PT1202967E - Éster mono-[3-({1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenílico] do áçido sulfúrico - Google Patents

Éster mono-[3-({1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenílico] do áçido sulfúrico Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO "ÉSTER MONO-[3-({1-[2-(4-FLUORO-FENIL)-ETIL]-PIPERIDIN-4-IL}-HIDROXI-METIL)-2-METOXI-FENÍLICO] DO ÁCIDO SULFÚRICO"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um novo composto, seu método de preparação, seu método de utilização e seus intermediários. É um composto farmaceuticamente activo, útil como um antagonista de serotonina no receptor 5HT2a- É útil no tratamento de estados e doenças, tais como esquizofrenia, ansiedade, angina variante, anorexia nervosa, fenómeno de Raynaud, claudicação intermitente, espasmos dos vasos coronários ou periféricos, fibromialgia, arritmias cardiacas, doença trombótica, controlo dos sintomas extrapiramidais associados com a terapêutica neuroléptica, distúrbios depressivos e bipolares, distúrbios obsessivo-compulsivos, insónia e apneia do sono.
ANTECENDENTES DA INVENÇÃO 0 (+)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol tem a seguinte estrutura: 1
É um novo composto farmaceuticamente activo no tratamento de estados e doenças, útil como um antagonista de serotonina no receptor 5HT2a e, como tal, é útil numa variedade de tratamentos, tais como esquizofrenia, ansiedade, angina variante, anorexia nervosa, fenómeno de Raynaud, claudicação intermitente, espasmos dos vasos coronários ou periféricos, fibromialgia, arritmias cardíacas, doença trombótica, controlo dos sintomas extrapiramidais associados com a terapêutica neuroléptica, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios obsessivo-compulsivos, insónia e apneia do sono. O a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol foi genericamente descrito na Patente U.S. N° 5169096, concedida em 8 de Dezembro de 1992. Depois disso, o (+)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol foi descrito na Patente U .S. N° 5134149, concedida em 28 de Julho de 1992. As Patente U.S. N° 5700813, concedida em 23 de Dezembro de 1997, Patente U.S. N° 5700812, concedida em 23 de Dezembro de 1997, Patente U.S. N° 5561144, concedida em 1 de Outubro de 1996, Patente U.S. N° 5721249 concedida em 23 de Fevereiro de 1998 e Patente U.S. N° 5874445 concedida em 23 de Fevereiro de 1999, descrevem a utilização de ( + )-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2 - (4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol como antagonistas do receptor 5HT2a no tratamento de vários estados de doença, como descrito acima. Outras Patentes U.S. que descrevem a utilização de espécies 2 genéricas no tratamento de vários estados de doença, são as Patentes U.S. N° 4783471; 4877798; 4908369; 4912117; 5021428; 5106855; 5618824 e Patente U.S. N° 5478846 que divulgam de forma genérica intermediários.
Constatou-se que o composto da presente invenção é um metabolito activo de (+)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol devido à sua capacidade em actuar como um antagonista no receptor 5HT2a e representa o principal metabolito de (+)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol encontrado no plasma. A versão não sulfatada da presente invenção, (+)-a-(3-hidroxi-2-metoxifenil)-1-(2-(4-fluorofenil)etil)-4-piperidinametanol também é um metabolito de (+)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, como descrito em Heath, T.G. et al. J. Am. Soc. Mass Spectrom. (1997), 8(4), 371-379 e
Scott, D. et al. J. Pharm. Biomed. Anal. (1998), 17(1), 17. Apesar da presente invenção ser um conjugado monossulfatado de ( + )-a- (3-hidroxi-2-metoxifenil)-1-(2-(4-fluorofenil)etil) -4-piperidinametanol, de acordo com ensaios descritos a seguir, constatou-se, de forma inesperada, que atravessa a barreira hematoencefálica e, assim, pode ser útil no tratamento de estados ou doenças do sistema nervoso central que são tratadas por antagonização dos efeitos de serotonina no receptor 5HT2a· É um objectivo da presente invenção proporcionar um composto útil no tratamento de uma variedade de doenças ou estados. Este composto deve ter um perfil de ligação (afinidade ou falta de afinidade para receptores específicos) que permite actividade terapêutica sem efeitos secundários inconvenientes. Por exemplo, demasiada afinidade para o receptor alfa 1 pode resultar em hipotensão ortostática e sedação. Demasiada 3 afinidade para o receptor de dopamina 2 (D2) pode resultar em hiperprolactinemia, efeitos secundários extrapiramidais (EPS) e discinesia tardia. Além disso, de um modo preferido, a presente invenção deve atravessar a barreira hematoencefálica de modo a ser activa face a doenças ou estados que afectam o sistema nervoso central. A presente invenção soluciona estes problemas por possuir um perfil de ligação eficaz suficiente para tratar determinadas doenças ou estados, sem efeitos secundários significativos, e trata determinadas doenças ou estados do sistema nervoso central.
SUMÁRIO DA PRESENTE INVENÇÃO
A presente invenção é um composto de Fórmula I, II ou III
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ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e métodos para a preparação dos referidos compostos. A presente invenção também compreende uma composição farmacêutica compreendendo os compostos de fórmula I, II ou III e um veiculo farmaceuticamente aceitável, e um composto de fórmula I, II ou III para utilização no tratamento de um doente para doenças de esquizofrenia, ansiedade, angina variante, anorexia nervosa, fenómeno de Raynaud, claudicação intermitente, espasmos dos vasos coronários ou periféricos, fibromialgia, arritmias cardíacas, doença trombótica e no controlo dos sintomas extrapiramidais associados com terapêutica neuroléptica, distúrbios depressivos e bipolares, distúrbios obsessivo-compulsivos, insónia e apneia do sono, por administração de um composto de fórmula I, II ou III. Além disso, a presente invenção também compreende um intermediário, e métodos de preparação das versões não solvatadas dos compostos acima. A presente invenção também compreende recolher (isolar) os compostos de interesse a partir de uma amostra recolhida de um doente. 5 DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA PRESENTE INVENÇÃO (1) "Sal farmaceuticamente aceitável" significa um sal de adição de ácido ou um sal de adição de base, que é compatível com o tratamento de doentes para a utilização pretendida. "Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" é um sal de adição de ácido orgânico não tóxico dos compostos base, representados pela Fórmula I, II ou III, ou qualquer dos seus intermediários. Alguns exemplos de ácidos inorgânicos, que formam sais adequados, incluem ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfórico, e sais de ácido de metal, tais como mono-hidrogeno-ortofosfato de sódio e hidrogenossulfato de potássio. Os ácidos orgânicos ilustrativos, que formam sais adequados, incluem os ácidos mono-, di- e tricarboxílicos. Exemplos dos referidos ácidos são ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzóico, hidroxibenzóico, fenilacético, cinâmico, salicílico, 2-fenoxibenzóico, p-toluenossulfónico e ácidos sulfónicos, tais como ácido metanossulfónico e ácido 2-hidroxietanossulfónico. Os referidos sais podem estar numa forma hidratada ou praticamente anidra. Em geral, os sais orgânicos hidrófilos de adição de ácido, em comparação com as suas formas de base livre, demonstram geralmente pontos de fusão mais elevados. "Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis" significa sais de adição de base, orgânicos ou inorgânicos, não tóxicos, dos compostos de Fórmula (I) , ou qualquer dos 6 seus intermediários. Os exemplos são hidróxidos de metal alcalino ou alcalino-terroso, tais como sódio, potássio, cálcio ou aminas orgânicas, tais como metilamina, trimetilamina e picolina. (2) "Doente" significa um animal de sangue quente, tais como, por exemplo, rato, murganho, cão, gato, cobaio e primatas, tal como um humano. (3) "Tratar" ou "tratamento" significa evitar ou aliviar sintomas, eliminar a causa dos sintomas, numa base temporária, ou evitar ou retardar o aparecimento de sintomas da doença ou estado designado. (4) "Quantidade terapeuticamente suficiente" significa uma quantidade do composto que é eficaz no tratamento da doença ou estado designado. (5) "Quantidade suficiente para antagonizar os efeitos da serotonina no receptor 5HT2a" significa uma quantidade do composto que é eficaz na antagonização dos efeitos da serotonina no receptor 5HT2A. (6) "Administrar ou administração" significa uma via adequada para proporcionar uma quantidade terapeuticamente suficiente de fármaco a um doente. Exemplos de vias adequadas são oral, bucal, sublingual, parentérica, intravenosa e tópica, incluindo uma administração tópica por adesivo. Além disso, isto também significa proporcionar um pró-fármaco ao doente de modo a produzir o composto de interesse no local de acção no corpo. Por exemplo, o pró-fármaco ( + )-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2- 7 (4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol é administrado ao doente para proporcionar, pelo menos, o composto éster mono-(+)—[3—({1—[2—(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenilico] do ácido sulfúrico e, possivelmente, o seu enantiómero (-). (7) "Esquizofrenia" significa um estado em que um doente padece de uma perturbação mental que dura, pelo menos, 6 meses e inclui 1 mês de sintomas de fase activa, tal como dois ou mais dos seguintes: delírios, alucinações, discurso desorganizado, comportamento grandemente desorganizado ou catatónico e sintomas negativos. (8) "Ansiedade" significa um estado em que um doente padece de apreensão de medo e receio acompanhado de agitação, tensão, taquicardia e dispneia, não ligado a um estímulo claramente identificável. (9) "Angina variante" significa um estado em que o doente padece de espasmos dos vasos coronários, que produzem as dores de peito associadas com angina. Estes espasmos dos vasos ocorrem normalmente quando o doente está em repouso. (10) "Anorexia nervosa" significa um estado em que um doente se recusa a manter uma peso corporal minimamente normal e está extremamente receoso de aumentar de peso, e exibe uma perturbação significativa na percepção da forma ou tamanho do seu corpo. (11) "Fenómeno de Raynaud" significa um estado em que o doente sofre de um espasmo das artérias dos dedos, com empalidecimento e dormência ou dor nos dedos, frequentemente despoletada pelo frio. (12) "Claudicação intermitente" significa um estado em que o doente padece, devido a isquemia dos músculos, de ataques de coxeadura e dor, provocado pelo acto de andar, sobretudo nos músculos da barriga da perna; no entanto, a condição pode ocorrer em outros grupos musculares. (13) "Espasmos dos vasos coronários ou periféricos" significa um estado em que o doente padece de contracção e hipertonia dos revestimentos musculares dos vasos sanguíneos cardíacos ou periféricos. (12) "Fibromialgia" significa um estado em que o doente padece, de forma crónica, de vários sintomas tais como, por exemplo, dores músculo-esqueléticas generalizadas, dores, fadiga, rigidez matinal e uma perturbação do sono que pode ser caracterizada como uma insuficiência da fase 4 do sono. (13) " Arritmia cardíaca" significa um estado em que o doente padece de qualquer variação no ritmo normal do batimento cardíaco. (14) " Doença trombótica" significa um estado em que o doente padece de um coágulo dentro de um vaso sanguíneo que pode provocar enfarte dos tecidos abastecidos pelo vaso. (15) "Sintomas extrapiramidais" significa um estado em que o doente padece de efeitos secundários da administração de agentes neurolépticos, tais como haloperidol e cloropromazina. Estes efeitos extrapiramidais secundários 9 (EPS) podem englobar síndromes do tipo Parkinson, acatasia e reacções distónicas agudas. (18) "Depressão" significa um estado em gue o doente padece de um estado mental temporário, ou distúrbio mental crónico, caracterizado por sentimentos de tristeza, solidão, desespero, baixa auto-estima e auto-recriminação; os sinais concomitantes incluem atraso psicomotor ou agitação frequente menor, afastamento de contacto social e estados vegetativos, tais como perda de apetite e insónia. (17) "Distúrbio bipolar" significa um estado em que o doente padece de períodos alternados de euforia e depressão. (18) "Distúrbios obsessivo-compulsivos" ou "OCD" significa um estado em que o doente exibe obsessões ou compulsões recorrentes que são graves o suficiente para serem consumidoras de tempo (i. e., durar mais de uma hora por dia) ou provocar angústia acentuada ou deterioração significativa. As obsessões são ideias, pensamentos, impulsos ou imagens persistentes que são experimentadas como sendo incómodas e inapropriadas e que provocam ansiedade ou angústia acentuada. Compulsões são comportamentos repetitivos (e. g., lavar as mãos, pôr em ordem, verificar) ou actos mentais (e. g., rezar, contar, repetir palavras em silêncio) o objectivo do qual é o de evitar ou reduzir a ansiedade ou angústia, não o de proporcionar prazer ou gratificação. (19) "Insónia" significa um estado em que o doente padece de incapacidade em dormir na ausência de impedimentos 10 externos, durante o período em que o sono deveria acontecer normalmente. (20) "Apneia do sono" significa um estado em que o doente padece de uma paragem respiratória durante, pelo menos, 10 segundos ou mais e, normalmente, superior a 20 vezes/hora, provocando desoxigenação sanguínea mensurável. (21) "Veículo farmaceuticamente aceitável" é um solvente, dispersante, excipiente, adjuvante ou outro material não tóxico que é misturado com o agente activo de modo a permitir a formação de uma composição farmacêutica, i. e., uma forma de dosagem de possível administração ao doente. Um exemplo do referido veículo é um óleo farmaceuticamente aceitável normalmente utilizado para administração parentérica. (22) "Enantiómeros" são um par de isómeros que são imagens no espelho entre si e não são sobreponíveis. (23) "Racemato" significa uma combinação de duas espécies enantioméricas. Está desprovido de actividade óptica. (24) "Estereoisómero" é um termo geral para todos os isómeros de moléculas individuais que apenas diferem na orientação dos seus átomos no espaço. Inclui isómeros de imagem no espelho (enantiómeros) , isómeros geométricos (cis/trans) e isómeros de compostos com mais do que um centro quiral que não são imagens no espelho entre si (diastereoisómeros). 11 (25) "Alquilo C1-C4" e "alquilo Ci-Cô" significa um radical hidrocarboneto, de cadeia linear ou ramificada, de um a quatro e de um a seis átomos de carbono. Incluídos no âmbito destes termos estão metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, pentilo, neopentilo, hexilo, e semelhantes. (26) "Aralquilo" significa uma unidade arilo ou diarilo ligada ao resto da molécula por meio de uma ponte de alquileno. Esta ponte de alquileno pode ser de cadeia linear ou ramificada e tem um, dois, três, quatro, cinco ou seis carbonos de comprimento. "Arilo" significa um radical aromático que tem seis átomos num único sistema anelar, tal como fenilo ou um sistema anelar fundido, tais como 1-naftilo, 2-naftilo e semelhantes. 0 grupo arilo ou di-arilo pode estar opcionalmente substituído como aqui descrito. As substituições podem ser nas posições orto, meta ou para, como apropriado. Exemplos de aralquilos preferidos são benzilo, feniletilo, propilfenilo e difenilbutilo. (27) "Opcionalmente substituído" significa que a unidade referida está substituída, como definido aqui, pelos mesmos ou diferentes substituintes, i. e., independentemente seleccionados do grupo de hidrogénio, halogéneo (flúor, cloro, iodo ou bromo), alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, C(=0)H, C(=0) alquilo C1-6, CF3 ou hidroxilo com um, dois ou três substituintes, como adequado para a estrutura. (28) "Pró-fármaco" significa um composto proporcionado a um doente que é então metabolizado, no doente, noutro composto activo. Na presente invenção, o pró-fármaco é 12 (+)-α-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol. (29) "Amostra" significa uma quantidade de plasma, urina ou outro componente do corpo a partir do qual os compostos da presente invenção podem ser encontrados e isolados a partir do mesmo. (30) "Isómeros opticamente activos" são isómeros que rodam o plano da luz polarizada e são designados por (+) ou (-).
Os compostos da invenção podem ser preparados pelas vias de sintese descritas a seguir nos Esquemas ou outros métodos, que podem ser evidentes para os peritos na técnica. Os compostos enantiomericamente puros da invenção podem ser preparados como apresentado no Esquema A. O esquema ilustra a sintese do enantiómero (+); no entanto, como seria evidente para um perito na técnica, partindo do enantiómero (-) apropriado, a sequência apresentada no Esquema A proporcionaria o enantiómero (-) correspondente da invenção.
Esquema A
13
Passo AI: 0 c omp° st o 1, ( + )-a-(3-hidroxi-2-metoxifenil)-1- [2- (4-fluorofenil) et^ U-4-piperidinametanol, um metabolito (+)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- • -, ί λ-niperidinametanol como descrito em Heath, fluorofenil)etil]B ^ T.G. et al. J. Am. Soc. Mass Spectrom. (1997), 8(4), 371-379, e Scott, D. et al. J· Pharm. Biomed. Anal. (1998), 17(1), 17-25, (ver também o Esquema C), é feito reagir com um agente acilante adequado para proporcionar o composto 2 diprotegido, em que Pg é um grupo protector, tais como alquilCi-6Sulf onilo, trifluoroacetilo ou C (=0)alquilo Ci-6. Podem ser utilizados outros grupos protectores, como é conhecido por um perito na técnica. Os grupos podem ser grupos iguais ou diferentes mas, trprcamente, sao iguais. Os agentes acilantes adequados são, por exemplo, anidridos e cloretos ou brometos de ácido, sendo os anidridos preferidos. & reacção é realizada sob condições de acilação correntes, hpm , . , n .. _ conhecidas pelos peritos na técnica. conhecido de 14
Passo Ά2: , o composto 2 diprotegido é
Em seguida hidrolisado, de um modo selectivo, para o fenol 3 monoprotegido. A reacção pode ser realizada num solvente aquoso prótico com um bicarbonato alcalino. Exemplos de solventes aquosos próticos são etanol, metanol, propanol e isopropanol que foram diluídos com diferentes proporções de água. 0 solvente aquoso prótico preferido é metanol aquoso. Exemplos de bicarbonatos alcalinos são bicarbonato de sódio, césio ou potássio, sendo preferido o bicarbonato de sódio. A temperatura reaccional pode variar desde 0 °C até ao ponto de ebulição do solvente. A temperatura preferida é entre 0 °C e a temperatura ambiente.
Passo A3: 0 fenol 3 monoprotegido é convertido no intermediário do monoéster do ácido sulfúrico 4 por reacção do referido fenol monoprotegido com um agente de sulfatação adequado. Os agentes de sulfatação adequados são aqueles compostos capazes de adicionar sulfato na posição desejada. Exemplos de agentes de sulfatação adequados são complexo de trióxido de enxofre e piridina, complexo de trióxido de enxofre e trietilamina, complexo de trióxido de enxofre e dimetilformamida, ácido sulfúrico-diciclo-hexilcarbodiimida, ácido clorossulfónico com ácido ou base, sendo preferido o complexo de trióxido de enxofre e piridina. A reacção é realizada num solvente orgânico apropriado. Exemplos de solventes orgânicos apropriados são benzeno, tolueno, acetonitrilo, dimetilformamida, diclorometano e clorofórmio. 0 solvente preferido é acetonitrilo. A temperatura reaccional pode variar desde a temperatura ambiente até ao ponto de ebulição do solvente, é preferida a temperatura de cerca de 45 °C. 15
Passo A4: De um modo preferido, sem isolamento do éster do ácido sulfúrico 4, é feito reagir in situ com um carbonato de metal alcalino, tais como carbonato de sódio, potássio ou césio, de preferência carbonato de potássio, num solvente prótico aquoso, tal como metanol-água para proporcionar o éster do ácido sulfúrico-álcool 5. A temperatura reaccional pode variar desde a temperatura ambiente até ao ponto de ebulição do solvente, e preferido o ponto de ebulição do solvente. , 4__ de 15, também 0 Esquema B ilustra a síntese do racemaro conhecido como Fórmula I.
Esquema B
16
Passo 7 13 HS0,0
15
Passo BI:
Gui η da Aldrich ívelreagente Para m0do preferido, rmc 7. Os halogenetos de tr. c0l, o composto 6, dispon feito reagir com um Όθ protector adequado, de um proporcionar um grup 0 derivado +-ri alguilsililo adequado para forma, um halogeneto de tu .ialquilsililo
Chemical Compary' monome toxissililéter fenólico adequados são compostos que irão reagir com um oxigénio para produzir um composto em que Ri - Si(R4)3 e R4 é a q ' por exemplo, cloreto de t butildimetilsililo e sendo preferido o cloreto cloreto de de
triisopropilsililo, triisopropilsililo. 0 objectivo do substituinte sililo (Ri) , além de proteger o oxigénio fenólico, também é o de inibir a abstracção do hidrogénio aromático que está adjacente (orto) ao substituinte ORx, quando o composto é tratado com uma base forte. Consequentemente, na reacção do referido composto com uma base forte, o hidrogénio aromático orto, relativamente ao substituinte metoxilo, é abstraído regiosselectivamente. A referida estraiác^ „ . . dtegia for antenormente invocada por B. Trost et al., Tetrahedron Lett., 1985, 26, 123-126 e J j T , al. Synthetic Cn „ , n J' Landl' et Commun., 1991, 21, 167-171. A reacção 17 tipicamente realizada por reacção de um halogeneto de trialquilsililo, na presença de um catalisador nucleófilo adequado, tal como imidazole ou 4-dimetilaminopiridina, sendo preferido o imidazole, num solvente polar aprótico adequado. Exemplos de solventes polares apróticos são dimetilformamida, l-metil-2-pirrolidinona, sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforamida, acetona e acetonitrilo. 0 solvente preferido é dimetilformamida. A reacção pode realizar-se à temperatura desde 0 °C até à temperatura ambiente, sendo preferida a temperatura ambiente.
Passo B2: Em seguida, o derivado sililo 7 é feito reagir com um alquilCi-4 lítio, tais como n-butil-, sec-butil- ou t-butil-litio, sendo preferido o n-butil-lítio, num solvente etéreo, tais como éter dietilico, tetra-hidrofurano ou dimetoxietano, sendo o solvente preferido o tetra-hidrofurano. Isto resulta na formação regiosselectiva do anião. A adição de um adequado derivado 8 da amida de Weinreb de piperidinilo protegido em N, produz a cetona 9. Os grupos N-protectores (R2) adequados são aqueles que serão estáveis sob as condições reaccionais, e exemplos podem ser encontrados em Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edição, Theodora Greene, et al., John Wiley and Sons, Inc. A temperatura reaccional pode variar entre -78 °C e o ponto de ebulição do solvente.
Passo B3: A cetona 9 é desprotegida em N para produzir a aroilpiperidina 10. Os reagentes e condições para realizar a desprotecção irão depender da natureza do substituinte em N e será evidente para um perito na técnica. 18
Passo B4: A reacção de aroilpiperidina 10 com um agente alquilante adequado 11 forma a piperidina alquilada 12. Um agente alquilante adequado é quando X = um grupo abandonante adequado. Um "grupo abandonante adequado" é uma unidade que é deslocada ou removida para a reacção ocorrer. Exemplos de grupos abandonantes adequados são halogéneos, benzenossulfonato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato, sendo preferido o metanossulfonato. A reacção é realizada na presença de uma base orgânica adequada, num solvente polar aprótico. Exemplos de bases orgânicas adequadas são piridina, trietilamina, lutidina e N-etildiisopropilamina, sendo preferida a N-etildiisopropilamina. Exemplos de solventes polares apróticos adequados são acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidinona, sulfóxido de dimetilo e hexametilfosforamida. O solvente preferido é acetonitrilo. A reacção pode ser realizada desde a temperatura ambiente até ao ponto de ebulição do solvente. A temperatura preferida sendo o ponto de ebulição do solvente.
Passo B5: A piperidina 12 alquilada é convertida na hidroxicetona 13 por tratamento com um agente dessililante adequado num solvente etéreo. Um agente dessililante adequado é um composto que remove o grupo protector sililo. Exemplos de agentes dessililantes adequados são tetrafluoreto de amónio, fluoreto de tetra-N-butilamónio e hidrofluoreto de piridina, sendo preferido o fluoreto de tetra-N-butilamónio. Os solventes etéreos adequados são éter dietilico, tetra-hidrofurano ou dimetoxietano, sendo preferido o tetra-hidrofurano. A temperatura reaccional pode variar desde 0 °C até ao ponto de ebulição do solvente, sendo preferida a temperatura ambiente. 19
Passo B6: A hidroxicetona 13 é convertida no intermediário éster 14 do ácido sulfúrico por reacção da referida hidroxicetona com um agente de sulfatação adequado. Os agentes de sulfatação adequados são aqueles compostos capazes de adicionar sulfato na posição desejada. Exemplos são complexo de trióxido de enxofre e piridina, complexo de trióxido de enxofre e trietilamina, complexo de trióxido de enxofre e dimetilformamida, ácido sulfúrico-diciclo-hexilcarbodiimida e ácido clorossulfónico com ácido ou base. 0 reagente complexo de trióxido de enxofre e piridina sendo o preferido. A reacção é realizada num solvente orgânico apropriado para a reacção ocorrer. Exemplos de solventes orgânicos apropriados são benzeno, tolueno, acetonitrilo, dimetilformamida, diclorometano e clorofórmio. O solvente preferido é acetonitrilo. A temperatura reaccional pode variar desde a temperatura ambiente até ao ponto de ebulição do solvente. A temperatura preferida sendo o ponto de ebulição do solvente.
Passo B7: De um modo preferido, sem isolamento, o éster do ácido sulfúrico-cetona 14 é reduzido ao éster 15 do álcool racémico, por um agente redutor adequado. Um agente redutor adequado é um composto que reduz esta cetona no álcool desejado. Exemplos de agentes redutores adequados são boro-hidretos de metal alcalino, tal como boro-hidreto de litio ou sódio, sendo o boro-hidreto de sódio o agente redutor preferido. A reacção é realizada num solvente orgânico prótico apropriado, tais como etanol, isopropanol, propanol ou metanol, sendo o etanol o solvente preferido. A temperatura reaccional pode variar desde 0 °C até ao ponto de ebulição do solvente, sendo preferida a temperatura ambiente. 20 Β8: De um modo opcional, a reacção do composto 15, ou os seus enantiómeros, com um ácido inorgânico ou orgânico capaz de formar um sal farmaceuticamente aceitável.
Noutra forma de realização desta invenção, o método de sintese do intermediário álcool 1 está descrito no Esquema C.
Esquema C
Passo Cl: A benzoilpiperidina 10 do Esquema B é feita reagir com o halogeneto 16 de ácido para obter a cetoamida 17. O substituinte X representa um halogéneo seleccionado de Br, Cl e F, sendo Cl o halogéneo preferido. O substituinte Rx representa o grupo Si(R3)4 e R3 representa alquilo Ci_4. A reacção pode ser 21 realizada em condições que são bem conhecidas por um perito na técnica, por exemplo, num solvente orgânico adequado e na presença de uma base adequada. Exemplos de solventes orgânicos adequados são hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, mesitileno e xilenos; hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, hexano e heptano e éteres alifáticos, tais como éter dietilico e diisopropílico. 0 solvente preferido sendo tolueno. As bases adequadas serão aminas orgânicas terciárias e soluções aquosas de bases inorgânicas. As bases inorgânicas adequadas para utilização na presente invenção, incluem hidróxidos alcalinos, carbonatos alcalinos e bicarbonatos alcalinos. De um modo mais preferido, é uma solução aquosa de um hidróxido alcalino, tal como hidróxido de sódio.
Passo C2; A cetoamida 17 é reduzida para produzir a piperidina-álcool 18 como um racemato, com um agente redutor adequado num solvente orgânico. Os agentes redutores adequados para utilização no método são complexos de borano, hidretos de alumínio, hidretos alcalinos de alumínio, boro-hidretos alcalinos, em particular, na presença de ácidos de Lewis ou orgânicos. 0 agente redutor preferido é o complexo borano-sulfureto de metilo. Os solventes orgânicos que podem ser tipicamente utilizados para a reacção são éter, tetra-hidrofurano, dimetoxietano e tolueno, sendo preferido o tolueno. A temperatura reaccional à qual pode ocorrer a reacção pode variar desde -50 °C até ao ponto de ebulição do solvente. De um modo mais preferido, é uma temperatura de cerca de -30 °C até à temperatura ambiente. 22
Noutra forma de realização, a piperidina-álcool 18 pode ser obtida num estado enantiomericamente enriquecido pela adição de uma quantidade catalítica de uma oxazaborolidina quiral no Passo C2 acima. A utilização dos referidos reaqentes para a redução enantiosselectiva de cetonas foi ilustrada num artigo de revisão por Walbine S. et al., Tetrahedron Assymmetry, 1992, 3, 1475-1504. As oxazaborolidinas quirais adequadas para a reacção são (R) ou (S)-3,3-difenil-l-substituído-pirrolidino[1,2-c]-1,3,2-oxazaboroles e (R) ou (S)-3,3-di-p-naftil-l-substituído-pirrolidino[1,2-c]-1,3,2-oxazaboroles. O catalisador quiral preferido sendo o (R) ou (S)-3,3-difenil-l-metilpirrolidino[1,2-c]-1,3,2-oxazaborole (2-metil-CBS-oxazaborolidina ou metiloxazaborolidina).
Passo C3; Opcionalmente, a piperidina-álcool 18 pode ser desprotegida para produzir o racemato do fenol-álcool 1 por tratamento com um agente dessililante adequado, num solvente orgânico. Um agente dessililante adequado é um composto que remove o grupo protector sililo. Exemplos de agentes dessililantes adequados são tetrafluoreto de amónio, fluoreto de tetra-N-butilamónio e hidrofluoreto de piridina, sendo preferido o tetrafluoreto de amónio. Os solventes orgânicos adequados para a reacção são solventes próticos, tal como álcoois ou solventes etéreos, tal como dialquiléteres. A temperatura reaccional pode variar desde a temperatura ambiente até ao ponto de ebulição do solvente.
Passo C4: Em seguida, a piperidina-álcool 18, como um racemato, ou na forma enantiomericamente enriquecida, pode ser feita reagir com um ácido quiral adequado para dar uma mistura 23 de ésteres diastereoisoméricos 19, em que R3 é um agente de resolução adequado. Um agente de resolução adequado significa uma unidade capaz de separar enantiómeros a partir de um racemato, por formação de ésteres diastereoisoméricos. Alguns exemplos de agentes de resolução adequados são ácido (R) ou (S) mandélico, ácido acetilmandélico, ácido a-metoxifenilacético, ácido cx-metoxi-oí- (trifluorometil)-fenilacético, ácido -2-(6-metoxi-2-naftil)-propiónico, ácido ω-canfânico, anidrido do ácido trans-1,2-ciclo-hexanodicarboxílico e ácido 5-oxo-2-tetra-hidrofuranocarboxílico, como descrito em Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel et al., John Wiley & Sons, Inc. 0 agente de resolução preferido é o ácido (R) ou (S) α-metoxifenilacético. Tipicamente, a reacção é realizada num solvente orgânico, na presença de um promotor de acoplamento, tal como diciclo-hexilcarbodiimida ou carbonildiimidazole e de um catalisador nucleófilo, tal como imidazole ou 4-dimetilaminopiridina. 0 promotor de acoplamento preferido é a diciclo-hexilcarbodiimida e o catalisador nucleófilo preferido é a 4-dimetilaminopiridina. Os solventes orgânicos adequados para a reacção são solventes apróticos, tais como clorofórmio, cloreto de metileno, dimetilformamida, acetonitrilo e tolueno, sendo preferido o cloreto de metileno. A reacção pode ser realizada da temperatura ambiente até ao ponto de ebulição do solvente, o ponto de ebulição do solvente é a temperatura preferida. Em seguida, a mistura de ésteres diastereoisoméricos é separada por técnicas que são bem conhecidas pelo perito na técnica, para produzir os dois diastereoisómeros individuais do composto 19. A separação dos diastereoisómeros pode ser realizada, por exemplo, por cristalização ou cromatografia em coluna, sendo a cromatografia o método de separação preferido. 24
Passo C5: O diastereoisómero individual puro de 19 é convertido no éster 20 fenólico por tratamento com um agente dessililante adequado num solvente prótico. Exemplos de agentes dessililantes adequados são tetrafluoreto de amónio, fluoreto de tetra-N-butilamónio e hidrofluoreto de piridina, sendo preferido o tetrafluoreto de amónio. Os solventes próticos adequados são metanol, etanol, propanol, butanol e isopropanol, sendo preferido o metanol. A temperatura reaccional pode variar desde a temperatura ambiente até ao ponto de ebulição do solvente, sendo preferido o ponto de ebulição do solvente.
Passo C6: O éster 20 fenólico é hidrolisado num enantiómero individual do fenol-álcool 1 por reacção do éster com uma base adequada numa solução de solvente prótico-água. As bases adequadas para realizar a reacção são hidróxidos e carbonatos de metal alcalino, tais como hidróxidos e carbonatos de sódio, potássio, litio e césio, sendo o carbonato de potássio a base preferida para a reacção. As soluções de solvente prótico-água são metanol-água, etanol-água, propanol-água, isopropanol-água e butanol-água, sendo preferido metanol-água. A temperatura reaccional pode variar desde 0 °C até ao ponto de ebulição do solvente, sendo preferida a temperatura de cerca de 20-25 °C.
Também, como uma outra forma de realização da invenção, o composto 1 pode ser isolado como um sal de adição de ácido, cuja preparação pode ser realizada por métodos que são bem conhecidos por um perito na técnica.
Os compostos da presente invenção podem ser isolados a partir de uma amostra, tal como plasma humano, por obtenção de uma amostra do referido plasma humano de um doente ao qual foi 25 administrado uma quantidade terapeuticamente eficaz de (+)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, tratando a amostra por métodos bem conhecidos por um perito na técnica e submetendo a referida amostra a técnicas de isolamento, tal como cromatografia. A cromatografia da amostra pode ser realizada, por exemplo, por técnicas, tais como cromatografia liquida de elevada performance, cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina e cromatografia gasosa. 0 método de isolamento mais preferido é a cromatografia liquida de elevada performance. A estereoquimica do composto isolado irá depender do processo metabólico e, assim, pode ser isolado do doente como um racemato ou um enantiómero individual. A gama de dosagem à qual o éster mono-[3-({1-[2-(4-fluorofenil) etil] -piperidin-4-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenílico] do ácido sulfúrico, e seus enantiómeros, exibem a sua capacidade para bloquear os efeitos da serotonina no receptor 5HT2a pode variar dependendo da doença ou estado, em particular, a ser tratada e da sua gravidade, do doente, de outros estados de doença subjacentes de que o doente padece e de outras medicações que podem estar a ser administradas em simultâneo ao doente. No entanto, os compostos irão apresentar, geralmente, as suas propriedades antagonistas na serotonina no 5HT2a numa gama de dosagem de desde cerca de 0,001 mg/kg de peso corporal do doente/dia até cerca de 100,0 mg/kg de peso corporal do doente/dia. Estes compostos são tipicamente administrados 1-4 vezes por dia. Alternativamente, podem ser administrados por infusão continua. Os compostos podem ser administrados por via oral ou parentérica para conseguir estes efeitos. 26 0 composto da presente invenção, projectado para administração, pode ser formulado em formas de dosagem farmacêuticas utilizando técnicas bem conhecidas na matéria. Para administração oral, o composto pode ser formulado em preparações sólidas ou liquidas, tais como cápsulas, pílulas, comprimidos, pastilhas, fundidos, pós, suspensões ou emulsões. As formas unitárias de dosagem sólidas podem ser cápsulas de gelatina do tipo corrente contendo, por exemplo, tensoactivos, lubrificantes e enchimentos inertes, tais como lactose, sacarose e amido de milho ou podem ser preparações de libertação sustentada. Noutra forma de realização, o composto pode ser comprimido com bases de comprimidos correntes, tais como lactose, sacarose e amido de milho, em conjunto com ligantes, tais como acácia, amido de milho ou gelatina, agentes de desintegração, tal como amido de batata ou ácido algénico, e um lubrificante, tal como ácido esteárico ou estearato de magnésio. As preparações líquidas são preparadas por dissolução do ingrediente activo num solvente aquoso, ou não aquoso, farmaceuticamente aceitável que também pode conter agentes de suspensão, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes e agentes conservantes, como são conhecidos na técnica.
Para administração parentérica, o composto, ou os seus sais, podem ser dissolvidos num veículo farmacêutico, fisiologicamente aceitável, e administrados como uma solução ou uma suspensão. Exemplos de veículos farmacêuticos adequados são água, soro fisiológico, soluções de dextrose, soluções de frutose, etanol ou óleos de origem animal, vegetal ou sintética. 0 veículo farmacêutico também pode conter conservantes, tampões, etc. como são conhecidos na técnica. 27 0 composto pode ser misturado com qualquer veículo inerte e utilizado em ensaios laboratoriais de modo a determinar a concentração dos compostos na urina, soro, etc. do doente, como é conhecido na técnica.
Os seguintes exemplos apresentam sínteses típicas, como descrito pelos Esquemas A, B e C e métodos para isolamento e ensaios biológicos. Entender-se-á que estes exemplos são apenas ilustrativos e não pretendem limitar, de modo algum, o âmbito da invenção. Como utilizado nos seguintes exemplos, os seguintes termos têm os significados indicados: "g" refere-se a gramas, "mg" refere-se a miligramas, "mmol" refere-se a milimoles, mol refere-se a moles, "mL" refere-se a mililitros, yL" refere-se a microlitros, "ym" refere-se a micromoles, "yM" refere-se a micromolar, "mM" refere-se a milimolar, "ppm" refere-se a partes por milhão, "C" refere-se a Celsius, "THF" refere-se a tetra-hidrofurano, "MeOH" refere-se a metanol, "EtOAc" refere-se a acetato de etilo, "TLC" refere-se a cromatografia em camada fina, "LC" ou "HPLC" refere-se a cromatografia líquida de elevada performance e "CIMS" refere-se a espectro de massa por ionização química. "CIDMS" refere-se a espectro de massa por dissociação induzida por colisão. "RMN" refere-se a ressonância magnética nuclear. "IV" refere-se a espectroscopia de infravermelho, "tR" significa tempo de retenção, "Rf" significa a razão das distâncias com que a amostra migra (em TLC) quando comparado com a distância a partir do ponto de partida da frente do solvente. 28
Exemplo ΙΑ
2-(4-Fluoro-fenil)-1-[4-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxi-benzoil)-piperidin-l-il]-etanona
Adicionar NaOH a 50% (102 mL) e H2O (300 mL) a uma solução de 4-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxi-benzoil)-piperidina, do Exemplo 2C a seguir (287 g, 0,72 mol), em tolueno (750 mL) . Arrefecer a mistura num banho de gelo e adicionar cloreto de 4-fluorofenacetilo (221,3 g, 1,28 mol), dissolvido em tolueno, durante um período de 30 min. Deixar a reacção aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante 2 h. Adicionar H2O (500 mL) , agitar durante 0,5 h e separar as fases. Secar a camada orgânica (MgSCg) e concentrar para obter 482 g de um óleo castanho. Purificar o óleo por cromatografia flash em sílica gel em três porções separadas, eluindo com acetato de etilo/hexanos. Combinar as fracções semelhantes para obter duas cargas de óleo: 123 g e 269 g. Tratar a carga mais pequena com acetato de etilo/hexano 1:9 e filtrar 28 g de ácido 4-fluorofenilacético. Concentrar o filtrado para obter 95 g de óleo, combinar com a carga maior e dissolver em acetato de etilo/hexano 1:1 (1,5 L) .
Lavar a solução orgânica com NaOH a 4% (1 L) , NaOH a 2% (1 L) , HC1 a 2% (1 L), NaHC03 saturado (1 L) e H20 (1 L) . Secar a camada orgânica (MgS04) , filtrar e concentrar para obter 270 g do composto em epígrafe. 29
Exemplo 1B
{1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxi-fenil)-metanol
Adicionar a -38 °C, a uma solução de 2-(4 — fluoro-fenil)-1-[4-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxi-benzoil)-piperidin-l-il]-etanona, Exemplo IA (262 g, 0,496 mol) em tolueno (3,8 L) , (R)-metiloxoazaborolidina (150 mL, 0,15 mol, solução a 1 M em tolueno), seguido da adição de complexo de dimetilsulfureto de borano (750 mL de uma solução a 2 M em tolueno, 1,5 mol), durante um período de 2 h a -30 °C. Agitar entre -25 °C e -28 °C, durante a noite e, em seguida, deixar a reacção aquecer até à temperatura ambiente durante um período de 2 h. Adicionar lentamente MeOH (500 mL) durante um período de 1 h e, em seguida, concentrar a solução para obter 363 g de óleo amarelo. Adicionar MeOH (1,8 L) ao óleo e concentrar sob pressão reduzida, a 80 °C, para obter 341 g de um óleo amarelo.
Purificar o óleo por filtração através de uma camada de sílica gel eluindo com MeOH/CHCl3 1:1. Combinar e concentrar as fracções desejadas para obter 250 g de produto. Purificar, ainda, o produto por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com EtOAc/hexano 1:3 (20 L), EtOAc/hexano 1:1 (20 L) e CHCla/MeOH 1:1 (40 L) . Recolher e concentrar as fracções semelhantes para obter 30 214 g de óleo. Dissolver 0 óleo em CHCI3 (500 mL)/tolueno (600 mL), secar (MgS04) e concentrar, para obter 2 07 g do composto em epígrafe como uma espuma.
Exemplo 1C
Éster_{1-[2-(4 — fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(2- metoxi-3-triisopropilsilaniloxi-fenil) -metilico_do_ácido (S)-metoxi-2-fenil-acético
Agitar a solução de {1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxi-fenil)-metanol, Exemplo 1B (233, 5 g, 0,53 mol) em CHC13 (2 L) , adicionar ácido (S)-( + )-oí-metoxifenilacético (91 g, 0,55 mol) em CH2CI2 (40 mL) , 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (11,2 g, 0,54 mol) e 4-dimetilaminopiridina (0,3 g, 0,008 mol). Aquecer a reacção ao refluxo durante 17 h, arrefecer num banho de gelo e adicionar hexano (1 L) . Filtrar a mistura para remover o produto secundário ureia e concentrar para obter 368 g de óleo amarelo. Adicionar hexano (1,4 L) ao óleo e aquecer para dissolver. Arrefecer a solução à temperatura ambiente e deixar em repouso 31 durante 24 h. Remover mais ureia por filtração e concentrar o filtrado com 630 g de silica gel. Aplicar a silica gel revestida numa coluna previamente compactada com silica gel e eluir com EtOAc/hexano 1:5 (80 L) e EtOAc/hexano 1:2 (20 L). Concentrar as fracções semelhantes e obter um semi-sólido. Tratar o semi-sólido com hexano e filtrar os últimos vestigios de ureia. Concentrar o filtrado para obter 207,2 g de óleo amarelo.
Exemplo 1D
Éster_{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(3- hidroxi-2-metoxi-fenil)-metílico do ácido (S)-metoxi-2-fenil-acético
Adicionar, ao éster {1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxi-fenil)-metilico do ácido metoxi-fenil-acético, Exemplo 1C (207 g, 0,3111 mol), uma solução de tetrafluoreto de amónio a 0,5 M em metanol (1,2 L, 0,6 mol) e refluxar durante 17,5 h. Concentrar e obter 198 g do composto em epígrafe. 32
Exemplo ΙΕ
(+)-1-[2-(4-Fluorofenil-)etil]-g-(3-hidroxi-2-metoxifenil)-piperidinametanol
Adicionar K2CO3 (96,2 g, 0, 676 mol) a uma solução de éster {1-[2 - (4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(3-hidroxi-2-metoxi-fenil)-metilico do ácido metoxi-fenil-acético, Exemplo 1D (158,2 g, 0,311 mol) em MeOH (1,2 L). Agitar a mistura
reaccional à temperatura ambiente durante 16 h, adicionar H2O (163 mL) e continuar a agitar durante 16,5 h. Arrefecer a reacção à temperatura ambiente e concentrar. Agitar o resíduo em CHCI3 (1,5 L)-H2O (1 L) durante 10 min e separar a camada orgânica. Lavar a fase orgânica com H20 (500 mL) , secar (MgS04) e concentrar para dar 140 g de espuma branca. Purificar o produto por cromatografia flash sobre sílica gel eluindo com CHCl3/MeOH 1,5:1 (40 L) e CHCls/MeOH (20 L) . Combinar e concentrar as fracções semelhantes e dissolver o resíduo em EtOAc (1 L). Secar a solução (MgS04) e concentrar para obter 86 g do produto como uma espuma branca.
[a] d (c = 1,0, em metanol) = + 25,3 °. 33
Exemplo 1F
Éster_- (3-acetoxi-2-metoxi-fenil)-{1[-2-(4 — fluoro-fenil)- etil]-piperidin-4-il}-metllico do ácido acético
Adicionar, gota a gota, anidrido acético (5 mL), durante 10 min, a uma solução agitada, arrefecida (banho de gelo/água) de ( + )-1-[2-(4 — fluorofenil-)etil]-a-(3-hidroxi-2-metoxifenil)- piperidinametanol, Exemplo 1E (4,0 g, 11,1 mmol) em piridina (40 mL). Agitar a mistura reaccional durante a noite, deixando a temperatura atingir a temperatura ambiente. Adicionar diclorometano (100 mL) e lavar os orgânicos duas vezes com solução aquosa de bicarbonato (100 mL). Secar a camada orgânica sobre Na2S04, filtrar e evaporar sob vácuo e obter 5,2 g de produto. 34
Exemplo 1G
Éster_-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(3- hidroxi-2-metoxi-fenil)-metílico do ácido acético
Agitar, durante a noite, uma mistura do éster -(3-acetoxi-2-metoxi-fenil)-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-metílico do ácido acético, Exemplo 1F (5,2 g, 1,1 mmol), NaHCCg (11 g, 130 mmol), metanol (100 mL) e água (50 mL) . Adicionar água (100 mL) e diclorometano (100 mL) e separar as camadas. Extrair a camada aquosa com diclorometano (100 mL) e combinar as camadas orgânicas. Secar sobre Na2SC>4 e filtrar. Remover o solvente sob vácuo e obter 5,1 g de produto. 35
Exemplo 1H
Éster mono-(+)-[3-(-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-i1}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenílico] do ácido sulfúrico
Adicionar complexo de trióxido de enxofre e piridina (10 g, 62 mmol) a uma solução do éster -{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(3-hidroxi-2-metoxi-fenil)-metílico do ácido acético, Exemplo 1G (5,1 g, 11,1 mmol) em acetonitrilo (50 mL) , e aquecer a 45 °C durante 18 h. Arrefecer a mistura à temperatura ambiente e adicionar água (70 mL), metanol (70 mL) e K2CO3 (26 g, 0,194 mol). Refluxar a mistura durante 12 h. Evaporar o acetonitrilo e metanol e acidificar a porção aquosa reminiscente a pH = 6. Recolher o precipitado resultante, enxaguar com água e secar para obter 3,0 g de um sólido castanho claro. O sólido tem uma pureza de 98% por LC (Zorbax Rx C8, 5 μ, 250 x 4,6 mm, ácido acético a 0,17 M-tampão acetato de amónio a 0,05 M/acetonitrilo, 75:25. Fluxo: 0,8 mL/min) tR = 9,40 min. CIMS, m/z = 342 (M+H-S03-H20)+. RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7, 40 (d, 1H) , 7, 35 (t, 2H), 7,12 (t, 2H) , 7,00 (d , 1H) 6, 95 (d r 2H) , 4, 95 (s , 1H) , 4,63 (t, 1H) , 3,79 (s, 3H) 3,50-2,4 0 (série de picos largos, 9H), 1,90-1,40 (série de pico largos, 5H) . RMN de 13c (75 MHz , DMSO-de ) δ = 162,25, 1 59, 95 147,75, 145,59, 137, 02, 130,05, 122,20, 121,5, 119,95, 1 15, 05 115,00, 69 ,03, 60,09 , 57 ,00, 52, 00, 33,33 , 29,02 , 26,02 25, 00 36 24,05. RMN de 19F (376 MHz, DMSO-d6) δ = -117,00. [a]D (22 °, c = 0,6033 em DMSO/MeOH 2:1) = + 28,9 °.
Exemplo 2A
2-Metoxi-l-(triisopropilsililoxi)benzeno
Adicionar à temperatura ambiente, a uma solução, sob azoto, de guiacol (1,0 g, 8,06 mmol) em DMF (20 mL), imidazole (1,15 g, 16.9 mmol) e cloreto de triisopropilsililo (2,6 mL, 12,08 mmol). Deixar a reacção durante 23,5 h e, em seguida, verter numa solução saturada de NaHCCt (35 mL). Extrair a mistura aquosa com hexano (3 x 50 mL) , combinar os extractos, lavar com HCl a 1 M (50 mL) , H20 (50 mL) e secar sobre MgS04. Filtrar sobre Na2S04 e concentrar sob vácuo. Destilar o produto com um dispositivo Kugelrohr sob alto vácuo e recolher 2,14 g de óleo incolor.
Anal. Cale. para Ci6H2802Si: C, 68,50; H, 10,08. Encontrado: C, 68,45; H, 9,92. CIMS (CH4) : m/z = 281 (81%), 237 (100%).
IV (KBr): 2945, 2868, 1504, 1458, 1282, 1267, 920, 745 cm-1. RMN de ΧΗ (CDCls) : δ 6, 90-6, 75 (4H) , 3,79 (3H, s) , 1,32-1,19 (1H, m) , 1.09 (6H, d, J = 7,1 Hz). RMN de 13C (CDC13) : δ (ppm) 150,9, 145,5, 121,3, 120,7, 120,5, 112,2, 55,4, 17,9, 12,9. 37
Exemplo 2B
Éster_terc-butílico_do_ácido_4- (2-metoxi-3- triisopropilsilaniloxi-benzoil)-piperidino-l-carboxílico
Arrefecer num banho de gelo/acetona, sob azoto, uma solução de 2-metoxi-l-(triisopropilsililoxi)benzeno, Exemplo 2A (0,560 g, 2,00 mmol), em THF seco (5,0 mL) e adicionar n-butil-litio a 2,5 M em hexano (3,2 mL, 8,0 mmol) durante 5 minutos. Após mais 10 minutos, deixar a reacção aquecer até 0 °C, em seguida, após 4 horas, a 20 °C durante 2 h e, depois, ao refluxo durante 0,5 hora. Arrefecer a reacção a -78 °C e tratar com éster terc-butilico do ácido 4-(N-metoxi-N-metilcarboxamido)-1-piperidinocarboxílico puro (preparado como descrito no documento US 5134139) (0,653 g, 2,40 mmol). Deixar a reacção aquecer a 20 °C. Após 16 h, tratar a reacção com NH4C1 saturado/tbO (2 mL) e água (10 mL) e extrair com CH2CI2 (2 x 20 mL) . Secar os extractos combinados (Na2S04) , concentrar sob vácuo e submeter a cromatografia em silica gel eluindo, inicialmente, com acetato de etilo/hexano 10:90 e, em seguida, acetato de etilo/hexano 20:80, isolando o componente com um Rf ~ 0,35 no último sistema. Remover o contaminante guaiacol não reagido de uma solução de CH2CI2 do material submetido a cromatograf ia com uma lavagem de NaOH a 1 M/H20 para obter o composto em epigrafe como um óleo (0,543 g, 55%). 38
Anal. Cale. para C27H45NO5S1: C, 65, 95; H, 9,22; N, 2,85. Encontrado: C, 66 ,01; H, 9,15 ; N, 3,02. CIMS (CH4) : ] n/z = 492 (8%) , 436 (100%), 392 (25%) . IV (KBr): 2945, 2868, 1697, 1471, 1423, 1280, 1173 cm-1. RMN de 3H (CDCI3) : δ (ppm) 6, 94 (3H, m), 4,06 (2H, dl), 3, 84 (3H, s), 3,23 (1H, tt, J = H,2, 4,0 Hz), 2,85 (2H, tl, J = = 12,2 Hz), 1,84 (2H, dd, J = 13,2, 3,0 Hz), 1,59 (2 H, m), 1 ,45 (9H, s) , 1,30 (3H, m) , 1,12 (18H, d, J = 7 , 1 Hz) . RMN de 13C (CDC1 3) : δ 206, 1, 154 ,7, 149, 4, 148,8, 134,7, 124,1, 123,2, 120,8, 79,4, 61,6, 47, 8, 43,3 (largo), 28,4, 27,8, 17,8, 12,8 .
Exemplo 2C
{1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxifenil)-metanona
Agitar e arrefecer num banho de gelo, sob azoto, éster terc-butílico do ácido 4-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxi- benzoil)-piperidino-l-carboxílico, Exemplo 2B (5,71 g, 11,6 mmol) e adicionar ácido trifluoroacético (30 mL) . Remover o banho de arrefecimento após 10 minutos. Após 2 h, concentrar a reacção sob vácuo a 40-45 °C e, em seguida, verter em NaHC03 aquoso saturado. Extrair a camada básica com CH2C12 (2 x 200 mL), 39 secar (Na2S04) e concentrar sob vácuo para dar um óleo, que eventualmente solidifica para proporcionar 4-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxi-benzoil)-piperidina.
Dissolver a amina acima em bruto em acetonitrilo seco (60 mL) , tratar com diisopropiletilamina (4,9 mL, 28,2 mmol) e adicionar 2-(4 — fluorofenil)etil-l-mesilato, (a síntese está descrita no documento US 4221817) (3,07 g, 14,1 mmol). Aquecer a reacção ao refluxo sob azoto durante 24 horas, arrefecer, tratar com NaHCCt aquoso saturado (50 mL) e extrair com CH2CI2 (150 mL) . Os extractos combinados foram secos (MgS04) e concentrados sob vácuo para dar um óleo. Purificar o produto por cromatografia em coluna sobre sílica gel, eluindo com acetato de etilo/hexano 30:70 para dar 4,72 g (80%) de óleo (Rf ~ 0,3 raiado).
Anal. Cale. para C3oH44FN03Si: C, 70,13; H, 8,63; N, 2,73. Encontrado: C, 70,03; H, 8,52; N, 2,88. CIMS (CH4) : m/z = 514 (70%), 404 (100%). IV (puro): 2945, 2868, 1690, 1510, 1470, 1296, 1222, 956 cm"1. RMN de (CDC13) : δ (ppm) 7,17-7,11 (2H, m) , 6, 97- 6, 91 (5H) , 3, 84 (3H, s), 3,08 (1H, m) , 2,97 (2H, m) , 2,76 (2H, dd) , , 2,55 (2H, dd) , . 2,10 (2H, dt), 1,91 (2H, dl) , 1,80-1, 68 (2H) , 1,37-1,24 (3H, m) , 1,10 (18H) . RMN de 13C (CDCI3) : δ 206, 6, 162, 9, 159, 7, 149, 4, 148,7, 136, 1, 135, 0, 130,0, 129,9, 124,1, 123,0, 120,8, 115,2, 114,9, 61,5, 60,7, 53,2, 47, 9, 32, 9, 28,1, 17, 9, 12,8, RMN de 19F (CDC13) : δ-118,061 (m) . 40
Exemplo 2D
{1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(3-hidroxi-2-metoxi-fenil)-metanona
Adicionar fluoreto de tetrabutilamónio a 1,0 M em THF (4,55 mL, 4,55 mmol) a uma solução de {1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxi-fenil)-metanona, Exemplo 2C (1,80 g, 3,50 mmol), em THF seco (5 mL) , a ca. de 20 °C sob azoto. Após 5 h sob agitação, diluir a reacção com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e extrair com CH2CI2 (3 x 75 mL) . Secar os extractos (Na2S04) e concentrar sob vácuo. Purificar o produto em bruto por cromatografia em coluna de silica gel eluindo, inicialmente, com acetato de etilo/hexano 50:50, depois, metanol/acetato de etilo 5:95 dando o produto como um óleo (Rf ~ 0,2 em acetato de etilo), que solidifica após repouso. Triturar o sólido com hexanos e recristalizar de éter quente (~ 30 mL) por arrefecimento e concentração sob um fluxo de azoto até ~ 10 mL. Recolher os cristais ligeiramente laranja resultantes, para obter 1,04 g (83%) do composto em epigrafe, p.f. 100-101 °C.
Anal. Cale. para C21H24FNO3: C, 70,57; H, 6,77; N, 3,92. Encontrado: C, 70,24; H, 6,72; N, 4,03. CIMS (CH4) : m/z = 358 (100%), 338 (28%), 248 (96%). IV (KBr) : 3437, 2957, 1684, 1510, 1221 cm-1. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ (ppm) 7,14 (2H, m) , 7,06 (1H, s) , 41 7,04 (1H, d, J = 2 ,1 Hz) , 6 ,95 (3H, m) , 3,81 (3H, s) , 3,09 i \—1 m) , 3 ,01 (2H, m) , 2 \ ,11 (2H, dd, J = 9,3, 11,0 Hz), 2,57 (2H, m) , 2,14 (2H, dt, J = 2,3, 11,4 Hz), 1,82 (4H, m) . RMN de 13C (CDCls) : δ 205, 5, 163,0, 159,7, 149, 3, 145,2, 135, 9, 135,9, 132,8 , 130,0, 129, 9, 124,8, 120,1, 138 ,7, 115,2, 114 ,9, 62,8, 60,6, 53,2, 47,3, 32 ,7, 28, , 1, RMN de 1 9F (CDC13) : : δ - 117, 913 (m) .
Exemplo 2E
Éster mono-(±)—[3—({1—[2—(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-.jjril} -hidroximetil) -2-metoxi-fenílico] do ácido sulfúrico
Adicionar, a um tubo de vidro com tampa de rosca de 7 mL, scetonitrilo (200 yL), piridina (200 yL) , complexo de trióxido de enxofre e piridina (20 mg, 130 ym) e {1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(3-hidroxi-2-metoxi-fenil)-metanona,
Exemplo 2D (5,2 g, 15,2 ym). Colocar num bloco de aquecimento e aquecer a 100 °C durante 2 h. Arrefecer e concentrar sob vácuo (concentrador Savant) e dissolver o residuo em etanol absoluto (0,5 mL). Adicionar NaBH4 (30 mg) e, em seguida, parar com ácido acético (100 yL) . Diluir a mistura reaccional 1/40 com acetonitrilo/tampão (ácido acético a 0,17 M com acetato de amónio a 0,5 M) 20:80 e analisar por LC/MS/MS (Zorbax RX, C8, 5 ym, 2,1 x 150 mm, tampão: ácido acético a 0,17 Me acetato de 42 amónio a 0,05 M/acetonitrilo; 75/25, Fluxo: 0,15 mL/min) Ór = 6,83 min. CIDMS m/z = 440 (M+H) + . RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ (ppm) = 7,40 (d, 1H) , 7,35 (t, 2H) , 7,12 (t, 2H),7,00 (d, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 4,95 (s, 1H) , 4,63 (t, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3,50-2,40 (série de picos largos, 9H), 1,90-1,40 (série de picos largos, 5H) . RMN de 13C (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 162,25, 159,95, 147,75, 145,59, 137,02, 130,05, 122,20, 121,5, 119,95, 115,05, 115,00, 69,03, 60,09, 57,00, 52,00, 33,33, 29,02, 26,02, 25, 00, 24,05, RMN de 19F (376 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = - 117,00.
Os compostos da presente invenção antagonizam os efeitos da serotonina no receptor de serotonina do tipo 5-HT2a de um humano como demonstrado por dados de ligação padrão. Inversamente, os compostos da presente invenção não demonstram qualquer afinidade significativa nos seguintes receptores: dopamina-D2/ serotonina-5HT2c; alf a-adrenérgico-aiA, como demonstrado por métodos de ligação padrão.
Ensaios de Ligação ao Receptor
Foram cultivadas células que expressam, de forma estável, os homólogos humanos dos receptores (D2L da dopamina, 5HT2A e 5HT2C da serotonina, aiA-adrenérgico; clonados e expressos em Hoechst Marion Roussel; Grandy et al., 1989; Monsma et al., 1993; Schwinn et al., 1995); as membranas celulares foram preparadas e mantidas congeladas até à utilização (Kongsamut et al., 1996) . A importância destes sitios de ligação tem sido amplamente discutida na literatura (ver, por exemplo: Carlsson &
Carlsson, 1990; Creese et al. , 1976; Gorman & Vargas, 1995; Meltzer et ai., 1989). Todos os parâmetros de ligação foram optimizados em Hoechst Marion Roussel; Kds do ligando foram 43 determinados utilizando análise de saturação (Scatchard) e análise cinética (velocidades de associação e dissociação). Cada lote de membrana foi validado por verificação do Kd de ligando e ordenado por ordem de potência dos compostos padrão seleccionados. Os ensaios para os receptores 5HT2a da serotonina e D2l da dopamina foram realizados a 37 °C num tampão Tris contendo sais (Tampão Tris a 50 mM, pH 7,7; NaCl a 120 mM; KC1 a 5 mM; CaCl2 a 2 mM; MgCl2 a 1 mM) , enquanto que os ensaios de receptor 5-HT2c da serotonina e oíiA-adrenérgico utilizaram um tampão diferente sem sais (Tris a 50 mM, CaCl2 a 4 mM e ascorbato a 1%, pH 7,4) . Vários parâmetros de ligação (ligando, concentração de ligando, tempos de incubação, Kd de ligando, agente de deslocalização para definir a ligação especifica e linha tecido/célula utilizados) estão resumidos na Tabela a seguir (Closse et al., 1983; Hall et al., 1990; Leysen et al., 1977) .
As membranas foram rapidamente descongeladas e diluídas a uma concentração apropriada (entre 20-150 pg proteína/ensaio dependendo do nível de expressão do receptor) em tampão Tris e homogeneizadas. As placas de ensaio foram incubadas a 37 °C num incubador para os tempos indicados. O ensaio foi parado por filtração rápida e lavagem (15 mL de tampão Tris a 0,05 M arrefecido em gelo, pH 7,7) através de placas Packard GF/B Unifilter (pré-embebidas em polietilenoimina a 0,5%) utilizando um Cell Harvestor de 96 poços da Tomtec. O líquido de cintilação Microscint (40 pL) foi adicionado e as placas de filtro foram contadas num contador de cintilação Packard Top Count. Os dados foram analisados para determinar os Ki para os compostos de interesse (Prusoff & Cheng, 19). Tabela: Parâmetros de Ligação. Todas as análises Scatchard com os ligandos a seguir mostraram 44 um único sítio; a deslocalização dos ligandos foi assumida como sendo deslocalizações de um único sítio.
receptor ligando [conc.] ligando (nM) tempo de incubação (min) Kd de ligando (nM) ligação não especifica célula/ tecido ^2L humano [ JH]N-metil espiperona 1 60 0, 09 (-)eticloprida a 10 μΜ CHO 5-HT2a humano [ JH]N-metil espiperona 1,5 40 0, 92 Metisergida a 30 μΜ BHK 5-HT2c humano [ JH ] mesulergina 2 40 1, 9 mianserina a 100 nM CHO «IA humano [ JH ] prazosina 1 40 0,19 fentolamina a 10 μΜ CHO
Referências: 1. Carlsson, M., Carlsson, A. Interactions between glutamatergic and monoaminergic Systems within the basal ganglia-implications for schizophrenia e Parkinson's disease. Trends Neural Sei 13: 272-276, 1990. 2. Closse, A.M. [3H]Mesulergine, a selective ligand for 5HT2 receptors. Life Sei. 32: 2485-2495, 1983. 3. Creese, I., Burt, D.R., Snyder S.H. Dopamine receptor binding prediets clinicai and pharmacological potencies of antischizophrenic drugs. Science 192: 481-483, 1976. 4. Grandy, D.K., Marchionni, M.A., Makam, H., Stofko, R.E., Alfano, M., Frothingham, L., Fischer, J.B., Burke-Howie, 45 K.J., Bunzow, J.R., Server, A.C. and Civelli, O. Cloning of the cDNA and gene for a human D2 dopamine receptor. Proc. Nat. Acad. Sei. U.S.A. 86: 9762-9766, 1989. 5. Hall, H., Wedel, I., Halldin, C., Kopp, J & Farde, L. Comparison of the in vitro Receptor Binding Properties of N-[3H]Metilspiperone e [3H]raclopride to Rat and Human Brain Membranes. J. Neurochem. 55: 2048-2057, 1990. 6. Kongsamut, S., Roehr, J.E., Cai, J., Hartman, H.B., Weissensee, P., Kerman, L.L., Tang, L. & Sandrasagra, A. Iloperidone binding to human and rat dopamine and serotonin receptors. Eur J Pharmacol 317: 417-423, 1996. 7. Leysen, J.E., Gommeren, W. & Laduron, P.M. Spiperone: A ligand of choice for neuroleptic receptors. Biochem. Pharmacol. 27: 307-328 (1977). 8. Meltzer, H.Y. Clinicai studies on the mechanism of action of clozapine: the dopamine-serotonin hypothesis of schizophrenia. Psychopharmacol 99: S18-S27, 1989. 9. Monsma, F.J., Jr, Shen, Y., Ward, R.P., Hamblin, M.W. & Sibley, D.R. Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs. Molec. Pharmacol. 43: 320-327, 1993. 10. Schmidt, C., Sorensen S.M., Kehne, J.H., Carr, A.A. & Palfreyman, M.G. The role of 5HT2a receptors in antipsychotic activity. Life Sei. 56: 2209-2222, 1995. 46 11. Schwinn, D.A., Johnston, G.I., Page, S.O., Mosley, M.J., Wilson, K.H., Worman, N.P., Campbell, S., Fidock, M.D., Furness, L.M., Parry-Smith, D.J., et al. Cloning and pharmacological characterization of human alpha-1 adrenergic receptors: sequence corrections and direct comparison with other species homologues. J. Pharmacol. Exp. Ther. 272: 134-142, 1995. 12. Vargas, H.M. & Gorman, A.J. Vascular alpha-1 adrenergic receptor subtypes in the regulation of arterial pressure. Life Sei. 57: 2291-2308, 1995.
Exemplo 3
Inibição in vitro de [3H]-Ligando ligado a receptores 5-HT2A,L>2, 5HT2c e aiA humanos
Composto 5HT2a d2 5HT2c OÍ1A (Κι μΜ) (Kí μΜ) (Kí μΜ) (Kí μΜ) Exemplo 1H 0,16 > 1,0 > 1,0 > 1,0
Os compostos desta invenção são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica (BBB) como demonstrado pela sua capacidade para penetrar ao longo da membrana de uma monocamada de células endoteliais de microvasos de cérebro bovino, um modelo in vitro para permeabilidade de BBB. 47
Estudos de Transporte de Células Endoteliais de Cérebro de Bovino (BBMEC) O processo foi realizado de acordo com: Kenneth L. Audus et al., Brain Microvessel Endothelial Cell Culture System (Capitulo 13) pp 239-258. In Models for Assessing Drug Absorption and Metabolism, Ronald T. Borchardt et al. eds., Plenum Press, New York, 1996. São realizadas corridas dos compostos de ensaio a duas concentrações (5,4 μΜ e 16 μΜ) e o coeficiente de permeabilidade aparente é apresentado como Pap em cm/seg e os valores apresentados como média ± desvio padrão.
Exemplo 3
Permeabilidade de BBMEC in vitro
Composto Pap (x 10b cm/sec) a 5,4 μΜ Pap (x 10b cm/sec) a 16 μΜ Manitol (padrão) 2,76 ± 0,23 2,76 ± 0,23 Exemplo 1H 4,14 ± 1,64 5,25 ± 0,95
Lisboa, 1 de Fevereiro de 2007 48

Claims (30)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula I
    ou os seus sais ou enantiómeros farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2 c) reacção do composto 10 com o composto 11
    em que X é um grupo abandonante adequado, na presença de uma base orgânica e de um solvente aprótico polar, para produzir o composto 12/
    d) reacção do composto 12 com um agente dessililante adequado para produzir o composto 13;
    e) reacção do composto sulfatação adequado, num proporcionar o composto 14; 13 com um reagente de solvente orgânico, para 3
    f) reacção do composto 14 com um agente redutor adequado, num solvente prótico, para proporcionar o composto 15;
    g) de um modo opcional, reacção do composto 15 com um ácido inorgânico ou orgânico, para proporcionar um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
    2. Método para preparar o composto de Fórmula I ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
    compreendendo os passos de: a) reacção de um fenol protegido do composto 7 em que Ri é Si (R4) 3 e R4 é alquilo C1-4, com um alquil-lítio num solvente etéreo 1
    e com uma amida de piperidina 8, protegida em N
    em que R2 é aralquilo, alquilo C1-2 ou COOR5 e Rs é alquilo Ci-β, arilo ou aralquilo, para produzir o composto 9;
    b) desprotecção do azoto para produzir o composto 10;
  3. 3. Composto de Fórmula II
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4 4 . Método para preparar o composto de Fórmula II ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
    compreendendo os passos de: a) reacção do composto 2 diprotegido, em que Pg significa um grupo protector adequado, com bicarbonato alcalino, num solvente prótico aquoso
    para produzir o composto 3;
  5. 5. Composto de Fórmula III
    5 b) reacção do composto 3 com um reagente de sulfatação adequado, num solvente orgânico, para produzir o composto 4;
    c) desprotecção do composto 4 com um carbonato alcalino, num solvente prótico aquoso, para proporcionar o composto 5; e
    d) de um modo opcional, reacção do composto 5 com um ácido inorgânico ou orgânico, para proporcionar um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Método para preparar o composto de Fórmula III sais farmaceuticamente aceitáveis,
    compreendendo os passos de: em que Pg bicarbonato a) reacção do composto 2 diprotegido, significa um grupo protector adequado, com alcalino, num solvente prótico aquoso
    para produzir o composto 3; 7 b) reacção do composto 3 com um reagente de sulfatação adequado, num solvente orgânico, para produzir o composto 4;
    c) desprotecção do composto 4 com um carbonato alcalino, num solvente prótico aquoso, para proporcionar o composto 5; e
    d) de um modo opcional, reacção do composto 5 com um ácido inorgânico ou orgânico, para proporcionar um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
  7. 7 . Composto de Fórmula V,
    um estereoisómero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Ri é H, Si (R4) 3 ou COalquilo Ci_6, em que R4 é alquilo, R2 é aralquilo opcionalmente substituído, COOR5 ou H, em que aralquilo opcionalmente substituído significa uma unidade substituída, de um modo adequado, com um, dois ou três substituintes, cada um, independentemente, seleccionado de H, halogéneo, alquilo C1-6, CF3, alcoxilo Ci_6 ou hidroxilo, R5 é alquilo C1-6, arilo ou aralquilo, Q é C=0 ou CHORô, em que Rí é H ou COalquilo C1-6, com a condição de que o composto de Fórmula Va 9
    esteja excluído.
    6 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. ou os seus
  8. 8. Composto da reivindicação 7, em que Ri é Si ^4)3, Q é C=0 e R2 é COOR5, H ou aralquilo opcionalmente substituído.
  9. 9. Composto da reivindicação 7, em que Ri é H ou COalquilo Ci-e, Q é CH0R6, R2 é aralquilo opcionalmente substituído e R6 é COalquilo C1-6.
  10. 10. Composto da reivindicação 7, em que aralquilo opcionalmente substituído é um feniletilo opcionalmente substituído.
  11. 11. Composto da reivindicação 7, em que o composto é éster terc-butilico do ácido 4-(2-metoxi-3- triisopropilsilaniloxi-benzoil)-piperidina-l-carboxilico.
  12. 12. Composto da reivindicação 7, em que o composto é 4- (2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxi-benzoil)-piperidina.
  13. 13. Composto da reivindicação 7, em que o composto é {1- [2 - (4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxi-fenil)-metanona.
  14. 14. Composto da reivindicação 7, em que o composto é éster (3-acetoxi-2-metoxifenil)-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-metilico do ácido acético. 10
  15. 15. Composto da reivindicação 7, em que o composto é éster {1- [2 - (4-fluorofenil)-etil]-piperidin-4-il}-3-hidroxi-2-metoxi-fenil)-metilico do ácido acético.
  16. 16. Método para isolar um composto de fórmula I, ou os seus enantiómeros, a partir de uma amostra apropriada, compreendendo os passos de:
    a) recolha da amostra de um doente em que foi administrado, ao doente, uma quantidade terapeuticamente suficiente de (+)-a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, e b) de um modo opcional, preparação da amostra para isolamento do composto de Fórmula I, ou dos seus enantiómeros, e c) isolamento do composto de Fórmula I ou, pelo menos, um enantiómero a partir da amostra.
  17. 17. Método de acordo com a reivindicação 16, em que a amostra é plasma ou urina e o isolamento é por cromatografia. 11
  18. 18. Método para isolar o éster mono-(+)-[3-({1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenílico] do ácido sulfúrico, a partir de uma amostra apropriada, compreendendo os passos de: a) recolha da amostra de um doente em que foi administrado, ao doente, uma quantidade terapeuticamente suficiente de ( + )-a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, e b) de um modo opcional, preparação da amostra para isolamento do éster mono-(+)-[3-({1-[2-(4-fluorofenil) -etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenílico] do ácido sulfúrico, e c) isolamento do éster mono-(+)-[3-({1-[2-(4-fluorofenil) -etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenílico] do ácido sulfúrico a partir da amostra.
  19. 19. Método para isolar o éster mono-(-)-[3-({1-[2-(4-fluorofenil) -etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenílico] do ácido sulfúrico, a partir de uma amostra apropriada, compreendendo os passos de: em que foi quantidade (-)-a- (2,3- a) recolha da amostra de um doente administrado, ao doente, uma terapeuticamente suficiente de dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, e 12 b) de um modo opcional, preparação da amostra para isolamento do éster mono-(-)-[3-({1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenílico] do ácido sulfúrico, e c) isolamento do éster mono-(-)-[3-({1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenílico] do ácido sulfúrico a partir da amostra.
  20. 20. Composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1, 3 e 5 para utilização como um composto farmaceuticamente activo.
  21. 21. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1, 3 e 5 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  22. 22. Composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1, 3 e 5 para a utilização no tratamento de estados tratáveis por antagonização dos efeitos da serotonina no receptor 5HT2a num doente.
  23. 23. Composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1, 3 e 5 para utilização no tratamento de estados de doença seleccionadas do grupo que consiste em esquizofrenia, ansiedade, angina variante, anorexia nervosa, fenómeno de Raynaud, claudicação intermitente, fibromialgia, espasmos dos vasos coronários ou periféricos, arritmias cardíacas, doença trombótica, sintomas extrapiramidais, depressão, distúrbio bipolar, distúrbios obsessivo-compulsivos, insónia e apneia do sono. 13
  24. 24 . Composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1, 3 e 5 para utilização no tratamento de esquizofrenia.
  25. 25. Composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1, 3 e 5 para utilização no tratamento de fibromialgia.
  26. 26. Composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1, 3 e 5 para utilização no tratamento de sintomas extrapiramidais.
  27. 27 . Composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1, 3 e 5 para utilização no tratamento de depressão.
  28. 28 . Composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1, 3 e 5 ; para utilização no tratamento de distúrbio bipolar.
  29. 29. Composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1, 3 e 5 para utilização no tratamento de insónia.
  30. 30 . Composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1, 3 e 5 para utilização no tratamento de apneia do sono. Lisboa, 1 de Fevereiro de 2007 14
PT00947304T 1999-07-16 2000-07-13 Éster mono-[3-({1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenílico] do áçido sulfúrico PT1202967E (pt)

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