3-fenoxi)propil]sarcosina (compuesto A31): una solución de 0,075 g (0,278 mmoles) de éster etílico de N-[(3-cloro-3-fenil)propil]sarcosina (de la etapa 2) en 3 ml de dimetilformamida anhidra se añadió a una solución de fenóxido sódico (generado añadiendo 0,022 g de NaH al 60% en aceite mineral para dar 0,054 g de fenol en 2 ml de dimetilformamida) a temperatura ambiente (véase la Reacción 17 en la Figura 2). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 horas, se evaporó el disolvente al vacío y se purificó el residuo por TLC de preparación en gel de sílice con acetato de etilo al 35% en hexanos para dar 0,014 g (rendimiento del 15% del éster etílico N-[(3-fenil-3-fenoxi)propil]sarcosina (compuesto A31) en forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 8B
Síntesis adicional utilizando el procedimiento del Ejemplo 8A
Se preparó el compuesto A164 por alquilación de 4-metoxifenol (Aldrich) con éster etílico de N-(3-cloro-3-fenilpropil)sarcosina como se describió anteriormente en el Ejemplo 8A (Etapa 3), rendimiento del 5%.
Se preparó el compuesto A119 por alquilación de tiofenol (Aldrich) con éster etílico de N-(3-cloro-3-fenilpropil)sarcosina como se describió anteriormente en el Ejemplo 8A (Etapa 3), rendimiento del 62%.
Se preparó el compuesto A115 por alquilación de 4-(trifluormetil)tiofenol (Lancaster) con éster etílico de N-(3-cloro-3-fenilpropil)sarcosina como se describió anteriormente en el Ejemplo 8A (Etapa 3), rendimiento del 93%.
Se preparó el compuesto A68 por alquilación de 4-terc-butiltiofenol (Lancaster) con éster etílico de N-(3-cloro-3-fenilpropil)sarcosina como se describió anteriormente en el Ejemplo 8A (Etapa 3), rendimiento del 5%.
Ejemplo 8C
Síntesis del éster etílico de N-[3-fenil-3-(fenilaminopropil]sarcosina (Compuesto A47)
Etapa 1: Éster etílico de N-[3-fenil-3-(p-toluensulfonanilido)propil]sarcosina: Se añadieron gota a gota 0,465 g (2,67 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo ("DEAD", Aldrich) a una solución de 0,511 g (2,03 mmoles) de éster etílico de N-(3-hidroxi-3-fenilpropil)sarcosina (del Ejemplo 8A, Etapa 1), 0,571 g (2,31 mmoles) de p-toluensulfonanili-
da, (TCI America, Portland, OR) y 0,712 g (2,71 mmoles) de trifenilfosfina en 2 ml de tetrahidrofurano anhidro en agitación bajo nitrógeno y enfriamiento con un baño de hielo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas, se evaporó el disolvente y se cromatografió el residuo en gel de sílice con acetato de etilo al 25% en hexanos para producir 0,730 g (rendimiento del 74%) de éster etílico de N-[3-fenil-3-(p-toluensulfonanilido)propil]sarcosina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) 7,58 (d, 2 H), 7,40-6,90 (m, 10 H), 6,62 (d, 2 H), 5,55 (t, 1 H), 4,14 (q, 2 H), 3,20 (s, 2 H), 2,60-2,20 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,20-1,80 (m, 2 H), 1,12 (t, 3 H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75 MHz) 170,74, 142,90, 138,33, 138,08, 134,88, 132,78, 129,14, 128,60, 128,36, 128,28, 127,93, 127,79, 127,46, 60,51, 60,26, 58,57, 53,93, 42,16, 30,60, 21,36, 14,12.
Etapa 2: Éster etílico de N-[3-fenil-3-(fenilamino)propil]sarcosina (Compuesto A47): Una solución de 0,284 g (0,6 mmoles) de éster etílico de N-[3-fenil-3-(p-toluensulfonanilido)propil]sarcosina (de la Etapa 1) en 3 ml del éster dimetílico de etilenglicol anhidro se añadió gota a gota en 1 hora en solución de naftalenida sódica [preparada a partir de 0,545 g (5,04 mmoles) de naftaleno y 0,110 g (5,16 mmoles) de sodio] en 8 ml de éter dimetílico de etilenglicol anhidro en agitación bajo nitrógeno y enfriamiento en un baño de aceite. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, se enfrió con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se evaporó el disolvente y se cromatografió el residuo en gel de sílice con acetato de etilo al 25% en hexanos para dar 0,092 g (rendimiento del 47%) de éster etílico de N-[3-fenil-3-(fenilamino)propil]sarcosina (Compuesto A47). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) 7,50-7,00 (m, 7 H), 6,70-6,40 (m, 3 H), 5,75 (br. s, 1 H), 4,47 (t, 1 H), 4,18 (q, 2 H), 3,24 (s, 2 H), 2,57 (t, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,10-1,70 (m, 2 H), 1,18 (t, 3 H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75 MHz) 170,73, 147,82, 143,89, 128,87, 128,43, 126,69, 126,26, 116,57, 113,17, 60,47, 58,53, 57,92, 54,47, 42,32, 35,19, 14,18.
Ejemplo 8D
Síntesis del éster etílico de [R]-(+)-N-[3-fenil-3-(4-terc-butilfenoxi)propil]sarcosina (Compuesto A55) {[\alpha]_{D}^{25}+18,6º (c 7,84, CHCl_{3})}
Etapa 1: Éster etílico de [S]-(-)-N-(3-hidroxi-3-fenilpropil)sarcosina {[\alpha]_{D}^{25}-35º (c 4,88, CHCl_{3})}; preparado por alquilación del éster etílico de sarcosina con (R)-(+)-3-cloro-1-fenil-1-propanol (Aldrich) en las condiciones descritas en el Ejemplo 1, rendimiento del 72%. Véase Reacción 23, Figura 3.
Etapa 2: Éster etílico de [R]-(+)-N-[3-fenil-3-(4-terc-butilfenoxi)propil]sarcosina: preparado por la reacción de Mitzunobu (análogamente al Ejemplo 8C, Etapa 1) del éster etílico de [S]-(-)-N-(3-hidroxi-3-fenilpropil)sarcosina (de la etapa 1) con 4-terc-butilfenol (Aldrich), rendimiento del 41%; [\alpha]_{D}^{25} + 18,6º (c 7,84, CHCl_{3}). Véase la Reacción 24, Figura 3.
Ejemplo 8E
Síntesis del éster etílico de [R]-(+)-N-[3-fenil-3-(4-fenilfenoxi)propil] sarcosina (Compuesto A61) {[\alpha]_{D}^{25} + 22,3º (c 8,1, CHCl_{3})}
En el Ejemplo 2 se describió ya otra síntesis del compuesto A61 con [\alpha]_{D}^{25} + 54,9º (c 5,28, CHCl_{3}).
Etapa 1: Éster etílico de [S]-(-)-N-(3-hidroxi-3-fenilpropil)sarcosina: Preparado de forma análoga al método de la patente U.S. nº 5.068.432 por reducción del éster etílico de N-[(3-oxo-3-fenil)propil]sarcosina (de la etapa 1 del Ejemplo 5A) con cloruro de (-) diisopinocanfenilboro (Aldrich), rendimiento del 12%; [\alpha]_{D}^{25} -24,6º (c 3,63, CHCl_{3}) (véase la Reacción 25, Figura 3). En el Ejemplo 8D (Etapa 1) se describió ya otra síntesis del éster etílico de [S]-(-)-N-(3-hidroxi-3-fenilpropil)sarcosina con [\alpha]_{D}^{25} - 35º (c 4,88, CHCl_{3}). Véase Reacción 33, Figura 3.
Etapa 2: Éster etílico de [R]-(+)-N-[3-fenil-3-(4-fenilfenoxi)propil]sarcosina (Compuesto A61): Preparado mediante la reacción de Mitzunobu (de manera análoga al Ejemplo 8C, Etapa 1) del éster etílico de [S]-(-)-N-(3-hidroxi-3-fenilpropil)sarcosina (de la etapa 1) con 4-fenilfenol (Aldrich), rendimiento del 22%; [\alpha]_{D}^{25} + 22,3º (c 8,1, CHCl_{3}). Véase Reacción 26, Figura 3.
Ejemplo 9A
Síntesis del éster etílico de N-[(4,4-difenil)but-3-enil]-N-etilglicina (Compuesto A16)
Una mezcla de 0,158 g (0,5 mmoles) del éster etílico de N-[(4,4-difenil)but-3-enil]glicina (Compuesto A26), 0,234 g (2,1 mmoles) de bromoetano, 0,281 g (2 mmoles) de carbonato potásico y 0,068 g (0,4 mmoles) de yoduro de potasio se agitó en argón durante 20 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción, se evaporó el disolvente y se cromatografió el residuo en una columna de gel de sílice con acetato de etilo al 20% en hexanos para dar 0,112 g (66%) del éster etílico de N-[(4,4-difenil)but-3-enil]-N-etilglicina (Compuesto A16) en forma de aceite. El espectro RMN mostró: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) 7,60-7,00 (m, 10 H), 6,09 (t, 1 H), 4,13 (q, 2 H), 3,27 (s, 2 H), 2,72 (t, 2 H), 2,61 (q, 2 H), 2,28 (dt, 2 H), 1,23 (t, 3 H), 1,01 (t, 3 H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75 MHz) 171,77, 142,96, 142,86, 140,33, 130,09, 128,49, 128,35, 127,48, 127,27, 127,19, 60,58, 54,90, 53,98, 48,20, 28,19, 14,57, 12,70.
Ejemplo 9B
Síntesis adicional utilizando el procedimiento del Ejemplo 9A
Se preparó el compuesto A147 por tratamiento del compuesto A150 con yodometano en las condiciones descritas en el Ejemplo 9A, rendimiento del 30%.
Ejemplo 10
Síntesis el éster etílico de N-[(4,4-difenil)butil]glicina (Compuesto A4)
Se hidrogenaron 0,072 g (0,23 mmoles) de éster etílico de N-[(4,4-difenil)but-3-enil]glicina (compuesto A26) se hidrogenó sobre 0,072 g de Pd/C al 10% en 5 ml de etanol bajo 40 psi durante 3 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla del catalizador a través de celite y se evaporó el disolvente para dar 0,065 g (rendimiento del 90%), del éster etílico de N-[(4,4-difenil)butil]glicina (compuesto A4) en forma de aceite. Espectro RMN del producto mostrado: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) 7,40-7,10 (m, 10 H), 4,17 (q, 2 H), 3,89 (t, 1 H), 3,34 (s, 2 H), 2,61 (t, 2 H), 2,08 (dt, 2 H), 1,50-1,40 (m, 2 H), 1,25 (t, 3 H), ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75 MHz) 172,47, 144,89, 148,36, 127,77, 126,05, 60,63, 51,17, 50,90, 49,44, 33,19, 28,50, 14,17.
Ejemplo 11
Sustitución adicional utilizando el procedimiento del Ejemplo 10
Se preparó el compuesto A25 por hidrogenación catalítica, utilizando paladio al 10% sobre carbono, del compuesto A2, rendimiento del 90%.
Se preparó el compuesto A3 por hidrogenación catalítica, utilizando paladio al 10% sobre carbono, del compuesto A16, rendimiento del 90%.
Ejemplo 12
Síntesis del hidrocloruro de N-[(4,4-difenil)but-3-enil]glicina (compuesto A27)
A una solución de 0,093 g (0,3 mmoles) de éster etílico de N-[(4,4-difenil)but-3enil]glicina (compuesto A26) en 2 ml de etanol se añadieron 3,4 ml de hidróxido de sodio 1 M y la mezcla se agitó a reflujo durante cuatro horas. Se concentró la mezcla de reacción a la mitad del volumen, se acidificó con ácido clorhídrico 4 N y se extrajo 4 veces con cloruro de metileno. Se secaron los extractos combinados y se evaporaron para dar 0,100 g (rendimiento del 86%) de éster etílico de N-[(4,4-difenil)but-3enil]glicina (compuesto A27). Espectro RMN del producto mostrado: ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) 7,40 - 7,00 (m, 10 H), 5,96 (t, 1 H), 3,81 (s, 1 H), 3,69 (s, 2 H), 3,04 (br. s, 2 H), 2,42 (br. s, 2 H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD, 75 MHz) 166,78, 145,86, 145,82, 141,82, 141,73, 139,34, 129,42, 128,42, 127,96, 127,41, 127,35, 127,02, 121,87, 52,28, 26,43.
Ejemplo 13A
Síntesis adicional utilizando el procedimiento del Ejemplo 12
Se prepararon los aminoácidos N-modificados siguientes por hidrólisis de los ésteres correspondientes con hidróxido de sodio 1 N en metanol o con hidróxido de litio 1 N en etanol a temperatura ambiente, seguido de acidificación con ácido clorhídrico tal como se describió anteriormente en el Ejemplo 12, en el que entre paréntesis se enumeran el éster de partida, el rendimiento y, donde proceda, [\alpha]_{D}^{25}:
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Ejemplo 13B
Síntesis del hidrocloruro de N-metil-N-[(1H-tetrazol-5-il)metil]-3,3-difenilpropilamina (compuesto A146)
Etapa 1: Una mezcla de 2,11 g (10 mmoles) de 3,3-difenilpropilamina (Aldrich), (0,54 g, 4,45 mmoles) de bromoacetonitrilo (Aldrich) y 2,5 g de carbonato potásico en 5 ml de acetonitrilo se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano, se lavó con agua, se evaporó el disolvente y se cromatografió el residuo en columna de gel de sílice con acetato de etilo al 30% en hexanos para dar 1,24 g (rendimiento del 50%) de N-cianometil-3,3-difenilpropilamina en forma de aceite que solidificó en reposo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) 7,45 - 7,10 (m, 10 H), 4,05 (t, 1 H), 3,50 (s, 2 H), 2,67 (t, 2 H), 2,23 (dt, 2 H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75 MHz) 144,25, 128,53, 127,68, 126,33, 117,72, 48,58, 47,13, 37,19, 35,14.
Etapa 2: Una mezcla de 0,72 g (2,9 mmoles) de N-cianometil-3,3-difenilpropilamina (de la etapa 1), 0,49 g (3,4 mmoles) de yodometano y 1,6 g de carbonato potásico en 5 ml de acetonitrilo se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano, se lavó con agua, se evaporó el disolvente y se cromatografió el residuo sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo al 20% en hexanos para dar 0,33 g (rendimiento del 43%) de N-metil-N-cianometil-3,3-difenilpropilamina en forma de aceite que solidificó en reposo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) 7,30 - 7,10 (m, 10 H), 4,02 (t, 1 H), 3,47 (s, 3 H), 2,38 (t, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,19 (dt, 2 H);
Etapa 3: Una mezcla de 0,132 g (0,5 mmoles) de N-metil-N-cianometil-3,3-difeniilpropilamina (de la etapa 2) y 0,183 g (0,55 mmoles) de azidotributilestaño (Aldrich) se agitó a 80ºC en argón durante 16 horas. Se puso en suspensión la mezcla de reacción con 1 solución 1 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (Aldrich) y se purificó la cera amarilla precipitada por TLC de preparación con metanol al 10% en acetato de etilo para dar 0,06 g (rendimiento 35%) de hidrocloruro de N-metil-N-[(1H-tetrazol-5-il)metil]-3,3-difenilpropilamina (compuesto A146) en forma de un polvo blanco. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) 7,30 - 7,16 (m, 10 H), 4,11 (s, 2 H), 3,97 (t, 1 H), 2,60 (br. s, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,36 (br. s, 2 H).
Ejemplo 13C
Síntesis adicional utilizando el procedimiento del Ejemplo 13B
Se preparó el compuesto A133 por tratamiento del compuesto A30 con azidotributilestaño como se describió anteriormente en el Ejemplo 13B (Etapa 3), rendimiento del 11%.
Ejemplo 13D
Síntesis del yoduro de dimetil(etoxicarbonilmetil)[3-fenil-3-(4-trifluorometilfenoxi)propil]amonio (Compuesto A148)
Una solución de 0,152 g (0,38 mmoles) del éster etílico de N-[3-fenil-3-(4-trifluorometilfenoxi)propil]sarcosina (Compuesto A21) y 0,273 g (1,93 mmoles) de yodometano en 2 ml de benceno se calentó a reflujo durante 2 horas y se evaporó el disolvente. Se lavó el residuo tres veces con éter dietílico anhidro y se secó al vacío para dar 0,175 g (rendimiento del 85%) de yoduro de dimetil(etoxicarbonilmetil)[3-fenil-3-(4-trifluorometilfenoxi)propil]amonio (Compuesto A148) en forma de un polvo higroscópico amarillo claro.
Ejemplo 14
Preparación de las células que expresan a GlyT-1 y GlyT-2
Este ejemplo da a conocer los métodos y materiales utilizados para cultivar y transfectar células QT-6.
Se adquirieron células QT-6 en la American Type Culture Collection (nº de registro ATCC CRL-1708). El medio QT-6 completo de cultivo QT-6 es el medio 199 (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO; en lo sucesivo "Sigma") se enriqueció hasta ser fosfato de triptosa al 10%; suero bovino fetal al 5% (Sigma); penicilina-estreptomicina al 1% (Sigma); y sulfóxido de dimetilo al 1% esterilizado (DMSO; Sigma). Otras soluciones requeridas para cultivar o transfectar células QT-6 comprendían:
Mezcla ADN/DEAE: 450 \mul de TBS, 450 \mul de DEAE dextrano (Sigma) y 100 \mul de ADN (4 \mug) en TE, en la que el ADN incluye GlyT-1a, GlyT-1b, GlyT-1c o GlyT-2 en un vector de expresión adecuado. El ADN utilizado fue como se definió anteriormente.
PBS: Solución tamponada con fosfato normal, pH 7,4 incluyendo CaCl_{2} 1 mM y MgCl_{2} 1 mM esterilizadas a través de un filtro de 0,2 \mu.
TBS: Un ml de solución B, 10 ml de solución A; se llevó a 100 ml con H_{2}O destilada; se esterilizó por ultrafiltración y se almacenó a 4ºC.
TE: Tris 0,01 M, EDTA 0,001 M, pH 8,0.
DEAE dextrano: Sigma, nº D-9885. Se preparó una solución madre que consistía en 0,1% (1 mg/ml) del DEAE dextrano en TBS. Se esterilizó por ultrafiltración la solución madre y se congeló en alícuotas de 1 ml.
Cloroquina: Sigma, nº C-6628. Se preparó una solución madre constituida por cloroquina 100 mM en H_{2}O. La solución madre se esterilizó por ultrafiltración y se almacenó en alícuotas de 0,5 ml, congelada.
Solución A (10\times):
NaCl 8,00 g
KCl 0,38 g
Na_{2}HPO_{4} 0,20 g
Base Tris 3,00 g
Se ajustó la solución a pH 7,5 con HCl, se llevó a 100,0 ml con H_{2}O destilada, se esterilizó por ultrafiltración y se almacenó a temperatura ambiente.
Solución B (100\times):
CaCl_{2}\cdot2H_{2}O 1,5 g
MgCl_{2}\cdot6H_{2}O 1,0 g
Se llevó la solución a 100,0 ml con H_{2}O destilada y se esterilizó por ultrafiltración; se almacenó a continuación a temperatura ambiente.
HBSS: NaCl 150 mM, HEPES 20 mM, CaCl_{2} 1 mM, glucosa 10 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2}\cdotH_{2}O 1 mM; se ajustó con NaOH a pH 7,4.
Los procedimientos estándar de cultivo y de atenuación utilizados fueron los siguientes: Se cultivaron células en matraces de 225 ml. Para la atenuación, se lavaron las células dos veces con HBSS caliente (5 ml cada lavado). Se añadieron dos ml de una solución de tripsina/EDTA al 0,05%, se agitó el cultivo, a continuación se aspiró rápidamente la solución de tripsina/EDTA. El cultivo se incubó a continuación aproximadamente 2 minutos (hasta que se elevaron las células), a continuación se añadieron 10 ml de medio QT-6 y las células se desalojaron más agitando el matraz y golpeando su fondo. Se eliminaron las células y se transfirieron a un tubo cónico de 15 ml, se centrifugó a 1.000 \times g durante 10 minutos y se volvieron a poner en suspensión en 10 ml de medio QT-6. Se retiró una muestra para recuento, a continuación se diluyeron las células más hasta una concentración de 1\times10^{5} células/ml utilizando medio QT-6 y se añadieron 65 ml del cultivo por matraz de 225 ml de células atenuadas.
Se realizó la transfección utilizando los ADNc preparados de la forma siguiente:
El clon GlyT-2 (rGlyT-2) de rata utilizado contiene la secuencia completa de rGlyT-2 clonado en pBluescript SK+ (Stratagene) en forma de un fragmento Eco RI - Hind III, descrito en Liu et al., J. Biol. Chem. 268, 22802-22808 (1993). Se subclonó a continuación GlyT-2 en el vector pRc/RSV de la forma siguiente: Se amplió por PCR un fragmento de PCR correspondiente a los nucleótidos 208 a 702 de la secuencia de rGlyT-2 utilizando el oligonucleótido: 5' GGGGGAAGCTTATGGATTGCAGTGCTCC 3' como cebador 5' y el oligonucleótido: 5' GGGGGGGTACCCAA
CACCACTGTGCTCTG 3' como cebador 3'. Esto creó una secuencia Hind III inmediatamente corriente arriba de la secuencia de iniciación de la traducción. Este fragmento, que contenía una secuencia Kpn I en el extremo 3', junto con un fragmento Kpn I - Pvu II que contenía el resto de la secuencia de codificación de rGlyT-2, se clonaron en pBluescript SK+ digerido previamente con Hind III y Sma I, en una ligadura de tres partes. Un fragmento Hind III - Xba I
de este clon se subclonó a continuación en el vector pRc/RSV. El montaje resultante contiene nucleótidos 208 a 2.720 del ácido nucleico de rGlyT-2 en el vector de expresión pRc/RSV.
El clon GlyT-1a humano (hGlyT-1a) utilizado contiene la secuencia de hGlyT-1a de la posiciones de los nucleótidos 183 a 2.108 clonados en el vector pRc/CMV (Invitrogen, San Diego, CA) en forma de un fragmento Hind III-Xba I descrito en Kim et al., Mol. Pharmacol., 45, 608-617, 1994. Este ADNc que codifica GlyT-1a contenía realmente los primeros 17 nucleótidos (correspondientes a los primeros 6 aminoácidos) de la secuencia de GlyT-1a de rata. Para determinar si la secuencia de GlyT-1a humana era diferente en esta zona, la zona 5' de hGlyT-1a de los nucleótidos 1 a 212 se obtuvo por ampliación rápida del extremo del ADNc utilizando el sistema 5' RACE suministrado por Gibco BRL (Gaithersburg, MD). El cebador específico del gen: 5' CCACATTGTAGTAGATGCCG 3' correspondiente a los nucleótidos 558 a 539 de la secuencia de hGlyT-1a, se utilizó para cebar la síntesis de ADNc del ARNm del cerebro humano y el cebador específico del gen: 5' GCAAACTGGCCGAAGGAGAGCTCC 3', correspondiente a los nucleótidos 454 y 431 de la secuencia de hGlyT-1a, se utilizó para la ampliación por PCR. El secuenciado de esta zona 5' de GlyT-1a confirmó que los primeros 17 nucleótidos de la secuencia de codificación son idénticos en GlyT-1a humano y de rata.
El clon GlyT-1b humano (hGlyT-1b) utilizado contiene la secuencia de hGlyT-1b de la posiciones de los nucleótidos 213 a 2.274 clonados en el vector pRc/CMV en forma de un fragmento Hind III-Xba I descrito en Kim et al., Mol. Pharmacol., 45, 608-617, 1994.
El clon GlyT-1c humano (hGlyT-1c) utilizado contiene la secuencia de hGlyT-1c de las posiciones de los nucleótidos 213 a 2.336 clonados en el vector pRc/CMV en forma de un fragmento Hind III-Xba I descrito en Kim et al., Mol. Pharmacol., 45, 608-617, 1994. El fragmento Hind III - Xba I de hGlyT-Ic de este clon se subclonó a continuación en el vector pRc/RSV. Se realizaron experimentos de transfección con GlyT-Ic en ambos vectores de expresión pRc/RSV y pRc/CMV.
Se utilizó para las transfecciones el siguiente procedimiento de cuatro días:
El día 1, se colocaron en placas células QT-6 a una densidad de 1 \times 10^{6} células en 10 ml de medio QT-6 completo en placas de 100 mm.
\newpage
El día 2, se aspiró el medio y las células se lavaron con 10 ml de PBS seguido de 10 ml de TBS. Se aspiró el TBS, y a continuación se añadió 1 ml de la mezcla DEAE/ADN a la placa. Se agitó la placa en la campana extractora cada 5 minutos. Después de 30 minutos, se añadieron 8 ml de cloroquina 80 \muM, en medio QT-6 y se incubó el cultivo durante 2,5 horas a 37ºC y CO_{2} al 5%. Se aspiró el medio a continuación y las células se lavaron dos veces con medio QT-6 completo, a continuación 100 ml de medio QT-6 completo se añadió y las células se retornaron a la
incubadora.
El día 3, las células se separaron con tripsina/EDTA como se describió anteriormente y se colocaron en los pocillos de placas de ensayo de 96 pocillos a aproximadamente 2\times10^{5} células/pocillo.
El día 4, se ensayó el transporte con glicina (véase Ejemplo 15).
Ejemplo 15
Ensayo de transporte mediante transportadores GlyT-1 o GlyT-2
Este ejemplo ilustra un método para la medición de la absorción de glicina por células cultivadas transfectadas.
Células transitorias transfectadas con GlyT según el Ejemplo 14 se lavaron tres veces con solución salina tamponada con HEPES (HBS). Las células se incubaron a continuación 10 minutos a 37ºC, después de lo cual se añadió una solución que contenía [^{3}H]glicina 50 nM (17,5 Ci/mmoles) y (a) sin competidor potencial, (b) glicina no radioactiva 10 mM o (c) una concentración de un fármaco experimental. Se utilizó un intervalo de concentraciones del fármaco experimental para generar los datos de cálculo de la concentración resultante en el 50% del efecto (p. ej., las IC_{50}, que son las concentraciones de fármaco que inhiben la absorción de glicina al 50%). Se incubaron a continuación las células otros 10 minutos a 37ºC, después de lo cual se activaron las células y se lavaron tres veces con HBS enfriado en hielo. Se recogieron las células, se añadió líquido centelleante a las células, se agitaron las células durante 30 minutos y se hizo el recuento de radiactividad en las células utilizando un contador de centelleo. Se compararon los datos entre las mismas células puestas o no en contacto por un agente experimental y entre las células con actividad de GlyT-1I frente a las células con actividad de GlyT-2, dependiendo del análisis que se esté realizando.
Ejemplo 16
Ensayo de unión a los receptores de NMDA
Este ejemplo ilustra los ensayos de unión para medir la interacción de los compuestos con la secuencia de glicina en el receptor de NMDA.
La unión directa de [^{3}H]glicina a la secuencia de NMDA-glicina se realizó según el método de Grimwood et al., Molecular Pharmacology, 41, 923-930 (1992); Yoneda et al., J. Neurochem, 62, 102-112 (1994).
La preparación de las membranas para la prueba de unión necesitó la aplicación de una serie de métodos normalizados. A menos que se especifique de otro modo, los tejidos y homogeneizados se mantuvieron en hielo y se realizaron centrifugaciones a 4ºC. Se realizaron homogeneizaciones en un intento para minimizar el aumento de temperatura resultante en el tejido/homogeneizado. La preparación de la membrana incluía las siguientes etapas:
A.
Sacrificar y decapitar cuatro ratas; retirar las cortezas cerebrales y los hipocampos.
B.
Homogeneizar el tejido en veinte volúmenes de sacarosa 0,32 M/Tris-acetato 5 mM (pH 7,4) con 20 emboladas de un homogeneizador de vidrio/teflón.
C.
Centrifugar el tejido a 1.000 \times g, 10 minutos. Recuperar el sobrenadante. Volver a poner en suspensión el sedimento en pequeños volúmenes de tampón y homogeneizar de nuevo. Centrifugar el sedimento homogeneizado y combinar el sobrenadante con el sobrenadante anterior.
D.
Centrifugar los sobrenadantes combinados a 40.000 \times g, durante 30 minutos. Descartar el sobrenadante.
E.
Volver a poner en suspensión el sedimento en 20 volúmenes de Tris-acetato 5 mM (pH 7,4). Agitar la suspensión en hielo durante una hora. Centrifugar la suspensión a 40.000 \times g durante 30 minutos. Descartar el sobrenadante y congelar el sedimento durante por lo menos 24 horas.
F.
Volver a poner en suspensión el sedimento de la etapa 5 en tampón Tris acetato (5 mM, pH 7,4) que contiene saponina al 0,1% (p/v; Sigma Chemical Co., St. Louis) a una concentración de proteína de 1 mg/ml. Dejar en hielo durante 20 minutos. Centrifugar la suspensión a 40.000 \times g durante 30 minutos. Volver a poner en suspensión el sedimento en tampón exento de saponina y centrifugar de nuevo. Volver a poner en suspensión el sedimento en tampón Tris-acetato a una concentración de 10 mg/ml y congelar en alícuotas.
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G.
El tercer día, retirar una alícuota de las membranas y descongelar en hielo. Diluir la suspensión en 10 ml de tampón Tris-acetato y centrifugar a 40.000 \times g durante 30 minutos. Repetir la etapa de lavado dos veces más durante un total de 3 lavados. Volver a poner en suspensión el sedimento final a una concentración de 1 mg/ml en tampón de Tris-acetato exento de glicina.
La prueba de fijación se realizó en tubos eppendorf que contenían 150 \mug de proteína de membrana y [^{3}H]glicina 50 nM en un volumen de 0,5 ml. Se determinó la unión no específica con glicina 1 mM. Se disolvieron los fármacos en tampón de análisis (Tris-acetato 50 mM, pH 7,4) o DMSO (concentración final del 0,1%). Se incubaron las membranas en hielo durante 30 minutos y el radioligando unido se separó del radioligando libre por filtración en filtro de fibra de vidrio Whatman GF/B o mediante centrifugación (18.000 \times g, 20 min.). Se lavaron los filtros o el sedimento tres veces rápidamente con tampón Tris-acetato 5 mM enfriado en hielo. Se secaron los filtros y se colocaron en tubos de centelleo y se hizo el recuento. Los sedimentos se disolvieron en solución (0,1 N) de desoxicolato/NaOH durante la noche, se neutralizaron y se determinó la radioactividad por recuento de centelleo.
Una segunda prueba de fijación para la secuencia NMDA-glicina utilizó ácido [3H]dicloroquinurénico (DCKA) y se prepararon las membranas como anteriormente. Véase, Yoneda et al., J. Neurochem., 60, 634-645 (1993). Se realizó el ensayo de enlace como se describió para [^{3}H]glicina anterior excepto que se utilizó [^{3}H]DCKA para marcar la se-
cuencia de glicina. La concentración final de [^{3}H]DCKA fue 10 nM y el ensayo se realizó durante 10 minutos en hielo.
Una tercera prueba de fijación utilizada para la secuencia NMDA-glicina utilizó la evaluación indirecta de la afinidad de los ligandos para la secuencia midiendo el enlace de [^{3}H]MK-801 (diazocilpina). Véase Palmer y Burns, J. Neurochem., 62, 187-196 (1994). La preparación de membranas para la prueba fue la misma que anteriormente. La prueba de fijación permitió separar la detección de antagonistas y agonistas.
La tercera prueba de fijación se llevó cabo para identificar antagonistas de la forma siguiente: Se añadieron 100 \mug de membranas a los pocillos de una placa de 96 pocillos, junto con glutamato (10 \muM) y glicina (200 nM) y varias concentraciones del ligando que debe ensayarse. El ensayo se comenzó mediante la adición de [^{3}H]MK-801 5 nM (23,9 Ci/mmoles), que se fija al canal iónico asociado a los receptores de NMDA. El volumen final del ensayo fue de 200 \mul. El ensayo se realizó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se separó la radioactividad unida de la libre por filtración, utilizando un recogedor TOMTEC. La actividad del antagonista estaba indicada por la disminución de la radioactividad asociada al receptor de NMDA con aumento de la concentración del ligando probado.
La tercera prueba de fijación se llevó a cabo para identificar los agonistas realizando la prueba como anteriormente, excepto que la concentración de glicina fue de 200 nM. La actividad del agonista estaba indicada por el aumento de la radioactividad asociada al receptor de NMDA con aumento de la concentración del ligando probado.
Ejemplo 17
Ensayo del flujo de calcio
Este ejemplo ilustra un protocolo para la medición del flujo de calcio en las células neuronales primarias.
La medición del flujo de calcio se realiza en cultivos de células neuronales primarias, que se preparan a partir de cortezas cerebrales fetales de rata disecadas de ratas preñadas utilizando procedimientos normalizados y técnicas que requieren equipo de disección esterilizado, un microscopio y medio definido. El protocolo utilizado fue adaptado de Lu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 6289-6292 (1991).
El medio definido se prepara con antelación según la receta siguiente:
Componentes Fuente (catálogo n^{o}) Concentración final
D-glucosa Sigma (G-7021) 0,6%
Transferrina Sigma (T-2252) 100 \mug/ml
Insulina Sigma (I-5500) 25 \mug/ml
Progesterona Sigma (P-6149) 20 nM
Putrescina Sigma (P-7505) 60 \muM
Selenio Sigma (S-5261) 30 nM
Pen-strep^{\blacktriangle} GIBCO (15070-014) 0,5 U-0,5 \mug/ml
L-glutamina* GIBCO (25030-016) 146 mg/l
MEM^{o} GIBCO (11095 o 11090) 500 ml/l
F-12 GIBCO (11765) 500 ml/l
^{\blacktriangle}pen-strep: 5.000 U/ml de penicilina y 5.000 \mug/ml de estreptomicina
*añadir solamente cuando se utilice MEM sin L-glutamina
^{o}con L-glutamina o sin L-glutamina, respectivamente
Antes de empezar la disección, se trataron placas de cultivo de tejido con polilisina (100 \mug/ml durante por lo menos 30 minutos a 37ºC) y se lavaron con agua destilada. Asimismo, una bandeja metálica que contenía dos series de equipo de disección en bruto esterilizado (tijeras y pinzas) y varias series de herramientas de disección más finas se esterilizaron en el autoclave. Se colocaron un par de tijeras y pinzas en un vaso de precipitados esterilizado con alcohol al 70% y se llevaron a la mesa de disección. Una placa petri con solución salina tamponada con fosfato (PBS) se colocó en hielo al lado de la placa de disección.
Se colocó una rata preñada (E15 o 16 a la llegada del Hilltop Lab Animals (Scottdale, PA), E17 o 18 en la disección) en una cámara con CO_{2}/nieve carbónica hasta que perdió el conocimiento. La rata se retiró, se sujetó con alfileres a un soporte, se limpió el área de disección con alcohol al 70% y se cortó la piel y se separó el área de interés. Se utilizó un segundo par de tijeras para cortar y eliminar las crías prenatales en sus bolsas. La serie de bolsas se colocaron en PBS fría y se transportó a una campana extractora esterilizada.
Las crías prenatales se extrajeron de las bolsas y se decapitaron. Se sacaron a continuación los cráneos y se desalojaron los cerebros con cuidado y se colocaron en una placa de petri limpia con PBS fría. En este momento, era necesario proceder con un microscopio de disección. Se dio la vuelta al cerebro de modo que las cortezas cerebrales estuvieran en contacto con la placa y el tejido entre el diseccionador y la corteza cerebral (cuerpo estriado y otras partes del cerebro) se extrajeron con cuchara. El hipocampo y el bulbo olfativo se cortaron separándolos de la corteza cerebral. A continuación se dio la vuelta al tejido y se extrajeron las meninges con pinzas. El tejido restante (corteza cerebral) se colocó en una placa de petri pequeña con medio definido.
Se picó el tejido con un bisturí y a continuación se trituró con una pipeta de vidrio que se había limpiado al fuego. El tejido picado y triturado se transfirió a continuación a un tubo de plástico esterilizado y se continuó triturando con una pipeta de vidrio con una abertura más fina. Se hizo el recuento de células en una cámara de recuento. Se colocaron las células en placas a aproximadamente 40.000 células/pocillo en 100 \mul de medio definido para placas de 96 pocillos, 200.000 células/pocillo en 500 \mul en placas de 24 pocillos, 400.000 células/pocillo en 1 ml en placas de 12 pocillos, 1,5 \times 10^{8} células/placa de 35 mm en 1,5 ml y 10 \times 10^{8} células/placa de 100 mm en 10 ml. Para inhibir el cultivo de glía, se trataron los cultivos con 5-flúor-2-desoxiuridina 100 \muM (FDUR, Sigma (F-0503)) o con uridina 50/\muM (Sigma (U-3003)) y FDUR 50 \muM.
Los cultivos corticales para el ensayo de flujo de calcio estándar se cultivaron en placas de 24 pocillos en el medio definido descrito anteriormente durante 7 días y se alimentaron una vez con medio que contenía suero (suero de ternero fetal inactivado térmicamente al 10%, glucosa al 0,6% en MEM) intercambiando la mitad del medio. Se utilizaron los cultivos después de 12 días de incubación in vitro. Se lavaron los cultivos tres veces con HCSS (es decir solución salina de referencia tamponada con HEPES, que contenía NaCl 120 mM, KCl 5,4 mM, CaCl_{2} 1,8 mM, HEPES 25 mM y glucosa 15 mM en agua para HPLC y se ajustó a pH 7,4 con NaOH, que se preparó asimismo en agua para HPLC). En el tercer lavado, se incubó el cultivo a 37ºC durante 20 a 30 minutos.
Las soluciones que contenían ^{45}Ca^{++} (5.000 dpm/ml) y fármacos para ensayo o referencias se prepararon en HCSS. Inmediatamente antes se añadieron las soluciones de ^{45}Ca^{++} anteriores, se lavaron dos veces los cultivos con HCSS y se añadieron 250 \mul de solución de ^{45}Ca^{++} por pocillo, a una placa de una vez. Se incubaron los cultivos durante 10 minutos a temperatura ambiente, se enjuagaron tres veces con HCSS, y se añadió 1 ml de líquido de centelleo, seguido de agitación durante por lo menos 15 minutos. Se hizo el recuento de radioactividad retenida en un contador de centelleo.
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Ejemplo 18
Síntesis del éster metílico del ácido N-(3-ciano-3,3-difenil)propil-2-piperidincarboxílico (Compuesto B9)
Se calentó a reflujo en argón durante 20 horas una mezcla de 0,3 g (1 mmol) de 4-bromo-2,2-difenil butironitrilo (Aldrich, Milwaukee, WI), 0,359 g (2 mmoles) de hidrocloruro de pipecolinato de metilo (Aldrich), 0,553 g (4 mmoles) de carbonato potásico y 0,166 g (1 mmol) de yoduro potásico en 5 ml de acetonitrilo. Se filtró la mezcla de reacción, se evaporó el disolvente y se cromatografió el residuo en una columna con gel de sílice con acetato de etilo al 30% en hexanos para proporciona r0,173 g (rendimiento del 48%) del ácido N-(3-ciano-3,3-difenil)propil-2-piperidincarboxílico (Compuesto B9) en forma de un aceite. Espectro RMN del producto presentado: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) 7,50-7,20 (m, 10 H), 3,58 (s, 3 H), 3,10 - 3,00 (m, 2 H), 2,70 - 2,50 (m, 3 H), 2,50 - 2,35 (m, 1 H), 2,25 - 2,10 (m, 1 H), 1,90 - 1,50 (m, 4 H), 1,40 - 1,20 (m, 2 H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75 MHz) 173,59, 140,00, 139,00, 128,71, 127,72, 126,58, 126,46, 121,73, 103,85, 65,09, 52,88, 51,47, 50,92, 49,70, 36,35, 29,27, 24,82, 22,27.
\newpage
Ejemplo 19
Síntesis adicional que utiliza la Reacción 1
Se sintetizaron compuestos adicionales utilizando la Reacción 1 de la forma siguiente:
73
Reactivo: A) 1,1'-(4-clorobutilideno)bis(4-fluorobenceno) (Acros Organics, Pittsburgh, PA); B) 4-bromo-1,1-difenil-1-buteno [preparado como se describe en F. A. Ali et al., J. Med. Chem., 28: 653-660, 1985]; C) éter 2-bromoetílico de benchidrilo, [preparado como se describe en M. R. Pavia et al., J. Med. Chem., 35: 4238-4248, 1992]; D) tosilato de 3,3-difenilpropil [preparado por redución con LiAlH_{4} del ácido 3,3-difenilpropiónico (Aldrich) a 3,3-difenilpropanol, seguida de tosilación]; E) tosilato de 9-fluoreniletilo [preparado por reducción con LiAlH_{4} del éster metílico del ácido 9-fluorenacético (Aldrich) a 2-(9-fluorenil)etanol, seguido de tosilación]; y F) tosilato de 3,3-bis(4-fluorofenil)propilo [preparado por alquilación del malonato de dietilo (Aldrich) con clorobis(4-fluorofenil)metano (Aldrich), seguida de hidrólisis y descarboxilación, reducción con LiAlH_{4} del ácido monocarboxílico y tosilación del alcohol formado].
Aminoácido: 1) hidrocloruro de pipecolinato de metilo (Aldrich); 2) hidrocloruro de (S-(-)-2-azetidinacarboxilato de metilo [preparado por metilación del ácido S-(-)-2-azetidinacarboxílico (Aldrich) con clorotrimetilsilano (Aldrich) en metanol según el procedimiento general descrito en M. A. Brook et al., Synthesis, pág. 201, 1983]; 3) hidrocloruro del éster metílico de L-prolina (Aldrich); 4) hidrocloruro de (\pm)-trans-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de metilo [preparado por metilación del ácido (\pm)-trans-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (Aldrich) con clorotrimetilsilano (Aldrich) en metanol según el procedimiento general descrito en M. A. Brook et al., Synthesis, 201, 1983]; 5) hidrocloruro del éster metílico del ácido indol-2-carboxílico [preparado por metilación del ácido indol-2-carboxílico (Aldrich) con clorotrimetilsilano (Aldrich) en metanol según el procedimiento general descrito en M. A. Brook et al., Synthesis, 201, 1983].
Disolvente: X) acetonitrilo; Y) dioxano; Z) metanol.
Ejemplo 20A
Síntesis del éster metílico del ácido N-[(3,3-difenil-3-hidroxi)propil]pipecólico (compuesto B18)
Etapa 1: Éster metílico del ácido N-[(3-oxo-3-fenil)propil]pipecólico: Una mezcla de 3,37 g (20 mmoles) de 3-cloropropiofenona (Aldrich), 3,59 g (20 mmoles) de hidrocloruro de pipecolinato de metilo (Aldrich), 3,32 g (20 mmoles) de yoduro de potasio y 2,5 g de carbonato potásico en 140 ml de acetonitrilo se calentó a reflujo con agitación durante 2 h. (Reacción 20, Fig. 4). La mezcla de reacción se filtró, se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en diclorometano, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico. La evaporación del disolvente proporcionó el éster metílico del ácido N-[(3-oxo-3-fenil)propil]pipecólico en forma de aceite amarillo que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación posterior.
Etapa 2: se añadieron gota a gota 0,21 ml de fenil litio (1,8 M en ciclohexano-éter, Aldrich) en una solución de 0,101 g (0,367 mmoles) de éster metílico del ácido N-[(3-oxo-3-fenil)propil]pipecólico (de la etapa 1) en 5 ml de tetrahidrofurano a -78ºC (Reacción 30, Fig. 4). Tras la agitación a -78ºC durante 0,5 h. y a 20ºC durante 0,5 h., se enfrió la reacción añadiendo 5 ml de solución de cloruro amónico al 10% a 0ºC. Se extrajo la mezcla con cloruro de metileno, se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por TLC de preparación con acetato de etilo al 40% en hexanos para dar 0,072 g (rendimiento del 56%) de éster metílico del ácido N-[(3,3-difenil-3-hidroxi)propil]pipecólico (compuesto B18) en forma de aceite amarillo pálido.
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Ejemplo 20B
Éster metílico del ácido N-[3-(4-clorofenil)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]pipecólico (Compuesto B30)
Etapa 1: Se preparó el éster metílico del ácido N-[3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]pipecólico con un rendimiento del 92% por alquilación del pipecolinato de metilo con 3-cloro-4'-fluoropropiofenona (Aldrich) tal como se describe en el Ejemplo 20A (Etapa 1).
Etapa 2: Éster metílico del ácido N-[3-(4-clorofenil)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]pipecólico (Compuesto
B30): Se añadieron gota a gota 7 ml (2 mmoles) de solución 0,28 M de yoduro de 4-clorofenilmagnesio en éter dietílico [preparado a partir de 1-cloro-4-yodobenceno (Aldrich) y magnesio] a una solución enfriada en hielo de 0,605 g (2 mmoles) del éster metílico del ácido N-[3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]pipecólico (de la Etapa 1) en 12 ml del éster dietílico anhidro en agitación bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas, se vertió en hielo machacado y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se concentraron y se purificó el residuo por TLC de preparación en gel de sílice con acetato de etilo al 25% en hexanos para dar 0,037 g (rendimiento del 45%) del éster metílico del ácido N-[3-(4-clorofenil)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]pipecólico (Compuesto B30).
Se preparó el compuesto B21 con un rendimiento del 4% de forma análoga a la Etapa 2 por reacción del éster metílico del ácido N-(3-oxo-3-fenilpropil)pipecólico [sintetizado de manera análoga a la Etapa 1 del Ejemplo 20A a partir del pipecolinato de etilo (Aldrich)] con yoduro de 4-clorofenilmagnesio.
Ejemplo 20C
Ester metílico del ácido N-[3-(4-clorofenil)-3-(fluorofenil)prop-2-enil]pipecólico (Compuesto B20)
Se calentó a reflujo durante 0,5 horas una solución de 0,035 g (0,086 mmoles) de éster metílico del ácido éster metílico del ácido N-[3-(4-clorofenil)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]pipecólico (Compuesto B30) en 1 ml de ácido fórmico al 99%. Se concentró la mezcla al vacío, se disolvió el residuo en acetato de etilo, se calentó con solución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante TLC de preparación en gel de sílice con éter dietílico al 5% en diclorometano para dar 0,018 g (rendimiento del 54%) del éster metílico del ácido N-[3-(4-clorofenil)-3-(fluorofenil)prop-2-enil]pipecólico (Compuesto B20).
Ejemplo 21A
Síntesis del éster metílico del ácido N-[3-fenil-3-(p-trifluorometilfenoxi)propil]pipecólico (Compuesto B16)
Etapa 1: Se añadieron 0,70 ml de tri-terc-butoxialuminohidruro de litio (Aldrich) (1 M en THF) en una solución de 0,190 g (0,69 mmoles) de éster metílico del ácido N-[(3-oxo-3-fenil)propil]pipecólico (preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 20A) en 10 ml de THF a -78ºC (Reacción 31, Fig. 4). Después de agitación a -78ºC durante 0,5 h. a temperatura ambiente durante 20 h., se enfrió la reacción añadiendo 10 ml de solución de cloruro amónico al 10% a 0ºC, se filtró y se extrajo con cloruro de metileno. Tras la evaporación del disolvente, se cromatografió el residuo en columna de gel de sílice con acetato de etilo al 30% en hexanos para proporcionar 0,171 g (rendimiento del 89%) del éster metílico del ácido N-[(3-hidroxi-3-fenil)propil]pipecólico en forma de aceite amarillo pálido.
Etapa 2: A una solución enfriada en hielo de 2,27 g (8,2 mmoles) de éster metílico del ácido N-[(3-hidroxi-3-fenil)propil]pipecólico (de la Etapa 1) en 10 ml de cloruro de metileno anhidro se añadió gota a gota 4 ml (51 mmoles) de cloruro de tionilo y se calentó a reflujo la mezcla durante una hora (Reacción 32, Fig. 4). Tras la adición de hielo machacado, se neutralizó la mezcla de reacción con solución saturada de carbonato potásico y se extrajo con cloruro de metileno. Se evaporaron los extractos combinados y se cromatografió el residuo en una columna con gel de sílice con éter dietílico al 20% en hexanos para dar 1,45 g (rendimiento del 60%) del éster metílico del ácido N-[(3-cloro-3-fenil)propil]pipecólico en forma de aceite.
Etapa 3: Una solución de 0,082 g (0,28 mmoles) de éster metílico del ácido N-[(3-cloro-3-fenil)propil]pipecólico (de la Etapa 2) en 1 ml de dimetilformamida anhidra se añadió a una solución de 4-trifluorometilfenóxido de sodio en 2 ml de dimetilformamida anhidra a temperatura ambiente (Reacción 33, Fig. 4). El 4-trifluorometilfenóxido sódico se generó añadiendo 0,040 g de hidruro sódico al 60% en aceite mineral a una solución de 0,165 g (1 mmol) de \alpha,\alpha,\alpha-trifluor-p-cresol (Aldrich) en 2 ml de dimetilformamida. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 h., se evaporó al vacío el disolvente y se purificó el residuo por TLC de preparación con acetato de etilo al 30% en hexanos para proporcionar 0,079 g (rendimiento del 68%) del éster metílico del ácido N-[3-fenil-3-(p-trifluorometilfenoxi)propil]pipecólico en forma de un aceite amarillo pálido.
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Ejemplo 21B
Síntesis adicional utilizando el procedimiento del Ejemplo 21A
El compuesto B23 se preparó por alquilación de 4-trifluorometilfenol (Aldrich) con el éster metílico del ácido N-(3-cloro-3-fenilpropil)pipecólico como se describió anteriormente en el Ejemplo 21A (Etapa 3), rendimiento del 6,5%.
El compuesto B24 se preparó por alquilación de fenol (Aldrich) con el éster metílico del ácido N-(3-cloro-3-fenilpropil)pipecólico tal como se describió anteriormente en el Ejemplo 21A (etapa 3), rendimiento del 4%.
El compuesto B25 se preparó por alquilación de 4-metoxifenol (Aldrich) con el éster metílico del ácido N-(3-cloro-3-fenilpropil)pipecólico tal como se describió anteriormente en el Ejemplo 21A (etapa 3), rendimiento del 12%.
El compuesto B29 se preparó por alquilación del tiofenol (Aldrich) con el éster metílico del ácido N-(3-cloro-3-fenilpropil)pipecólico tal como se describió anteriormente en el Ejemplo 21A (etapa 3), rendimiento del 12%.
Ejemplo 22
Síntesis del éster metílico del ácido N-(4,4-difenil)butil-2-piperidin carboxílico (compuesto B10)
0,040 g (0,11 mmoles) del éster metílico del ácido N-[4,4-difenil)but-3-enil]-2-piperidin carboxílico (compuesto B4) se hidrogenaron sobre 0,030 g de Pd al 10%/C en 5 ml de etanol bajo 40 psi durante 4 horas a temperatura ambiente. Se separó la mezcla del catalizador por filtración a través de celite y se evaporó el disolvente para dar 0,028 g (rendimiento del 70%) de éster metílico del ácido N-(4,4-difenil)butil-2-piperidin carboxílico (compuesto B10) en forma de aceite. Espectro RMN del producto mostrado: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) 7,40 - 7,10 (m, 10 H), 3,88 (t, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,10 - 2,90 (m, 2 H), 2,60 - 2,45 (m, 1 H), 2,35 - 2,20 (m, 1 H), 2,10 - 1,90 (m, 3 H), 1,85 - 1,10 (m, 8 H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75 MHz) 174,57, 145,36, 145,23, 128,66, 128,12, 128,10, 126,34, 126,33, 65,66, 56,81, 51,78, 51,44, 50,78, 33,81, 29,88, 25,53, 25,39, 22,92.
Ejemplo 23
Síntesis del hidrocloruro del ácido N-[(4,4-difenil)but-3-enil]-L-2-azetidin carboxílico (compuesto B15)
A una solución de 0,050 g (0,3 mmoles) del éster metílico del ácido N-[(4,4-difenil)but-3-enil]-L-2-azetidin carboxílico (compuesto B3) en 2,4 ml de etanol se le añadieron 1,2 ml de hidróxido de litio 1 N y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se concentró la mezcla de reacción a la mitad del volumen, se acidificó con ácido clorhídrico 4 N y se extrajo 4 veces con cloruro de metileno. Los extractos combinados se secaron y se combinaron para dar 0,041 g (rendimiento del 80%) de hidrocloruro del ácido N-[(4,4-difenil)but-3-enil]-L-2-azetidin carboxílico (compuesto B15). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) 7,50 - 7,00 (m, 10 H), 6,08 (t, 1 H9, 4,62 (t, 1 H), 4,00 - 3,75 (m, 3 H), 3,30 - 3,20 (m, 1 H), 2,75 - 2,55 (m, 1 H), 2,50 - 2,30 (m, 3 H).
El compuesto B5 se preparó por hidrólisis del éster correspondiente, compuesto B14.
El compuesto B19 se preparó por hidrólisis del éster correspondiente, compuesto B23.

Claims (39)

1. Compuestos de la fórmula siguiente:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
en la que:
(1) X es nitrógeno o carbono, y R^{2} no está presente cuando X es nitrógeno;
(2) R^{2} (a) es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, alcanoílo (C_{2}-C_{7}), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (C_{1}-C_{6}) o dialquilaminocarbonilo, en el que cada alquilo es independientemente C_{1} a C_{6}, (b) comprende (cuando R^{1} no es aminoetileno, -O-R^{8} o -S-R^{8}*) hidroxi, flúor, cloro, bromo o alcanoiloxi (C_{2}-C_{7}), (c) forma un doble enlace con un carbono o nitrógeno adyacentes de uno de entre R^{1}, R^{xb} o R^{yb}, o (d) es R^{2a} unido por R^{2b} a X, o (e) etileno que forma una tercera estructura en puente como se expone en (2^{iii})(b)(i);
(2^{i})
R^{x} es R^{xa} unido por R^{xb} a X;
(2^{ii})
R^{y} es R^{ya} unido por R^{yb} a X;
(2^{iii})
R^{xa}, R^{ya} y R^{2a}, son independientemente Ar que es arilo o heteroarilo, adamantilo o un anillo no aromático de 5 a 7 elementos que presentan de 0 a 2 heteroátomos seleccionado de entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, en la que por lo menos uno de entre R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} es fenilo, y en la que:
(a)
arilo es fenilo o naftilo,
(b)
heteroarilo comprende un anillo de cinco elementos, un anillo de seis elementos, un anillo de seis elementos fusionado a un anillo de cinco elementos, un anillo de cinco elementos fusionado a un anillo de seis elementos, o un anillo de seis elementos fusionado a un anillo de seis elementos, en la que el heteroarilo es aromático y contiene heteroátomos seleccionados de entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, siendo carbono los átomos del anillo restantes,
(c)
cada R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} puede estar sustituido o independientemente sustituido con uno de entre R^{q}, R^{r}O- o R^{s}S-, en los que cada R^{q}, R^{r} y R^{s} es independientemente Ar, adamantilo o un anillo no aromático de 5 a 7 elementos como estas estructuras de anillo están definidas para R^{xa}, y
(d)
R^{xa}, R^{ya}, R^{2a}, R^{q}, R^{r} y R^{s} pueden estar además sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, ciano, trifluorometilo, amidosulfonilo que puede tener hasta dos sustituciones N-alquilo (C_{1}-C_{6}), adamantilo, alquilo (C_{1}-C_{12}), alquenilo (C_{2}-C_{12}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), dialquilamino independientes en los que cada alquilo es independientemente C_{1} a C_{6}, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{2}-C_{7}), alcanoiloxi (C_{2}-C_{7}), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonil (C_{2}-C_{7}), aminocarbonilo que pueden estar sustituidos por hidrógeno con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil sulfonilo (C_{1}-C_{6}), amidino independientes que pueden estar independientemente sustituidos con hasta tres grupos alquilo (C1-C6), o metilendioxi o etilendioxi con los dos oxígenos enlazados a posiciones adyacentes en la estructura de anillo de arilo o de heteroarilo, cuyo metilendioxi o etilendioxi puede estar sustituido con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{6}) independientes, en los que:
(i.)
las sustituciones de R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} pueden combinarse para formar un segundo puente entre dos de entre R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} que comprenden (1) alquilo (C_{1}-C_{2}) o alquenilo (C_{2}), que puede sustituirse independientemente con uno o más alquilo (C_{1}-C_{6}) o por R^{2}, en el que R^{2} es etileno para formar una tercera estructura en puente, (2) azufre, (3) oxígeno, (4) amino, que puede estar sustituido por hidrógeno con un alquilo (C_{1}-C_{6}), (5) carbonilo, (6) -CH_{2}C(=O)-, que puede estar sustituido por hidrógeno con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{6}) independientes, (7) -C(=O)-O-, (8) -CH_{2}-O-, que puede estar sustituido por hidrógeno con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{6}) independientes, (9) -C(=O)N(R^{24}), en el que R^{24} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), (10) -CH_{2}-NH-, que puede estar sustituido por hidrógeno con hasta tres alquilo (C_{1}-C_{6}), u (11) -CH=N-, que puede estar sustituido por hidrógeno con alquilo (C_{1}-C_{6}), o en la que dos de entre R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} pueden estar unidos directamente por un enlace sencillo;
(2^{iv})
R^{xb} y R^{2b} son independientemente un enlace sencillo o alquileno (C_{1}-C_{2});
(2^{v})
R^{yb} es un enlace sencillo, oxo, alquileno (C_{1}-C_{2}), etenileno o -CH= (cuando el doble enlace es con X), tio, metilenoxi o metilentio o bien -N(R^{6}) o -CH_{2}-N(R^{6}*)-, en las que R^{6} y R^{6}* son hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que cuando X es nitrógeno, X no está enlazado a otro heteroátomo;
(3) R^{1} comprende: un grupo alifático (C_{2}-C_{3}) de cadena lineal; en el que X es carbono, =N-O-(etileno), en el que un doble enlace impar está ligado a X, en el que X es carbono y R^{yb} no incluye un heteroátomo unido a X, -O-R^{8} o -S-R^{8}* en el que R^{8} o R^{8}* es un etileno o etenileno y O o S está unido a X, en el que X es carbono y R^{yb} no incluye un heteroátomo unido a X; aminoetileno en el que el amino está enlazado a X:
en la que R^{1} puede estar sustituido con hasta un hidroxi, hasta un alcoxi (C_{1}-C_{6}) o hasta un alcanoiloxi (C_{2}-C_{7}), con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{6}) independientes, con hasta un oxo, hasta un alquilideno (C_{1}-C_{6}), con la condición de que los sustituyentes hidroxi, alcoxi, alcanoiloxi u oxo no estén enlazados a un carbono que está enlazado a un nitrógeno u oxígeno;
en la que los sustituyentes alquilo o alquilideno de R^{1} pueden estar unidos para formar un anillo no aromático de 3 a 7 elementos; y
en la que si X es nitrógeno, X está unido a R^{1} mediante un enlace sencillo y el carbono terminal de R^{1} que une R^{1} a N está saturado;
(4) R^{3} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o fenilo o fenil alquilo en el que el alquilo es C_{1} a C_{6} y dicho fenilo puede estar sustituido con los mismos sustituyentes definidos anteriormente para el arilo o heteroarilo de R^{xa}; y
(5) R^{4} y R^{4}* son hidrógeno;
(6) R^{5} es (CO)NR^{13}R^{14}, (CO)OR^{15}, (CO)SR^{16}, (SO_{2})NR^{17}R^{18}, (PO)(OR^{19})(OR^{20}), (CR^{22})(OR^{23})(OR^{24}), CN o tetrazol-5-ilo, en el que (a) R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}) que puede incluir un cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), en el que el carbono unido al oxígeno de R^{15} o el azufre de R^{16} presenta únicamente una ramificación secundaria e hidroxialquilo (C_{2}-C_{6}), aminoalquilo en el que el alquilo es de C_{2} a C_{6} y el amino puede estar sustituido con hasta dos alquilos (C_{1}-C_{6}), Ar-alquilo independientes en el que el alquilo es C_{1}-C_{6} o Ar, (b) R^{22} es hidrógeno o OR^{25} y (c) R^{23}, R^{24} y R^{25} son alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo, acetilo o, en el que R^{22} es hidrógeno, los alquilos de R^{23} y R^{24} pueden combinarse para incluir 1,3-dioxolano o 1,3-dioxano:
en la que los grupos Ar de R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{22}, R^{23} o R^{24} pueden estar sustituidos con sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amidosulfonilo que puede tener hasta dos sustituciones N-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquilamina (C_{1}-C_{6}), dialquilamina independientes en los que cada alquilo es independientemente C_{1} a C_{6}, amino, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{2}-C_{7}), alcanoiloxi (C_{2}-C_{7}), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonil (C_{2}-C_{7}), aminocarbonilo que puede estar N-sustituido con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilsulfonil (C_{1}-C_{6}), amidino independientes que pueden estar sustituidos con hasta tres alquilo (C_{1}-C_{6}), o metilendioxi o etilendioxi con los dos oxígenos enlazados a posiciones adyacentes de la estructura de anillo arilo o heteroarilo, cuyos metilendioxi o etilendioxi pueden estar sustituidos con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{6}) independientes;
en la que R^{13} y R^{14} junto con el nitrógeno pueden formar un anillo de 5 a 7 elementos que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de entre oxígeno y azufre;
y en la que se aplican las condiciones siguientes:
si R^{15} es hidrógeno y R^{1} es propileno, se aplica entonces por lo menos una de las condiciones siguientes (1) tanto R^{x} como R^{y} no son p-fluorofenilo, (2) uno de entre R^{x} y R^{y} incluye un heteroarilo, (3) R^{y} es Ar-alquilo (C_{1}-C_{2}), Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R^{6})- o Ar-CH_{2}-N(R^{6}*)-, (4) R^{2} es R^{2a}R^{2b}-, (5) R^{2} no es hidrógeno o (6) R^{3} no es hidrógeno;
si R^{15} es hidrógeno y R^{1} es etileno o X-R^{1} es prop-1-etileno se aplica entonces por lo menos una de las condiciones siguientes (1) un arilo de por lo menos uno de entre R^{x} y R^{y} está sustituido con un radical diferente al hidrógeno, (2) uno de entre R^{x} y R^{y} comprende un heteroarilo, (3) R^{y} es Ar-alquilo (C_{1}-C_{2}), Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R^{6})- o Ar-CH_{2}-N(R^{6}*)-, (4) R^{2} es R^{2a}R^{2b}-, (5) R^{2}* no es hidrógeno o (6) R^{3} no es hidrógeno;
si R^{5} es C(O)NR^{13}R^{14}, en la que R^{13} y R^{14} son hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), fenilo o fenilo sustituido, se aplica entonces por lo menos una de las condiciones siguientes (1) un arilo de por lo menos uno de entre R^{x} y R^{y} está sustituido con un radical diferente al hidrógeno, (2) uno de entre R^{x} y R^{y} comprende un heteroarilo, (3) R^{y} es Ar-alquilo (C_{1}-C_{2}), Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R^{6})- o Ar-CH_{2}-N(R^{6}*)-, (4) R^{2} es R^{2a}R^{2b}-, (5) R^{2}* no es hidrógeno, (6) R^{3} no es hidrógeno o (7) R^{1} no es etileno;
en la que si R^{2} es fenilo o p-metilfenilo, se aplica entonces por lo menos una de las condiciones siguientes (1) los arilos de R^{x} y R^{y} no están sustituidos con p-metilfenilo o p-metoxifenilo, (2) un arilo de por lo menos uno de entre R^{x} y R^{y} está sustituido con un radical diferente de hidrógeno, (3) uno de entre R^{x} y R^{y} comprende un heteroarilo, (4) R^{y} es Ar-alquil(C_{1}-C_{2}), Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R^{6})- o Ar-CH_{2}-N(R^{6}*)-, o (5) R^{1} no es aminoetileno, OR^{8} o SR^{8}*;
en la que si R^{2a} es p-metoxifenilo, se aplica entonces por lo menos uno de entre las condiciones siguientes (1) un Ar de por lo menos uno de entre R^{x} y R^{y} está sustituido por un radical diferente de hidrógeno, (2) R^{y} es Ar-alquil(C_{1}-C_{2}), Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R^{6})- o Ar-CH_{2}-N(R^{6}*)-, o (3) R^{1} no es aminoetileno, OR^{8} o SR^{8}*.
2. Compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula siguiente:
75
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
en la que:
(1) C* es un carbono sustituido;
(2) R^{2} (a) es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, alcanoílo (C_{2}-C_{7}), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o (C_{1}-C_{6}) dialquilaminocarbonilo en el que cada alquilo es independientemente C_{1} a C_{6}, (b) comprende (cuando R^{1} no es aminoetileno, -O-R^{8} o -S-R^{8}*) hidroxi, flúor, cloro, bromo o alcanoiloxi (C_{2}-C_{7}), (c) forma un doble enlace con un carbono o nitrógeno adyacentes de uno de entre R^{1}, R^{xb} o R^{yb}, (d) es R^{2a} unido por R^{2b} a C*, o (e) etileno que forma una tercera estructura en puente como se expone en (2^{iii})(b)(i);
(2^{i})
R^{x} es R^{xa} unido por R^{xb} a C*;
(2^{ii})
R^{y} es R^{ya} unido por R^{yb} a C*;
(2^{iii})
R^{xa}, R^{ya} y R^{2a}, son independientemente Ar, que es fenilo o naftilo o un anillo no aromático de 5 a 7 elementos con 0 a 2 heteroátomos en el que:
(a)
cada R^{xa} y R^{ya} puede estar independientemente sustituido con uno de entre R^{q}, R^{r}O- o R^{s}S-, en los que cada R^{q}, R^{r} y R^{s} es independientemente Ar o adamantilo, y
(b)
R^{xa}, R^{ya}, R^{2a}, R^{q}, R^{r} y R^{s} pueden estar sustituidos o adicionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, ciano, trifluorometilo, amidosulfonilo que puede tener hasta dos sustituciones N-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{12}), alquenilo (C_{2}-C_{12}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), dialquilamino independientes en las que cada alquilo de dialquilamino es independientemente C_{1} a C_{6}, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{2}-C_{7}), alcanoiloxi (C_{2}-C_{7}), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonil (C_{2}-C_{7}), aminocarbonilo que pueden estar sustituidos por hidrógeno con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{6}) o amidino indepen-dientes que pueden estar independientemente sustituidos con hasta tres alquilo (C_{1}-C_{6}), en los que:
(i.)
las sustituciones de R^{xa} y R^{ya} pueden combinarse para formar un segundo puente entre R^{xa} y R^{ya} que comprenden (1) metileno o etileno, pudiendo dichos metileno o etileno estar sustituidos por un R^{2}, cuando R^{2} es etileno para formar una tercera estructura en puente, o (2)) -CH=CH- o en la que R^{xa} y R^{ya} puede estar unido directamente por un enlace sencillo;
(2^{iv})
R^{xb} y R^{2b} son independientemente un enlace sencillo o alquileno (C_{1}-C_{2});
(2^{v})
R^{yb} es un enlace sencillo, oxa, alquileno (C_{1}-C_{2}), etenileno o -CH= (en el que el doble enlace es con C*), tio, metilenoxi o metilentio o bien -N(R^{6}) o -CH_{2}-N(R^{6}*)-, en las que R^{6} y R^{6}* son hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
(3) R^{1} comprende: un grupo alifático (C_{2}-C_{3}) de cadena lineal; =N-O-(etileno), en el que el doble enlace impar está unido a C*, -O-R^{8} o -S-R^{8}* en el que R^{8} o R^{8}* es un etileno o etenileno y O o S está enlazado a C*, aminoetileno en el que el amino está enlazado a C*:
en la que R^{1} puede estar sustituido con hasta un hidroxi, hasta un alcoxi (C_{1}-C_{6}) o hasta un alcanoiloxi (C_{2}-C_{7}), con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{6}) independientes, con hasta un oxo, hasta un alquilideno (C_{1}-C_{6}), con la condición de que los sustituyentes hidroxi, alcoxi, alcanoiloxi u oxo no estén enlazados a un carbono que está enlazado a un nitrógeno u oxígeno; y
en la que los sustituyentes alquilo o alquilideno de R^{1} pueden estar unidos para formar un anillo no aromático de 3 a 7 elementos;
(4) R^{3} (a) es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o fenilo o fenilalquilo en el que el alquilo es C_{1} a C_{6} y el fenilo o el fenilo del fenilalquilo puede estar sustituido con los mismos sustituyentes definidos anteriormente para el fenilo de R^{xa}, (b) es -R^{12}C(R^{xx})(R^{yy})(R^{11}), en la que R^{12} está enlazado a N, R^{xx} es independientemente el mismo que R^{x}, R^{yy} es independientemente el mismo que R^{y}, R^{11} es independientemente el mismo que R^{2} y R^{12} es independientemente el mismo que R^{1};
(5) R^{4} y R^{4}* son independientemente hidrógeno; y
(6) R^{5} es (CO)NR^{13}R^{14}, (CO)OR^{15}, (CO)SR^{16}, (SO_{2})NR^{17}R^{18}, (PO)(OR^{19})(OR^{20}), (CR^{22})(OR^{23})(OR^{24}), CN o tetrazol-5-ilo, en las que (a) R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}) que puede incluir un cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), en el que el carbono unido al oxígeno de R^{15} o al azufre de R^{16} presenta únicamente una ramificación secundaria e hidroxialquilo (C_{2}-C_{6}), aminoalquilo en el que el alquilo es de C_{2} a C_{6} y el amino puede estar sustituido con hasta dos alquilos (C_{1}-C_{6}) independientes, Ar-alquilo en el que el alquilo es C_{1}-C_{6} o Ar, y (b) R^{22} es hidrógeno o OR^{25} y R^{23}, R^{24} y R^{25} son independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo, acetilo o, los alquilos de R^{23} y R^{24} pueden combinarse para incluir 1,3-dioxolano o 1,3-dioxano:
en la que los grupos fenilo o naftilo de R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{22}, R^{23} o R^{24} pueden estar sustituidos con sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amidosulfonilo que puede tener hasta dos sustituciones N-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquilamina (C_{1}-C_{6}), dialquilamina independientes en los que cada alquilo es independientemente C_{1} a C_{6}, amino, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{2}-C_{7}), alcanoiloxi (C_{2}-C_{7}), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonil (C_{2}-C_{7}), aminocarbonilo que puede estar N-sustituido con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{6}) o amidino independientes que pueden estar sustituidos con hasta tres alquilo (C_{1}-C_{6});
en la que R^{13} y R^{14} junto con el nitrógeno unido pueden formar un anillo de 5 a 7 elementos; y en la que se aplican además las condiciones siguientes:
si R^{15} es hidrógeno y R^{1} es propileno, se aplica entonces por lo menos uno de las condiciones siguientes (1) R^{xa} y R^{ya} nio son p-fluorofenilo, (2) R^{y} es un Ar-alquilo, Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R^{6})- o Ar-CH_{2}-N(R^{6}*)-, (3) R^{2} es R^{2a}R^{2b}-, (4) R^{2} no es hidrógeno o (5) R^{3} no es hidrógeno;
si R^{15} es hidrógeno y R^{1} es etileno o C*R^{1} es prop-1-etileno se aplica entonces por lo menos una de las condiciones siguientes (1) un arilo de por lo menos uno de entre R^{xa} y R^{ya} está sustituido con un radical diferente de hidrógeno, (2) R^{y} es Ar-alquilo, Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R^{6})- o Ar-CH_{2}-N(R^{6}*)-, (3) R^{2} es R^{2a}R^{2b}-, (4) R^{2}* no es hidrógeno o (5) R^{3} no es hidrógeno;
si R^{5} es C(O)NR^{13}R^{14}, en la que R^{13} y R^{14} son hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), fenilo o fenilo sustituido, se aplica entonces por lo menos una de las condiciones siguientes (1) un arilo de por lo menos uno de entre R^{x} y R^{y} está sustituido con un radical diferente de hidrógeno, flúor, cloro o bromo (2) R^{y} es Ar-alquilo (C_{1}-C_{2}), Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R^{6})- o Ar-CH_{2}-N(R^{6}*)-, (3) R^{2} es R^{xa}R^{2a}R^{2b}-, (4) R^{2} no es hidrógeno, (5) R^{3} no es hidrógeno o (6) R^{1} no es etileno;
si R^{2a} es fenilo o p-metilfenilo, se aplica entonces por lo menos una de las condiciones siguientes (1) los arilos de R^{x} y R^{y} no están sustituidos con p-metilfenilo o p-metoxifenilo, (2) un arilo de por lo menos uno de entre R^{x} y R^{y} está sustituido con un radical diferente al hidrógeno, (3) R^{y} es Ar-alquil(C_{1}-C_{2}), Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R^{6})- o Ar-CH_{2}-N(R^{6}*)-, o (5) R^{1} no es aminoetileno, OR^{8} o SR^{8}*;
si R^{2a} es p-metoxifenilo, se aplica entonces por lo menos una de las condiciones siguientes (1) un Ar de por lo menos uno de R^{x} y R^{y} está sustituido por un radical diferente de hidrógeno, (2) R^{y} es Ar-alquil(C_{1}-C_{2}), Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R^{6})- o Ar-CH_{2}-N(R^{6}*)-, o (3) R^{1} no es, OR^{8} o SR^{8}*.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que (A) por lo menos uno de entre R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} está sustituido con flúor, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, alquil(C_{3}-C_{8}), R^{q}, R^{r}O-, R^{s}S-, (B) R^{3} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o fenilo o fenilalquilo en el que el alquilo es C_{1} a C_{6} y dicho fenilo puede estar sustituido con los mismos sustituyentes definidos anteriormente para el arilo o heteroarilo de R^{xa} o (C) las estructuras de anillo de R^{xa}, R^{ya} y R^{2a}, incluyendo sus sustituyentes, incluyen de otro modo por lo menos dos estructuras de anillo aromático que incluyen conjuntamente de 15 a 20 átomos en el anillo.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que por lo menos uno de entre R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} está sustituido con flúor, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano o alquil(C_{3}-C_{8}).
5. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que por lo menos uno de entre R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} está sustituido con R^{q}, R^{r}O- o R^{s}S-.
6. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{yb} es oxi, metilenoxi, tio o metilentio.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{yb} es oxi o tio.
8. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{5} es (CO)NR^{13}R^{14}, (CO)OR^{15} o (CO)SR^{16}.
9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que R^{15} es alquilo (C_{2}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{2}-C_{4}), fenilo, fenilalquilo en el que el alquilo es C_{1}-C_{3}, o aminoalquilo en el que el alquilo es C_{2}-C_{6} y el amino puede estar sustituido con hasta dos alquilos (C_{1}-C_{3}) independientes, en el que el fenilo o el fenilo de fenilalquilo puede estar sustituido.
10. Compuesto según la reivindicación 8, en el que R^{15} es hidrógeno.
11. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{4} es hidrógeno, metilo o hidroximetilo y R^{4}* es hidrógeno.
12. Compuesto según la reivindicación 1, en el que por lo menos uno de entre R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} es un heteroarilo que comprende diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiolilo, diazinilo, triazinilo, benzoazolilo, benzodiazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoxolilo, benzotiolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzodiazinilo, benzotriazinilo, piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo o pirimidilo.
13. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} es -O-R^{8} o -S-R^{8}*.
14. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho segundo puente entre dos de entre R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} es L y satisface la fórmula siguiente:
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en la que A y B son grupos arilo o heteroarilo de R^{xa} y R^{ya}, respectivamente.
15. Compuesto según la reivindicación 12, en el que R^{xa}-R^{xb}-, R^{ya}-R^{yb}- y X forman:
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en la que Y es un carbono enlazado a R^{1} por un enlace simple o doble o un nitrógeno que está enlazado a R^{1} y en la que R^{21} (i.) completa un enlace sencillo que une dos anillos de arilo o de heteroarilo de R^{x} y R^{y}, (ii.) es alquileno o alquenileno (C_{1}-C_{2}), (iii.) es azufre o (iv.) es oxígeno y en la que R^{x} y R^{y} pueden estar sustituidos como se expuso anteriormente.
16. Compuesto según la reivindicación 15, en el que R^{21} es CH_{2}CH_{2} o CH=CH.
17. Compuesto según la reivindicación 1, en el que la sustitución en alquilendioxi de R^{xa}, R^{ya} o R^{2a} es de la manera siguiente:
78
en el que el alquilendioxi puede estar sustituido con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{3}) independientes.
18. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{xa} y R^{ya} pueden estar conjuntamente sustituidos con hasta seis sustituyentes, R^{2a}, R^{q}, R^{r} y R^{s} pueden cada uno estar sustituido con hasta 3 sustituyentes, y en el que la presencia de cada uno de R^{q}, R^{r} o R^{s} se considera una sustitución en la estructura respectiva de anillo de R^{xa}, R^{ya} y R^{2a}.
19. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que un fenilo de R^{3} está sustituido con hasta tres sustituyentes.
20. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que el arilo, heteroarilo, arilo de arilalquilo o el heteroarilo de heteroarilalquilo de R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} o R^{20} está sustituido con hasta tres sustituyentes.
21. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto es un enantiómero ópticamente puro.
22. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que:
(1) R^{2} es hidrógeno,
(2) R^{xa} y R^{ya} son ambos fenilo y por lo menos uno de entre R^{xa} y R^{ya} está sustituido con uno de entre fenilo, fenoxi o feniltio,
(3) R^{xb} es un enlace sencillo y R^{yb} es un enlace sencillo u oxa, y
(4) R^{5} es (CO)NR^{13}R^{14} o (CO)OR^{15}, en los que R^{13}, R^{14} y R^{15} son independientemente hidrógeno; alquilo (C_{1}-C_{8}) que puede incluir un cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), en el que el carbono unido al oxígeno de OR^{15} presenta únicamente una ramificación secundaria; hidroxialquilo o aminoalquilo (C_{2}-C_{6}) en el que el alquilo es C_{2} a C_{6} y el amino puede estar sustituido con hasta dos alquilos o fenilalquilos (C_{1}-C_{6}) independientes, en la que el alquilo es C_{1}-C_{6} y el fenilo puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amidosulfonilo que puede tener hasta dos sustituciones N-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquilamina (C_{1}-C_{6}), dialquilamina independientes en el que cada alquilo es independientemente C_{1} a C_{6}, amino, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{2}-C_{7}), alcanoiloxi (C_{2}-C_{7}), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C_{2}-C_{7}), aminocarbonilo que pueden estar N-sustituidos con hasta dos alquilos (C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{6}), amidino independientes que pueden estar sustituidos con hasta tres alquilos (C_{1}-C_{6}).
23. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1 ó 2 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
24. Composición farmacéutica de la reivindicación 23, en la que el compuesto según la reivindicación 1 ó 2 está presente en una cantidad eficaz para:
(1)
tratar o prevenir la esquizofrenia,
(2)
mejorar el tratamiento o la prevención de la demencia,
(3)
tratar o prevenir la epilepsia,
(4)
tratar o prevenir la espasmosidad,
(5)
tratar o prevenir el espasmo muscular,
(6)
tratar o prevenir el dolor,
(7)
prevenir la muerte de las células neuronales tras el ictus,
(8)
prevenir la muerte de las células neuronales en un animal que padece una enfermedad neurodegenerativa,
(9)
tratar o prevenir los trastornos del humor,
(10)
mejorar la memoria o el aprendizaje, o
(11)
tratar o prevenir los trastornos del aprendizaje.
25. Utilización de un compuesto de fórmula:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
en la que:
(1) X es nitrógeno o carbono y R^{2} no está presente cuando X es nitrógeno;
(2) R^{2} (a) es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, alcanoílo (C_{2}-C_{7}), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (C_{1}-C_{6}) o dialquilaminocarbonilo en el que cada alquilo es independientemente C_{1} a C_{6}, (b) comprende (cuando R^{1} no es aminoetileno, -O-R^{8} o -S-R^{8}*) hidroxi, flúor, cloro, bromo o alcanoiloxi (C_{2}-C_{7}), (c) forma un doble enlace con un carbono o nitrógeno adyacentes de uno de entre R^{1}, R^{xb} o R^{yb}, o (d) es R^{2a} unido por R^{2b} a X, o (e) etileno que forma una tercera estructura en puente como se expone en (2^{iii})(b)(i);
(2^{i})
R^{x} es R^{xa} unido por R^{xb} a X;
(2^{ii})
R^{y} es R^{ya} unido por R^{yb} a X;
(2^{iii})
R^{xa}, R^{ya} y R^{2a}, son independientemente Ar que es arilo o heteroarilo, adamantilo o un anillo no aromático de 5 a 7 elementos que tienen de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, en la que por lo menos uno de entre R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} es fenilo, y en la que:
(a)
arilo es fenilo o naftilo,
(b)
heteroarilo comprende un anillo de cinco elementos, un anillo de seis elementos, un anillo de seis elementos fusionado a un anillo de cinco elementos, un anillo de cinco elementos fusionado a un anillo de seis elementos o un anillo de seis elementos fusionado a un anillo de seis elementos, en el que el heteroarilo es aromático y contiene heteroátomos seleccionados de entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, siendo carbono los átomos del anillo restantes,
(c)
cada R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} puede estar sustituido o independientemente sustituido con uno de entre R^{q}, R^{r}O- o R^{s}S-, en los que cada R^{q}, R^{r} y R^{s} es independientemente Ar, adamantilo o un anillo no aromático de 5 a 7 elementos como estas estructuras del anillo están definidas para R^{xa}, y
(d)
R^{xa}, R^{ya}, R^{2a}, R^{q}, R^{r} y R^{s} pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, ciano, trifluorometilo, amidosulfonilo que puede tener hasta dos sustituciones N-alquilo (C_{1}-C_{6}), adamantilo, alquilo (C_{1}-C_{12}), alquenilo (C_{2}-C_{12}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), dialquilamino independientes en las que cada alquilo es independientemente C_{1} a C_{6}, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{2}-C_{7}), alcanoiloxi (C_{2}-C_{7}), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonil (C_{2}-C_{7}), aminocarbonilo que pueden estar sustituidos por hidrógeno con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{6}), amidino independientes que pueden estar independientemente sustituidos con hasta tres grupos alquilo (C_{1}-C_{6}), o metilendioxi o etilendioxi con los dos oxígenos enlazados a posiciones adyacentes en la estructura de anillo de arilo o de heteroarilo, cuyo metilendioxi o etilendioxi puede estar sustituido con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{6}) independientes, en los que:
(i.)
las sustituciones de R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} pueden combinarse para formar un segundo puente entre dos de entre R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} que comprenden (1) alquilo (C_{1}-C_{2}) o alquenilo (C_{2}), que puede sustituirse independientemente con uno o más alquilos (C_{1}-C_{6}) o por R^{2}, en el que R^{2} es etileno para formar una tercera estructura en puente, (2) azufre, (3) oxígeno, (4) amino, que puede estar sustituido por hidrógeno con un alquilo (C_{1}-C_{6}), (5) carbonilo, (6) -CH_{2}C(=O)-, que puede estar sustituido por hidrógeno con hasta dos alquilo (C_{1}-C_{6}) independientes, (7) -C(=O)-O-, (8) -CH_{2}-O-, que puede estar sustituido por hidrógeno con hasta dos alquilos (C_{1}-C_{6}) independientes, (9) -C(=O)N(R^{24}), en el que R^{24} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), (10) -CH_{2}-NH-, que puede estar sustituido por hidrógeno con hasta tres alquilos (C_{1}-C_{6}), u (11) -CH=N-, que puede estar sustituido por hidrógeno con alquilo (C_{1}-C_{6}), o en la que dos de entre R^{xa}, R^{ya} y R^{2a} pueden estar unidos directamente por un enlace sencillo;
(2^{iv})
R^{xb} y R^{2b} son independientemente un enlace sencillo o alquileno (C_{1}-C_{2});
(2^{v})
R^{yb} es un enlace sencillo, oxo, alquileno (C_{1}-C_{2}), etenileno o -CH= (cuando el doble enlace es con X), tio, metilenoxi o metilentio o bien -N(R^{6}) o -CH_{2}-N(R^{6}*)-, en las que R^{6} y R^{6}* son hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), en la que cuando X es nitrógeno, X no está enlazado a otro heteroátomo;
(3) R^{1} comprende: un grupo alifático (C_{2}-C_{3}) de cadena lineal; en el que X es carbono, =N-O-(etileno), en el que el doble enlace impar está unido a X (en el que X es carbono y R^{yb} no incluye un heteroátomo unido a X), -O-R^{8} o -S-R^{8}* en el que R^{8} o R^{8}* es un etileno o etenileno y O o S está enlazado a X; (en el que X es carbono y R^{yb} no incluye un heteroátomo unido a X), aminoetileno en el que el amino está unido a X:
en la que R^{1} puede estar sustituido con hasta un hidroxi, hasta un alcoxi (C_{1}-C_{6}) o hasta un alcanoiloxi (C_{2}-C_{7}), con hasta dos alquilos (C_{1}-C_{6}) independientes, con hasta un oxo, hasta un alquilideno (C_{1}-C_{6}), con la condición de que los sustituyentes hidroxi, alcoxi, alcanoiloxi u oxo no estén enlazados a un carbono que está enlazado a un nitrógeno u oxígeno;
en la que los sustituyentes alquilo o alquilideno de R^{1} pueden estar unidos para formar un anillo no aromático de 3 a 7 elementos; y
en la que si X es nitrógeno, X está unido a R^{1} mediante un enlace sencillo y el carbono terminal de R^{1} que une R^{1} a N está saturado;
(4) R^{3} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o fenilo o fenil alquilo en el que el alquilo es C_{1} a C_{6} y dicho fenilo puede estar sustituido con los mismos sustituyentes definidos anteriormente para el arilo o heteroarilo de R^{xa};
(5) R^{4} y R^{4}* son independientemente hidrógeno;
(6) R^{5} es (CO)NR^{13}R^{14}, (CO)OR^{15}, (CO)SR^{16}, (SO_{2})NR^{17}R^{18}, (PO)(OR^{19})(OR^{20}), (CR^{22})(OR^{23})(OR^{24}), CN o tetrazol-5-ilo, en las que (a) R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}) que puede incluir un cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), en el que el carbono unido al oxígeno de R^{15} o al azufre de R^{16} presenta únicamente una ramificación secundaria e hidroxialquilo (C_{2}-C_{6}), aminoalquilo en el que el alquilo es de C_{2} a C_{6} y el amino puede estar sustituido con hasta dos alquilos (C_{1}-C_{6}) independientes, Ar-alquilo en los que el alquilo es C_{1}-C_{6} o Ar, (b) R^{22} es hidrógeno o OR^{25} y (c) R^{23}, R^{24} y R^{25} son alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo, acetilo o, en los que R^{22} es hidrógeno, los alquilos de R^{23} y R^{24} pueden combinarse para incluir 1,3-dioxolano o 1,3-dioxano:
en la que los grupos Ar de R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{22}, R^{23} o R^{24} pueden estar sustituidos con sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amidosulfonilo que puede tener hasta dos sustituciones N-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquilamina (C_{1}-C_{6}), dialquilamina independientes en los que cada alquilo es independientemente C_{1} a C_{6}, amino, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{2}-C_{7}), alcanoiloxi (C_{2}-C_{7}), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C_{2}-C_{7}), aminocarbonilo que puede estar N-sustituido con hasta dos alquilos (C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{6}), amidino independientes que pueden estar sustituidos con hasta tres alquilos (C_{1}-C_{6}), o metilendioxi o etilendioxi con los dos oxígenos enlazados a posiciones adyacentes en la estructura de anillo arilo o heteroarilo, cuyos metilendioxi o etilendioxi pueden estar sustituidos con hasta dos alquilos (C_{1}-C_{6}) independientes;
en la que R^{13} y R^{14} junto con el nitrógeno pueden formar un anillo de 5 a 7 elementos que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de entre oxígeno y azufre;
para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la esquizofrenia, (2) para tratar o prevenir la demencia, (3) para tratar o prevenir la epilepsia, (4) para tratar o prevenir la espasmosidad, (5) para tratar o prevenir el espasmo muscular, (6) para tratar o prevenir el dolor, (7) para prevenir la muerte de las células neuronales tras el ictus, (8) para prevenir la muerte de las células neuronales en un animal que padece enfermedad neurodegenerativa, (9) para tratar o prevenir los trastornos del humor, (10) para mejorar la memoria o el aprendizaje, o (11) para tratar o prevenir los trastornos del aprendizaje.
26. Utilización según la reivindicación 25, en la que la espasmosidad se trata o se previene y la espasmosidad está asociada a la epilepsia.
27. Utilización según la reivindicación 25, en la que la espasmosidad se trata o se previene y la espasmosidad está asociada a ictus, traumatismo craneal, esclerosis múltiple, lesión de la columna vertebral o distonía.
28. Utilización según la reivindicación 25, (1) para tratar o prevenir la esquizofrenia, (2) para tratar o prevenir la demencia o (3) para tratar o prevenir el dolor.
29. Utilización según la reivindicación 25, en la que la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Parkinson.
30. Utilización según la reivindicación 25, en la que la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer, la demencia multiinfarto, la demencia por SIDA, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica o el ictus o el traumatismo craneal.
31. Método de síntesis de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, que comprende:
A) hacer reaccionar un compuesto de una de las fórmulas siguientes
80 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L^{1} es un grupo saliente de sustitución nucleófila, con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
81 
\vskip1.000000\baselineskip
o
B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
82 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
83
en la que L^{2} es un grupo saliente de sustitución nucleófila.
32. Método de síntesis de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, que comprende:
A) alquilación reductora de un compuesto de fórmula
84 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
85
en la que R^{1}* se diferencia de R^{1} en que carece del carbono que forma parte del aldehído carbonílico ilustrado,
o
B) alquilación reductora de un compuesto de fórmula
86
con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
87
33. Método de síntesis de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, que comprende la alquilación reductora de R^{d}NH_{2} con un compuesto de fórmula
88
en la que R^{d} y R^{c} son independientemente los mismos definidos para R^{x}, y en la que R^{27} tiene la misma definición que R^{1} excepto que no incluye un nitrógeno, oxígeno o azufre y no incluye ningún doble enlace conjugado con el carbonilo ilustrado anteriormente.
34. Método de síntesis de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, que comprende hacer reaccionar R^{f}OH o R^{f}*SH con un compuesto de fórmula
89
para formar un éter o un tioéter, respectivamente, en el que R^{c}, R^{f} y R^{f}* son independientemente los mismos definidos para R^{x}, en la que R^{27} tiene la misma definición que R^{1} excepto que no incluye un nitrógeno, oxígeno o azufre y no incluye ningún doble enlace en el átomo enlazado al carbono sustituido con L^{5} ilustrado anteriormente y en el que L^{5} es un grupo saliente con sustitución nucleófila.
35. Método según la reivindicación 34, que comprende además la síntesis del compuesto de fórmula
90 
\vskip1.000000\baselineskip
sustituyendo el hidroxilo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
91
con otro grupo saliente con sustitución nucleófila.
36. Método según la reivindicación 35, que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula
92
con un azodicarboxilato en presencia de un compuesto de fosfina.
37. Método de síntesis del compuesto según la reivindicación 1 ó 2, que comprende hacer reaccionar R^{e}M con un compuesto de fórmula
93 
\vskip1.000000\baselineskip
para formar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
94
en la que R^{c} y R^{e} son independientemente los mismos definidos para R^{x}, en la que M es un sustituyente que contiene un metal de manera que R^{e}M es un reactivo organometálico y en la que R^{27} tiene la misma definición que R^{1} excepto que no incluye ningún nitrógeno, oxígeno o azufre ni incluye ningún doble enlace conjugado con el carbonilo ilustrado anteriormente.
38. Método de síntesis de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, que comprende deshidratar un compuesto de fórmula
95 
\vskip1.000000\baselineskip
para formar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
96
en la que C* tiene un doble enlace con un carbono adyacente, y en la que R^{c} y R^{e} son independientemente los mismos definidos para R^{x}, y en la que R^{28} y R^{28}* tienen la misma definición que R^{1} excepto que R^{28}* y R^{28} no incluyen un nitrógeno, oxígeno o azufre.
39. Método de síntesis de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, que comprende la reducción de un compuesto de fórmula
97 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que C* tiene un doble enlace con un carbono adyacente y R^{c} es independientemente el mismo que el definido para R^{x}, para formar un compuesto de fórmula
98
en la que R^{e} es independientemente la misma definida para R^{x}, y en la que R^{28} y R^{28}* tienen la misma definición que R^{1} excepto que R^{28} y R^{28}* no incluyen un nitrógeno, oxígeno o azufre.
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