DE60032489T2 - SCHWEFELSÄURE MONO-Ä3- (ä1-Ä2-(4-FLUORO-PHENYL)-ETHYLÜ-PIPERIDIN-4-YLü -HYDROXY-METHYL)-2-METHOXY-PHENYLÜESTER - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verbindung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ein Verfahren zu ihrer Verwendung und Zwischenprodukte davon. Es handelt es sich um eine pharmazeutisch wirksame Verbindung, die zur Verwendung als Antagonist von Serotonin am 5HT2A-Rezeptor geeignet ist. Sie eignet sich zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten wie Schizophrenie, Angst, Prinzmetal-Angina, Anorexia nervosa, Raynaud-Krankheit, Claudicatio intermittens, koronaren oder peripheren Vasospasmen, Fibromyalgie, Herzrhythmusstörungen, Thrombosekrankheit, Bekämpfung der mit Neuroleptika-Therapie assoziierten extrapyramidalen Symptome, depressiven und manisch-depressiven Erkrankungen, Zwangsstörungen, Schlaflosigkeit und Schlafapnoe.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol hat die folgende Struktur:
    Figure 00010001
  • Es handelt sich dabei um eine neue pharmazeutisch wirksame Verbindung bei der Behandlung von Krankheiten, die zur Verwendung als Antagonist von Serotonin am 5HT2A-Rezeptor geeignet ist und als solche zur Verwendung bei verschiedenen Behandlungen wie Schizophrenie, Angst, Prinzmetal-Angina, Anorexia nervosa, Raynaud-Krankheit, Claudicatio intermittens, koronaren oder peripheren Vasospasmen, Fibromyalgie, Herzrhythmusstörungen, Thrombosekrankheit, Bekämpfung der mit Neuroleptika-Therapie assoziierten extrapyramidalen Symptome, depressiven und manisch-depressiven Erkrankungen, Zwangsstörungen, Schlaflosigkeit und Schlafapnoe geeignet ist. α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol ist in der am 8. Dezember 1992 ausgegebenen US-PS 5,169,096 generisch beschrieben worden. Danach wurde (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol in der am 28. Juli 1992 ausgegebenen US-PS 5,134,149 beschrieben. In der am 23. Dezember 1997 ausgegebenen US-PS 5,700,813, der am 23. Dezember 1997 ausgegebenen US-PS 5,700,812, der am 1. Oktober 1996 ausgegebenen US-PS 5,561,144, der am 23. Februar 1998 ausgegebenen US-PS 5,721,249 und der am 23. Februar 1999 ausgegebenen US-PS 5,874,445 wird die Verwendung von (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol als 5HT2A-Rezeptorantagonisten bei der Behandlung einer Reihe von Krankheiten gemäß obiger Beschreibung beschrieben. Andere US-Patentschriften, in denen die Verwendung der generischen Spezies bei der Behandlung einer Reihe von Krankheiten beschrieben wird, sind die US-Patentschriften: 4,783,471; 4,877,798; 4,908,369; 4,912,117; 5,021,428; 5,106,855; 5,618,824 und die US-PS 5,478,846, worin Zwischenprodukte generisch beschrieben werden.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung hat sich als aktiver Metabolit von (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol erwiesen, da sie am 5HT2A-Rezeptor als Antagonist wirken kann, und stellt den Hauptmetaboliten von (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol in Plasma dar. Die unsulfatierte Version des erfindungsgemäßen (+)-α-(3-Hydroxy-2-methoxy)-1-[2-(fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanols ist ebenfalls ein Metabolit von (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol, wie in Heath, T.G. et al., J. Am. Soc. Mass Spectrom. (1997), 8(4), 371–379, und Scott, D. et al., J. Pharm. Biomed. Anal. (1998), 17(1) 17, beschrieben. Auch wenn es sich bei der vorliegenden Erfindung um ein monosulfatiertes Konjugat von (+)-α-(3-Hydroxy-2-methoxy)-1-[2-(fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol handelt, durchquert es gemäß nachstehend beschriebenen Tests die Blut-Hirn-Schranke und eignet sich daher möglicherweise zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems, die durch Antagonisieren der Wirkungen von Serotonin am 5HT2a-Rezeptor in einem Patienten behandelt werden.
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Verbindung bereitzustellen, die zur Verwendung bei der Behandlung verschiedener Krankheiten geeignet ist. Diese Verbindung sollte ein Bindungsprofil (Affinität oder Mangel an Affinität für spezifische Rezeptoren) aufweisen, das eine therapeutische Wirkung ohne übermäßige Nebenwirkungen erlaubt. So kann beispielsweise eine zu große Affinität für den Alpha1-Rezeptor zu orthostatischer Hypotonie und Sedation führen. Eine zu große Affinität für den Dopamin-2-Rezeptor (D2-Rezeptor) kann zu Hyperprolactinämie, extrapyramidalen Nebenwirkungen (EPS) und tardiver Dyskinesie führen. Außerdem sollte die vorliegende Erfindung vorzugsweise die Blut-Hirn-Schranke durchqueren, damit sie gegen Krankheiten wirksam ist, die das Zentralnervensystem beeinflussen. Die vorliegende Erfindung löst diese Probleme dadurch, daß sie ein effektives Bindungsprofil aufweist, das zur Behandlung bestimmter Krankheiten ohne signifkante Nebenwirkungen ausreicht und bestimmte Krankheiten des Zentralnervensystems behandelt.
  • KURZE DARSTELLUNG DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
  • Bei der vorliegenden Erfindung handelt es sich um eine Verbindung der Formel I, II oder III:
    Figure 00040001
    Formel I
    Figure 00040002
    Formel II
    Figure 00040003
    Formel III oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend die Verbindungen der Formel I, II oder III und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger; und eine Verbindung der Formel I, II oder III zur Verwendung bei der Behandlung eines Patienten auf Krankheiten Schizophrenie, Angst, Prinzmetal-Angina, Anorexia nervosa, Raynaud-Krankheit, Claudicatio intermittens, koronaren oder peripheren Vasospasmen, Fibromyalgie, Herzrhythmusstörungen, Thrombosekrankheit, und bei der Bekämpfung der mit Neuroleptika-Therapie assoziierten extrapyramidalen Symptome, depressiven und manisch-depressiven Erkrankungen, Zwangsstörungen, Schlaflosigkeit und Schlafapnoe durch Verabreichung einer Verbindung der Formel I, II oder III. Des weiteren umfaßt die vorliegende Erfindung auch ein Zwischenprodukt und Verfahren zur Herstellung der unsulfatierten Versionen der obigen Verbindungen. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Isolierung der interessierenden Verbindungen aus einer von einem Patienten genommenen Probe.
  • NÄHERE BESCHREIBUNG DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
    • (1) „Pharmazeutisch akzeptables Salz" bedeutet entweder ein Säureadditionssalz oder ein Basenadditionssalz, das mit der Behandlung von Patienten für den vorgesehenen Zweck kompatibel ist. Ein „pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz" ist ein nichttoxisches organisches Säureadditionssalz der Basenverbindungen der Formel I, II oder III oder eines ihrer Zwischenprodukte. Einige Beispiele für anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie saure Metallsalze wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Beispiele für organische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Beispiele für derartige Säuren sind Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, p-Toluolsulfonsäure und Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Derartige Salze können entweder in hydratisierter oder in weitgehend wasserfreier Form vorliegen. Im allgemeinen weisen die hydrophilen organischen Säureadditionssalze im Vergleich zu den Formen der freien Base im allgemeinen höhere Schmelzpunkte auf. „Pharmazeutisch akzeptable Basenadditionssalze" bedeutet nichttoxische organische oder anorganische Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) oder eines ihrer Zwischenprodukte. Beispiele sind Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide wie Natrium, Kalium, Calcium oder organische Amine wie Methylamin, Trimethylamin und Picolin.
    • (2) „Patient" bedeutet einen Warmblüter, wie beispielsweise eine Ratte, eine Maus, einen Hund, eine Katze, ein Meerschweinchen, und Primaten wie einen Menschen.
    • (3) „Behandeln" oder „Behandlung" bedeutet die Prävention oder Linderung von Symptomen, die Entfernung der Ursache der Symptome entweder auf temporärer Basis oder die Prävention oder Verlangsamung des Auftretens von Symptomen der genannten Störung oder Krankheit.
    • (4) „Therapeutisch ausreichende Menge" bedeutet eine Menge der Verbindung, die bei der Behandlung der genannten Störung oder Krankheit wirksam ist.
    • (5) „Zur Antagonisierung der Wirkungen von Serotonin am 5HT2a-Rezeptor ausreichende Menge" bedeutet eine Menge der Verbindung, die bei der Antagonisierung der Wirkungen von Serotonin am 5HT2a-Rezeptor wirksam ist.
    • (6) „Verabreichen oder Verabreichung" bedeutet eine geeignete Route zur Gabe einer therapeutisch wirksamen Menge eines Arzneistoffs an einen Patienten. Beispiele für geeignete Routen sind oral, bukkal, sublingual, parenteral, intravenös und topisch einschließlich einer topischen Pflasterverabreichung. Es bedeutet des weiteren die Gabe eines Prodrug an den Patienten zur Bildung der interessierenden Verbindung am Wirkort im Körper. So wird beispielsweise das Prodrug (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol dem Patienten zur Bereitstellung von wenigstens der Verbindung Schwefelsäuremono-(+)-[3-({1-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}hydroxymethyl)-2-methoxyphenyl]ester und gegebenenfalls des (–)-Enantiomers davon verabreicht.
    • (7) „Schizophrenie" bedeutet eine Krankheit, bei der ein Patient an einer Geistesstörung leidet, die mindestens 6 Monate dauert und 1 Monat Aktivphasen-Symptome umfaßt, wie zwei oder mehr der folgenden Symptome: Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Poltern, stark desorganisiertes oder katatonisches Verhalten und negative Symptome.
    • (8) „Angst" bedeutet eine Krankheit, bei der ein Patient an einer Furcht vor Gefahr und Angstgefühl im Verein mit Ruhelosigkeit, Anspannung, Tachykardie und Dyspnoe ohne Verknüpfung mit einem klar identifizierbaren Stimulus leidet.
    • (9) „Prinzmetal-Angina" bedeutet eine Krankheit, bei der ein Patient an Koronarvasospasmen leidet, die mit Angina assoziierte Brustschmerzen verursachen. Diese Vasospasmen treten in der Regel auf, wenn der Patient ruht.
    • (10) „Anorexia nervosa" bedeutet eine Krankheit, bei der ein Patient die Beibehaltung eines minimal normalen Körpergewichts verweigert und sich sehr vor einer Gewichtszunahme fürchtet und dessen Wahrnehmung der Form oder Größe seines Körpers erheblich gestört ist.
    • (11) „Raynaud-Krankheit" bedeutet eine Krankheit, bei der Patient an einem Spasmus der Zehen- oder Fingerarterien mit Erbleichung und Taubheit oder Schmerzen in den Fingern, die häufig durch Kälte herbeigeführt wird, leidet.
    • (12) „Claudicatio intermittens" bedeutet eine Krankheit, bei der der Patient infolge von Muskelischämie durch Gehen verursachte Lähmungs- und Schmerzattacken, hauptsächlich in den Wadenmuskeln, leidet; die Krankheit kann aber auch in anderen Muskelgruppen auftreten.
    • (13) „Koronare oder periphere Vasospasmen" bedeutet eine Krankheit, bei der der Patient an Kontraktion und Hypertonie der Muskularis der Herzblutgefäße oder peripheren Blutgefäße leidet.
    • (12) „Fibromyalgie" bedeutet eine Krankheit, bei der der Patient an zahlreichen Symptomen leidet, wie beispielsweise verbreiteten generalisierten Muskel- und Knochenskelettschmerzen, anhaltenden Schmerzen, Ermüdung, Morgensteifigkeit und einer Schlafstörung, die als Inadäquatheit des Stufe-4-Schlafs gekennzeichnet werden kann.
    • (13) „Herzrhythmusstörungen" bedeutet eine Krankheit, bei der der Patient an einer Abweichung vom normalen Rhythmus des Herschlags leidet.
    • (14) „Thrombosekrankheit" bedeutet eine Krankheit, bei der der Patient an einer Gerinnung in einem Blutgefäß leidet, die zum Infarkt von Geweben, die von dem Blutgefäß versorgt werden, führen kann.
    • (15) „Extrapyramidale Symptome" bedeutet eine Krankheit, bei der der Patient an Nebenwirkungen der Verabreichung von Neuroleptika wie Haloperidol oder Chlorpromazin leidet. Diese extrapyramidalen Nebenwirkungen (EPS) können Parkinson-ähnliche Syndrome, Akathasie und akute dystonische Reaktionen umfassen.
    • (16) „Depression" bedeutet eine Krankheit, bei der der Patient an einer vorübergehenden oder chronischen Geistesstörung leidet, die durch Gefühle von Traurigkeit, Einsamkeit, Verzweiflung, geringer Selbstachtung und Selbstvorwürfe gekennzeichnet ist; begleitende Anzeichen sind psychomotorische Retardation oder weniger häufige Agitation, Rückzug von sozialen Kontakten und vegetative Stadien wie Appetitverlust und Schlaflosigkeit.
    • (17) „Manisch-depressive Erkrankung" bedeutet eine Krankheit, bei der der Patient an alternierenden Perioden von Euphorie und Depression leidet.
    • (18) „Zwangsstörungen" bedeutet eine Krankheit, bei der der Patient wiederkehrende Obsessionen oder Zwänge zeigt, die stark genug sind, um zeitaufwendig zu sein (d.h. mehr als eine Stunde pro Tag beanspruchen) oder erhebliche Qual oder signifikante Beeinträchtigung verursachen. Obsessionen sind fixe Ideen, Gedanken, Impulse oder Bilder, die als intrusiv und unpassend empfunden werden und erhebliche Angst oder Qual verursachen. Zwänge sind repetitive Verhaltensweisen (z.B. Händewaschen, Sortieren, Überprüfen) oder geistige Tätigkeiten (z.B. Beten, Zählen, stilles Wiederholen von Wörtern) mit dem Ziel der Verhinderung oder Verringerung von Angst oder Qual, nicht zur Bereitstellung von Freude oder Genugtuung.
    • (19) „Schlaflosigkeit" bedeutet eine Krankheit, bei der der Patient bei Fehlen externer Störungen in dem Zeitraum, in dem Schlaf normalerweise auftreten würde, nicht schlafen kann.
    • (20) „Schlafapnoe" bedeutet eine Krankheit, bei der der Patient an einem mindestens 10 Sekunden oder mehr dauernden Atemstillstand mit einer Häufigkeit von in der Regel mehr als 20 Mal pro Stunde leidet, der zu einer meßbaren Blutdesoxygenierung führt.
    • (21) „Pharmazeutisch akzeptabler Träger" bedeutet ein nichttoxisches Lösungsmittel, ein nichttoxisches Dispergiermittel, einen nichttoxischen Exzipienten, einen nichttoxischen Hilfsstoff oder eine andere nichttoxische Substanz, die mit dem Wirkstoff vermischt wird, um eine pharmazeutische Zusammensetzung herstellen zu können, d.h. eine Dosisform, die an den Patienten verabreicht werden kann. Ein Beispiel für einen derartigen Träger ist ein pharmazeutisch akzeptables Öl, das in der Regel für die parenterale Verabreichung verwendet wird.
    • (22) „Enantiomere" sind ein Paar von Isomeren, die Spiegelbilder voneinander sind und nicht zur Deckung gebracht werden können.
    • (23) „Racemat" bedeutet eine Kombination von zwei enantiomeren Spezies. Es besitzt keine optische Aktivität.
    • (24) „Stereoisomer" ist ein allgemeiner Beriff für alle Isomere einzelner Moleküle, die sich nur hinsichtlich der Orientierung ihrer Atome im Raum unterscheiden. Dazu gehören Spigelbildisomere (Enantiomere), geometrische Isomere (cis/trans-Isomere) und Isomere von Verbindungen mit mehr als einem chiralen Zentrum, die keine Spiegelbilder voneinander sind (Diastereomere).
    • (25) „C1-4-Alkyl" und „C1-6-Alkyl" bedeutet einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit eins bis vier und eins bis sechs Kohlenstoffatomen. Dazu gehören Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl und dergleichen.
    • (26) „Aralkyl" bedeutet eine Aryl- oder Diraylgruppe, die über eine Alkylenbrücke an den Rest des Moleküls gebunden ist. Diese Alkylenbrücke kann gerad- oder verzweigtkettig sein und ist eins, zwei, drei, vier, fünf oder sechs Kohlenstoffatome lang. „Aryl" bedeutet einen aromatischen Rest mit sechs Atomen in einem einzigen Ringsystem wie Phenyl oder einem kondensierten Ringsystem wie 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und dergleichen. Die Aryl- oder Diarylgruppe kann gegebenenfalls wie hier beschrieben substituiert sein. Die Substitutionen können sich je nachdem in ortho-, meta- oder para-Stellung befinden. Beispiele für bevorzugte Aralkylgruppen sind Benzyl, Phenylethyl, Propylphenyl und Diphenylbutyl.
    • (27) „Gegebenenfalls substituiert" bedeutet, daß die in Rede stehende Gruppe gemäß der hier angegebenen Definition durch die gleichen oder verschiedene, d.h. unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen (Fluor, Chlor, Iod oder Brom), C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C(=O)H, C(=O)-C1-6-Alkyl, CF3 oder Hydroxy ausgewählte, Substituenten mit einem, zwei oder drei Substituenten, wie es für die Struktur passend ist, substituiert ist.
    • (28) „Prodrug" bedeutet eine an einen Patienten verabreichte Verbindung, die dann im Patienten zu einem anderen Wirkstoff metabolisiert wird. Bei der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei dem Prodrug um (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol.
    • (29) „Probe" bedeutet eine Menge Plasma, Urin oder einer anderen Komponente des Körpers, aus der die erfindungsgemäßen Verbindungen gefunden und daraus isoliert werden können.
    • (30) „Optisch aktive Isomere" sind Isomere, die die Ebene des polarisierten Lichts drehen, und werden mit (+) oder (–) bezeichnet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können über die nachstehend in den Schemata beschriebenen Synthese routen oder nach anderen Verfahren, die für den Fachmann ersichtlich sein können, hergestellt werden. Die enantiomerenreinen erfindungsgemäßen Verbindungen können wie in Schema A skizziert hergestellt werden. Das Schema illustriert die Synthese des (+)-Enantiomers, jedoch würde die in Schema A gezeigte Sequenz ausgehend von dem entsprechenden (–)-Enantiomer das entsprechende erfindungsgemäße (–)-Enantiomer liefern, wie für den Durchschnittsfachmann leicht ersichtlich ist.
  • Schema A
    Figure 00120001
  • Schritt A1: Die Verbindung 1, (+)-α-(3-Hydroxy-2-methoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol, ein bekannter Metabolit von (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol, wie in Heath, T.G. et al., J. Am. Chem. Soc. Mass Spectrom. (1997), 8(4), 371–379, und Scott, D. et al., J. Pharm. Biomed. Anal. (1998), 17(1) 17, beschrieben (siehe auch Schema C), wird mit einem geeigneten Acylierungsmittel zur doppelt geschützten Verbindung 2, in welcher Pg für eine geeignete Schutzgruppe, wie C1-6-Alkylsulfonyl, Trifluoracetyl oder C(=O)-C1-6-Alkyl, steht, umgesetzt. Es kommen auch andere Schutzgruppen in Betracht, wie dem Fachmann bekannt ist. Die Gruppen können gleich oder verschieden sein, sind aber in der Regel gleich. Beispiele für geeignete Acylierungsmittel sind Anhydride und Säurechloride oder -bromide, wobei Anhydride bevorzugt sind. Die Umsetzung wird unter dem Durchschnittsfachmann gut bekannten Standard-Acylierungsbedingungen durchgeführt.
  • Schritt A2: Die doppelt geschützte Verbindung 2 wird dann selektiv zum einfach geschützten Phenol 3 hydrolysiert. Die Umsetzung kann in einem wäßrigen protischen Lösungsmittel mit einem Alkalihydrogencarbonat durchgeführt werden. Beispiele für wäßrige aprotische Lösungsmittel sind mit variierenden Anteilen Wasser verdünntes Ethanol, Methanol, Propanol und Isopropanol. Das bevorzugte wäßrige protische Lösungsmittel ist wäßriges Ethanol. Beispiele für Alkalihydrogencarbonate sind Natrium-, Caesium- oder Kaliumhydrogencarbonat, wobei Natriumhydrogencarbonat bevorzugt ist. Die Reaktionstemperatur kann von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels variieren. Die bevorzugte Temperatur liegt zwischen 0°C und Raumtemperatur.
  • Schritt A3: Das einfach geschützte Phenol 3 wird durch Umsetzung mit einem geeigneten Sulfatierungsmittel in das Monoschwefelsäureester-Zwischenprodukt 4 umgewandelt. Geeignete Sulfatierungsmittel sind diejenigen Verbindungen, die dazu fähig sind, in der gewünschten Stellung Sulfat zu addieren. Beispiele für geeignete Sulfatierungsmittel sind Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex, Schwefeltrioxid-Triethylamin-Komplex, Schwefeltrioxid-Dimethylformamid-Komplex, Schwefelsäure-Dicyclohexylcarbodiimid, Chlorsulfonsäure mit Säure oder Base, wobei Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex bevorzugt ist. Die Umsetzung wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid und Dichlormethan und Chloroform. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Acetonitril. Die Reaktionstemperatur kann von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels variieren; bevorzugt ist eine Temperatur von etwa 45°C.
  • Schritt A4: Vorzugsweise ohne Isolierung des Schwefelsäureesters 4 wird in situ mit einem Alkalicarbonat, wie Natrium-, Kalium- oder Caesiumcarbonat, bevorzugt Kaliumcarbonat, in einem wäßrigen protischen Lösungsmittel wie Methanol-Wasser zu dem Schwefelsäureesteralkohol 5 umgesetzt. Die Reaktionstemperatur kann von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels variieren, wobei der Siedepunkt des Lösungsmittels bevorzugt ist.
  • Schema B illustriert die Synthese des Racemats von 15, das auch als Formel I bekannt ist.
  • Schema B
    Figure 00150001
  • Schritt B1: Gujakol, die Verbindung 6, die von Aldrich Chemical Company erhältlich ist, wird mit einem Reagens zur Bereitstellung einer geeigneten Schutzgruppe, vorzugsweise einem geeigneten Trialkylsilylhalogenid, zu dem Monomethoxysilylether-Derivat 7 umgesetzt. Geeignete Trialkylsilylhalogenide sind Verbindungen, die mit einem phenolischen Sauerstoff zu einer Verbindung reagieren, in welcher R1 = Si(R4)3 und R4 = C1-6-Alkyl, beispielsweise t-Butyldimethylsilylchlorid und Triisopropylsilylchlorid, wobei Triisopropylsilylchlorid bevorzugt ist. Der Silylsubstituent (R1) dient neben dem Schutz des phenolischen Sauerstoffs auch in der Inhibierung der Abstraktion des aromatischen Wasserstoffs in Nachbarstellung (ortho-Stellung) zum OR1-Substituenten bei Behandlung der Verbindung mit einer starken Base. Folglich wird bei Umsetzung der Verbindung mit einer starken Base der zum Methoxysubstituenten ortho-ständige aromatische Wasserstoff regioselektiv abstrahiert. Einer derartigen Strategie bedienten sich zuvor B. Trost et al., Tetrahedron Lett., 1985, 26, 123–126 und J.J. Landi, et al. Synthetic Commun., 1991, 21, 167–171. Die Umsetzung erfolgt in der Regel durch Umsetzung eines Trialkylsilylhalogenids in Gegenwart eines geeigneten nucleophilen Katalysators, wie Imidazol oder 4-Dimethylaminopyridin, wobei Imidazol bevorzugt ist, in einem geeigneten polaren aprotischen Lösungsmittel. Beispiele für polare aprotische Lösungsmittel sind Dimethylformamid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Aceton und Acetonitril. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Dimethylformamid. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von 0°C bis Umgebungstemperatur durchgeführt werden, wobei Umgebungstemperatur bevorzugt ist.
  • Schritt B2: Das Silylderivat 7 wird dann in einem etherischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, wobei Tetrahydrofuran als Lösungsmittel bevorzugt ist, mit einem C1-4-Alkyllithium, wie n-Butyl-, sec.-Butyl- oder t-Butyllithium, wobei n-Butyllithium bevorzugt ist, umgesetzt. Dies führt zur regioselektiven Bildung eines Anions. Durch Zugabe eines geeigneten N-geschützten Piperidinyl-Weinreb-Amidderivats 8 erhält man dann das Keton 9. Geeignete N-Schutzgruppen (R2) sind diejenigen, die unter den Reaktionsbedingungen stabil sind; Beispiele finden sich in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, Theodora Greene et al., John Wiley and Sons, Inc. Die Rekationstemperatur kann zwischen –78°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels variiert werden.
  • Schritt B3: Das Keton 9 wird entschützt, was das Aroylpiperidin 10 ergibt. Die Reagentien und Bedingungen zur Durchführung der Entschützung hängen von der Beschaffenheit des N-Substituenten ab und sind für den Durchschnittsfachmann ersichtlich.
  • Schritt B4: Durch Umsetzung des Aroylpiperidins 10 mit einem geeigneten Alkylierungsmittel 11 wird das alkylierte Piperidin 12 gebildet. In einem geeigneten Alkylierungsmittel steht X für eine geeignete Abgangsgruppe. Eine „geeignete Abgangsgruppe" ist eine Gruppe, die ersetzt oder entfernt wird, damit die Reaktion stattfinden kann. Beispiele für geeignete Abgangsgruppen sind Halogene, Benzolsulfonat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, wobei Methansulfonat bevorzugt ist. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer geeigneten organischen Base in einem polaren aprotischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete organische Basen sind Pyridin, Triethylamin, Lutidin und N-Ethyldiisopropylamin, wobei N-Ethyldiisopropylamin bevorzugt ist. Beispiele für geeignete polare aprotische Lösungsmittel sind Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Acetonitril. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden. Die bevorzugte Temperatur ist der Siedepunkt des Lösungsmittels.
  • Schritt B5: Das alkylierte Piperidin 12 wird durch Behandlung mit einem geeigneten Desilylierungsmittel in einem etherischen Lösungsmittel in das Hydroxyketon 13 umgewandelt. Ein geeignetes Desilylierungsmittel ist eine Verbindung, die die Silylschutzgruppe entfernt. Beispiele für geeignete Desilylierungsmittel sind Ammoniumtetrafluorid, Tetra-N-butylammoniumfluorid und Pyridinhydrofluorid, wobei Tetra-N-butylammoniumfluorid bevorzugt ist. Geeignete etherische Lösungsmittel sind Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt ist. Die Reaktionstemperatur kann von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels variieren, wobei Umgebungstemperatur bevorzugt ist.
  • Schritt B6: Das Hydroxyketon 13 wird durch Umsetzung mit einem geeigneten Sulfatierungsmittel in das Schwefelsäureester-Zwischenprodukt 14 umgewandelt. Geeignete Sulfatierungsmittel sind diejenigen Verbindungen, die dazu fähig sind, in der gewünschten Stellung Sulfat zu addieren. Beispiele hierfür sind Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex, Schwefeltrioxid-Triethylamin-Komplex, Schwefeltrioxid-Dimethylformamid-Komplex, Schwefelsäure-Dicyclohexylcarbodiimid und Chlorsulfonsäure mit Säure oder Base. Das Reagens Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex ist bevorzugt. Die Umsetzung wird in einem für das Ablaufen der Reaktion geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dichlormethan und Chloroform. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Acetonitril. Die Reaktionstemperatur kann von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels variieren. Bevorzugt ist der Siedepunkt des Lösungsmittels.
  • Schritt B7: Vorzugsweise ohne Isolierung wird das Schwefelsäureesterketon 14 mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu dem racemischen Alkoholester 15 reduziert. Ein geeignetes Reduktionsmittel ist eine Verbindung, die dieses Keton zu dem gewünschten Alkohol reduziert. Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind Alkaliborhydride, wie Lithium- oder Natriumborhydrid, wobei Natriumborhydrid das bevorzugte Reduktionsmittel ist. Die Umsetzung wird in einem geeigneten protischen organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Isopropanol, Propanol oder Methanol durchgeführt, wobei Ethanol das bevorzugte Lösungsmittel ist. Die Reaktionstemperatur kann von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels variieren, wobei Raumtemperatur bevorzugt ist.
  • B8: Gegebenenfalls Umsetzung von Verbindung 15 oder ihren Enantiomeren mit einer anorganischen oder organischen Säure, die zur Bildung eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes befähigt ist.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Verfahren zur Synthese des Alkohol-Zwischenprodukts 1 in Schema C beschrieben.
  • Schema C
    Figure 00190001
  • Schritt C1: Das Benzoylpiperidin 10 aus Schema B wird mit dem Säurehalogenid 16 zu dem Ketoamid 17 umgesetzt. Der Substituent X steht für ein unter Br, Cl und F ausgewähltes Halogen, wobei Cl das bevorzugte Halogen ist. Der Substituent R1 steht für die Gruppe Si(R3)4, und R3 steht für C1-4-Alkyl. Die Umsetzung kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die dem Fachmann gut bekannt sind, beispielsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwwart einer geeigneten Base. Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Mesitylen und Xylole; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan und Heptan; und aliphatische Ether wie Diethyl- und Diisopropylether. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Toluol. Geeignete Basen sind tertiäre Amine und wäßrige Lösungen anorganischer Basen. Zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung geeignete anorganische Basen sind Alkalihydroxide, Alkalicarbonate und Alkalihydrogencarbonate. Ganz besonders bevorzugt ist eine wäßrige Lösung eines Alkalihydroxids, wie Natriumhydroxid.
  • Schritt C2: Das Ketoamid 17 wird mit einem geeigneten Reduktionsmittel in einem organischen Lösungsmittel zu dem Piperidinalkohol 18 als Racemat reduziert. Zur Verwendung bei dem Verfahren geeignete Reduktionsmittel sind Borankomplexe, Aluminiumhydride, Alkalialuminiumhydride, Alkaliborhydride, insbesondere in Gegenwart von Lewis-Säuren oder organischen Säuren. Das bevorzugte Reduktionsmittel ist Boran-Methylsulfid-Komplex. Organische Lösungsmittel, die in der Regel für die Umsetzung verwendet werden können, sind Ether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan und Toluol, wobei Toluol bevorzugt ist. Die Reaktionstemperatur, bei der die Umsetzung durchgeführt werden kann, kann von –50°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden. Ganz besonders bevorzugt ist eine Temperatur von etwa –30°C bis Raumtemperatur.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist der Piperidinalkohol 18 durch Zugabe einer katalytisch wirksamen Menge eines chiralen Oxazaborolidins zu obigem Schritt C2 enantiomerenangereichert erhältlich. Die Verwendung derartiger Reagentien zur enenatioselektiven Reduktion von Ketonen ist in einem Übersichtsartikel von Walbine S. et al., Tetrahedron Assymetry, 1992, 3, 1475–1504, erörtert worden. Geeignete Oxazaborolidine für die Umsetzung sind (R)- oder (S)-3,3-Diphenyl-1-subst.-pyrrolidino[1,2-c]-1,3,2-oxazaborole und (R)- oder (S)-3,3-Di-β-naphthyl-1-subst.-pyrrolidino[1,2-c]-1,3,2-oxazaborole. Die bevorzugten chiralen Katalysatoren sind (R)- oder (S)-3,3-Diphenyl-1-methylpyrrolidino[1,2-c]-1,3,2-oxazaborol (2-Methyl-CBS-oxazaborolidin oder Methyloxazaborolidin).
  • Schritt C3: Gegebenenfalls kann der Piperidinalkohol 18 durch Behandlung mit einem geeigneten Desilylierungsmittel in einem organischen Lösungsmittel entschützt werden, wobei man das Racemat des Phenolalkohols 1 erhält. Beispiele für geeignete Desilylierungsmittel sind Ammoniumtetrafluorid, Tetra-N-butylammoniumfluorid und Pyridinhydrofluorid, wobei Ammoniumtetrafluorid bevorzugt ist. Geeignete organische Lösungsmittel für die Umsetzung sind protische Lösungsmittel, wie Alkohole oder etherische Lösungsmittel wie Dialkylether. Die Reaktionstemperatur kann von Umgebungstemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels variieren.
  • Schritt C4: Der Piperidinalkohol 18 als Racemat oder in enantiomerenangereicherter Form kann dann mit einer geeigneten chiralen Säure zu einem Gemisch von diastereomeren Estern 19 umgesetzt werden, wobei R3 für ein geeignetes Racemattrennmittel steht. Unter einem geeigneten Racemattrennmittel ist eine Gruppe zu verstehen, die zur Trennung von Enantiomeren aus einem Racemat durch Bildung diastereomerer Ester befähigt ist. Einige Beispiele für geeignete Racemattrennmittel sind (R)- oder (S)-Mandelsäure, -Acetylmandelsäure, -α-Methoxyphenylessigsäure, -α-Methoxy-α-(trifluormethyl)-phenylessigsäure, -2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, -ω-Camphansäure, -trans-1,2-Cyclohexandicarbonsäure und -5-Oxo-2-tetrahydrofurancarbonsäure, wie in Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel et al., John Wiley & Sons, Inc., beschrieben. Das bevorzugte Racemattrennmittel ist (R)- oder (S)-α-Methoxyphenylessigsäure. Die Umsetzung wird in der Regel in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Kupplungspromotors, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, und eines nucleophilen Katalysators, wie Imidazol oder 4-Dimethylaminopyridin, durchgeführt. Der bevorzugte Kupplungspromotor ist Dicyclohexylcarbodiimid, und der bevorzugte nucleophile Katalysator ist 4-Dimethylaminopyridin. Geeignete organische Lösungsmittel für die Umsetzung sind aprotische Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Acetonitril und Toluol, wobei Methylenchlorid bevorzugt ist. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei der Siedepunkt des Lösungsmittels die bevorzugte Temperatur ist. Das Gemisch diastereomerer Ester wird dann mit Hilfe von dem Durchschnittsfachmann gut bekannten Techniken getrennt, wobei man die beiden einzelnen Diastereomere von Verbindung 19 erhält. Die Trennung der Diastereomere kann beispielsweise durch Kristallisation oder Säulenchromatographie bewerkstelligt werden, wobei das bevorzugte Trennverfahren die Chromatographie ist.
  • Schritt C5: Das reine einzelne Diastereomer von 19 wird durch Behandlung mit einem geeigneten Desilylierungsmittel in einem protischen Lösungsmittel in den Phenolester 20 umgewandelt. Beispiele für geeignete Desilylierungsmittel sind Ammoniumtetrafluorid, Tetra-N-butylammoniumfluorid und Pyridinhydrofluorid, wobei Ammoniumtetrafluorid bevorzugt ist. Geeignete protische Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol und Isopropanol, wobei Methanol bevorzugt ist. Die Reaktionstemperatur kann von Umgebungstemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels variieren, wobei der Siedepunkt des Lösungsmittels bevorzugt ist.
  • Schritt C6: Der Phenolester 20 wird durch Umsetzung mit einer geeigneten Base in einer Lösung von Wasser und protischem Lösungsmittel zu einem einzelnen Isomer des Phenolalkohols 1 hydrolysiert. Geeignete Basen zur Durchführung der Umsetzung sind Alkalihydroxide und -carbonate, wie Natrum, Kalium, Lithium- und Caesiumhydroxid und -carbonat, wobei als Base für die Umsetzung Kaliumcarbonat bevorzugt ist. Geeignete Lösungen von Wasser und protischem Lösungsmittel sind Methanol-Wasser, Ethanol-Wasser, Propanol-Wasser, Isopropanol-Wasser und Butanol-Wasser, wobei Methanol-Wasser bevorzugt ist. Die Reaktionstemperatur kann von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels variieren, wobei eine Tmeperatur von etwa 20–25°C bevorzugt ist.
  • Als weitere Ausführungsform der Erfindung kann die Verbindung 1 auch als Säureadditionssalz isoliert werden, welches nach dem Durchschnittsfachmann gut bekannten Verfahren hergestellt werden kann.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus einer Probe, wie Humanplasma, isoliert werden, indem man eine Probe von einem Patienten nimmt, wobei dem Patienten eine therapeutisch ausreichende Menge von (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol verabreicht worden ist, die Probe nach dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren behandelt, und die Probe Isolationstechniken wie Chromatographie unterwirft. Die Chromatographie der Probe kann beispielsweise mit Hilfe solcher Techniken wie Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie und Gaschromatographie erfolgen. Das ganz besonders bevorzugte Isolationsverfahren ist die Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie.
  • Die Stereochemie der isolierten Verbindung hängt von dem metabolischen Prozeß ab und kann somit aus dem Patienten als Racemat oder einzelnes Enantiomer isoliert werden.
  • Der Dosisbereich, in dem Schwefelsäuremono-(+)-[3-({1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}hydroxymethyl)-2-methoxyphenyl]ester und seine Enantiomere ihre Fähigkeit zur Blockierung der Wirkungen von Serotonin am 5HT2A-Rezeptor entfalten, kann je nach der speziellen behandelten Krankheit und deren Schwere, dem Patienten, anderen zugrundeliegenden Krankeitszuständen, an denen der Patient leidet, und anderen Medikationen, die dem Patienten vielleicht gleichzeitig verabreicht werden, variieren. Im allgemeinen entfalten die Verbindungen ihre Serotonin-5HT2A-Agonisteneigenschaften in einem Dosisbereich von etwa 0,001 mg/kg Körpergewicht des Patienten/Tag bis etwa 100,0 mg/kg Körpergewicht des Patienten/Tag. Diese Verbindungen werden in der Regel 1–4mal täglich verabreicht. Alternativ dazu können sie durch kontinuierliche Infusion verabreicht werden. Die Verbindungen können zur Erzielung dieser Wirkungen oral oder parenteral verabreicht werden.
  • Die zur Verabreichung vorgesehene erfindungsgemäße Verbindung kann mit Hilfe von an sich gut bekannten Techniken zu pharmazeutischen Dosisformen formuliert werden. Für die orale Verabreichung kann die Verbindung zu festen oder flüssigen Zubereitungen formuliert werden, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Schmelzen, Pulvern, Suspensionen oder Emulsionen. Feste Dosierungseinheitsformen können Kapseln des gewöhnlichen Gelatine-Typs, die beispielsweise Tenside, Gleitmittel und inerte Füllstoffe wie Lactose, Saccharose und Maisstärke enthalten, oder Retardzubereitungen sein. In einer anderen Ausführungsform kann die Verbindung mit herkömmlichen Tablettengrundstoffen wie Lactose, Saccharose und Maisstärke in Kombination mit Bindemitteln, wie Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln wie Kartoffelstärke oder Alginsäure, und einem Gleitmittel wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat tablettiert werden. Flüssige Zubereitungen werden durch Lösen des Wirkstoffs in einem wäßrigen oder nichtwäßrigen pharma zeutisch akzeptablen Lösungsmittel hergestellt, das auch Suspendiermittel, Süßungsmittel, Geschmacksverbesserer und Konservierungsmittel enthalten kann, wie sie an sich bekannt sind.
  • Für die parenterale Verabreichung kann man die Verbindung oder ihre Salze in einem physiologisch akzeptablen pharmazeutischen Träger lösen und entweder als Lösung oder als Suspension verabreichen. Beispiele für geeignete pharmazeutische Träger sind Wasser, Kochsalzlösung, Dextroselösungen, Fructoselösungen, Ethanol oder Öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs. Der pharmazeutische Träger kann auch Konservierungsmittel, Puffer usw. enthalten, wie sie an sich bekannt sind.
  • Die Verbindung kann mit einem beliebigen inerten Träger vermischt und in Laborassays zur Bestimmung der Konzentration der Verbindungen im Urin, Serum, usw. des Patienten verwendet werden, wie es an sich bekannt ist.
  • In den folgenden Beispielen werden typische Synthesen gemäß den Schemata A, B und C und Verfahren für Isolierung und biologische Assays vorgestellt. Diese Beispiele dienen lediglich zur Erläuterung und sollen den Schutzbereich der Erfindung in keiner Weise einschränken. In den folgenden Beispielen haben die folgenden Begriffe die angegebenen Bedeutungen: „g" bezieht sich auf Gramm, „mg" bezieht sich auf Milligramm, „mmol" bezieht sich auf mmol, mol bezieht sich auf mol, „mL" bezieht sich auf Milliliter, „μL" bezieht sich auf Mikroliter, "μm" bezieht sich auf Mikromol, „μM" bezieht sich auf Mikromol, „mM" bezieht sich auf Millimol, „ppm" bezieht sich auf Teile pro Million, „C" bezieht sich auf Celsius, „THF" bezieht sich auf Tetrahydrofuran, „MeOH" bezieht sich auf Methanol, „EtOAc" bezieht sich auf Essigsäureethylester, „DC" bezieht sich auf Dünnschichtchromatographie, „LC" oder „HPLC" bezieht sich auf Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie, und „CIMS" bezieht sich auf ein Massenspektrum mit chemischer Ionsisation. „CIDMS" bezieht sich auf ein Massenspektrum mit kollisionsinduzierter Dissoziation, „NMR" bezieht sich auf kernmagnetische Resonanz, „IR" bezieht sich auf Infrarotspektroskopie, „tR" bedeutet Retentionszeit, „Rf" bedeutet das Verhältnis der Strecken, die die Probe (bei der DC) im Vergleich zu der Strecke vom Startpunkt der Lösungsmittelfront wandert.
  • Beispiel 1A
    Figure 00260001
    2-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(2-methoxy-3-triisopropylsilanyloxybenzoyl)piperidin-1-yl]ethanol
  • Eine Lösung von 4-(2-Methoxy-3-triisopropylsilanyloxybenzoyl)piperidin aus nachstehendem Beispiel 2C (287 g, 0,72 mol) in Toluol (750 mL) wird mit 50%igem NaOH (102 mL) und H2O (300 mL) versetzt. Unter Eisbadkühlung wird eine Lösung von 4-Fluorphenylacetylchlorid (221,3 g, 1,28 mol) in Toluol über einen Zeitraum von 30 min zugegeben. Der Ansatz wird auf Raumtemperatur kommen gelassen und 2 h gerührt. Nach Zugabe von H2O (500 mL) wird 0,5 h gerührt, wonach die Phasen getrennt werden. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO4) und auf konzentriert, was 482 g braunes Öl ergibt. Das Öl wird in drei separaten Portionen mittels Flashchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexangemisch als Elutionsmittel gereinigt. Durch Vereinigen gleicher Fraktionen erhält man zwei Chargen Öl: 123 und 269 g. Die kleinere Charge wird mit einer Mischung aus Essigsäureethylester und Hexan im Verhältnis 1:9 behandelt, wonach 28 g 4-Fluorphenylessigsäure abfiltriert werden. Das Filtrat wird zu 95 g eines Öls aufkonzentriert, welches mit der größeren Charge vereinigt und in einer Mischung aus Essigsäureethylester und Hexan im Verhältnis 1:1 (1,5 L) gelöst wird. Die organische Lösung wird mit 4%igem NaOH (1 L), 2%igem NaOH (1 L), 2%igem HCl (1 L), gesättigtem NaHCO3 (1 L) und H2O (1 L) gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert, was 270 g der Titelverbindung ergibt.
  • Beispiel 1B
    Figure 00270001
    {1-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-(2-methoxy-3-triisopropylsilanyloxyphenyl)methanol
  • Eine Lösung von 2-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(2-methoxy-3-triisopropylsilanyloxybenzoyl)piperidin-1-yl]ethanol aus Beispiel 1A (262 g, 0,496 mol) in Toluol (3,8 L) wird bei –38°C mit (R)-Methyloxazaborolidin (150 mL, 0,15 mol, 1 M Lösung in Toluol) und dann über einen Zeitraum von 2 h bei –30°C mit Boran-Dimethylsulfid-Komplex (750 mL 2 M Lösung in Toluol, 1,5 mol) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei –25°C bis –28°C wird der Ansatz über einen Zeitraum von 2 h auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Nach langsamer Zugabe von MeOH (500 mL) über einen Zeitraum von 1 h wird die Lösung aufkonzentriert, was 363 g gelbes Öl ergibt. Das Öl wird durch Filtration über eine Schicht Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus MeOH und CHCl3 im Verhältnis 1:1 als Elutionsmittel gereinigt. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und aufkonzentriert, was 250 g Produkt ergibt. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus EtOAc und Hexan im Verhältnis 1:3 (20 L), einer Mischung aus EtOAc und Hexan im Verhältnis 1:1 (20 L) und einer Mischung aus CHCl3 und MeOH im Verhältnis 1:1 (40 L) als Elutionsmittel weiter gereinigt. Gleiche Fraktionen werden aufgefangen und aufkonzentriert, was 214 g Öl ergibt. Das Öl wird in CHCl3 (500 mL)/Toluol (600 mL) gelöst, getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert, was 207 g der Titelverbindung in Form eines Schaums ergibt.
  • Beispiel 1C
    Figure 00280001
    (S)-Methoxy-2-phenylessigsäure-{1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-(2-methoxy-3-triisopropylsilanyloxyphenyl)methylester
  • Eine Lösung von {1-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-(2-methoxy-3-triisopropylsilanyloxyphenyl)methanol aus Beispiel 1B (233, 5 g, 0, 53 mol) in CHCl3 (2 L) wird mit (S)-(+)-α-Methoxyphenylessigsäure (91 g, 0,55 mol) in CH2Cl2 (40 mL), 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (11,2 g, 0,54 mol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,3 g, 0,008 mol) versetzt. Der Ansatz wird 17 h unter Rückfluß erhitzt, in einem Eisbad abgekühlt und mit Hexan (1 L) versetzt. Nach Abfiltrieren des als Nebenprodukt angefallenen Harnstoffs wird die Mischung aufkonzentriert, was 368 g gelbes Öl ergibt. Das Öl wird mit Hexan (1,4 L) versetzt und zum Lösen erhitzt. Die Lösung wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und 14 h stehen gelassen. Nach Abfiltrierten von weiterem Harnstoff wird das Filtrat mit 630 g Kieselgel aufkonzentriert. Das beschichtete Kieselgel wird auf eine mit Kieselgel vorgepackte Säule gegeben und mit einer Mischung aus EtOAc und Hexan im Verhältnis 1:5 (20 L) eluiert. Gleiche Fraktionen werden aufkonzentriert, was eine halbfeste Substanz ergibt. Diese wird mit Hexan behandelt, wonach die letzten Harnstoffspuren abfiltriert werden. Durch Auf konzentrieren des Filtrats erhält man 207,2 g gelbes Öl.
  • Beispiel 1D
    Figure 00290001
    (S)-Methoxy-2-phenylessigsäure-{1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-(3-hydroxy-2-methoxy-phenyl)methylester
  • (S)-Methoxy-2-phenylessigsäure-{1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-(2-methoxy-3-triisopropylsilanyloxyphenyl)methylester aus Beispiel 1C (207 g, 0,3111 mol) wird mit 0,5 M Lösung von methanolischem Ammoniumtetrafluorid (1,2 L, 0,6 mol) versetzt und 17,5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Aufkonzentrieren erhält man 198 g der Titelverbindung.
  • Beispiel 1E
    Figure 00300001
    (+)-1-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-α-(3-hydroxy-2-methoxyphenyl)piperidinmethanol
  • Eine Lösung von Methoxy-2-phenylessigsäure-{1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-(3-hydroxy-2-methoxyphenyl)methylester aus Beispiel 1D (158,2 g, 0,311 mol) in MeOH (1,2 L) wird mit K2CO3 (96,2 g, 0,676 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt, mit H2O (163 mL) versetzt und noch 16,5 h gerührt. Dann wird der Ansatz auf Umgebungstemperatur abgekühlt und aufkonzentriert. Der Rückstand wird 10 min in CHCl3 (1,5 L)/H2O (1,5 L) gerührt, wonach die organische Schicht abgetrennt wird. Die organische Phase wird mit H2O (500 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu 140 g weißem Schaum aufkonzentriert. Das Produkt wird mittels Flashchromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus CHCl3 und MeOH im Verhältnis 1,5:1 (40 L) und einer Mischung aus CHCl3 und MeOH (20 L) als Elutionsmittel gereinigt. Gleiche Fraktionen werden vereinigt und auf konzentriert, was 86 g des Produkts in Form eines weißen Schaums ergab. [α]D (c = 1,0, in Methanol) = +25,3°.
  • Beispiel 1F
    Figure 00310001
    Essigsäure-(3-acetoxy-2-methoxyphenyl)-{1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}methylester
  • Eine gerührte, gekühlte (Eis/Wasser-Bad) Lösung von (+)-1-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-α-(3-hydroxy-2-methoxyphenyl)piperidinmethanol aus Beispiel 1E (4,0 g, 11,1 mol) in Pyridin (40 mL) wird über einen Zeitraum von 10 min tropfenweise mit Essigsäureanhydrid (5 mL) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt und dabei auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Nach Zugabe von Dichlormethan werden die organischen Substanzen zweimal mit wäßriger Hydrogencarbonatlösung (100 mL) gewaschen. Die organische Schicht wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, was 5,2 g Produkt ergibt.
  • Beispiel 1G
    Figure 00320001
    Essigsäure-{1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-(3-hydroxy-2-methoxyphenyl)methylester
  • Eine Mischung aus dem Essigsäure-(3-acetoxy-2-methoxyphenyl)-{1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}methylester aus Beispiel 1F (5,2 g, 1,1 mmol), NaHCO3 (11 g, 130 mmol), Methanol (100 mL) und Wasser (50 mL) wird über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Wasser (100 mL) und Dichlormethan (100 mL) werden die Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Dichlormethan (100 mL) extrahiert, wonach die organischen Schichten vereinigt werden. Nach Trockenen über Na2SO4 und Filtration wird das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen, was 5,1 g Produkt ergibt.
  • Beispiel 1H
    Figure 00320002
    Schwefelsäuremono-(+)-[3-({1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}hydroxymethyl)-2-methoxyphenyl]ester
  • Eine Lösung des Essigsäure-{1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-(3-hydroxy-2-methoxyphenyl)methylesters aus Beispiel 1G (5,1 g, 11,1 mmol) in Acetonitril (50 mL) wird 16 h auf 45°C erhitzt. Dann wird die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Wasser (70 mL), Methanol (70 mL) und K2CO3 (26 g, 0,194 mol) versetzt. Die Mischung wird 12 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Acetonitrils und Methanols wird die verbleibende wäßrige Portion bis pH 6 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 3,0 g eines leichten, braunen Feststoffs ergab. Dieser Feststoff hat gemäß LC (Zorbax Rx C8, 5 μ, 250 × 4,6 mm, 0,17 M Essigsäure-0,05 M Ammoniumacetatpuffer/Acetonitril, 75:25. Durchfluß: 0, 8 mL/min) eine Reinheit von 98 %; tR = 9, 40 min. CIMS, m/z = 342 (M + H – SO3 – H2O)+. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,40 (d, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,12 (t, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,63 (t, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50–2,40 (Reihe breiter Signale, 9H), 1,90–1,40 (Reihe breiter Signale, 5H). 13C-NMR (75 MHz, (DMSO-d6) δ = 162,25 159,95 147,75 145,59 137,02 130,05 122,20 121,5 119,95 115,05 115,00 69,03 60,09 57,00 52,00 33,33 29,02 26,02 25,00 24,05. 19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ = –117,00. [α]D (22°C, c = 0,6033 in DMSO/MeOH 2:1) = +28,9°.
  • Beispiel 2A
    Figure 00330001
    2-Methoxy-1-(triisopropylsilyloxy)benzol
  • Eine Lösung von Gujakol (1,0 g, 8,06 mmol) in DMF (20 mL) wird bei Umgebungstemperatur mit Imidazol (1,15 g, 16,9 mmol) und Triisopropylchlorid (2,6 mL, 12,08 mmol) versetzt. Nach 23,5 h Umsetzung wird der Ansatz in gesättigte NaHCO3-Lösung (35 mL) gegossen. Die wäßrige Mischung wird mit Hexan (3 × 50 mL) extrahiert, wonach die Extrakte vereinigt, mit 1 M HCl (50 mL) und H2O (50 mL) gewaschen und über MgSO4 getrocknet werden. Nach Filtrieren über Na2SO4 wird unter Vakuum aufkonzentriert. Das Produkt wird auf einer Kugelrohr-Apparatur unter Hochvakuum destilliert, was 2,14 g farbloses Öl ergibt.
  • Analyse: Berechnet für C16H28O2Si: C, 68,50; H, 10,08. Gefunden: C, 68,45; H, 9,92. CIMS (CH4): m/z = 281 (81 %), 237 (100 %). IR (KBr): 2945, 2868, 1504, 1458, 1282, 1267, 920, 745 cm–1. 1H-NMR (CDCl3): δ 6,90–6,75 (4 H), 3,79 (3H, s), 1,32–1,19 (1H, m), 1,09 (6H, d, J = 7,1 Hz). 13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) 150,9, 145,5, 121,3, 120,7, 120,5, 112,2, 55,4, 17,9, 12,9.
  • Beispiel 2B
    Figure 00340001
    4-(2-Methoxy-3-triisopropylsilanyloxybenzoyl)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von 2-Methoxy-1-(triisopropylsilyloxy)benzol aus Beispiel 2A (0,560 g, 2,00 mmol) in trockenem THF (5,0 mL) wird in einem Trockeneis/Aceton-Bad unter Stickstoff abgekühlt und über einen Zeitraum von 5 Minuten mit 2,5 M n-Butyllithium in Hexan (3,2 mL, 8,0 mmol) versetzt. Nach weiteren 10 Minuten wird der Ansatz auf 0°C kommen gelassen und dann nach 4 Stunden bei dieser Temperatur und 2 Stunden bei 20°C 0,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird der Ansatz auf –78°C abgekühlt und mit unverdünntem 4-(N-Methoxy-N-methylcarboxamido)-1-piperidincarbonsäure-tert.-butylester (hergestellt wie in der US 5,134,139 beschrieben) (0,653 g, 2,40 mmol) behandelt. Der Ansatz wird auf 20°C kommen gelassen. Nach 16 h wird der Ansatz mit gesättigtem NH4Cl/H2O (2 mL) und Wasser (10 mL) behandelt und mit CH2Cl2 (2 × 20 mL) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na2SO4), unter Vakuum auf konzentriert und über Kieselgel chromatographiert, wobei zunächst mit einer Mischung aus Essigsäureethylester und Hexan im Verhältnis 10:90 und dann mit einer Mischung aus Essigsäureethylester und Hexan im Verhältnis 20:80 eluiert wird, wobei die Komponente mit einem Rf-Wert von etwa 0,35 im letzteren System isoliert wird. Die Verunreinigung von nicht umgesetztem Gujakol wird aus einer CH2Cl2-Lösung der chromatographierten Substanz durch Waschen mit 1 M NaOH/H2O entfernt, was die Titelverbindung in Form eines Öls ergibt (0,543 g, 55%).
  • Analyse: Berechnet für C27H45NO5Si: C, 65,95; H, 9,22; N, 2,85. Gefunden: C, 66,01; H, 9,15; N, 3,02. CIMS (CH4): m/z = 492 (8 %), 436 (100 %), 392 (25 %). IR (KBr): 2945, 2868, 1697, 1471, 1423, 1280, 1173 cm–1. 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 6,94 (3H, m), 4,06 (2H, bd), 3,84 (3H, s), 3,23 (1H, tt, J = 11,2, 4,0 Hz), 2,85 (2H, bt, J = 12,2 Hz), 1,84 (2H, dd, J = 13,2, 3,0 Hz), 1,59 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,30 (3H, m), 1,12 (18H, d, J = 7, 1 Hz). 13C-NMR (CDCl3): δ 206,1, 154,7, 149,4, 148,8, 134,7, 124,1, 123,2, 120,8, 79,4, 61,6, 47,8, 43,3 (breit), 28,4, 27,8, 17,8, 12,8.
  • Beispiel 2C
    Figure 00360001
    {1-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-(2-methoxy-3-triisopropylsilanyloxyphenyl)methanon
  • 4-(2-Methoxy-3-triisopropylsilanyloxybenzoyl)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester aus Beispiel 2B (5,71 g, 11,6 mmol) wird unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad unter Stickstoff mit Trifluoressigsäure (30 mL) versetzt. Nach 10 Minuten wird das Kühlbad weggenommen. Nach 2 h wird der Ansatz unter Vakuum bei 40–45°C aufkonzentriert und dann in gesättigtes wäßriges NaHCO3 gegossen. Die basische Schicht wird mit CH2Cl2 (2 × 200 mL) extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum zu einem Öl auf konzentriert, welches letztendlich fest wird und so 4-(2-Methoxy-3-triisopropylsilanyloxybenzoyl)piperidin liefert.
  • Das rohe Amin von oben wird in trockenem Acetonitril (60 mL) gelöst, mit Diisopropylethylamin (4,9 mL, 28,2 mmol) behandelt und mit 2-(4-Fluorphenyl)ethyl-1-mesylat (Synthese wird in der US 4,221,817 beschrieben) (3,07 g, 14,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wird unter Stickstoff 24 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit gesättigtem wäßrigem NaHCO3 (50 mL) behandelt und mit CH2Cl2 (150 mL) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum zu einem Öl aufkonzentriert. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus Essigsäureethylester und Hexan im Verhältnis 30:70 als Elutionsmittel gereinigt, was 4,72 g (80%) Öl (Rf ~ 0,3, verschmiert) ergab.
  • Analyse: Berechnet für C30H44FNO3Si: C, 70,13; H, 8,63; N, 2,73. Gefunden: C, 70,03; H, 8,52; N, 2,88. CIMS (CH4): m/z = 514 (70 %), 404 (100 %). IR (in Substanz): 2945, 2868, 1690, 1510, 1470, 1296, 1222, 956 cm–1. 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7,17–7,11 (2H, m), 6,97–6,91 (5H), 3,84 (3H, s), 3,08 (1H, m), 2,97 (2H, m) 2,76 (2H, dd), 2,55 (2H, dd), 2,10 (2H, dt), 1,91 (2H, bd), 1,80–1,68 (2H), 1,37–1,24 (3H, m), 1,10 (18H). 13C-NMR (CDCl3): δ 206,6, 162,9, 159,7, 149,4, 148,7 136,1, 135,0, 130,0, 129,9, 124,1, 123,0, 120,8, 115,2, 114,9, 61,5, 60,7, 53,2, 47,9, 32,9, 28,1, 17,9, 12,8. 19F-NMR (CDCl3): δ –118,061 (m).
  • Beispiel 2D
    Figure 00370001
    {1-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-(3-hydroxy-2-methoxyphenyl)methanon
  • Eine Lösung von {1-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-(2-methoxy-3-triisopropylsilanyloxyphenyl)methanon aus Beispiel 2C (1,80 g, 3,50 mmol) in trockenem THF (5 mL) wird bei etwa 20°C unter Stickstoff mit 1,0 M Tetrabutylammoniumfluorid in THF (4,55 mL, 4,55 mmol) versetzt. Nach 5 h Rühren wird der Ansatz mit Kochsalz lösung (100 mL) verdünnt und mit CH2Cl2 (3 × 75 mL) extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum auf konzentriert. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei zunächst mit einer Mischung aus Essigsäureethylester und Hexan im Verhältnis 50:50 und dann mit einer Mischung aus Methanol und Essigsäureethylester im Verhältnis 5:95 eluiert wird, was das Produkt in Form eines Öls (Rf ~ 0,2 in Essigsäureethylester) ergibt, das nach Stehen fest wird. Der Feststoff wird mit Hexangemisch behandelt und aus heißem Ether (~ 30 mL) durch Abkühlen und Auf konzentrieren auf ~ 10 mL unter einem Stickstoffstrom umkristallisiert. Die erhaltenen leicht orangefarbenen Kristalle werden isoliert, was 1,04 g (83%) der Titelverbindung ergibt; Fp. 100–101°C.
  • Analyse: Berechnet für C21H24FNO3: C, 70,57; H, 6,77; N, 3,92. Gefunden: C, 70,24; H, 6,72; N, 4,03. CIMS (CH4): m/z = 358 (100 %), 338 (28 %), 248 (96 %). IR (KBr): 3437, 2957, 1684, 1510, 1221 cm–1. 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7,14 (2H, m), 7,06 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 2, 1 Hz), 6,95 (3H, m), 3,81 (3H, s), 3,09 (1H, m), 3,01 (2H, m), 2,77 (2H, dd, J = 9,3, 11,0 Hz), 2,57 (2H, m), 2,14 (2H, dt, J = 2,3, 11,4 Hz), 1,82 (4H, m). 13C-NMR (CDCl3): δ 205,5, 163,0, 159,7, 149,3, 145,2, 135,9, 135,9, 132,8, 130,0, 129,9, 124,8, 120,1, 118,7, 115,2, 114,9, 62,8, 60,6, 53,2, 47,3, 32,7, 28,1. 19F-NMR (CDCl3): δ –117,913 (m).
  • Beispiel 2E
    Figure 00380001
    Schwefelsäuremono-(±)-3-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}hydroxymethyl)-2-methoxyphenyl]ester
  • In ein 7-mL-Glasröhrchen mit Schraubdeckel werden Acetonitril (200 μL), Pyridin (200 μL), Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex (20 mg, 130 μm) und {1-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-(3-hydroxy-2-methoxyphenyl)methanon aus Beispiel 2D (5,2 g, 15,2 μm) gegeben. Das Röhrchen wird auf einen Heizblock gestellt und 2 h auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen und Aufkonzentrieren unter Vakuum (Savant-Konzentrator) wird der Rückstand in absolutem Ethanol (0,5 mL) gelöst. Nach Zugabe von NaBH4 (30 mg) wird mit Essigsäure (100 μL) gequencht. Die Reaktionsmischung wird im Verhältnis 1/40 mit einer Mischung aus Acetonitril und Puffer (0,17 M Essigsäure mit 0,5 M Ammoniumacetat) im Verhältnis 20:80 verdünnt und mittels LC/MS/MS (Zorbax RX, C8, 5 μm, 2,1 × 150 mm, Puffer: 0,17 M Essigsäure und 0,05 M Ammoniumacetat/Acetonitril, 75/25, Durchfluß: 0,15 mL/min) analysiert; tR = 6,83 min. CIDMS m/z = 440 (M + H)+. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 7,40 (d, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,12 (t, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,63 (t, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50–2,40 (Reihe breiter Signale, 9H), 1,90–1,40 (Reihe breiter Signale, 5H). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 162,25, 159,95, 147,75, 145,59, 137,02, 130,05, 122,20, 121,5, 119,95, 115,05, 115,00, 69,03, 60,09, 57,00, 52,00, 33,33, 29,02, 26,02, 25,00, 24,05. 19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = –117,00.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen antagonisieren die Wirkungen von Serotonin am humanen Serotoninrezeptor vom 5-HT2A-Typ, wie Standardbidungsdaten zeigen. Im Gegensatz dazu zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen keine signifikante Affinität an den folgenden humanen Rezeptoren: Dopamin-D2-Rezeptor; Serotonin-5HT2C-Rezeptor; alpha-adrenerger α1A-Rezeptor; wie Standardbindungsdaten zeigen.
  • Rezeptorbindungsassays
  • Zellen, die die humanen Homologe der Rezeptoren stabil exprimieren (Dopamin-D2L-Rezeptor, Serotonin-5HT2A- und Serotonin-5HT2C-Rezeptor, α1A-adrenerger Rezeptor; kloniert und exprimiert bei Hoechst Marion Roussel; Grandy et al., 1989; Monsma et al., 1993; Schwinn et al., 1995), wurden angezogen; es wurden Zellmembranen hergestellt und bis zur Verwendung eingefroren (Kongsamut et al., 1996). Die Relevanz dieser Bindungsstellen ist in der Literatur ausgiebig erörtert worden (siehe beispielsweise Carlsson & Carlsson, 1990; Creese et al., 1976; Gorman & Vargas, 1995; Meltzer et al., 1989). Alle Bindungsparameter wurden bei Hoechst Marion Roussel optimiert; die Liganden-Kds-Werte wurden sowohl durch Sättigungsanalyse (Scatchard) als auch durch kinetische Analyse (Assoziations- und Dissoziationsgeschwindigkeiten) bestimmt. Jede Membrancharge wurde durch Überprüfung des Liganden-Kd-Werts und der Reihenfolge der Wirksamkeit ausgesuchter Standardverbindungen validiert. Assays für die Serotonin-5HT2A- und Dopamin-D2L-Rezeptoren wurden bei 37°C in Tris-Puffer mit Salzen (50 mM Tris-Puffer, pH 7,7; 12 0 mM NaCl; 5 mM KCl; 2 mM CaCl2; 1 mM MgCl2) durchgeführt, die Assays für Serotonin-5HT2C-Rezeptoren und α1A-adrenerge Rezeptoren dagegen mit einem anderen Puffer ohne Salze (50 mM Tris, 4 mM CaCl2 und 1% Ascorbat, pH 7,4). Verschiedene Bindungsparameter (Ligand, Ligandenkonzentration, Inkubationszeiten, Liganden-Kds-Wert, Verdrängungsmittel zur Definition der spezifischen Bindung und verwendete Gewebe-/Zellinie) sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt (Closse et al., 1983; Hall et al., 1990; Leysen et al., 1977).
  • Die Membranen wurden schnell aufgetaut und auf eine geeignete Konzentration (je nach Rezeptorexpressionsniveau zwischen 20–150 μg Protein/Assaypunkt) in Tris- Puffer verdünnt und homogenisiert. Assayplatten wuden bei 37°C in einem Inkubator über die angegebenen Zeiträume inkubiert. Der Assay wurde durch schnelles Filtrieren und Waschen (15 mL eiskalter 0,05 M Tris-Puffer, pH 7,7) durch GF/B-Unifilter-Platten von Packard (in 0,5%igem Polyethylenimin vorbehandelt) unter Verwendung eines Cell Harvestors von Tomtec mit 96 Wells gestoppt. Nach Zusatz von Microscint-Szintillationscocktail (40 μl) wurden die Filterplatten in einem Top-Count-Szintillationszähler ausgezählt. Die Daten wurden zur Bestimmung der Ki-Werte interessierender Verbindungen analysiert (Prusoff & Cheng, 19). Tabelle: Rezeptorbindungsparameter. Alle Scatchard-Analysen mit den nachstehenden Liganden zeigten eine einzige Stelle; es wurde angenommen, daß die Verdrängung der Liganden an einer einzigen Stelle stattfindet.
  • Figure 00410001
  • Literaturstellen:
    • 1. Carlsson. M., Carlsson. A. Interactions between glutamatergic and monoaminergic systems within the basal ganglia-implications for schizophrenia and Parkinson's disease. Trends Neural Sci 13: 272–276, 1990.
    • 2. Closse, A.M. [3H]Mesulergine, a selective ligand for 5HT2 receptors. Life Sci. 32: 2485–2495, 1983.
    • 3. Creese, I., Burt, D.R., Snyder S.H. Dopamine receptor binding predicts clinical and pharmacological potencies of antischizophrenic drugs. Science 192: 481–483, 1976.
    • 4. Grandy, D.K., Marchionni, M.A., Makam. H., Stofko, R.E., Alfano. M., Frothingham. L., Fischer. J.B., Burke-Howie, K.J., Bunzow, J.R., Server, A.C. et Civelli. O. Cloning of the cDNA and gene for a human D2 dopamine receptor. Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 86: 9762–9766, 1989.
    • 5. Hall. H., Wedel, I., Halldin, C., Kopp, J & Farde, L. Comparison of the in vitro Receptor Binding Properties of N-[3H]Methylspiperone and [3H]raclopride to Rat and Human Brain Membranes. J. Neurochem. 55: 2048–2057, 1990.
    • 6. Kongsamut, S., Roehr, J.E., Cai, J., Hartman, H.B., Weissensee. P., Kerman, L.L., Tang, L. & Sandrasagra, A. Iloperidone binding to human and rat dopamine and serotonin receptors. Eur J Pharmacol 317: 417–423, 1996.
    • 7. Leysen, J.E., Gommeren, W. & Laduron, P.M. Spiperone: A ligand of choice for neuroleptic receptors. Biochem. Pharmacol. 27: 307–328 (1977).
    • 8. Meltzer, H.Y. Clinical studies on the mechanism of action of clozapine: the dopamine-serotonin hypothesis of schizophrenia. Psychopharmacol 99: S18–S27, 1989.
    • 9. Monsma, F.J., Jr, Shen, Y., Ward, R.P., Hamblin, M.W. & Sibley, D.R. Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs. Molec. Pharmacol. 43: 320–327, 1993.
    • 10. Schmidt, C., Sorensen S.M., Kehne, J.H., Carr, A.A. & Palfreyman, M.G. The role of 5HT2A receptors in antipsychotic activity. Life Sci. 56: 2209–2222, 1995.
    • 11. Schwinn, D.A., Johnston, G.I., Page, S.O., Mosley, M.J., Wilson, K.H., Worman, N.P., Campbell, S., Fidock, M.D., Furness, L.M., Parry-Smith, D.J., et al. Cloning and pharmacological characterization of human alpha-1 adrenergic receptors: sequence corrections and direct comparison with other species homologues. J. Pharmacol. Exp. Ther. 272: 134–142, 1995.
    • 12. Vargas, H.M. & Gorman, A.J. Vascular alpha-1 adrenergic receptor subtypes in the regulation of arterial pressure. Life Sci. 57: 2291–2308, 1995.
  • Beispiel 3 In-vitro-Inhibierung der [3H]-Ligandbindung an humane 5-HT2A-, D2-, 5-HT2C- und α1A-Rezeptoren
    Figure 00430001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können die Blut-Hirn-Schranke (BBB) durchqueren, wie ihre Fähigkeit zum Durchdringen einer Monoschicht von Endothelzellen aus Kälberhirn-Mikrogefäßen, ein in-vitro-Modell für die BBB-Permeabilität belegt.
  • Studien zum Tansport von Kälberhirn-Endothelzellen (BBMEC)
  • Es wurde gemäß Kenneth L. Audus et al., Brain Microvessel Endothelial Cell Culture System (Kapitel 13), Seiten 239–258, In Models for Assessing Drug Absorption and Metabolism, Ronald T. Borchardt et al., Hrsg., Plenum Press, New York 1996, verfahren. Die Testverbindungen werden in zwei Konzentrationen (5,4 μM und 16 μM) geprüft, und der scheinbare Permeabilitätskoeffizient wird als Papp in cm/s angegeben, und Werte werden als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben.
  • Beispiel 3 In-vitro-BBMEC-Permeabilität
    Figure 00440001

Claims (30)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00450001
    oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Enantiomere.
  2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze,
    Figure 00450002
    bei dem man: a) ein geschütztes Phenol der Verbindung 7, in welcher R1 für Si(R4)3 und R4 für C1-4-Alkyl steht, in einem etherischen Lösungsmittel mit einer Alkyllithium-Verbindung
    Figure 00450003
    und mit einem N-geschützten Piperidinamid 8
    Figure 00460001
    in welchem R2 für Aralkyl, C1-2-Alkyl oder COOR5 und R5 für C1-6-Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht, zur Verbindung 9 umsetzt;
    Figure 00460002
    b) den Stickstoff unter Bildung von Verbindung 10 entschützt;
    Figure 00460003
    c) Verbindung 10 in Gegenwart einer organischen Base und eines polaren aprotischen Lösungsmittels mit Verbindung 11,
    Figure 00460004
    in welcher X für eine geeignete Abgangsgruppe steht, zur Verbindung 12 umsetzt;
    Figure 00470001
    d) Verbindung 12 mit einem geeigneten Desilylierungsmittel zur Verbindung 13 umsetzt;
    Figure 00470002
    e) Verbindung 13 in einem organischen Lösungsmittel mit einem geeigneten Sulfatierungsreagens zu Verbindung 14 umsetzt;
    Figure 00470003
    f) Verbindung 14 in einem protischen Lösungsmittel mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu Verbindung 15 umsetzt;
    Figure 00470004
    g) gegebenenfalls Verbindung 15 mit einer anorganischen oder organischen Säure zu einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz umsetzt.
  3. Verbindung der Formel II
    Figure 00480001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel II oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze,
    Figure 00480002
    bei dem man: a) die doppelt geschützte Verbindung 2, in welcher Pg für eine geeignete Schutzgruppe steht, in einem wäßrigen protischen Lösungsmittel mit einem Alkalihydrogencarbonat
    Figure 00480003
    zur Verbindung 3 umsetzt;
    Figure 00490001
    b) Verbindung 3 in einem organischen Lösungsmittel mit einem geeigneten Sulfatierungsreagens zu Verbindung 4 umsetzt;
    Figure 00490002
    c) Verbindung 4 in einem wäßrigen protischen Lösungsmittel mit einem Alkalicarbonat zur Verbindung 5 entschützt; und
    Figure 00490003
    d) gegebenenfalls Verbindung 5 mit einer anorganischen oder organischen Säure zu einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz umsetzt.
  5. Verbindung der Formel III
    Figure 00500001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  6. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel III oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze,
    Figure 00500002
    bei dem man: a) die doppelt geschützte Verbindung 2, in welcher Pg für eine geeignete Schutzgruppe steht, in einem wäßrigen protischen Lösungsmittel mit einem Alkalihydrogencarbonat
    Figure 00500003
    zur Verbindung 3 umsetzt;
    Figure 00510001
    b) Verbindung 3 in einem organischen Lösungsmittel mit einem geeigneten Sulfatierungsreagens zur Verbindung 4 umsetzt;
    Figure 00510002
    c) Verbindung 4 in einem wäßrigen protischen Lösungsmittel mit einem Alkalicarbonat zur Verbindung 5 entschützt; und
    Figure 00510003
    d) gegebenenfalls Verbindung 5 mit einer anorganischen oder organischen Säure zu einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz umsetzt.
  7. Verbindung der Formel V,
    Figure 00520001
    ein Stereoisomer oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei R1 für H, Si(R4)3 oder COC1-6-Alkyl steht, wobei R4 für Alkyl steht, R2 für gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, COOR5 oder H steht, wobei gegebenenfalls substituiertes Aralkyl für eine Gruppe steht, die in geeigneter Weise durch einen, zwei oder drei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, C1-6-Alkyl, CF3, C1-6-Alkoxy oder Hydroxy, substituiert ist, R5 für C1-6-Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht, Q für C=O oder CHOR6 steht, wobei R6 für H oder COC1-6-Alkyl steht, mit der Maßgabe, daß die Verbindung der Formel Va
    Figure 00520002
    ausgeschlossen ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R1 für Si(R4)3 steht, Q für C=O steht und R2 für COOR5, H oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht.
  9. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R1 für H oder COC1-6-Alkyl steht, Q für CHOR6 steht, R2 für gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht und R6 für COC1-6-Alkyl steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 7, wobei gegebenenfalls substituiertes Aralkyl für gegebenenfalls substituiertes Phenylethyl steht.
  11. Verbindung nach Anspruch 7, wobei es sich bei der Verbindung um 4-(2-Methoxy-3-triisopropylsilanyloxybenzoyl)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester handelt.
  12. Verbindung nach Anspruch 7, wobei es sich bei der Verbindung um 4-(2-Methoxy-3-triisopropylsilanyloxybenzoyl)piperidin handelt.
  13. Verbindung nach Anspruch 7, wobei es sich bei der Verbindung um {1-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-(2-methoxy-3-triisopropylsilanyloxyphenyl)methanon handelt.
  14. Verbindung nach Anspruch 7, wobei es sich bei der Verbindung um Essigsäure-(3-acetoxy-2-methoxyphenyl)-{1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}methylester handelt.
  15. Verbindung nach Anspruch 7, wobei es sich bei der Verbindung um Essigsäure-{1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}-(3-hydroxy-2-methoxyphenyl)methylester handelt.
  16. Verfahren zur Isolierung einer Verbindung der Formel I oder ihrer Enantiomere aus einer geeigneten Probe, bei dem man:
    Figure 00540001
    a) eine Probe von einem Patienten nimmt, wobei dem Patienten eine therapeutisch ausreichende Menge von (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol verabreicht worden ist, und b) gegebenenfalls die Probe für die Isolierung der Verbindung der Formel I oder ihrer Enantiomere vorbereitet, und c) die Verbindung der Formel I oder wenigstens ein Enantiomer aus der Probe isoliert.
  17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei es sich bei der Probe um Plasma oder Urin handelt und die Isolierung durch Chromatographie erfolgt.
  18. Verfahren zur Isolierung von Schwefelsäuremono-(+)-[3-({1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}hydroxymethyl)-2-methoxyphenyl]ester aus einer geeigneten Probe, bei dem man: a) eine Probe von einem Patienten nimmt, wobei dem Patienten eine therapeutisch ausreichende Menge von (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol verabreicht worden ist, und b) gegebenenfalls die Probe für die Isolierung des Schwefelsäuremono-(+)-[3-({1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}hydroxymethyl)-2-methoxyphenyl]ester vorbereitet, und c) Schwefelsäuremono-(+)-[3-({1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}hydroxymethyl)-2-methoxyphenyl]ester aus der Probe isoliert.
  19. Verfahren zur Isolierung von Schwefelsäuremono-(–)-[3-({1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}hydroxymethyl)-2-methoxyphenyl]ester aus einer geeigneten Probe, bei dem man: a) eine Probe von einem Patienten nimmt, wobei dem Patienten eine therapeutisch ausreichende Menge von (–)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol verabreicht worden ist, und b) gegebenenfalls die Probe für die Isolierung des Schwefelsäuremono-(–)-[3-({1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}hydroxymethyl)-2-methoxyphenyl]ester vorbereitet, und c) Schwefelsäuremono-(–)-[3-({1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}hydroxymethyl)-2-methoxyphenyl]ester aus der Probe isoliert.
  20. Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1, 3 und 5 zur Verwendung als pharmazeutischer Wirkstoff.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1, 3 und 5 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  22. Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1, 3 und 5 zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die durch Antagonisieren der Wirkungen von Serotonin am 5HT2a-Rezeptor in einem Patienten behandelbar sind.
  23. Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1, 3 und 5 zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die aus der Gruppe bestehend aus Schizophrenie, Angst, Prinzmetal-Angina, Anorexia nervosa, Raynaud-Krankheit, Claudicatio intermittens, Fibromyalgie, koronaren oder peripheren Vasospasmen, Herzrhythmusstörungen, Thrombosekrankheit, extrapyramidalen Symptomen, Depression, manisch-depressiver Erkrankung, Zwangsstörungen, Schlaflosigkeit und Schlafapnoe ausgewählt sind.
  24. Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1, 3 und 5 zur Verwendung bei der Behandlung von Schizophrenie.
  25. Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1, 3 und 5 zur Verwendung bei der Behandlung von Fibromyalgie.
  26. Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1, 3 und 5 zur Verwendung bei der Behandlung von extrapyramidalen Symptomen.
  27. Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1, 3 und 5 zur Verwendung bei der Behandlung von Depression.
  28. Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1, 3 und 5 zur Verwendung bei der Behandlung von manisch-depressiver Erkrankung.
  29. Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1, 3 und 5 zur Verwendung bei der Behandlung von Schlaflosigkeit.
  30. Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1, 3 und 5 zur Verwendung bei der Behandlung von Schlafapnoe.
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