DE69736441T2 - Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von neurologischen und neuropsychiatrischen erkrankungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von substituierten Aminen, pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von neurologischen und neuropsychiatrischen Störungen.
  • Die synaptische Erregungsübertragung ist eine komplexe Form der intrazellulären Kommunikation, an der eine beträchtliche Anordnung von spezialisierten Strukturen sowohl im prä- als auch im postsynaptischen Neuron beteiligt ist. Hochaffinitäts-Neurotransmitter-Transporter sind eine derartige Komponente, die auf dem präsynaptischen Ende und auf umgebenden Gliazellen angeordnet ist (Kanner und Schuldiner, CRC Critical Reviews in Biochemistry, 22, 1032 (1987)). Transporter sequestrieren Neurotransmitter aus der Synapse, wodurch die Konzentration des Neurotransmitters in der Synapse sowie dessen Verweildauer darin reguliert wird, welche zusammen die Größe der synaptischen Erregungsübertragung beeinflussen. Weiter erhalten Transporter durch das Verhindern der Ausbreitung der Transmitter zu benachbarten Synapsen die Genauigkeit der synaptischen Erregungsübertragung. Außerdem ermöglichen Transporter, indem sie freigesetzte Transmitter in das präsynaptische Ende sequestrieren, die Transmitter-Wiederverwendung.
  • Der Neurotransmitter-Transport hängt von extrazellulärem Natrium und der Spannungsdifferenz über die Membran hinweg ab; unter Bedingungen von intensivem neuronalem Feuern wie z.B. während eines epileptischen Anfalls können Transporter umgekehrt funktionieren, indem sie Neurotransmitter auf Calcium-unabhängige, nicht-exozytotische Weise freisetzen (Attwell et al., Neuron, 11, 401-407 (1993)). Die pharmakologische Modulation von Neurotransmitter-Transportern stellt so ein Mittel zur Modifikation der synaptischen Aktivität bereit, was eine nützliche Therapie für die Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Störungen bereitstellt.
  • Die Aminosäure Glycin ist ein Haupt-Neurotransmitter im zentralen Nervensystem von Säugern, wobei sie sowohl bei inhibitorischen als auch exzitatorischen Synapsen wirkt. Mit Nervensystem sind sowohl die zentralen als auch die peripheren Teile des Nervensystems gemeint. Diese unterschiedlichen Funktionen von Glycin werden durch zwei verschiedene Rezeptor-Typen vermittelt, von denen jeder mit einer anderen Klasse von Glycin-Transportern assoziiert ist. Die inhibitorischen Wirkungen von Glycin werden durch Glycin-Rezeptoren vermittelt, die für das krampfauslösende Alkaloid Strychnin empfindlich sind und so als „Strychnin-empfindlich" bezeichnet werden. Derartige Rezeptoren enthalten einen intrinsischen Chlorid-Kanal, der bei Binden des Glycins an den Rezeptor geöffnet wird; durch Erhöhen der Chlorid-Leitung wird die Schwelle zum Feuern eines Aktionspotentials erhöht. Strychnin-empfindliche Glycin-Rezeptoren werden hauptsächlich im Rückenmark und im Hirnstamm gefunden, und pharmakologische Mittel, welche die Aktivierung derartiger Rezeptoren erhöhen, erhöhen so die inhibitorische Neurotransmission in diesen Regionen.
  • Glycin wirkt bei der exzitatorischen Erregungsübertragung durch Modulation der Wirkungen von Glutamat, dem exzitatorischen Haupt-Neurotransmitter im zentralen Nervensystem. Siehe Johnson und Ascher, Nature, 325, 529-531 (1987); Fletcher et al., Glycine Transmission (Otterson und Storm-Mathisen, Hsg., 1990); S. 193-219. Speziell ist Glycin ein obligatorischer Coagonist bei der Klasse von Glutamat-Rezeptoren, die als N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-Rezeptoren bezeichnet werden. Die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren erhöht die Natrium- und Calcium-Leitung, was das Neuron depolarisiert, wodurch die Wahrscheinlichkeit erhöht wird, dass es ein Aktionspotential feuert. NMDA-Rezeptoren sind weit im ganzen Gehirn verstreut, mit einer besonders hohen Dichte im zerebralen Kortex und in der Hippocampus-Formation.
  • Die molekulare Klonierung hat die Existenz von zwei Klassen von Glycin-Transportern in Säugerhirnen aufgezeigt, die als GlyT-1 und GlyT-2 bezeichnet werden. GlyT-1 wird hauptsächlich im Vorderhirn gefunden, und seine Verteilung entspricht jener der glutamaterger Signalwege und NMDA-Rezeptoren (Smith et al., Neuron, 8, 927-935 (1992)). Molekulares Klonieren hat weiter die Existenz von drei Varianten von GlyT-1 aufgezeigt, die als GlyT-1a, GlyT-1b und GlyT-1c bezeichnet werden (Kim et al., Molecular Pharmacology, 45, 608-617 (1994)), von denen jede eine einzigartige Verteilung im Gehirn und in peripheren Geweben zeigt. Diese Varianten entstehen durch differentielles Spleißen und differentielle Exon-Verwendung und unterscheiden sich in ihren N-terminalen Bereichen. GlyT-2 dagegen wird hauptsächlich im Gehirnstamm und im Rückenmark gefunden, und seine Verteilung entspricht nahezu jener der Strychnin-empfindlichen Glycin-Rezeptoren (Liu et al., J. Biological Chemistry, 268, 22802-22808 (1993); Jursky und Nelson, J. Neurochemistry 64, 1026-1033 (1995)). Diese Daten stehen mit der Ansicht in Einklang, dass GlyT-1 und GlyT-2 durch Regulierung der synaptischen Glycin-Konzentrationen selektiv die Aktivität von NMDA-Rezeptoren bzw. Strychnin-empfindlichen Glycin-Rezeptoren beeinflussen.
  • Man würde so erwarten, dass Verbindungen, welche Glycin-Transporter inhibieren oder aktivieren, die Rezeptor-Funktion ändern und einen therapeutischen Vorteil bei einer Vielfalt von Krankheitszuständen bereitstellen. So kann z.B. die Inhibierung von GlyT-2 verwendet werden, um die Aktivität von Neuronen, die Strychnin-empfindliche Glycin-Rezeptoren aufweisen, über eine Erhöhung der synaptischen Glycin-Konzentrationen zu verringern, was so die Erregungsübertragung der mit Schmerz in Beziehung stehenden (d.h. nozizeptiven) Information im Rückenmark verringert, von der gezeigt worden ist, dass sie durch diese Rezeptoren vermittelt wird. Yaksh, Pain, 37, 111-123 (1989). Zusätzlich kann die Verstärkung der inhibitorischen glycinergen Erregungsübertragung durch Strychnin-empfindliche Glycin-Rezeptoren im Rückenmark verwendet werden, um eine Muskel-Hyperaktivität zu verringern, was bei der Behandlung von Krankheiten oder Zuständen nützlich ist, die mit einer erhöhten Muskelkontraktion einhergehen, wie Spastizität, Myoklonus und Epilepsie (Truong et al., Movement Disorders, 3, 77-87 (1988); Becker, FASEB J., 4, 2767-2774 (1990)). Spastizität, die über die Modulation von Glycin-Rezeptoren behandelt wird, ist mit Epilepsie, Schlaganfall, Kopftrauma, multipler Sklerose, Rückenmarksverletzung, Dystonie und anderen Krankheitszuständen und Verletzungen des Nervensystems verbunden.
  • NMDA-Rezeptoren sind kritisch am Gedächtnis und Lernen beteiligt (Rison und Stanton, Neurosci. Biobehav. Rev. 19, 533-552 (1995); Danysz et al., Behavioral Pharmacol. 6, 455-474 (1995); und weiter scheint die verringerte Funktion von NMDA-vermittelter Nervenerregungsübertragung den Symptomen von Schizophrenie zugrunde zu liegen oder zu diesen beizutragen (Olney und Faber, Archives General Psychiatry, 52, 998-1007 (1996). Demgemäß können Mittel, welche GlyT-1 inhibieren und dadurch die Glycin-Aktivierung von NMDA-Rezeptoren erhöhen, als neue Antipsychotika und Antidemenz-Mittel und zur Behandlung anderer Krankheiten, in denen kognitive Prozesse beeinträchtigt sind, wie Aufmerksamkeits-Defizit-Störungen und organische Gehirnsyndrome, verwendet werden. Umgekehrt ist die Überaktivierung von NMDA-Rezeptoren mit einer Anzahl von Krankheitszuständen, insbesondere dem neuronalen Tod, der mit Schlaganfall und möglicherweise neurodegenerativen Krankheiten, wie Alzheimer, Multiinfarkt-Demenz, AIDS-Demenz, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit; amyotropher Lateralsklerose oder anderen Zuständen, in denen ein neuronaler Zelltod stattfindet, wie Schlaganfall oder Hirntrauma, in Verbindung gebracht worden. Coyle und Puttfarcken, Science, 262, 689-695 (1993); Lipton und Rosenberg, New. Engl. J. of Medicine, 330, 613-622 (1993); Choi, Neuron, 1, 623-634 (1988). So haben pharmakologische Mittel, welche die Aktivität von GlyT-1 erhöhen, die Verringerung der Glycin-Aktivierung von NMDA-Rezeptoren zur Folge, wobei die Wirkung verwendet werden kann, um diese und verwandte Krankheitszustände zu behandeln. Ähnlich können Arzneistoffe, welche direkt die Glycin-Stelle auf den NMDA-Rezeptoren blockieren, verwendet werden, um diese und verwandte Krankheitszustände zu behandeln.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Durch die vorliegende Erfindung wird eine Klasse von Verbindungen identifiziert, welche den Glycin-Transport über den GlyT-1- oder GlyT-2-Transporter inhibieren oder die Vorstufen, wie Prodrugs, für Verbindungen sind, die einen solchen Transport inhibieren, oder die synthetische Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen sind, die einen solchen Transport inhibieren. So stellt die Erfindung eine Klasse von Verbindungen mit der Formel:
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben bereit,
    worin:
    • (1) X Stickstoff oder Kohlenstoff ist und R2 nicht anwesend ist, wenn X Stickstoff ist;
    • (2) R2 (a) Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, (C2-C7)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl oder Dialkylaminocarbonyl ist, worin jedes Alkyl unabhängig C1 bis C6 ist, (b) (wenn R1 nicht Aminoethylen, -O-R8 oder -S-R8* ist) Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder (C2-C7)-Alkanoyloxy umfasst, (c) eine Doppelbindung mit einem benachbarten Kohlenstoff oder Stickstoff von einem aus entweder R1, Rxb oder Ryb bildet oder (d) R2a ist, das durch R2b mit X verknüpft ist, oder (e) Ethylen ist, das eine dritte Verbrückungsstruktur bildet, wie in (2iii)(b)(i) angegeben;
    • (2i) Rx für Rxa steht, das durch Rxb mit X verknüpft ist;
    • (2ii) Ry für Rya steht, das durch Ryb mit X verknüpft ist;
    • (2iii) Rxa, Rya und R2a unabhängig Ar, das Aryl oder Heteroaryl ist, Adamantyl oder ein 5- bis 7-gliedriger nicht-aromatischer Ring mit 0 bis 2 Heteroatomen sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei mindestens eines von Rxa, Rya und R2a Phenyl ist, und worin:
    • (a) Aryl Phenyl oder Naphthyl ist,
    • (b) Heteroaryl einen fünfgliedrigen Ring, einen sechsgliedrigen Ring, einen sechsgliedrigen Ring, der mit einem fünfgliedrigen Ring kondensiert ist, einen fünfgliedrigen Ring, der mit einem sechsgliedrigen Ring kondensiert ist, oder einen sechsgliedrigen Ring, der mit einem sechsgliedrigen Ring kondensiert ist, umfasst, wobei das Heteroaryl aromatisch ist und Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei die verbleibenden Ringatome Kohlenstoff sind,
    • (c) jedes von Rxa, Rya und R2a mit einem von R4, RrO- oder RsS- substituiert oder unabhängig substituiert sein kann, worin jedes von Rq, Rr und Rs unabhängig Ar, Adamantyl oder ein 5- bis 7-gliedriger nicht-aromatischer Ring ist, wie diese Ringstrukturen für Rxa definiert sind, und
    • (d) Rxa, Rya, R2a, Rq, Rr und Rs zusätzlich mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Amidosulfonyl, das bis zu zwei unabhängige N-(C1-C6)-Alkyl-Substitutionen aufweisen kann, Adamantyl, (C1-C12)-Alkyl, (C2-C12)-Alkenyl, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Dialkylamino, worin jedes Alkyl unabhängig C1 bis C6 ist, (C1-C6)-Alkoxy, (C2-C7)-Alkanoyl, (C2-C7)-Alkanoyloxy, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, (C2-C7)-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, das anstelle von Wasserstoff mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Amidino, das unabhängig mit bis zu drei (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert sein kann, oder Methylendioxy oder Ethylendioxy, wobei die zwei Sauerstoffe an benachbarte Positionen der Aryl- oder Heteroaryl-Ringstruktur gebunden sind, wobei das Methylendioxy oder Ethylendioxy mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, wobei:
    • (i.) die Substitutionen von Rxa, Rya und R2a vereinigt sein können, um einen zweite Brücke zwischen zwei von Rxa, Rya und R2a zu bilden, welche umfasst: (1) (C1-C2)-Alkyl oder (C2)-Alkenyl, die unabhängig mit einem oder mehreren (C1-C6)-Alkyl oder durch R2 substituiert sein können, wobei R2 Ethylen ist, um eine dritte Verbrückungsstruktur zu bilden, (2) Schwefel, (3) Sauerstoff, (4) Amino, das anstelle von Wasserstoff mit einem (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (5) Carbonyl, (6) -CH2C(=O)-, das anstelle von Wasserstoff mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (7) -C(=O)-O-, (8) -CH2-O-, das anstelle von Wasserstoff mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (9) -C(=O)N(R24), worin R24 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist, (10) -CH2-NH-, das anstelle von Wasserstoff mit bis zu drei (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, oder (11) -CH=N-, das anstelle von Wasserstoff mit (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, oder worin zwei von Rxa, Rya und R2a direkt durch eine Einfachbindung verknüpft sein können;
    • (2iv) Rxb und R2b unabhängig eine Einfachbindung oder (C1-C2)-Alkylen sind;
    • (2v) Ryb eine Einfachbindung, Oxo, (C1-C2)-Alkylen, Ethenylen oder -CH= (worin die Doppelbindung mit X ausgebildet ist), Thio, Methylenoxy oder Methylenthio oder entweder -N(R6) oder -CH2-N(R6*)- ist, worin R6 und R6* Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl sind, wobei, wenn X Stickstoff ist, X nicht an ein weiteres Heteroatom gebunden ist;
    • (3) R1 umfasst: eine geradkettige aliphatische (C2-C3)-Gruppe; wenn X Kohlenstoff ist, =N-O-(Ethylen), worin die freie Doppelbindung an X geknüpft ist, wobei X Kohlenstoff ist und Ryb kein Heteroatom einschließt, das an X geknüpft ist, -O-R8 oder -S-R8*, worin R8 oder R8* ein Ethylen oder Ethenylen ist und O oder S an X gebunden ist, wobei X Kohlenstoff ist und Ryb kein Heteroatom einschließt, das an X geknüpft ist; Aminoethylen, wobei das Amino an X gebunden ist: worin R1 mit bis zu einem Hydroxy, bis zu einem (C1-C6)-Alkoxy oder bis zu einem (C2-C7)-Alkanoyloxy, mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl, mit bis zu einem Oxo, bis zu einem (C1-C6)-Alkyliden substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass der Hydroxy-, Alkoxy-, Alkanoyloxy- oder Oxo-Substituent nicht an einen Kohlenstoff gebunden ist, der an einen Stickstoff oder Sauerstoff gebunden ist; worin die Alkyl- oder Alkyliden-Substituenten von R1 unter Bildung eines 3- bis 7-gliedrigen nicht-aromatischen Rings verbunden sein können; und worin, wenn X Stickstoff ist, X durch eine Einfachbindung an R1 gebunden ist und der endständige Kohlenstoff von R1, der R2 mit N verknüpft, gesättigt ist;
    • (4) R3 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl oder Phenylalkyl ist, worin das Alkyl C1 bis C6 ist und jedes derartige Phenyl mit den gleichen Substituenten substituiert sein kann, die oben für das Aryl oder Heteroaryl von Rxa definiert wurden; und
    • (5) R4 und R4* unabhängig Wasserstoff sind; und
    • (6) R5 für (CO)NR13R14, (CO)OR15, (CO)SR16, (SO2)NR17R18, (PO)(OR19)(OR20), (CR22)(OR23)(OR24), CN oder Tetrazol-5-yl steht, worin (a) R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 und R20 unabhängig Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das (C3-C8)-Cycloalkyl einschließen kann, wobei der Kohlenstoff, der an den Sauerstoff von R15 oder den Schwefel von R16 gebunden ist, nicht mehr als eine sekundäre Verzweigung aufweist, und (C2-C6)-Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, worin Alkyl C2 bis C6 ist und das Amino mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, Ar-alkyl, worin das Alkyl C1-C6 ist, oder Ar sein können, (b) R22 Wasserstoff oder OR25 ist und (c) R23, R24 und R25 für (C1- C6)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl steht oder, wenn R22 Wasserstoff ist, die Alkyle von R23 und R24 vereinigt sein können, um 1,3-Dioxolan oder 1,3-Dioxan einzuschließen: wobei die Ar-Gruppen von R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22, R23 oder R24 mit Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Amidosulfonyl, das bis zu zwei unabhängige (C1-C6)-N-Alkyl-Substitutionen aufweisen kann, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkylamin, Dialkytamin, worin jedes Alkyl unabhängig C1 bis C6 ist, Amino, (C1-C6)-Alkoxy, (C2-C7)-Alkanoyl, (C2-C7)-Alkanoyloxy, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, (C2-C7)-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, das mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl N-substituiert sein kann, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Amidino, das mit bis zu drei (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, oder Methylendioxy oder Ethylendioxy, wobei die zwei Sauerstoffe an benachbarte Positionen an der Aryl- oder Heteroaryl-Ringstruktur gebunden sind, wobei das Methylendioxy oder Ethylendioxy mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann; worin R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoff einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der ein zusätzliches Heteroatom enthalten kann, das aus Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist; und wobei die folgenden Maßgaben gelten: wenn R15 Wasserstoff ist und R1 Propylen ist, dann gilt mindestens eines der Folgenden: (1) sowohl Rx als auch Ry sind nicht p-Fluorphenyl, (2) eines von Rx und Ry schließt ein Heteroaryl ein, (3) Ry ist Ar-(C1-C2)-alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Ar-thio, Ar-methylthio, Ar-N(R6)- oder Ar-CH2-N(R6-)-, (4) R2 ist R2aR2b-, (5) R2* ist nicht Wasserstoff oder (6) R3 ist nicht Wasserstoff; wenn R15 Wasserstoff ist und R1 Ethylen ist oder X-R1 Prop-1-enylen ist, dann gilt mindestens eines der Folgenden: (1) ein Aryl von mindestens einem von Rx und Ry ist mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest substituiert, (2) eines von Rx und Ry umfasst ein Heteroaryl, (3) Ry ist Ar-(C1-C2)-Alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Arthio, Ar-methylthio, Ar-N(R6)- oder Ar-CH2-N(R6*)-, (4) R2 Ist R2aR2b-, (5) R2* ist nicht Wasserstoff oder (6) R3 ist nicht Wasserstoff; wenn R5 für C(O)NR13R14 steht, worin R13 und R14 Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl sind, dann gilt mindestens eines der Folgenden: (1) ein Aryl von mindestens einem von Rx und Ry ist mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest substituiert, (2) eines von Rx und Ry umfasst ein Heteroaryl, (3) Ry ist Ar-(C1-C2)-alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Ar-thio, Ar-methylthio, Ar-N(R6)- oder Ar-CH2-N(R6*)-, (4) R2 ist R2aR2b-, (5) R2* ist nicht Wasserstoff, (6) R3 ist nicht Wasserstoff oder (7) R1 ist nicht Ethylen; wobei, wenn R2 Phenyl oder p-Methylphenyl ist, mindestens eines der Folgenden zutrifft: (1) die Aryle von Rx und Ry sind nicht mit p-Methylphenyt oder p-Methoxyphenyl substituiert, (2) ein Aryl von mindestens einem von Rx und Ry ist mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest substituiert, (3) eines von Rx und Ry umfasst ein Heteroaryl, (4) Ry ist Ar-(C1-C2)-alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Ar-thio, Ar-methylthio, Ar-N(R6)- oder Ar-CH2-N(R6*)- oder (5) R1 ist nicht Aminoethylen, OR8 oder SR8*; wobei, wenn R2a für p-Methoxyphenyl steht, mindestens eines der Folgenden zutrifft: (1) ein Ar von mindestens einem von Rx und Ry ist mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest substituiert, (2) Ry ist Ar-(C1-C2)-alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Ar-thio, Ar-methylthio, Ar-N(R6)- oder Ar-CH2-N(R6*)-, oder (3) R1 ist nicht OR8 oder SR8*.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Verbindung mit der folgenden Formel:
    Figure 00070001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben,
    worin:
    • (1) C* ein substituierter Kohlenstoff ist;
    • (2) R2 (a) Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, (C2-C7)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl oder Dialkylaminocarbonyl ist, worin jedes Alkyl unabhängig C1 bis C6 ist, (b) (wenn R1 nicht Aminoethylen, -O-R8 oder -S-R8* ist) Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder (C2-C7)-Alkanoyloxy umfasst, (c) mit einem benachbarten Kohlenstoff oder Stickstoff von entweder R1, Rxb, Rxb eine Doppelbindung bildet, (d) R2a ist, das durch R2b mit C* verknüpft ist, oder (e) Ethylen ist, das eine dritte Verbrückungsstruktur bildet, wie in (2iii)(b)(i) angegeben;
    • (2i) Rx für Rxa steht, das durch Rxb an C* geknüpft ist;
    • (2ii) Ry für Rya steht, das durch Ryb an C* geknüpft ist;
    • (2iii) Rxa, Rya und R2a unabhängig Ar, das Phenyl oder Naphthyl ist, oder ein 5- bis 7-gliedriger nicht-aromatischer Ring mit 0 Heteroatomen sind, worin:
    • (a) jedes von Rxa und Rya unabhängig mit einem von Rq, RrO- oder RsS- substituiert sein kann, worin jedes von Rq, Rr und Rs unabhängig Ar oder Adamantyl ist, und
    • (b) Rxa, Rya, R2a, Rq, Rr und Rs mit einem oder mehreren Substituenten substituiert oder zusätzlich substituiert sein können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Amidosulfonyl, das bis zu zwei unabhängige N-(C1-C6)-Alkyl-Substitutionen aufweisen kann, (C1-C12)-Alkyl, (C2-C12)-Alkenyl, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Dialkylamino, worin jedes Alkyl von Dialkylamino unabhängig C1 bis C6 ist, (C1-C6)-Alkoxy, (C2-C7)-Alkanoyl, (C2-C7)-Alkanoyloxy, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, (C2-C7)-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, das anstelle von Wasserstoff mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (C1-C6)-Alkylsulfonyl oder Amidino, das unabhängig mit bis zu drei (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, worin:
    • (i.) die Substituenten von Rxa und Rya vereinigt sein können, um eine zweite Brücke zwischen Rxa und Rya zu bilden, die umfasst: (1) Methylen oder Ethylen, wobei das Methylen oder Ethylen mit einem R2 substituiert sein kann, wenn R2 Ethylen ist, um die dritte Verbrückungsstruktur zu bilden, oder (2) -CH=CH-, oder worin Rxa und Rya durch eine Einfachbindung verbunden sein können;
    • (2iv) Rxb und R2b unabhängig eine Einfachbindung oder (C1-C2)-Alkylen sind;
    • (2v) Ryb eine Einfachbindung, Oxa, (C1-C2)-Alkylen, Ethenylen oder -CH= (worin die Doppelbindung mit C* ausgebildet ist), Thia, Methylenoxy oder Methylenthio oder entweder -N(R6) oder -CH2N(R6*)- ist, worin R6 und R6* Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl sind;
    • (3) R1 umfasst: eine geradkettige aliphatische (C2-C3)-Gruppe; =N-O-(Ethylen), worin die ungepaarte Doppelbindung an C* geknüpft ist; -O-R8 oder -S-R8*, worin R8 oder R8* Ethylen oder Ethenylen ist und O oder S an C* gebunden ist; Aminoethylen, worin das Amino an C* gebunden ist; wobei R1 mit bis zu einem Hydroxy, bis zu einem (C1-C6)-Alkoxy oder bis zu einem (C2-C7)-Alkanoyloxy, mit zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl, mit bis zu einem Oxo, bis zu einem (C1-C6)-Alkyliden substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass der Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkanoyloxy- oder Oxo-Substituent nicht an einen Kohlenstoff gebunden ist, der an einen Stickstoff oder Sauerstoff gebunden ist; und wobei die Alkyl- oder Alkyliden-Substituenten von R1 unter Bildung eines 3- bis 7-gliedrigen nicht-aromatischen Rings verknüpft sein können;
    • (4) R3(a) Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl oder Phenylalkyl ist, worin das Alkyl C1 bis C6 ist und das Phenyl oder Phenyl von Phenylalkyl mit den gleichen Substituenten substituiert sein kann, die oben für das Phenyl von Rxa definiert wurden, (b) – R12C(Rxx)(Ryy)(R11) ist, worin R12 an N gebunden ist, Rxx unabhängig das gleiche wie Rx ist, Ryy unabhängig das gleiche wie Ry ist, R11 unabhängig das gleiche wie R2 ist und R12 unabhängig das gleiche wie R1 ist;
    • (5) R4 und R4* unabhängig Wasserstoff sind oder (C1-C6)-Alkyl sind oder eines von R4 und R4* (C1-C6) Hydroxyalkyl sein kann; und
    • (6) R5 für (CO)NR13R14, (CO)OR15, (CO)SR16, (CO2)NR17R18, (PO)(OR19)(OR20), (CR22)(OR23)(OR24), CN oder Tetrazol-5-yl steht, worin (a) R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 und R20 unabhängig sind: Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das (C3-C8)-Cycloalkyl einschließen kann, wobei der Kohlenstoff, der an den Sauerstoff von R15 oder den Schwefel von R16 gebunden ist, nicht mehr als eine sekundäre Verzweigung aufweist, und (C2-C6)-Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, worin das Alkyl C2 bis C6 ist und das Amino mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkylen substituiert sein kann, Ar-alkyl, worin das Alkyl C1-C6 ist, oder Ar, (b) R22 Wasserstoff oder OR25 ist und R23, R24 und R25 für (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, Benzy oder Acetyl stehen oder die Alkyle von R23 und R24 vereinigt sein können, um 1,3-Dioxolan oder 1,3-Dioxan einzuschließen: worin die Phenyl- oder Naphthylgruppen von R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22, R23 oder R24 mit Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Amidosulfonyl, das bis zu zwei unabhängige N-(C1-C6)-Alkyl-Substitutionen aufweisen kann, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkylamin, Dialkylamin, worin jedes Alkyl unabhängig C1 bis C6 ist, Amino, (C1-C6)-Alkoxy, (C2-C7)-Alkanoyl, (C2-C7)-Alkanoyloxy, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, (C2-C7)-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, das mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl N-substituiert sein kann, (C1-C6)-Alkylsulfonyl oder Amidino, das mit bis zu drei (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, worin R13 und R14 zusammen mit dem angeknüpften Stickstoff einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können; und wobei weiter die folgenden Maßgaben zutreffen: wenn R15 Wasserstoff ist und R1 Propylen ist, dann gilt mindestens eines der Folgenden: (1) sowohl Rxa als auch Rya sind nicht p-Fluorphenyl, (2) Ry ist Ar-alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Ar-thio, Ar-methylthio, Ar-N(R6)- oder Ar-CH2-N(R6*)-, (3) R2 ist R2aR2b-, (4) R2 ist nicht Wasserstoff oder (5) R3 ist nicht Wasserstoff; wenn R15 Wasserstoff ist und R1 Ethylen ist oder C*R1 Prop-1-enylen ist, dann gilt mindestens eines der Folgenden: (1) ein Aryl von mindestens einem von Rxa und Rya ist mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest substituiert, (2) Ry ist Ar-alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Ar-thio, Ar-methylthio, Ar-N(R6)- oder Ar-CH2-N(R6*)-, (3) R2 ist R2aR2b-, (4) R2 ist nicht Wasserstoff oder (5) R3 ist nicht Wasserstoff; wenn R5 für C(O)NR13R14 steht, worin R13 und R14 Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl sind, dann gilt mindestens eines der Folgenden: (1) ein Aryl von mindestens einem von Rx und Ry ist mit einem von Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom verschiedenen Rest substituiert, (2) Ry ist Ar-alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Ar-thio, Ar-methylthio, Ar-N(R6)- oder Ar-CH2-N(R6*)-, (3) R2 ist RxaR2aR2b-, (4) R2 ist nicht Wasserstoff, (5) R3 ist nicht Wasserstoff oder (6) R1 ist nicht Ethylen; wenn R2a Phenyl oder p-Methylphenyl ist, dann gilt mindestens eines der Folgenden: (1) die Aryle von Rx und Ry sind nicht mit p-Methylphenyl oder p-Methoxyphenyl substituiert, (2) ein Aryl von mindestens einem von Rx und Ry ist mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest substituiert, (3) Ry ist Ar-alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Ar-thio, Armethylthio, Ar-N(R6)- oder Ar-CH2-N(R6*)-, oder (4) R1 ist nicht Aminoethylen, OR8 oder SR8*; wenn R2a für p-Methoxyphenyl steht, dann gilt mindestens eines der Folgenden: (1) ein Ar von mindestens einem von Rx und Ry ist mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest substituiert, (2) Ry ist Ar-alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Ar-thio, Ar-methylthio, Ar-N(R6)- oder Ar-CH2-N(R6*)- oder (3) R1 ist nicht OR8 oder SR8*.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist A) mindestens eines von Rxa, Rya und R2a mit Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, (C3-C8)-Alkyl, R4, RrO-, RsS-substituiert, ist (B) R3 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl oder Phenylalkyl, worin das Alkyl C1 bis C6 ist und jedes derartige Phenyl mit den gleichen Substituenten substituiert sein kann, die oben für das Aryl oder Heteroaryl von Rxa definiert wurden, oder (C) die Ringstrukturen von Rxa, Rya und R2a, einschließlich deren Substituenten, ansonsten mindestens zwei aromatische Ringstrukturen einschließen, die zusammen 15 bis 20 Ringatome einschließen.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist mindestens eines von Rxa, Rya und R2a mit Fluor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano oder (C3-C8)-Alkyl substituiert.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist mindestens eines von Rxa, Rya und R2a mit R4, RrO- oder RsS- substituiert.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist Ryb Oxy, Methylenoxy, Thio oder Methylenthio. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist Ryb Oxy oder Thio.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht Rs für (CO)NR13R14, (CO)OR15 oder (CO)SR16.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R15 für (C2-C6)-Alkyl, (C2-C4)-Hydroxyalkyl, Phenyl, Phenylalkyl, worin das Alkyl (C1-C3) ist, oder Aminoalkyl, worin das Alkyl (C2-C6) ist und das Amino mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C3)-Alkylen substituiert sein kann, wobei das Phenyl oder das Phenyl des Phenylalkyls substituiert sein kann.
  • R15 ist bevorzugt Wasserstoff.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R4 Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl und ist R4* Wasserstoff.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist mindestens eines von Rxa, Rya und R2a ein Heteroaryl, das Diazolyl, Triazolyl, Tretrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiolyl, Diazinyl, Triazinyl, Benzoazolyl, Benzodiazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzoxolyl, Benzothiolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzodiazinyl, Benzotriazinyl, Pyridyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Indolyl, Isoindolyl oder Pyrimidyl umfasst.
  • Bevorzugt steht R1 für -O-R* oder -S-R8*.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die zweite Brücke zwischen zwei Rxa, Rya und R2a L und genügt der folgende Formel:
    Figure 00100001
    worin A und B Aryl- oder Heteroarylgruppen von Rxa bzw. Rya sind.
  • Bevorzugt bilden Rxa-Rxb-, Rya-Ryb- und X:
    Figure 00110001
    ... worin Y eine Kohlenstoff, der durch eine Einfach- oder Doppelbindung an ein R1 gebunden ist, oder ein Stickstoff ist, der an R1 gebunden ist, und wobei R21 entweder (i.) eine Einfachbindung vervollständigt, die zwei Aryl- oder Heteroarylringe von Rx und Ry verknüpft, (ii.) für (C1-C2)-Alkylen oder -Alkenylen steht, (iii.) Schwefel ist oder (iv.) Sauerstoff ist und worin Rx und Ry substituiert sein können, wie oben angegeben.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R21 für CH2CH2 oder CH=CH.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Alkylendioxy-Substitution von Rxa, Rya und R2a wie folgt:
    Figure 00110002
    worin das Alkylendioxy mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C3)-Alkyl substituiert sein kann.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können Rxa und Rya zusammen mit bis zu sechs Substituenten substituiert sein, können R2a, R4, Rr und Rs mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein, wobei die Anwesenheit von jedem von R4, Rr oder Rs als Substitution der jeweiligen Ringstruktur von Rxa, Rya und R2a angesehen wird.
  • Bevorzugt ist ein Phenyl von R3 mit bis zu drei Substituenten substituiert.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das Aryl, Heteroaryl, Aryl von Arylalkyl oder das Heteroaryl von Heteroarylalkyl von R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 oder R20 mit bis zu drei Substituenten substituiert.
  • Bevorzugt ist die oben definierte Verbindung ein optisch reines Enantiomer.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
    • (1) ist R2 Wasserstoff,
    • (2) sind Rxa und Rya beide Phenyl und ist mindestens eines von Rxa und Rya mit einem aus Phenyl, Phenoxy oder Phenylthio substituiert,
    • (3) ist Rxb eine Einfachbindung und ist Ryb eine Einfachbindung oder Oxa und
    • (4) steht R5 für (CO)NR13R14 oder (CO)OR15, worin R13, R14 und R15 unabhängig Wasserstoff; (C1-C8)-Alkyl, das ein (C3-C8)-Cycloalkyl einschließen kann, wobei der Kohlenstoff, der an den Sauerstoff von OR15 geknüpft ist, nicht mehr als eine sekundäre Verzweigung aufweist; (C2-C6)-Hydroxyalkyl oder Aminoalkyl sind, worin das Alkyl C2 bis C6 ist und das Amino mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkylen oder Phenylalkylen substituiert sein kann, wobei das Alkyl (C1-C6) ist und das Phenyl mit Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Amidosulfonyl, das bis zu zwei unabhängige (C1-C6)-N-Alkyl-Substitutionen aufweisen kann, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkylamin, Dialkylamin, worin jedes Alkyl unabhängig (C1-C6) ist, Amino, (C1-C6)-Alkoxy, (C2-C7)-Alkanoyl, (C2-C7)-Alkanoyloxy, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, (C2-C7)-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, das mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Amidino, das mit bis zu drei (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann.
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche die oben dargestellte Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • In der pharmazeutischen Zusammensetzung liegt die Verbindung von Anspruch 1 oder 2 in einer wirksamen Menge für:
    • (1) Behandlung oder Verhütung von Schizophrenie,
    • (2) Verbesserung der Behandlung oder Verhütung von Demenz,
    • (3) Behandlung oder Verhütung von Epilepsie,
    • (4) Behandlung oder Verhütung von Spastizität,
    • (5) Behandlung oder Verhütung von Muskelspasmus,
    • (6) Behandlung oder Verhütung von Schmerzen,
    • (7) Verhütung von Nervenzellentod nach Schlaganfall,
    • (8) Verhütung von Nervenzellentod bei einem Lebewesen, das an einer neurodegenerativen Krankheit leidet,
    • (9) Behandlung oder Verhütung von Stimmungsstörungen,
    • (10) Verbesserung des Gedächtnisses oder Lernens oder
    • (11) Behandlung oder Verhütung von Lernstörungen
    vor.
  • Die Erfindung zieht auch die Verwendung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00120001
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben,
    worin:
    • (1) X Stickstoff oder Kohlenstoff ist und R2 nicht anwesend ist, wenn X Stickstoff ist;
    • (2) R2 (a) Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, (C2-C7)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl oder Dialkylaminocarbonyl ist, worin jedes Alkyl unabhängig C1 bis C6 ist, (b) (wenn R1 nicht Aminoethylen, -O-R8 oder -S-R8* ist) Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder (C2-C7)-Alkanoyloxy umfasst, (c) eine Doppelbindung mit einem benachbarten Kohlenstoff oder Stickstoff von einem aus entweder R1, Rxb oder Ryb bildet oder (d) R2a ist, das durch R2b mit X verknüpft ist, oder (e) Ethylen ist, das eine dritte Verbrückungsstruktur bildet, wie in (2iii)(b)(i) angegeben;
    • (2i) Rx für Rxa steht, das durch Rxb mit X verknüpft ist;
    • (2ii) Ry für Rya steht, das durch Ryb mit X verknüpft ist;
    • (2iii) Rxa, Rya und R2a unabhängig Ar, das Aryl oder Heteroaryl ist, Adamantyl oder ein 5- bis 7-gliedriger nicht-aromatischer Ring mit 0 bis 2 Heteroatomen sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei mindestens eines von Rxa, Rya und R2a Phenyl ist, und worin:
    • (a) Aryl Phenyl oder Naphthyl ist,
    • (b) Heteroaryl einen fünfgliedrigen Ring, einen sechsgliedrigen Ring, einen sechsgliedrigen Ring, der mit einem fünfgliedrigen Ring kondensiert ist, einen fünfgliedrigen Ring, der mit einem sechsgliedrigen Ring kondensiert ist, oder einen sechsgliedrigen Ring, der mit einem sechsgliedrigen Ring kondensiert ist, umfasst, wobei das Heteroaryl aromatisch ist und Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei die verbleibenden Ringatome Kohlenstoff sind,
    • (c) jedes von Rxa, Rya und R2a mit einem von Rq, RrO- oder RsS- substituiert oder unabhängig substituiert sein kann, worin jedes von Rq, Rr und Rs unabhängig Ar, Adamantyl oder ein 5- bis 7-gliedriger nicht-aromatischer Ring ist, wie diese Ringstrukturen für Rxa definiert sind, und
    • (d) Rxa, Rya, R2a, R4, Rr und Rs zusätzlich mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Amidosulfonyl, das bis zu zwei unabhängige N-(C1-C6)-Alkyl-Substitutionen aufweisen kann, Adamantyl, (C1-C12)-Alkyl, (C2-C12)-Alkenyl, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Dialkylamino, worin jedes Alkyl unabhängig C1 bis C6 ist, (C1-C6)-Alkoxy, (C2-C7)-Alkanoyl, (C2-C7)-Alkanoyloxy, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, (C2-C7)-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, das anstelle von Wasserstoff mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Amidino, das unabhängig mit bis zu drei (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert sein kann, oder Methylendioxy oder Ethylendioxy, worin die zwei Sauerstoffe an benachbarte Positionen der Aryl- oder Heteroaryl-Ringstruktur gebunden sind, wobei das Methylendioxy oder Ethylendioxy mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, wobei:
    • (i.) die Substitutionen von Rxa, Rya und R2a vereinigt sein können, um einen zweite Brücke zwischen zwei von Rxa, Rya und R2a zu bilden, welche umfasst: (1) (C1-C2)-Alkyl oder (C2)-Alkenyl, die unabhängig mit einem oder mehreren (C1-C6)-Alkyl oder durch R2 substituiert sein können, wobei R2 Ethylen ist, um eine dritte Verbrückungsstruktur zu bilden, (2) Schwefel, (3) Sauerstoff, (4) Amino, das anstelle von Wasserstoff mit einem (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (5) Carbonyl, (6) -CH2C(=O)-, das anstelle von Wasserstoff mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (7) -C(=O)-O-, (8) -CH2-O-, das anstelle von Wasserstoff mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (9) -C(=O)N(R24), worin R24 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist, (10) -CH2-NH-, das anstelle von Wasserstoff mit bis zu drei (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, oder (11) -CH=N-, das anstelle von Wasserstoff mit (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, oder worin zwei von Rxa, Rya und R2a direkt durch eine Einfachbindung verknüpft sein können;
    • (2iv) Rxb und R2b unabhängig eine Einfachbindung oder (C1-C2)-Alkylen sind;
    • (2v) Ryb eine Einfachbindung, Oxo, (C1-C2)-Alkylen, Ethenylen oder -CH= (worin die Doppelbindung mit X ausgebildet ist), Thio, Methylenoxy oder Methylenthio oder entweder -N(R6) oder -CH2-N(R6*)- ist, worin R6 und R6* Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl sind, wobei, wenn X Stickstoff ist, X nicht an ein weiteres Heteroatom gebunden ist;
    • (3) R1 umfasst: eine geradkettige aliphatische (C2-C3)-Gruppe; wenn X Kohlenstoff ist, =N-O-(Ethylen), worin die freie Doppelbindung an X geknüpft ist, wobei X Kohlenstoff ist und Ryb kein Heteroatom einschließt, das an X geknüpft ist, -O-R8 oder -S-R8*, worin R8 oder R8* ein Ethylen oder Ethenylen ist und O oder S an X gebunden ist, wobei X Kohlenstoff ist und Ryb kein Heteroatom einschließt, das an X geknüpft ist; Aminoethylen, wobei das Amino an X gebunden ist: worin R1 mit bis zu einem Hydroxy, bis zu einem (C1-C6)-Alkoxy oder bis zu einem (C2-C7)-Alkanoyloxy, mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl, mit bis zu einem Oxo, bis zu einem (C1-C6)-Alkyliden substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass der Hydroxy-, Alkoxy-, Alkanoyloxy- oder Oxo-Substituen nicht an einen Kohlenstoff gebunden ist, der an einen Stickstoff oder Sauerstoff gebunden ist; worin die Alkyl- oder Alkyliden-Substituenten von R1 unter Bildung eines 3- bis 7-gliedrigen nicht-aromatischen Rings verbunden sein können; und worin, wenn X Stickstoff ist, X durch eine Einfachbindung an R1 gebunden ist und der endständige Kohlenstoff von R1, der R2 mit N verknüpft, gesättigt ist;
    • (4) R3 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl oder Phenylalkyl ist, worin das Alkyl C1 bis C6 ist und jedes derartige Phenyl mit den gleichen Substituenten substituiert sein kann, die oben für das Aryl oder Heteroaryl von Rxa definiert wurden; und
    • (5) R4 und R4* unabhängig Wasserstoff sind; und
    • (6) R5 für (CO)NR13R14, (CO)OR15, (CO)SR16, (SO2)NR17R18, (PO)(OR19)(OR20) (CR22)(OR23)(OR24), CN oder Tetrazol-5-yl steht, worin (a) R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 und R20 unabhängig Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das (C3-C8)-Cycloalkyl einschließen kann, wobei der Kohlenstoff, der an den Sauerstoff von R15 oder den Schwefel von R16 gebunden ist, nicht mehr als eine sekundäre Verzweigung aufweist, und (C2-C6)-Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, worin Alkyl C2 bis C6 ist und das Amino mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, Ar-alkyl, worin das Alkyl C1-C6 ist, oder Ar sein können, (b) R22 Wasserstoff oder OR25 ist und (c) R23, R24 und R25 für (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl steht oder, wenn R22 Wasserstoff ist, die Alkyle von R23 und R24 vereinigt sein können, um 1,3-Dioxolan oder 1,3-Dioxan einzuschließen: wobei die Ar-Gruppen von R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22, R23 oder R24 mit Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Amidosulfonyl, das bis zu zwei unabhängige (C1-C6)-N-Alkyl-Substitutionen aufweisen kann, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkylamin, Dialkylamin, worin jedes Alkyl unabhängig C1 bis C6 ist, Amino, (C1-C6)-Alkoxy, (C2-C7)-Alkanoyl, (C2-C7)-Alkanoyloxy, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, (C2-C7)-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, das mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl N-substituiert sein kann, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Amidino, das mit bis zu drei (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, oder Methylendioxy oder Ethylendioxy, wobei die zwei Sauerstoffe an benachbarte Positionen an der Aryl- oder Heteroaryl-Ringstruktur gebunden sind, wobei das Methylendioxy oder Ethylendioxy mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann; worin R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoff einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der ein zusätzliches Heteroatom enthalten kann, das aus Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist;
    für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung von Schizophrenie, (2) zur Behandlung oder Verhütung von Demenz, (3) zur Behandlung oder Verhütung von Epilepsie, (4) zur Behandlung oder Verhütung von Spastizität, (5) zur Behandlung oder Verhütung von Muskelspasmus, (6) zur Behandlung oder Verhütung von Schmerzen, (7) zur Verhütung von Nervenzellentod nach Schlaganfall, (8) zur Verhütung von Nervenzellentod bei einem Lebewesen, das an einer neurodegenerativen Krankheit leidet, (9) zur Behandlung oder Verhütung von Stimmungsstörungen, (10) zur Verbesserung des Gedächtnisses oder Lernens oder (11) zur Behandlung oder Verhütung von Lernstörungen in Betracht.
  • Bevorzugt ist (A) mindestens eines von Rxa, Rya und R2a mit Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, (C3-C8)-Alkyl, Rq, RrO-, RsS- substituiert, ist (B) R3 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl oder Phenylalkyl, worin das Alkyl C1 bis C6 ist und jedes derartige Phenyl mit den gleichen Substituenten substituiert sein kann, die für das Aryl oder Heteroaryl von Rxa definiert sind, oder (C) umfassen ansonsten die Ringstrukturen von Rxa, Rya und R2a, einschließlich deren Substituenten, mindestens zwei aromatische Ringstrukturen, die zusammen 15 bis 20 Ringatome einschließen. Beispiele für bevorzugte Strukturen unter Punkt (C) umfassen A45, A53, A56, A57, A60-5, A73-74, A78-81, A86-89, A93-96, A99, A100, A102, A105-106, A108-109, A116, A122-123 und A176. Bevorzugt ist mindestens eines von Rxa, Rya und R2a mit Fluor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano oder (C3-C8)-Alkyl substituiert. Bevorzugt sind Rxa, Rya und R2a mit Rq, RrO- oder RsS-substituiert. Bevorzugt ist ein Aryl oder Heteroaryl von mindestens einem aus Rxa, Rya und R2a Phenyl. Bevorzugt ist Ryb Oxa, Methylenoxy, Thia, Methylenthia. Bevorzugt steht Ryb für Oxa oder Thia. Bevorzugst steht R5 für (CO)NR13R14, (CO)OR15 oder (CO)SR16.
  • In einer Ausführungsform steht R15 für (C2-C6)-Alkyl, (C2-C4)-Hydroxyalkyl, Phenyl, Phenylalkyl, worin das Alkyl C1-C3 ist, oder Aminoalkyl, worin das Alkyl C2-C6 ist und das Amino mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C3)-Alkylen substituiert sein kann, wobei das Phenyl oder das Phenyl von Phenylalkyl wie oben angegeben substituiert sein kann. Bevorzugt steht n für null. Bevorzugt ist R15 Wasserstoff. Bevorzugt ist R4 Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl und ist R4* Wasserstoff. Bevorzugt ist mindestens eines von Rxa, Rya und R2a ein Heteroaryl, das Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiolyl, Diazinyl, Triazinyl, Benzoazolyl, Benzodiazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzoxolyl, Benzothiolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzodiazinyl, Benzotriazinyl, Pyridyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Indolyl, Isoindolyl oder Pyrimidyl umfasst. Bevorzugt steht R1 für -O-R8 oder -S-R8*. Bevorzugt ist die zweite Brücke zwischen zwei von Rxa, Rya und R2a (von Abschnitt (2iii)(d)(i.)) L und genügt der folgenden Formel:
    Figure 00160001
    worin A und B Aryl- oder Heteroarylgruppen von Rxa bzw. Rya sind. Bevorzugt bilden Rxa-Rxb-, Rya-Ryb- und X:
    Figure 00160002
    worin Y ein Kohlenstoff, der durch eine Einfachbindung an R1 gebunden ist, oder ein Stickstoff ist, der an R1 gebunden ist, und worin R21 entweder (i.) eine Einfachbindung vervollständigt, die zwei Aryl- oder Heteroarylringe von Rx und Ry verknüpft, (ii.) (C1-C2)-Alkylen oder -Alkenylen ist, (iii.) Schwefel ist oder (iv.) Sauerstoff ist und worin Rx und Ry wie oben angegeben substituiert sein können. Bevorzugt steht R21 für CH2CH2 oder CH=CH. Bevorzugt ist die Alkylendioxy-Substitution von Rxa, Ryya, R2a, Rq, Rr oder R5 wie folgt:
    Figure 00160003
    worin das Alkylendioxy mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C3)-Alkyl substituiert sein kann.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform können Rxa und Rya zusammen mit bis zu sechs Substituenten substituiert sein, können R2a, Rq, Rr und Rs mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein, wobei die Anwesenheit von jedem von R4, Rr oder Rs als Substitution der jeweiligen Ringstruktur von Rxa, Rya und R2a angesehen wird. Bevorzugt ist ein Phenyl von R3 mit bis zu drei Substituenten substituiert. Bevorzugt ist die Verbindung ein optisch reines Enantiomer (d.h. mindestens 80 % ee, bevorzugt mindestens etwa 90 % ee, bevorzugter mindestens etwa 95 % ee). Bevorzugt ist die Verbindung Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Bevorzugt liegt die Verbindung der Zusammensetzung in einer wirksamen Menge für:
    • (1) Behandlung oder Verhütung von Schizophrenie,
    • (2) Verbesserung der Behandlung oder Verhütung von Demenz,
    • (3) Behandlung oder Verhütung von Epilepsie,
    • (4) Behandlung oder Verhütung von Spastizität,
    • (5) Behandlung oder Verhütung von Muskelspasmus,
    • (6) Behandlung oder Verhütung von Schmerzen,
    • (7) Verhütung von Nervenzellentod nach Schlaganfall,
    • (8) Verhütung von Nervenzellentod in einem Lebewesen, das an einer neurodegenerativen Krankheit leidet,
    • (9) Behandlung oder Verhütung von Stimmungsstörungen, wie Depression,
    • (10) Verbesserung von Gedächtnis oder Lernen oder
    • (11) Behandlung oder Verhütung von Lernstörungen
    vor.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren (1) zur Behandlung oder Verhütung von Schizophrenie, umfassend die Verabreichung einer zur Behandlung oder Verhütung von Schizophrenie wirksamen Menge einer Verbindung, (2) zur Behandlung oder Verhütung von Demenz, umfassend die Verabreichung einer für die Behandlung oder Verhütung von Demenz wirksamen Menge einer Verbindung, (3) zur Behandlung oder Verhütung von Epilepsie, umfassend die Verabreichung einer für die Behandlung oder Verhütung von Epilepsie wirksamen Menge einer Verbindung, (4) zur Behandlung oder Verhütung von Spastizität, umfassend die Verabreichung einer für die Behandlung oder Verhütung von Spastizität wirksamen Menge einer Verbindung, (5) zur Behandlung oder Verhütung von Muskelspasmus, umfassend die Verabreichung einer zur Behandlung oder Verhütung von Muskelspasmus wirksamen Menge einer Verbindung, (6) zur Behandlung oder Verhütung von Schmerzen, umfassend die Verabreichung einer zur Behandlung oder Verhütung von Schmerzen wirksamen Menge einer Verbindung, (7) zur Verhütung von Nervenzellentod nach Schlaganfall, umfassend die Verabreichung einer für die Verhütung von Nervenzellentod wirksamen Menge einer Verbindung, (8) zur Verhütung von Nervenzellentod in einem Lebewesen, das an einer neurodegenerativen Krankheit leidet, (9) zur Behandlung oder Verhütung von Stimmungsstörungen, wie Depression, (10) zur Verbesserung von Gedächtnis oder Lernen oder (11) zur Behandlung oder Verhütung von Lernstörungen bereit, umfassend die Verabreichung einer für diese Behandlung, Verhütung oder Verbesserung wirksamen Menge einer Verbindung der Formel XI oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin die Substituenten wie oben definiert sind, außer dass sich R25 von R1 dadurch unterscheidet, dass es eine geradkettige aliphatische C4-Gruppe sein kann. Bevorzugt liegt die behandelte oder verhütete Spastizität in Verbindung mit Eplepsie, Schlaganfall, Kopftrauma, multipler Sklerose, Rückenmarksverletzung oder Dystonie vor. Bevorzugt ist die verhütete oder behandelte neurodegenerative Krankheit Alzheimer-Krankheit, Multiinfarkt-Demenz, AIDS-Demenz, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose oder Schlaganfall oder Kopftrauma (wie es einen Nervenzellentod zur Folge haben kann).
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Erfindung bereit, umfassend:
    • (A) Umsetzen einer Verbindung mit einer der folgenden Formeln
      Figure 00180001
      worin L1 eine Abgangsgruppe bei nukleophiler Substitution ist, mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00180002
      oder
    • (B) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00180003
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00180004
      in der L2 eine Abgangsgruppe bei nukleophiler Substitution ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Erfindung bereit, umfassend:
    • A) die reduktive Alkylierung einer Verbindung der Formel
      Figure 00190001
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00190002
      worin sich R1* von R1 unterscheidet, indem ihm der Kohlenstoff fehlt, der Teil des veranschaulichten Aldehydcarbonyls ist, oder
    • B) die reduktive Alkylierung einer Verbindung der Formel
      Figure 00190003
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00190004
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Erfindung bereit, umfassend die reduktive Alkylierung von RdNH2 mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00200001
    in der Rd und Rc unabhängig die gleichen sind wie für Rx definiert und in der R27 die gleiche Definition wie R1 aufweist, außer dass es keinen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel einschließt und keine Doppelbindungen einschließt, die mit dem oben veranschaulichten Carbonyl konjugiert sind.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Erfindung bereitgestellt, umfassend die Umsetzung von RfOH oder Rf*SH mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00200002
    um einen Ether bzw. einen Thioether zu bilden,
    worin Rf und Rf* unabhängig die gleichen sind wie für Rx definiert, worin R27 die gleiche Definition wie R1 aufweist, außer dass es keinen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel einschließt und keine Doppelbindungen an dem Atom einschließt, das an den oben veranschaulichten L5-substituierten Kohlenstoff gebunden ist, und worin L5 eine Abgangsgruppe bei einer nukleophilen Substitution ist.
  • Verfahren nach Anspruch 28, weiter umfassend das Synthetisieren der Verbindung der Formel
    Figure 00200003
    durch Ersetzen des Hydroxyls der Formel
    Figure 00200004
    durch eine andere Abgangsgruppe bei nukleophiler Substitution. Bevorzugt umfasst das Verfahren das Umsetzten einer Verbindung mit der Formel
    Figure 00210001
    mit einem Azodicarboxylat in Anwesenheit einer Phosphin-Verbindung.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Erfindung bereitgestellt, umfassend das Umsetzen von ReM mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00210002
    um eine Verbindung der Formel
    Figure 00210003
    zu bilden, worin Re und Rc unabhängig die gleichen sind wie für Rx definiert, worin M ein metallhaltiger Substituent ist, so dass ReM ein organometallisches Reagens ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Erfindung bereit, umfassend das Dehydratisieren einer Verbindung der Formel
    Figure 00210004
    um eine Verbindung der Formel
    Figure 00210005
    zu bilden, worin C* (der tertiäre Kohlenstoff, der mit einem benachbarten "*" markiert ist) eine Doppelbindung mit einem benachbarten Kohlenstoff aufweist und worin Re und Rc unabhängig die gleichen sind wie für Rx definiert und worin R28 und R28* die gleiche Definition wie R1 aufweisen, außer dass R28 und R28* kein Heteroatom einschließen.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt Erfindung ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Erfindung bereit, umfassend die Reduktion einer Verbindung der Formel
    Figure 00220001
    in der C* eine Doppelbindung mit einem benachbarten Kohlenstoff aufweist und Rc unabhängig das gleiche ist wie für Rx definiert, um eine Verbindung der Formel
    Figure 00220002
    zu bilden.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung bereit, die verwendet werden kann, um die Verbindung der Erfindung zu synthetisieren, wobei das Verfahren das Synthese der Verbindung der Formel:
    Figure 00220003
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00220004
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00220005
    umfasst, worin L3 eine Abgangsgruppe bei einer nukleophilen Substitution ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Erfindung bereit, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 00230001
    mit Ar-Q umfasst, worin Ar Aryl, das mit einer Elektronen-abziehenden Gruppe substituiert ist, oder Heteroaryl ist, das mit einer Elektronen-abziehenden Gruppe substituiert ist, und worin Q Halogenid (bevorzugt Fluor oder Chlor) ist, um
    Figure 00230002
    zu bilden.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung bereit, die verwendet werden kann, um die Verbindung der Erfindung zu synthetisieren, wobei das Verfahren die Synthese einer Verbindung der Formel X
    Figure 00230003
    umfasst, indem man eine Verbindung der Formel:
    Figure 00230004
    mit RdNHSO2Ar umsetzt. Das Verfahren kann weiter die Überführung der Verbindung der Formel X in:
    Figure 00230005
    umfassen.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung bereit, die verwendet werden kann, um die Verbindung der Erfindung zu synthetisieren, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 00240001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00240002
    umfasst, um eine Verbindung der Formel
    Figure 00240003
    zu bilden.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung bereit, die verwendet werden kann, um die Verbindung der Erfindung zu synthetisieren, wobei das Verfahren die Synthese der Verbindung der Formel:
    Figure 00240004
    umfasst, wobei die Synthese die Reduktion des Ketons einer Verbindung der Formel
    Figure 00240005
    umfasst.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
  • 1 stellt mehrere Reaktionen dar, die bei der Synthese der Verbindungen der Erfindung verwendet werden können.
  • 2 stellt repräsentative Synthesen dar, die bei der Herstellung von Verbindungen der Erfindung verwendet werden.
  • 3 zeigt zusätzliche repräsentative Synthesen, die bei der Herstellung von Verbindungen der Erfindung verwendet werden.
  • 4 zeigt zusätzliche repräsentative Synthesen, die bei der Herstellung von Verbindungen der Erfindung verwendet werden.
  • DEFINITIONEN
  • Die folgenden Ausdrücke sollen die nachstehend angegebene Bedeutung aufweisen:
    • • Träger Träger sind pharmazeutisch annehmbare organische oder anorganische Trägersubstanzen, die für parenterale, enterale (z.B. orale oder Inhalations-) oder topische Anwendungen geeignet sind und nicht schädlich mit den aktiven Zusammensetzungen reagieren. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Gummi arabicum, Benzylalkohole, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose, Amylose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Kieselsäure, Hydroxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen.
    • • Wirksame Menge Die Bedeutung von "wirksamer Menge" wird vom Klinikern anerkannt, schließt aber eine Menge ein, die wirksam ist, um (1) eines oder mehrere Symptome der Krankheit, die behandelt werden soll, zu verringern, verbessern oder zu beseitigen, (2) eine pharmakologische Änderung zu induzieren, die für die Krankheit, die behandelt werden soll, relevant ist, oder um (3) die Häufigkeit des Auftretens einer Krankheit zu verhindern oder zu verringern.
    • • Nervenzellentod-Verhütung Nervenzellentod wird "verhütet", wenn es eine Verringerung der Menge an Zelltod gibt, von dem erwartet worden wäre, dass er stattgefunden hätte, wenn nicht einer Verbindung der Erfindung verabreicht worden wäre.
    • • Oxosubstitution Bezugnahmen auf Oxo als "Substituent" beziehen sich auf "=O"-Substitutionen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • Die Verbindungen der Erfindung werden allgemein gemäß einem der folgenden Syntheseschemata hergestellt, obwohl alternative Schemata vom gewöhnlichen Fachmann erkannt werden.
  • Reaktion 1
    Figure 00260001
  • Reaktion 2
    Figure 00260002
  • In der Reaktion 1 oder Reaktion 2 sind L1 und L2 gute Abgangsgruppen bei der nukleophilen Substitution, wie ein Halogenid, insbesondere ein Bromid, ein Tosylat, ein Brosylat (p-Brombenzolsulfonat) und dergleichen. Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumcarbonat oder eines tertiären Amins, wie Diisopropylethylamin, durchgeführt. Wenn die Abgangsgruppe ein Halogenid ist, wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines Iodidsalzes, wie Kaliumiodid, durchgeführt. Geeignete organische Lösungen umfassen zum Beispiel Methanol, Dioxan, Acetonitril oder Dimethylformamid. Die Reaktion 1 wird günstig bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50°C bis etwa 100°C durchgeführt. Die Reaktion 2 wird günstig in einem Temperaturbereich von etwa 15°C bis etwa 40°C durchgeführt. Das Vermeiden von höheren Temperaturen trägt dazu bei, die Bildung von zusätzlichen Alkylierungsprodukten zu verringern. Der gewöhnliche Fachmann erkennt, dass die Reaktion 2 mit Verbindungen durchgeführt werden sollte, denen der Ring C fehlt.
  • Reaktion 3
    Figure 00270001
  • Reaktion 4
    Figure 00270002
  • In der Reaktion 3 genügt R1* der Definition von R1, außer der Abwesenheit des Kohlenstoffs, der ein Teil einer Aldehydgruppe in dem Ausgangsmaterial ist. Die reduktive Alkylierung der Reaktion 3 oder Reaktion 4 kann durch mehrere bekannte Verfahren bewirkt werden (siehe zum Beispiel "Reductive Alkylation", W.S. Emerson in Organic Reactions, Bd. 4, John Wiley & Sons, 1948, S. 174 und folgende) einschließlich der Umsetzung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie Palladium auf Kohle, Umsetzung mit Natriumcyanoborhydrid oder Reaktion mit Natriumtriacetoxyborhydrid, wenn Gruppen vorliegen, die gegenüber einer katalytischen Hydrierung labil sind. Man erkennt, dass ein Schift-Basen-Zwischenprodukt bei der Reaktion gebildet wird, wobei die Schift-Base reduziert wird, um die Verknüpfung zu bilden. Das Schift-Basen-Zwischenprodukt kann isoliert und dann in einer getrennten Reaktion reduziert werden. Die Lösungsmittelwahl variiert mit solchen Faktoren wie der Löslichkeit der Ausgangsmaterialien, dem Grad, in dem das Lösungsmittel die Dehydratisierungsreaktion unter Bildung der Schiff-Base begünstigt, und der Eignung des Lösungsmittels im Reduktionsverfahren. Geeignete Lösungsmittel bei der Verwendung einer katalytischen Hydrierung, um die Schift-Base zu reduzieren, umfassen Ethanol. Geeignete Lösungsmittel bei der Verwendung eines Borhydrids zur Reduktion der Schiff-Base umfassen alkoholische Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol. In einigen Fällen kann ein Trocknungsverfahren während der Umsetzung verwendet werden, um die Dehydratisierungsreaktion zu fördern, welche die Schiff-Base bildet, die reduziert wird. Derartige Trocknungsverfahren umfassen das Refluxieren unter ausgewählten Bedingungen zur Entfernung von Wasser als Azeotrop oder die Verwendung von Molekularsieben oder anderen Trocknungsreagenzien. Geeignete Reaktionstemperaturen umfassen den Bereich von etwa 20°C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
  • In der in 1 gezeigten Reaktion 5 ist Rc unabhängig gleich wie für Rx definiert. Das Ausgangsmaterial 1 kann zum Beispiel unter Verwendung der Chemie von Reaktion 13 (ähnlich der Reaktion 1) wie folgt synthetisiert werden: Reaktion 13:
    Figure 00280001
    worin R27 die gleiche Definition wie R1 aufweist, außer dass es keinen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel einschließt und keine Doppelbindungen einschließt, die mit dem oben veranschaulichten Carbonyl konjugiert sind, und worin L3 eine gute Abgangsgruppe bei der nukleophilen Substitution ist, wie ein Halogenid, insbesondere ein Bromid, ein Tosylat, ein Brosylat (p-Brombenzolsulfonat) und dergleichen. In der in 1 gezeigten Reaktion 5 wird Rd-NH2 unter Bedingungen, die eine reduktive Alkylierung bewirken, wie für die Reaktion 3 und die Reaktion 4 beschrieben, mit 1 umgesetzt, was II ergibt, Rd ist unabhängig gleich wie für Rx definiert. Alternativ kann II über die Reaktion 18 durch Umsetzung von Rd-NH2 mit VIII unter den für die Reaktion 1 beschriebenen Bedingungen synthetisiert werden.
  • In der in 1 gezeigten Reaktion 6 ist Re unabhängig gleich wie für Rx definiert. In der Reaktion 6 wird I mit einem organometallischen Reagens, wie einem Aryllithium oder einem Aryl- oder Arylalkyl-Grignard-Reagens unter Bildung von III umgesetzt, wie zum Beispiel in Abschnitt 5.1.2 von Cary und Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part 2, Plenum, New York, 1977, S. 170-180, und den darin zitierten Literaturstellen beschrieben. Diese Reaktion wird nachstehend in mehr Einzelheit für die Synthese der Verbindung A32 (Schritt 2 von Beispiel 5A) beschrieben. Der Fachmann ist sich darüber im Klaren, dass in einigen Fällen, in denen R5 einen Ester einschließt, das organometallische Reagens mit der Estergruppe reagieren kann; in jenen Fällen, in denen die Ausbeute des gewünschten Produkts zu gering ist, kann das Lösungsmittel, das organometallische Reagens oder die Estersubstitution variiert werden.
  • In der in 1 gezeigten Reaktion 7 wird III Bedingungen unterzogen, die für die Dehydratisierung zur Bildung der Doppelbindung von IV geeignet sind. Derartige Bedingungen sind zum Beispiel jene, die in H. Weiland, Ber. 45: 484 und folgende (1912) beschrieben sind, wobei III mit Acetanhydrid refluxiert wird. In der Veranschaulichung bildet sich die Doppelbindung mit dem benachbarten Kohlenstoff von R27. Die Doppelbindung bildet sich typisch in dieser Orientierung, wenn Rc und Re Aryl oder Heteroaryl sind und der benachbarte Kohlenstoff von R27 gesättigt und nicht vollständig substituiert ist, aber andere Orientierungen sind möglich, abhängig von der Zusammensetzung von Rc, Re und R27.
  • In der in 1 gezeigten Reaktion 8 wird IV unter Bildung von V zum Beispiel unter Verwendung irgendeines einer Anzahl von bekannten Verfahren zur Reduktion von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, wie der katalytischen Hydrierung in Anwesenheit eines geeigneten Hydrierungskatalysators, reduziert. Ein Beispiel für dieses Verfahren ist nachstehend für die Verbindung A4 (Beispiel 10) beschrieben.
  • In der in 1 gezeigten Reaktion 9 wird III zum Beispiel mit Acetanhydrid in Anwesenheit eines Acylierungskatalysators, wie 4-Dimethylaminopyridin, acyliert. In diesem Zusammenhang sollte R3 nicht Wasserstoff sein, obwohl ein Wasserstoffsubstituent nach der Reaktion 9 unter Verwendung einer geeigneten Schutzgruppe, um den Stickstoff zu maskieren, an dieser Position wiederhergestellt werden kann.
  • In der in 1 gezeigten Reaktion 10 wird die Keton-Einheit von 1 zum Beispiel durch irgendeines einer Anzahl von bekannten Verfahren zur selektiven Reduktion von Ketonen, wie der Reaktion mit Lithiumtri-tert-butoxyaluminiumhydrid, reduziert. Ein Beispiel für dieses Verfahren ist nachstehend für die Herstellung der Verbindung A31 (Schritt 1 von Beispiel 8A) beschrieben.
  • Bei der in 1 gezeigten Reaktion 11 wird das Hydroxyl von VII durch Umsetzung von VII mit beispielsweise Thionylchlorid oder Thionylbromid durch eine Abgangsgruppe L5 ersetzt, wobei die Abgangsgruppe zum Beispiel Chlor oder Brom ist. Ein Beispiel für dieses Verfahren ist nachstehend für die Herstellung der Verbindung A31 (Schritt 2 von Beispiel 8A) beschrieben.
  • Bei der in 1 gezeigten Reaktion 12 ist Rf unabhängig gleich wie für Rx definiert. VIII wird mit RfOH in Anwesenheit einer Base wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid umgesetzt. Alternativ kann das Thio-haltige Analogon von IX durch Umsetzung von VIII mit RfSH synthetisiert werden. Ein Beispiel für dieses Verfahren ist nachstehend bei der Synthese der Verbindung A31 (Schritt 3 von Beispiel 8A) beschrieben. Die Umwandlungen der Reaktionen 11 und 12 können zum Beispiel durch eine Mitzunobu-Reaktion in einem einzigen Gefäß durchgeführt werden, wie im Beispiel 8C, Schritt 1, und 8D, Schritt 2, beschrieben. Alternativ kann VII direkt mit einem Arylhalogenid oder -chlorid, bevorzugt einem Arylfluorid oder -chlorid, unter Bildung von IX umgesetzt werden, wie in den U.S. Patenten Nr. 5,166,437 und 5,362,886 beschrieben. Man erkennt, dass das in dieser Reaktion verwendete Arylhalogenid typisch eine Elektronen-abziehende Gruppe aufweist, welche die Reaktion erleichtert, wie eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe in der para-Position. 1-Fluornaphthalin ist ebenfalls für diese Reaktion geeignet, da der Ring, der an den Fluor-substituierten Ring kondensiert ist, die Elektronen-abziehende Gruppe ist.
  • In der Reaktion 19 wird VII mit RdNHSO2Ar umgesetzt, was X liefert, wie zum Beispiel in Beispiel 8C, Schritt 1, beschrieben. In der Reaktion 20 wird X in II überführt, wie zum Beispiel in Beispiel 8C, Schritt 2, beschrieben.
  • Eine Anzahl von anderen wohlbekannten synthetischen Vorgehensweisen kann verwendet werden. Zum Beispiel können Säuren durch die Hydrolyse der entsprechenden Ester gebildet werden. Amin-Derivate können durch die Alkylierung von primären, sekundären oder tertiären Aminen gebildet werden. Eine Anzahl von Doppelbindungs-haltigen Verbindung kann unter Bildung der entsprechenden Einfachbindung hydriert werden. Die N-Oxid-Verbindungen der Erfindung werden typisch durch bekannte Verfahren aus dem entsprechenden tertiären Stickstoff gebildet.
  • In einigen Fällen kann es erforderlich sein, die oben umrissenen Chemie zu modifizieren, zum Beispiel durch die Verwendung von Schutzgruppen, um Nebenreaktionen aufgrund von reaktiven Gruppen, wie reaktiven Gruppen, die in heterocyclischen Ringen enthalten oder als Substituenten angebracht sind, zu verhindern.
  • Verbindungen der Erfindung können auch durch Anpassung der klassischen Lösungschemie, die oben umrissen wurde, an Festphasen-Synthesetechniken hergestellt werden. Zum Beispiel können R13, R15, R16, R17 und R20 von Wasserstoff verschiedene Reste sein, die ein funktionalisiertes Harz oder einen geeignet gewählten Linker darstellen, der an dem funktionalisierten Harz angebracht ist. Der Linker und die funktionelle Gruppe, die durch R5 dargestellt werden, sollten unter den für die oben beschriebenen Reaktionen verwendeten Bedingungen stabil sein. Die Verbindungen der Erfindung, in denen R13, R15, R16, R17 oder R20 Wasserstoff ist, werden dann von dem Harz oder dem Linker abgespalten, was den Rest des Moleküls intakt lässt. Zum Beispiel wurde die Festphasen-Synthese von Peptoiden [Oligo(N-substituierten Glycinen)] unter Verwendung von Roboter-Synthetisierern von Zuckermann et al., J. Am. Chem. Soc., 114, 10646-10647, (1992), und Spellmeyer et al., WO 95/04072, beschrieben. Unter analogen Bedingungen kann die Acylierungsreaktion von Rink-Amidpolystyrol-Harz mit Bromessigsäure in Anwesenheit von N,N'-Diisopropylcarbodiimid, gefolgt von der Verdrängung des Broms durch N-substituiertes Amin (Reaktion 2) und Spaltung, N-substituierte Glycinamide (R13 und R14 sind Wasserstoff) liefern.
  • Unter Verwendung der hierin beschriebenen Reaktionen, einschließlich der Hydrolyse von Estern, Alkylierung von Aminen oder Hydrierungsreaktionen sind die folgenden Verbindungen der Erfindung synthetisiert werden:
    Figure 00310001
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    Figure 00470001
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    Figure 00490001
  • Die Verbindung A12 ist ein Bisalkylierungs-Nebenprodukt der Synthese von A9 unter Verwendung der Reaktion I.
  • Die Verbindungen der Erfindung, die =N-O- enthalten, können zum Beispiel durch Alkylierung eines Amins (wie Sarcosin oder Glycin) mit O-(2-Nalogenethyl)alkanonoximen hergestellt werden, die durch Kondensation von Alkanolen mit Hydroxylamin, gefolgt von O-Alkylierung (wie mit 1,2-Dihalogenethan), hergestellt werden können.
  • Man wird erkennen, dass zahlreiche Salzformen der hierin beschriebenen Verbindungen erhältlich und zur Verwendung in der Erfindung oder bei des Synthese von Verbindungen der Erfindung geeignet sind. Die Erfindung zieht in Betracht, dass in gewissen Fällen, bei denen Stereoisomere erhältlich sind, ein solches Isomer aktiver sein kann als ein anderes. In einem derartigen Fall ist es wünschenswert, die spezielle isomere Form zu isolieren. Die Erfindung umfasst natürlich sowohl das spezielle Stereoisomer als auch racemische Mischungen. Wie hierin beschrieben, können auch chemische Ansätze, ausgehend von beispielsweise kommerziell erhältlichen, optisch reinen Ausgangsmaterialien (oder unter Verwendung enantioselektiver Reaktionen hergestellt), verwendet werden, um optisch reine Versionen der Verbindungen der Erfindung zu synthetisieren. Man wird erkennen, dass derartige optisch reine Verbindungen innerhalb der Erfindung liegen. Der enantiomere Überschuss ("ee") kann durch Reinigungstechniken wie Kristallisation oder Chromatographie auf chiralen Trägern verbessert werden. Der enantiomere Überschuss kann durch eine Anzahl von analytischen Techniken, einschließlich NMR, Messungen der optischen Drehung und geeigneter Chromatographie, quantitativ bestimmt werden.
  • Zusätzlich werden verwandte Verbindungen in den zwei U.S. Patentanmeldungen beschrieben, die gleichzeitig mit einer Stammanmeldung hiervon als U.S. Serial Nr. 081655,912 (Docket Nr. 317743-106, Ognyanov et al.), U.S. Serial Nr. 08/655,847 (Docket Nr. 317743-107, Ognyanov et al.), U.S. Serial Nr. 08/807,682 (PHARMACEUTICAL FOR TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC AND NEUROLOGICAL DISORDERS, Docket Nr. 317743-106A, Ognyanov et al.) und U.S. Serial Nr. 081307,681 (PHARMACEUTICAL FOR TREATING OF NEUROLOGICAL AND NEUROPSYCHIATRIC DISORDERS, Docket Nr. 317743-107A, Ognyanov et al.) eingereicht wurden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform gilt mindestens eines der Folgenden:
    Wenn R15 Wasserstoff ist und R1 Propylen ist, dann gilt mindestens eines [bevorzugt mindestens zwei, bevorzugter mindestens drei] der Folgenden: (1) sowohl Rx als auch Ry sind nicht p-Fluorphenyl, (2) eines von Rx und Ry umfasst ein Heteroaryl, (3) Ry ist Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, Arylmethoxy, Heteroarylmethoxy, Arylthio, Heteroarylthio, Arylmethylthio, Heteroarylmethylthio, Ar-N(R6)- oder Ar-CH2-N(R6*)-, (4) R2 ist RxaRxb-, (5) R2* ist nicht Wasserstoff, (6) R3 ist nicht Wasserstoff, (7) n steht für 1 oder (8) R3 und R4 bilden den Ring Q;
    wenn R15 Wasserstoff ist und R1 Ethylen ist oder X-R1 Prop-1-enylen ist, dann gilt mindestens eines [bevorzugt mindestens zwei, bevorzugter mindestens drei] der Folgenden: (1) ein Aryl von mindestens einem von Rx und Ry ist mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest substituiert, (2) eines von Rx und Ry umfasst ein Heteroaryl, (3) Ry ist Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, Arylmethoxy, Heteroarylmethoxy, Arylthio, Heteroarylthio, Arylmethylthio, Heteroarylmethylthio, Ar-N(R6)- oder Ar-CH2-N(R6*)-, (4) R2 ist RxaRxb-, (5) R2* ist nicht Wasserstoff, (6) R3 ist nicht Wasserstoff, (7) n steht für 1 oder (8) R3 und R4 bilden den Ring Q;
    wenn R5 für C(O)NH2 steht, dann gilt mindestens eines [bevorzugt mindestens zwei, bevorzugter mindestens drei] der Folgenden: (1) ein Aryl von mindestens einem von Rx und Ry ist mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest substituiert, (2) eines von Rx und Ry umfasst ein Heteroaryl, (3) Ry ist Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, Arylmethoxy, Heteroarylmethoxy, Arylthio, Heteroarylthio, Arylmethylthio, Heteroarylmethylthio, Ar-N(R6)- oder Ar-CH2-N(R6*)-, (4) R2 ist RxaRxb-, (5) R2* ist nicht Wasserstoff, (6) R3 ist nicht Wasserstoff, (7) n steht für 1, (8) R3 ist nicht Ethylen oder (9) R3 und R4 bilden den Ring Q;
    wenn R13 Wasserstoff ist und R14 für (3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-4-yl)methylen steht, dann gilt mindestens eines [bevorzugt mindestens zwei, bevorzugter mindestens drei) der Folgenden: (1) ein Aryl von mindestens einem von Rx und Ry ist mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest substituiert, (2) eines von Rx und Ry umfasst ein Heteroaryl, (3) Ry ist Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, Arylmethoxy, Heteroarylmethoxy, Arylthio, Heteroarylthio, Arylmethylthio, Heteroarylmethylthio, Ar-N(R6)- oder Ar-CH2-N(R6*)-, (4) R2 ist RxaRxb-, (5) R2* ist nicht Wasserstoff, (6) R3 ist nicht Ethyl, (7) n steht für 1 oder (8) R3 und R4 bilden den Ring Q; und
    wenn R2 Phenyl, p-Methylphenyl oder p-Methoxyphenyl ist, dann gilt mindestens eines [bevorzugt mindestens zwei, bevorzugter mindestens drei) der Folgenden: (1) die Aryle von Rx und Ry sind nicht mit p-Methylphenyl oder p-Methoxyphenyl substituiert, (2) ein Aryl von mindestens einem von Rx und Ry ist mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest substituiert, (3) eines von Rx und Ry umfasst ein Heteroaryl, (4) Ry ist Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, Arylmethoxy, Heteroarylmethoxy, Arylthio, Heteroarylthio, Arylmethylthio, Heteroarylmethylthio, Ar-N(R6)- oder Ar-CH2-N(R6*)-, (5) R1 ist nicht Aminoethylen, OR8 oder SR8*, (6) n steht für 1 oder (7) R3 und R4 bilden den Ring Q.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Verfahren insbesondere zur Behandlung oder Verhütung von Epilepsie oder Spastizität oder zur Verbesserung des Gedächtnisses stimmt die Verbindung mit dem obigen Absatz (f) überein.
  • Die Glycin-Transportergene und ihre jeweiligen Genprodukte sind für die Rückspeicherung von Glycin aus dem synaptischen Spalt in präsynaptische Nervenenden oder Gliazellen verantwortlich, was so die Wirkung von Glycin beendet. Neurologische Störungen oder Zustände, die mit einer fehlgesteuerten Glycin-Rezeptoraktivität verbunden sind oder die mit therapeutischen Mitteln behandelt werden könnten, welche die Glycin-Rezeptoraktivität modulieren, umfassen Spastizität (Becker, FASEB Journal, 4, 2767-2774 (1990)) und die Schmerzwahrnehmung (Yaksh, Pain, 37, 111-123 (1989)). Zusätzlich wechselwirkt Glycin mit den N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-Rezeptoren, die mit Lern- und Gedächtnisstörungen und gewissen klinischen Zuständen, wie Epilepsie, Alzheimer- und anderen mit Wahrnehmung in Beziehung stehenden Krankheiten und Schizophrenie, in Verbindung gebracht worden sind. Siehe Rison und Stanton, Neurosci. Biobehav. Rev., 19, 533-552 (1995); Danysz et al., Behavioral Pharmacol., 6, 455-474 (1995).
  • Verbindungen, die den GlyT-1-vermittelten Glycin-Transport inhibieren, erhöhen die Glycin-Konzentrationen an NMDA-Rezeptoren, wobei diese Rezeptoren unter anderen Orten im Vorderhirn angeordnet sind. Diese Konzentrationssteigerung erhöht die Aktivität der NMDA-Rezeptoren, wodurch Schizophrenie gemildert wird und die kognitive Funktion verstärkt wird. Alternativ können Verbindungen, die direkt mit der Glycin-Rezeptorkomponente des NMDA-Rezeptors wechselwirken, die gleiche oder ähnliche Wirkungen wie die Erhöhung oder Verringerung der Verfügbarkeit von extrazellulärem Glycin aufweisen, welche durch die Inhibierung bzw. Steigerung der GlyT-1-Aktivität verursacht wird. Siehe z.B. Pitkänen et al., Eur. J. Pharmacol., 253, 125-129 (1994); Thiels et al., Neuroscience, 46, 501-509 (1992) und Kretschmer und Schmidt, J. Neurosci., 16, 1561-1569 (1996). Verbindungen, die den GlyT-2-vermittelten Glycin-Transport inhibieren, erhöhen die Glycin-Konzentrationen an Rezeptoren, die hauptsächlich im Stammhirn und Rückenmark angeordnet sind, wobei Glycin als Inhibitor der synaptischen Erregungsübertragung wirkt. Diese Verbindungen sind gegen Epilepsie, Schmerzen und Spastizität, Myospasmus und andere derartige Zustände wirksam. Siehe z.B. Becker, FASEB J., 4, 2767-2774 (1990) und Yaksh, Pain, 37, 111-123 (1989).
  • Die Verbindungen der Erfindung werden z.B. oral, sublingual, rektal, nasal, vaginal, topisch (einschließlich der Verwendung von Pflastern oder anderen transdermalen Zufuhrvorrichtungen), auf dem Lungenweg durch Verwendung eines Aerosols oder parenteral verabreicht, einschließlich beispielsweise intramuskulär, subkutan, intraperitoneal, intraarteriell, intravenös oder intrathekal. Die Verabreichung kann mittels einer Pumpe für eine periodische oder kontinuierliche Zufuhr geschehen. Die Verbindungen der Erfindung werden allein oder in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff gemäß pharmazeutischer Standardpraxis verabreicht. Für die orale Verabreichungsweise werden die Verbindungen der Erfindung in Form von Tabletten, Kapseln, Trochisken, Kaugummi, Pastillen, Pulvern, Sirupen, Elixieren, wässrigen Lösungen und Suspensionen und dergleichen verwendet. Im Fall von Tabletten umfassen Träger, die verwendet werden, Lactose, Natriumcitrat und Salze von Phosphorsäure. Verschiedene Sprengmittel, wie Stärke, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat und Talkum, werden üblicherweise in Tabletten verwendet. Für die orale Verabreichung in Kapsel-Form sind nützliche Verdünnungsmittel Lactose und Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht. Falls gewünscht, werden gewisse Süßungsmittel und/oder Geschmacksmittel zugesetzt. Für die parenterale Verabreichung werden gewöhnlich sterile Lösungen der Verbindungen der Erfindung hergestellt, und die pHs der Lösungen werden geeignet eingestellt und gepuffert. Für die intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration an gelösten Stoffen so gesteuert werden, dass das Präparat isoton gemacht wird. Für die okulare Verabreichung können Salben oder tropfbare Flüssigkeiten durch in der Technik bekannte okulare Zufuhrsysteme, wie Applikatoren oder Augentropfpipetten, zugeführt werden. Derartige Zusammensetzungen können Mucomimetika, wie Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat, Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylalkohol, Konservierungsmittel, wie Sorbinsäure, EDTA oder Benzylchromchlorid, und die üblichen Mengen an Verdünnungsmitteln und/oder Trägern einschließen. Für die Lungenverabreichung werden Verdünnungsmittel und/oder Träger so ausgewählt, dass sie die Bildung eines Aerosols ermöglichen.
  • Suppositorien-Formen der Verbindungen der Erfindung sind für die vaginale, urethrale und rektale Verabreichung nützlich. Derartige Suppositorien sind im Allgemeinen aus einer Mischung von Substanzen aufgebaut, die bei Raumtemperatur fest ist, aber bei Körpertemperatur schmilzt. Die üblicherweise verwendeten Substanzen zur Schaffung derartiger Vehikel umfassen Theobromaöl, glycerinierte Gelatine, hydrierte Pflanzenöle, Mischungen von Polyethylenglycolen mit verschiedenem Molekulargewicht und Fettsäureester von Polyethylenglyol. Siehe Remingtons's Pharmaceutical Sciences, 16. Aufl., Mack Publishing, Easton, PA, 1980, S. 1530-1533, für eine weitere Erörterung von Suppositorien-Dosierungsformen. Analoge Gele oder Cremes können für vaginale, urethrale und rektale Verabreichungen verwendet werden.
  • Zahlreiche Verabreichungsvehikel eröffnen sich dem gewöhnlichen Fachmann, einschließlich ohne Beschränkung Formulierungen mit langsamer Freisetzung, liposomaler Formulierungen und Polymermatrizes.
  • Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung umfassen jene, die von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure, und organischen Säuren, wie z.B. Wein-, Essig-, Citronen-, Äpfel-, Milch-, Fumar-, Benzoe-, Glycol-, Glucon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Arylsulfonsäuren, abgeleteitet sind. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung umfassen jene, die von den nicht-toxischen Metallen wie Natrium oder Kalium, den Ammoniumsalzen und Organoaminosalzen, wie Triethylamin-Salzen, abgeleitet sind. Zahlreiche geeignete derartige Salze sind dem gewöhnlichen Fachmann bekannt.
  • Der Arzt oder sonstige Gesundheitsfachmann kann die geeignete Dosis und das Behandlungsschema auf der Grundlage des Gewichts, Alters und des physischen Zustands des Patienten wählen. Die Dosierungen werden im Allgemeinen so gewählt, dass ein Serumspiegel der Verbindungen der Erfindung zwischen etwa 0,01 μg/cm3 und etwa 1000 μg/cm3, bevorzugt zwischen etwa 0,1 μg/cm3 und etwa 100 μg/cm3 aufrechterhalten wird. Für die parenterale Verabreichung beträgt ein alternatives Maß einer bevorzugten Menge etwa 0,001 mg/kg bis etwa 10 mg/kg (alternativ etwa 0,01 mg/kg bis etwa 10 mg/kg), bevorzugter werden etwa 0,01 mg/kg bis etwa 1 mg/kg (etwa 0,1 mg/kg bis etwa 1 mg/kg) verabreicht. Für die oralen Verabreichungen beträgt ein alternatives Maß der bevorzugten Verabreichungsmenge etwa 0,001 mg/kg bis etwa 10 mg/kg (etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg), bevorzugter etwa 0,01 mg/kg bis etwa 1 mg/kg (etwa 0,1 mg/kg bis etwa 1 mg/kg). Für die Verabreichung in Suppositoriumsform beträgt ein alternatives Maß der bevorzugten Verabreichungsmenge etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg, bevorzugter etwa 0,1 mg/kg bis etwa 1 mg/kg.
  • Zur Verwendung bei Tests bezüglich der Aktivität bei der Inhibierung des Glycin-Transports sind eukaryotische Zellen, bevorzugt QT-6-Zellen, die von Wachtel-Fibroblasten abstammen, transfiziert worden, um eine der drei bekannten Varianten von humanem GlyT-1, nämlich GlyT-1a, GlyT-1b oder GlyT-1c, oder humanes GlyT-2 zu exprimieren. Die Sequenzen dieser GlyT-1-Transporter sind in Kim et al., Molec. Pharm., 45: 608-617, 1994, beschrieben, außer dass die Sequenz, die den äußerste N-Terminus von GlyT-1a kodiert, lediglich aus der entsprechenden, von der Ratte abgeleiteten Sequenz gefolgert wurde. Es ist nun bestätigt worden, dass diese N-terminale Protein-kodierende Sequenz jener entspricht, die von Kim et al. gefolgert wurde. Die Sequenz des humanen GlyT-2 ist von Albert et al., US-Anmeldung Nr. 08/700,013, eingereicht am 20. August 1996, welche hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen wird, beschrieben worden. Geeignete Expressionsvektoren umfassen unter anderem pRc/CMV (Invitrogen), den Zap Express Vector (Stratagene Cloning Systems, LaJolla, CA; nachstehend „Stratagene"), den pBk/CMV- oder pBk-RSV-Vektor (Stratagene), Bluescript II SK +/-Phagemid-Vektoren (Stratagene), LacSwitch (Stratagene), pMAM und pMAM neo (Clontech). Ein geeigneter Expressionsvektor ist in der Lage, die Expression der eingeschlossenen GlyT-DNA in einer geeigneten Wirtszelle, bevorzugt einer Nicht-Säuger-Wirtszelle, die eukaryotisch, fungal oder prokaryotisch sein kann, zu begünstigen. Derartige bevorzugte Wirtszellen umfassen Amphien-, Vogel-, Fisch-, Insekten- und Reptilienzellen.
  • Wie oben erörtert, weisen die Verbindungen der Erfindung eine Anzahl von pharmakologischen Wirkungen auf. Die relative Wirksamkeit der Verbindungen kann auf eine Anzahl von Weisen bestimmt werden, einschließlich der folgenden.
    • • Vergleichen der Aktivität, die durch GlyT-1- und GlyT-2-Transporter vermittelt wird. Dieser Test identifiziert Verbindungen, die (a) gegen GlyT-1-Transporter aktiver sind und so bei der Behandlung oder Verhütung von Schizophrenie, der Verbesserung der Kognition und der Verstärkung des Gedächtnisses nützlicher sind, oder die (b) gegen GlyT-2-Transporter wirksamer sind und so bei der Behandlung oder Verhütung von Epilepsie, Schmerzen, Spastizität oder Myospasmus nützlicher sind.
    • • Test für NMDA-Rezeptorbindung. Dieser Test erfasst, ob es eine ausreichende Bindung an dieser Stelle, entweder mit antagonistischer oder agonistischer Aktivität, gibt, um eine weitere Überprüfung der pharmakologischen Wirkung einer derartigen Bindung zu rechtfertigen.
    • • Test der Aktivität der Verbindungen bei der Erhöhung oder Verringerung des Calcium-Flusses in primärer Nervengewebekultur. Eine Testverbindung, welche den Calcium-Fluss erhöht, weist entweder (a) wenig oder keine antagonistische Aktivität an dem NMDA-Rezeptor auf und sollte nicht die Potenzierung der Glycin-Aktivität durch die GlyT-1-Transporter-Inhibierung beeinflussen oder die Verbindung ist (b), wenn deutliche Zunahmen gegenüber GlyT-1-Inhibitoren beobachtet werden, die zum Vergleich verwendet werden und die wenig direkte Wechselwirkung mit NMDA-Rezeptoren aufweisen, ein Rezeptor-Agonist. In beiden der oben beschriebenen Fälle bestätigt der Test eine Aktivität bei der Behandlung oder Verhütung von Schizophrenie, der Steigerung der Kognition oder der Verbesserung des Gedächtnisses. Im Gegensatz dazu weist eine Testverbindung, welche den Calcium-Fluss verringert, eine Nettowirkung auf, bei der die Rezeptor-Antagonisten-Aktivität über jegliche Aktivität vorherrscht, welche die Verbindung bei der Erhöhung der Glycin-Aktivität durch Inhibieren des Glycin-Transports aufweist. In diesem Fall bestätigt der Test eine Aktivität bei der Begrenzung oder Verhütung des Zellschadens und des Zelltods, der nach Schlaganfall oder anderen Ischämie induzierenden Bedingungen entsteht, oder bei der Begrenzung oder Verhütung des Zellschadens, der mit neurodegenerativen Krankheiten verbunden ist.
  • Alle Tierverfahren zur Behandlung oder Verhütung, die hierin beschrieben werden, werden bevorzugt auf Säuger, am bevorzugtesten auf Menschen angewandt.
  • Die folgenden Beispiele erläutern weiter die vorliegende Erfindung, sollten aber natürlich nicht als auf irgendeine Weise deren Bereich beschränkend angesehen werden.
  • Beispiel 1 – Synthese von N-[(4,4-Diphenyl)but-3-enyl]glycinethylester (Verbindung A261
  • Eine Mischung von 5,95 g (20,7 mMol), 4-Brom-1,1-diphenyl-1-buten (hergestellt wie in F.A. Ali et al., J. Med. Chem., 28: 653-660, 1985, beschrieben), 4,71 g (33,7 mMol) Glycinethylesterhydrochlorid (Aldrich, Milwaukee, WI), 11,62 g (84 mMol) Kaliumcarbonat und 1,06 g (6,38 mMol) Kaliumiodid in 50 ml Acetonitril wurden unter Rühren unter Argon sieben Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule mit 20 % Ethylacetat in Hexanen chromatographiert, was 3,70 g (Ausbeute 58 %) N-[(4,4-Diphenyl)but-1-enyl]glycinethylester (Verbindung A26) als Öl ergab. Die NMR-Spektren des Produkts zeigten: 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 7,60-7,00 (m, 10H), 6,09 (t, 1H), 4,16 (q, 2H) 3,35 (s, 2H), 2,71 (t, 2H) 2,32 (dt, 2H), 1,25 (t, 3H),13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) 172,29, 143,25, 142,37, 139,82, 129,72, 128,13, 128,04, 127,97, 127,13, 126,92, 126,88, 126,68, 60,56, 50,73, 49,32, 30,33, 14,14.
  • Beispiel 2 – Zusätzliche Synthesen gemäß Reaktion 1
  • Zusätzliche Verbindungen wurden unter Verwendung von Reaktion 1 wie folgt synthetisiert:
    Figure 00540001
    Figure 00550001
    Figure 00560001
    • Reagens: 1) 4-Brom-1,1-diphenyl-1-buten (hergestellt, wie in F.A. Ali et al., J. Med. Chem., 28: 653-660, 1985, beschrieben); 2) 1,1'-(4-Chlorbutyliden)bis(4-fluorbenzol), (Acros Organics, Pittsburgh, PA); 3) Benzhydryl-2-bromethylether (hergestellt, wie in M.R. Pavia et al., J. Med. Chem. 35: 4238-4248, 1992, beschrieben); 4) 9-Fluorenylethanol-p-toluolsulfonat [hergestellt durch LiAlH4-Reduktion von 9-Fluorenessigsäuremethylester (Aldrich) zu 2-(9-Fluorenyl)ethanol, gefolgt von Tosylierung]; 5) 4-Brom-2,2-diphenylbutyronitril (Aldrich); 6) 3-Bis(4-fluorphenyl)propanol-p-toluolsulfat [hergestellt durch Alkylierung von Diethylmalonat (Aldrich) mit Chlorbis(4-fluorphenyl)methan (Aldrich), gefolgt von Hydrolyse und Decarboxylierung, LiAlH4-Reduktion der Monocarbonsäure und Tosylierung des gebildeten Alkohols]; 7) 10-(3-Brom-2-hydroxypropyl)phenothiazin [im Wesentlichen hergestellt, wie im britischen Patent 800,635 beschrieben]; 8) 3-Tris(4-fluorphenyl)propanol-p-toluolsulfonat [hergestellt durch Alkylierung von Diethylmalonat (Aldrich) mit 4,4',4''-Trifluortritylbromid (TCI America, Portland, OR), gefolgt von Hydrolyse und Decarboxylierung, LiAlH4-Reduktion der Monocarbonsäure und Tosylierung des gebildeten Alkohols]; 9) 3-Cyclohexyl-3-phenylpropanol-p-toluolsulfonat [hergestellt durch Horner-Emmons-Reaktion des Natriumylids von Triethylphosphonoacetat (Aldrich) mit Cyclohexylphenylketon (Aldrich), gefolgt von katalytischer Hydrierung des α,β-ungesättigten Ester-Zwischenprodukts, LiAlH4- Reduktion und Tosylierung des gebildeten Alkohols]; 10) 3-Tris(4-methoxyphenyl)propanol-p-toluolsulfonat [hergestellt durch Alkylierung von Diethylmalonat (Aldrich) mit 4,4',4''-Trimethoxytritylchlorid (Aldrich), gefolgt von Hydrolyse und Decarboxylierung, LiAlH4-Reduktion der Monocarbonsäure und Tosylierung des gebildeten Alkohols]; 11) 3-Bis(3-fluorphenyl)propanol-p-toluolsulfonat [hergestellt durch Horner-Emmons-Reaktion des Natriumylids von Triethylphosphonoacetat (Aldrich) mit 3,3'-Difluorbenzophenon (Aldrich), gefolgt von katalytischer Hydrierung des α,β-ungesättigten Ester-Zwischenprodukts, LiAlH4-Reduktion und Tosylierung des gebildeten Alkohols]; 12) 3,4-Diphenylpentanol-p-toluolsulfonat [hergestellt durch Horner-Emmons-Reaktion des Natriumylids von Triethylphosphonoacetat (Aldrich) mit 3-Phenylpropiophenon (Pfaltz & Bauer Chemicals Katalog, Waterbury, CT), gefolgt von katalytischer Hydrierung des α,β-ungesättigten Ester-Zwischenprodukts, LiAlH4-Reduktion und Tosylierung des gebildeten Alkohols]; 13) 3-Bis(4-phenoxyphenyl)propanol-p-toluolsulfonat, hergestellt durch Horner-Emmons-Reaktion des Natriumylids von Triethylphosphonoacetat (Aldrich) mit 4,4'-Diphenoxybenzophenon (Lancaster, Windham, NH), gefolgt von katalytischer Hydrierung des α,β-ungesättigten Ester-Zwischenprodukts, LiAlH4-Reduktion und Tosylierung des gebildeten Alkohols]; 14) 3-Bis(4-phenyl)propanol-p-toluolsulfonat [hergestellt durch Horner-Emmons-Reaktion des Natriumylids von Triethylphosphonoacetat (Aldrich) mit 4-Benzoylbiphenyl (Aldrich), gefolgt von katalytischer Hydrierung des α,β-ungesättigten Ester-Zwischenprodukts, LiAlH4-Reduktion und Tosylierung des gebildeten Alkohols]; 15) 3-(4-tert-Butylphenyl-3-phenylpropanol-p-toluolsulfonat [hergestellt durch Horner-Emmons-Reaktion des Natriumylids von Triethylphosphonoacetat mit 4-tert-Butylbenzophenon (Aldrich), gefolgt von katalytischer Hydrierung des α,β-ungesättigten Ester-Zwischenprodukts, LiAlH4-Reduktion und Tosylierung des gebildeten Alkohols]; 16) 3,3,3-Tris(4-chlorphenyl)propanol-p-toluolsulfonat [hergestellt durch LiAlH4-Reduktion von 3,3,3-Tris(4-chlorpropionsäure) (Aldrich), gefolgt von Tosylierung des gebildeten Alkohols]; 17) 3-(2-Napthyl)-3-phenyl)propanol-p-toluolsulfonat (hergestellt durch Horner-Emmons-Reaktion des Natriumylids von Triethylphosphonoacetat mit 2-Benzoylnaphthalin (Aldrich), gefolgt von katalytischer Hydrierung des α,β-ungesättigten Ester-Zwischenprodukts, LiAlH4-Reduktion und Tosylierung des gebildeten Alkohols]; 18) 3,3,3-Triphenylpropan-p-toluolsulfonat [hergestellt durch LiAlH4-Reduktion von 3,3,3-Triphenylpropionsäure (Aldrich), gefolgt von Tosylierung des gebildeten Alkohols]; 19) 3-(4-Phenylphenyl)-3-phenylpropanol-p-toluolsulfonat (hergestellt durch Horner-Emmons-Reaktion des Natriumylids von Triethylphosphonoacetat mit 4-Benzoylbiphenyl (Aldrich), gefolgt von katalytischer Hydrierung des α,β-ungesättigten Ester-Zwischenprodukts, LiAlH4-Reduktion und Tosylierung des gebildeten Alkohols]; 20) 1,2-Diphenylbutan-1,4-diol-p-toluolsulfonat [hergestellt durch C-Alkylierung von Deoxybenzoin (Aldrich) mit Ethylbromacetat (Aldrich), gefolgt von LiAlH4-Reduktion des β-Ketoester-Zwischenprodukts und Tosylierung des gebildeten Diols]; 21) 3-Phenyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propanol-p-toluolsulfonat, hergestellt durch Horner-Emmons-Reaktion des Natriumylids von Triethylphosphonoacetat mit 4-(Trifluormethyl)benzophenon (Aldrich), gefolgt von katalytischer Hydrierung des α,β-ungesättigten Ester-Zwischenprodukts, LiAlH4-Reduktion und Tosylierung des gebildeten Alkohols]; 22) 3-Chlor-1-(4-tert-butylphenoxy)-1-(4-fluorphenyl)propan [hergestellt analog zu dem Verfahren des U.S. Patents 5,281,624 durch Reduktion von 3-Chlor-4'-fluorpropiophenon (Aldrich) mit 1,0 M Boran-Tetrahydrofuran-Komplex ("BTC", Aldrich), gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (Diethylazodicarboxylat ("DEAD"), Ph3P, siehe Beispiel 8C, Schritt 1) des resultierenden Alkohols mit 4-tert-Butylphenol (Aldrich)]; 23) 3-Chlor-1-(2-methyl-5-pyridyloxy)-1-phenylpropan [hergestellt durch Reduktion von 3-Chlorpropiophenon (Aldrich) mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit 5-Hydroxy-2-methylpyridin (Aldrich)]; 24) 3-Chlor-1-(4-phenylphenoxy)-1-(4-fluorphenyl)propan [hergestellt durch Reduktion von 3-Chlor-4'-fluorpropiophenon mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit 4-Phenylphenol (Aldrich)]; 25) 3-Chlor-1-(4-tert-octylphenoxy)-1-phenylpropan [hergestellt durch Reduktion von 3-Chlorpropiophenon mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit 4-tert-Butylphenol]; 26) (R)-(+)-3-Chlor-1-(4-phenylphenoxy)-1-phenylpropan [hergestellt durch eine Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) von (R)-(+)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol (Aldrich) mit 4-Phenylphenol (Aldrich) (siehe zum Beispiel das U.S. Patent 5,068,432) (die Reaktion ist in 3, Reaktion 27, veranschaulicht)]; die Verbindung A61 wurde mit [α]D 25 +54,9° (c 5,28, CHCl3) hergestellt; 27) (S)-(–)-3-Chlor-1-(4-phenylphenoxy)-1-phenylpropan [hergestellt durch eine Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) von (S)-(–)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol (Aldrich) mit 4-Phenylphenol (siehe das U.S. Patent Nr. 5,068,432); die Verbindung A63 wurde mit [α]D 25 –54,6° (c 7,13, CHCl3) hergestellt; 28) 3-Chlor-1-(4-tert-butylphenoxy)-1-phenylpropan [hergestellt durch Reduktion von 3-Chlorpropiophenon mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit 4-tert-Butylphenol]; 29) 3-Chlor-1-{4-[4-(trifluormethyl)phenoxy]phenoxy}-1-phenylpropan [hergestellt durch Reduktion von 3-Chlorpropiophenon mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit 4-[4-Trifluormethyl]phenoxy]phenol (Aldrich)]; 30) 3-Chlor-1-[4-(phenoxy)phenoxy]-1-phenylpropan [hergestellt durch Reduktion von 3-Chlorpropiophenon mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit 4-Phenoxyphenol (Aldrich)]; 31) 3-Chlor-1-[4-(4-bromphenyl)phenoxy]-1-(4-fluorphenyl)propan [hergestellt durch Reduktion von 3-Chlorpropiophenon mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit 4-(4-Bromphenyl)phenol (Aldrich)]; 32) 3-Chlor-1-[4-(4-cyanophenyl)phenoxy]-1-phenylpropan [hergestellt durch Reduktion von 3-Chlorpropiophenon mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit 4'-Hydroxy-4-biphenylcarbonitril (Aldrich)]; 33) 3-Chlor-1-(3-trifluormethylphenoxy)-1-phenylpropan [hergestellt durch Reduktion von 3-Chlorpropiophenon mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit 3-Trifluormethylphenol (Aldrich)]; 34) 3-Chlor-1-(2-naphthyloxy)-1-phenylpropan [hergestellt durch Reduktion von 3-Chlorpropiophenon mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit 2-Naphthol (Aldrich)]; 35) 3-Chlor-1-(1-naphthyloxy)-1-phenylpropan [hergestellt durch Reduktion von 3-Chlorpropiophenon mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit 1-Naphthol (Aldrich)]; 36) 3-Chlor-1-(4-methylphenoxy)-1-phenylpropan [hergestellt durch Reduktion von 3-Chlorpropiophenon mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit p-Kresol (Aldrich)]; 37) 3-Chlor-1-(4-phenylphenoxy)-1-phenylpropan [hergestellt durch Reduktion von 3-Chlorpropiophenon mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit 4-Phenylphenol]; 38) 3-Chlor-1-(4-amidosulfonylphenoxy)-1-phenylpropan [hergestellt durch Reduktion von 3-Chlorpropiophenon mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit 4-Hydroxybenzolsulfonamid (TCI America, Portland, OR)]; 39) 3-Chlor-1-(4-nitrophenoxy)phenylpropan] hergestellt durch Reduktion von 3-Chlorpropiophenon mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit 4-Nitrophenol (Aldrich)]; 40) 3-Chlor-1-(4-nitro-3-trifluormethylphenoxy)-1-phenylpropan [hergestellt durch Reduktion von 3-Chlorpropiophenon mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit 4-Nitro-3-trifluormethylphenol (Aldrich)]; 41) 3-Chlor-(4-cyanophenoxy)-1-phenylpropan [hergestellt durch Reduktion von 3-Chlorpropiophenon mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit 4-Cyanophenol (Aldrich)]; 42) 3-Chlor-1-phenoxy-1-phenylpropan [hergestellt durch Reduktion von 3-Chlorpropiophenon mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit Phenol (Aldrich)]; 43) 3-Chlor-1-(4-trifluormethylphenoxy)-1-phenylpropan [hergestellt durch Reduktion von 3-Chlorpropiophenon mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit 4-Trifluormethylphenol]; 44) 3-Chlor-1-[(4-trifluormethoxy)phenoxy]-1-phenylpropan [hergestellt durch Reduktion von 3-Chlorpropiophenon mit 1,0 M BTC und einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit 4-(Trifluormethoxy)phenol (Aldrich)]; 45) 3-Chlor-(4-trifluormethylphenoxy)-1-(2,4-dimethoxy)phenylpropan [hergestellt durch Reduktion von 3-Chlor-2',4'-dimethoxypropiophenon (Maybridge Chemical Co. Ltd., Cornwall, UK) mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit 4-Trifluormethylphenol]; 46) 3-Chlor-1-(3,4-methylendioxyphenoxy)-1-(4-chlorphenyl)propan [hergestellt durch Reduktion von 3,4'-Dichlorpropiophenon (Aldrich) mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit Sesamol (Aldrich)]; 47) 3-Chlorphenoxy-1-(4-bromphenyl)propan [hergestellt durch Reduktion von 4-Brom-β-chlorpropiophenon (Lancaster) mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit Phenol]; 48) 3-Chlor-1-(4-trifluormethylphenoxy)-1-(4-bromphenyl)propan [hergestellt durch Reduktion von 4-Brom-β-chlorpropiophenon mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit 4-Trifluormethylphenol]; 49) 3-Chlor-1-(4-methoxyphenoxy)-1-(4-chlorphenyl)propan [hergestellt durch Reduktion von 3,4'-Dichlorpropiophenon mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit 4-Methoxyphenol (Aldrich)]; 50) 3-Chlor-1-(4-cyanophenoxy)-1-(4-chlorphenyl)propan [hergestellt durch Reduktion von 3,4'-Dichlorpropiophenon mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit 4-Cyanophenol]; 51) 3-Chlor-1-(4-chlorphenoxy)-1-(4-bromphenyl)propan [hergestellt durch Reduktion von 4-Brom-β-chlorpropiophenon mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit 4-Chlorphenol (Aldrich)]; 52) 3-Chlor-1-phenoxy-1-(4-chlorphenyl)propan (hergestellt durch Reduktion von 3,4'-Dichlorpropiophenon mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit Phenol]; 53) 3-Chlor-1-(4-methoxyphenoxy-1-(4-fluorphenyl)propan [hergestellt durch Reduktion von 3-Chlor-4'-Fluorpropiophenon mit 1,0 M BTC und einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit 4-Methoxyphenol]; 54) 3-Chlor-1-phenoxy-1-(4-fluorphenyl)propan [hergestellt durch Reduktion von 3-Chlor-4'-fluorpropiophenon mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit Phenol]; 55) 3-Chlor-1-(4-trifluormethylphenoxy)-1-(4-fluorphenyl)propan [hergestellt durch Reduktion von 3-Chlor-4'-fluorpropiophenon mit 1,0 M BTC, gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden Alkohols mit 4-Trifluormethylphenol]; 56) (R)-(+)-3-Chlor-1-(4-nitrophenoxy)-1-phenylpropan [hergestellt (siehe z.B. das U.S. Patent Nr. 5,068,432) durch eine Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) von (R)-(+)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol (Aldrich) mit 4-Nitrophenol]; die Verbindung A171 wurde mit [α]D 25 +19,7° (c 5,18, CHCl3) hergestellt; 57) (S)-(–)-3-Chlor-1-(4-phenylphenoxy)-1-(4-fluorphenyl)propan [hergestellt mit [α]D 25–46,3° (c 2,49, CHCl3) analog zum U.S. Patent 5,068,432 durch Reduktion von 3-Chlor-4'-fluorpropiophenon mit (+)-Diisopinocampheylboronchlorid (Aldrich), gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden (R)-(+)-3-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-1-propanols {[α]D 25 +22,1° (c 8,07, CHCl3)} mit 4-Phenylphenol (Aldrich)]; die Verbindung A173 wurde mit [α]D 25 –25,8° (c 3,03, CHCl3) hergestellt; 58) (R)-(+)-3-Chlor-1-(4-phenylphenoxy)-1-(4-fluorphenyl)propan [hergestellt mit [α]D 25 +46,6° (c 2,73, CHCl3) analog zum U.S. Patent 5,068,432 durch Reduktion von 3-Chlor-4'-fluorpropiophenon mit (–)-Diisopinocampheylboronchlorid (Aldrich), gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden (S)-(–)-3-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-1-propanols {[α]D 25 –22,2° (c 2,37, CHCl3)} mit 4-Phenylphenol (Aldrich)]; die Verbindung A177 wurde mit [α]D 25 +26,8° (c 3,10, CHCl3) hergestellt; die Verbindung A178 wurde mit [α]D 25 +20,0° (c 3,13, CHCl3) hergestellt; 59) (R)-(+)-3-Chlor-1-[4-(1-adamantyl)phenoxy]-1-(4-fluorphenyl)propan [hergestellt mit [α]D 25 +24,3° (c 2,19, CHCl3) analog zum U.S. Patent 5,068,432 durch Reduktion von 3-Chlor-4-fluorpropiophenon mit (–)-Diisopinocampheylboronchlorid (Aldrich), gefolgt von einer Mitzunobu-Reaktion (DEAD, Ph3P) des resultierenden (S)-(–)-3-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-1-propanols {[α]D 25 –22,2° (c 2,37, CHCl3)} mit 4-(1-Adamantyl)phenol (Aldrich)]; die Verbindung A179 wurde mit [α]D 25 +17,8° (c 2,98, CHCl3) hergestellt.
    • Aminosäure oder Aminosäure-Vorstufe
    • A) L-Alaninmethylesterhydrochlorid (Fluka, Ronkonkoma, NY); B) D-Alaninmethylesterhydrochlorid (Aldrich); C) Sarcosinmethylesterhydrochlorid (Lancaster, Windham, NH); D) Glycinmethylesterhydrochlorid (Aldrich); E) Glycinethylesterhydrochlorid (Aldrich); F) Sarcosinethylesterhydrochlorid (Aldrich) und G) Methylaminoacetaldehydimethylacetal (Aldrich).
    • Lösungsmittel: X) Acetonitril; Y) Methanol.
  • Für die Synthese von A61 ist die Reaktion in 3 (Reaktion 28) veranschaulicht.
  • Beispiel 3 – Synthese von N-[(3,3-Diphenyl)propyl]glycinethylester(Verbindung A22)
  • 2,132 g (10,1 mMol) 3,3-Diphenylpropylamin (Aldrich, Milwaukee, WI) wurden bei Raumtemperatur zu einer Mischung von 0,853 g (5,11 mMol) Ethylbromacetat (Aldrich) und 2,7 g (19,57 mMol) Kaliumcarbonat in 14 ml Acetonitril gegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden unter Argon gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule mit 40 % Ethylacetat in Hexanen chromatographiert, was 1,05 g (Ausbeute 69 %) N-[(3,3-Diphenyl)propyl]glycinethylester (Verbindung A22) als Öl ergab. Die NMR-Spektren des Produkts zeigten:
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 7,40-7,10 (m, 10H), 4,14 (q, 2H), 4,03 (t, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,24 (dt, 2H), 1,22 (t, 3H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) 172,44, 144,66, 128,43, 127,75, 126,15, 60,63, 50,93, 48,80, 47,92, 35,85, 14,17.0,019 g A28 wurden ebenfalls aus der Kieselgelsäule isoliert.
  • Beispiel 4 – Zusätzliche Synthesen unter Verwendung der Reaktion 2
  • Unter Verwendung der Reaktion 2 wurden zusätzliche Verbindungen wie folgt synthetisiert:
    Figure 00610001
    • Ausgangs-Amin: 1) Fluoxetin [N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylaminhydrochlorid] (Sigma, St. Louis); 2) 3,3-Diphenylpropylamin (Aldrich); 3) Nisoexetin-Hydrochlorid [(±)-γ-(2-Methoxyphenoxy)-N-methylbenzolpropanaminhydrochlorid] (RBI, Natick, MA); 4) 1,2-Diphenyl-3-methyl-4-(methylamino)-2-butanolhydrochlorid (Sigma-Aldrich Library of Rare Chemicals); 5) Norpropoxyphen (1,2-Diphenyl-3-methyl-4-methylamino-2-butylpropionat, Maleatsalz) (Sigma); 6) Maprotylin-Hydrochlorid [N-Methyl-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-propanaminhydrochlorid] (Sigma); 7) Nortriptylin-Hydrochlorid {3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-N-methyl-1-propanaminhydrochlorid} (Sigma; 8) Desipiramin-Hydrochlorid {10,11-Dihydro-N-methyl-5H-dibenz[b,f]azepin-5-propanaminhydrochlorid} (Sigma); 9) Protriptylin-Hydrochlorid {N-Methyl-5H-dibenzo[a,d)cyclohepten-5-propanaminhydrochlorid} (Sigma); 10) 3-(1-Naphthyl)-3-phenylpropylamin [hergestellt durch Horner-Emmons-Reaktion des Natriumylids von Diethylcyanomethylphosphonat (Aldrich) mit α-Benzoylnaphthalin (Pfaltz & Bauer, Waterbury, CT), gefolgt von katalytischer Hydrierung des α,β-ungesättigten Nitril-Zwischenprodukts.
    • Reagens: A) Methylbromacetat (Aldrich); B) Ethylbromacetat (Aldrich); C) Propylbromacetat (Aldrich); D) Phenylbromacetat (Aldrich); E) 2-Bromacetamid (Aldrich); F) 2-Chlor-N,N-diethylacetamid (Aldrich); D) N-Ethylchloracetamid (Lancaster); N) Bromacetonitril (Aldrich); E) 4-(Brommethylsulfonyl)morpholin (Sigma-Aldrich Library of Rare Chemicals); J) Diethylchlormethylphosphonat (Aldrich); K) Benzyl-2-brornacetat (Aldrich); L) p-Nitrophenylbromacetat (Lancaster); M) Octylchloracetat (Sigma-Aldrich Library of Rare Chemicals); N) Isopropylbromacetat (Aldrich); 0) n-Butylbromacetat, (Pfaltz & Bauer, Waterbury, CT); P) tert-Butylbromacetat (Aldrich).
    • Lösungsmittel: X) Acetonitril, Y) Ethanol
  • Beispiel 5A – Synthese von N-{[3-Hvdroxy-3-phenyl-3-(thien-2-yl)]propyl}sarcosinethylester (Verbindung A32)
  • Schritt 1: N-[(3-Oxo-3-phenyl)propyl]sarcosinethylester: Eine Mischung von 3,37 g (20 mMol) 3-Chlorpropiophenon (Aldrich), 3,07 g (20 mMol) Sarcosinethylesterhydrochlorid, 3,32 g (20 mMol) Kaliumiodid und 2,5 g Kaliumcarbonat in 140 ml Acetonitril wurde zwei Stunden unter Rückfluss unter Rühren erwärmt (siehe Reaktion 13, 2). Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab N-[(3-Oxo-3-phenyl)propyl]sarcosinethylester als gelbes Öl, das ohne Reinigung in Schritt 2 verwendet wurde.
  • Schritt 2: 2-Thienyllithium [erzeugt durch Zugabe von 1 ml Buthyllithium (2,5 M in Tetrahydrofuran) zu 0,21 g (2,5 mMol) Thiophen in 10 ml Tetrahydrofuran bei –78 °C] wurde in eine Lösung von 0,623 g (2,5 mMol) N-[(3-Oxo-3-phenyl)propyl]sarcosinethylester (aus Schritt 1) in 30 ml Tetrahydrofuran bei –78 °C getropft. (siehe Reaktion 14, 2). Nach Rühren bei –78 °C für 1 h und bei 20 °C für 1 h wurde die Reaktion durch Zugabe von 20 ml 10 %-iger Ammoniumhydroxid-Lösung bei 0 °C gequencht. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäure mit 16 % Ethylacetat in Hexanen chromatographiert, was 0,43 g (Ausbeute 52 %) N-{[3-Hydroxy-3-phenyl-3-(thien-2-yl)]propyl}sarcosinethylester (Verbindung A32) als beigen Festkörper ergab.
  • Beispiel 5B – Synthese von N-{[3-Hvdroxv-3-phenyl-3-(furan-2-yl)]propyl}sarcosinethylester (Verbindung A1611)
  • N-{[3-Hydroxy-3-phenyl-3-(furan-2-yl)]propyl}sarcosinethylester wurde im Wesentlichen wie in Beispiel 5A beschrieben synthetisiert (unter Ersatz von 2-Thienyllithium durch 2-Furanyllithium) (Ausbeute 14 %).
  • Beispiel 6 – Synthese von N-[3-Phenyl-3-(thien-2-yl-2-propenyl]sarcosinethylester (Verbindung A41)
  • N-{[3-Hydroxy-3-phenyl-3-(thien-2-yl)]propyl}sarcosinethylester (Verbindung 32 aus Beispiel 5); 0,118 g (0,354 mMol), wurde in 2 ml Ameisensäure gelöst. Die Lösung wurde 0,5 Stunden bei 110 °C erwärmt (siehe Reaktion 19, 2). Die tiefrote Reaktionsmischung wurde konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Wasser und CH2Cl2 verteilt. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert und die CH2Cl2-Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch präparative DSC mit 1:3 Ethylacetat:Hexanen gereinigt, was 0,091 g (82 %) N-[3-Phenyl-3-(thien-2-yl)-2-propenyl]sarcosinethylester (Verbindung A41) als tiefrotes Öl ergab.
  • Beispiel 7 – Synthese von N-[3-Phenyl-3-(thien-2-yl)propyl]sarcosinethylester (Verbindung A42)
  • 0,055 g (0,174 mMol) N-[3-Phenyl-3-(thien-2-yl)-2-propenyl]sarcosinethylester (Verbindung 41 aus Beispiel 6) wurden über 0,055 g 10 % Pd/C in 2 ml EtOH hydriert. Die Hydrierung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur bei 40 psi durchgeführt (siehe Reaktion 20, 2). Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde die Lösung konzentriert und der Rückstand wurde durch präparative DSC mit 1:2 Ethylacetat: Hexanen gereinigt, was 0,012 g (22 %) N-[3-Phenyl-3-(thien-2-yl)propyl]sarcosinethylester (Verbindung A42) als gelbes Öl ergab.
  • Beispiel 8A – Synthese von N-[(3-Phenyl-3-phenoxy)propyl]sarcosinethylester (Verbindung (A31)
  • Schritt 1: N-[(3-Hydroxy-3-phenyl)propyl]sarcosinethylester: 2,40 ml LiAl(t-BuO)3 [Lithiumtri-tert-butoxyaluminiumhydrid (Aldrich) (1 M in THF)] wurde in eine Lösung von 0,593 g (2,38 mMol) N-[(3-Oxo-3-phenyl)propyl]sarcosinethylester (Schritt 1 von Beispiel 5A) in 10 ml Tetrahydrofuran bei –78 °C gegeben (siehe Reaktion 15 in 2). Nach Rühren bei –78 °C für 1 h und bei Raumtemperatur für 1 h wurde die Reaktion durch Zugabe von 10 ml 10 %iger Ammoniumchlorid-Lösung bei 0 °C gequencht und durch Celite filtriert. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab N-[(3-Hydroxy-3-phenyl)propyl]sarcosinethylester als gelbes Öl, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt 2: N-[(3-Chlor-3-phenyl)propyl]sarcosinethylester: Das gelbe Öl von Schritt 1 wurde in 20 ml Chloroform gelöst, 1 ml SOCl2 wurde dazugegeben, und die Mischung wurde 2 h unter Rückfluss erwärmt (siehe Reaktion 16 in 2). Nach Zugabe von zerstoßenem Eis wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten Kaliumcarbonat-Lösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden eingedampft, und der Rückstand wurde durch präparative Kieselgel-DSC mit 20 % Ethylacetat in Hexanen gereinigt, was 0,165 g N-[(3-Chlor-3-phenyl)propyl]sarcosinethylester (Ausbeute 26 % in zwei Schritten) ergab.
  • Schritt 3: N-[(3-Phenyl-3-phenoxy)propyl]sarcosinethylester (Verbindung A31): Eine Lösung von 0,075 g (0,278 mMol) N-[(3-Chlor-3-phenyl)propyl]sarcosinethylester (aus Schritt 2) in 3 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur in eine Lösung von Natriumphenolat (erzeugt durch Zugabe von 0,022 g 60 %igem NaH in Mineralöl zu 0,054 g Phenol in 2 ml Dimethylformamid) gegeben (siehe Reaktion 17 in 2). Die Reaktionsmischung wurde 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft und der Rückstand wurde durch präparative Kieselgel-DSC mit 35 % Ethylacetat in Hexanen gereinigt, was 0,014 g (Ausbeute 15 %) N-[(3-Phenyl-3-phenoxy)propyl]sarcosinethylester (Verbindung A31) als gelbes Öl ergab.
  • Belspiel 8B – zusätzliche Synthesen unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 8A
  • Die Verbindung A164 wurde durch Alkylierung von 4-Methoxyphenol (Aldrich) mit N-(3-Chlor-3-phenylpropyl)sarcosinethylester hergestellt, wie oben in Beispiel 8A (Schritt 3) beschrieben – Ausbeute 5 %.
  • Die Verbindung A119 wurde durch Alkylierung von Thiophenol (Aldrich) mit N-(3-Chlor-3-phenylpropyl)sarcosinethylester hergestellt, wie oben in Beispiel 8A (Schritt 3) beschrieben – Ausbeute 62 %.
  • Die Verbindung A115 wurde durch Alkylierung von 4-(Trifluorphenyl)thiophenol (Lancaster) mit N-(3-Chlor-3-phenylpropyl)sarcosinethylester hergestellt, wie oben in Beispiel 8A (Schritt 3) beschrieben Ausbeute 93 %.
  • Die Verbindung A68 wurde durch Alkylierung von 4-tert-Butylthiophenol (Lancaster) mit N-(3-Chlor-3-phenylpropyl)sarcosinethylester hergestellt, wie oben in Beispiel 8A (Schritt 3) beschrieben Ausbeute 5 %.
  • Beispiel 8C – Synthese von N-[3-Phenyl-3-(phenylaminopropyl]sarcosinethylester (Verbindung A47)
  • Schritt 1: N-[3-Phenyl-3-(p-toluolsulfanilido)propyl]sarcosinethylester: 0,465 g (2,67 mMol) Diethylazodicarboxylat („DEAD", Aldrich) wurden unter Rühren unter Stickstoff und Kühlen mit einem Eisbad zu einer Lösung von 0,511 g (2,03 mMol) N-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)sarcosinethylester (aus Beispiel 8A, Schritt 1), 0,571 g (2,31 mMol) p-Toluolsulfonanilid, (TCI America, Portland, OR) und 0,712 g (2,71 mMol) Triphenylphosphin in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran getropft. Die Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde auf Kieselgel mit 25 % Ethylacetat in Hexanen chromatographiert, was 0,73 g (Ausbeute 74 %) N-[3-Phenyl-3-(p-toluolsulfonanilido)propyl]sarcosinethylester ergab.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 7,58 (d, 2H), 7,40-6,90 (m, 10H), 6,62 (d, 2H), 5,55 (t, 1H), 4,14 (q, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,60-2,20 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,20-1,80 (m, 2H), 1,12 (t, 3H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) 170,74, 142,90, 138,33, 138,08, 134,88, 132,78, 129,14, 128,60, 128,36, 128,28, 127,93, 127,79, 127,46, 60,51, 60,26, 58,57, 53,93, 42,16, 30,60, 21,36, 14,12.
  • Schritt 2: N-[3-Phenyl-3-(phenylamino)propyl]sarcosinethylester (Verbindung A47): Eine Lösung von 0,284 g (0,6 mMol) N-[3-Phenyl-3-(p-toluolsulfonanilido)propyl]sarcosinethylester (aus Schritt 1) in 3 ml wasserfreiem Ethylenglycoldimethylether wurde innerhalb 1 Stunde unter Rühren unter Stickstoff und Kühlen mit einem Eisbad in eine Lösung von Natriumnaphthalinid [hergestellt aus 0,54 g (5,04 mMol) Naphthalin und 0,110 g (5,16 mMol) Natrium) in 8 ml wasserfreiem Ethylenglycoldimethylether getropft. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit Eis gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde auf Kieselgel mit 25 % Ethylacetat in Hexanen chromatographiert, was 0,92 g (Ausbeute 47 %) N-[3-Phenyl-3-(phenylamino)propyl]sarcosinethylester (Verbindung A47) ergab. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 7,50-7,00 (m, 7H), 6,70-6,40 (m, 3H), 5,75 (br. s, 1 H), 4,47 (t, 1H), 4,18 (q, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,10-1,70 (m, 2H), 1,18 (t, 3H)13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) 170,73, 147,82, 143,89, 128,87, 128,43, 126,69, 126,26, 116,57, 113,17, 60,47, 58,53, 57,92, 54,47, 42,32, 35,19, 14,18.
  • Beispiel 8D – Synthese von [R]-(+)-N-[3-Phenyl-3-(4-tert-butylphenoxylpropyl]sarcosinethylester (Verbindung A55)
  • {[α]D 25 +18.6° (c 7.84, CHCl3]}
  • Schritt 1: [S]-(–)-N-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)sarcosinethylester {[α]D 25 –35° (c 4,88, CHCl3)}; hergestellt durch Alkylierung von Sarcosinethylester mit (R)-(+)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol (Aldrich) unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen – Ausbeute 72 %. Siehe Reaktion 23, 3.
  • Schritt 2: (R]-(+)-N-[3-Phenyl-3-(4-tert-butylphenoxy)propyl]sarcosinethylester: hergestellt durch eine Mitzunobu-Reaktion (analog zu Beispiel 8C, Schritt 1) von [S]-(–)-N-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)sarcosinethylester (aus Schritt 1) mit 4-tert-Butylphenol (Aldrich) – Ausbeute 41 %; [α]D 25 +18,6° (c 7,84, CHCl3). Siehe Reaktion 24, 3.
  • Beispiel 8E – Synthese von [R]-(+)-N-[3-Phenyl-3-14-phenylphenoxy)propyl]sarcosinethylester (Verbindung A61) {[α]D 25 +22,3 ° (c 8,1, CHCl3)}
  • Eine weitere Synthese der Verbindung A61 mit [α]D 25 +54,9° (c 5,28, CHCl3) wurde bereits in Beispiel 2 beschrieben.
  • Schritt 1: [S]-(–)-N-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)sarcosinethylester: hergestellt analog zum Verfahren des U.S. Patents 5,068,432 durch Reduktion von N-[(3-Oxo-3-phenyl)propyl]sarcosinethylester (aus Schritt 1 von Beispiel 5A) mit (–)-Diisopinocampheylboronchlorid (Aldrich) – Ausbeute 12 %; [α]D 25 –24,6° (c 3,63, CHCl3) (siehe Reaktion 25, 3). Eine weitere Synthese von [S]-(–)-N-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)sarcosinethylester mit [α]D 25 –35° (c 4,8, CHCl3) wurde bereits in Beispiel 8D (Schritt 1) beschrieben. Siehe Reaktion 23, 3.
  • Schritt 2: [R]-(+)-N-[3-Phenyl-3-(4-phenylphenoxy)propyl]sarcosinethylester (Verbindung A61): hergestellt durch eine Mitzunobu-Reaktion (analog zu Beispiel 8C, Schritt 1) von [S]-(–)-N-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)sarcosinethylester (aus Schritt 1) mit 4-Phenylphenol (Aldrich) – Ausbeute 22 %; [α]D 25 +22,3° (c 8,1, CHCl3). Siehe Reaktion 26, 3.
  • Beispiel 9A – Synthese von N-[14,4-Diphenyl)but-3-enyl]-N-ethylglycinethylester (Verbindung A16)
  • Eine Mischung von 0,158 g (0,5 mMol) N-[(4,4-Diphenyl)but-3-enyl]glycinethylester (Verbindung 26), 0,234 g (2,1 mMol) Bromethan, 0,281 g (2 mMol) Kaliumcarbonat und 0,068 g (0,4 mMol) Kaliumiodid wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule mit 20 % Ethylacetat in Hexanen chromatographiert, was 0,112 g (66 %) N-[(4,4-Diphenyl)but-3-enyl]-N-ethylglycinethylester (Verbindung A16) als Öl lieferte. Die NMR-Spektren zeigten: 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 7,60-7,00 (m, 10H), 6,09 (t, 1H), 4,13 (q, 2H), 3,27 (s, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,61 (q, 2H), 2,28 (dt, 2H), 1,23 (t, 3H), 1,01 (t, 3H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) 171,77, 142,96, 142,86, 140,33, 130,09, 128,49, 128,35, 127,48, 127,27, 127,19, 60,58, 54,90, 53,98, 48,20, 28,19, 14,57, 12,70.
  • Beispiel 9B – Zusätzliche Synthesen unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 9A
  • Die Verbindung A147 wurde durch Behandlung der Verbindung A150 mit Iodmethan unter den in Beispiel 9A beschriebenen Bedingungen hergestellt – Ausbeute 30 %.
  • Beispiel 10 - Synthese von N-[(4,4-Diphenyl)butyl]glycinethylester (Verbindung A4)
  • 0,072 g (0,23 mMol) N-[(4,4-Diphenyl)but-3-enyl]glycinethylester (Verbindung A26) wurden über 0,072 g 10 % Pd/C in 5 ml Ethanol 3 Stunden bei Raumtemperatur unter 40 psi hydriert. Die Mischung wurde vom Katalysator durch Celite abfiltriert und das Lösungsmittel wurde verdampft, was 0,065 g (Ausbeute 90 %) N-[(4,4-Diphenyl)butyl]glycinethylester (Verbindung A4) als Öl ergab. Die NMR-Spektren des Produkts zeigten: 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 7,40-7,10 (m, 10H), 4,17 (q, 2H), 3,89 (t, 1H), 3,34 (s, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,08 (dt, 2H), 1,50-1,40 (m, 2h), 1,25 (t, 3H), 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) 172,47, 144,89, 148,36, 127,77, 126,05, 60,63, 51,17, 50,90, 49,44, 33,19, 28,50, 14,17.
  • Beispiel 11 – Zusätzliche Synthesen unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 10
  • Die Verbindung A25 wurde durch katalytische Hydrierung der Verbindung A2 unter Verwendung von 10 % Palladium auf Kohle hydriert – Ausbeute 90 %.
  • Die Verbindung A3 wurde durch katalytische Hydrierung der Verbindung A16 unter Verwendung von 10 % Palladium auf Kohle hergestellt – Ausbeute 90 %
  • Beispiel 12 – Synthese von N-[(4,4-Diphenyl)but-3-enyl]glycinhydrochlorid (Verbindung A27
  • Zu einer Lösung von 0,093 g (0,3 mMol) N-[(4,4-Diphenyl)but-3-enyl]glycinethylester (Verbindung A26) in 2 ml Methanol wurden 3,4 ml 1 N Natriumhydroxid gegeben und die Mischung wurde 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf das halbe Volumen konzentriert, mit 4 N Salzsäure angesäuert und viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, was 0,100 g (Ausbeute 86 %) N-[(4,4-Diphenyl)but-3-enyl]glycinhydrochlorid (Verbindung A27) ergab. Die NMR-Spektren der Produkte zeigten: 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 7,40-7,00 (m, 10H), 5,96 (t, 1H), 3,81 (s 1H), 3,69 (s, 2H), 3,04 (br. s, 2H), 2,42 (br. s, 2 H); 13C-NMR (CD3OD, 75 MHz) 166, 78, 145,86, 145,82, 141,73, 139,34, 129,42, 128,42, 127,96, 127,41, 127,35, 127,02, 121,97, 121,87, 52,28, 26,43.
  • Beispiel 13A – Zusätzliche Synthesen unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 12
  • Die folgenden N-modifizierten Aminosäuren wurden durch Hydrolyse der entsprechenden Ester mit 1 N Natriumhydroxid in Methanol oder mit 1 N Lithiumhydroxid in Ethanol bei Raumtemperatur, gefolgt von Ansäuern mit Salzsäure, hergestellt, wie oben in Beispiel 12 beschrieben, wobei die Zahlen in Klammern die Ausgangsester, die Ausbeute und – wo anwendbar – [α]D 25 angeben:
    Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Beispiel 13B – Synthese von N-Methyl-N-[1H-tetrazol-5-yl)methyl)]-3,3-diphenylpropylaminhydrochlorid (Verbindung A146)
  • Schritt 1: Eine Mischung von 2,11 g (10 mMol) 3,3-Diphenylpropylamin (Aldrich), 0,54 g (4,54 mMol) Bromacetonitril (Aldrich) und 2,5 g Kaliumcarbonat in 5 ml Acetonitril wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule mit 30 Ethylacetat in Hexanen chromatographiert, was 1,24 g (Ausbeute 50 %) N-Cyanomethyl-3,3-diphenylpropylamin als Öl ergab, das sich beim Stehen verfestigte. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 7,45-7,10 (m, 10H), 4,05 (t, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,23 (dt, 2H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) 144,25, 128,53, 127,68, 126, 33, 117, 72, 48, 58, 47,13, 37,19, 35,14.
  • Schritt 2: Eine Mischung von 0,72 (2,9 mMol) N-Cyanomethyl-3,3-diphenylpropylamin (aus Schritt 1), 0,49 g (3,4 mMol) Iodmethan und 1,6 g Kaliumcarbonat in 5 ml Acetonitril wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule mit 20 % Ethylacetat in Hexanen chromatographiert, was 0,33 g (Ausbeute 43 %) N-Methyl-N-cyanomethyl-3,3-diphenylpropylamin als Öl ergab, das sich beim Stehen verfestigte. 1H-NMR ((CDCl3, 300 MHz) 7,30-7,10 (m, 10H), 4,02 (t, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,38 (t, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,19 (dt, 2H);
  • Schritt 3: Eine Mischung von 0,132 g (0,5 mMol) N-Methyl-N-cyanomethyl-3,3-diphenylpropylamin (aus Schritt 2) und 0,183 g (0,55 mMol) Azidotributylzinn (Aldrich) wurde 16 Stunden bei 80 °C unter Argon gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einer 1 M Chlorwasserstoff-Lösung in Diethylether (Aldrich) suspendiert und das ausgefallene gelbe Wachs wurde durch präparative DSC mit 10 % Methanol in Ethylacetat gereinigt, was 0,06 g (Ausbeute (35 %) N-Methyl-N-[(1H-tetrazol-5-yl)methyl]-3,3-diphenylpropylaminhydrochlorid (Verbindung A146) als weißes Pulver ergab. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 7,30-7,16 (m, 10H), 4,11 (s, 2H), 3,97 (t, 1H), 2,60 (br. s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (br. s, 2H.
  • Beispiel 13C – Zusätzliche Synthesen unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 13B
  • Die Verbindung A133 wurde durch Behandeln der Verbindung A30 mit Azidotributylzinn hergestellt, wie oben wie in Beispiel 13B (Schritt 3) beschrieben – Ausbeute 11 %.
  • Beispiel 13D – Synthese von Dimethyl(ethoxycarbonylmethyl)[3-phenyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)propyl]ammoniumiodid (Verbindung A148)
  • Eine Lösung von 0,152 g (0,38 mMol) N-[3-Phenyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)propyl]sarcosinethylester (Verbindung A21) und 0,273 g (1,93 mMol) Iodmethan in 2 ml Benzol wurde 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde dreimal mit wasserfreiem Diethylether gewaschen und der Rückstand wurde unter Vakuum getrocknet, was 0,175 g (Ausbeute 85 %) Dimethyl(ethoxycarbonylmethyl)[3-phenyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)propyl]ammoniumiodid (Verbindung A148) als hellgelbes hygroskopisches Pulver ergab.
  • Beispiel 14 – Präparation von Zellen die GlyT-1 und GlyT-2 exprimieren.
  • Dieses Beispiel gibt Verfahren und Materialien an, die zum Züchten und Transfizieren von QT-6-Zellen verwendet wurden.
  • QT-6-Zellen wurden von der American Type Culture Collection (Zugangsnr. ATCC CRL-1708) erhalten. Komplettes QT-6-Medium zum Züchten von QT-6 ist Medium 199 (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO; nachstehend „Sigma") das so ergänzt wurde, dass es 10 % Tryptosephosphat; 5 % fetales Rinderserum (Sigma); 1 % Penicillin-Streptomycin (Sigma) und 1 % steriles Dimethylsulfoxid (DMSO; Sigma) enthielt. Andere Lösungen, die für das Züchten oder Transfizieren von QT-6-Zellen erforderlich waren, schlossen ein:
    • DNA/DEAE-Mischung: 450 μl TBS, 450 μl DEAE-Dextran (Sigma) und 100 μl DNA (4 μg) in TE, wobei die DNA GlyT-1a, GlyT-1b, GlyT-1c oder GlyT-2 in einem geeigneten Expressionsvektor umfasste. Die verwendete DNA war wie nachstehend definiert.
    • PBS: Phosphat-gepufferte Standard-Kochsalzlösung, pH 7,4, die 1 mM CaCl2 und 1 mM MgCl2 einschloss und durch ein 0,2 μm-Filter sterilisiert war.
    • TBS: Ein ml Lösung B, 10 ml Lösung A; mit destilliertem H2O auf 100 ml gebracht; filter-sterilisiert und bei 4 °C aufbewahrt.
    • TE: 0,01 M Tris, 0,001 M EDTA, pH 8,0
    • DEAE-Dextran: Sigma, Nr. D-9885. Eine Vorratslösung wurde hergestellt, die aus 0,1 % (1 mg/ml) des DEAE-Dextrans in TBS bestand. Die Vorratslösung wurde filter-sterilisiert und in 1 ml-Aliquoten eingefroren.
    • Chloroquin: Sigma, Nr. C-6628. Eine Vorratslösung wurde hergestellt, die aus 100 mM Chloroquin in H2O bestand. Die Vorratslösung wurde filter-sterilisiert und eingefroren in 0,5 ml-Aliquoten aufbewahrt.
    Lösung A (10X):
    NaCl 8,00 g
    KCl 0,38 g
    Na2HPO4 0,20 g
    Tris-Base 3,00 g
  • Die Lösung wurde mit NCl auf pH 7,5 eingestellt, mit destilliertem H2O auf 100,0 ml gebracht und filter-sterilisiert und bei Raumtemperatur aufbewahrt. Lösung B (100X):
    CaCl2·2H2O 1,5 g
    MgCl2·6H2O 1,0 g
  • Die Lösung wurde mit destilliertem H2O auf 100,0 ml gebracht und filter-sterilisiert; die Lösung wurde dann bei Raumtemperatur aufbewahrt.
    • HBSS: 150 mM NaCl, 20 mM HEPES, 1 mM CaCl2, 10 mM Glucose, 5 mM KCl, 1 mM MgCl-2H2O; mit NaOH auf pH 7,4 eingestellt.
  • Die verwendeten Standardzüchtungs- und Passage-Verfahren waren wie folgt: Zellen wurden in 225 ml-Kolben gezüchtet. Für die Passage wurden die Zellen zweimal mit warmem HBSS (5 ml bei jedem Waschen) gewaschen. Zwei ml einer 0,05 %-igen Trypsin/EDTA-Lösung wurden dazugegeben, die Kultur wurde geschwenkt, dann wurde die Trypsin/EDTA-Lösung schnell aspiriert. Die Kultur wurde dann etwa 2 Minuten inkubiert (bis sich die Zellen abhoben), dann wurden 10 ml QT-6-Medium dazugegeben, und die Zellen wurden weiter durch Schwenken des Kolbens und Klopfen auf seinen Boden abgelöst. Die Zellen wurden entfernt und in ein konisches 15 ml-Rohr überführt, 10 Minuten bei 1000 × g zentrifugiert und in 10 ml QT-6-Medium resuspendiert. Eine Probe wurde zum Zählen entfernt, die Zellen wurden dann auf eine Konzentration von 1 × 105 Zellen/ml unter Verwendung von QT-6-Medium weiter verdünnt, und 65 ml der Kultur wurden pro 225 ml-Kolben mit passagierten Zellen zugesetzt.
  • Die Transfektion wurde unter Verwendung von cDNAs bewerkstelligt, die wie folgt hergestellt wurden:
    Der verwendete Ratten-GlyT-2 (rGlyT-2)-Klon enthält die gesamte Sequenz von rGlyT-2, die in pBluescript SK+ (Stratagene) als EcoRI-HindIII-Fragment kloniert worden war, wie in Liu et al., J. Biol. Chem. 268, 22802-22808 (1993) beschrieben. GlyT-2 wurde dann in den pRc/RSV-Vektor wie folgt subkloniert: Ein PCR-Fragment, das den Nukleotiden 208 bis 702 der rGlyT-2-Sequenz entsprach, wurde mittels PCR unter Verwendung des Oligonukleotids: 5' GGGGGAAGCTTATGGATTGCAGTGCTCC 3' als 5'-Primer und des Oligonukleotids: 5' GGGGGGGTACCCAACACCACTGTGCTCTG 3' als 3'-Primer amplifiziert. Dies schaffte eine HindIII-Stelle unmittelbar stromaufwärts von der Translations-Startstelle.
  • Dieses Fragment, das eine KpnI-Stelle am 3'-Ende enthielt, wurde zusammen mit einem KpnI-PvuII-Fragment, das den Rest der kodierenden Sequenz von rGlyT-2 enthielt, in einer Dreiteile-Ligierung in pBluescript SK+ kloniert, das zuvor mit HindIII und SmaI verdaut worden war. Ein HindIII-XbaI-Fragment aus diesem Klon wurde dann in den pRc/RSV-Vektor subkloniert. Das resultierende Konstrukt enthält die Nukleotide 208 bis 2720 der rGlyT-2-Nukleinsäure in dem pRc/RSV-Expressionsvektor.
  • Der verwendete Human-GlyT-1a (hGlyT-1a)-Klon enthält die Sequenz hGlyT-1a von der Nukleotidposition 183 bis 2108, kloniert in den pRc/CMV-Vektor (Invitrogen, San Diego, CA) als ein Hind III-XbaI-Fragment, wie in Kim et al., Mol. Pharmacol, 45. 608-617, 1994, beschrieben. Diese cDNA, die GlyT-1a kodiert, enthielt tatsächlich die ersten 17 Nukleotide (entsprechend den ersten 6 Aminosäuren) der GlyT-1a-Sequenz aus der Ratte. Um zu bestimmen, ob die Sequenz von Human-GlyT-1a in dieser Region verschieden war, wurde die 5'-Region von hGlyT-1a von Nukleotid 1 bis 212 durch rasche Amplifikation des cDNA-Endes unter Verwendung des 5'-RACE-Systems erhalten, welches von Gibco BRL (Gaithersburg, MD) geliefert wird. Der Gen-spezifische Primer: 5'-CCACATTGTAGTAGATGCCG 3', der den Nukleotiden 558 bis 539 der hGlyT-1a-Sequenz entspricht, wurde verwendet, um die cDNA-Synthese aus mRNA aus menschlichem Gehirn zu primen, und der Gen-spezifische Primer: 5'-GCAAACTGGCCGAAGGAGAGCTCC 3', der den Nukleotiden 454 bis 431 der hGlyT-1a-Sequenz entspricht, wurde für die PCR-Amplifikation verwendet. Die Sequenzierung dieser 5'-Region von GlyT-1a bestätigte, dass die ersten 17 Nukleotide der kodierenden Sequenz in Human- und Ratten-GlyT-1a identisch sind.
  • Der verwendete Human-GlyT-1b (hGlyT-1b)-Klon enthält die Sequenz von hGlyT-1b von der Nukleotidposition 213 bis 2274, die in den pRc/CMV-Vektor als HindIII-XbaI-Fragment kloniert wurde, wie in Kim et al., Mol. Pharmacol.. 45 608-617, 1994, beschrieben.
  • Der verwendete Human-GlyT-1c (hGlyT-1c)-Klon enthält die Sequenz von hGlyT-1c von der Nukleotid-Position 213 bis 2336, die in den pRc/CMV-Vektor (Invitrogen) als HindIII-XbaI-Fragment kloniert wurde, wie in Kim et al., Mol. Pharmacol.. 45 608-617, 1994, beschrieben. Das HindIII-Xba- Fragment von hGlyT-1c aus diesem Klon wurde dann in den pRc/RSV-Vektor subkloniert. Die Transfektionsexperimente wurden mit GlyT-1c sowohl in dem pRc/RSV- als auch in dem pRc/CMV-Expressionsvektor durchgeführt.
  • Das folgende viertägige Verfahren für die Transfektion wurde verwendet:
    Am Tag 1 wurden QT-6-Zellen mit einer Dichte von 1 × 106 Zellen in 10 ml komplettem QT-6-Medium in 100 mm-Schalen plattiert.
    Am Tag 2 wurde das Medium aspiriert und die Zellen wurden mit 10 ml PBS, gefolgt von 10 ml TBS, gewaschen. Das TBS wurde aspiriert und dann wurde 1 ml der DEAE/DNA-Mischung zu der Platte gegeben. Die Platte wurde alle 5 Minuten im Abzug geschwenkt. Nach 30 Minuten wurden 8 ml von 80 μM Chloroquin in QT-6-Medium dazugegeben, und die Kultur wurde 2,5 Stunden bei 37°C und 5 % CO2 inkubiert. Das Medium wurde dann aspiriert und die Zellen wurden zweimal mit komplettem Q-&-Medium gewaschen, dann wurden 100 ml komplettes QT-6-Medium dazugegeben und die Zellen wurden in den Inkubator zurückgegeben.
    Am Tag 3 wurden die Zellen, wie oben beschrieben, mit Trypsin/EDTA entfernt und in die Vertiefungen von Assayplatten mit 96 Vertiefungen mit etwa 2 × 105 Zellen/Vertiefung plattiert.
    Am Tag 4 wurde der Glycin-Transport bestimmt (siehe Beispiel 15).
  • Beispiel 15 – Assay des Transports über GlyT-1- oder GlyT-2-Transporter
  • Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren zur Messung der Glycin-Rückspeicherung durch transfizierte kultivierte Zellen.
  • Transient GlyT-transfizierte Zellen, die gemäß Beispiel 14 gezüchtet wurden, wurden dreimal mit HEPES-gepufterter Kochsalzlösung (HBS) gewaschen. Die Zellen wurden dann 10 Minuten bei 37°C inkubiert, wonach eine Lösung dazugegeben wurde, die 50 nM [3H]Glycin (17,5 Ci/mMol) und entweder (a) keinen potentiellen Kompetitor, (b) 10 mM nicht-radioaktives Glycin oder (c) eine Konzentration eines Kandidaten-Arzneistoffs enthielt. Ein Bereich von Konzentrationen des Kandidaten-Arzneistoffs wurde verwendet, um Daten zur Berechnung der Konzentration zu generieren, die 50 % der Wirkung zum Ergebnis hatten (z.B. die IC50, bei denen es sich um die Arzneistoff-Konzentrationen handelt, welche die Glycin-Rückspeicherung um 50 % inhibieren). Die Zellen wurden dann weitere 10 Minuten bei 37°C inkubiert, wonach die Zellen aspiriert und dreimal mit eiskalter HBS gewaschen wurden. Die Zellen wurden geerntet, Szintillationsmittel wurde zu den Zellen gegeben, die Zellen wurden 30 Minuten geschüttelt, und die Radioaktivität in den Zellen wurde unter Verwendung eines Szintillationszählers gezählt. Die Daten wurden zwischen den gleichen Zellen, welche mit einem Kandidaten-Mittel in Kontakt oder nicht in Kontakt gebracht worden waren, und zwischen Zellen mit GlyT-1-Aktivität gegen Zellen mit GlyT-2-Aktivität verglichen, abhängig vom durchgeführten Assay.
  • Beispiel 16 – Assay der Bindunu an NMDA-Rezeptoren
  • Dieses Beispiel erläutert Bindungsassays, um die Wechselwirkung von Verbindungen mit der Glycin-Stelle auf dem NMDA-Rezeptor zu messen.
  • Die direkte Bindung von [3H]Glycin an die NMDA-Glycinstelle wurde gemäß dem Verfahren von Grimwood et al., Molecular Pharmacology, 41, 923-930 (1992); Yoneda et al., J. Neurochem., 62 102-112 (1994) durchgeführt.
  • Die Präparation von Membranen für den Bindungstest erforderte die Anwendung einer Reihe von Standardmethoden. Falls nicht anders angegeben, wurden Gewebe und Homogenisate auf Eis gehalten und Zentrifugationen wurden bei 4°C durchgeführt. Die Homogenisierungen wurden mit der Bemühung durchgeführt, den resultierenden Anstieg der Gewebe/Homogenisat-Temperatur zu minimieren. Die Membran-Präparation umfasste die folgenden Schritte:
    • A. Man opfere und enthaupte vier Ratten; man entferne die Kortizes und die Hippocampi.
    • B. Man homogenisiere das Gewebe in 20 Volumina 0,32 M Saccharose/5 mM Tris-Acetat (pH 7,4) mit 20 Schlägen eines Glas-Teflon-Homogenisierers.
    • C. Man zentrifugiere das Gewebe 10 Minuten bei 1000 × g. Man bewahre den Überstand auf. Man resuspendiere das Pellet in einem kleinen Puffervolumen und homogenisiere wieder. Man zentrifugiere das homogenisierte Pellet und vereinige den Überstand mit dem vorherigen Überstand.
    • D. Man zentrifugiere die vereinigten Überstände 30 Minuten bei 40.000 × g. Man verwerfe den Überstand.
    • E. Man resuspendiere das Pellet in 20 Volumina 5 mM Tris-Acetat (pH 7,4). Man rühre die Suspension eine Stunde auf Eis. Man zentrifugiere die Suspension 30 Minuten bei 40.000 × g. Man verwerfe den Überstand und gefriere das Pellet mindestens 24 Stunden ein.
    • F. Man resuspendiere das Pellet aus Schritt 5 in Tris-Acetat-Puffer (5 mM, pH 7,4), der 0,1 % Saponin (Gew.Nol.; Sigma Chemical Co., St. Louis) enthält, auf eine Protein-Konzentration von 1 mg/ml. Man lasse 20 Minuten auf Eis. Man zentrifugiere die Suspension 30 Minuten bei 40.000 g. Man resuspendiere das Pellet in Saponin-freiem Puffer und zentrifugiere wieder. Man resuspendiere das Pellet in Tris-Acetat-Puffer mit einer Konzentration von 10 mg/ml und gefriere in Aliquoten ein.
    • G. Am Tag drei entferne man eine Aliquote der Membranen und taue auf Eis auf. Man verdünne die Suspension in 10 ml Tris-Acetat-Puffer und zentrifugiere 30 Minuten bei 40.000 × g. Man wiederhole den Waschschritt zweimal für insgesamt 3 Waschschritte. Man resuspendiere das Endpellet bei einer Konzentration von 1 mg/ml in Glycin-freiem Tris-Acetat-Puffer.
  • Der Bindungstest wurde in Eppendorf-Röhrchen durchgeführt, die 150 μg Membranprotein und 50 nM [3H]Glycin in einem Volumen von 0,5 ml enthielten. Unspezifische Bindung wurde mit 1 mM Glycin bestimmt. Die Arzneistoffe wurden in Assay-Puffer (50 mM Tris-Acetat, pH 7,4) oder DMSO (Endkonzentration 0,1 %) gelöst. Die Membranen wurden 30 Minuten auf Eis inkubiert, und gebundener Radioligand wurde von freiem Radioliganden durch Filtration auf Whatman-GF/B-Glasfaserfiltern oder durch Zentrifugation (18.000 × g, 20 min) abgetrennt. Die Filter oder das Pellet wurden dreimal schnell mit eiskaltem 5 mM Tris-Acetat-Puffer gewaschen. Die Filter wurden getrocknet und in Szintillationsröhrchen gegeben und gezählt. Die Pellets wurden in Desoxycholat/NaOH-Lösung (0,1 N) über Nacht gelöst, neutralisiert, und die Radioaktivität wurde durch Szintillationszählung bestimmt.
  • Ein zweiter Bindungstest für die NMDA-Glycinstelle verwendete [3H]Dichlorkynurensäure (DCKA) und wie oben hergestellte Membranen. Siehe Yoneda et al., J. Neurochem., 60 634-645 (1993). Der Bindungsassay wurde durchgeführt, wie oben für [3H]Glycin beschrieben, außer dass [3H]DCKA verwendet wurde, um die Glycinstelle zu markieren. Die Endkonzentration von [3H]DCKA betrug 10 nM, und der Assay wurde 10 Minuten auf Eis durchgeführt.
  • Ein dritter Bindungstest, der für die NMDA-Glycinstelle verwendet wurde, verwendete die indirekte Messung der Affinität von Liganden zu der Stelle durch Messen der Bindung von [3H]MK-801 (Dizocilpin). Siehe Palmer und Burns, J. Neurochem.. 62, 187-196 (1994). Die Präparation von Membranen für diesen Test war die gleiche wie oben. Der Bindungsassay ermöglichte einen getrennten Nachweis von Antagonisten und Agonisten.
  • Der dritte Bindungstest wurde durchgeführt, um Antagonisten wie folgt zu identifizieren: 100 μg Membranen wurden zusammen mit Glutamat (10 μM) und Glycin (200 nm) und verschiedenen Konzentrationen des zu testenden Liganden zu Vertiefungen einer Platte mit 96 Vertiefungen gegeben. Der Assay wurde durch die Zugabe von 5 nM [3H]MK-801 (23,9 Ci/mMol) gestartet, welches sich an den Ionenkanal bindet, der mit NMDA-Rezeptoren assoziiert ist. Das Endvolumen des Assays betrug 200 μl. Der Assay wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur durchgeführt. Die gebundene Radioaktivität wurde von der freien durch Filtration unter Verwendung einer TOMTEC-Erntevorrichtung getrennt. Die Antagonisten-Aktivität wurde durch eine verringerte Radioaktivität, die mit dem NMDA-Rezeptor assoziiert war, mit zunehmender Konzentration des getesteten Liganden angezeigt.
  • Der dritte Bindungstest wurde durchgeführt, um Agonisten mittels Durchführung des Tests wie oben zu identifizieren, außer dass die Konzentration von Glycin 200 nM betrug. Die Agonisten-Aktivität wurde durch eine zunehmende Radioaktivität, die mit dem NMDA-Rezeptor assoziiert war, mit zunehmender Konzentration des getesteten Liganden angezeigt.
  • Beispiel 17 – Assay des Calciumflusses
  • Dieses Beispiel erläutert ein Protokoll für die Messung des Calciumflusses in primären Nervenzellen.
  • Die Calciumfluss-Messung wird in primären Nervenzellen-Kulturen durchgeführt, die aus fetalen Ratten-Kortizes präpariert wurden, welche aus trächtigen Ratten unter Verwendung von Standardverfahren und -Techniken seziert wurden, die eine sterile Sezierausrüstung, ein Mikroskop und definiertes Medium erfordern. Das verwendete Protokoll wurde aus Lu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 88 6289-6292 (1991) übernommen.
  • Definiertes Medium wird im Voraus gemäß dem folgendem Rezept hergestellt:
    Figure 00720001
    • Figure 00720002
      pen-strep: 5.000 E/ml Penicillin und 5.000 μg/ml Streptomycin
    • * man gebe nur zu, wenn MEM ohne L-Glutamin verwendet wird
    • ° mit L-Glutamin bzw. ohne L-Glutamin.
  • Vor Beginn des Sezierens wurden Gewebekulturplatten mit Polylysin (100 μg/ml für mindestens 30 Minuten bei 37°C) behandelt und mit destilliertem Wasser gewaschen. Auch wurde eine Metallschale autoklaviert, die zwei Sätze steriler roher Sezierausrüstung (Scheren und Pinzetten) und mehrere Sätze von feineren Sezierwerkzeugen enthielt. Eine Schere und Pinzette wurden in einen sterilen Becher mit 70 %-igem Alkohol gegeben und zum Seziertisch gebracht. Eine Petri-Schale mit kalter Phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) wurde neben den Sezierplatz auf Eis gegeben.
  • Eine trächtige Ratte (E15 oder 16 nach Auskunft aus Hilltop Lab Animals (Scottdale, PA), E17 oder 18 nach Sezieren) wurde in eine CO2/Trockeneis-Kammer gegeben, bis sie bewusstlos war. Die Ratte wurde entfernt, mit Stiften auf einer Stützunterlage befestigt, der Sektionsbereich wurde mit 70 %-igem Alkohol abgetupft und die Haut wurde aufgeschnitten und von dem interessierenden Bereich entfernt. Eine zweite Schere wurde verwendet, um durchzuschneiden, und die pränatalen jungen Ratten wurden aus ihren Beuteln entfernt. Die Schnur mit den Säcken wurde in die kalte PBS gegeben und zu einem sterilen Abzug transportiert. Die pränatalen jungen Ratten wurden aus den Beuteln entfernt und enthauptet. Die Schädeldächer wurden dann entfernt, und die Gehirne wurden sorgfältig herausgenommen und in eine saubere Petri-Schale mit kalter PBS gegeben. Zu diesem Zeitpunkt war es erforderlich, mit einem Seziermikroskop fortzufahren. Das Gehirn wurde so gedreht, dass die Kortizes mit der Platte in Kontakt standen, und das Gewebe zwischen dem Dissektor und dem Kortex (Striatum und andere Gehirnteile) wurde herausgelöffelt. Der Hippocampus und Riechkolben wurden vom Kortex abgeschnitten. Dann wurde das Gewebe umgedreht, und die Meningen wurden mit einer Pinzette entfernt. Das verbleibende Gewebe (Kortex) wurde in eine kleine Petri-Schale mit definiertem Medium gegeben.
  • Das Gewebe wurde mit einem Skalpell zerschnitten und dann mit einer Glaspipette digeriert, die vorher feuerpoliert worden war. Das zerschnittene, digerierte Gewebe wurde dann in ein steriles Kunststoffröhrchen überführt und weiter mit einer Glaspipette mit einer feineren Öffnung digeriert. Die Zellen wurden in einer geeigneten Zählkammer gezählt. Die Zellen wurden mit etwa 40.000 Zellen/Vertiefung in 100 μl definiertem Medium bei Platten mit 96 Vertiefungen, 200.000 Zellen/Vertiefung in 500 μl in Platten mit 24 Vertiefungen, 400.000 Zellen/Vertiefung in 1 ml in Platten mit 12 Vertiefungen, 1,5 × 108 Zellen/35 mm-Schale in 1,5 ml und 10 × 10B Zellen/100 mm-Schale in 10 ml plattiert. Um das Glia-Wachstum zu inhibieren, wurden die Kulturen mit 100 μM 5-Fluor-2-desoxyuridin (FDUR, Sigma (F-0503)) oder 50 μM Uridin (Sigma (U-3003)) und 50 μM FDUR behandelt.
  • Die Kortex-Kulturen für den Standard-Calciumfluss-Assay wurden 7 Tage in Platten mit 24 Vertiefungen in dem oben beschriebenen definierten Medium gezüchtet und einmal mit Serum-haltigem Medium (10 % Wärme-inaktiviertes fetales Kälberserum, 0,6 % Glucose in MEM) durch Austauschen der Hälfte des Mediums gefüttert. Die Kulturen wurden nach 12-tägiger Inkubation in vitro verwendet. Die Kulturen wurden dreimal mit HCSS (d.h. HEPES-Puffer-Kontrollsalz-Lösung, die 120 mM NaCl, 5,4 mM KCl, 1,8 mM CaCl2, 25 mM HEPES und 15 mM Glucose in HPLC-Wasser enthält und mit NaOH, die ebenfalls mit HPLC-Wasser hergestellt war, auf pH 7,4 eingestellt ist) gespült. Beim dritten Waschen wurde die Kultur 20 bis 30 Minuten bei 37°C inkubiert.
  • Lösungen, die 45Ca++ (5000 dpm/ml) und Arzneistoffe zum Testen oder Kontrollen enthielten, wurden in HCSS hergestellt. Unmittelbar bevor die obigen 45Ca++-Lösungen zugesetzt wurden, wurden die Kulturen zweimal mit HCSS gewaschen und 250 μl 45Ca++-Lösung pro Vertiefung wurden dazugegeben, eine Platte zu einem Zeitpunkt. Die Kulturen wurden 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert, dreimal mit HCSS gespült, und 1 ml Szintillationsflüssigkeit pro Vertiefung wurde dazugegeben, gefolgt von mindestens 15-minütigem Schütteln. Die zurückgehaltene Radioaktivität wurde in einem Szintillationszähler gezählt.
  • Beispiel 18 Synthese von N-(3-Cyano-3 3-diphenyl)propyl-2-piperidincarbonsäuremethylester (Verbindung B9)
  • Eine Mischung von 0,3 g (1 mMol) 4-Brom-2,2-diphenylbutyronitril (Aldrich, Milwaukee, WI), 0,359 g (2 mMol) Methylpipecolinathydrochlorid (Aldrich), 0,553 g (4 mMol) Kaliumcarbonat und 0,166 g (1 mMol) Kaliumiodid in 5 ml Acetonitril wurde 20 Stunden unter Argon refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule mit 30 % Ethylacetat in Hexanen chromatographiert, was 0,173 g (Ausbeute 48 %) N-(3-Cyano-3,3-diphenyl)propyl-2-piperidincarbonsäuremethylester (Verbindung B9) als Öl ergab. Die NMR-Spektren des Produkts zeigten: 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 7,50-7,20 (m, 10H), 3,58 (s, 3H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,70-2,50 (m, 3H), 2,50-2,35 (m, 1H), 2,25-2,10 (m, 1H), 1,90-1,50 (m, 4H), 1,40-1,20 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) 173,59, 140,00, 139,00, 128,71, 127,72, 126,58, 126,46, 121,73, 103,85, 65,09, 52,88, 51,47, 50,92, 49,70, 36,35, 29,27, 24,82, 22,27.
  • Beispiel 19 – Zusätzliche Synthesen unter Verwendung der Reaktion 1
  • Zusätzliche Verbindungen wurden unter Verwendung der Reaktion 1 wie folgt synthetisiert:
    Figure 00740001
    • Reagens: A) 1,1'-(4-Chlorbutyliden)bis(4-fluorbenzol) (Acros Organics, Pittsburgh, PA); B) 4-Brom-1,1-diphenyl-1-buten [hergestellt, wie in F.A. Ali et al., J. Med. Chem.. 28: 653-660, 1985, beschrieben]; C) Benzhydryl-2-bromethylether [hergestellt, wie in M.R. Pavia et al., J. Med. Chem.. 35: 4238-4248, 1992, beschrieben]; D) 3,3-Diphenylpropyltosylat [hergestellt durch LiAlH4-Reduktion von 3,3-Diphenylpropionsäure (Aldrich) zu 3,3-Diphenylpropanol, gefolgt von Tosylierung]; E) 9-Fluorenylethyltosylat [hergestellt durch LiAlH4-Reduktion von 9-Fluorenessigsäuremethylester (Aldrich) zu 2-(9-Fluorenyl)ethanol, gefolgt von Tosylierung]; und F) 3,3-Bis(4-fluorphenyl)propyltosylat [hergestellt durch Alkylierung von Diethylmalonat (Aldrich) mit Chlorbis(4-fluorphenyl)methan (Aldrich), gefolgt von Hydrolyse und Decarboxylierung, LiAlH4-Reduktion der Monocarbonsäure und Tosylierung des gebildeten Alkohols].
    • Aminosäure: 1) Methylpipecolinathydrochlorid (Aldrich); 2) Methyl-(S)-(–)-2-azetidincarboxylathydrochlorid [hergestellt durch Methylierung von S-(–)-2-Azetidincarbonsäure (Aldrich) mit Chlortrimethylsilan (Aldrich) in Methanol gemäß dem allgemeinen Verfahren, das in M.A. Brook et al., Synthesis, S. 201, 1983, beschrieben ist]; 3) L-Prolinmethylesterhydrochlorid (Aldrich); 4) Methyl-(±)-trans-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxylathydrochlorid [hergestellt durch Methylierung von (±)-trans-3-Azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carbonsäure (Aldrich) mit Chlortrimethylsilan (Aldrich) in Methanol gemäß dem allgemeinen Verfahren, das in M.A. Brook et al., Synthesis, 201, 1983, beschrieben ist]; 5) Indol-2-carbonsäuremethylesterhydrochlorid [hergestellt durch Methylierung von Indol-2-carbonsäure (Aldrich) mit Chlortrimethylsilan (Aldrich) in Methanol gemäß dem allgemeinen Verfahren, das in M.A. Brook et al., Synthesis, 201, 1983, beschrieben ist].
    • Lösungsmittel: X) Acetonitril; Y) Dioxan; Z) Methanol
  • Beispiel 20A – Synthese von N-[(3,3-Diphenyl-3-hydroxy)propyl]pipecolsäuremethylester (Verbindung B18)
  • Schritt 1: N-[(3-Oxo-3-phenyl)propyl]pipecolsäuremethylester: Eine Mischung von 3,37 g (20 mMol) 3-Chlorpropiophenon (Aldrich), 3,59 g (20 mMol) Methylpipecolinathydrochlorid (Aldrich), 3,32 g (20 mMol) Kaliumiodid und 2,5 g Kaliumcarbonat in 140 ml Acetonitril wurde 2 h unter Rühren und Rückfluss erwärmt (Reaktion 29, 4). Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab N-[(3-Oxo-3-phenyl)propyl]pipecolsäuremethylester als gelbes Öl, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt 2: 0,21 ml Phenyllithium (1,8 M in Cyclohexan-Ether, Aldrich) wurde in eine Lösung von 0,101 g (0,367 mMol) N-[(3-Oxo-3-phenyl)propyl]pipecolsäuremethylester (aus Schritt 1) in 5 ml Tetrahydrofuran bei –78°C getropft (Reaktion 30, 4). Nach Rühren bei –78°C für 0,5 h und bei 20°C für 0,5 h wurde die Reaktion durch Zugabe von 5 ml 10 %-iger Ammoniumchlorid-Lösung bei 0°C gequencht. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch präparative DSC mit 40 % Ethylacetat in Hexanen gereinigt, was 0,072 g (Ausbeute 56 %) N-[(3,3-Diphenyl-3-hydroxy)propyl]pipecolsäuremethylester (Verbindung B18) als hellgelbes Öl ergab.
  • Beispiel 20B – N-[3-(4-Chlorphenyl)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]pipecolsäuremethylester (Verbindung B30)
  • Schritt 1: N-[3-(4-Fluorphenyl)-3-oxopropyl]pipecolsäuremethylester wurde mit 92 %-iger Ausbeute durch Alkylierung von Methylpipecolinat mit 3-Chlor-4'-fluorpropiophenon (Aldrich) hergestellt, wie in Beispiel 20A (Schritt 1) beschrieben.
  • Schritt 2: N-[3-(4-Chlorphenyl)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]pipecolsäuremethylester (Verbindung B30): 7 ml (2 mMol) einer 0,28 M Lösung von 4-Chlorphenylmagnesiumiodid in Diethylether [hergestellt aus 1-Chlor-4-iodbenzol (Aldrich) und Magnesium] wurde zu einer eiskalten Lösung von 0,605 g (2 mMol) N-[3-(4-Fluorphenyl)-3-oxopropyl]pipecolsäuremethylester (aus Schritt 1) in 12 ml wasserfreiem Diethylether unter Rühren und unter Stickstoff getropft. Die Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf zerstoßenes Eis gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, konzentriert, und der Rückstand wurde durch präparative Kieselgel-DSC mit 25 % Ethylacetat in Hexanen gereinigt, was 0,037 g (Ausbeute 4,5 %) N-[3-(4-Chlorphenyl)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]pipecolsäuremethylester (Verbindung B30) ergab.
  • Die Verbindung B21 wurde analog zu Schritt 2 mit 4 % Ausbeute durch Umsetzung von N-(3-Oxo-3-phenylpropyl)pipecolsäuremethylester [analog zu Schritt 1 von Beispiel 20A aus Ethylpipecolinat (Aldrich) synthetisiert] mit 4-Chlorphenylmagnesiumiodid hergestellt.
  • Beispiel 20C – N-[3-(4-Chlorphenyl)-3-(4-fluorphenyl)prop-2-enyl]pipecolsäuremethylester (Verbindung B20)
  • Eine Lösung von 0,035 g (0,086 mMol) N-[3-(4-Chlorphenyl)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]pipecolsäuremethylester (Verbindung B30) in 1 ml 99 %-iger Ameisensäure wurde 0,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung in Kochsalzlösung gewaschen und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch präparative Kieselgel-DSC mit 5 % Diethylether in Dichlormethan gereinigt, was 0,018 g (Ausbeute 54 %) N-[3-(4-Chlorphenyl)-3-(4-fluorphenyl)prop-2-enyl]pipecolsäuremethylester (Verbindung B20) ergab.
  • Beispiel 21A – Synthese von N-[3-Phenyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)propyl]pipecolsäuremethylester (Verbindung B16)
  • Schritt 1: 0,70 ml Lithiumtri-tert-butoxyaluminiumhydrid (Aldrich) (1 M in THF) wurde in eine Lösung von 0,190 g (0,69 mMol) N-[(3-Oxo-3-phenyl)propyl]pipecolsäuremethylester (hergestellt in Schritt 1 von Beispiel 20A) in 10 ml THF bei –78°C gegeben (Reaktion 31, 4). Nach Rühren bei –78°C für 0,5 h und bei Raumtemperatur für 20 h wurde die Reaktion durch Zugabe von 10 ml 10 %-iger Ammoniumchlorid-Lösung bei 0°C gequencht, filtriert und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf einer Kieselgelsäule mit 30 % Ethylacetat in Hexanen chromatographiert, was 0,171 g (Ausbeute 89 %) N-[(3-Hydroxy-3-phenyl)propyl]pipecolsäuremethylester als hellgelbes C51 ergab.
  • Schritt 2: Zu einer eisgekühlten Lösung von 2,27 g (8,2 mMol) N-[(3-Hydroxy-3-phenyl)propyl]pipecolsäuremethylester (aus Schritt 1) in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 4 ml (51 mMol) Thionylchlorid getropft, und die Mischung wurde eine Stunde unter Rückfluss erwärmt (Reaktion 32, 4). Nach Zugabe von zerstoßenem Eis wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden eingedampft, und der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule mit 20 % Diethylether in Hexanen chromatographiert, was 1,45 g (Ausbeute 60 %) N-[(3-Chlor-3-phenyl)propyl]pipecolsäuremethylester als Öl ergab.
  • Schritt 3: Eine Lösung von 0,082 g (0,28 mMol) N-[(3-Chlor-3-phenyl)propyl]pipecolsäuremethylester (aus Schritt 2) in 1 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur in eine Lösung von Natrium-4-trifluormethylphenolat in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben (Reaktion 33, 4). Das Natrium-4-trifluormethylphenolat wurde durch Zugabe von 0,040 g 60 %-igem Natriumhydrid in Mineralöl zu einer Lösung von 0,165 g (1 mMol) α,α,α-Trifluor-p-kresol (Aldrich) in 2 ml Dimethylformamid erzeugt. Die Reaktionsmischung wurde 30 h bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft und der Rückstand wurde durch präparative DSC mit 30 % Ethylacetat in Hexanen gereinigt, was 0,07 g (Ausbeute 68 %) N-[3-Phenyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)propyl]pipecolsäuremethylester (Verbindung B16) als hellgelbes Öl ergab.
  • Beispiel 21B – zusätzliche Synthesen unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 21A
  • Die Verbindung B23 wurde durch Alkylierung von 4-Trifluormethylphenol (Aldrich) mit N-(3-Chlor-3-phenylpropyl)pipecolsäureethylester wie oben in Beispiel 21A (Schritt 3) beschrieben hergestellt – Ausbeute 6,5 %.
  • Die Verbindung B24 wurde durch Alkylierung von Phenol (Aldrich) mit N-(3-Chlor-3-phenylpropyl)pipecolsäureethylester wie oben in Beispiel 21A (Schritt 3) beschrieben hergestellt – Ausbeute 4 %.
  • Die Verbindung B25 wurde durch Alkylierung von 4-Methoxyphenol (Aldrich) mit N-(3-Chlor-3-phenylpropyl)pipecolsäureethylester wie oben in Beispiel 21A (Schritt 3) beschrieben hergestellt – Ausbeute 8 %.
  • Die Verbindung B29 wurde durch Alkylierung von Thiophenol (Aldrich) mit N-(3-Chlor-3-phenylpropyl)pipecolsäureethylester wie oben in Beispiel 21A (Schritt 3) beschrieben hergestellt – Ausbeute 12 %.
  • Beispiel 21C Synthese von N-[3-(4-Chlorphenoxyl-3-phenylpropyl]pipecolsäureethylester (Verbindung B22)
  • 0,133 g (0,76 mMol) Diethylazodicarboxylat (Aldrich) wurde zu einer Lösung von 0,142 g (0,51 mMol) N-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)pipecolsäuremethylester (aus Beispiel 21A, Schritt 1), 0,083 g (0,64 mMol) p-Chlorphenol (Aldrich) und 0,197 g (0,75 mMol) Triphenylphosphin in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren unter Stickstoff und Kühlen mit einem Eisbad getropft. Die Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch präparative Kieselgel-DSC mit 30 % Ethylacetat in Hexanen gereinigt, was 0,09 g (Ausbeute 46 %) N-[3-(4-Chlorphenoxy)-3-phenylpropyl]pipecolsäureethylester (Verbindung B22) ergab. (Siehe Reaktion 34, 4.)
  • Beispiel 22 – Synthese von N-(4,4-Diphenyl)butyl-2-piperidincarbonsäuremethylester (Verbindung B10)
  • 0,040 g (0,11 mMol) N-[4,4-Diphenyl)but-3-enyl]-2-piperidincarbonsäuremethylester (Verbindung B4) wurde über 0,030 g 10 % Pd/C in 5 ml Ethanol 4 Stunden bei Raumtemperatur unter 40 psi hydriert. Die Mischung wurde durch Filtration durch Celite vom Katalysator abgetrennt und das Lösungsmittel wurde verdampft, was 0,028 g (Ausbeute 70 %) N-(4,4-Diphenyl)butyl-2-piperidincarbonsäuremethylester (Verbindung B10) als Öl ergab. Die NMR-Spektren des Produkts zeigten: 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 7,40-7,10 (m, 10H), 3,88 (t, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,10-2,90 (m, 2H), 2,60-2,45 (m, 1H), 2,35 -2,20 (m, 1H), 2,10-1,90 (m, 3H), 1,85-1,10 (m, 8H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) 174,57, 145,36, 145,23, 128,66, 128,10, 126,34, 126,33, 65,66, 56,81, 51,78, 51,44, 50,78, 33,81, 29,88, 25,53, 25,39, 22,92.
  • Beispiel 23 – Synthese von N-[(4,4-Diphenyl)but-3-enyl-L-2-azetidincarbonsäurehydrochlorid (Verbindung B15)
  • Zu einer Lösung von 0,050 g (0,3 mMol) N-[(4,4-Diphenyl)but-3-enyl]-L-2-azetidincarbonsäuremethylester (Verbindung B3) in 2,4 ml Ethanol wurde 1,2 ml 1 N Lithiumhydroxid gegeben und die Mischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf das halbe Volumen konzentriert, mit 4 N Salzsäure angesäuert und 4-mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten. Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, was 0,041 g (Ausbeute 80 %) N-[(4,4-Diphenyl)but-3-enyl]-L-2-azetidincarbonsäurehydrochlorid (Verbindung B15) ergab.1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 7,50-7,00 (m, 10H), 6,08 (t, 1H), 4,62 (t, 1H), 4,00-3,75 (m, 3H), 3,30-3,20 (m, 1H), 2,75-2,55 (m, 1 N), 2,50-2,30 (m, 3H.
  • Die Verbindung B5 wurde durch Hydrolyse des entsprechenden Esters, Verbindung B14, hergestellt.
  • Die Verbindung B19 wurde durch Hydrolyse des entsprechenden Esters, Verbindung B23, hergestellt.

Claims (39)

  1. Verbindung der folgenden Formel:
    Figure 00790001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, in der: (1) X Stickstoff oder Kohlenstoff ist und R2 nicht anwesend ist, wenn X Stickstoff ist; (2) R2 (a) Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, (C2-C7)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl oder Dialkylaminocarbonyl ist, worin jedes Alkyl unabhängig C1 bis C6 ist, (b) (wenn R1 nicht Aminoethylen, -O-R8 oder -S-R8* ist) Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder (C2-C7)-Alkanoyloxy umfasst, (c) eine Doppelbindung mit einem benachbarten Kohlenstoff oder Stickstoff von einem aus entweder R1, Rxb oder Ryb bildet oder (d) R2a ist, das durch R2b mit X verknüpft ist, oder (e) Ethylen ist, das eine dritte Verbrückungsstruktur bildet, wie in (2iii)(b)(i) angegeben; (2i) Rx für Rxa steht, das durch Rxb mit X verknüpft ist; (2ii) Ry für Rya steht, das durch Ryb mit X verknüpft ist; (2iii) Rxa, Rya und R2a unabhängig Ar, das Aryl oder Heteroaryl ist, Adamantyl oder ein 5- bis 7-gliedriger nicht-aromatischer Ring mit 0 bis 2 Heteroatomen sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei mindestens eines von Rxa, Rya und R2a Phenyl ist, und worin: (a) Aryl Phenyl oder Naphthyl ist, (b) Heteroaryl einen fünfgliedrigen Ring, einen sechsgliedrigen Ring, einen sechsgliedrigen Ring, der mit einem fünfgliedrigen Ring kondensiert ist, einen fünfgliedrigen Ring, der mit einem sechsgliedrigen Ring kondensiert ist, oder einen sechsgliedrigen Ring, der mit einem sechsgliedrigen Ring kondensiert ist, umfasst, wobei das Heteroaryl aromatisch ist und Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei die verbleibenden Ringatome Kohlenstoff sind, (c) jedes von Rxa, Rya und R2a mit einem von Rq, RrO- oder RsS- substituiert oder unabhängig substituiert sein kann, worin jedes von RQ, Rr und Rs unabhängig Ar, Adamantyl oder ein 5- bis 7-gliedriger nicht-aromatischer Ring ist, wie diese Ringstrukturen für Rxa definiert sind, und (d) Rxa, Rya, R2a, Rq, Rr und Rs zusätzlich mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Amidosulfonyl, das bis zu zwei unabhängige N-(C1-C6)-Alkyl-Substitutionen aufweisen kann, Adamantyl, (C1-C12)-Alkyl, (C2-C12)-Alkenyl, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Dialkylamino, worin jedes Alkyl unabhängig C1 bis C6 ist, (C1-C6)-Alkoxy, (C2-C7)-Alkanoyl, (C2-C7)-Alkanoyloxy, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, (C2-C7)-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, das anstelle von Wasserstoff mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Amidino, das unabhängig mit bis zu drei (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert sein kann, oder Methylendioxy oder Ethylendioxy, wobei die zwei Sauerstoffe an benachbarte Positionen der Aryl- oder Heteroaryl-Ringstruktur gebunden sind, wobei das Methylendioxy oder Ethylendioxy mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, wobei: (i.) die Substitutionen von Rxa, Rya und R2a vereinigt sein können, um einen zweite Brücke zwischen zwei von Rxa, Rya und R2a zu bilden, welche umfasst: (1) (C1-C2)-Alkyl oder (C2)-Alkenyl, die unabhängig mit einem oder mehreren (C1-C6)-Alkyl oder durch R2 substituiert sein können, wobei R2 Ethylen ist, um eine dritte Verbrückungsstruktur zu bilden, (2) Schwefel, (3) Sauerstoff, (4) Amino, das anstelle von Wasserstoff mit einem (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (5) Carbonyl, (6) -CH2C(=O)-, das anstelle von Wasserstoff mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (7) -C(=O)-O-, (8) -CH2-O-, das anstelle von Wasserstoff mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (9) -C(=O)N(R24), worin R2a Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist, (10) -CH2-NH-, das anstelle von Wasserstoff mit bis zu drei (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, oder (11) -CH=N-, das anstelle von Wasserstoff mit (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, oder worin zwei von Rxa, Rya und R2a direkt durch eine Einfachbindung verknüpft sein können; (2iv) Rxb und R2b unabhängig eine Einfachbindung oder (C1-C2)-Alkylen sind; (2v) Ryb eine Einfachbindung, Oxo, (C1-C2)-Alkylen, Ethenylen oder -CH= (worin die Doppelbindung mit X ausgebildet ist), Thio, Methylenoxy oder Methylenthio oder entweder -N(R6) oder -CH2-N(R6*)- ist, worin R6 und R6* Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl sind, wobei, wenn X Stickstoff ist, X nicht an ein weiteres Heteroatom gebunden ist; (3) R1 umfasst: eine geradkettige aliphatische (C2-C3)-Gruppe; wenn X Kohlenstoff ist, =N-O-(Ethylen), worin die freie Doppelbindung an X geknüpft ist, wobei X Kohlenstoff ist und Ryb kein Heteroatom einschließt, das an X geknüpft ist, -O-R8 oder -S-R8*, worin R8 oder R8* ein Ethylen oder Ethenylen ist und O oder S an X gebunden ist, wobei X Kohlenstoff ist und Ryb kein Heteroatom einschließt, das an X geknüpft ist; Aminoethylen, wobei das Amino an X gebunden ist: worin R1 mit bis zu einem Hydroxy, bis zu einem (C1-C6)-Alkoxy oder bis zu einem (C2-C7)-Alkanoyloxy, mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl, mit bis zu einem Oxo, bis zu einem (C1-C6)-Alkyliden substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass der Hydroxy-, Alkoxy-, Alkanoyloxy- oder Oxo-Substituent nicht an einen Kohlenstoff gebunden ist, der an einen Stickstoff oder Sauerstoff gebunden ist; worin die Alkyl- oder Alkyliden-Substituenten von R1 unter Bildung eines 3- bis 7-gliedrigen nicht-aromatischen Rings verbunden sein können; und worin, wenn X Stickstoff ist, X durch eine Einfachbindung an R1 gebunden ist und der endständige Kohlenstoff von R1, der R1 mit N verknüpft, gesättigt ist; (4) R3 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl oder Phenylalkyl ist, worin das Alkyl C1 bis C6 ist und jedes derartige Phenyl mit den gleichen Substituenten substituiert sein kann, die oben für das Aryl oder Heteroaryl von Rxa definiert wurden; und (5) R4 und R4* Wasserstoff sind; und (6) R5 für (CO)NR13R14, (CO)OR15, (CO)SR16, (SO2)NR17R18, (PO)(OR19)(OR20), (CR22)(OR23)(OR24), CN oder Tetrazol-5-yl steht, worin (a) R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 und R20 unabhängig Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das (C3-C8)-Cycloalkyl einschließen kann, wobei der Kohlenstoff, der an den Sauerstoff von R15 oder den Schwefel von R16 gebunden ist, nicht mehr als eine sekundäre Verzweigung aufweist, und (C2-C6)-Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, worin Alkyl C2 bis C6 ist und das Amino mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, Ar-alkyl, worin das Alkyl C1-C6 ist, oder Ar sein können, (b) R22 Wasserstoff oder OR25 ist und (c) R23, R24 und R25 für (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl steht oder, wenn R22 Wasserstoff ist, die Alkyle von R23 und R24 vereinigt sein können, um 1,3-Dioxolan oder 1,3-Dioxan einzuschließen: wobei die Ar-Gruppen von R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22, R23 oder R24 mit Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Amidosulfonyl, das bis zu zwei unabhängige (C1-C6)-N-Alkyl-Substitutionen aufweisen kann, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkylamin, Dialkylamin, worin jedes Alkyl unabhängig C1 bis C6 ist, Amino, (C1-C6)-Alkoxy, (C2-C7)-Alkanoyl, (C2-C7)-Alkanoyloxy, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, (C2-C7)-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, das mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl N-substituiert sein kann, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Amidino, das mit bis zu drei (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, oder Methylendioxy oder Ethylendioxy, wobei die zwei Sauerstoffe an benachbarte Positionen an der Aryl- oder Heteroaryl-Ringstruktur gebunden sind, wobei das Methylendioxy oder Ethylendioxy mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann; worin R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoff einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der ein zusätzliches Heteroatom enthalten kann, das aus Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist; und wobei die folgenden Maßgaben gelten: wenn R15 Wasserstoff ist und R1 Propylen ist, dann gilt mindestens eines der Folgenden: (1) sowohl Rx als auch Ry sind nicht p-Fluorphenyl, (2) eines von Rx und Ry schließt ein Heteroaryl ein, (3) RY ist Ar-(C1-C2)-alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Ar-thio, Ar-methylthio, Ar-N(R6)- oder Ar-CH2-N(R6*)-, (4) R2 ist R2aR2b-, (5) R2* ist nicht Wasserstoff oder (6) R3 ist nicht Wasserstoff; wenn R15 Wasserstoff ist und R1 Ethylen ist oder X-R1 Prop-1-enylen ist, dann gilt mindestens eines der Folgenden: (1) ein Aryl von mindestens einem von Rx und Ry ist mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest substituiert, (2) eines von Rx und Ry umfasst ein Heteroaryl, (3) Ry ist Ar-(C1-C2)-Alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Arthio, Ar-methylthio, Ar-N(R6)- oder Ar-CH2-N(R6*)-, (4) R2 ist R2aR2b-, (5) R2* ist nicht Wasserstoff oder (6) R3 ist nicht Wasserstoff; wenn R5 für C(O)NR13R14 steht, worin R13 und R14 Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl sind, dann gilt mindestens eines der Folgenden: (1) ein Aryl von mindestens einem von Rx und Ry ist mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest substituiert, (2) eines von Rx und Ry umfasst ein Heteroaryl, (3) Ry ist Ar-(C1-C2)-alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Ar-thio, Ar-methylthio, Ar-N(R6)- oder Ar-CH2-N(R6*)-, (4) R2 ist R2aR2b-, (5) R2* ist nicht Wasserstoff, (6) R3 ist nicht Wasserstoff oder (7)R1 ist nicht Ethylen; wobei, wenn R2 Phenyl oder p-Methylphenyl ist, mindestens eines der Folgenden zutrifft: (1) die Aryle von Rx und Ry sind nicht mit p-Methylphenyl oder p-Methoxyphenyl substituiert, (2) ein Aryl von mindestens einem von Rx und Ry ist mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest substituiert, (3) eines von Rx und Ry umfasst ein Heteroaryl, (4) Ry ist Ar-(C1-C2)-alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Ar-thio, Ar-methylthio, Ar-N(R6)- oder Ar-CH2-N(R6*)- oder (5) R1 ist nicht Aminoethylen, OR8 oder SR8*; wobei, wenn R2a für p-Methoxyphenyl steht, mindestens eines der Folgenden zutrifft: (1) ein Ar von mindestens einem von Rx und Ry ist mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest substituiert, (2) Ry ist Ar-(C1-C2)-alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Ar-thio, Ar-methylthio,, Ar-N(R6)- oder Ar-CH2-N(R6*)-, oder (3) R1 ist nicht OR8 oder SR8*.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der folgenden Formel:
    Figure 00830001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, in der: (1) C* ein substituierter Kohlenstoff ist; (2) R2 (a) Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, (C2-C7)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl oder Dialkylaminocarbonyl ist, worin jedes Alkyl unabhängig C1 bis C6 ist, (b) (wenn R1 nicht Aminoethylen, -O-R8 oder -S-R8* ist) Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder (C2-C7)-Alkanoyloxy umfasst, (c) mit einem benachbarten Kohlenstoff oder Stickstoff von entweder R1, Rxb, Ryb eine Doppelbindung bildet, (d) R2a ist, das durch R2b mit C* verknüpft ist, oder (e) Ethylen ist, das eine dritte Verbrückungsstruktur bildet, wie in (2iii)(b)(i) angegeben; (2i) Rx für Rxa steht, das durch Rxb an C* geknüpft ist; (2ii) Ry für Rya steht, das durch Ryb an C* geknüpft ist; (2iii) Rxa, Rya und R2a unabhängig Ar, das Phenyl oder Naphthyl ist, oder ein 5- bis 7-gliedriger nicht-aromatischer Ring mit 0 Heteroatomen sind, worin: (a) jedes von Rxa und Rya unabhängig mit einem von R4, RrO- oder RsS- substituiert sein kann, worin jedes von Rq, Rr und Rs unabhängig Ar oder Adamantyl ist, und (b) Rxa, Rya, R2a, Rq, Rr und Rs mit einem oder mehreren Substituenten substituiert oder zusätzlich substituiert sein können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Amidosulfonyl, das bis zu zwei unabhängige N-(C1-C6)-Alkyl-Substitutionen aufweisen kann, (C1-C12)-Alkyl, (C2-C12)-Alkenyl, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Dialkylamino, worin jedes Alkyl von Dialkylamino unabhängig C1 bis C6 ist, (C1-C6)-Alkoxy, (C2-C7)-Alkanoyl, (C2-C7)-Alkanoyloxy, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, (C2-C7)-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, das anstelle von Wasserstoff mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (C1-C6)-Alkylsulfonyl oder Amidino, das unabhängig mit bis zu drei (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, worin: (i.) die Substituenten von Rxa und Rya vereinigt sein können, um eine zweite Brücke zwischen Rxa und Rya zu bilden, die umfasst: (1) Methylen oder Ethylen, wobei das Methylen oder Ethylen mit einem R2 substituiert sein kann, wenn R2 Ethylen ist, um die dritte Verbrückungsstruktur zu bilden, oder (2) -CH=CH-, oder worin Rxa und Rya durch eine Einfachbindung verbunden sein können; (2iv) Rxb und R2b unabhängig eine Einfachbindung oder (C1-C2)-Alkylen sind; (2v) Ryb eine Einfachbindung, Oxa, (C1-C2)-Alkylen, Ethenylen oder -CH= (worin die Doppelbindung mit C* ausgebildet ist), Thia, Methylenoxy oder Methylenthio oder entweder -N(R6) oder -CH2N(R6*)- ist, worin R6 und R6* Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl sind; (3) R1 umfasst: eine geradkettige aliphatische (C2-C3)-Gruppe; =N-O-(Ethylen), worin die ungepaarte Doppelbindung an C* geknüpft ist; -O-R8 oder -S-R8*, worin R8 oder R8* Ethylen oder Ethenylen ist und Ooder S an C* gebunden ist; Aminoethylen, worin das Amino an C* gebunden ist; wobei R1 mit bis zu einem Hydroxy, bis zu einem (C1-C6)-Alkoxy oder bis zu einem (C2-C7)-Alkanoyloxy, mit zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl, mit bis zu einem Oxo, bis zu einem (C1-C6)-Alkyliden substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass der Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkanoyloxy- oder Oxo-Substituen nicht an einen Kohlenstoff gebunden ist, der an einen Stickstoff oder Sauerstoff gebunden ist; und wobei die Alkyl- oder Alkyliden-Substituenten von R1 unter Bildung eines 3- bis 7-gliedrigen nicht-aromatischen Rings verknüpft sein können; (4) R3 (a) Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl oder Phenylalkyl ist, worin das Alkyl C1 bis C6 ist und das Phenyl oder Phenyl von Phenylalkyl mit den gleichen Substituenten substituiert sein kann, die oben für das Phenyl von Rxa definiert wurden, (b) – R12C(Rxx)(Ryy)(R11) ist, worin R12 an N gebunden ist, Rxx unabhängig das gleiche wie Rx ist, Ryy unabhängig das gleiche wie Ry ist, R11 unabhängig das gleiche wie R2 ist und R12 unabhängig das gleiche wie R1 ist; (5) R4 und R4* unabhängig Wasserstoff sind; und (6) R5 für (CO)NR1 3R1 4, (CO)OR1 5, (CO)SR1 6, (SO2)NR17R1 8, (PO)(OR1 9)(OR20), (CR22)(OR23)(OR24), CN oder Tetrazol-5-yl steht, worin (a) R1 3, R14, R15, R1 6, R17, R1 8, R1 9 und R20 unabhängig sind: Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das (C3-C8)-Cycloalkyl einschließen kann, wobei der Kohlenstoff, der an den Sauerstoff von R15 oder den Schwefel von R1 6 gebunden ist, nicht mehr als eine sekundäre Verzweigung aufweist, und (C2-C6)-Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, worin das Alkyl C2 bis C6 ist und das Amino mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkylen substituiert sein kann, Ar-alkyl, worin das Alkyl C1-C6 ist, oder Ar, (b) R22 Wasserstoff oder OR25 ist und R23 R24 und R25 für (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, Benzy oder Acetyl stehen oder die Alkyle von R23 und R24 vereinigt sein können, um 1,3-Dioxolan oder 1,3-Dioxan einzuschließen: worin die Phenyl- oder Naphthylgruppen von R1 3, R1 4, R15, R1 6, R17, R18, R19, R20, R22 R23 oder R24 mit Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Amidosulfonyl, das bis zu zwei unabhängige N-(C1-C6)-Alkyl-Substitutionen aufweisen kann, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkylamin, Dialkylamin, worin jedes Alkyl unabhängig C1 bis C6 ist, Amino, (C1-C6)-Alkoxy, (C2-C7)-Alkanoyl, (C2-C7)-Alkanoyloxy, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, (C2-C7)-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, das mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl N-substituiert sein kann, (C1-C6)-Alkylsulfonyl oder Amidino, das mit bis zu drei (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, worin R1 3 und R14 zusammen mit dem angeknüpften Stickstoff einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können; und wobei weiter die folgenden Maßgaben zutreffen: wenn R15 Wasserstoff ist und R1 Propylen ist, dann gilt mindestens eines der Folgenden: (1) sowohl Rxa als auch Rya sind nicht p-Fluorphenyl, (2) Ry ist Ar-alkyl, Ar-oxy, Armethoxy, Ar-thio, Ar-methylthio, Ar-N(R6)- oder Ar-CH2-N(R6*)-, (3) R2 ist R2aR2b-, (4) R2 ist nicht Wasserstoff oder (5) R3 ist nicht Wasserstoff; wenn R15 Wasserstoff ist und R1 Ethylen ist oder C*R1 Prop-1-enylen ist, dann gilt mindestens eines der Folgenden: (1) ein Aryl von mindestens einem von Rxa und Rya ist mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest substituiert, (2) Ry ist Ar-alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Ar-thio, Ar-methylthio, Ar-N(R6)- oder Ar-CH2-N(R6*)-, (3) R2 ist R2aR2b-, (4) R2 ist nicht Wasserstoff oder (5) R3 ist nicht Wasserstoff; wenn R5 für C(O)NR1 3R1 4 steht, worin R1 3 und R1 4 Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl sind, dann gilt mindestens eines der Folgenden: (1) ein Aryl von mindestens einem von Rx und Ry ist mit einem von Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom verschiedenen Rest substituiert, (2) Ry ist Ar-alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Ar-thio, Ar-methylthio, Ar-N(R6)- oder Ar-CH2-N(R6*)-, (3) R2 Ist RxaR2aR2b-, (4) R2 ist nicht Wasserstoff, (5) R3 ist nicht Wasserstoff oder (6) R1 ist nicht Ethylen; wenn R2a Phenyl oder p-Methylphenyl ist, dann gilt mindestens eines der Folgenden: (1) die Aryle von Rx und Ry sind nicht mit p-Methylphenyl oder p-Methoxyphenyl substituiert, (2) ein Aryl von mindestens einem von Rx und Ry ist mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest substituiert, (3) Ry ist Ar-alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Ar-thio, Armethylthio, Ar-N(R6)- oder Ar-CH2-N(R6*)-, oder (4) R1 ist nicht Aminoethylen, OR8 oder SR8*; wenn R2a für p-Methoxyphenyl steht, dann gilt mindestens eines der Folgenden: (1) ein Ar von mindestens einem von Rx und Ry ist mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest substituiert, (2) Ry ist Ar-alkyl, Ar-oxy, Ar-methoxy, Ar-thio, Ar-methylthio, Ar-N(R6)- oder Ar-CH2-N(R6*)- oder (3) R1 ist nicht OR8 oder SR8*.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der (A) mindestens eines von Rxa, Rya und R2a mit Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, (C3-C8)-Alkyl, Rq, RrO-, RsS-substituiert ist, (B) R3 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl oder Phenylalkyl ist, worin das Alkyl C1 bis C6 ist und jedes derartige Phenyl mit den gleichen Substituenten substituiert sein kann, die oben für das Aryl oder Heteroaryl von Rxa definiert wurden, oder (C) die Ringstrukturen von Rxa, Rya und R2a, einschließlich deren Substituenten, ansonsten mindestens zwei aromatische Ringstrukturen einschließen, die zusammen 15 bis 20 Ringatome einschließen.
  4. Verbindung nach Anspruch 4, in der mindestens eines von Rxa, Rya und R2a mit Fluor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano oder (C3-C8)-Alkyl substituiert ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der mindestens eines von Rxa, Rya und R2a mit Rq, RrO-oder RsS- substituiert ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der Ryb für Oxy, Methylenoxy, Thio oder Methylenthio steht.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, in der Ryb Oxy oder Thio ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der R5 für (CO)NR1 3R1 4, (CO)OR1 5 oder (CO)SR1 6 steht.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, in der R15 für (C2-C6)-Alkyl, (C2-C4)-Hydroxyalkyl, Phenyl, Phenylalkyl, worin das Alkyl C1-C3 ist, oder Aminoalkyl steht, worin das Alkyl C2-C6 ist und das Amino mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C3)-Alkylen substituiert sein kann, wobei das Phenyl oder Phenyl von Phenylalkyl substituiert sein kann.
  10. Verbindung nach Anspruch 8, in der R15 Wasserstoff ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der R4 Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl ist und R4* Wasserstoff ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, in der mindestens eines von Rxa, Rya und R2a ein Heteroaryl ist, das Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiolyl, Diazinyl, Triazinyl, Benzoazolyl, Benzodiazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzoxolyl, Benzothiolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzodiazinyl, Benzotriazinyl, Pyridyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Indolyl, Isoindolyl oder Pyrimidyl umfasst.
  13. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der R1 für -O-R8 oder -S-R8* steht.
  14. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der die zweite Brücke zwischen zwei von Rxa, Rya und R2a L ist und der folgenden Formel genügt:
    Figure 00860001
    in der A und B Aryl- oder Heteroarylgruppen von Rxa bzw. Rya sind.
  15. Verbindung nach Anspruch 12, in der Rxa-Rxb-, Rya-Ryb- und X
    Figure 00860002
    bilden, worin Y ein Kohlenstoff, der durch eine Einfach- und Doppelbindung an R1 gebunden ist, oder ein Stickstoff ist, der an R1 gebunden ist, und worin R21 entweder (i.) eine Einfachbindung vervollständigt, die zwei Aryl- oder Heteroarylringe von Rx und Ry verknüpft, (ii.) (C1-C2)-Alkylen oder -Alkenylen ist, (iii.) Schwefel ist, oder (iv.) Sauerstoff ist und worin Rx und Ry substituiert sein können, wie oben angegeben.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, worin R21 für CH2CH2 oder CH=CH steht.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, in der die Alkylendioxy-Substitution von Rxa, Rya oder R2a wie folgt ist:
    Figure 00870001
    worin das Alkylendioxy mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C3)-Alkyl substituiert sein kann.
  18. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der Rxa und Rya zusammen mit bis zu sechs Substituenten substituiert sein können, R2a, R4, Rr und Rs jeweils mit bis zu drei Substituenten substituiert sein können und worin die Anwesenheit von jedem von R4, Rr oder Rs als Substitution der jeweiligen Ringstruktur von Rxa, Rya und R2a angesehen wird.
  19. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der ein Phenyl von R3 mit bis zu drei Substituenten substituiert ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der das Aryl, Heteroaryl, Aryl von Arylalkyl oder das Heteroaryl von Heteroarylalkyl von R1 3, R1 4, R15, R1 6, R17, R18, R1 9 oder R20 mit bis zu drei Substituenten substituiert ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der die Verbindung ein optisch reines Enantiomer ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der: (1) R2 Wasserstoff ist, (2) Rxa und Rya beide Phenyl sind und mindestens eines von Rxa und Rya mit einem von Phenyl, Phenoxy oder Phenylthio substituiert ist, (3) Rxb eine Einfachbindung ist und Ryb eine Einfachbindung oder Oxa ist und (4) R5 für (CO)NR1 3R1 4 oder (CO)OR1 5 steht, worin R1 3, R1 4 und R15 unabhängig Wasserstoff; (C1-C8)-Alkyl, das (C3-C8)-Cycloalkyl einschließen kann, wobei der Kohlenstoff, der an den Sauerstoff von OR1 5 gebunden ist, nicht mehr als eine sekundäre Verzweigung aufweist; (C2-C6)-Hydroxyalkyl oder Aminoalkyl sind, worin das Alkyl C2 bis C6 ist und das Amino mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkylen oder Phenylalkylen substituiert sein kann, worin das Alkyl C1-C6 ist und das Phenyl mit Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Amidosulfonyl, das bis zu zwei unabhängige N-(C1-C6)-Alkyl-Substitutionen aufweisen kann, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkylamin, Dialkylamin, worin jedes Alkyl unabhängig C1 bis C6 ist, Amino, (C1-C6)-Alkoxy, (C2-C7)-Alkanoyl, (C2-C7)-Alkanoyloxy, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, (C2-C7)-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, das mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Amidino, das mit bis zu drei (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche die Verbindung von Anspruch 1 oder 2 und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff umfasst.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung von Anspruch 23, in der die Verbindung von Anspruch 1 oder 2 in einer wirksamen Menge vorliegt für: (1) Behandlung oder Verhütung von Schizophrenie, (2) Verstärkung der Behandlung oder Verhütung von Demenz, (3) Behandlung oder Verhütung von Epilepsie, (4) Behandlung oder Verhütung von Spastizität, (5) Behandlung oder Verhütung von Muskelspasmus, (6) Behandlung oder Verhütung von Schmerzen, (7) Verhütung von Nervenzellentod nach Schlaganfall, (8) Verhütung von Nervenzellentod in einem Lebewesen, das an einer neurodegenerativen Krankheit leidet, (9) Behandlung oder Verhütung von Stimmungsstörungen, (10) Verstärkung von Gedächtnis oder Lernen oder (11) Behandlung oder Verhütung von Lernstörungen.
  25. Verwendung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00880001
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben, in der: (1) X Stickstoff oder Kohlenstoff ist und R2 nicht anwesend ist, wenn X Stickstoff ist; (2) R2 (a) Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, (C2-C7)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl oder Dialkylaminocarbonyl ist, worin jedes Alkyl unabhängig C1 bis C6 ist, (b) (wenn R1 nicht Aminoethylen, -O-R8 oder -S-R8* ist) Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder (C2-C7)-Alkanoyloxy umfasst, (c) eine Doppelbindung mit einem benachbarten Kohlenstoff oder Stickstoff von einem aus entweder R1, Rxb oder Ryb bildet oder (d) R2a ist, das durch R2b an X geknüpft ist, oder (e) Ethylen ist, das eine dritte Verbrückungsstruktur bildet, wie in (2iii)(b)(i) angegeben; (2i) Rx für Rxa steht, das durch Rxb an X geknüpft ist; (2ii) Ry für Rya steht, das durch Ryb an X geknüpft ist; (2iii) Rxa, Rya und R2a unabhängig Ar, das Aryl oder Heteroaryl ist, Adamantyl oder ein 5- bis 7-gliedriger nicht-aromatischer Ring mit 0 bis 2 Heteroatomen sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei mindestens eines von Rxa, Rya und R2a Phenyl ist, und worin: (a) Aryl Phenyl oder Naphthyl ist, (b) Heteroaryl einen fünfgliedrigen Ring, einen sechsgliedrigen Ring, einen sechsgliedrigen Ring, der mit einem fünfgliedrigen Ring kondensiert ist, einen fünfgliedrigen Ring, der mit einem sechsgliedrigen Ring kondensiert ist, oder einen sechsgliedrigen Ring, der mit einem sechsgliedrigen Ring kondensiert ist, umfasst, wobei das Heteroaryl aromatisch ist und Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei die verbleibenden Ringatome Kohlenstoff sind, (c) jedes von Rxa, Rya und R2a mit einem von R4, RrO- oder RsS- substituiert oder unabhängig substituiert sein kann, worin jedes von R4, Rr und Rs unabhängig Ar, Adamantyl oder ein 5- oder 7-gliedriger nicht-aromatischer Ring ist, wie diese Ringstrukturen für Rxa definiert sind, und (d) Rxa, Rya, R2a, Rq, Rr und Rs zusätzlich mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Amidosulfonyl, das bis zu zwei unabhängige N-(C1-C6)-Alkyl-Substitutionen aufweisen kann, Adamantyl, (C1-C12)-Alkyl, (C2-C12)-Alkenyl, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Dialkylamino, worin jedes Alkyl unabhängig C1 bis C6 ist, (C1-C6)-Alkoxy, (C2-C7)-Alkanoyl), (C2-C7)-Alkanoyloxy, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, (C2-C7)-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, das anstelle von Wasserstoff mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Amidino, das unabhängig mit bis zu drei (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert sein kann, oder Methylendioxy oder Ethylendioxy, wobei die zwei Sauerstoffe an benachbarte Positionen der Aryl- oder Heteroaryl-Ringstruktur gebunden sind, wobei das Methylendioxy oder Ethylendioxy mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, wobei: (i.) die Substitutionen von Rxa, Rya und R2a vereinigt sein können, um einen zweite Brücke zwischen zwei von Rxa, Rya und R2a zu bilden, welche umfasst: (1) (C1-C2)-Alkyl oder (C2)-Alkenyl, die unabhängig mit einem oder mehreren (C1-C6)-Alkyl oder durch R2 substituiert sein können, wobei R2 Ethylen ist, um eine dritte Verbrückungsstruktur zu bilden, (2) Schwefel, (3) Sauerstoff, (4) Amino, das anstelle von Wasserstoff mit einem (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (5) Carbonyl, (6) -CH2C(=O)-, das anstelle von Wasserstoff mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (7) -C(=O)-O-, (8) -CH2-O-, das anstelle von Wasserstoff mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (9) -C(=O)N(R24), worin R24 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist, (10) -CH2-NH-, das anstelle von Wasserstoff mit bis zu drei (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, oder (11) -CH=N-, das anstelle von Wasserstoff mit (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, oder worin zwei von Rxa, Rya und R2a direkt durch eine Einfachbindung verknüpft sein können; (2iv) Rxb und R2b unabhängig eine Einfachbindung oder (C1-C2)-Alkylen sind; (2v) Ryb eine Einfachbindung, Oxo, (C1-C2)-Alkylen, Ethenylen oder -CH= (worin die Doppelbindung mit X ausgeblidet ist), Thio, Methylenoxy oder Methylenthio oder entweder -N(R6) oder -CH2-N(R6*)- ist, worin R6 und R6* Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl sind, wobei, wenn X Stickstoff ist, X nicht an ein weiteres Heteroatom gebunden ist; (3) R1 umfasst: eine geradkettige aliphatische (C2-C3)-Gruppe; wenn X Kohlenstoff ist, =N-O-(Ethylen), worin die freie Doppelbindung an X geknüpft ist (wobei X Kohlenstoff ist und Ryb kein Heteroatom einschließt, das an X geknüpft ist), -O-R8 oder -S-R8*, worin R8 oder R8* ein Ethylen oder Ethenylen ist und Ooder S an X gebunden ist; (wobei X Kohlenstoff ist und Ryb kein Heteroatom einschließt, das an X geknüpft ist), Aminoethylen, wobei das Amino an X gebunden ist: worin R1 mit bis zu einem Hydroxy, bis zu einem (C1-C6)-Alkoxy oder bis zu einem (C2-C7)-Alkanoyloxy, mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl, mit bis zu einem Oxo, bis zu einem (C1-C6)-Alkyliden substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass der Hydroxy-, Alkoxy-, Alkanoyloxy- oder Oxo-Substituen nicht an einen Kohlenstoff gebunden ist, der an einen Stickstoff oder Sauerstoff gebunden ist; worin die Alkyl- oder Alkyliden-Substituenten von R1 unter Bildung eines 3- bis 7-gliedrigen nicht-aromatischen Rings verbunden sein können; und worin, wenn X Stickstoff ist, X durch eine Einfachbindung an R1 gebunden ist und der endständige Kohlenstoff von R1, der R1 mit N verknüpft, gesättigt ist; (4) R3 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl oder Phenylalkyl ist, worin das Alkyl C1 bis C6 ist und jedes derartige Phenyl mit den gleichen Substituenten substituiert sein kann, die oben für das Aryl oder Heteroaryl von Rxa definiert wurden, (5) R4 und R4* unabhängig Wasserstoff sind; und (6) R5 für (CO)NR1 3R14, (CO)OR1 5, (CO)SR1 6, (SO2)NR17R1 8, (PO)(OR19)(OR20), CR22 OR23 OR24, CN oder Tetrazol-5-yl steht worin (a) R1 3, R14, R15, R16, R17, R18, R19 und R20 unabhängig Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das (C3-C8)-Cycloalkyl einschließen kann, wobei der Kohlenstoff, der an den Sauerstoff von R15 oder den Schwefel von R1 6 gebunden ist, nicht mehr als eine sekundäre Verzweigung aufweist, und (C2-C6)-Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, worin das Alkyl C2 bis C6 ist und das Amino mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkylen substituiert sein kann, Ar-alkyl, worin das Alkyl C1-C6 ist, oder Ar sind, (b) R22 Wasserstoff oder OR25 ist und (c) R23, R24 und R25 für (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl stehen oder, wenn R22 Wasserstoff ist, die Alkyle von R23 und R24 vereinigt sein können, um 1,3-Dioxolan oder 1,3-Dioxan einzuschließen: wobei die Ar-Gruppen von R1 3, R1 4, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R22, R23 oder R24 mit Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Amidosulfonyl, das bis zu zwei unabhängige N-(C1-C6)-Alkyl-Substitutionen aufweisen kann, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkylamin, Dialkylamin, worin jedes Alkyl unabhängig C1 bis C6 ist, Amino, (C1-C6)-Alkoxy, (C2-C7)-Alkanoyl, (C2-C7)-Alkanoyloxy, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, (C2-C7)-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, das mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl N-substituiert sein kann, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Amidino, das mit bis zu drei (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, oder Methylendioxy oder Ethylendioxy, wobei die zwei Sauerstoffe an benachbarte Positionen an der Aryl- oder Heteroaryl-Ringstruktur gebunden sind, wobei das Methylendioxy oder Ethylendioxy mit bis zu zwei unabhängigen (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann; worin R1 3 und R1 4 zusammen mit dem Stickstoff einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der ein zusätzliches Heteroatom enthalten kann, das aus Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist; für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung von Schizophrenie, (2) zur Behandlung oder Verhütung von Demenz, (3) zur Behandlung oder Verhütung von Epilepsie, (4) zur Behandlung oder Verhütung von Spastizität, (5) zur Behandlung oder Verhütung von Muskelspasmus, (6) zur Behandlung oder Verhütung von Schmerzen, (7) zur Verhütung von Nervenzellentod nach Schlaganfall, (8) zur Verhütung von Nervenzellentod in einem Lebewesen, das an einer neurodegenerativen Krankheit leidet, (9) zur Behandlung oder Verhütung von Stimmungsstörungen, (10) zur Verstärkung von Gedächtnis und Lernen oder (11) zur Behandlung oder Verhütung von Lernstörungen.
  26. Verwendung nach Anspruch 25, bei der Spastizität behandelt oder verhütet wird und die Spastizität mit Epilepsie verbunden ist.
  27. Verwendung nach Anspruch 25, bei der Spastizität behandelt oder verhütet wird und die Spastizität mit Schlaganfall, Kopftrauma, Multipler Sklerose, Wirbelsäulenverletzung oder Dystonie verbunden ist.
  28. Verwendung nach Anspruch 25 (1) zur Behandlung oder Verhütung von Schizophrenie, (2) zur Behandlung oder Verhütung von Demenz oder (3) zur Behandlung oder Verhütung von Schmerzen.
  29. Verwendung nach Anspruch 25, bei der die neurodegenerative Krankheit Parkinson-Krankheit ist.
  30. Verwendung nach Anspruch 25, bei der die neurodegenerative Krankheit Alzheimer-Krankheit, Multiinfarkt-Demenz, AIDS-Demenz, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose oder Schlaganfall oder Kopftrauma ist.
  31. Verfahren zur Synthese einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, umfassend: (A) Umsetzen einer Verbindung mit einer der folgenden Formeln
    Figure 00910001
    worin L1 eine Abgangsgruppe bei nukleophiler Substitution ist, mit einer Verbindung der Formel 2)
    Figure 00920001
    oder (B) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00920002
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00920003
    in der L2 eine Abgangsgruppe bei nukleophiler Substitution ist.
  32. Verfahren zur Synthese einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, umfassend: A) die reduktive Alkylierung einer Verbindung der Formel
    Figure 00920004
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00920005
    worin sich R1* von R1 unterscheidet, indem ihm der Kohlenstoff fehlt, der Teil des veranschaulichten Aldehydcarbonyls ist, oder B) die reduktive Alkylierung einer Verbindung der Formel
    Figure 00930001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00930002
  33. Verfahren zur Synthese einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, umfassend die reduktive Alkylierung von RdNH2 mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00930003
    in der Rd und Rc unabhängig die gleichen sind wie für Rx definiert und in der R27 die gleiche Definition wie R1 aufweist, außer dass es keinen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel einschließt und keine Doppelbindungen einschließt, die mit dem oben veranschaulichten Carbonyl konjugiert sind.
  34. Verfahren zur Synthese einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, umfassend die Umsetzung von RfOH oder Rf*SH mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00930004
    um einen Ether bzw. einen Thioether zu bilden, worin Rc, Rf und Rf* unabhängig die gleichen sind wie für Rx definiert, worin R27 die gleiche Definition wie R1 aufweist, außer dass es keinen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel einschließt und keine Doppelbindungen an dem Atom einschließt, das an den oben veranschaulichten L5-substituierten Kohlenstoff gebunden ist, und worin L5 eine Abgangsgruppe bei einer nukleophilen Substitution ist.
  35. Verfahren nach Anspruch 34, weiter umfassend das Synthetisieren der Verbindung der Formel
    Figure 00940001
    durch Ersetzen des Hydroxyls der Formel
    Figure 00940002
    durch eine andere Abgangsgruppe bei nukleophiler Substitution.
  36. Verfahren nach Anspruch 35, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00940003
    mit einem Azodicarboxylat in Anwesenheit einer Phosphin-Verbindung.
  37. Verfahren zur Synthese einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, umfassend das Umsetzen von ReM mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00940004
    um eine Verbindung der Formel
    Figure 00940005
    zu bilden, worin Re und Rc unabhängig die gleichen sind wie für Rx definiert, worin M ein metallhaltiger Substituent ist, so dass ReM ein organometallisches Reagens ist, und worin R27 die gleiche Definition wie R1 aufweist, außer dass es keinen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel einschließt und keine Doppelbindungen einschließt, die mit dem oben veranschaulichten Carbonyl konjugiert sind.
  38. Verfahren zur Synthese einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, umfassend das Dehydratisieren einer Verbindung der Formel
    Figure 00950001
    um eine Verbindung der Formel
    Figure 00950002
    zu bilden, worin C* eine Doppelbindung mit einem benachbarten Kohlenstoff aufweist und worin Re und Rc unabhängig die gleichen sind wie für Rx definiert und worin R28 und R28* die gleiche Definition wie R1 aufweisen, außer dass R28 und R28* keinen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel einschließen.
  39. Verfahren zur Synthese einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, umfassend die Reduktion einer Verbindung der Formel
    Figure 00950003
    in der C* eine Doppelbindung mit einem benachbarten Kohlenstoff aufweist und Rc unabhängig das gleiche ist wie für Rx definiert, um eine Verbindung der Formel
    Figure 00950004
    zu bilden, in der Re unabhängig das gleiche ist wie für Rx definiert und worin R28 und R28* die gleiche Definition wie R1 aufweisen, außer dass R28 und R28* keinen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel einschließen.
DE69736441T 1996-05-31 1997-05-29 Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von neurologischen und neuropsychiatrischen erkrankungen Expired - Lifetime DE69736441T2 (de)

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