KR20020042619A - 황산모노-[3-(｛1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일｝-하이드록시-메틸)-2-메톡시-페닐]에스테르 - Google Patents

황산모노-[3-(｛1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일｝-하이드록시-메틸)-2-메톡시-페닐]에스테르 Download PDF

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Abstract

본 발명은 5HT2A길항제 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 대사물인 황산 모노-[3-({1-[2-4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-하이드록시-메틸)-2-메톡시-페닐]에스테르, 이의 제조 방법, 및 다수의 질병 상태의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

황산 모노-[3-(｛1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일｝-하이드록시-메틸)-2-메톡시-페닐]에스테르 {Sulfuric acid mono-[3-(｛1-[2-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-piperidin-4-yl｝-hydroxy-methyl)-2-methoxy-phenyl]ester}
(+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올은다음 구조를 갖는다:
상기 화합물은 질환 및 질병의 치료시 5HT2A수용체의 세로토닌 길항제로서 유용한 신규한 약제학적 활성 화합물로서, 예를 들어 정신 분열증, 불안증, 이형 협심증, 신경성 식욕부진, 레이노(Raynaud) 현상, 간헐성 파행, 관상 또는 말초 혈관경련, 섬유조직염, 심장 부정맥 및 혈전증 질환의 다양한 치료와 신경이완 요법과 관련된 추체회로 증상, 우울증 및 양극성 질환, 강박 질환, 불면증 및 수면성 무호흡 조절에서 유용하다. α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올은 내용이 본원에서 참조로 인용되는 미국 특허 제5,169,096호(1992년 12월 8일)에서 일반적으로 기술되었다. 이후에 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올이 내용이 본원에서 참조로 인용되는 미국 특허 제5,134,149호(1992년 7월 28일자)에서 기술되었다. 각각이 본원에서 참조로 인용되는 미국 특허 제5,700,813호(1997년 12월 23일), 미국 특허 제5,700,812호(1997년 12월 23일), 미국 특허 제5,561,144호(1996년 10월 1일), 미국 특허 제5,721,249호(1998년 2월 23일) 및 미국 특허 제5,874,445호(1999년 2월 23일)에는 상기 기술한 바와 같은 다수의 질병의 치료에 있어 5HT2A수용체 길항제로서의 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 용도가 기재되어 있다. 다수의 질병 상태의 치료에 있어 일반적 부류의 용도가 기재되어 있는 기타 미국 특허로는 중간체를 개괄적으로 기술하는 미국 특허 제4,783,471호, 제4,877,798호, 제4,908,369호, 제4,912,117호, 제5,021,428호, 제5,106,855호, 제5,618,824호 및 미국 특허 제5,478,836호이다. 각각의 상기 문헌은 본원에서 참조로 인용된다.
본 발명의 화합물은 5HT2A수용체에서 길항제로서 작용하는 이의 능력으로 인해 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 활성 대사물이며 혈청에서 발견되는 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 대표적인 주요 대사물임이 밝혀졌다. 본 발명의 비황화 형태인, (+)-α-(3-하이드록시-2-메톡시페닐)-1-(2-(4-플루오로페닐)에틸)-4-피페리딘메탄올이 또한 문헌[참조 문헌: Heath, T.G. et al.J. Am. Soc. Mass Spectrom.(1997), 8(4), 371-379, and Scott, D. et al.J. Pharm. Biomed.Anal.(1998), 17(1), 17; 이는 본원에서 참조로 인용된다]에서 기술된 바와 같이 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 대사물이다. 비록 본 발명이 (+)-α-(3-하이드록시-2-메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 일황화 접합체이나, 이후에 기술하는 시험에 따라서, 놀랍게도, 본 화합물이 혈액뇌 장벽을 통과함으로써, 5HT2A수용체에서 세로토닌의 효과를 길항시켜 치료하는 중추신경계 질환 또는 질병을 치료하는데 유용할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 신규한 화합물, 이의 제조방법, 이의 사용방법 및 이의 중간체에 관한 것이다. 본 화합물은 5HT2A수용체에서 세로토닌의 길항제로서 유용한 약제학적 활성 화합물이다. 이는 질환 및 질병, 예를 들어, 정신분열증, 불안증, 이형 협심증, 신경성 식욕부진, 레이노(Raynaud) 현상, 간헐성 파행, 관상 또는 말초 혈관경련, 섬유조직염, 심장 부정맥, 혈전증 질환을 치료하고, 신경이완 요법과 관련된 추체회로 증상, 우울증 및 양극성 질환, 강박 질환, 불면증 및 수면성 무호흡을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 다양한 질병 또는 질환을 치료하는데 유용한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 화합물은 바람직하지 않은 부작용 없이 치료적 활성을 제공하는 결합 프로필(특이적 수용체에 대한 친화성 또는 친화성의 결여)를 가져야 한다. 예를 들어, 알파 수용체에 대한 과도한 친화성은 기립성 저혈압 및 진정효과를 유발할 수 있다. 도파민 2(D2) 수용체에 대한 과도한 친화성은 과프롤락틴혈증, 추체외로 부작용(EPS) 및 지발성 운동이상증을 유발할 수 있다. 또한, 바람직하게는 본 발명은 중추신경계에 영향을 미치는 질병 또는 질환에 대해 활성이기 위해 혈액뇌 장벽을 통과해야 한다. 본 발명은 심각한 부작용 없이 특정 질병 또는 질환을 치료하기에 충분한 효과적 결합 프로필을 가짐으로써, 이러한 문제들을 해결하며 특정 중추신경계 질병 또는 질환을 치료한다.
본 발명의 요약
본 발명은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이러한 화합물의 제조방법이다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물; 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물을 투여하여 정신분열증, 불안증, 이형 협심증, 신경성 식욕부진, 레이노(Raynaud) 현상, 간헐성 파행, 관상 또는 말초 혈관경련, 섬유조직염, 심장 부정맥, 혈전증 질환을 치료하고, 신경이완 요법과 관련된 추체회로 증상, 우울증 및 양극성 질환, 강박 질환, 불면증 및 수면성 무호흡을 조절하는 방법을 포함한다. 추가로 본 발명은 상기 화합물들의 중간체, 및 이의 비황화 형태의 제조방법을 포함한다. 본 발명은 또한 환자로부터 수집된 샘플로부터 관심대상의 화합물을 수집(분리)함을 포함한다.
본 발명의 상세한 기술
(1) "약제학적으로 허용되는 염"은 목적하는 용도를 위해 환자의 치료에 적합한 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가 염"은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ로 표현되는 기재 화합물의 무독성 유기 산 부가 염이다. 적합한 염을 형성하는 유기 산의 몇가지 예는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 및 산 금속 염(예: 오르토인산일수소나트륨 및 황산수소칼륨)을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 유기 산의 예는 모노-, 디- 및 트리카복실산을 포함한다. 이러한 산의 예는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔설폰산 및 설폰산(예: 메탄설폰산 및 2-하이드록시에탄설폰산)이다. 이러한 염은 함수 형태 또는 실제적인 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 산 부가 친수성 유기 염은 이의 유리 염기 형태와 비교하여 높은 융점을 나타낸다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 중간체 중의 어느 하나의 무독성 유기 또는 무기 염기 부가 염을 의미한다. 이의 예는 알킬리 금속 또는 알킬리 토금속 수산화물, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 유기 아민(예: 메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린)이다.
(2) "환자"는 온혈 동물, 예를 들어, 랫트, 마우스, 개, 고양이, 기니아 피그, 및 사람과 같은 영장류를 의미한다.
(3) "치료하다" 또는 "치료"는 증상을 예방하거나 완화시키고, 증상의 원인을 일시적으로 제거하거나, 공지된 질병 또는 질환의 증상의 발생을 예방하거나 둔화시킴을 의미한다.
(4) "치료학적 유효량"은 공지된 질병 또는 질환을 치료하는데 효능적인 화합물의 양을 의미한다.
(5) "5HT2A수용체에서 세로토닌의 효과를 길항시키기에 충분한 양"은 5HT2A수용체에서 세로토닌의 효과를 길항시키기에 효능적인 화합물의 양을 의미한다.
(6)"투여"는 치료학적 유효량의 약물을 환자에게 부여하기 위한 적합한 경로를 의미한다. 적합한 경로의 예는 경구, 협측, 설하, 비경구, 정맥내 투여 및 국소 패치 투여를 포함하는 국소 투여이다. 또한, 이는 신체의 작용 부위에서 관심대상의 약물을 생성시키도록 환자에게 전구약물을 부여하는 것을 의미한다. 예를 들어, 전구약물인 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 환자에게 투여하여 적어도 화합물 황산 모노-(+)-[3-({1-[2-(4-플루오로-페닐)에틸]-피페리딘-4-일-하이드록시-메틸)-2-메톡시-페닐]에스테르 및 이의 (-) 에난티오머을 제공한다.
(7) "정신분열증"은 환자가, 6개월 이상 동안 지속되며 1개월 동안의 활성기 증상, 예를 들어, 망상, 환각, 비논리적 언어, 전체적으로 비논리적이거나 긴장성 행동중의 두가지 이상을 포함하는 정신 장애를 앓는 질환이다.
(8) "불안증"은 환자가 불안, 긴장, 빈맥, 및 명확히 인식가능한 자극에 불응하는 호흡곤란을 동반하는 위험 및 공포의 불안감을 갖는 질환을 의미한다.
(9) "이형 협심증"은 환자가 협심증을 동반한 흉부 통증을 야기하는 관상 혈관경련을 앓는 질환을 의미한다. 혈관경련은 통상적으로 환자가 휴식 질환인 경우에 발생한다.
(10) "신경성 식욕부진"은 환자가 최소한으로 정상 체중을 유지하는 것을 거부하고 체중 증가를 극도로 두려워하며 환자 신체의 외형 또는 치수를 인지하는데 심각한 장애를 나타내는 질환을 의미한다.
(11) "레이노 현상"은 환자가 손가락 창백 및 마비 또는 통증을 동반하며 흔히 추위에 의해 급발되는 손가락 동맥의 경련을 앓는 질환을 의미한다.
(12) "간헐성 파행"은 환자가 근육의 허혈에 기인하며 보행에 의해 주로 비복근에서 발생하는 파행 및 통증의 발작을 앓는 질환을 의미하나, 상기 질환은 기타 근육 그룹에서 발생할 수 있다.
(13) "관상 또는 말초 혈관경련"은 환자가 심장 또는 말초 혈관의 근육층의 수축 및 긴장과도를 앓는 질환을 의미한다.
(12) "섬유조직염"은 환자가 다수의 증상, 예를 들어, 광범위한 전신성 근골격 통증, 결림, 피로, 기상시 강직(morning stiffness) 및 제4 단계 수면의 불충분을 특징으로 할 수 있는 수면 장애를 만성적으로 앓는 질환을 의미한다.
(13) "심장 부정맥"은 환자의 심장 박동이 정상적 박동으로부터 변동하는 질환을 의미한다.
(14) "혈전증 질환"은 환자가 혈관에 의해 공급되는 조직의 경색을 유발할 수 있는, 혈관내의 응혈을 앓는 질환을 의미한다.
(15) "추체외로 증상"은 환자가 할로페리돌 및 클로로프로마진과 같은 신경이완제의 투여로 인한 부작용을 앓는 질환을 의미한다. 이러한 추체외로부작용(EPS)는 파킨슨 유사 증후군, 정좌불증 및 급성 실조증성 반응을 포함할 수 있다.
(16) "우울증"은 환자가 비애, 고독, 절망, 자신감 상실 및 자책감의 감정을 특징으로 하는 일시적 정신 상태 또는 만성 정신 장애를 앓는 질환을 의미하며, 수반되는 증후는 정신운동 박약 또는 낮은 빈도의 격앙, 사회적 접촉 및 성장 질환로부터의 격리, 예를 들어, 식욕 상실 및 불면증을 포함한다.
(17) "양극성 질환"은 환자가 쾌감 및 우울 질환을 교대로 나타내는 질환을 의미한다.
(18) "강박 질환" 또는 "OCD'는 환자가 시간 소모적(즉, 1일 1시간 이상 소요)이거나 현저한 곤란 또는 심각한 상실을 유발하기에 충분한 반복성 강박관념 또는 강박행위를 나타내는 질환을 의미한다. 강박관념은 강요적이며 부적절하게 경험하며 현저한 불안 또는 고민을 유발하는 지속적인 사상, 생각, 충동 또는 영상이다. 강박행위는 불안 또는 고민을 방지하고 감소시키 것을 목적으로 하며 쾌감 또는 만족감을 제공하는 것이 목적이 아닌 반복적 행동(예: 손 세척, 주문, 확인) 또는 정신적 행동(예: 기도, 계산, 반복적인 중얼거림)이다.
(19) "불면증"은 정상적으로 수면을 취해야하는 시간 동안에 환자가 외부 방해의 부재하에 수면 불능을 앓는 질환을 의미한다.
(20) "수면 호흡곤란"은 환자가 10초 이상 동안, 통상적으로 20회/시간 이상 호흡이 중단되는 발생하며 측정가능한 혈액 탈산소화를 야기하는 질환을 의미한다.
(21) "약제학적으로 허용되는 담체"는 무독성 용매, 분산제, 부형제, 보조제, 또는 활성 성분과 혼합되어 약제학적 조성물, 즉 환자에게 투여할 수 있는 투여형을 형성할 수 있는 기타 물질이다. 이러한 담체의 한가지 예는 비경구 투여용으로 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 오일이다.
(22) "에난티오머"는 서로의 거울상이며 중첩될 수 없는 한쌍의 이성체이다.
(23) "라세미체"는 2가지 종류의 에난티오머의 혼합물을 의미한다.
(24) "광학이성체"는 공간상에서 원자 배향만이 다른 개별적인 분자의 모든 이성체에 대한 포괄적 용어이다. 이는 거울상 이성체(에난티오머), 기하(시스/트랜스) 이성체, 및 서로의 거울상이 아닌 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성체(부분입체이성체)를 포함한다.
(25) "C1-C4알킬" 및 C1-6알킬"은 탄소수 1 내지 4 및 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 상기 용어의 범주내에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸 및 헥실 등이 포함된다.
(26) "아르알킬"은 알킬렌 다리를 통해 분자의 잔여 부분에 연결된 아릴 또는 디아릴 잔기를 의미한다. 상기 알킬렌 다리는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 길이당 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. "아릴"은 단일 환 시스템, 예를 들어, 페닐 또는 융합된 환 시스템(예: 1-나프틸 및 2-나프틸 등)내에 6개의 원자를 갖는 방향족 라디칼을 의미한다. 아릴 또는 디아릴 그룹은 본원에서 기술하는 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 치환체는 경우에 따라서 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재할 수 있다. 바람직한 아르알킬의 예는 벤질, 페닐에틸, 프로필페닐 및 디페닐부틸이다.
(27) "임의로 치환된"은 잔기가 동일하거나 상이한 치환체, 즉 구조에 적합한 1개 내지 3개의 치환체와 함께 수소, 할로겐(불소, 염소, 요오드 또는 브롬), C1-6알킬, C1-6알콕시, C(=0)H, C(=0)C1-6알킬, CF3또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 치환됨을 의미한다.
(28) "전구약물"은 환자에게 투여된 다음, 환자에서 기타 활성 화합물로 대사되는 화합물을 의미한다. 본 발명에서, 전구약물은 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올이다.
(29) "샘플"은 본 발명의 화합물을 발견하고 분리할 수 있는 다량의 혈청, 요 또는 신체의 기타 성분을 의미한다.
(30) "광학 활성 이성체"는 편광판을 회전시키는 이성체이며 (+) 또는 (-)로 명명된다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에서 기술하는 합성 경로 또는 당해 분야의 숙련가에게 명백할 수 있는 기타 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 에난티오머적으로 순수한 화합물은 반응식 A에서 약술한 바와 같이 제조할 수 있다. 하기 반응식은 (+)에난티오머의 합성을 도시한 것이나, 당해 분야의 숙련가에게 명백한 바와 같이 반응식 A에 나타낸 일련의 바람직한 (-)에난티오머로 시작하여 본 발명의 상응하는 (-)에난티오머를 제공할 수 있다.
단계 A1: 문헌[참조 문헌: Heath, T.G. et al. J. Am. Soc. Mass Spectrom. (1997), 8(4), 371-379 및 Scott D. et al. J. Pharm. Biomed Anal. (1998), 17(1), 17; 또한 반응식 C 참조]에 기재되어 있는 바와 같이 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 대사물로서 공지된 화합물 (1)인, (+)-α-(3-하이드록시-2-메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 적합한 아실화제와 반응시켜 이보호된 화합물(2)(여기서, Pg는 보호 그룹, 예를 들어, C1-6알킬설포닐, 트리플루오로아세틸 또는 C(=O)C1-6알킬이며, 당해 분야의 숙련가에 공지된 바와 같은 기타보호 그룹을 사용할 수 있다)를 수득한다.상기 그룹은 동일하거나 상이한 그룹일 수 있으나, 통상적으로는 동일하다. 적합한 아실화제는, 예를 들어 무수물 및 산 클로라이드 또는 브로마이드이며, 이중 무수물이 바람직하다. 반응은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지된 표준 아실화 조건하에 수행한다.
단계 A2:이어서 이보호된 화합물(2)를 일보호된 페놀(3)으로 선택적으로 가수분해시킨다. 반응은 알칼리 중탄산염을 함유한 극성 수성 용매 속에서 수행할 수 있다. 극성 수성 용매의 예는 다양한 비율의 물로 희석시킨 에탄올, 메탄올, 프로판올 및 이소프로판올이다. 바람직한 극성 수성 용매는 수성 메탄올이다. 알칼리 중탄산염의 예는 중탄산나트륨, 중탄산세슘 또는 중탄산칼륨이며, 중탄산나트륨이 바람직하다. 반응 온도는 0℃ 내지 용매의 비점으로 다양할 수 있다. 바람직한 온도는 0℃ 내지 실온이다.
단계 A3: 일보호된 페놀(3)을 적합한 황화제와 반응시켜 중간체 모노황산 에스테르로 전환시킨다. 적합한 황화제는 설페이트가 바람직한 위치에 첨가되도록 하는 화합물이다. 적합한 황화제의 예는 삼산화황 피리딘 착물, 삼산화황 트리에틸아민 착물, 삼산화황 디메틸포름아미드 착물, 황산-디사이클로헥실카보디이미드, 또는 산 또는 염기와의 클로로설폰산이며, 이중 피리딘 삼산화황 착물이 바람직하다. 반응은 바람직한 유기 용매 속에서 수행한다. 바람직한 유기 용매의 예는 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 클로로포름이다. 바람직한 용매는 아세토니트릴이다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점으로 다양화할 수 있으며, 약 45℃의 온도가 바람직하다.
단계 A4: 바람직하게는, 황산 에스테르(4)를 분리하지 않고 반응계내에서 메탄올-물과 같은 극성 수성 용매 속에서 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 바람직하게는 탄산칼륨과 반응시켜 황산 에스테르 알콜(5)를 수득한다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점으로 다양할 수 있으며, 용매의 비점이 바람직하다.
반응식 B는 화학식 Ⅰ로서 또한 공지된 라세미체(15)의 합성을 도시한 것이다.
단계 B1: 구아콜인 화합물(6)(시판원: Aldrich Chemical Company)을 적합한 보호 그룹, 바람직하게는 트리알킬실릴 할라이드를 제공하는 시약과 반응시켜 모노메톡실릴 유도체(7)을 형성시킨다. 적합한 트리알킬실릴 할라이드는 페놀성 산소와 반응하여 R1이 Si(R4)3이고 R4가 C1-6알킬인 화합물, 예를 들어, t-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 트리이소프로피실릴 클로라이드, 바람직하게는 트리이소프로필클로라이드를 생성시키는 화합물이다. 페놀성 산소를 보호하는 것 이외에, 실릴 치환체(R1)의 용도는 본 화합물이 강한 염기로 처리되는 경우에 OR1치환체에 인접한 방향족 수소(오르토)가 제거되는 것을 방지하는 것이다. 따라서, 상기 화합물이 강한 염기와 반응시, 메톡시 치환체에 대해 오르토인 방향족 수소가 위치선택적으로 제거된다. 이러한 전략은 본원에서 참조로 인용되는 문헌[참조 문헌: B. Trost, et al., Tetrahedron Lett., 1985, 26, 123-126 및 J.J. Landi. et al. Synthetic Commun., 1991, 21 167-171]에서 이미 기술된 바 있다. 반응은 통상적으로 적합한 친핵성 촉매, 예를 들어, 이미다졸 또는 4-디메틸아미노피리딘, 바람직하게는 이미다졸의 존재하에 적합한 극성 비양성자성 용매 속에서 트리아킬실릴 할라이드의 반응의 반응에 의해 개시된다. 극성 비양성자성 용매의 예는 디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리디논, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포아미드, 아세톤 및 아세토니트릴이다. 바람직한 용매는 디메틸포름아미드이다. 반응은 0℃ 내지 실온의 온도, 바람직하게는 실온에서 수행할 수 있다.
단계 B2:이어서 실릴 유도체(7)와 C1-4알킬 리튬, 예를 들어, n-부틸, 2급 부틸 또는 t-부틸 리튬, 바람직하게는 n-부틸 리튬을 에테르성 용매, 예를 들어, 디에틸 에테르 테트라하이드로푸란 또는 디메톡시에탄, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 속에서 반응시킨다. 이는 음이온의 위치선택적 형성을 야기한다. 적합한 N-보호된 피페리디닐 바인레프(Weinreb) 아미드 유도체(8)을 첨가하여 케톤(9)를 형성시킨다. 적합한 N-보호 그룹(R2)는 본 반응 조건하에 안정한 그룹이며 이의 예는 본원에서 참조로 인용되는 문헌[참조 문헌:Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, Theodora Greene, et al., John Wiley and Sons, Inc.,]에서 찾을 수 있다. 반응 온도는 -78℃ 내지 용매의 비점으로 다양할 수 있다.
단계 B3: 케톤(9)를 N-탈보호시켜 아로일 피페리딘(10)을 생성시킨다. 탈보호를 개시하는 시약 및 조건은 N-치환체의 성질에 의해 좌우되며 당해 분야의 숙련가에게 명백하다.
단계 B4: 아로일 피페리딘(10)을 적합한 알킬화제(11)과 반응시켜 알킬화 피페리딘(12)를 형성시킨다. X가 적합한 이탈 그룹인 알킬화제가 적합하다. "적합한 이탈 그룹"은 반응이 일어나는 동안 치환 또는 제거되는 잔기이다. 적합한 이탈 그룹의 예는 할로겐, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트이며, 메탄설포네이트가 바람직하다. 반응은 적합한 유기 염기의 존재하에 극성 비양성자성 용매 속에서 수행한다. 적합한 유기 염기의 예는 피리딘, 트리에틸아민, 루티딘 및 N-에틸디이소프로필아민이며, N-에틸디이소프로필아민이 바람직하다. 적합한 극성 비양성자성 용매의 예는 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸설폭사이드 및 헥사메틸포스포아미드이다. 바람직한 용매는 아세토니트릴이다. 반응은 실온 내지 용매의 비점에서 수행할 수 있다. 바람직한 온도는 용매의 비점이다.
단계 B5: 알킬화 피페리딘(12)를 에테르성 용매 속에서 탈시릴화제로 처리하여 하이드록시 케톤(13)으로 전환시킨다. 적합한 탈실릴화 시약은 실릴 보호 그룹을 제거하는 화합물이다. 적합한 탈실릴화 시약의 예는 사플루오르화 암모늄, 플루오르화 4급-N-부틸암모늄 및 플루오르화수소 피리딘이며, 플루오르화 4급-N-부틸암모늄이 바람직하다. 적합한 에테르성 용매는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디메톡시에탄이며, 테트라하이드로푸란이 바람직하다. 반응 온도는 0℃ 내지 용매의 비점으로 다양할 수 있으며, 실온이 바람직하다.
단계 B6: 하이드록시 케톤(13)을 적합한 황화제와 반응시켜 중간체 황산 에스테르(14)로 전환시킨다. 적합한 황화제는 설페이트가 목적하는 위치에 첨가되도록 하는 화합물이다. 이의 예는 삼산화황 피리딘 착물, 삼산화황 트리에틸아민 착물, 삼산화황 디메틸포름아미드 착물, 황산-디사이클로헥실카보디이미드, 및 산 또는 염기와의 클로로설폰산이다. 상기 시약 중에서 삼산화황 피리딘 착물이 바람직하다. 반응은 반응이 일어나기에 바람직한 유기 용매 속에서 수행한다. 바람직한 유기 용매의 예는 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 클로로포름이다. 바람직한 용매는 아세토니트릴이다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점으로 다양할 수 있다. 바람직한 온도는 용매의 비점이다.
단계 B7: 바람직하게는, 황산 에스테르 케톤(14)를 분리시키지 않고 적합한 환원제를 사용하여 라세미체 알콜 에스테르(15)로 환원시킨다. 적합한 환원제는 이러한 케톤을 목적하는 알콜로 환원시키는 화합물이다. 적합한 환원제의 예는 수소화붕소산 알칼리 금속, 예를 들어, 수소화붕소산 리튬 또는 나트륨이며, 수소화붕소산 나트륨이 바람직한 환원제이다. 반응은 바람직한 양성자성 유기 용매, 예를 들어, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올 또는 메탄올 속에서 수행하며, 에탄올이 바람직한 용매이다. 반응 온도는 0℃ 내지 용매의 비점으로 다양할 수 있으며, 실온이 바람직하다.
단계 B8: 임의로, 화합물(15) 또는 이의 에난티오머를 약제학적으로 허용되는 염을 형성시킬 수 있는 무기 또는 유기 산과 반응시킨다.
본 발명의 다른 양태에서, 중간체 알콜(1)의 합성법을 반응식 C에 기술한다.
단계 C1: 반응식 B의 벤조일 피페리딘을 산 할라이드(16)과 반응시켜 케토아미드(17)을 수득한다. 치환체 X는 Br, Cl 및 F를 나타내며, 이중 Cl이 바람직한 할로겐이다. 치환체 R1은 그룹 Si(R3)4을 나타내며, R3은 C1-4알킬을 나타낸다. 반응은 당해 분야의 숙련가에 익히 공지된 조건, 예를 들어, 적합한 유기 용매 속에서 적합한 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 적합한 유기 용매의 예는 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔, 메시틸렌 및 크실렌), 지방족 탄화수소(예: 펜탄, 헥산 및 헵탄) 및 지방족 에테르(예: 디에틸 에테르 및 디이소프로필 에테르)이다. 바람직한 용매는 톨루엔이다. 적합한 염기는 3급 유기 아민, 및 무기 염기의 수용액이다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 무기 염기는 알킬리 수산화물, 알칼리 탄산염 및 알칼리 중탄산염이다. 수산화나트륨과 같은 알칼리 수산화물의 수용액이 가장 바람직하다.
단계 C2: 케토아미드(17)을 유기 용매 속에서 적합한 환원제로 환원시켜 피페리딘 알콜(18)을 라세미체로서 생성시킨다. 본 방법에서 사용하기에 적합한 환원제는, 특히 루이스 산 또는 유기 산의 존재하의 보란 착물, 수소화 알루미늄, 알칼리 수소화 알루미늄 또는 알칼리 수소화붕소이다. 바람직한 환원제는 보란-메틸 설파이드 착물이다. 본 반응을 위해 통상적으로 사용할 수 있는 유기 용매는 에테르, 테트라하이드푸란, 디메톡시에탄 및 톨루엔이며, 이중 톨루엔이 바람직하다. 반응을 수행할 수 있는 반응 온도는 -50℃ 내지 용매의 비점으로 다양할 수 있다. 약 -30℃ 내지 실온의 온도가 가장 바람직하다.
추가의 양태에서, 피페리딘 알콜(18)은 촉매량의 키랄 옥사자보로리딘을 상기 단계 C2에 첨가하여 에난티오머가 풍부한 질환에서 수득할 수 있다. 케톤의 거울상선택적 환원을 위한 이러한 시약의 용도는 본원에서 참조로 인용되는 개관[참조 문헌: Walbine S. et al.,Tetrahedron Assymetry,1992, 3, 1475-1504]에서 설명된 바 있다. 본 반응에 적합한 키랄 옥사자보로리덴은 (R) 또는 (S)-3,3-디페닐-1-치환된 피롤리디노[1,2-c]-1,3,2-옥사자보롤 및 (R) 또는 (S)-3,3-디-β-나프틸-1-치환된 피롤리디노[1,2-c]-1,3,2-옥사자보롤이다. 바람직한 키랄 촉매는 (R) 또는 (S)-3,3-디페닐-1-메틸피롤리디노[1,2-c]-1,3,2-옥사자보롤(2-메틸-CBS-옥사자보로리딘 또는 메틸 옥사자보로리딘)이다.
단계 C3: 임의로, 피페리딘 알콜(18)을 유기 용매 속에서 탈실릴화 시약로 처리하여 탈보호시켜 페놀 알콜(1)의 라세미체를 생성시킬 수 있다. 적합한 탈실릴화 시약은 실릴 보호 그룹을 제거하는 화합물이다. 적합한 탈실리화제의 예는 사플루오르화 암모늄, 플루오르화 4급-N-부틸암모늄 및 플루오로화수소 피리딘이며, 사플루오르화 암모늄이 바람직하다. 본 반응에 적합한 유기 용매는 양성자성 용매, 예를 들어, 알콜 또는 에테르성 용매(예: 디알킬에테르)이다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점으로 다양할 수 있다.
단계 C4: 이어서 라세미체, 또는 에난티오머가 풍부한 형태로서의 피페리딘 알콜(18)을 적합한 키랄 산과 반응시켜 R3이 적합한 분해제인 입체이성체 에스테르(19)의 혼합물을 수득한다. 적합한 분해제는 입체이성체 에스테르를 형성시켜 라세미체로부터 에난티오머를 분해할 수 있도록하는 잔기를 의미한다. 적합한 분해제의 몇가지 예는 본원에서 참조로 인용되는 문헌[참조 문헌: Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel et al., John Wiley & Sons, Inc]에 기재되어 있는 바와 같은 (R) 또는 (S) 만델산, 아세틸 만델산, α-메톡시페닐아세트산, α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)-페닐아세트산, -2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산, ω-캄판산, 트랜스-1,2-사이클로헥산 디카복실산 무수물 및 5-옥소-2-테트라하이드로푸란카복실산이다. 바람직한 분해제는 (R) 또는 (S) α-메톡시페닐아세트산이다. 반응은 통상적으로 커플링 조촉매(예: 디사이클로헥실카보디이미드 또는 카보닐 디이미다졸) 및 친핵성 촉매(예: 이미다졸 또는 4-디메틸아미노-피리딘)의 존재하에 유기 용액 속에서 수행한다. 바람직한 커플링 조촉매는 디사이클로헥실카보디이미드이며, 바람직한 친핵성 촉매는 친핵성 촉매는 4-디메틸아미노피리딘이다. 본 반응에 적합한 유기 용매는 비양성자성 용매, 예를 들어, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 톨루엔이며, 메틸렌 클로라이드가 바람직하다. 반응은 실온 내지 용매의 비점에서 수행할 수 있으며, 용매의 비점이 바람직한 온도이다. 이어서 입체이성체 에스테르의 혼합물을 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지된 기술을 사용하여 분리시켜 화합물(19)의 2개의 개별적인 입체이성체를 수득한다. 예를 들어 결정화 또는 컬럼 크로마토그래피시켜 입체이성체를 분리시킬 수 있는데, 바람직한 분리 방법은 크로마토그래피이다.
단계 C5: 화합물(19)의 각각의 순수한 입체이성체를 양성자성 용매속에서 적합한 탈실릴화 시약로 처리하여 페놀 에스테르(20)로 전환시킨다. 적합한 탈실릴화 시약의 예는 사플루오르화 암모늄, 플루오르화 4급-N-부틸암모늄 및 플루오르화수소 피리딘이며, 사플루오르화 암모늄이 바람직하다. 적합한 양성자성 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 이소프로판올이며, 메탄올이 바람직하다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점으로 다양할 수 있으며, 용매의 비점이 바람직하다.
단계 C6: 페놀 에스테르(20)은 에스테르와 적합한 염기를 물-양성자성 용매 용액 속에서 반응시켜 페놀 알콜(1)의 단일 에난티오머로 가수분해시킨다. 반응을 개시하는 적합한 염기는 알칼리 금속 수산화물 및 탄산염, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 및 수산화세슘 및 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬 및 탄산세슘이며, 반응에 바람직한 염기는 탄산칼륨이다. 적합한 물-양성자성 용매 용액은 메탄올-물, 에탄올-물, 프로판올-물, 이소프로판올-물 및 부탄올-물이며, 메탄올-물이 바람직하다. 반응 온도는 0℃ 내지 용매의 비점으로 다양할 수 있으며, 약 20 내지 25℃의 온도가 바람직하다.
또한, 본 발명의 추가의 양태의 경우 화합물(1)은 당해 분야의 숙련가에 익히 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있는 산 부과 염으로서 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료학적 유효량의 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 투여한 환자로부터 사람 혈청 샘플을 취하고, 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지된 방법을 사용하여 샘플을 처리하고 상기 샘플을 크로마토그래피와 같은 분리 기술에 도입함으로써 사람 혈청과 같은 샘플로부터 분리할 수 있다. 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피 및 가스 크로마토그래피와 같은 기술을 사용하여 샘플을 크로마토그래피시킬 수 있다. 가장 바람직한 분리방법은 고성능 액체 크로마토그래피이다.
분리된 화합물의 입체화학은 대사 방법에 의해 좌우되므로 환자로부터 라세미체 또는 단일 에난티오머로서 분리할 수 있다.
황산 모노-[3-({1-[2-(4-플루오로-페닐)에틸]-피페리딘-4-일}-하이드록시-메틸)-2-메톡시-페닐]에스테르 및 이의 에난티오머가 5HT2A에서 세로토닌의효과를 억제하는 이의 능력을 나타내는 투여량 범위는 치료중인 특정 질병 또는 질환 및 이의 중증도, 환자, 환자가 앓고 있는 기타 잠재적 질병 및 환자에게 동시 투여할 수 있는 기타 약물에 따라서 다양할 수 있다. 비록 일반적이나, 본 화합물은 0.001mg/환자 체중 1kg/일 내지 100.0mg/환자 체중 1kg/일의 투여량 범위에서 이의 세로토닌 5HT2A길항성을 나타낼 수 있다. 이들 화합물은 통상적으로 1일 1 내지 4회 투여한다. 대안으로서, 이들 화합물을 연속적 주입하여 투여할 수 있다. 화합물을 경구 또는 비경구 투여하여 상기 효과를 달성할 수 있다.
투여를 목적으로 하는 본 발명의 화합물은 당해 분야에 익히 공지된 기술을 사용하여 약제학적 투여형으로 제형화할 수 있다. 경구 투여의 경우, 화합물은 고체상 또는 액상 제제, 예를 들어, 캡슐제, 환제, 정제, 로젠지, 융성물, 산제, 현탁제 또는 유제로 제형화할 수 있다. 고체상 단위 투여형은, 예를 들어 표면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제(예: 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분)를 포함하는 통상의 젤라틴형의 캡슐제일 수 있거나 서방출 제제일 수 있다. 다른 양태에서, 화합물은 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분과 같은 통상의 정제 기제를 사용하여 결합제(예: 아카시아, 옥수수전분 또는 젤라틴), 붕해제(예: 감자 전분 또는 알긴산) 및 윤활제(예: 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트)와 배합하여 타정할 수있다. 액상 제제는 활성 성분을 수성 또는 비수성의 약제학적으로 허용되는 용매 속에 용해시켜 제조하며, 당해 분야에 공지된 현탁제, 감미제, 풍미제 및 방부제를 또한 함유할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 화합물 또는 이의 염은 생리학적으로 허용되는 약제학적 담체 속에 용해시켜 액제 또는 현탁제로서 투여할 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 예는 물, 염수, 덱스트로스 용액, 프럭토스 용액, 에탄올 또는 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일이다. 약제학적 담체는 또한 당해 분야에 공지된 방부제 또는 완충액 등을 함유할 수 있다.
화합물은 임의 불활성 담체와 혼합하고 당해 분야에 공지된 바와 같이 환자의 요 또는 혈장 등 내의 화합물의 농도를 측정하기 위해 실험실 검정에서 사용할 수 있다.
하기 실시예는 반응식 A, B 및 C, 및 분리와 생물학적 검정 방법으로 기술한 바와 같이 통상의 합성을 나타낸다. 이들 실시예는 단지 설명하는 것으로 이해하며 본 발명의 범주를 어떠한 방법으로도 제한하지 않을 것이다. 하기 실시예에서 사용되는 바와 같이, 하기 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다: "g"는 그램을 지칭하고, "mg"는 밀리그램을 지칭하며, "mmol"은 밀리몰을 지칭하고, mol은 몰을 지칭하고 "㎖"은 밀리리터를 지칭하며, "㎕"은 마이크로리터를 지칭하고, "㎛"은 마이크로몰을 지칭하고, "μM"은 마이크로몰농도를 지칭하며, "mM"은 밀리몰농도를 지칭하고 "ppm"은 백만분의 1량을 지칭하며, "C"는 섭씨를 지칭한다. "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고, "MeOH"는 메탄올을 지칭하고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭하고, "TLC"는 박층 크로마토그래피를 지칭하고 "LC" 또는 "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 지칭하고 "CIMS"는 화학적 이온화 질량 스펙트럼을 지칭한다. "CIDMS"는 충돌 유도 해리 질량 스펙트럼을 의미하고 "NMR"은 핵자기공명을 지칭하고, "IR"은 적외선 분광법을 지칭하고 "tR"은 정체 시간을 의미하며, "Rf"는 용매 기준선의 출발점으로부터의 거리와 비교한 (TLC상에서) 샘플의 이동 거리의 비를 의미한다.
실시예 1A
2-(4-플루오로-페닐)-1-[4-(2-메톡시-3-트리이소프로필실라닐옥시-벤조일)-피페리딘-1-일]-에타논
톨루엔(750㎖)중의 하기 실시예 2C의 4-(2-메톡시-3-트리이소프로필실라닐옥시-벤조일)-피페리딘의 용액에 50% NaOH(102㎖) 및 H2O(300㎖)를 첨가한다. 혼합물을 빙욕내에서 냉각시키고 톨루엔속에 용해된 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드(221.3g, 1.28mmol)를 30분에 걸쳐서 첨가한다. 반응물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한다. H2O(500㎖)를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하고 상을 분리한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 갈색 오일 482g을 수득한다. 상기 오일을 3개의 분획으로 나눠 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카겔에서 속성 크로마토그래피시켜 정제한다. 유사량의 분획을 합하고 123g 및 269g의 2개의 오일 뱃치를 수득한다. 보다 작은 뱃치를 1:9 에틸 아세테이트/헥산으로 처리하고 4-플루오로페닐 아세트산을 여과시킨다. 여과물을 농축시켜 오일 95g을 수득하고, 보다 큰 뱃치와 합하고 1:1 에틸 아세테이트/헥산(1.5ℓ) 속에 용해시킨다. 유기 용액을 4% NaOH(1ℓ), 2% NaOH(1ℓ), 포화 NaHCO3(1ℓ) 및 H2O(1ℓ)로 세척한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축시켜 표제 화합물 270g을 수득한다.
실시예 1B
{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2-메톡시-3-트리이소프로필실라닐옥시-페닐)-메탄올
-38℃에서 톨루엔(3.8ℓ)중의 실시예 1A의 2-(4-플루오로-페닐)-1-[4-(2-메톡시-3-트리이소프로필실라닐옥시-벤조일)-피페리딘-1-일]-에타논(262g, 0.496mol) 용액에 (R)-메틸옥소아자보로리딘(150㎖, 0.15mol, 톨루엔중의 1M 용액)을 첨가한 다음, -30℃에서 2시간에 걸쳐서 붕소 디메틸설파이드 착물(톨루엔중의 2M 용액 750㎖, 1.5mol)을 첨가한다. -25℃ 내지 -28℃에서 밤새 교반한 다음, 반응물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨다. 1시간에 걸쳐서 MeOH(500㎖)를 천천히 첨가한 다음, 용액을 농축시켜 황색 오일 363g을 수득한다. 상기 오일에 MeOH(1.8ℓ)를 가하고 80℃에서 감압하에 농축시켜 황색 오일 341g을 수득한다. 오일을 1:1 MeOH/CHCl3로 용출시키면서 실리카겔을 통해 플러그 여과시켜 정제한다. 목적하는 분획을 합하고 농축시켜 생성물 250g을 수득한다. 상기 생성물을 1:3 EtOAc/헥산(20ℓ), 1:1 EtOAc/헥산(20ℓ) 및 1:1 CHCl3/MeOH(40ℓ)으로 용출시키면서 실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피시켜 추가로 정제한다. 유사량의 분획을 수집하고 농축시켜 오일 214g을 수득한다. 오일을 CHCl3(500㎖)/톨루엔(600㎖) 속에 용해시키고 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 표제 화합물 207g을 기포로서 수득한다.
실시예 1C
(S)-메톡시-2-페닐-아세트산{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2-메톡시-3-트리이소프로필실라닐옥시-페닐)-메틸 에스테르
CHCl3(2ℓ)중의 실시예 1B의 {1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2-메톡시-3-트리이소프로필실라닐옥시-페닐)-메탄올(233.5g, 0.53mol) 용액을 교반하고, CH2Cl2(40㎖)중의 (S)-(+)-α-메톡시페닐 아세트산(91g, 0.55mol), 디사이클로헥실카보디이미드(11.2g, 0.54mol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.3g, 0.008mol)을 첨가한다. 반응물을 가열하여 17시간 동안 환류시키고, 빙욕에서 냉각시키고 헥산(1ℓ)을 첨가한다. 혼합물을 여과하여 부산물인 요소를 제거하고 농축시켜 황색 오일 368g을 수득한다. 헥산(1.4ℓ)을 오일에 첨가하고 가열하여 용해시킨다. 용액을 실온으로 냉각시키고 24시간 동안 방치한다. 요소를 다시 여과시키고 여과물을 실리카겔 630g으로 농축시킨다. 실리카겔로 미리 충전된 컬럼에, 피복된 실리카겔을 도포하고 1:5 EtOAc/헥산(80ℓ) 및 1:2 EtOAc/헥산(20ℓ)으로 희석한다. 유사량의 분획을 농축시켜 반-고체를 수득한다. 반-고체를 헥산으로 처리하고 미량의 최종 요소를 여과시킨다. 여과물을 농축시켜 황색 오일 207.2g을 수득한다.
실시예 1D
(S)-메톡시-2-페닐-아세트산{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-(3-하이드록시-2-메톡시-페닐)-메틸 에스테르
실시예 1C의 메톡시-페닐-아세트산{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2-메톡시-3-트리이소프로필실라닐옥시-페닐)-메틸 에스테르(207g, 0.3111mol)에 메탄올성 사플루오르화 암모늄(1.2ℓ, 0.6mol)의 0.5M 용액을 첨가하고 17.5시간 동안 환류시킨다. 농축시켜 표제 화합물 198g을 수득한다.
실시예 1E
(+)-1-[2-(4-플루오로페닐-)에틸]-α-(3-하이드록시-2-메톡시페닐)-피페리딘메탄올
MeOH(1.2ℓ)중의 실시예 1D의 메톡시-페닐-아세트산{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-(3-하이드록시-2-메톡시-페닐)-메틸 에스테르(158.2g, 0.311mol)에 K2CO3(96.2g, 0.676mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 H2O(163㎖)을 첨가하고 16.5시간 동안 지속적으로 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축시킨다. 잔류물을 CHCl3(1.5ℓ)-H2O(1ℓ) 속에서 10분 동안 교반하고 유기 층을 분리한다. 유기 상을 H20(500㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 백색 기포 140g으로 농축시킨다. 생성물을 1.5:1의 CHCl3/MeOH(40ℓ) 및 CHCl3/MeOH(20ℓ)으로 용출시키면서 실리카겔에서 속성 크로마토그래피시켜 정제한다. 유사량의 분획을 합하고 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(1ℓ)속에 용해시킨다. 용액을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 생성물 86g을 백색 기포로서 수득한다. [α]D(c=1.0, 메탄올중)=+25.3°
실시예 1F
아세트산-(3-아세톡시-2-메톡시-페닐)-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-메틸 에스테르
아세트산 무수물(5㎖)을 피리딘(40㎖)중의 실시예 1E의 교반하면서 냉각시킨(빙수욕) (+)-1-[2-(4-플루오로페닐-)에틸]-α-(3-하이드록시-2-메톡시페닐)-피페리딘메탄올(4.0g, 11.1mmol)에 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 온도가 실온으로 상승하도록 방치한다. 디클로로메탄(100㎖)을 첨가하고 유기물을 중탄산염 수용액(100㎖)으로 2회 세척한다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고 여과하고 진공하에 증발시켜 생성물 5.2g을 수득한다.
실시예 1G
아세트산-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-(3-하이드록시-2-메톡시-페닐)-메틸 에스테르
실시예 1F의 아세트산-(3-아세톡시-2-메톡시-페닐)-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-메틸 에스테르(5.2g, 1.1mmol), NaHCO3(11g, 130mmol), 메탄올(100㎖)과 물(50㎖)의 혼합물을 밤새 교반한다. 물(100㎖) 및 디클로로메탄(100㎖)을 첨가하고 층을 분리시킨다. 디클로로메탄(100㎖)으로 수성 층을 추출하고 유기 층을 합한다. Na2SO4에서 건조시키고 여과한다. 진공하에 용매를 제거하여 생성물 5.1g을 수득한다.
실시예 1H
황산 모노-(+)-[3-(-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-하이드록시-메틸)-2-메톡시-페닐]에스테르
아세토니트릴(50㎖)중의 실시예 1G의 아세트산-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-(3-하이드록시-2-메톡시-페닐)-메틸 에스테르(5.1g, 11.1mmol) 용액에 삼산화황 피리딘 착물(10g, 62mmol)을 첨가하고 45℃에서 18시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(70㎖), 메탄올(70㎖) 및 K2CO3(26g, 0.194mol)을 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 환류시킨다. 아세토니트릴 및 메탄올을 증발시키고 잔류 수성 분획을 pH가 6이 되도록 산성화시킨다. 수득되는 침전물을 수집하고 물로 세정하고 건조시켜 담갈색 고체 3.0g을 수득한다. 상기 고체를 LC(Zorbax Rx C8, 5μ, 250x4.6mm, 0.17M 아세트산-0.05M 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴, 75:25, 유속 0.8㎖/분)에 의해 98% 순도를 갖도록 한다. tR=9.40분, CIMS, m/z=342(M+H-SO3-H2O)+,1HNMR(300MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 7.40(d, 1H), 7.35(t, 2H), 7.12(t, 2H), 7.00(d, 1H), 6.95(d, 2H), 4.95(s, 1H), 4.63(t, 1H), 3.79(s, 3H), 3.50-2.40(일련의 광범위한 피크, 9H), 1.90-1.40(일련의 광범위한 피크, 5H),13C NMR(75MHz, DMSO-d6): δ=162.25, 159.95, 147.75, 145.59, 137.02, 130.05, 122.20, 121.5, 119.95, 115.05, 115.00, 69.03, 60.09, 57.00, 52.00, 33.33, 29.02, 26.02, 25.00, 24.05,19F NMR(376 MHz, DMSO-d6)δ=-117.00, [α]D(22℃, 2:1 DMSO/MeOH중에서 c=0.6033)= +28.9°
실시예 2A
2-메톡시-1-(트리이소프로필실릴옥시)벤젠
실온에서 질소하에 DMF(20㎖)중의 구아콜 용액(1.0g, 8.06mmol)에 이미다졸(1.15g, 16.9mmol) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드(2.6㎖, 12.08mmol)을 첨가한다. 23.5시간 동안 반응시킨 다음, 포화 NaHCO3용액(35㎖)에 붓는다. 수성 혼합물을 헥산(3×50㎖)으로 추출하고 추출물을 합하고, 1M HCl(50㎖) 및H2O(50㎖)로 세척하고 MgSO4에서 건조시킨다. Na2SO4를 통해 여과시키고 진공하에 농축시킨다. 생성물을 높은 진공하에 쿠겔로어(Kugelrohr) 기구를 사용하여 증류시키고 무색 오일 2.14g을 수집한다.
C16H28O2Si에 대한 분석 및 산정: C, 68.50; H, 10.08, 조건: C, 68.45; H, 99.2, CIMS(CH4):m/z=281(81%), 237(100%), IR(KBr): 2945,2868, 1540, 1458, 1282, 1267, 920, 745cm-1,1H NMR(CDCl3): δ6.90-6.75(4H), 3.79(3H, s), 1.32-1.19(1H, m), 1.09(6H, d, J=7.1Hz),13C NMR(CDCl3): δ(ppm) 150.9, 145.5, 121.3, 120.7, 120.5, 112.2, 55.4, 17.9, 12.9.
실시예 2B
4-(2-메톡시-3-트리이소프로필실라닐옥시-벤조일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
무수 THF(5.0㎖)중의 실시에 2A의 2-메톡시-1-(트리이소프로필실릴옥시)벤젠(0.560g, 2.00mmol)을 질소하에 드라이아이스/아세톤조에서 냉각시키고 헥산(3.2㎖, 8.0mmol)중의 2.5M n-부틸리튬을 5분에 걸쳐 첨가한다. 10분 후, 반응물을 0℃로 가온한 다음, 4시간 후에 2시간 동안 20℃로 가온하고 이어서 0.5시간 동안 환류시킨다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고 순수한 4-(N-메톡시-N-메틸카복스아미도)-1-피페리딘카복실산 3급-부틸 에스테르(US 제5,134,139호에 기재된 바와 같이 제조함)(0.653g, 2.40mmol)로 처리한다. 반응물을 20℃로 가온한다. 16시간 후, 반응물을 포화 NH4Cl/H2O(2㎖) 및 물(10㎖)로 처리하고 CH2Cl2(2×20㎖)로 추출한다. 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시키고, 초기에 10:90 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키고 이어서 20:80 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카겔에서 크로마토그래피시켜 후자 시스템에서 Rf가 약 0.35인 성분을 분리한다. 1M NaOH/H2O로 세척하여, 크로마토그래피시킨 물질의 CH2Cl2용액으로부터 반응하지 않은 구아콜 오염물을 제거하여 표제 화합물을 오일(0.543g, 55%)로서 수득한다.
C27H45NO5Si에 대한 분석 및 산정: C, 65.95; H, 9.22; N, 2.85. 조건: C, 66.01; H, 9.15; N, 3.02. CIMS(CH4): m/z=492(8%), 436(100%), 392(25%). IR(KBr): 2945, 2868, 1697, 1471, 1423, 1280, 1173cm-1.1H NMR(CDCl3): δ(ppm) 6.94(3H, m), 4.06(2H, bd), 3.84(3H, s), 3.23(1H, tt, J=11.2, 4.0Hz), 2.85(2H, bt, J=12.2Hz), 1.84(2H, dd, J=13.2, 3.0Hz), 1.59(2H, m), 1.45(9H, s),1.30(3H, m), 1.12(18H, d, J=7.1Hz).13C NMR(CDCl3): δ 206.1, 154.7, 149.4, 148.8, 134.7, 124.1, 123.2, 120.8, 79.4, 61.6, 47.8, 43.3(광범위), 28.4, 27.8, 17.8, 12.8.
실시예 2C
{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2-메톡시-3-트리이소프로필실라닐옥시-페닐)-메타논
실시예 2B의 4-(2-메톡시-3-트리이소프로필실라닐옥시-벤조일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(5.71g, 11.6mmol)을 교반하고 질소하에 빙욕에서 냉각시키고 트리플루오로아세트산(30㎖)을 첨가한다. 10분후에 냉욕을 제거한다. 2시간 후 반응물을 40 내지 45℃에서 진공하에 농축시킨 다음, 포화 수성 NaHCO3에 붓는다. 염기 층을 CH2Cl2(2×200㎖)로 추출하고 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 오일로 농축시키고, 최종적으로 이를 고체화시켜 4-(2-메톡시-3-트리이소프로필실라닐옥시-벤조일)-피페리딘을 수득한다.
상기로부터의 조 아민을 무수 아세토니트릴(60㎖) 속에 용해시키고 디이소프로필에틸아민(4.9㎖, 28.2mmol)로 처리하고 2-(4-플루오로페닐)에틸-1-메실레이트(합성법은 US 제4,221,817호에 기재되어 있음)(3.07g, 14.1mmol)을 첨가한다. 반응물을 가열하여 질소하에 24시간 동안 환류시키고, 포화 수성 NaHCO3(50㎖)로 처리하고 CH2Cl2(150㎖)로 추출한다. 합한 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공하에 오일로 농축시킨다. 생성물을 30:70 에틸아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 오일(Rf약 0.3 스트리킹) 4.72g(80%)를 수득한다.
C30H44FNO3Si에 대한 분석 및 산정: C, 70.13; H, 8.63; N, 2.73. 조건: C, 70.03; H, 8.52; N, 2.88. CIMS (CH4): m/z= 514 (70%), 404 (100%). IR (순물질): 2945, 2868, 1690, 1510, 1470, 1296, 1222, 956 cm-1.1H NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.17-7.11 (2 H, m), 6.97-6.91 (5 H), 3.84 (3 H, s), 3.08 (1 H, m), 2.97 (2 H, m), 2.76 (2 H, dd), 2.55 (2 H, dd), 2.10 (2 H, dt), 1.91 (2 H, bd), 1.80-1.68 (2 H), 1.37-1.24 (3 H, m), 1.10 (18 H).13C NMR (CDCl3): δ206.6, 162.9, 159.7, 149.4, 148.7, 136.1, 135.0, 130.0, 129.9, 124.1, 123.0, 120.8, 115.2, 114.9, 61.5, 60.7, 53.2, 47.9, 32.9, 28.1, 17.9, 12.8.19F NMR (CDCl3): δ -118.061 (m).
실시예 2D
{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-(3-하이드록시-2-메톡시-페닐)-메타논
약 20℃에서 질소하에 무수 THF(5㎖)중의 실시예 2C의 {1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2-메톡시-3-트리이소프로필실라닐옥시-페닐)-메타논(1.80g, 3.50mmol)에 THF(4.55㎖, 4.55mmol)중의 1.0M 플루오르화 테트라부틸암모늄을 첨가한다. 5시간 동안 교반한 후, 반응물을 염수(100㎖)로 희석하고 CH2Cl2(3×75㎖)로 추출한다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 농축시킨다. 조생성물을 초기에 50:50 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키고 이어서 5:95 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 생성물을 오일(에틸 아세테이트중에서 Rf약 0.2)로서 수득하고, 이를 방치한 후에 고체화시킨다. 상기 고체를 헥산과 함께 분쇄하고, 냉각시키고 질소하에 약 10㎖으로 농축시킴으로써 고온의 에테르로부터 재결정화시킨다. 수득되는 연한 오렌지색 결정을 수집하여 융점이 100 내지 101℃인 표제 화합물 1.04g(83%)을 수득한다.
C21H24FNO3에 대한 분석 및 산정: C, 70.57; H, 6.77; N, 3.92. 조건: C, 70.24; H, 6.72; N, 4.03. CIMS (CH4): m/z= 358 (100%), 338 (28%), 248 (96%). IR (KBr): 3437, 2957, 1684, 1510, 1221cm-1.1H NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.14 (2 H, m), 7.06 (1 H, s), 7.04 (1 H, d, J= 2.1 Hz), 6.95 (3 H, m), 3.81 (3 H, s), 3.09 (1 H, m), 3.01 (2 H, m), 2.77 (2 H, dd, J= 9.3, 11.0 Hz), 2.57 (2 H, m), 2.14 (2 H, dt, J=2.3, 11.4 Hz), 1.82 (4 H, m).13C NMR (CDCl3): δ 205.5, 163.0, 159.7, 149.3, 145.2, 135.9, 135.9, 132.8, 130.0, 129.9, 124.8, 120.1, 118.7, 115.2, 114.9, 62.8, 60.6, 53.2, 47.3, 32.7, 28.1.19F NMR (CDCl3): δ-117.913(m).
실시예 2E
황산 모노-(±)-[3-({1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-하이드록시-메틸)-2-메톡시-페닐]에스테르
7㎖들이 유리 스크류 캡 시험관에 아세토니트릴(200㎕), 피리딘(200㎕), 삼산화황 피리딘 착물(2mg, 130㎛) 및 실시예 2D의 {1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-(3-하이드록시-2-메톡시-페닐)-메타논(5.2g, 15.2㎛)을 첨가한다. 가열 블록에 위치시키고 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 냉각시키고 진공하에 농축시키고(Savant 농축기), 잔류물을 무수 에탄올(0.5㎖) 속에 용해시킨다. NaBH4(30㎎)을 첨가한 다음, 아세트산(100㎍)으로 냉각시킨다. 반응 혼합물의 1/40을 20:80 아세토니트릴/완충액(0.5M 암모늄 아세테이트를 함유한 0.17M 아세트산)으로 희석하고 LC/MS/MS(Zorbax RX, C8, 5㎛, 2.1×150mm, 완충액: 0.17M 아세트산 및 0.05M 암모늄 아세테이트/아세토니트릴; 75/25, 유속: 0.15㎖/분, tR=6.83분)에 의해 분석한다. CIDMS m/z=440(M+H)+.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ(ppm)=7.40(d, 1H), 7.35(t, 2H), 7.12(t, 2H), 7.00(d, 2H), 6.95 (d, 2H), 4.95(s, 1H), 4.63 (t, 1H), 3.79(s, 3H), 3.50-2.40(일련의 광범위한 피크, 9H), 1.90-1.40(일련의 광범위한 피크, 5H).13C NMR(75MHz, DMSO-d6): δ(ppm)=162.5, 159.95, 147.75, 145.59, 137.02, 130.05, 122.20, 121.5, 119.95, 115.05, 115.00, 69.03, 60.09, 57.00, 52,00, 33.33, 29.02, 26.02, 25.00, 24.05.19F NMR(376MHz, DMSO-d6): δ(ppm)=-117.00
본 발명의 화합물은 표준 결합 데이터에서 나타난 바와 같이 사람 5-HT2A형 세로토닌 수용체에서 세로토닌의 효과를 길항시킨다. 반면에, 본 발명의 화합물은 표준 결합 방법에서 나타난 바와 같이 다음의 사람 수용체에서 어떠한 실질적 친화성도 나타내지 않는다: 도파민-D2; 세로토닌-5HT2C; 알파 아드레날린성-α1A.
수용체 결합 검정
수용체[도파민 D2L, 세로토닌 5HT2A및 5HT2C, α1A아드레날린성; 훽스트 마리온 뤼셀(Hoechst Marion Roussel)에서 클로닝하고 발현시킴; 참조 문헌: Grandy et al., 1989; Monsma et al., 1993; Schwinn et al., 1995]의 사람 동족체를 안정하게 발현하는 세포를 생장시킨다; 세포 막을 제조하고 사용할 때까지 냉동보관한다[참조 문헌: Kongsamut et al., 1996]. 이들 결합 부위의 상관성은 문헌[참조 문헌: Carlsson & Carlsson, 1990; Creese et al., 1976; Gorman & Vargas, 1995; Meltzer et al., 1989]에서 광범위하게 논의된 바 있다. 모든 결합 매개변수는 훽스트 마리온 뤼셀에서 최적화시켰으며 리간드 Kds는 포화도 분석[스캐처드(Scatchard)법]뿐 아니라 반응속도론 분석(결합 및 해리 속도)을 사용하여 측정한다. 각각의 막 뱃치는 리간드 Kd, 및 선택된 표준 화합물의 효능의 등급 순위를 조사하여 비준화시킨다. 37℃에서 염을 함유하는 Tris 완충액(50mM Tris 완충액, pH 7.7; 120mM NaCl; 5mM KCl; 2mM CaCl2; 1mM MgCl2) 속에서 세로토닌 5HT2A및 도파민 D2L수용체에 대해 검정하고, 염을 함유하지 않는 상이한 완충액(50mM Tris, 4mM CaCl2및 1% 아스코르베이트, pH 7.4)을 사용하여 세로토닌 5-HT2C및 α1A아드레날린성 수용체를 검정한다. 다양한 결합 매개변수(리간드, 리간드 농도, 배양 시간, 리간드 Kds, 특이적 결합 및 사용되는 조직/세포주를 한정하는 치환제)를 다음 표에 요약한다[참조 문헌: Closse et al., 1983; Hall et al., 1990; Leysen et al., 1977].
막을 빠르게 해동시키고 Tris 완충액 속에서 바람직한 농도(20 내지 150㎍ 단백질/수용체 발현 수준에 의해 좌우되는 검정점)로 희석하고 균질화시킨다. 검정 평판을 지시된 시간동안 배양기내에서 37℃에서 배양한다. 고속 여과시키고 톰텍 96-well 셀 하베스터(Tomtec 96-well Cell Harvestor)를 사용하여 팩커드 GF/B 유니필터(Packard GF/B Unifilter) 평판(0.5% 폴리에틸렌이민 속에 예비침지시킴)을 통해 세척하여 검정을 종결한다. 마이크로신트 신틸레이션 칵테일(40㎕)을 첨가하고 필터 평판을 팩커드 탑 카운트(Packard Top Count) 섬광계수기에서 계측한다. 데이터를 분석하여 관심대상의 화합물에 대한 Ki를 측정한다[참조 문헌: Prusoff & Cheng, 19]. 표: 수용체 결합 매개변수. 하기에서 리간드를 사용하는 모든 스캐처드 분석은 단일 부위를 나타낸다; 리간드의 치환은 단일 부위 치환인 것으로 가정한다.
수용체 리간드 리간드[농도](nM) 배양 시간(분) 리간드 Kd(nM) 비특이적 결합 세포/조직
사람 D2L [3H]N-메틸 스피페론 1 60 0.09 10μM(-)에티클로프라이드 CHO
사람 5-HT2A [3H]N-메틸 스피페론 1.5 40 0.92 30μM메티세르지드 BHK
사람 5-HT2C [3H]메슐러진 2 40 1.9 100nM미안세린 CHO
사람 α1A [3H]프라조신 1 40 0.19 10μM펜톨아민 CHO
참조 문헌:
1. Carlsson, M., Carlsson, A. Interactions between glutamatergic and monoaminergic systems within the basal ganglia- implications for schizophrenia and Parkinson's disease.Trends Neural Sci13: 272-276, 1990.
2. Closse, A.M. [3H]Mesulergine, a selective ligand for 5HT2receptors.Life Sci.32: 2485-2495, 1983.
3. Creese, I., Burt, D.R., Snyder S.H. Dopamine receptor binding predicts clinical and pharmacological potencies of antischizophrenic drugs.Science192: 481-483, 1976.
4. Grandy, D.K., Marchionni, M.A., Makam, H., Stofko, R.E., Alfano, M., Frothingham, L., Fischer, J.B., Burke-Howie, K.J., Bunzow, J.R., Server, A.C. and Civelli, O. Cloning of the cDNA and gene for a human D2dopamine receptor.Proc. Nat. Acad. Sci.U.S.A. 86: 9762-9766, 1989.
5. Hall, H., Wedel, I., Halldin, C., Kopp, J & Farde, L. Comparison of the in vitro Receptor Binding Properties of N-[3H]Methylspiperone and [3H]raclopride to Rat and Human Brain Membranes.J. Neurochem.55: 2048-2057, 1990.
6. Kongsamut, S., Roehr, J.E., Cai, J., Hartman, H.B., Weissensee, P., Kerman, L.L., Tang, L. & Sandrasagra, A. Iloperidone binding to human and rat dopamine and serotonin receptors.Eur J Pharmacol317: 417-423, 1996.
7. Leysen, J.E., Gommeren, W. & Laduron, P.M. Spiperone: A ligand of choice for neuroleptic receptors.Biochem. Pharmacol.27: 307-328 (1977).
8. Meltzer, H.Y. Clinical studies on the mechanism of action of clozapine: the dopamine-serotonin hypothesis of schizophrenia.Psychopharmacol99: S18-S27, 1989.
9. Monsma, F.J., Jr, Shen, Y., Ward, R.P., Hamblin, M.W. & Sibley, D.R. Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs.Molec. Pharmacol.43: 320-327, 1993.
10. Schmidt, C., Sorensen S.M., Kehne, J.H., Carr, A.A. & Palfreyman, M.G. The role of 5HT2Areceptors in antipsychotic activity.Life Sci.56: 2209-2222, 1995.
11. Schwinn, D.A., Johnston, G.I., Page, S.O., Mosley, M.J., Wilson, K.H., Worman, N.P., Campbell, S., Fidock, M.D., Furness, L.M., Parry-Smith, D.J., et al. Cloning and pharmacological characterization of human alpha-1 adrenergic receptors: sequence corrections and direct comparison with other species homologues.J. Pharmacol. Exp. Ther.272:134-142, 1995.
12. Vargas, H.M.& Gorman, A.J. Vascular alpha-1 adrenergic receptor subtypes in the regulation of arterial pressure.Life Sci.57: 2291-2308, 1995.
상기 모든 참조문헌은 본원에서 참조로 인용된다.
실시예 3
5-HT 2A , D 2 , 5HT 2C 및 α 1A 수용체에 대한 [ 3 H]-리간드 결합의 시험관내 억제
화합물 5HT2A(KiμM) D2(KiμM) 5HT2C(KiμM) α1A(KiμM)
실시예 1C 0.16 >1.0 >1.0 >1.0
본 발명의 화합물은, 혈액뇌 장벽(BBB) 투과도의 시험관내 모델에서 소 뇌 미세혈관 내피 세포의 단층 막을 투과하는 이의 능력에 의해 나타난 바와 같이 혈액뇌 장벽을 통과할 수 있다.
소 뇌 내피 세포(BBMEC) 수송 연구
본 방법은 본원에서 참조로 인용되는 문헌[참조: Kenneth L. Audus et al., Brain Microvessel Endothelial Cell Culture System(Chapter 13) pp 239-258, In Models for Assessing Drug Absorption and Metabolism, Ronald T. Brorchardt et al. eds., Plenum Press, New York 1996]에 따라서 수행한다. 시험 화합물은 2가지의 농도(5.4μM 및 16μM)로 용해시키고 외견적 투과도 계수는 cm/초 단위의 Papp로서 기재하며 수치는 평균±표준 편차로서 기재한다.
실시예 3
시험관내 BBMEC 투과도
화합물 5.4μM에서 Papp(×105cm/초) 16μM에서 Papp(×105cm/초)
만니톨(표준) 2.76±0.23 2.76±0.23
실시예 1C 4.14±1.64 5.25±0.95

Claims (105)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 에난티오머.
    화학식 Ⅰ
  2. 제1항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  3. (a) 화학식 7의 보호된 페놀과 알킬 리튬을 에테르성 용매속에서 반응시키고 화학식 8의 N-보호된 피페리딘 아미드와 반응시켜 화학식 9의 화합물을 생성시키는 단계,
    (b) 질소를 탈보호시켜 화학식 10의 화합물을 생성시키는 단계,
    (c) 화학식 10의 화합물과 화학식 11의 화합물을 유기 염기의 존재하에 극성 비양성자성 용매 속에서 반응시켜 화학식 12의 화합물을 생성시키는 단계,
    (d) 화학식 12의 화합물을 적합한 탈실릴화 시약과 반응시켜 화학식 13의 화합물을 생성시키는 단계,
    (e) 화학식 13의 화합물과 적합한 환원제를 유기 용매 속에서 반응시켜 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계,
    (f) 화학식 14의 화합물과 적합한 환원제를 양성자성 용매 속에서 반응시켜 화학식 15의 화합물을 수득하는 단계 및
    (g) 임의로, 화학식 15의 화합물과 무기 또는 유기산을 반응시켜 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 Ⅰ
    상기 화학식에서,
    R1은 Si(R4)(여기서, R4는 C1-4알킬이다)이고,
    R2는 아르알킬, C1-2알킬 또는 COOR5(여기서, R5는 C1-6알킬, 아릴 또는 아르알킬이다)이며,
    X는 적합한 이탈 그룹이다.
  4. 제3항에 있어서, 알킬리튬이 n-부틸리튬인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 에테르성 용매가 테트라하이드로푸란인 방법.
  6. 제3항에 있어서, 유기 염기가 N-에틸디이소프로필아민인 방법.
  7. 제3항에 있어서, 극성 비양성자성 용매가 아세토니트릴인 방법.
  8. 제3항에 있어서, 탈실릴화 시약이 4급-N-부틸암모늄 플루오라이드인 방법.
  9. 제3항에 있어서, 에테르성 용매가 테트라하이드로푸란인 방법.
  10. 제3항에 있어서, 황화 시약이 삼산화황 피리딘 착물인 방법.
  11. 제3항에 있어서, 유기 용매가 아세토니트릴인 방법.
  12. 제3항에 있어서, 환원제가 수소화붕소산 나트륨인 방법.
  13. 제3항에 있어서, 양성자성 용매가 에탄올인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 환자의 5HT2A수용체에서 세로토닌의 효과를 길항시킴으로써 치료가능한 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 화합물이 황산 모노-(+)-[3-({1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-하이드록시-메틸)-2-메톡시-페닐]에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 화합물이 황산 모노-(-)-[3-({1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-하이드록시-메틸)-2-메톡시-페닐]에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 정신분열증의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 불안증의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 이형 협심증의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 신경성 식욕부진의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 레이노(Raynaud) 현상의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 간헐성 파행의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 섬유조직염의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 관상 또는 말초 혈관경련의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 심장 부정맥의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 혈전증 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 추체회로 증상의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 우울증의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 양극성 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 강박 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 불면증의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 수면성 무호흡의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  33. 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ⅱ
  34. 제33항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  35. (a) 화학식 2의 이보호된 화합물과 알칼리 중탄산염을 수성 양성자성 용매 속에서 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성시키는 단계,
    (b) 화학식 3의 화합물과 적합한 황화 시약을 유기 용매 속에서 반응시켜 화학식 4의 화합물을 생성시키는 단계,
    (c) 화학식 4의 화합물을 수성 양성자성 용매 속에서 알칼리 탄산염으로 탈보호시켜 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계 및
    (d) 임의로, 화학식 5의 화합물과 무기 또는 유기 산을 반응시켜 약제학적으로 허용되는 산 부과 염을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 Ⅱ
    상기 화학식에서,
    Pg는 적합한 보호 그룹을 의미한다.
  36. 제35항에 있어서, 알칼리 중탄산염이 중탄산나트륨인 방법.
  37. 제35항에 있어서, 단계 (a)의 수성 양성자성 용매가 메탄올-물인 방법.
  38. 제35항에 있어서, 황화 시약이 삼산화황 피리딘 착물인 방법.
  39. 제35항에 있어서, 유기 용매가 아세토니트릴인 방법.
  40. 제35항에 있어서, 알칼리 탄산염이 탄산칼륨인 방법.
  41. 제35항에 있어서, 단계 (c)의 수성 양성자성 용매가 메탄올-물인 방법.
  42. (a) 환자에게 치료학적 유효량의 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 투여하는 단계 및
    (b) 당해 환자로부터 황산 모노-(+)-[3-({1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-하이드록시-메틸)-2-메톡시-페닐]에스테르를 분리하는 단계를 포함하는, 황산 모노-(+)-[3-({1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-하이드록시-메틸)-2-메톡시-페닐]에스테르의 제조방법.
  43. 제33항에 있어서, 정신분열증 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  44. 제33항에 있어서, 불안증 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  45. 제33항에 있어서, 이형 협심증 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  46. 제33항에 있어서, 신경성 식욕부진 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  47. 제33항에 있어서, 레이노 현상의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  48. 제33항에 있어서, 간헐성 파행의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  49. 제33항에 있어서, 섬유조직염의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  50. 제33항에 있어서, 관상 또는 말초 혈관경련의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  51. 제33항에 있어서, 심장 부정맥의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  52. 제33항에 있어서, 혈전증 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  53. 제33항에 있어서, 추체회로 증상의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  54. 제33항에 있어서, 우울증의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  55. 제33항에 있어서, 양극성 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  56. 제33항에 있어서, 강박 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  57. 제33항에 있어서, 불면증의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  58. 제33항에 있어서, 수면성 무호흡의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  59. 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ⅲ
  60. 제59항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  61. (a) 화학식 2의 이보호된 화합물과 알칼리 중탄산염을 수성 양성자성 용매 속에서 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성시키는 단계,
    (b) 화학식 3의 화합물과 황화 시약을 유기 용매 속에서 반응시켜 화학식 4의 화합물을 생성시키는 단계,
    (c) 화학식 4의 화합물을 수성 양성자성 용매 속에서 알칼리 탄산염으로 탈보호시켜 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계 및
    (d) 임의로, 화학식 5의 화합물과 무기 또는 유기 산을 반응시켜 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 Ⅲ
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    상기 화학식에서,
    Pg는 적합한 보호 그룹을 의미한다.
  62. 제61항에 있어서, 알칼리 중탄산염이 중탄산나트륨인 방법.
  63. 제61항에 있어서, 단계 (a)의 수성 양성자성 용매가 메탄올-물인 방법.
  64. 제61항에 있어서, 황화 시약이 삼산화황 피리딘 착물인 방법.
  65. 제61항에 있어서, 유기 용매가 아세토니트릴인 방법.
  66. 제61항에 있어서, 알칼리 탄산염이 탄산칼륨인 방법.
  67. 제61항에 있어서, 단계 (c)의 수성 양성자성 용매가 메탄올-물인 방법.
  68. (a) 환자에게 치료학적 유효량의 (-)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 투여하는 단계 및
    (b) 환자로부터 황산 모노-(-)-[3-({1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-하이드록시-메틸)-2-메톡시-페닐]에스테르를 분리하는 단계를 포함하는, 황산 모노-(-)-[3-({1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-하이드록시-메틸)-2-메톡시-페닐]에스테르의 제조방법.
  69. 제59항에 있어서, 정신분열증의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  70. 제59항에 있어서, 불안증의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  71. 제59항에 있어서, 이형 협심증의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  72. 제59항에 있어서, 신경성 식욕부진의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  73. 제59항에 있어서, 레이노 현상의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  74. 제59항에 있어서, 간헐성 파행의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  75. 제59항에 있어서, 관상 또는 말초 혈관경련의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  76. 제59항에 있어서, 섬유조직염의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  77. 제59항에 있어서, 심장 부정맥의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  78. 제59항에 있어서, 혈전증 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  79. 제59항에 있어서, 추체회로 증상의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  80. 제59항에 있어서, 우울증의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  81. 제59항에 있어서, 양극성 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  82. 제59항에 있어서, 강박 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  83. 제59항에 있어서, 불면증의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  84. 제59항에 있어서, 수면성 무호흡의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  85. (a) 화학식 10의 산소-보호된 화합물과 화학식 16의 산 할라이드와 반응시켜 화학식 17의 화합물을 생성시키는 단계,
    (b) 화학식 17의 화합물을 환원시켜 화학식 18의 화합물을 생성시키는 단계 및
    (c) 화학식 18의 화합물을 탈보호시켜 화학식 1의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는, 화학식 Ⅳ의 화합물, 이의 (+) 또는 (-) 입체이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 10
    상기 화학식에서,
    R1은 Si(R4)3(여기서, R4는 C1-6알킬이다)이고,
    X는 할로겐이다.
  86. (a) 화학식 18의 보호된 페놀과 분해제를 반응시켜 화학식 19의 화합물을 부분입체이성체의 혼합물로서 생성시키는 단계,
    (b) 화학식 19의 단일 부분입체이성체를 분리하는 단계,
    (c) 화학식 19의 화합물을 탈보호시켜 화학식 20의 화합물을 생성시키는 단계 및
    (d) 분해 잔기를 가수분해시켜 화학식 1의 (+) 화합물을 생성시키는 단계를 포함하여, 단일 (+) 에난티오머로서의 화학식 Ⅳ의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 Ⅳ
    화학식 18
    화학식 1
    상기 화학식에서,
    R1은 Si(R4)3(여기서, R4는 C1-6알킬이다)이고,
    R3은 적합한 분해 잔기이다.
  87. 화학식 Ⅴ의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기 화학식에서,
    R1은 H, Si(R4)3(여기서, R4는 알킬이다) 또는 COC1-6알킬이고,
    R2는 임의로 치환된 아르알킬, COOR5또는 H이며, 여기서 임의로 치환된 아르알킬은 H, 할로겐, C1-6알킬, CF3, C1-6알콕시 또는 하이드록시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 적합하게 치환된 잔기를 의미하며,
    R5는 C1-6알킬, 아릴 또는 아르알킬이고,
    Q는 C=O 또는 CHOR6(여기서, R6은 H 또는 COC1-6알킬이다)이다.
  88. 제87항에 있어서, R1이 Si(R4)3이고, Q가 C=O이며, R2가 COOR5인 화합물.
  89. 제87항에 있어서, R1이 Si(R4)3이고, Q가 C=O이며, R2가 H인 화합물.
  90. 제87항에 있어서, R1이 Si(R4)3이고, Q가 C=O이며, R2가 임의로 치환된 아르알킬인 화합물.
  91. 제87항에 있어서, R1이 COC1-6알킬이고, Q가 CH2OR6이며, R2가 임의로 치환된 아르알킬이고, R6이 COC1-6알킬인 화합물.
  92. 제87항에 있어서, R1이 H이고, Q가 CH2OR6이며, R2가 임의로 치환된 아르알킬이고, R6이 COC1-6알킬인 화합물.
  93. 제87항에 있어서, 임의로 치환된 아르알킬이 임의로 치환된 페닐에틸인 화합물.
  94. 제87항에 있어서, 4-(2-메톡시-3-트리이소프로필실라닐옥시-벤조일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르인 화합물.
  95. 제87항에 있어서, 4-(2-메톡시-3-트리이소프로필실라닐옥시-벤조일)-피페리딘인 화합물.
  96. 제87항에 있어서, {1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2-메톡시-3-트리이소프로필실라닐옥시-페닐)-메타논인 화합물.
  97. 제87항에 있어서, 아세트산-(3-아세톡시-2-메톡시페닐)-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-메틸 에스테르인 화합물.
  98. 제87항에 있어서, 아세트산{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-(3-하이드록시-2-메톡시-페닐)-메틸 에스테르인 화합물.
  99. (a) 치료학적 유효량의 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 투여한 환자로부터 샘플을 수집하는 단계,
    (b) 임의로, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 에난티오머를 분리하기 위해 샘플을 제조하는 단계 및
    (c) 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 하나 이상의 에난티오머를 당해 샘플로부터 분리하는 단계를 포함하여, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 에난티오머를 바람직한 샘플로부터 분리하는 방법.
    화학식 Ⅰ
  100. 제99항에 있어서, 샘플이 혈청인 방법.
  101. 제99항에 있어서, 샘플이 뇨인 방법.
  102. 제99항에 있어서, 분리가 크로마토그래피에 의해 수행되는 방법.
  103. 제1항에 있어서, 약제학적 활성 화합물로서 사용하기 위한 화합물.
  104. 제33항에 있어서, 약제학적 활성 화합물로서 사용하기 위한 화합물.
  105. 제59항에 있어서, 약제학적 활성 화합물로서 사용하기 위한 화합물.
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