ES2276688T3 - Ester mono-(3-((1-(2-(4-fluoro-fenil)-etil)-piperidin-4-il)-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenilico) de acido sulfurico. - Google Patents
Ester mono-(3-((1-(2-(4-fluoro-fenil)-etil)-piperidin-4-il)-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenilico) de acido sulfurico. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2276688T3 ES2276688T3 ES00947304T ES00947304T ES2276688T3 ES 2276688 T3 ES2276688 T3 ES 2276688T3 ES 00947304 T ES00947304 T ES 00947304T ES 00947304 T ES00947304 T ES 00947304T ES 2276688 T3 ES2276688 T3 ES 2276688T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- ethyl
- methoxy
- piperidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Un compuesto de la **Fórmula** o sus sales o enantiómeros farmacéuticamente aceptables.
Description
Éster
mono-[3-({1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenílico]
de ácido sulfúrico.
La presente invención se refiere a un nuevo
compuesto, a su método de preparación, a su método de uso y a sus
intermediarios. Es un compuesto farmacéuticamente activo, útil como
antagonista de la serotonina en el receptor 5HT_{2A}. Es útil en
el tratamiento de afecciones y enfermedades tales como
esquizofrenia, ansiedad, angina de pecho variante, anorexia
nerviosa, fenómeno de Raynaud, claudicación intermitente,
vasoespasmos coronarios o periféricos, fibromialgia, arritmias
cardíacas, enfermedad trombótica, en el control de los síntomas
extrapiramidales asociados con tratamientos neurolépticos,
trastornos depresivos y bipolares, trastornos
obsesivo-compulsivos, insomnio y apnea del
sueño.
El
(+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol
tiene la siguiente estructura:
Es un nuevo compuesto farmacéuticamente activo
en el tratamiento de afecciones y enfermedades, útil como
antagonista de la serotonina en el receptor 5HT_{2A}, y como tal,
es útil en tratamientos diversos tales como esquizofrenia,
ansiedad, angina de pecho variante, anorexia nerviosa, fenómeno de
Raynaud, claudicación intermitente, vasoespasmos coronarios o
periféricos, fibromialgia, arritmias cardíacas, enfermedad
trombótica, en el control de los síntomas extrapiramidales
asociados con tratamientos neurolépticos, depresión, trastornos
bipolares, trastornos obsesivo-compulsivos,
insomnio y apnea del sueño. El
(+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol
se encuentra descrito genéricamente en la Patente de EE. UU. Núm.
5.169.096, publicada el 8 de diciembre de 1.992. El
(+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol
ha sido descrito posteriormente en la Patente de EE. UU. Núm.
5.134.149, publicada el 28 de julio de 1.992. La Patente de EE. UU.
Núm. 5.700.813, publicada el 23 de diciembre de 1.997, Patente de
EE. UU. Núm. 5.700.812, publicada el 23 de diciembre de 1.997,
Patente de EE. UU. Núm. 5.561.144, publicada el 1 de octubre de
1.996, Patente de EE. UU. Núm. 5.721.249, publicada el 23 de
febrero de 1.998 y la Patente de EE. UU. Núm. 5.874.445, publicada
el 23 de febrero de 1.999, describen el uso de
(+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol
como antagonista en el receptor 5HT_{2A} en el tratamiento de
varios estados patológicos como los anteriormente descritos. Otras
Patentes de EE. UU., que describen el uso de la especie genérica en
el tratamiento de varios estados patológicos, son las Patentes de
EE. UU. números: 4.783.471; 4.877.798; 4.908.369; 4.912.117;
5.021.428; 5.105.855; 5.618.824 y la Patente de EE. UU. Núm.
5.478.846, que describe genéricamente intermediarios.
Se ha encontrado que el compuesto de la presente
invención es un metabolito activo del
(+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol
en virtud de su capacidad para actuar como antagonista en el
receptor 5HT_{2A} y representa el metabolito principal del
(+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol
encontrado en plasma. La versión no sulfatada de la presente
invención, el
(+)-\alpha-(3-hidroxi-2-metoxifenil)-1-(2-(4-fluorofenil)etil)-4-piperidinmetanol,
es también un metabolito del
(+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol
según se describe en Heath, T.G. y col. J. Am. Soc. Mass
Spectrom. (1997), 8(4), 371-379, y en
Scott. D. y col., J. Pharm. Biomed. Anal. (1998),
17(1) 17. Aunque la presente invención es un conjugado
monosulfatado de
(+)-\alpha-(3-hidroxi-2-metoxifenil)-1-(2-(4-fluorofenil)etil)-4-piperidinmetanol,
de manera inesperada y conforme a ensayos que se describen aquí más
adelante, se ha encontrado que este compuesto cruza la barrera
hematoencefálica y por lo tanto puede ser útil en el tratamiento de
afecciones o enfermedades del sistema nervioso central que se tratan
antagonizando los efectos de la serotonina en el receptor
5HT_{2A}.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar un compuesto útil en el tratamiento de diversas
enfermedades o afecciones. Este compuesto debe presentar un perfil
de unión (afinidad o falta de afinidad por receptores específicos),
que permita su actividad terapéutica sin efectos secundarios
indebidos. Por ejemplo, una afinidad excesiva por el receptor alfa1
puede dar como resultados hipotensión ortostática y sedación. Una
afinidad excesiva por el receptor 2 (D_{2}) para la dopamina
puede producir hiperprolactinemia, efectos secundarios
extrapiramidales (EPS) y discinesia tardía. Además, preferiblemente
el compuesto de la presente invención debe cruzar la barrera
hematoencefálica con el fin de ser activo frente a enfermedades o
afecciones que afectan al sistema nervioso central. La presente
invención soluciona estos problemas teniendo un perfil de unión
eficaz, suficiente para tratar determinadas enfermedades o
afecciones sin efectos secundarios significativos y trata
determinadas enfermedades o afecciones del sistema nervioso
central.
La presente invención es un compuesto de la
Fórmula I, II o III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención también comprende una
composición farmacéutica que comprende los compuestos de la fórmula
I, II o III y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un
compuesto de la fórmula I, II o III para usar en el tratamiento de
un paciente de enfermedades de esquizofrenia, ansiedad, angina de
pecho variante, anorexia nerviosa, fenómeno de Raynaud,
claudicación intermitente, vasoespasmos coronarios o periféricos,
fibromialgia, arritmias cardíacas, enfermedad trombótica, en el
control de los síntomas extrapiramidales asociados con tratamientos
neurolépticos, trastornos depresivos y bipolares, trastornos
obsesivo-compulsivos, insomnio y apnea del sueño,
administrando un compuesto de la fórmula I, II o III. Además, la
presente invención comprende también un intermediario y métodos
para elaborar las versiones no sulfatadas de los anteriores
compuestos. La presente invención también comprende obtener
(aislar) los compuestos de interés de una muestra recogida
procedente de un paciente.
(1) "Sal farmacéuticamente aceptable" se
refiere a una sal de adición de ácido o a una sal de adición de
base, que es compatible con el tratamiento de pacientes en relación
con el uso requerido.
"Sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable" es una sal no tóxica de adición de ácido orgánico, de
los compuestos base representados por la Fórmula I, II o III, o
cualquiera de sus intermediarios. Algunos ejemplos de ácidos
inorgánicos que forman sales adecuadas incluyen ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y sales
metálicas de ácidos tales como
monohidrógeno-ortofosfato de sodio e
hidrogenosulfato de potasio. Ácidos orgánicos ilustrativos, que
forman sales adecuadas, incluyen los ácidos monocarboxílicos,
dicarboxílicos y tricarboxílicos. Ejemplos de esos ácidos son el
ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico,
glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico,
hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinámico,
salicílico, 2-fenoxi-benzoico,
p-toluenosulfónico y ácidos sulfónicos tales como
ácido metanosulfónico y ácido
2-hidroxietanosulfónico. Estas sales pueden existir
en forma hidratada o en forma sustancialmente anhídra. En general,
las sales orgánicas hidrófilas de adición de ácido, en comparación
con sus formas de base libre, manifiestan generalmente puntos de
fusión más altos.
"Sales de adición de base farmacéuticamente
aceptables" se refieren a sales básicas, no tóxicas, orgánicas o
inorgánicas, de los compuestos de la Fórmula (I) o cualquiera de sus
intermediarios. Son ejemplos los hidróxidos de metales alcalinos o
de metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio, o
aminas orgánicas tales como metilamina, trimetilamina y
picolina.
(2) "Paciente" se refiere a un animal de
sangre caliente, tal como, por ejemplo, rata, ratón, perro, gato,
cobaya y primates tales como seres humanos.
(3) "Tratar" o "tratamiento" se
refiere a prevenir o aliviar síntomas, eliminar la causalidad de los
síntomas ya sea temporalmente, o para prevenir o retrasar la
aparición de síntomas del trastorno o afección mencionados.
(4) "Cantidad terapéuticamente suficiente"
se refiere a una cantidad del compuesto que es efectiva para tratar
el trastorno o afección mencionados.
(5) "Cantidad suficiente para antagonizar los
efectos de la serotonina en el receptor 5HT_{2A}" se refiere a
una cantidad del compuesto que es efectiva para antagonizar los
efectos de la serotonina en el receptor 5HT_{2A}.
(6) "Administrar o administración" se
refiere a una vía adecuada para suministrar una cantidad
terapéuticamente suficiente de un fármaco a un paciente. Ejemplos de
vías adecuadas son la vía oral, bucal, sublingual, parenteral,
intravenosa y tópica, incluyendo la administración mediante parches
tópicos. Además, este término también se refiere a suministrar un
profármaco al paciente con el fin de producir el compuesto de
interés en su lugar de acción en el organismo. Por ejemplo, el
profármaco
(+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol
se administra al paciente para suministrar al menos el compuesto
mono-(+)-[3-({1-[2-(4-fluoro-fenil)etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)2-metoxi-fenil]éster
del ácido sulfúrico y posiblemente su enantiómero (-).
(7) "Esquizofrenia" se refiere a una
afección en la que un paciente padece una perturbación mental que
dura al menos 6 meses y que incluye 1 mes de síntomas en fase
activa, tales como dos o más de los siguientes síntomas: delirios,
alucinaciones, lenguaje desorganizado, comportamiento gravemente
desorganizado o comportamiento catatónico y síntomas negativos.
(8) "Ansiedad" se refiere a una afección en
la que un paciente sufre una aprensión de peligro y temor acompañada
por inquietud, tensión, taquicardia y disnea no asociadas a un
estímulo claramente identificable.
(9) "Angina de pecho variante" se refiere a
una afección en la que el paciente sufre vasoespasmos coronarios,
que producen los dolores torácicos asociados con la angina de pecho.
Estos vasoespasmos típicamente se producen mientras que el paciente
está en reposo.
(10) "Anorexia nerviosa" se refiere a una
afección en la que un paciente rehúsa mantener un peso corporal
mínimamente normal y tiene un miedo intenso a ganar peso, y exhibe
una perturbación significativa en la percepción de la forma o tamaño
de su cuerpo.
(11) "Fenómeno de Reynaud" se refiere a una
afección en la que el paciente sufre un espasmo de las arterias
dactilares, con palidez y entumecimiento de los dedos, o con dolor
de los dedos, muchas veces precipitado por el frío.
(12) "Claudicación intermitente" se refiere
a una afección en la que el paciente sufre, debido a una isquemia de
los músculos, ataques de cojera y dolor, provocados al caminar,
principalmente en los músculos de las pantorrillas; sin embargo, la
afección se puede presentar en otros grupos de músculos.
(13) "Vasoespasmos coronarios o
periféricos" se refieren a una afección en la que el paciente
sufre contracción e hipertonia de las capas musculares de los vasos
sanguíneos cardíacos o periféricos.
(12) "Fibromialgia" se refiere a una
afección en la que el paciente sufre de manera crónica de numerosos
síntomas tales como dolores musculoesqueléticos extensamente
generalizados, dolores, fatiga, rigidez matutina y una perturbación
del sueño que se puede caracterizar como una insuficiencia del sueño
de la etapa 4.
(13) "Arritmia cardíaca" se refiere a una
afección en la que paciente sufre una variación del ritmo normal del
latido cardíaco.
(14) "Enfermedad trombótica" se refiere a
una afección en la que el paciente sufre la formación de un coágulo
en el interior de un vaso sanguíneo, que puede producir infarto de
los tejidos alimentados por el vaso.
(15) "Síntomas extrapiramidales" se
refieren a una afección en la que el paciente sufre de efectos
secundarios debidos a la administración de agentes neurolépticos
tales como haloperidol y cloropromazina. Estos efectos secundarios
extrapiramidales (EPS) pueden abarcar síndromes de tipo
parquinsoniano, acatisia y reacciones distónicas
agudas.
agudas.
(16) "Depresión" se refiere a una afección
en la que el paciente sufre un estado mental temporal o un trastorno
mental crónico caracterizado por sentimientos de tristeza, soledad,
desesperación, baja autoestima y autoculpabilidad; los síntomas que
la acompañan incluyen retraso psicomotor o, menos frecuentemente,
agitación, retraimiento de contacto social y estados vegetativos
tales como pérdida de apetito e insomnio.
(17) "Trastorno bipolar" se refiere a una
afección en la que el paciente sufre períodos alternantes de euforia
y depresión.
(18) "Trastornos
obsesivo-compulsivos" u "OCD" (del inglés,
" Obsessive-Compulsive Disorders")
se refiere a una afección en la que el paciente exhibe obsesiones o
compulsiones recurrentes que son lo suficientemente graves para
tener una duración larga (es decir, duran más de una hora al día) o
que producen una notable angustia o una discapacidad importante. Las
obsesiones son ideas, pensamientos, impulsos o imágenes persistentes
que se experimentan como intrusivas e inapropiadas y que producen
una marcada ansiedad o angustia. Las compulsiones son
comportamientos repetidos (p. ej., lavado de manos, ordenar las
cosas, comprobarlo todo) o actos mentales (p. ej., rezar, contar
números, repetir palabras de manera silenciosa) cuyo objetivo es
evitar o disminuir la ansiedad o la angustia, no proporcionar placer
o gratificación.
(19) "Insomnio" se refiere a una afección
en la que el paciente sufre una incapacidad para dormir en ausencia
de impedimentos externos, durante el período en el que el sueño
debería producirse con normalidad.
(20) "Apnea del sueño" se refiere a una
afección en la que el paciente sufre una interrupción de la
respiración durante al menos 10 segundos y habitualmente durante más
de 20 veces/hora, produciendo una desoxigenación medible de la
sangre.
(21) "Vehículo farmacéuticamente aceptable"
es un disolvente, dispersante, excipiente, adyuvante u otro material
no tóxico, que se mezcla con el componente activo con el fin de
permitir la formación de una composición farmacéutica, es decir, de
una forma de dosificación capaz de ser administrada al paciente. Un
ejemplo de estos vehículos es un aceite farmacéuticamente aceptable,
habitualmente utilizado para la administración parenteral.
(22) "Enantiómeros" son un par de isómeros
que son imágenes especulares de uno con respecto al otro y que no
son superponibles.
(23) "Racemato" se refiere a una
composición de dos especies enantioméricas. Carece de actividad
óptica.
(24) "Estereoisómero" es un término general
para todos los isómeros de moléculas individuales que difieren sólo
en la orientación de sus átomos en el espacio. El término incluye
isómeros que son imágenes especulares (enantiómeros), isómeros
geométricos (cis/trans) e isómeros de compuestos que tiene más de un
centro quiral, que no son imágenes especulares de uno con respecto
al otro (diastereómeros).
(25)
"Alquilo(C_{1}-C_{4})" y
"alquilo(C_{1}-C_{6})" se refiere a
un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada de uno a
cuatro y de uno a seis átomos de carbono. Incluidos en el alcance de
estas expresiones se encuentran los radicales metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, pentilo, neopentilo, hexilo y radicales similares.
(26) "Aralquilo" se refiere a un resto de
arilo o diarilo conectado al resto de la molécula a través de un
puente de alquileno. Este puente de alquileno puede ser de cadena
lineal o ramificada y tiene una longitud de uno, dos, tres, cuatro
cinco o seis carbonos. "Arilo" se refiere a un radical
aromático que tiene seis átomos dispuestos en un sistema de un solo
anillo tal como un radical fenilo, o dispuestos en un sistema de
anillos fusionados tal como los radicales 1-naftilo,
2-naftilo y radicales similares. El grupo arilo o
diarilo puede estar opcionalmente sustituido según aquí se describe.
Las sustituciones pueden estar en las posiciones orto, meta o para
según convenga. Ejemplos de aralquilos preferidos son bencilo,
feniletilo, propilfenilo y difenilbutilo.
(27) "Opcionalmente sustituido" significa
que el resto al que se hace referencia está sustituido según aquí se
define, con sustituyentes iguales o con sustituyentes diferentes, i.
e. seleccionados independientemente entre el grupo constituido por
hidrógeno, halógeno (flúor, cloro, yodo o bromo),
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), C(=O)H,
C(=O)alquilo(C_{1}-C_{6}),
CF_{3} o hidroxi, con uno, dos o tres sustituyentes según sea
adecuado para la estructura.
(28) "Profármaco" se refiere a un compuesto
administrado a un paciente, que es después metabolizado en el
paciente hacia la formación de otro compuesto activo. En la presente
invención el profármaco es
(+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidin-metanol.
(29) "Muestra" se refiere a una cantidad de
plasma, orina u otro componente del organismo en la que se pueden
encontrar los compuestos de la presente invención y se pueden aislar
a partir de ella.
(30) "Isómeros ópticamente activos" son
isómeros que rotan el plano de luz polarizada y se designan (+) o
(-).
Los compuestos de la invención se pueden
preparar mediante las rutas de síntesis que se describen más
adelante en los Esquemas o mediante otros métodos, que pueden
resultar evidentes a los expertos en la materia. Los compuestos
enantioméricamente puros de la invención se pueden preparar como se
describe en el Esquema A. Este esquema ilustra la síntesis del
enantiómero (+); sin embargo, como resultará evidente al experto con
una experiencia ordinaria en la materia, partiendo del enantiómero
(-) apropiado, la secuencia mostrada en el Esquema A proporcionaría
el correspondiente enantiómero (-) de la invención.
Esquema
A
Etapa
A1
El compuesto 1, el
(+)-\alpha-(3-hidroxi-2-metoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol,
metabolito conocido del
(+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol
según se describe en Heath, T.G. y col. J. Am. Soc. Mass
Spectrom. (1997), 8(4), 371-379, y en
Scott, D. y col. J. Pharm. Biomed. Anal. (1998),
17(1), 17-25, (véase también el Esquema C),
se hace reaccionar con un agente acilante adecuado para obtener el
compuesto 2 desprotegido, en el que Pg es un grupo protector tal
como un
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
trifluoroacetilo o
C(=O)alquilo(C_{1}-C_{6}). Se
pueden usar otros grupos protectores como es sabido por el experto
en la materia. Los grupos pueden ser grupos iguales o diferentes,
pero habitualmente son iguales. Son agentes acilantes adecuados, por
ejemplo, los anhídridos y los cloruros o bromuros de ácido, siendo
preferidos los anhídridos. La reacción se realiza en condiciones de
acilación estándar muy conocidas por los expertos con una
experiencia ordinaria en la materia.
Etapa
A2
El compuesto 2 desprotegido se hidroliza luego
selectivamente para formar el fenol monoprotegido 3. La reacción se
puede llevar a cabo en un disolvente prótico acuoso con un
bicarbonato alcalino. Son ejemplos de disolventes próticos acuosos
etanol, metanol, propanol e isopropanol, que han sido diluidos con
proporciones variables de agua. El disolvente prótico acuoso
preferido es metanol acuoso. Ejemplos de bicarbonatos alcalinos son
bicarbonato de sodio, cesio o potasio, siendo el preferido el
bicarbonato de sodio. La temperatura de la reacción puede variar
desde 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente. La
temperatura preferida está entre 0ºC y la temperatura ambiente.
Etapa
3
El fenol monoprotegido 3, se convierte en el
intermediario 4, éster de ácido monosulfúrico, haciendo reaccionar
dicho fenol monoprotegido con un agente sulfatante adecuado. Los
agentes sulfatantes adecuados son aquellos compuestos capaces de
añadir sulfato en la posición deseada. Ejemplos de agentes
sulfatantes adecuados son el complejo de piridina y dióxido de
azufre, el complejo de trietilamina y trióxido de azufre, el
complejo de dimetilformamida y trióxido de azufre,
diciclohexilcarbodiimida-ácido sulfúrico, ácido clorosulfónico con
un ácido o una base, siendo el preferido el complejo de
piridina-trióxido de azufre. La reacción se lleva a
cabo en un disolvente orgánico apropiado. Ejemplos de disolventes
orgánicos apropiados son benceno, tolueno, acetonitrilo,
dimetilformamida, diclorometano y cloroformo. El disolvente
preferido es acetonitrilo. La temperatura de la reacción puede
variar desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición
del disolvente, siendo preferida una temperatura de aproximadamente
45ºC.
Etapa
4A
Preferiblemente sin aislamiento del éster de
ácido sulfúrico 4, éste se hace reaccionar in situ con un
carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sodio, de potasio
o de cesio, siendo preferido el carbonato de potasio, en un
disolvente prótico acuoso tal como metanol-agua,
para dar el alcohol del éster del ácido sulfúrico 5. La temperatura
de la reacción puede variar desde la temperatura ambiente hasta el
punto de ebullición del disolvente, siendo preferido el punto de
ebullición del disolvente.
El Esquema B ilustra la síntesis del racemato
del compuesto 15 también conocido como Fórmula 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
B
Etapa
B1
El guayacol, compuesto 6, disponible procedente
de Aldrich Chemical Company, se hace reaccionar con un
reactivo que proporcione un grupo protector adecuado,
preferiblemente un haluro de trialquilsililo adecuado, para formar
el derivado éter monometoxisilílico, compuesto 7. Los haluros de
trialquilsililo adecuados, son compuestos que reaccionarían con un
oxígeno fenólico para producir un compuesto en el que R_{1} =
Si(R_{4})_{3} y R_{4} es un
alquilo(C_{1}-C_{6}), por ejemplo,
cloruro de t-butildimetilsililo y cloruro de
triisopropilsililo, siendo preferido el cloruro de
triisopropilsililo. El propósito del sustituyente sililo (R_{1}),
además de proteger el oxígeno fenólico, es también inhibir la
abstracción del hidrógeno aromático que se encuentra adyacente (en
orto) al sustituyente OR_{1}, cuando el compuesto se trata con una
base fuerte. Por consiguiente, en la reacción de dicho compuesto
con una base fuerte, el hidrógeno aromático en orto con respecto al
sustituyente metoxi es abstraído de manera regioselectiva. Una
estrategia de este tipo ha sido invocada previamente por B. Trost y
col., Tetrahedron Lett., 1985, 26, 123-126 y
J.J. Landi y col., Synthetic Commun., 1991, 21,
167-171. La reacción se efectúa habitualmente
mediante reacción de un haluro de trialquilsililo, en presencia de
un catalizador nucleofílico adecuado tal como imidazol o
4-dimetilaminopiridina, siendo el imidazol
preferido, en un disolvente polar aprótico adecuado. Ejemplos de
disolventes polares apróticos son dimetilformamida,
1-metil-2-pirrolidinona,
dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida, acetona y acetonitrilo. El
disolvente preferido es dimetilformamida. La reacción se puede
procesar a una temperatura desde 0ºC hasta la temperatura ambiente,
siendo preferida la temperatura ambiente.
Etapa
B2
El derivado sililo 7 se hace luego reaccionar
con un
alquil(C_{1}-C_{4})-litio,
tal como n-butil-litio,
sec-butil-litio o
t-butil-litio, siendo preferido el
n-butil-litio, en un disolvente
etéreo, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dimetoxietano,
siendo el tetrahidrofurano el disolvente preferido. Esto produce la
formación regioselectiva del anión. La adición de un derivado
piperidinilo adecuado de la amida de Weinreb,
N-protegido, compuesto 8, produce la cetona 9.
Grupos N-protectores adecuados (R_{2}) son grupos
que serán estables en las condiciones de la reacción, y se pueden
encontrar ejemplos de ellos en Protective Groups in Organic
Synthesis, 2ª edición, Theodora Greene y col., John Wiley and
Sons, Inc. La temperatura de la reacción puede variar entre
-78ºC hasta el punto de ebullición del disolvente.
Etapa
B3
La cetona 9 se protege en N para producir la
aroil-piperidina 10. Los reactivos y las condiciones
para efectuar la desprotección dependerán de la naturaleza del
N-sustituyente y resultarán evidentes para una
persona con una experiencia ordinaria en la materia.
Etapa
B4
La reacción de la
aroil-piperidina 10 con un agente alquilante
adecuado 11 forma la piperidina alquilada 12. Un agente alquilante
adecuado es aquel en el que X= un grupo lábil adecuado. Un "grupo
lábil adecuado" es un resto que es desplazado o retirado para
que la reacción tenga lugar. Ejemplos de grupos lábiles adecuados
son halógenos, bencenosulfonato, metanosulfonato o
p-toluenosulfonato, siendo preferido el
metanosulfonato. La reacción se realiza en presencia de una base
orgánica adecuada, en un disolvente aprótico polar. Ejemplos de
bases orgánicas adecuadas son piridina, trietilamina, lutidina y
N-etildiisopropilamaina, siendo preferida la
N-etildiisopropilamina. Ejemplos de disolventes
apróticos polares adecuados son acetona, acetonitrilo,
dimetilformamida,
1-metil-2-pirrolidinona,
dimetilsulfóxido y hexametilfosforamida. El disolvente preferido es
acetonitrilo. La reacción se puede llevar a cabo desde a temperatura
ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente. La
temperatura preferida es el punto de ebullición del disolvente.
Etapa
B5
La piperidina alquilada 12 se convierte en la
hidroxi-cetona 13 mediante tratamiento con un agente
de desililación adecuado en un disolvente etéreo. Un agente de
desililación adecuado es un compuesto que retira el grupo protector
sililo. Ejemplos de agentes de desililación adecuados son el
tetrafluoruro de amonio, fluoruro de
tetra-N-butilamonio e hidrofloruro
de piridina, siendo preferido el fluoruro de
tetra-N-butilamonio. Disolventes
etéreos adecuados son éter dietílico, tetrahidrofurano o
dimetoxietano, siendo preferido el tetrahidrofurano. La temperatura
de la reacción puede variar desde 0ºC hasta el punto de ebullición
del disolvente, siendo preferida la temperatura ambiente.
Etapa
B6
La hidroxicetona 13 se convierte en el éster del
ácido sulfúrico intermediario 14 haciendo reaccionar dicha
hidroxicetona con un agente sulfatante adecuado. Agentes sulfatantes
adecuados son los compuestos capaces de adicionar sulfato en la
posición deseada. Son ejemplos el complejo de piridina y trióxido de
azufre, el complejo de trietilamina y trióxido de azufre, el
complejo de dimetilformamida y trióxido de azufre,
diciclohexilcarbodiimida-ácido sulfúrico y ácido clorosulfónico con
un ácido o una base. El reactivo complejo piridina - trióxido de
azufre es el preferido. La reacción se lleva a cabo en un
disolvente orgánico apropiado para que la reacción tenga lugar.
Ejemplos de disolventes orgánicos apropiados son benceno, tolueno,
acetonitrilo, dimetilformamida, diclorometano y cloroformo. El
disolvente preferido es acetonitrilo. La temperatura de la reacción
puede variar desde la temperatura ambiente hasta el punto de
ebullición del disolvente. La temperatura preferida es el punto de
ebullición del disolvente.
Etapa
B7
Preferiblemente sin ser aislado, la cetona del
éster de ácido sulfúrico, compuesto 14, se reduce al éster de
alcohol racémico, compuesto 15, con un agente reductor adecuado. Un
agente reductor adecuado es un compuesto que reduce esta cetona al
alcohol deseado. Ejemplos de agentes reductores adecuados son los
borohidruros de metal alcalino, tales como el borohidruro de litio
o de sodio, siendo el borohidruro de sodio el agente reductor
preferido. La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico
prótico apropiado, tal como etanol, isopropanol, propanol o
metanol, siendo el etanol el disolvente preferido. La temperatura de
la reacción puede variar desde 0ºC hasta el punto de ebullición del
disolvente, siendo preferida la temperatura ambiente.
B8
Opcionalmente, hacer reaccionar el compuesto 15
o sus enantiómeros con un ácido orgánico o inorgánico capaz de
formar una sal farmacéuticamente aceptable.
En otra realización de esta invención, el método
de síntesis del alcohol intermediario 1 se describe en el Esquema
C.
Esquema
C
Etapa
C1
La benzoilpiperidina 10 del Esquema B se hace
reaccionar con el haluro de ácido 16 para obtener la cetoamida 17.
El sustituyente X representa un halógeno elegido entre Br, Cl y F,
siendo Cl el halógeno preferido. El sustituyente R_{1} representa
el grupo Si(R_{3})_{4} y R_{3} representa un
alquilo(C_{1}-C_{4}). La reacción se
puede llevar a cabo en condiciones que son muy conocidas por un
experto en la materia, por ejemplo, en un disolvente orgánico
adecuado y en presencia de una base adecuada. Ejemplos de
disolventes orgánicos adecuados son hidrocarburos aromáticos tales
como benceno, tolueno, mesitileno y xilenos; hidrocarburos
alifáticos tales como pentano, hexano y heptano y éteres alifáticos
tales como éter dietílico y éter diisopropílico. El disolvente
preferido es tolueno. Serían bases adecuadas las aminas orgánicas
terciarias y las disoluciones acuosas de bases inorgánicas. Las
bases inorgánicas adecuadas para usar en la presente invención
incluyen hidróxidos alcalinos, carbonatos alcalinos y bicarbonatos
alcalinos. La más preferida es una disolución acuosa de un
hidróxido alcalino tal como el hidróxido sódico.
Etapa
C2
La cetoamida 17 se reduce para producir el
piperidin-alcohol 18 en forma de racemato, con un
agente reductor adecuado en un disolvente orgánico. Agentes
reductores adecuados de uso en este método son complejos con
borano, hidruros de aluminio, hidruros de aluminio alcalinos,
borohidruros alcalinos especialmente en presencia de ácidos de
Lewis o de ácidos orgánicos. El agente reductor preferido es el
complejo borane-sulfuro de metilo. Los disolventes
orgánicos que se pueden utilizar habitualmente en la reacción son
éter, tetrahidrofurano, dimetoxietano y tolueno, siendo preferido
el tolueno. La temperatura de reacción a la que la reacción puede
tener lugar puede variar desde -50ºC hasta el punto de ebullición
del disolvente. La más preferida es una temperatura desde
aproximadamente -30ºC hasta la temperatura ambiente.
En una realización más, el
piperidin-alcohol 18 se puede obtener en un estado
de enriquecimiento enantiomérico ENANTIOENRICHED STATE mediante la
adición de una cantidad catalítica de una oxazaborolidina quiral a
la anterior Etapa C2. El uso de este tipo de reactivos durante la
reducción enantioselectiva de cetonas ha sido ilustrada en una
revisión de Walbine S. y col., Tetrahedron Assymetry, 1992,
3, 1475-1504. Oxazaborolidinas quirales adecuadas
para la reacción son las formas (R) o (S) de los
3,3-di-fenil-1-pirrolidino
sustituidos[1,2-c]-1,3,2-oxazaboroles
y las formas (R) o (S) de los
3,3-di-\beta-naftil-1-pirrolidino
sustituidos[1,2-c]-1,3,2-oxazaboroles.
El catalizador quiral preferido es el (R)- o
(S)-3,3-difenil-1-metilpirrolidino[1,2-c]-1,3,2-oxazaborol(2-metil-CBS-oxazaborolidina
o metil-oxazaborolidina).
\newpage
Etapa
C3
Opcionalmente, el
piperidin-alcohol 18 se puede desproteger para
producir el racemato del alcohol fenólico 1 mediante tratamiento
con un agente de desililación adecuado en un disolvente orgánico. Un
agente de desililación adecuado es un compuesto que retira el grupo
protector sililo. Ejemplos de agentes de desililación adecuados son
el tetrafluoruro de amonio, fluoruro de
tetra-N-butilamonio e hidrofloruro
de piridina, siendo preferido el tetrafluoruro de amonio.
Disolventes orgánicos adecuados para la reacción son disolventes
próticos tales como alcoholes, o disolventes etéreos tales como los
dialquiléteres. La temperatura de la reacción puede variar desde la
temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del
disolvente.
Etapa
C4
El piperidin-alcohol 18 en forma
de racemato o en una forma enriquecida en enantiómero, se puede
después hacer reaccionar con un ácido quiral adecuado para obtener
una muestra de ésteres diastereoméricos 19, en los que R_{3} es
un agente de resolución adecuado. Un agente de resolución adecuado
se refiere a un resto capaz de separar enantiómeros de un racemato
mediante la formación de ésteres diastereoméricos. Algunos ejemplos
de agentes de resolución adecuados son las formas (R) o (S) del
ácido mandélico, ácido acetil-mandélico, ácido
\alpha-metoxifenilacético, ácido
\alpha-metoxi-\alpha-(trifluorometil)-fenilacético,
ácido
2-(6-metoxi-2-naftil)-propiónico,
ácido \omega-canfánico, anhídrido de ácido
trans-1,2-ciclohexano dicarboxílico
y ácido
5-oxo-2-tetrahidrofuranocarboxílico,
según se describe en Stereochemistry of Organic Compounds.
Ernest L. Eliel y col., John Wiley & Sons, Inc. El
agente de resolución preferido es la forma (R) o (S) del ácido
\alpha-metoxifenilacético. La reacción
habitualmente se realiza en un disolvente orgánico en presencia de
un agente promotor de acoplamiento tal como
diciclohexilcarbodiimida o carbonil-diimidazol y de
un catalizador nucleofílico tal como imidazol o
4-dimetilaminopiridina. El agente promotor de
acoplamiento preferido es diciclohexilcarbodiimida, y el catalizador
nucleofílico preferido es 4-dimetilaminopiridina.
Disolventes orgánicos adecuados para la reacción son disolventes
apróticos tales como cloroformo, cloruro de metileno,
dimetilformamida, acetonitrilo y toluene, siendo preferido el
cloruro de metileno. La reacción se puede realizar desde a la
temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente,
siendo la temperatura preferida el punto de ebullición del
disolvente. La mezcla de ésteres diastereoméricos se separa después
mediante técnicas que son muy conocidas por una persona con una
experiencia ordinaria en la materia, para producir los dos
diastereómeros individuales del compuesto 19. La separación de los
diastereómeros, por ejemplo, se puede llevar a cabo mediante
cristalización o mediante cromatografía en columna, siendo la
cromatografía el método de separación preferido.
Etapa
C5
El diastereómero individual puro del compuesto
19 se convierte en el éster fenólico 20 mediante tratamiento con un
agente de desililación adecuado en un disolvente prótico. Ejemplos
de agentes de desililación adecuados son tetrafluoruro de amonio,
fluoruro de tetra-N-butilamonio e
hidrofluoruro de piridina, siendo preferido el tetrafluoruro de
amonio. Son disolventes próticos adecuados metanol, etanol,
propanol, butanol e isopropanol, siendo preferido el metanol. La
temperatura de la reacción puede variar desde la temperatura
ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente, siendo
preferido el punto de ebullición del disolvente.
Etapa
C6
El éster fenólico 20 se hidroliza para formar un
enantiómero individual del alcohol fenólico 1 mediante reacción del
éster con una base adecuada en una disolución de disolvente prótico
en agua. Bases adecuadas para efectuar la reacción son hidróxidos y
carbonatos de metales alcalinos, tales como hidróxidos y carbonatos
de sodio, potasio, litio y cesio, siendo el carbonato potásico la
base preferida para la reacción. Son disoluciones de disolvente
prótico en agua adecuadas las disoluciones de
metanol-agua, etanol-agua,
propanol-agua, isopropanol-agua y
butanol-agua, siendo preferida la disolución
metanol-agua. La temperatura de la reacción puede
variar entre de 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente,
siendo preferida una temperatura de aproximadamente
20ºC-25ºC.
Además, como una realización más de la
invención, el compuesto 1 se puede aislar en forma de una sal de
adición de ácido, cuya preparación se puede llevar a cabo mediante
métodos que son muy conocidos por una persona con una experiencia
ordinaria en la materia.
Los compuestos de la presente invención se
pueden aislar de una muestra, tal como por ejemplo, de plasma
humano, extrayendo una muestra de dicho plasma humano de un
paciente al que se le ha administrado una cantidad terapéuticamente
efectiva de
(+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinemetanol,
tratando la muestra con métodos muy conocidos por una persona con
una experiencia ordinaria en la materia, y sometiendo dicha muestra
a técnicas de aislamiento tales como cromatografía. La cromatografía
de la muestra se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante
técnicas tales como la cromatografía líquida de alta resolución,
cromatografía en columna, cromatografía en capa fina y
cromatografía de gases. El método de aislamiento más preferido es
la cromatografía líquida de alta resolución.
La estereoquímica del compuesto aislado
dependerá del proceso metabólico y por lo tanto el compuesto se
puede aislar procedente del paciente en forma de racemato o de un
enantiómero individual.
\newpage
El intervalo de dosificación al que el
mono-[3-({1-[2-(4-fluoro-fenil)etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenil]éster
del ácido sulfúrico y sus enantiómeros exhiben su capacidad para
bloquear los efectos de la serotonina en el receptor 5HT_{2A},
pueden variar dependiendo de la enfermedad o afección concreta que
está siendo tratada y de su gravedad, del paciente, de otros estados
patológicos subyacentes que el paciente padezca, y de otros
medicamentos que se puedan administrar al mismo tiempo al paciente.
Generalmente sin embargo, los compuestos exhibirán sus propiedades
de antagonista de la serotonina en 5HT_{2A} en un intervalo de
dosificación desde aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal del
paciente/día hasta aproximadamente 100,0 mg/kg de peso corporal del
paciente/día. Estos compuestos se administran por regla general
1-4 veces al día. Como alternativa, estos
compuestos se pueden administrar por medio de
una infusión continua. Los compuestos se pueden administrar por vía oral o parenteral para conseguir estos efectos.
una infusión continua. Los compuestos se pueden administrar por vía oral o parenteral para conseguir estos efectos.
El compuesto de la presente invención destinado
a la administración, se puede formular en formas de dosificación
farmacéutica usando métodos muy conocidos en la técnica. Para
administración oral, el compuesto se puede formular en forma de
preparaciones sólidas o líquidas tales como cápsulas, pastillas,
comprimidos, pastillas para chupar, sustancias que derriten,
polvos, suspensiones o emulsiones. Las formas sólidas de
dosificaciones unitarias pueden ser cápsulas del tipo de gelatina
normal que contienen, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y
rellenos inertes tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz, o
pueden ser preparaciones de liberación prolongada. En otra
realización, el compuesto puede ponerse en forma de comprimidos con
bases convencionales para comprimidos tales como lactosa, sacarosa
y almidón de maíz en combinación con aglutinantes, tales como goma
arábiga, almidón de maíz o gelatina, agentes desintegrantes tales
como almidón de patata o ácido algénico, y un lubricante tal como
ácido esteárico o estearato de magnesio. Las preparaciones líquidas
se preparan disolviendo el componente activo en un disolvente
acuoso o no acuoso, farmacéuticamente aceptable, que puede contener
también agentes favorecedores de la suspensión, agentes
edulcorantes, agentes saborizantes y agentes conservantes según se
conocen en la técnica.
Para administración parenteral, el compuesto o
sus sales se puede disolver en un vehículo farmacéutico y
fisiológicamente aceptable, y se puede administrar en forma de
disolución o en forma de suspensión. Ejemplos ilustrativos de
vehículos farmacéuticos adecuados son agua, disolución salina,
disoluciones de dextrosa, disoluciones de fructosa, etanol, o
aceites de origen animal, vegetal o sintético. El vehículo
farmacéutico puede contener también conservantes, tampones, etc.,
según se conocen en la técnica.
El compuesto se puede mezclar con algún vehículo
inerte y se puede utilizar en ensayos de laboratorio con el fin de
determinar la concentración de los compuestos en la orina, suero,
etc. del paciente, según se conoce en la técnica.
Los siguientes ejemplos presentan síntesis
típicas según se describen en los Esquemas A, B y C, y métodos de
aislamiento y de ensayos biológicos. Se sobreentiende que estos
ejemplos son solamente ilustrativos y no tienen intención de
limitar el alcance de la invención en modo alguno. Según se utiliza
en los siguientes ejemplos, los siguientes términos tienen los
significados que se indican: "g" se refiere a gramos, "mg"
se refiere a miligramos. "mmoles" se refiere a milimoles,
moles se refiere a moles. "ml" se refiere a mililitros.
"\mul" se refiere a microlitros, "\mum" se refiere a
micromoles. "\muM" se refiere a micromolar. "mM" se
refiere a milimolar, "ppm" se refiere a partes por millón.
"C" se refiere a Celsius. "THF" se refiere a
tetrahidrofurano, "MeOH" se refiere a metanol. "EtOAc" se
refiere a acetato de etilo, "TLC" (del inglés,
" Thin Layer Chromatography") se
refiere a cromatografía en capa fina, "LC" o "HPLC" se
refiere a cromatografía líquida de alta resolución y "CIMS"
(del inglés, " Chemical Ionization Mass
Spectrum") se refiere espectro de masas por ionización
química. "CIDMS" (del inglés,
" Collision-induced Dissociation
Mass Spectrum") se refiere a espectro de masas
por disociación inducida por colisión. "NMR" se refiere a
resonancia magnética nuclear. "IR" se refiere a espectroscopía
de infrarrojos, "t_{R}" significa tiempo de retención,
"R_{f}" significa la relación de la distancia
que la muestra migra (sobre TLC) en comparación con la distancia desde el punto de partida del frente del disolvente.
que la muestra migra (sobre TLC) en comparación con la distancia desde el punto de partida del frente del disolvente.
A una disolución de la
4-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxi-benzoil)-piperidina
del posterior Ejemplo 2C (287 g, 0,72 moles) en tolueno (750 ml) se
añade NaOH al 50% (102 ml) y H_{2}O (300 ml). La mezcla se enfría
en un baño con hielo y se añade cloruro de
4-fluorofenaceilo (221,3 g, 1,28 mol) disuelto en
tolueno durante un período de tiempo de 30 min. Se deja aclimatar
la reacción a temperatura ambiente, y se agita durante 2 h. Se
añade H_{2}O (500 ml), se agita durante 0,5 h y se separan las
fases. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra para
obtener 482 g de un aceite marrón. El aceite se purifica mediante
cromatografía rápida sobre gel de sílice en tres partes distintas,
eluyendo con acetato de etilo/hexanos. Las fracciones homogéneas se
mezclan para obtener dos lotes de aceite: 123 g y 269 g. El lote más
pequeño se trata con acetato de etilo/hexano 1:9 y se separan por
filtración 28 g de ácido
4-fluorofenil-acético. El filtrado
se concentra para obtener 95 g de aceite, se mezcla con el lote más
grande y se disuelve en acetato de etilo/hexano 1:1 (1,5 litros).
La disolución orgánica se lava con NaOH al 4% (1 litro), NaOH al 2%
(1 litro), HCl al 2% (1 litro), una disolución saturada de
NaHCO_{3} (1 litro) y H_{2}O (1 litro). La capa orgánica se
seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra para obtener 270 g del
compuesto del epígrafe.
A una disolución de
2-(4-fluoro-fenil)-1-[4-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxi-benzoil)-piperidin-1-il]-etanona,
Ejemplo 1A (262 g, 0,496 moles) en tolueno (3,8 litros) a -38ºC, se añade (R)-metiloxoazaborolidina (150 mL, 0,15 moles, de una disolución 1 M en tolueno), se sigue con la adición del complejo sulfuro de dimetilo - borano (750 ml de una disolución 2 M en tolueno, 1,5 moles), durante un período de tiempo de 2 h a -30ºC. Se agita toda la noche a una temperatura entre de -25ºC a -28ºC y después se deja que la reacción se aclimate hasta la temperatura ambiente durante un período de tiempo de 2 h. Se añade lentamente MeOH (500 ml) a lo largo de un período de tiempo de 1 h y después la disolución se concentra para obtener 363 g de un aceite amarillo. Se añade MeOH (1,8 litros) al aceite y se concentra a presión reducida a 80ºC para obtener 341 g de un aceite amarillo. Se purifica el aceite mediante filtración de pistón a través de gel de sílice eluyendo con MeOH/CHCl_{3} 1:11. Las fracciones buscadas se mezclan y se concentran para obtener 250 g de producto. Se purifica de nuevo el producto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexano 1:3 (20 litros), EtOAc/hexano 1:1 (20 litros) y CHCl_{3}/MeOH 1:1 (40 litros). Las fracciones homogéneas se recogen y se concentran para obtener 214 g de aceite. El aceite se disuelve en CHCl_{3} (500 ml)/tolueno
(600 ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra para obtener 207 g del compuesto del epígrafe en forma de una espuma.
Ejemplo 1A (262 g, 0,496 moles) en tolueno (3,8 litros) a -38ºC, se añade (R)-metiloxoazaborolidina (150 mL, 0,15 moles, de una disolución 1 M en tolueno), se sigue con la adición del complejo sulfuro de dimetilo - borano (750 ml de una disolución 2 M en tolueno, 1,5 moles), durante un período de tiempo de 2 h a -30ºC. Se agita toda la noche a una temperatura entre de -25ºC a -28ºC y después se deja que la reacción se aclimate hasta la temperatura ambiente durante un período de tiempo de 2 h. Se añade lentamente MeOH (500 ml) a lo largo de un período de tiempo de 1 h y después la disolución se concentra para obtener 363 g de un aceite amarillo. Se añade MeOH (1,8 litros) al aceite y se concentra a presión reducida a 80ºC para obtener 341 g de un aceite amarillo. Se purifica el aceite mediante filtración de pistón a través de gel de sílice eluyendo con MeOH/CHCl_{3} 1:11. Las fracciones buscadas se mezclan y se concentran para obtener 250 g de producto. Se purifica de nuevo el producto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexano 1:3 (20 litros), EtOAc/hexano 1:1 (20 litros) y CHCl_{3}/MeOH 1:1 (40 litros). Las fracciones homogéneas se recogen y se concentran para obtener 214 g de aceite. El aceite se disuelve en CHCl_{3} (500 ml)/tolueno
(600 ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra para obtener 207 g del compuesto del epígrafe en forma de una espuma.
Se agita una disolución de
{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(2-metoxi-3-triisopropilsila-niloxi-fenil)-metanol,
Ejemplo 1B (233,5 g, 0,53 moles) en CHCl_{3} (2 litros), se
añaden la forma (S)-(+) del ácido
\alpha-metoxifenil-acético (91 g,
0,55 moles) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml),
1,3-diciclohexilcarbodiimida (11,2 g, 0,54 moles) y
4-dimetilaminopiridina (0,3 g, 0,008 moles). Se
calienta la reacción a reflujo durante 17 h, se enfría en un baño de
hielo y se añade hexano (1 litro). Se filtra la mezcla para retirar
el producto secundario urea y se concentra para obtener 368 g de un
aceite amarillo. Se añade hexano (1,4 litros) al aceite y se
calienta hasta disolverlo. La disolución se enfría a temperatura
ambiente y se deja reposar durante 24 h. Se retira más urea por
filtración y el filtrado se concentra con 630 g de gel de sílice.
Se aplica el gel de sílice revestido a una columna previamente
empaquetada con gel de sílice y se eluye con EtOAc/hexano 1:5 (80
litros) y EtOAc/hexano 1:2 (20 litros). Las fracciones homogéneas
se concentran y se obtiene un compuesto semisólido. El compuesto
semisólido se trata con hexano y se retiran por filtración las
últimas trazas de urea. El filtrado se concentra para obtener 207,2
g de un aceite amarillo.
Al éster
{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(2-metoxi-3-triisopropiisilaniloxi-fenil)-metílico
del ácido
metoxi-2-fenil-acético,
Ejemplo 1C (207 g, 0,3111 moles), se añade una disolución 0,5 M de
tetrafluoruro de amonio metanólico (1,2 litros, 0,6 moles) y se
mantiene a reflujo durante 17,5 h. Se concentra y se obtienen 198 g
del compuesto del epígrafe.
A una disolución del éster
{1-[2-(4-fluorofenil)-etil]-piperidin-4-il}-(3-hidroxi-2-metoxi-fenil)-metílico
del ácido metoxi-fenil-acético,
Ejemplo 1D (158,2 g, 0,311 moles) en MeOH (1,2 litros), se añade
K_{2}CO_{3} (96,2 g, 0,676 moles). La mezcla de reacción se
agita a temperatura ambiente durante 16 h, se añade H_{2}O (163
ml) y la agitación se continúa durante 16,5 h. La reacción se enfría
a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se agita en
CHCl_{3} (1,5 litros) - H_{2}O (1 litro) durante 10 min y la
capa orgánica se separa. La fase orgánica se lava con H_{2}O (500
ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra para obtener 140 g de una
espuma blanca. El producto se purifica mediante cromatografía rápida
sobre gel de sílice, y se eluye con CHCl_{3}/MeOH 1,5:1 (40
litros) y CHCl_{3}/MeOH 1,5:1 (20 litros). Las fracciones
homogéneas se mezclan y se concentran, y el residuo se disuelve en
EtOAc (1 litro). La disolución se seca (MgSO_{4}) y se concentra
para obtener 86 g del producto en forma de una espuma blanca.
[\alpha]_{D}(c = 1,0 en
metanol) = + 25,3º.
\newpage
Se añade anhidro acético (5 ml), gota a gota,
durante 10 min, a una disolución en agitación y enfriada (baño de
hielo/agua) de
(+)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-\alpha-(3-hidroxi-2-metoxifenil)-piperidin-metanol,
Ejemplo 1E (4,0 g, 11,1 mmoles) en piridina (40 ml). La mezcla de
reacción se agita toda la noche, mientras se deja que la
temperatura suba hasta la temperatura ambiente. Se añade
diclorometano (100 ml) y la capa orgánica se lava dos veces con una
disolución acuosa de bicarbonato (100 ml). La capa orgánica se seca
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora al vacío, y se
obtienen 5,2 g de producto.
Se agita toda la noche una mezcla del éster
(3-acetoxi-2-metoxi-fenil)-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-metílico
del ácido acético, Ejemplo 1F (5,2 g, 1,1 mmoles), NaHCO_{3} (11
g, 130 mmoles), metanol (100 ml) y agua (50 ml). Se añade agua (100
ml) y diclorometano (100 ml), y se separan las capas. La capa acuosa
se extrae con diclorometano (100 ml) y las capas orgánicas se
mezclan. Se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se filtran. El
disolvente se extrae al vacío y se obtienen 5,1 g del producto.
El complejo de piridina y trióxido de azufre (10
g, 62 mmoles) se añade a una disolución del éster
{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(3-hidroxi-2-metoxi-fenil)-metílico
del ácido acético, Ejemplo 1G (5,1 g, 11,1 mmoles), en acetonitrilo
(50 ml), y se calienta a 45ºC durante 18 h. La mezcla se enfría a
temperatura ambiente y se añade agua (70 ml), metanol (70 ml) y
K_{2}CO_{3} (26 g, 0,194 moles). La mezcla se mantiene a
reflujo durante 12 h. El acetonitrilo y el metanol se evaporan y la
porción acuosa restante se acidifica a pH=6. El precipitado
resultante se recoge, se lava con agua y se seca para obtener 3,0 g
de un sólido ligero, de color marrón. El sólido tiene una pureza del
98% por LC (Zorbax Rx C8, 5 \mum, 250 x 4,6 mm, tampón de ácido
acético 0,17 M - acetato amónico 0,05 M/acetonitrilo, 75:25. Flujo:
0,8 ml/min), t_{R}= 9,40 min. CIMS, m/z= 342
(M+H-SO_{3}-H_{2}O)^{+}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
\delta (ppm) 7,40(d, 1H), 7,35(t, 2H),
7,12(t, 2H), 7,00(d, 1H), 6,95(d, 2H),
4,95(s, 1H), 4,63(t, 1H), 3,79(s, 3H),
3,50-2,40(serie de picos anchos, 9H),
1,90-1,40(serie de picos anchos, 5H).
^{13}C NMR (75 MHz, DMSO-d6) \delta = 162,25
159,95 147,75 145,59 137,02 130,05 122,20 121,5 119,95
115,05 115,00 69,03 60,09 57,00 52,00 33,33 29,02 26,02
25,00 24,05. ^{19}F NMR (376 MHz, DMSO-d_{6})
\delta = -117,00. [\alpha]_{D} (22ºC, c = 0,6033 en
DMSO/MeOH 2:1)= + 28,9º.
A una disolución, en atmósfera de nitrógeno, de
guayacol (1,0 g, 8,06 mmol) en DMF (20 ml), a temperatura ambiente,
se añaden imidazol (1,15 g, 16,9 mmoles) y cloruro de
triisopropilsililo (2,6 ml, 12,08 mmoles). Se deja que la reacción
transcurra durante 23,5 h y después se vierte en una disolución
saturada de NaHCO_{3} (35 ml). La mezcla acuosa se extrae con
hexano (3 x 50 ml), los extractos se mezclan, se lavan con HCl 1 M
(50 ml), H_{2}O (50 ml) y se secan sobre MgSO_{4}. Se filtran a
través de Na_{2}SO_{4} y se concentran al vacío. El producto se
destila con un aparato Kugelrohr en condiciones de alto vacío y se
recogen 2,14 g de un aceite incoloro.
Anal. Calcd. para C_{16}H_{28}O_{2}Si: C,
68,50; H, 10,08. Encontrado: C, 68,45; H, 9,92. CIMS (CH_{4}):
m/z= 281 (81%), 237 (100%). IR (KBr): 2945, 2868, 1504, 1458, 1282,
1267, 920, 745 cm^{-1}. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta
6,90-6,75(4H), 3,79(3H, s),
1,32-1,19(1H, m), 1,09(6H, d, J=7,1
Hz). ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 150,9 145,5 121,3
120,7 120,5 112,2 55,4 17,9 12,9.
En un baño de hielo seco/acetona, en atmósfera
de nitrógeno, se enfría una disolución de
2-metoxi-1-(triisopropilsi-
liloxi)benceno, Ejemplo 2A (0,560 g, 2,00 mmoles), en THF seco (5,0 ml), y se añade n-butil-litio 2,5 M en hexano (3,2 ml, 8,0 mmoles) durante 5 minutos. Pasados 10 minutos más, se deja que la reacción se caliente hasta 0ºC, a continuación y después de 4 horas, hasta 20ºC durante 2 h, y luego a reflujo durante 0,5 horas. La reacción se enfría hasta -78ºC y se trata con el éster ter-butílico del ácido 4-(N-metoxi-N-metilcarboxamido)-1-piperidin-carboxílico puro (preparado según se describe en el documento US 5.134.139), (0,653 g, 2,40 mmoles). Se deja que la reacción se caliente hasta 20ºC. Pasadas 16 h, la reacción se trata con una disolución saturada de NH_{4}Cl/H_{2}O (2 ml) y agua (10 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml). Los extractos mezclados se secan (Na_{2}SO_{4}), se concentran al vacío, y se cromatografían sobre gel de sílice, eluyendo inicialmente con acetato de etilo/hexano 10:90 y después con acetato de etilo/hexano 20:80, aislando el componente que tiene un Rf \sim 0,35 en este último sistema. El contaminante guayacol que no ha reaccionado se retira de la disolución de CH_{2}Cl_{2} del material cromatografiado, con un lavado con NaOH 1 M en H_{2}O para obtener el compuesto del epígrafe en forma de un aceite (0,543 g, 55%).
liloxi)benceno, Ejemplo 2A (0,560 g, 2,00 mmoles), en THF seco (5,0 ml), y se añade n-butil-litio 2,5 M en hexano (3,2 ml, 8,0 mmoles) durante 5 minutos. Pasados 10 minutos más, se deja que la reacción se caliente hasta 0ºC, a continuación y después de 4 horas, hasta 20ºC durante 2 h, y luego a reflujo durante 0,5 horas. La reacción se enfría hasta -78ºC y se trata con el éster ter-butílico del ácido 4-(N-metoxi-N-metilcarboxamido)-1-piperidin-carboxílico puro (preparado según se describe en el documento US 5.134.139), (0,653 g, 2,40 mmoles). Se deja que la reacción se caliente hasta 20ºC. Pasadas 16 h, la reacción se trata con una disolución saturada de NH_{4}Cl/H_{2}O (2 ml) y agua (10 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml). Los extractos mezclados se secan (Na_{2}SO_{4}), se concentran al vacío, y se cromatografían sobre gel de sílice, eluyendo inicialmente con acetato de etilo/hexano 10:90 y después con acetato de etilo/hexano 20:80, aislando el componente que tiene un Rf \sim 0,35 en este último sistema. El contaminante guayacol que no ha reaccionado se retira de la disolución de CH_{2}Cl_{2} del material cromatografiado, con un lavado con NaOH 1 M en H_{2}O para obtener el compuesto del epígrafe en forma de un aceite (0,543 g, 55%).
Anal. Calcd. para C_{27}R_{45}NO_{5}Si: C,
65,95; H, 9,22; N, 2,85. Encontrado: C, 66,01; H, 9,15; N, 3,02.
CIMS (CH_{4}): m/z= 492 (8%), 436 (100%), 392 (25%). IR (KBr):
2945, 2868, 1697, 1471, 1423, 1280, 1173 cm^{-1}. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): \delta (ppm) 6,94(3H, m), 4,06(2H,
bd), 3,84(3H, s), 3,23(1H, tt, J=11,2, 4,0 Hz),
2,85(2H, bt, J=12,2 Hz), 1,84(2H, dd, J=13,2, 3,0 Hz),
1,59(2H, m), 1,45(9H, s), 1,30(3H, m),
1,12(18H, d, J=7,1 Hz). ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta
206,1 154,7 149,4 148,8 134,7 124,1 123,2 120,8 79,4 61,6
47,8 43,3 (ancho), 28,4 27,8 17,8 12,8.
Se agita y se enfría en un baño de hielo, en
atmósfera de nitrógeno, el éster ter-butílico del
ácido
4-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxi-benzoil)-piperidin-1-carboxílico,
Ejemplo 2B (5,71 g, 11,6 mmoles), y se añade ácido trifluoroacético
(30 ml). Se retira el baño frío pasados 10 minutos. Pasadas 2 h, la
reacción se concentra al vacío a 40ºC-45ºC y después
se vierte en una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa
básica se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 200 ml), se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra al vacío hasta obtener un aceite,
que finalmente solidifica para dar
4-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxi-benzoil)-piperidina.
La amina en crudo de la etapa anterior se disuelve en acetonitrilo
seco (60 ml), se trata con diisopropiletilamina (4,9 ml, 28,2
mmoles) y se añade
2-(4-fluorofenil)etil-1-mesilato,
(la síntesis se describe en el documento US 4.221.817) (3,07 g,
14,1 mmol). La reacción se calienta a reflujo en atmósfera de
nitrógeno durante 24 horas, se enfría, se trata con una disolución
acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y se extrae con
CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Los extractos mezclados se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío para obtener un aceite. El
producto se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano 30:70 para obtener
4,72 g (80%) de un aceite (R_{f} \sim 0,3 mancha con rayas).
Anal. Calcd. para C_{30}H_{44}FNO_{3}Si:
C, 70,13; H, 8,63; N, 2,73. Encontrado: C, 70,03; H, 8,52; N, 2,88.
CIMS (CH_{4}): m/z= 514 (70%), 404 (100%). IR (cercano): 2945,
2868, 1690, 1510, 1470, 1296, 1222, 956 cm^{-1}. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,17-7,11(2H,
m), 6,97-6,91(5H), 3,84(3H, s),
3,08(1H, m), 2,97(2H, m), 2,76(2H, dd),
2,55(2H, dd), 2,10 (2H,dt), 1,91(2H, bd),
1,80-1,68(2H), 1,37-1,24 (3H,
m), 1,10(18 H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 206,6
162,9 159,7 149,4 148,7 136,1 135,0 130,0 129,9 124,1 123,0
120,8 115,2 114,9 61,5 60,7 53,2 47,9 32,9 28,1 17,9
12,8. ^{19}F NMR (CDCl_{3}): \delta-118,061
(m).
A una disolución de
{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxi-fenil)-metanona,
Ejemplo 2C (1,80 g, 3,50 mmoles) en THF seco (5 ml), a
aproximadamente 20ºC en atmósfera de nitrógeno, se añade fluoruro
de tetrabutilamonio 1,0 M en THF (4,55 ml, 4,55 mmoles). Después de
agitar durante 5 h, la reacción se diluye con salmuera (100 ml) y
se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 75 ml). Los extractos se secan
(Na_{2}SO_{4}) y se concentran al vacío. El producto crudo se
purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y se
eluye inicialmente con acetato de etilo/hexano 50:50 y después con
metanol/acetato de etilo 5:95 obteniéndose el producto en forma de
una aceite (Rf \sim 0,2 en acetato de etilo), que solidifica
después de dejar en reposo. El sólido se tritura con hexanos y se
recristaliza en éter caliente (\sim30 ml) mediante enfriamiento y
concentración en presencia de una corriente de nitrógeno hasta
\sim10 ml. Se recogen los cristales resultantes de color
ligeramente anaranjado para obtener 1,04 g (83%) del compuesto del
epígrafe, mp 100ºC-101ºC.
Anal. Calcd. para C_{21}H_{24}FNO_{3}: C,
70,57; H, 6,77; N, 3,92. Encontrado: C, 70,24; H, 6,72; N, 4,03.
CIMS (CH_{4}): m/z= 358 (100%), 338 (28%), 248 (96%). IR (KBr):
3437 2957, 1684 1510 1221 cm^{-1}. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) 7,14(2 H, m), 7,06(1H, s),
7,04(1H, d, J= 2,1 Hz), 6,95(3H, m), 3,81(3H,
s), 3,09(1H, m), 3,01(2H, m), 2,77(2H, dd, J =
9,3, 11,0 Hz), 2,57(2H, m), 2,14(2H, dt, J=2,3, 11,4
Hz), 1,82(4H, m). ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 205,5
163,0 159,7 149,3 145,2 135,9 135,9 132,8 130,0 129,9 124,8
120,1 138,7 115,2 114,9 62,8 60,6 53,2 47,3 32,7 28,1.
^{19}F NMR (CDCl_{3}): \delta -117,913 (m).
A un tubo de vidrio con tapón de rosca, de 7 ml,
se añade acetonitrilo (200 \mul), piridina (200 \mul) el
complejo de piridina y trióxido de azufre (20 mg, 130 \mumoles) y
{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil)-piperidin-4-il}-(3-hidroxi-2-metoxi-fenil)-metanona,
Ejemplo 2D) (5,2 g, 15,2 \mumoles). Se coloca en un bloque
calefactor y se calienta a 100ºC durante 2 h. Se enfría y se
concentra al vacío (concentrador Savant) y el residuo se disuelve en
etanol absoluto (0,5 ml). Se añade NaBH_{4} (30 mg) y después se
detiene la reacción con ácido acético (100 \mul). La mezcla de
reacción se diluye en proporción 1/40 con acetonitrilo/tampón (ácido
acético 0,17 M con acetato amónico 0,5 M) 20:80 y se analiza
mediante LC/MS/MS (Zorbax RX, C8, 5 \mum, 2,1 x 150 mm, tampón:
ácido acético 0,17 M con acetato amónico 0,05 M/acetonitrilo 75/25,
Flujo: 0,15 ml/min), t_{R} = 6,83 min. CIDMS m/z = 440
(M+H)^{+}. ^{1}H NMR (300 MHz.
DMSO-d_{6}) \delta (ppm) = 7,40(d, 1H),
7,35(t, 2H), 7,12(t, 2H), 7,00(d, 1H),
6,95(d, 2H), 4,95(s, 1H), 4,63(t, 1H),
3,79(s, 3H), 3,50-2,40(serie de picos
anchos, 9H), 1,90-1,40 (serie de picos anchos, 5H).
^{13}C NMR (75 MHz DMSO-d_{6}) \delta (ppm) =
162,25 159,95 147,75 145,59 137,02 130,05 122,20 121,5
119,95 115,05 115,00 69,03 60,09 57,00 52,00 33,33 29,02
26,02 25,00 24,05. ^{19}F NMR (376 MHz
DMSO-d_{6}) \delta (ppm) = -117,00.
Los compuestos de la presente invención
antagonizan los efectos de la serotonina en el receptor humano para
serotonina del tipo 5HT_{2A}, según se evidencia por los datos de
unión estándar. Por el contrario, los compuestos de la presente
invención no muestran ninguna afinidad significativa por los
siguientes receptores humanos: D2-dopamina;
5HT_{2C}-serotonina; receptor alfa
adrenérgico-\alpha_{1A}, como se muestra
mediante métodos de unión estándar.
Se cultivaron células que expresan de manera
estable los homólogos humanos de los receptores (D_{2L} para
dopamina, 5HT_{2A} y 5HT_{2C} para serotonina, \alpha_{1A}
adrenérgico; clonados y expresados en Hoechst Marion Roussel;
Grandy et al., 1989: Monsma et al., 1993; Schwinn
et al., 1995): se prepararon membranas celulares y se
mantuvieron congeladas hasta el momento de su utilización (Kongsamut
et al., 1996). La relevancia de estos sitios de unión se ha
tratado ampliamente en la literatura (véase por ejemplo: Carlsson y
Carlsson, 1990; Creese y col., 1976; Gorman y Vargas, 1995; Meltzer
y col., 1989). Todos los parámetros de unión se optimizaron en el
Hoechst Marion Roussel; se determinaron las K_{d}S de los ligandos
usando tanto un análisis de saturación (Scatchard) como un
análisis cinético (velocidades de asociación y disociación). Cada
lote de membranas se validó comprobando las K_{d} de los
ligandos, y el orden de rango de potencia de los compuestos
estándar seleccionados. Los ensayos del receptor 5HT_{2A} para
serotonina y del receptor D_{2L} para dopamina se llevaron a cabo
a 37ºC en un tampón de Tris que contenía sales (Tampón de Tris 50
mM, pH 7,7; NaCl 120 mM; KCl 5 mM; CaCl_{2} 2 mM; MgCl_{2} 1
mM), mientras que los ensayos del receptor
5-HT_{2C} para serotonina y del receptor
\alpha1A adrenérgico usaron un tampón diferente sin sales (Tris 50
mM, CaCl_{2} 4 mM y ascorbato al 1%, pH 7,4). Varios de los
parámetros de unión (ligando, concentración del ligando, tiempos de
incubación, k_{d}s del ligando, agente de desplazamiento para
definir la unión específica y la línea celular/tisular utilizada)
se encuentran resumidos en la tabla que aparece más abajo (Closse y
col., 1983; Hall y col., 1990; Leysen y col., 1977).
Las membranas se sometieron a una descongelación
rápida y se diluyeron hasta una concentración apropiada (entre 20
\mug - 150 \mug de proteína/punto analizado, dependiendo del
nivel de expresión del receptor) en tampón de Tris y se
homogeneizaron. Las placas de ensayo se incubaron a 37ºC en un
incubador durante los tiempos indicados. El ensayo se detuvo
mediante filtración rápida y lavado (15 ml de tampón de Tris 0,05 M
enfriado en hielo, pH 7,7) a través de placas Unifilter GFB
de Packard (previamente empapadas en polietilenimina al 0,5%)
usando un aparato colector de células Tomtec Cell Harvestor
de 96 pocillos. Se añadió cóctel de centelleo Microscint (40
\mul) y se midieron las cuentas de las placas de filtración en un
contador de centelleo Packard Top Count. Se analizaron los
datos para determinar las Ki de los compuestos de interés (Prusoff y
Cheng, 19). Tabla: Parámetros de unión a los receptores. Todos los
análisis de Scatchard con los ligandos indicados más abajo
mostraron un único sitio: se asumió que el desplazamiento de los
ligandos correspondía a desplazamientos en un sitio único.
1. Carlsson. M., Carlsson. A.
Interactions between glutamatergic and monoaminergic systems within
the basal ganglia- implications for schizophrenia and Parkinson's
disease. Trends Neural Sci 13: 272-276,
1990.
2. Closse, A.M.
[^{3}H]Mesulergine, a selective ligand for 5HT_{2}
receptors. Life Sci. 32: 2485-2495,
1983.
3. Creese, I., Burt, D.R.,
Snyder S.H. Dopamine receptor binding predicts clinical anda
pharmacological potencies lf antischizophrenic drudg. Science
192: 481-483, 1976.
4. Grandy, D.K., Marchionni, M.A.,
Makam. H., Stofko, R.E., Alfano, M.
Frothingham, L., Fischer, J.B.,
Burke-Howie, KJ., Bunzow, J.R.,
Server, A.C. and Civelli. O. Cloning of the cDNA and
gene for a human D_{2} dopamine receptor. Proc. Nat. Acad.
Sci. U.S.A. 86: 9762-9766. 1989.
5. Hall. H., Wedel, I.,
Halldin, C., Kopp, J & Farde, L. Comparison
of the in vitro Receptor Binding Properties of
N-[^{3}H]Methylspiperone and [^{3}H]raclopride to
Rat and Human Brain Membranes. J. Neurochem. 55:
2048-2057, 1990.
6. Kongsamut, S., Roehr. J.E.,
Cai, J., Hartman, H.B., Weissensee. P.,
Kerman. L.L. Tang, L. & Sandrasagra. A.
Iloperidone binding to human and rat dopamine and serotonin
receptors. Eur J Pharmacol 317: 417-423,
1996.
7. Leysen, J.E., Gommeren, W.
& Laduron, P.M. Spiperone: A ligand of choice for
neuroleptic receptors. Biochem. Pharmacol. 27:
307-328 (1977).
8. Meltzer, H.Y. Clinical studies on the
mechanism of action of clozapine: the
dopamine-serotonin hypothesis of schizophrenia.
Psychopharmacol 99: S18-S27, 1989.
9. Monsma, F.J., Jr, Shen,
Y., Ward, R.P., Hamblin, M.W. & Sibley,
D.R. Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high
affinity for tricyclic psychotropic drugs. Molec. PharmacoL
43: 320-327, 1993.
10. Schmidt, C., Sorensen S.M.,
Kehne, J.H., Carr, A.A. & Palfreyman, M.G.
The role of 5HT_{2A} receptors in antipsychotic activity. Life
Sci. 56: 2209-2222, 1995.
11. Schwinn, D.A, Johnston, G.I.,
Page, S.O., Mosley, M.J., Wilson, K.H.,
Worman, N.P., Campbell, S., Fidock, M.D.,
Fumess, L.M., Parry-Smith, D.J., et
al. Cloning and pharmacological characterization of human
alpha-1 adrenergic receptors: sequence corrections
and direct comparison with other species homologues. J.
Pharmacol. Exp. Ther. 272: 134-142,
1995.
12. Vargas, H.M.& Gorman, A.J.
Vascular alpha-1 adrenergic receptor subtypes in the
regulation of arterial pressure. Life Sci. 57:
2291-2308, 1995.
Los compuestos de esta invención son capaces de
cruzar la barrera hematoencefálica (BBB) (del inglés,
" Blood Brain Barrier") como se
demuestra por su capacidad para penetrar a través de membranas de
una monocapa de células endoteliales de los microvasos de cerebro
bovino, que es un modelo in vitro de la permeabilidad de la BBB.
El procedimiento se realizó según: Kenneth L.
Audus y col., Brain Microvessel Endothelial Cell Culture System
(Capítulo 133) págs. 239-258. En Models for
Assessing Drug Absorption and Metabolism, Ronald T. Borchardt
et al. eds., Plenum Press, New York 1996. Los
compuestos que se han de ensayar se procesan en dos concentraciones
diferentes (5,4 \muM y 16 \muM) y el coeficiente de
permeabilidad aparente se expresa como P_{app} en cm/s, y los
valores se expresan en forma de media ± desviación estándar.
Claims (30)
1. Un compuesto de la Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
o sus sales o enantiómeros
farmacéuticamente
aceptables.
2. Un método para elaborar el compuesto de la
Fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables,
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende las etapas
de:
a) hacer reaccionar un fenol protegido del
compuesto 7, en el que R_{1} es Si(R_{4})_{3} y
R_{4} es un alquilo(C_{1}-C_{4}), con
un alquil-litio en un disolvente etéreo:
\vskip1.000000\baselineskip
y con una
piperidino-amida N-protegida
8:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R_{2} es un aralquilo,
alquilo(C_{1}-C_{2}) o COOR_{5} y
R_{5} es un alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo
o aralquilo, para producir el compuesto
9;
b) desproteger el nitrógeno para
producir el compuesto
10;
c) hacer reaccionar el compuesto 10
con el compuesto
11:
en el que X es un grupo lábil
adecuado, en presencia de una base orgánica y de un disolvente polar
aprótico, para producir el compuesto
12;
d) hacer reaccionar el compuesto 12
con un agente de desililación adecuado para producir el compuesto
13;
\newpage
e) hacer reaccionar el compuesto 13
con un agente sulfatante adecuado en un disolvente orgánico para
obtener el compuesto
14;
f) hacer reaccionar el compuesto 14
con un agente reductor adecuado en un disolvente prótico para
obtener el compuesto
15;
g) opcionalmente hacer reaccionar
el compuesto 15 con un ácido orgánico o inorgánico para obtener una
sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable.
3. Un compuesto de la Fórmula II:
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
4. Un método para elaborar el compuesto de la
Fórmula II o sus sales farmacéuticamente aceptables,
que comprende las etapas
de:
a) hacer reaccionar el compuesto 2 desprotegido,
en el que Pg indica un grupo protector adecuado, con un bicarbonato
alcalino en un disolvente prótico acuoso
para producir el compuesto
3;
b) hacer reaccionar el compuesto 3
con un agente sulfatante adecuado en un disolvente orgánico para
producir el compuesto
4;
c) desproteger el compuesto 4 con
un carbonato alcalino en un disolvente prótico acuoso para obtener
el compuesto 5;
y
d) opcionalmente hacer reaccionar
el compuesto 5 con un ácido orgánico o inorgánico para obtener una
sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable.
5. Un compuesto de la Fórmula III:
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
6. Un método para elaborar el compuesto de la
Fórmula III o sus sales farmacéuticamente aceptables,
que comprende las etapas
de:
a) hacer reaccionar el compuesto 2 desprotegido,
en el que Pg indica un grupo protector adecuado, con un bicarbonato
alcalino en un disolvente prótico acuoso
para producir el compuesto
3;
b) hacer reaccionar el compuesto 3
con un agente sulfatante adecuado en un disolvente orgánico para
producir el compuesto
4;
c) desproteger el compuesto 4 con
un carbonato alcalino en un disolvente prótico acuoso para obtener
el compuesto 5;
y
d) opcionalmente hacer reaccionar
el compuesto 5 con un ácido orgánico o inorgánico para obtener una
sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable.
7. Un compuesto de la Fórmula V,
un estereoisómero, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, en el
que
R_{1} es H, Si(R_{4})_{3} o
un
CO-alquilo(C_{1}-C_{6}),
en el que R_{4} es un alquilo,
R_{2} es un aralquilo opcionalmente
sustituido, COOR_{5} o H,
en el que aralquilo opcionalmente sustituido se
refiere a un resto adecuadamente sustituido con uno, dos o tres
sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente
entre H, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}),
CF_{3}, alcoxi(C_{1}-C_{6}) o
hidroxi,
R_{5} es un
alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo o
aralquilo,
Q is C=O o CHOR_{6},
en el que R_{6} es H o
CO-alquilo(C_{1}-C_{6}),
con la condición de que el compuesto de la
Fórmula Va
esté
excluido.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que R_{1} es Si(R_{4})_{3}, Q es C=O y R_{2}
es COOR_{5}, H o un aralquilo opcionalmente sustituido.
9. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que R_{1} es H o
CO-alquilo(C_{1}-C_{6}),
Q es CHOR_{6}, R_{2} es un aralquilo opcionalmente sustituido y
R_{6} es
CO-alquilo(C_{1}-C_{6}).
10. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que el aralquilo opcionalmente sustituido es un feniletilo
opcionalmente sustituido.
11. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que el compuesto es el éster ter-butílico del ácido
4-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxi-benzoil)-piperidin-1-carboxílico.
12. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que el compuesto es
4-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxi-benzoil)-piperidina.
13. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que el compuesto es
{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(2-metoxi-3-triisopropisilaniloxi-fenil)-metanona.
14. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que el compuesto es el éster
(3-acetoxi-2-metoxi-fenil)-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-metílico
del ácido acético.
15. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que el compuesto es el éster
{1-[2-(4-fluorofenil)-etil]-piperidin-4-il}-(3-hidroxi-2-metoxi-fenil)-metílico
del ácido acético.
16. Un método para aislar un compuesto de la
fórmula I o sus enantiómeros a partir de una muestra apropiada, que
comprende las etapas de:
a) obtener la muestra procedente de
un paciente, paciente al que se le ha administrado una cantidad
terapéuticamente suficiente de
(+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol,
y
b) preparar opcionalmente la muestra para el
aislamiento del compuesto de la Fórmula I o de sus enantiómeros,
y
c) aislar el compuesto de la Fórmula I o al
menos uno de los enantiómeros a partir de la muestra.
17. Un método según la reivindicación 16, en el
que la muestra es plasma u orina y el aislamiento se hace mediante
cromatografía.
\newpage
18. Un método para aislar el
mono-(+)-[3-({1-[2-(4-fluoro-fenil)etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenil]éster
del ácido sulfúrico a partir de una muestra apropiada, que comprende
las etapas de:
a) obtener la muestra procedente de un paciente,
paciente al que se le ha administrado una cantidad terapéuticamente
suficiente de
(+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol,
y
b) preparar opcionalmente la muestra para el
aislamiento del
mono-(+)-[3-({1-[2-(4-fluoro-fenil)etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenil]éster
del ácido sulfúrico, y
c) aislar el
mono-(+)-[3-({1-[2-(4-fluoro-fenil)etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenil]éster
del ácido sulfúrico a partir de la muestra.
19. Un método para aislar el
mono-(-)-[3-({1-[2-(4-fluoro-fenil)etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenil]éster
del ácido sulfúrico a partir de una muestra apropiada, que comprende
las etapas de:
a) obtener la muestra procedente de un paciente,
paciente al que se le ha administrado una cantidad terapéuticamente
suficiente de
(-)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol,
y
b) preparar opcionalmente la muestra para el
aislamiento del
mono-(-)-[3-({1-[2-(4-fluoro-fenil)etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenil]éster
del ácido sulfúrico, y
c) aislar el
mono-(-)-[3-({1-[2-(4-fluoro-fenil)etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenil]éster
del ácido sulfúrico a partir de la muestra.
20. Un compuesto según una o más de las
reivindicaciones 1, 3 y 5, para usar como compuesto
farmacéuticamente activo.
21. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1, 3 y 5 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. Un compuesto según una o más de las
reivindicaciones 1, 3 y 5, para usar en el tratamiento de afecciones
tratables antagonizando los efectos de la serotonina en el receptor
5HT_{2a} en un paciente.
23. Un compuesto según una o más de las
reivindicaciones 1, 3 y 5, para el uso en el tratamiento estados
patológicos seleccionados entre el grupo que consiste en
esquizofrenia, ansiedad, angina de pecho variante, anorexia
nerviosa, fenómeno de Raynaud, claudicación intermitente,
fibromialgia, vasoespasmos coronarios o periféricos, arritmias
cardíacas, enfermedad trombótica, síntomas extrapiramidales,
depresión, trastorno bipolar, trastornos
obsesivo-compulsivos, insomnio y apnea del
sueño.
24. Un compuesto según una o más de las
reivindicaciones 1, 3 y 5, para el uso en el tratamiento de la
esquizofrenia.
25. Un compuesto según una o más de las
reivindicaciones 1, 3 y 5, para el uso en el tratamiento de la
fibromialgia.
26. Un compuesto según una o más de las
reivindicaciones 1, 3 y 5, para el uso en el tratamiento de síntomas
extrapiramidales.
27. Un compuesto según una o más de las
reivindicaciones 1, 3 y 5, para el uso en el tratamiento de la
depresión.
28. Un compuesto según una o más de las
reivindicaciones 1, 3 y 5, para el uso en el tratamiento de del
trastorno bipolar.
29. Un compuesto según una o más de las
reivindicaciones 1, 3 y 5, para el uso en el tratamiento del
insomnio.
30. Un compuesto según una o más de las
reivindicaciones 1, 3 y 5, para el uso en el tratamiento de la apnea
del sueño.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35470499A | 1999-07-16 | 1999-07-16 | |
| US354704 | 1999-07-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2276688T3 true ES2276688T3 (es) | 2007-07-01 |
Family
ID=23394565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00947304T Expired - Lifetime ES2276688T3 (es) | 1999-07-16 | 2000-07-13 | Ester mono-(3-((1-(2-(4-fluoro-fenil)-etil)-piperidin-4-il)-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenilico) de acido sulfurico. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1202967B1 (es) |
| JP (1) | JP2003505374A (es) |
| KR (1) | KR100737718B1 (es) |
| AR (1) | AR024762A1 (es) |
| AT (1) | ATE348807T1 (es) |
| AU (1) | AU769484B2 (es) |
| BR (1) | BR0012477A (es) |
| CA (1) | CA2374635C (es) |
| CY (1) | CY1107658T1 (es) |
| DE (1) | DE60032489T2 (es) |
| DK (1) | DK1202967T3 (es) |
| ES (1) | ES2276688T3 (es) |
| HU (1) | HUP0202297A3 (es) |
| IL (2) | IL147310A0 (es) |
| MX (1) | MXPA02000444A (es) |
| NO (1) | NO324177B1 (es) |
| NZ (1) | NZ516286A (es) |
| PL (1) | PL353749A1 (es) |
| PT (1) | PT1202967E (es) |
| WO (1) | WO2001005764A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200200101B (es) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5169096A (en) * | 1985-07-02 | 1992-12-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-aralkyl-piperidine-methanol derivatives |
| JP2869512B2 (ja) * | 1990-06-01 | 1999-03-10 | メレルダウファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | （＋）―α―（２，３―ジメトキシフェニル）―１―［２―（４―フルオロフェニル）エチル］―４―ピペリジンメタノール |
| US5618824A (en) * | 1994-03-09 | 1997-04-08 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Treatment of obsessive-compulsive disorders with 5-HT2 antagonists |
-
2000
- 2000-07-13 DK DK00947304T patent/DK1202967T3/da active
- 2000-07-13 DE DE60032489T patent/DE60032489T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-13 MX MXPA02000444A patent/MXPA02000444A/es active IP Right Grant
- 2000-07-13 HU HU0202297A patent/HUP0202297A3/hu unknown
- 2000-07-13 PT PT00947304T patent/PT1202967E/pt unknown
- 2000-07-13 IL IL14731000A patent/IL147310A0/xx active IP Right Grant
- 2000-07-13 BR BR0012477-0A patent/BR0012477A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-07-13 WO PCT/US2000/019065 patent/WO2001005764A2/en active IP Right Grant
- 2000-07-13 PL PL00353749A patent/PL353749A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-07-13 AU AU60939/00A patent/AU769484B2/en not_active Ceased
- 2000-07-13 AT AT00947304T patent/ATE348807T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 ES ES00947304T patent/ES2276688T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-13 KR KR1020027000670A patent/KR100737718B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 EP EP00947304A patent/EP1202967B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-13 JP JP2001511425A patent/JP2003505374A/ja active Pending
- 2000-07-13 CA CA002374635A patent/CA2374635C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-13 NZ NZ516286A patent/NZ516286A/xx unknown
- 2000-07-17 AR ARP000103646A patent/AR024762A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-12-25 IL IL147310A patent/IL147310A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-04 ZA ZA200200101A patent/ZA200200101B/xx unknown
- 2002-01-15 NO NO20020213A patent/NO324177B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-13 CY CY20071100192T patent/CY1107658T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2003505374A (ja) | 2003-02-12 |
| KR100737718B1 (ko) | 2007-07-11 |
| CY1107658T1 (el) | 2013-04-18 |
| KR20020042619A (ko) | 2002-06-05 |
| CA2374635C (en) | 2007-04-17 |
| DE60032489T2 (de) | 2007-10-11 |
| MXPA02000444A (es) | 2002-07-02 |
| WO2001005764A3 (en) | 2001-10-04 |
| ATE348807T1 (de) | 2007-01-15 |
| IL147310A (en) | 2007-10-31 |
| DE60032489D1 (de) | 2007-02-01 |
| HUP0202297A2 (en) | 2002-10-28 |
| WO2001005764A2 (en) | 2001-01-25 |
| EP1202967B1 (en) | 2006-12-20 |
| DK1202967T3 (da) | 2007-04-10 |
| AU6093900A (en) | 2001-02-05 |
| EP1202967A2 (en) | 2002-05-08 |
| PL353749A1 (en) | 2003-12-01 |
| NO20020213D0 (no) | 2002-01-15 |
| NO20020213L (no) | 2002-02-22 |
| IL147310A0 (en) | 2002-08-14 |
| NZ516286A (en) | 2004-03-26 |
| ZA200200101B (en) | 2003-06-25 |
| AU769484B2 (en) | 2004-01-29 |
| CA2374635A1 (en) | 2001-01-25 |
| BR0012477A (pt) | 2002-04-02 |
| PT1202967E (pt) | 2007-02-28 |
| AR024762A1 (es) | 2002-10-23 |
| HUP0202297A3 (en) | 2010-01-28 |
| NO324177B1 (no) | 2007-09-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100567950B1 (ko) | 환상 아미노화합물 | |
| ES2291293T3 (es) | Nuevos derivados amida ciclicos. | |
| MX2008015638A (es) | Acidos fenil aceticos sustituidos como antagonistas de dp-2. | |
| CN102199163A (zh) | 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途 | |
| CN104540817B (zh) | 作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的用杂环取代的1，3‑二氢‑2h‑苯并咪唑‑2‑酮衍生物 | |
| TWI803570B (zh) | 含氮雜環醯胺化合物以及其醫藥用途 | |
| CA3036195A1 (en) | Di-substituted pyrazole compounds for the treatment of diseases | |
| ES2302254T3 (es) | Derivados de la arilpiperazina y su utilizacion como ligandos selectivos del receptor d3 de la dopamina. | |
| ES2408961T3 (es) | Derivados de amidas del ácido 3-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico como agentes para aumentar el colesterol HDL. | |
| AU2020287599B2 (en) | Pyrrolidine compounds | |
| ES2276688T3 (es) | Ester mono-(3-((1-(2-(4-fluoro-fenil)-etil)-piperidin-4-il)-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenilico) de acido sulfurico. | |
| US6465490B1 (en) | Sulfuric acid mono-[3({1-[2-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-piperidin-4-yl}-hydroxy-methyl)-2-methoxy-phenyl]ester | |
| EA022043B1 (ru) | Сульфоновые соединения в качестве лигандов 5-htрецептора | |
| TW200424188A (en) | Isoquinoline compound and pharmaceutical use thereof | |
| ES2301979T3 (es) | Derivados de 4-(2-fenilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina como inhibidores de la reabsorcion de serotonina. | |
| TWI640522B (zh) | 吲嗪類衍生物、組合物及使用方法 | |
| CN104884436A (zh) | 新的苯并氮杂衍生物及其医药用途 | |
| WO2022063333A1 (zh) | 一种嘧啶甲酰胺类化合物及其应用 | |
| JPH11315020A (ja) | 環状アミン誘導体を含有する医薬 | |
| CN103626694A (zh) | 不饱和环胺衍生物、其制备方法及其医药用途 | |
| CN102471326B (zh) | 硫杂苯并薁丙酸衍生物的制备方法 |