JPS62120363A - Ｎ−置換３−ピペリジンカルボン酸またはｎ−置換３−ピリジンカルボン酸およびそれらの誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発明は、ニペコチン酸の類似体でめる１ｊｒ硯な化合
物にＩ−Ａするものである。こｉＬらの不発明の類似体
は、鎮痛剤、抗ｉ５神病剤、抗痙−セ削、鎮痙剤、不安
緩解剤、ハンチントン病の症候および・ξ−キンノン症
候群に対して有用で□□□る。

特に抗痙を活性は、広範囲なスペクトルの抗てんかん剤
としての有用性を与える。

従って、本発明はまた、本明細１番に１３１）示した新
規な化合物の薬学的組成物および使用方法ンζ関するも
のである。

抗痙型剤または抗てんかん剤の利用性に関しては、米国
内で市販されているいくつかの抗てんかん薬剤のＪ＆適
使用にもかかわらず多くのてんかん患者は発作抑制の効
果を経験することもなく、そしてその池の患者は有意な
有４な；Ｊ１１作用を伴わないで発作抑制を得ることは
できない。

１９７０年の初期においては、この時代米国で市販され
ている主な抗てんかん薬剤がてんかんの患者の５０％以
上の発作を抑制またはてんかんの患者の７０チ以上を改
善したという公表された信用できる証拠はない。この時
からのいくつかの薬剤の入手および使用は多くの患者に
対して抑制の改善をもたらしている。現在使用されてい
る薬剤の有益な作用にもかかわらず、より選択的な抗痙
唆作用および低毒性を有する新規な抗てんかん薬剤がな
お要求されている。Ｒ，Ｌ。

フラール等：　Ｋｐｉｌｅｐｓｉａ　１９巻４０９頁（
１９７８年）。

Ｎ　−（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）ニペコチ
ン酸ならびに二にコチン陵それ自体は、Ｎａｕｎ７ｎ　
Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍ
ａｃＯｌ、、　３２９巻６６７〜５７１頁（１９８５年
）の・・扁桃様ラット（Ａｍｙｇｄａｌｏｉｄ　Ｋｉｎ
ｄｌｅｄ　Ｒａｔｓ　）における２つの新規”’４ＧＡ
ＢＡ吸収阻止剤およびジアゼパムの抗痙宗作用の比較パ
においてＷ、　Ｓ、シュバルクおよびＷ、レツシャーに
よって抗痙皆作用について比較されている既知化合物で
ある。

前述したシュバルクおよびレッシャー以外に、ＥＰ出願
００６６４５６は、Ｎ−置換アザ複素ニス式カルボン酸
およびそれらのエステル例えば前述した１−（ジフェニ
ルアルキル）−６−ピはリジンカルボン散誘導体が神経
および（′または）神経膠ガンマ−アミノ−酪酸（ＧＡ
ＢＡ　）吸収を阻止することを開示している。ＥＰ　０
０６６４５６の化合物について特に開示している利用性
は、不安、てんかん、筋および運動病および精神的およ
び情緒的病いの治療ならびに鎮痛作用および蹟静作用で
ある。

本発明の化合物は、本質的にピにリジニルおよびアリー
ル置換分の間の部分によって、　ＦｉＰ出１ｄ　００６
６４５６に開示されている化合物とは異なっている。

本発明は、式（Ｉ） を有する化合物またはそのジアステレオマーまたは鏡像
体およびこれらの化合物の薬学的に許容し得る塩基塩お
よび酸付加塩に関するものである。

上記式中、ｎは１．２．３または４の整数でろり。

＝は、単結合または二重結合であり、 Ｙは、水素、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素のアルキ
ルであり、そして但し二重が二重結合である場合は、Ｙ
は水素またはアルキルであり、 Ｒ′はヒドロキシ、低級アルコキシまたはＮＲ１Ｒ２（
Ｒ１およびＲ２は独立して水素または低級アルキルであ
る）であり、 Ｘは、酸素、５（０）ｚ（ｚは０．１または２である）
またはＮＲ＝　（ｒは水素または低級アルキルである）
であり、 Ｂは（１） Ｒ′５ し式中、　Ｒ３、Ｒ１３およびＲ′３は、独立して水素
、ハロケゝン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級
アルキル、低級アルコキシ、　ＮＲ５Ｒ５（Ｒｓおよび
Ｒ６は独立して水素または低級アルキルである）または
５ｏ２ＮＲｓＲ６（ＲｓおよびＲ６は前述した通りであ
る）であり、そしてＤは２−または６−チェニル、２−
．３−または４−ピリジルまたは５〜７個の炭素の７ク
ロアルキル（場合によっては１〜４個の炭素のアルキル
によって置換されていてもよい）特にシクロヘキシルで
ある〕 または（ｉｔ） 〔式中、Ｒｓ、　Ｒ’ｓ、　Ｒ”３．Ｒ４，Ｒ’４およ
びＲ’４は、独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ。

ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６は前述した通りである）ま
たは５Ｏ２ＮＲ５Ｒ６（ＲｓおよびＲ６は前述した通り
である）であシそしてＡは存在しないかまたは一０Ｈ２
−、−ＣＦｉ２ＣＦ１２−、−０Ｈ−ＯＨ−、−０＋、
　−８（０）Ｚ−（Ｚは０゜１または２である）または
ＮＲｙ（Ｒｙは水素または低級アルキルである）の任意
の結合で完結する〕である。

本発明の特に好適な化合物は、Ｂが（■２）でありそし
てＡが存在しない化合物である。

本発明のより好適な化合物は、Ｙが水素でお＃）、ｎが
２であり、Ｘが醍素でありそしてＢが（１２）　（式中
人は存在せずそしてＲ３およびＲ４はハロケ゛ンｔたは
トリフルオロメチルであり、そしてＲ’３、Ｒ′３、Ｒ
’４およびＲ′４はすべて水素である）である弐（１）
の化合物である。更に１式（１）のより好適な化合物は
、例えばニーが単一結合でおる場合にＲ←）光学的異性
体である化合物である。即ち、式（１）の化合物の窒累
含有項中の不斉炭素のために２ＩｔＩＳＩの光学的異性
体が存在する場合、Ｒ（−）光学的異性体がより活性な
異性体である。

本発明のもつとも好適な化合物は、１−［２−〔ビス（
４−（トリフルオロメチル）フェニル〕メトキシ〕エチ
ル〕−５−ピリジンカルボン酸である。

式（１）の化合物は有機また無機の酸または塩基と薬学
的許容し得る塩を形成することができる。

例えば、前記の塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基を
適当な酸を含有する水溶液または水性アルコール溶液ま
たは他の適当な溶剤に溶解しそして溶液を蒸発させるこ
とによって塩を単離するかまたは有機溶剤中において遊
離塩基と酸を反応させることによって製造することがで
きる。後者の場合においては、塩は直接析出するかまた
は溶液の濃縮によって得ることができる。

本発明の化合物は不蒼炭素原子を含有することができる
。本発明は個々のジアステレオマーまたは鏡像体および
これらの混合物を包含する。

個々のジアステレオマーまたは鏡像体は当該技術にお（
八て知られている方法によって分離または単離すること
ができる。例えば、式（＋）の化合物中のピ０１Ｊ　シ
ンの５−位の光学的に活性な炭素の製造に対しては、光
学的に活性な式（ＩＩＩ）のＮ−未置換アザ複素１式カ
ルボン酸またはエステルを本明細書に記載した反応にお
ける出発物質として使用してピにリジニル置換分の分割
された光学的に活性な炭素を与えることができる。

アケルマンＡ、Ｎ、およびデジユングＤ　、Ｋ　、　：
　ＲｏｃｅｖｉｌＴｒａｖｅａｕｘ　ａｓ　（！ｈｅ＋
ｎ１ｑｕｅｓ　　７　Ｑ巻５９９〜９１６頁（１９５１
年）を参照されたい。

本発明は、また一般に次のスキームによって、末端位置
に塩５ｉｔ（Ｏｊり、臭素（Ｂｒ）またはｏ　ｓ　Ｏ２
Ｒ（式中、Ｒはメチル、トリルなどである）を有する式
（■）（式中Ｘ、ｎおよびＢは前述した通りである）の
適当な化合物を式（■）（式中−−−−１Ｙ、およびＲ
′は前述した通りである）を有する適当に置換された化
合物と反応することからなる式（１）を有する化合物の
製法に関するものである。

Ｂ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ！Ｊ２（Ｂｒ）　ｔたは（Ｏ
ＳＯ３Ｈ）　　（Ｉｔ）十 ↓ ある条件下においては、既知である適当な保護基によっ
て前記方法における中間体（ＩＩ）および（ｌ［ｌ）の
ＮまたはＯを保持することが必要である。このような適
当な酸素および窒素保護基の導入および除去は、有機化
学の技術においてよく知られている。例えば、　（１）
　Ｊ、Ｆ、Ｗ、マツクオミー編にューヨーク、１９７５
年）の“有機化学における保護基”　４３ｆｆ、　９５
ｆｆ頁、（２）　、Ｔ、Ｆ、Ｗ、マツクオミー：　Ａｄ
ｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ第６巻１９１〜２８１頁（１９６５年）、（３）Ｒ
，Ａ、ボルソナス：°人１ｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第３巻１５９〜１９０頁
（１９６３年）および（４）　Ｊ、Ｆ、Ｗ、マツクオミ
−：　Ｃｈｅｗ、　＆　Ｉｎｄ、　６０３頁（１９７９
年）を参照されたい。

適当な酸素保護基の例としては、ベンジル、ｔ−ブチル
ジメチルシリル、メチル、インプロピル、エチル、第３
級ブチル、エトキシエチルなどである。Ｎ−■含有部分
の保護は、本発明の化合物の製造の中本明細書に記載し
た若干に対して必要である。適当な窒素保護基としては
、ベンジル、トリフェニルメチル、トリプルキルシリル
、トリクロロエチルカルバメート、トリクロロエトキシ
カルボニル、ビニルオキシカルバメートなどがある。

本発明の化合物を製造する前述の方法において、保護基
の必要性は一般に有機化学の技術に精通した者によく知
られておシ、それ故に適当な保護基の使用は、具体的に
図示されていないけれどもスキームの方法によって必然
的に暗示される。

例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は、スキームに示した反
応に対してＲ′が保護基によって置換されることを必要
とし、そして次に反応させてＲ′が前述の式（１）を有
する化合物を得る。

前述した反応の生成物は慣用の手段、例えば抽出、蒸留
、クロマトグラフィー処理などによって単離される。一
般に、出発物質は既知であって、商業的に人手できるか
または既知の方法によって合成することができる。

更に、本発明は薬学的に許容し得る担体と一緒にした式
（１）の化合物の鎮痛、抗精神病、抗痙コ違、鎮痙、不
安緩解剤またはハンチ／トン病またはパーキツソン病の
抗症候的に有効な量からなる薬学的組成物を包含する。

最後に、本発明は単位投与形態の前述した式（１）の化
合物の有効量を哺乳動物に投与することによって、ヒト
を包含する哺乳動物の苦痛、↑々神病、痙撃、発作、痙
縮、不安または筋および運動病を治療する方法に関する
ものである。

式（１）の化合物の定義において使用されるパハロケ゛
ン°′なる語は弗素、塩素、臭素および沃素を包含する
。

アルキルまたはアルコキシに関する゛低級°′なる語は
、メチル、エチル、プロピル、イソゾロビル、ｎ−ブチ
ル、第２級ブチル、イソブチルまたは第３級ブチルなど
のような１〜４個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状の
鎖を意味する。

一般に、式（１）の化合物は、炭酸ナトリウムまたは炭
酸カリウムのような適当な塩基の存在下においてアセト
ン、２−ブタノン、　　ＩＪ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドなどのような溶剤中において式（Ｉｔ）の化合物と式
（■）（式中Ｒ′は低級アルコキシである）の化合物と
の混合物を還流することによって製造される。次に生成
物である式（１）（式中Ｒ′は低級アルコキシである）
の化合物を場合によシ溶剤としてメタノール、エタノー
ルなどを使用して水酸化リチウムで処理することによっ
てＲ′がヒドロキシである式（１）の化合物に変換する
。次に、Ｒ′がＮＲ５Ｒ６（式中Ｒ５およびＲ６は前述
した通シである）である式（１）の化合物は有機酸を弐
ＦｉＭＲ５Ｒ６の化合物と反応させる場合に知られてい
る方法と同様な方法によって製造することができる。

式（１）を有する化合物を製造するための前述した方法
における出発物質は、一般に既知でおって商業的に入手
するかまたは既知の方法または既知方法と同様な方法に
よって製造することができる。

式（１）の化合物を３つの操作を使用して薬理学的活性
について試験した。第一の操作は、前述Ｌ７’ｃシュバ
ルクおよびレツシャーによって記載された試験と同様な
試験管内で培養された２ツト海馬（脳）組織の薄片への
神経伝達体ガンマ−アミノ−酪酸（ＧＡＢＡ　）の吸収
についての試験である。この試験方法を以下に記載する
。

雄のロングエバンスラット（２００〜３００ｙ）を断頭
し、脳を速やかに除去しそして海鳥を解剖する。薄片を
マツクイルワイン組織チョツ／ξ−（Ｍｅ工］−ｖａｉ
ｎ　ｔｉｓｓｕｅ　ｃｈｏｐｐｅｒ　）上で切断（０，
１×α１Ｍ）し、そして氷冷したクレブスリンガ−Ｈｌ
ｌ：ＰＥ８−緩衝培地に分散する。標準の培地は、Ｎａ
Ｃｎ（１１９ｍＭ）ｍ　ＫＣＭ（４，７５ｍＭ）、ｃａ
ｃｘ２（１，２５ｍＭ）、ＫＨ２ＰＯ４（ｔ　２　ｏ　
ｍＭ　）、Ｍｇ５Ｏ４（１，１８ｍＭ　）、ＨＥＰＫＳ
（２２ｍＭ　）、ＫＤＴＡ（０，０３−ｍＭ）％アスコ
ルベート（０，６ｍＭ）、およびグルコース（１０ｍＭ
）からなる。−を３．０　Ｍ　トＩＪスＨＣ２でＺ２に
調整する。

標準の培地中で２回洗浄した後、組織１０１１Ｐを試験
化合物の存在下または不存在下において培地６−中で３
７℃で１５分培養する。相−ＧＡＢＡ（８０，８ＣＩ／
ミリモル、０．０５μＭ最終濃度）をそれぞれのフラス
コに加え、そして吸収を２分の間進行させる。吸収期間
の終りに、試料をワットマンＧＶ′Ｆフィルターを通し
て急速にｐ過しそして氷冷した０、９チ塩化ナトリウム
５−で一度洗浄する。組織を有するフィルターをＨ２Ｏ
２−を有するシンチレーションバイアル中におき、そし
て少カくとも６０分放置しそしてシンチレーション液体
を加えて試料を計数する。ブランクを実験を通して氷上
におく以外は他の試料と同様な方法で処理する。結果は
比較対照（薬剤なし）のチまたは工Ｃ５０値として示す
。

試験した化合物の結果は、以下の表に示す通りである。

これらの結果は、すべての化合物が薬理学的作用に適切
な濃度においてＧＡＢＡのシナプス（ナトリウム−依存
）吸収を阻止することを示す。

第１表　式（１）の種々カ合成化合物を種々な濃度で用
いた試験管内のラット海 馬のプリズムへのＧＡＢＡ吸収 ■　　　　　　　　五〇μＭ ■　　　　　　　　０．２９μＭ Ｍ　　　　　　　　　１１．０　３Ｍ １　　　　　　　　１２．０　　μＭ ■　　　　　　　　３５　μＭ（概算）ＩＶ　　　　　
　　　　　　６０　　　μＭ（概算）Ｘ　　　　　　　
　　Ｏ，８６μＭ Ｘ■　　　　　　　　０゜４５μＭ 潤　　　　　　　　０．７　　μＭ ＸＸ　　　　　　　　　Ｏ，１ｌｉＭ 第二の薬理学的試験である限界最大電撃ショックは、Ｔ
ｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ　ａｎｃＬＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃｓ　　２５２、（３）：　７４１〜７４５頁
（１９８５年）のピレダ８．Ｇ、等のパフエニトイン、
エトサクシミドおよびパルプロエートの抗痙崇活性のプ
ロフィルに対する刺敏強度の影響“の方法と同様な一般
化された発作に対する動物モデルである。この試験方法
を以下に記載する。

堆のＣＦ−１マウス（２２〜３０２）を試験前食物およ
び水に自由に接近せしめる。スクリーニングのために５
匹のマウスの群に！１０．１００および５００ｑ／Ｋｇ
の投与量で腹腔内に化合物を与え、そして投与後０．５
．２．０および４．０時間において試験する。薬剤は０
．９チ生理的食塩水に溶解するかまたは０−２チメチル
セルロースに懸関する。動物を角ＩＩＩ！電極（下記参
照）でショックを与えそ°して゛緊張性後肢伸展発作を
観察する。後肢伸展のみられないのは抗痙慴作用がある
ものとみなす。

電撃ショック装置は、０．２秒１４ｍＡの電流振幅（ピ
ーク対ピーク）で６０　Ｈｚ正弦波を与える。

この操作で使用した１４ｍＡの電流強度は、未処理のマ
ウスの約９５％に緊張性伸展発作を生ずるが僅かに緊張
性伸展に対する限界値以上であるにすぎない。

式（１）のそれぞれの化合物の投与後５０分試験した場
合の発作から保護された動物の数の概要は２つの投与量
について第８表に示す通りである。

第４表　　限界電撃ショックデータ Ｉ　　　　　　　３１５　　　０１５ ＩＩ　　　　　　　４１５　　　１１５１ｉｔ　　　　
　　　　　　Ｑ１５　　　　　　　ｃＪＡＶｌ　　　　
　　　　　　１／！ｉ　　　　　　　Ｑ１５■　　　　
　　　　　Ｚ１５　　　　　　　ｖ５■　　　　　　　
　　４／！５　　　　　　４１５Ｄ（４／！＋　　　　
　　　５７５ Ｘｌｌｌ　　　　　　　　　２／！５　　　　　　２／
！５Ｘ５／１５１７４ Ｍ　　　　　　　　　　２１５　　　　　　１ＡＸＶＩ
　　　　　　　　　　ｉ＆５　　　　　　４／！３潤　
　　　　　　　　５Ａ　　　　　　ｚｘＫ　　　　　　
　　５１５４／ｓ 第三の薬理学的試験はＲ，Ｌ、フラール等によってＫｐ
ｉｌｅｐｓｉａ　１９巻４０９頁（１９７８年）に記載
のように行われた。この文献を参考として本明細書中に
引用する。この操作においてはにンチレンテトラゾール
（８５■／Ｋｑ）の皮下投与によって起るマウスの限界
間代性発作の減少について薬剤を試験する。この方法は
、一般に不存在型発作に対して認められているモデルで
ある。

腹腔内的（工Ｐ）または経口的（ＰＯ）に投与した場合
の化合物の第三の試験からの結果は、第１ｉ１表に示す
通シである。

第■表：マウスの皮下にンチレンテトラゾール発作試験
における式（１）の化合物の作用■　　　１．９　　ｑ
／Ｋｑ　　　、５０分　　　　工Ｐ■　　　α５４岬／
Ｋｑ　　１２０分　　　　ｐ。

ＸＶＩ　　　　０．５０ｙｇ／Ｋｅ　　１２０分ｐ。

特にヒトを包含する哺乳動物の発作の治療に対する薬理
学的剤としての価値を有する式（１）の化合物の活性度
は前記の標準操作方法によって証明される。発作なる語
は、正常な神経機能を破壊する過度な且つ同時に起る神
経活性を意味する。

式（Ｉ）の構造式の化合物は、種々な投与形態で製造し
そして投与することができる。

本発明の化合物からの薬学的組成物の製造においては、
不活性な薬学的に許容し得る担体は、固体または液体で
ある。固体形態の製剤は、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カ
プセル、カシェ−および坐剤を包含する。固体担体は稀
釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤また
は錠剤崩壊剤としても作用し得る１種またはそれ以上の
物質であってよい。それはまた、封入物質であってもよ
い。粉剤においては、担体は式（１）の微細に分割され
た活性化合物と混合される微細に分′、ｉ、ｌされた固
体である。錠剤においては活性化合物を適当な割合で必
要な結合性を有する担体と混合し、そして所望の形状お
よび大きさに圧縮する。粉剤および錠剤は、好適には活
性成分の約５または１０〜７０チを含有する。適当な固
体担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、糖、ラクトース、ｋクチン、デキストリン、
殿粉、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルローズ、
ナトリウムカルボキシメチルセルローズ、低融点ワック
ス、ココアバターなどである。″°製剤”なる語は活性
成分（他の担体を有するかまたはＭしない）が担体によ
って囲まれ、そしてその結果担体が活性成分と一緒にな
ったカプセルを与える担体としての封入物質と活性化合
物との処方を包含するよう企図するものである。同様に
カシェ−も包含される。錠剤、粉剤、カシェ−およびカ
プセルは、経口投与に適した固体投与形態として使用す
ることができる。

液状形態の製剤は溶液、懸濁液および乳濁液を包含する
。例として非経口注射用の水または水−プロピレングリ
コール溶液ｔＳげることができる。液状製剤はまた、ポ
リエチレングリコール水溶液中の溶液として処方するこ
ともできる。経口使用に適した水溶液は活性化合物を水
に溶解しそして所望に応じて適当な着色剤、風味剤、安
定剤および濃厚化剤を加えることによって製造すること
ができる。経口使用に適した水性懸濁液は微細に分割さ
れた活性成分を粘稠物質、例えば天然または合成ゴム、
樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル
セルロースおよび他の公知の懸濁剤と一緒に水に分散す
ることによって製造することができる。

好適には、薬学的製剤は単位投与形態にある。

このような形態においては、製剤は活性成分の適当な瀘
を含有する単位投与量に再分割される。

単位使用形態は製剤の不連続量例えば包装された錠剤、
カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末を含有
する包装された製剤であり得る。単位投与形態としては
また、カプセル、カシェ−または錠剤それ自体であって
もよく、またはこれらの適当な任意の数で包装された形
態のものであってもよい。

製剤の単位投与量中の活性化合物の量は１−につき１晦
当り１〜約３００ＴＨｉに変化または調節することがで
きる。Ｉ　Ｋｇ当り約１〜５０ｑの１日の投与量範囲が
好適である。しかしながら使用量は患者の必要性、治療
される病気の程度および使用される化合物によって変化
させることができる。特定の情況に対する適当な使用量
の決定は当業者に慣用の範囲にある。一般に治療は化合
物の最適の投与量より少ない使用量で開始する。その後
、情況下最適の効果に達するまで、使用量を少しずつ増
加させる。便宜上、所望により全体の１日当りの使用量
を分割して一日中小量ずつ投与することができる。

以下の例は、本発明の化合物を製造する好適な方法を示
す。

製造Ｉ　　Ｃ（３−ブロモプロポキシ）メチレンツビス
〔ベンゼン］Ｃｎが３であり、Ｘが成案でおり、Ｂが（
１２）　（式中人は存在せず、そしてＲ３、Ｒ’３、Ｒ
″３、Ｒ４、Ｒ’４およびＲ’４　　は水素である）で
ある式（Ｉｆ）の化合物〕 トルエン５０Ｗｄ中の３−ブロモ−ｎ−プロパツール２
０２の溶液を、濃Ｈ２８０４２ｍで処理し、６５℃に加
温しそして６５℃の温度でジフェニルメタノール２９５
ｙの温溶液で流加鬼理する。

混合物を６５℃で４時間攪拌し、冷却し、水で洗浄し、
　　ｃａｃＡ２上で乾燥し、真空濃縮しそしてポンプ圧
力下で蒸留して生成物である〔（６−ブロモプロポキシ
）メチレンツビス〔ベンゼン〕を得る。

ＮＭＲおよび分析データは、製造■で予期された生成物
と一致する。

Ｉｔ造Ｉｆ　　Ｃ（２−クロロエトキシ）メチレンツビ
ス〔ベンゼン〕〔ｎが２であり、Ｘが酸素であり、Ｂが
（１２）　（式中人は存在せず、セしてＲ３、Ｒ’３、
Ｒ′３、Ｒ４、Ｒ′４、およびＲ１４は水素である）で
ある式（ＩＩ）の化合物〕 約５０℃のトルエン３５ｍ１中の２−クロロエタノール
６．６１に、トルエン６．５−中のジフェニルメタノー
ルの温溶液を４０分にわたり流加する。反応内容物を、
ジフェニルメタノールの最終添加後％９０℃で４時間加
熱する。内容物を冷却し、トルエン層を！（２０で６回
洗浄することによってＨ２ＳＯ４を除去し次にＣａＣ４
！２上で乾燥する。トルエンの蒸発後の残留油状物の真
空蒸留は、０．７　ｍｍＨｇで沸点１３０〜１３２℃の
油状物を与える。ＮＭＲスはクトルは予期された生成物
（（２−クロロエトキシ）メチレンツビス〔（ンゼン〕
と一致する。この化合物を更に精製することなしに使用
する。

製造■　〔（２−クロロエトキシ）　（５，４−クロロ
フェニル）（フェニル）コメメン（ｎが２であり、Ｘが
酸素でおり、Ｂが（１２）　（式中、Ａは存在せず、Ｒ
５およびＲ’３は５，４−ジクロロでありそしてＲ＃３
、Ｒ４、Ｒ’４およびＲ＃４は水素である）である式（
１１）の化合物〕 工程　Ａ ３．４−ジクロロベンゾフェノン（ａ２５ｆ）　を室温
のＫｔｏａ　１００−に加え、そしてＮａＢＨ４（０，
３３Ｆ）を溶液に加える。反応混合物を３時間攪拌する
。

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）　（シリカケ゛ル、
溶離剤としてエーテル２０チニヘキサン８０チを使用）
は若干のケトンが存在することを示す。

更に１ＪａＢＨ４約０．１１を加え、そして内容物を３
０分攪拌する。ベンゾフェノンが完全に消費されたとき
に食気のＲ２０を加えて過剰のＮａＢＨ４を分解する。

１Ｎ　ＬｉＯＨを加え、溶液を水蒸気浴上で１０分加熱
し、次に冷却しそれから蒸発して半固体にする。この固
体をエーテルに溶解しセしてＨ＋０１塩水で洗浄し、　
ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発して油状物を得る。この油
状物はガスクロマトグラフィーによって９８チ純度であ
る。ＮＭＲスにクトルは予期された生成物３．４−ｕク
ロロ−α−フェニルベンゼンメタノールと一致スる。

生成物は、更に精製することなしに使用する。

工程　Ｂ ２−クロロエタノール（１５８Ｆ）を機織的攪拌機、滴
下漏斗および凝縮器を具備した３頚フラスコ中のトルエ
ン５０−に溶解する。ＣｌｌＨ２ＳＯ４の接触量（１Ｆ
）をトルエン溶液に加え、次に混合物を５５℃に加熱す
る。工程Ａで製造した３、４−シクロローα−フェニル
ベンゼンメタノール（７，５Ｆ　）のトルエン（１５ｍ
Ｚ）溶液を３０分にわたって流加し、次に全体の内容物
を８５℃で１２時間加熱する。反応混合物を冷却し、ト
ルエンでうすめ、Ｒ２０，塩水で洗浄し、ＭｇＢＯａ上
で乾燥しそして蒸発させて油状物９．４５１を得る。

この油状物はガスクロマトグラフィーによって９０チ純
度であり、そしてＮＭＲスにクトルは予期された〔（３
−クロロエトキシ）（３，４−ジクロロフェニル）（フ
ェニル）〕メタンのＮＭＲスペクトルと一致する。生成
物は更に精製することなしに使用する。

製造ＩＶ　　２（（ジフェニルメチル）チオ〕エタノー
ル〔ｎが２であり、Ｘが硫黄であり、Ｂが（１２）　（
式中、Ａは存在せずそしてＲ５、Ｒ’５、Ｒ“３、Ｒ４
、Ｒ’４およびＲ“４は水素でめる）である式％式％ カリウムｔ−ブトキシド（２−２４Ｆ）を、ＫｔＯＨ４
０−に溶解したチオール、α−フェニルベンゼンメタン
チオール（４ｙ）に加える。還流温度におけるこの攪拌
溶液に、２−クロロエタノール（ｔ６１ｒ）を５０分に
わたって非常に徐々に加える。この混合物を更に５０分
還流する。混合物を冷却しそしてｐ遇する。］１ｔＯＴ
（を蒸発させそして残留する油状物をシリカ上でクロマ
）・グラフィー処理（溶離剤として酢酸エチル５０％：
ヘキサン７０壬を使用）する。所望の生成物、２−Ｃ（
ジフェニルメチル）チオ〕エタ／−ル３．６Ｆが得られ
る。融点５５℃。

例１　１−４２−（ビス−（４−クロロフェニル）メト
キシ〕エチル〕−６−ピ深リジンカルボン酸エチルエス
テル〔Ｙが水素であり、Ｒ′がエトキシであり、ｎが２
でおり、Ｘが酸素でありセしてＢが（１２）　（式中、
Ａは存在せず、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ４−クロロで
ありＲ’５、Ｒ′３、Ｒ１４およびＲ’４は水素である
）である式（１）の化合物〕 製造■におけるようにして製造した〔（２−クロロエト
キシ）メチレン〕ヒス［４−クロロベンゼン）（１１，
０２ｆ）、５−ピにリジンカルボン酸エチル（５，４９
ｆ）、Ｋ工（０，３ｆ）およびに２Ｃ０３（９，７３１
）をアセトン１２０−に加えそして約６６時間還流する
。ＴＩ、Ｃ（シリカ、溶離剤として酢酸エチル６０チ：
ヘキサン７０チを使用）を使用して反応の完了を監視す
る。内容物を冷却しそしてアセトンを除去する。残留す
る油状物をエーテルに溶解しそしてＲ２０，塩水で洗浄
し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥する。エーテルを蒸発させ
て油状物（ｉ６ｒ）を得、この油状物を溶離剤として酢
酸エチル２５チ：ヘキサン７５係を使用してシリカ上で
クロマトグラフィー処理−ｔ−ル。

ＦＦＩの生成物、１−４２−［ビス（４−りｏ。

フェニル）メトキシ〕エチル）　−５−ヒヘリジソカ゛
ルボン酸エチルエステルａ１３ｆ’カ５５％の収率で得
られる。ＮＭＲスペクトルは生成物について予期され九
ＮＭＲスペクトルと一致する。

元素分析値： 計算値＋　６３．３１　６．２４　３．２１　１６．２
５実験値：　６２．８８　６．３５　　五〇２　１５．
８５例ｎ　　１−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル
−、−５−ヒＯＩＪ　、、；ンカルボン教エチルエステ
ル〔Ｙが水素であり、Ｒ′がエトキシであり、ｎが２で
あり、Ｘが酸素でありそしてＢが（Ｉ２）（式中、Ａは
存在せずそしてＲ５、Ｒ’５、Ｒ′３、Ｒ４、ＲＩａお
よびＲ′４は水素である）である式（１）の化合物〕 アセトン中の製造Ｈにおけるようにして製造した（（２
−クロロエトキシ）メチレン〕ビス〔ベンゼン）（４，
５７ｒ）、５−ビベリジンカルボン′酸エチル（２，７
８ｙ）、Ｋ２ＣＯ３（４，９２ｔ　）およびに工（０，
０７２）を、５日間還流する。ＴＬＣ（シリカ、溶離剤
として酢酸エチル３０俤：ヘキサン７０チを使用）は、
生成物の形成（しかしながら有意な量の未反応ハライド
が存在する）を示す。内容物を濾過し、アセトンを蒸発
して油状物を得、この油状物をシリカ上でクロマトグラ
フィー処理（溶離剤として酢酸エチル２５チ：ヘキサン
７５チを使用）する。ＮＭＲは相当する構造式と一致す
る。クロマトグラフィー処理後、ｉ−［：２−にフェニ
ルメトキシ）エチル〕−３−ｅ　：　’）　’；ンカル
ボン酸エチルエステル１．８２が得られる。

元素分析値： 計算値ニア５．１７　７．９５　３−８１実訣値ニア５
．４０　　７．９２　　五９９ｆｌＪ　ｌｉｔ・　ｉ−
［３−（ジフェニルメトキシ）フロビル）　−５−ヒｋ
ＩＪ　）ンカルボン酸エチルエステル〔Ｙが水素であり
　Ｒ１がエトキシであり、Ｘが酸素であり、ｎが６であ
りそしてＢが（１２）（式中、Ａは存在せずそしてＲ３
、Ｒ１３、Ｒ′３、Ｒ４、Ｒ’４およびＲ′４は水素で
ある）である式（１）の化合物〕。

アセトン（１５０ｍ）中の前記製造■におけるようにし
て製造した〔（５−ブロモプロポキシ）メチレン〕ビス
〔ベンゼン）（１０Ｆ）、３−ビにリシンカルボン酸エ
チル＜５．２９）、Ｋ２Ｏ０５（１０Ｆ）、Ｋ工（０，
１Ｆ）の混合物を還流温度で加熱攪拌しそしてＴＬＣ（
シリカゲ゛ル）によつ１反応の完了を監視する。混合物
を３０時間還流し、冷却し、濾過しそしてｐ液を真空Ｏ
縮して黄色の油状物（ｉｓｒ）を４ｂる。この油状物を
石油エーテル（ｐｇ）とともにすりつぶし、濾過しそし
てＰＩＩＣ浴液を濃縮して透明な無色の油状物（８１）
を得る。この油状物をシリカケ゛ルカラムクロマトグラ
フイー処理（溶離剤とじてジエチルエーテル１０チ：ヘ
キサン９０チを使用）によって精製して油状物４．５７
を得る。ＮＭＲスにクトルは予期した生成物と一致する
。次に、油状物１．５ｙをインプロパツールに溶解し、
インプロパツ−ル・ＨＣｆｌで処理し、エーテルでうす
め、冷却し、ｖｊ過し、４０℃で真空乾燥して所望の生
成物である１−［３−（ジフェニルメトキシ）プｏビル
〕−３−ビ＜！Ｊ＞ンカルボン酸エチルニスアルモノ塩
酸塩を得る。融点１５７〜１５８℃。

元素分析値： 計ｊＴ１直：６ｅ、、９７　７．７２　３．．５５央験
値：　６９．０５　７．７４　３．３３例■　　１−［
−４（ジフェニルメチル）チオ〕エチ”〕−〕５−ピペ
＋）ンカルホン酸エチルエステル〔Ｙが水素であり、Ｒ
′がエトキシであり、ｎが２であり、Ｘが硫黄でありそ
してＢが（Ｉ２）（式中、Ａは存在せず、そしてＲ３、
Ｒ’３、Ｒ′３、Ｒ４、Ｒ’４およびＲ′４け水素であ
る）である式（１）の化合物〕 前記製造■におけるようにして製造した２−（（ｕフェ
ニルメチル）チオＪエタノール（６１）をＣＨ２０Ｑ２
２５−に溶解する。次にトリイソプロピルアミン（３，
２ｆ）を加え、そして混合物ヲ−１０℃に冷却する。塩
化メタンスルホニル（ｔ４ｒ）を加えそして混合物を一
１０’Ｃで１時間そ１から室温で４日間攪拌する。溶剤
を蒸発させそして残留油状物を、溶離剤としてヘキサン
７０％：Ｍ酸エテル５（１ニトリ工チルアミン２％を使
用してシリカ上でクロマトグラフィー処理する。純粋な
生成物である１　−［：　２−Ｃ（シフェニルメチル）
チオ〕エチル］　−３−ヒ：リジンカルボン酸エチルエ
ステル２．５ｖが得られる。融点５８〜６５℃。収率５
５％。ＮＭＲスにクトルは予期し、た生成物と一致する
。

元素分析値： ＣＨＮ 計算値ニア２．０２　７．６２　　！Ｌ６５実験値ニア
１．９２　　７．７０　３．４３例Ｖ　　１−［２−４
（３，４−ジクロロフェニル）フェニルメトキシ〕エチ
ル）　−３−＋＝ニーｓ：　＋）ジンカルボン酸エチル
エステル〔Ｙが水素であり、Ｒ′がエトキ７であり、ｎ
が２であり、Ｘが酸素であり、そしてＢが（１２）　（
式中、Ａは存在せず、Ｒ“３、Ｒ４、Ｒ’４およびＲ′
４　は水素であり、セしてＲ５およびＲ’５は６，４−
ジクロロである）である式（Ｉ）の化合物〕 ６−ピペリジンカルボン酸エチル（４，２５ｆ）およ＊
［（２−クロロエトキシ）　（３，４−クロロフェニル
）（フェニル）〕メタン（ａ５Ｆ）’ｔＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）　（１００ｍりに溶解しそし
てに２００５　（９，Ｉ＋ｆ）および触媒量のに工（０
，！Ｍ）の存在下で１００℃に加熱する。反応混合物を
約１７時間加熱する。クロマトクラフィー処理（シリカ
、ＣＨａＭ、ｓ　９８　％−メタノール２％−溶離剤）
により生成物７．３１を得る。

不純な油状物を再びＣａＣλ３７５％：酢酸エチル２５
％からなる溶離剤を使用してシリカ上でクロマドグシフ
イー処理する。明るい黄色の油状物５．３８Ｆが得られ
る。油状物のＮＭＲスペクトルは、予期した生成物であ
る１　−［２−（（３，４−）クロロフェニル）フェニ
ルメトキシ〕エチル］　−３−ヒヘ＋）　ジンカルボン
酸エチルエステルと一致する。

元素分析値二 ＣＨＮ　　　全ＣＱ 計算値＝６五５１６．２４　　五２１　１６．２５実験
値：６３．１４　６．１８　３．２４　１６．２５例Ｖ
Ｉ　　１−［３−（ｕフェニルメトキシ）プロピル〕−
５−ピペリジンカルボン酸モノ塩酸塩〔Ｙが水素でおり
、Ｒ′がヒドロキシで６Ｃ，ｎが５であり、Ｘが酸素で
ありそしてＢが（Ｉ２）（式中、Ａは存在せずそしてＲ
５、Ｒ’５、Ｒ′５、Ｒ４、Ｒ’４およびＲ′４は水素
である）である式（１）のイし合物〕 前記例■からの１−（３−（ｕフェニルメトキシ）フロ
ビル〕−６−ピはリジンカルボン酸エチルエステルの臭
化水素酸塩（１５Ｆ）を水に溶解し、そしてＮａＨＣＯ
２で処理して遊離塩ｚ＋ｔｉを形成させ、これをエーテ
ルに抽出し乾燥し、次に濃縮して油状物１０Ｆを得る。

このＪ）縮物をＭθＯＨ，，１，００−に溶解しそして
ＩＮ　Ｉ、１０Ｈ１１，８−で処理し、室温で２４時間
攪拌し、真空濃縮し、５　％　ＮｈＦ１２ＰＯａ溶液で
ｐｉ′１６．５に調整し、２ｘ５０ａｓ／ｎ　−ＢｕＯ
Ｈ中に抽出し、抽出液を真空濃縮し、次にシクロヘキサ
ンを固体に加えそして再蒸発する。得られた固体をかま
の中で６５℃で一夜乾燥し、ジエチルエーテルとともに
すりつぶしそして２回傾瀉分離する。ＦｉＣｌ、塩を製
造しそして乾燥する。ＮＭＲスはクトルは予期した生成
物である１−［３−（ジフェニルメトキシ）プロピル〕
−５−ピペリジンカルボン酸モノ塩酸塩と一致する。

例■　１−〔２−（ジフェニルメトキシ）エチル〕−６
−ピはリジンカルボン酸モノ塩醒塩〔Ｙが水素であり、
Ｒ′がヒドロキシであり、ｎが２でおり、Ｘが酸素であ
シそしてＢが（１２）　（式中Ｒ３、Ｒ１３，Ｒ１＋３
、Ｒ４、Ｒ’ＡおよびＲ′４は水素でありそしてＡは存
在しない）である式（１）の化合物〕前記例「で油状物
として得られた１−Ｃ２−（：）フェニルメトキシ）エ
チルツー３−ピにリジンカルボン酸エチルエステルに、
１当量より僅かに多い水性ＩＮ　Ｌｉ０ＥＩを加える。

メタノールを補助剤として使用する。内容物を２４時間
攪拌し、溶剤を除去して半固体を得る。５ＣＩｊ水性Ｎ
ａＨ２ＰＯ５溶液を＆５の−に達するまで加える。

次に、この溶液をｎ−ＢｕＯＨで抽出しそして乾燥、蒸
発させて半固体を得る。次に、この物質をインプロパツ
ール性ＨｃＩ／、の添加によってそのＨＣｆｌ塩に変換
する。インプロ・ξノールを蒸発させて固体を得、これ
をＫｔＯＨ−ジエチルエーテルカラ再結晶させて所望の
生成物である１−（３−（ジフェニルメトキシ）プロピ
ル〕−６−ピハリシンカルボン醗モノ塩酸塩を得る。融
点１８０〜１８２℃。

例■　１−４２−［ビス−（４−クロロフェニル）メト
キシ〕エチル〕−６−ピペリジンカルボン酸モノ塩酸塩
〔Ｙが水素であり、Ｒ′がヒドロキシであり、ｎが２で
あり、Ｘが酸素であり、セしてＢが（１２）　（式中、
Ａは存在せず、　Ｒ５およびＲ４はそれぞれ４−クロロ
であり、そしツ’ｓ。

Ｒ’５、Ｒ’４およびＲ′４は水素である）である式（
＋）の化合物〕 前記例■で油状物として得られた１−［２−〔ヒス（４
−クロロフェニル〕メトキシ〕エチル−ｓ−ヒＡ？リジ
ンカルボン酸エチルエステル（２ｆ）に、１．１当量の
ＩＮ　Ｌｔｏｕ　溶液およびＭ８ＱＨを加える。この溶
液を室温で４時間攪拌する。

この溶液を濃縮しそして６．５の声が得られるまで５％
水性ＨａＨ２Ｐｏａをこれに加える。この水性溶液を次
いでｎ−ＢｕＯＨで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し次い
で蒸発させて半固体を得る。イソプロ・ξノール性ＨＣ
Ｉを添加して［０１塩を生成させ、インプロパツールを
蒸発させて固体を得、これをＥｔＯＨ−ジエチルエーテ
ルから再結晶させる。これにより所望の生成物である１
−［２−［ビス（４−クロロフェニル）メトキシ〕エチ
ル〕−３−ピにリジンカルボン酸モノ塩酸塩が得られる
。融点１５１〜１５２℃。

例Ｘ　　１−Ｃ２−Ｃ（５，４−ジクロロフェニル）フ
ェニルメトキシ〕エチル］−３−ピ、？リジンカルボン
酸モノ塩酸塩〔Ｙが水素でおり、Ｒ′がヒドロキシであ
り、ｎは２であり、又は酸素でアシ、そしてＢ　（１２
）　（式中％Ａは存在せず、セしてＲ３、Ｒ′３、Ｒ４
、Ｒ’４およびＲ’４は水素であり、そしてＲ’３およ
びＲＩ５は５，４−ジクロロである）である式（１）の
化合物〕 前記例■で製造した１−［２−［（５，４−：）クロロ
フェニル）フェニルメトキク〕エチル〕−３−ピにリジ
ンカルボン酸エチルエステル＆３８ｆを、エタノール（
４０献）およびＩＮ　ＬｉＯＨ（１ａ５ｍ）に溶解し室
温で約６０時間攪拌する。

不溶物を濾過し、次いでｐ液を真空下に蒸発させて固体
を得、これをＲ２０に溶解させ５％水性ＮａＨ２ＰＯ４
で−を＆ＯＫ調整する。この酸性化により油状物が分離
する。この酸性化された慧濁液をＣＨＣｆｆｉ３で抽出
し、次いで濾過する。ＣＨｃ４３を除去し、過剰のイソ
プロ・ξノール性ＨＣＱで処理すると溶媒の除去後固体
が得られる。その固体を室温でＥｔＯＡＣ中で攪拌し、
次いでデカンテーションし１次に乾燥させて固体、１−
（２−（（３−ジクロロフェニル）フェニルメトキシ〕
エチル〕−３−ピにリジンカルボン酸モノｔ＋　ａ塩を
得る。融点１３１〜１３８℃。

元素分析値： ＯＨＮ　　　全ｃｌ 計算値：５６．７１　５．４４　　五１５２３．９１実
験値：５６．７５　５．４２　　！ｉ、０９　２工フ３
例Ｘ　　１−［２−［４−クロロ−３−（トリフルオロ
メチル）フェニル］フェニルメトキシ］エチル−３−ピ
にリジンカルボン酸〔Ｙが水素であり、Ｒ′がヒドロキ
シであり、ｎが２であり、Ｘが酸素でありセしてＢが（
１２）　（式中、Ａは存在せず、Ｒ３は４−クロロであ
り、ＲＬｓは３−トリフルオロメチルでアリセしてＲ’
５．　ｒ（４、Ｒ’４およびＲ′４は水素である）でら
る式（１）の化合物〕Ａ、４−クロロ−３−）　’Ｊフ
ルオロメチルーα−フェニル−ベンゼンメタノール マグネシウム（０，４６Ｆ）片を乾燥テトラヒドロフラ
ン約５−で覆い、これに乾燥テトラヒドロフシン１５−
中の１−ブロモ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル
ベンゼン（２，５７−）を滴加する。マグネシウムが消
費でれた後、乾燥ナト２ヒドロフラン１〇−中の過剰の
ベンズアルデヒドを、マグネシウムから製造したグリニ
ヤール生成物混合物に加える。この混合物を１８時間還
流下で攪拌する。反応混合物を冷却しそして飽和ＮＨ４
ＣＩ！、溶液５０ｍ／上に圧加する。有機層を分離し、
　Ｍｇ５ＯＡ上で乾燥しそして蒸発させる。残留油状物
を、溶離剤としてヘキサン８０チ：酢酸エチル２０チ：
メタノール１％ｔ−使用して乾燥７リカ上でクロマトグ
ラフィー処理する。生成物でめる４−りａａ−３−）リ
フルオＣａメｆルーα−フェニルベンゼンメタ／−ル五
６１（収率６５優）が得られる。

Ｂ、　　１−クロロ−４−（（２−クロロエトキシ）フ
ェニルメチル〕−２−（トリフルオロメチル）−ベンゼ
ン〔Ｘが！！索であり％ｎが２でアシそしてＢが（１２
）　（式中、Ａは存在せず、ＲｓＦｉ４−クロロでｌｙ
す、Ｒ’５は６−トリフルオロメチルでありそしてＲ’
５、Ｒ４、Ｒ’４およびＲ’４　は水素でおる）である
式（１１）の化合物」 ６０℃のトルエン５−中のＡに前述したようにして製造
した４−クロロ−６−トリフルオロメチル−α−フェニ
ル−ベンゼンメタノール（五６２）およびＨ２ＳＯ４０
，５−の機械的に攪拌した溶液に、トルエン１０−中の
２−クロロエタノールの溶ｅ、を５０分にわたり滴加す
る。混合物を８０℃で６時間撹拌し次に混合物を冷却し
そして水５０−で洗浄する。有機相を分離し、Ｍｇ５Ｏ
Ｊ上で乾燥しそして蒸発δせる。粗生成物である１−ク
ロロ−４−〔（２−クロロエトキシ）フェニルメチルｌ
ｌ−２−（トリフルオロメチル）−ベンゼン４．１ｖが
得られる。収率９４弼。この化合物を更に精製しないで
使用する。

Ｃ！、　　１−［２４［４−クロロ−６−（トリフルオ
ロメチル）フェニル〕フェニルメトキシ〕エチル〕−６
−ピにリジンカルボン酸〔Ｙが水素であり、Ｒ′がヒド
ロキシであり、ｎが２であり、Ｘが酸素でありセしてＢ
が（Ｉ２）　（式中、Ａは存在せず、Ｒ５は４−クロロ
であり、Ｒ′３　は６−トリフルオロメチルでありそし
てＲ’ｓ、Ｒａ、Ｒ’ａおよびＲ′４は水素である）で
ある式（１）の化合物〕 Ｂで述べたようにして製造した１−クロロ−４−Ｃ（２
−クロロエトキ／）フェニルメチル〕−２−（トリフル
オロメチル）−ベンゼン（４，１２）を、２−ブタナン
２５−に溶解し、こ、＃しに３−ピはリジンカルボン酸
エチル（１，９ｒ）ｔ−一度に加える。Ｋ２Ｏ０５（３
，３ｆ　）を小量のＮａｌ二と一緒に加える。混合物を
７２時間、シ流（〜、冷却ｌ〜、濾過しそして蒸発させ
る。残留油状物を、溶離剤としてヘキサン７０％：酊酸
エチル３Ｄ１：トリエチルアミン２チを使用して乾燥シ
リカ上でクロマトグラフィー処理する。純粋なエステル
１−（２−［：４−クロロ−５−（トリフルオロメチル
）−フェニル〕フェニルメトキシ］エチル〕−６−ピに
リジンカルボン酸エチルエステル４．２２を得る。収率
８１チ。

Ｄ、　　１−（２−（（：４−クロロ−６−（トリフル
オロメチル）フェニル〕フェニルメトキシ〕エチル〕−
３−ピはリジンカルボン酸塩酸塩〔Ｙが水素であり、Ｒ
′がヒドロキシであり、ｎが２であり、Ｘが酸素であり
そしてＢが（１２）　（式中、Ａは存在せず、　Ｒ５は
４−クロロであり、Ｒ′３は３−トリフルオロメチルで
ありそしてＲ′Ｓ、Ｒ４，Ｒ’４およびＲ′４は水素で
ある）である式（１）の化合物〕Ｃに述べたようにして
製造したｊ−［２−Ｃ［４−クロロ−３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル〕フェニルメトキシ〕エチル〕−５
−ヒに′ｖりンカルボン飲工、チルエステル（４，２１
）をメタノール２．５−に溶解し、これに１Ｎ水酸化リ
チウム１０ｍを一度に加える。混合物を一夜攪拌する。

精製された生成物を塩酸塩に変換しそして酢酸エチルか
ら再結晶させて１−〔２−〔〔４−クロロ−６−（トリ
フルオロメチル）フェニル〕フェニルメトキシ〕エチル
〕−５−ピはリジンカルボン酸モノ塩酸塩を得る。収率
９０チ、融点１２０〜１２７℃。

例Ｍ　　１−［２−［（５ａ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シク
ロヘフテン−５−イルオキシ）エチル〕〕−３−ピはリ
ジンカルボン酸〔Ｙが水素であり、Ｒ′がヒドロキシで
あり、ｎが２であシ、Ｘが酸素でありそしてＢが＜Ｉ２
）　（Ｒｓ、Ｒ’５、Ｒ′３、Ｒ４、Ｒ’４およびＲ“
４は水素であシそしてＡは−ＣＨ＝ＣＨ−である）であ
る式（１）の化合物〕 Ａ、５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロヘプテン−５−オ
ール ５Ｈ−ジ（ンゾ［ａ、ｄｌシクロヘプテン−５−オン（
ｉｏｆ）をイソプロピルアルコール８〇−に溶解しそし
て硼水素化ナトリウム（１，８Ｆ）を一度に加える。混
合物を室温で２時間攪拌する。

水５づを加えて反応混合物を急冷しそして溶剤を蒸発す
る。残留物をジエチルエーテルにと９そして水で洗浄し
、Ｍｇ５ＯＪ上で乾燥しそして蒸発させる。５Ｔ（−ｕ
ベンゾ［ａ、ｄ］シクロへブテン−５−オール９８り（
収率９８％）が得うれる。

Ｂ、２−（５Ｈ−ｕベンゾ（ａ、ａｌシクロへブテン−
５−イルオキシ）−エタノール アルゴン下において、Ａに述べたようにして製造した５
Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロへブテン−５−オール（
，１１）を乾燥テトラヒドロフラン５０−に溶解し、こ
れにＮａＨ（０，５ｆ　）を室温で徐々に加える。次に
２−ブロモ−酢酸エチル（′５．２１ｙ）を徐々に加え
る。数時間攪拌した後に、ジエチルエーテル１００ゴ中
のリチウムアルミニウム水素化物（ＬＡＥＩ）α７６１
の懸濁液をこの懸濁液に徐々に加え、次いで室温で２ｏ
分攪拌する。エタノールおよび水を加えて反応混合物を
急冷する。混合物を戸遇しそして蒸発させる。

残留物を、溶離剤としてペンタン５０チ：ジエチルエー
テル５０％を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処
理する。生成物である２−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］
シクロヘプテン−５−イルオキシ）−エタノール２．９
９（収率８ｏチ）が得られる。

０、　１−［２−［（５Ｈ−ｕベンゾ（ａ、、ｉ）シク
ロヘプテン−５−・ｆ　／Ｌオキシ）エチル〕１−１−
ヒヘリジン力ルボン酸エチルエステル〔Ｙが水素であり
、Ｒ′がエトキシであり、ｎが２であリ、Ｘが酸素であ
りそしてＢが（ｈ）　（式中、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ′３、
Ｒ４、Ｒ’４およびＲ“４は水素でありそしてＡは一０
Ｈ＝ＣＨ−である）である式（１）の化合物〕Ｂに述べ
たようにして製造した２−（５１（−ジ（ンゾ［ａ、ｄ
）シクロヘプテン−５−イルオキシ）−エタノール（２
ｆ）を乾燥テトラヒドロフラン４０ｍに溶解し、これに
トリエチルアミン（１，７ｆ）を一度に加える。塩化メ
タンスルホニル（０，０１ａｒ）を流加しそして混合物
を２０分攪拌し、その後それをｐ過ｌ〜そして蒸発する
。

次にメタンスルホネートを２−ブタノン８０ｍ／に溶解
し、これに５−ピペリジンカルボン酸エチル（１，９Ｆ
）を一度に加える。Ｋ２ｃｏ３３．３９を加えそして混
合物を一夜還流し、冷却し、１７５遇しそして蒸発する
。残留油状物を、溶作剤としてヘキサン７０％：酢酸エ
チル３０％ニトリエチルアミン２％を使用して乾燥シリ
カ上でクロマトグラフィー処理する。１−４２−〔（５
Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテン−５−イルオキ
シ）エチル）］−］３−ピペリジンカルホン酸エチルエ
ステル！ｔ４　Ｆ　（収率７５多）が得られる。

Ｄ、　　１−［２−［（５ｇ−ジベンゾ［ａ、ｄ：］］
シクロヘプテンー５−イルオキシエチル：ｌ’］−３−
ピにリジンカルボン酸〔Ｙが水素であり、Ｒ′がヒドロ
キシであり、ｎが２であり、Ｘが酸素でありそしてＢが
（Ｉ２）　（式中、Ｒ３、Ｒ’５、Ｒ′３、Ｒ４、Ｒ’
４およびＲ＃４は水素でありそしてＡは−ＣＨ−ＣＨ−
でちる）である式（１）の化合物〕 １−［２−Ｃ（５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｃｌ〕シクロヘプ
テ／−５−イルオキシ）エチル））−３−ピペリジンカ
ルボン酸エチルエステル（ｓ、４ｒ）をメタノール２５
−にＨＨしそして次に１Ｎ水酸化リチウム１０ｍ１を浴
液に加える。混合物を室温で一夜攪拌する。例■におけ
るようにして得られたＭ製された生成物１−（２−Ｃ（
５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］ジクロロブテン−５−イルオ
キシ）エチル：］］−３−ピはリジンカルホン酸を酢酸
エチルから再結晶させて生成物２．９７（収率９２　ｌ
：）を得る。融点１５２〜１５５℃。

前述した方法の中の適当な方法を使用しそして所耀の生
成物を得るのに必要な相当する出発物質を使用して、更
に以下に記載する化合物が製造される。

例Ｘ［ｌ　　１−［２−４ビス（４−クロロフェニル）
メトキシ〕エチル〕−５−ピペリジンカルボキサミドモ
ノ冶酸塩。融点２１４〜２１６℃。

例Ｘｎ１１−［：２−４ビス（４−フルオロフェニル）
メトキ７］エチル〕−６〜ビ々リジンカルボン酸モノ塩
酸塩。融点１２０〜１２２℃。

例ＸＷ　　１−　！Ｉ　２−　［ヒス（３，４−ジクロ
ロフェニル）メトキシ〕エチル〕−５−ビにリジンカル
ボン酸塩酸塩。融点１６６〜１６７℃。

例ＸＶ　　１−　Ｃ２−（ヒ”ｘ　（４−ｙ’ｆｘ７ｘ
＝ル）メトキシ〕エチル〕−３−ビＲリジンカルボン酸
エチルエステルモノ塩酸塩。融点１５７〜１４　（Ｊ℃
。

例Ｘ■　　鉋）１−［２−［Ｉビス（４−クロロン′工
；−ル）メトキシ］エチル〕−６−ビペリジンカルボン
酸モノ塩酸塩。融点１８２〜１８４℃。

例ＸＶｔ１１−［２４ビスＣ４−（＋−リフルオロメチ
ル）フェニルコメトキシ〕エチル〕−１，２゜５．６−
テトラヒドロ−５−ピリジンカルボン岐モノ塩酸塩。融
点２４０〜２４４℃。

例Ｘ１１咄　１−［２−［ビス［４−（＋・リフルオロ
メチル）フェニル〕メトキシ〕エチル〕−３〜ピペリジ
ンカルボン酸塩酸塩。融点２０８〜２１５℃０例ＸＫ１
−［：２−Ｃヒス（４−クロロフェニル）第３６頁第７
行の「３．Ｈに、」をｒ３．６ｙの溶液を、ａ　Ｈ２Ｓ
Ｏ４１ｍｔで処理し、」と補正します。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物またはそのジアステレオマーまたは鏡像
   体およびこれらの薬学的に許容し得る塩基塩および酸付
   加塩。 上記式中 ｎは１、２、３または４の整数であり、 ■は単結合または二重結合であり、 Ｙは水素、ヒドロキシまたは１〜４個の炭 素のアルキルであるが、但し■が二重結合 である場合はＹは水素またはアルキルであり、Ｒ′はヒ
   ドロキシ、低級アルコキシまたは ＮＲ＿１Ｒ＿２（式中Ｒ＿１およびＲ＿２は独立して水
   素または低級アルキルである）であり、 Ｘは、酸素、Ｓ（Ｏ）＿ｚ（式中、ｚは０、１または２
   である）またはＮＲ″（式中、Ｒ″は水素または低級ア
   ルキルである）であり、 Ｂは（ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿１） 〔式中、Ｒ＿３、Ｒ′＿３およびＲ″＿３は独立して水
   素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級
   アルキル、低級アルコキシ、ＮＲ＿５Ｒ＿６（Ｒ＿５お
   よびＲ＿６は独立して水素または低級アルキルである）
   またはＳＯ＿２ＮＲ＿５Ｒ＿６（Ｒ＿５およびＲ＿６は
   前述した通りである）であり、そしてＤは２−または３
   −チエニル、２−、３−または４−ピリジルまたは５〜
   ７個の炭素を有するシクロアルキル（場合によつては１
   〜４個の炭素を有するアルキルによつて置換されていて
   もよい）、特にシクロヘキシルである〕 または（ｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿２） 〔式中、Ｒ＿３、Ｒ′＿３、Ｒ″＿３、Ｒ＿４、Ｒ′＿
   ４およびＲ″＿４は、独立して水素、ハロゲン、トリフ
   ルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコ
   キシ、ＮＲ＿５Ｒ＿６（式中、Ｒ＿５およびＲ＿６は前
   述した通りである）またはＳＯ＿２ＮＲ＿５Ｒ＿６（Ｒ
   ＿５およびＲ＿６は前述した通りである）であり、そし
   てＡは存在しないかまたは−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２Ｃ
   Ｈ＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）＿ｚ−
   （式中ｚは０、１または２である）またはＮＲ＿７（Ｒ
   ＿７は水素または低級アルキルである）の任意の結合に
   より完結する〕である。 ２）ｎが２、３または４でありそしてＹが水素である前
   記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）Ｂが（ I ＿１）である前記特許請求の範囲第２項
   記載の化合物。 ４）Ｂが（ I ＿２）である前記特許請求の範囲第２項
   記載の化合物。 ５）Ａが存在しない前記特許請求の範囲第４項記載の化
   合物。 ６）Ｘが酸素である前記特許請求の範囲第４項記載の化
   合物。 ７）ＸがＳ（Ｏ）＿ｚ（式中ｚは前述した通りである）
   である前記特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ８）１−〔２−〔ビス（４−クロロフェニル）メトキシ
   〕エチル〕−３−ピペリジンカルボン酸またはそのエチ
   ルエステルである前記特許請求の範囲第６項記載の化合
   物。 ９）１−〔２−（ジフェニルメトキシ）エチル〕−３−
   ピペリジンカルボン酸またはそのエチルエステルである
   前記特許請求の範囲第６項記載の化合物。 １０）１−〔３−（ジフェニルメトキシ）プロピル〕−
   ３−ピペリジンカルボン酸またはそのエチルエステルで
   ある前記特許請求の範囲第６項記載の化合物。 １１）１−〔２−〔（３，４−ジクロロフェニル）フェ
   ニルメトキシ〕エチル〕−３−ピペリジンカルボン酸ま
   たはそのエチルエステルである前記特許請求の範囲第６
   項記載の化合物。 １２）１−〔２−〔〔４−クロロ−３−（トリフルオロ
   メチル）フェニル〕フェニルメトキシ〕エチル〕−３−
   ピペリジンカルボン酸およびそのエチルエステルである
   前記特許請求の範囲第６項記載の化合物。 １３）１−〔２−〔（５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕−シ
   クロヘプテン−５−イルオキシ）エチル〕〕−３−ピペ
   リジンカルボン酸およびそのエチルエステルである前記
   特許請求の範囲第６項記載の化合物。 １４）Ｒ（−）−１−〔２−〔ビス（４−クロロフェニ
   ル）メトキシ〕エチル〕−３−ピペリジンカルボキサミ
   ドおよびそのモノ塩酸塩である前記特許請求の範囲第６
   項記載の化合物。 １５）１−〔２−〔ビス（４−フルオロフェニル）メト
   キシ〕エチル〕−３−ピペリジンカルボキサミドおよび
   そのモノ塩酸塩である前記特許請求の範囲第６項記載の
   化合物。 １６）１−〔２−〔ビス（３，４−ジクロロフェニル）
   メトキシ〕エチル〕−３−ピペリジンカルボン酸および
   その塩酸塩である前記特許請求の範囲第６項記載の化合
   物。 １７）１−〔２−〔ビス（４−メチルフェニル）メトキ
   シ〕エチル〕−３−ピペリジンカルボン酸、そのエチル
   エステルおよびそのモノ塩酸塩である前記特許請求の範
   囲第６項記載の化合物。 １８）１−〔２−〔ビス〔４−（トリフルオロメチル）
   フェニル〕メトキシ〕エチル〕−１，２，５，６−テト
   ラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸である前記特許請求
   の範囲第６項記載の化合物。 １９）モノ塩酸塩である前記特許請求の範囲第１８項記
   載の化合物。 ２０）１−〔２−〔ビス〔４−（トリフルオロメチル）
   フェニル〕メトキシ〕エチル〕−３−ピペリジンカルボ
   ン酸である前記特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ２１）前記特許請求の範囲第２０項記載の化合物の塩酸
   塩。 ２２）１−〔２−〔ビス〔４−クロロフェニル〕メトキ
   シ〕エチル〕−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピ
   リジンカルボン酸である前記特許請求の範囲第６項記載
   の化合物。 ２３）前記特許請求の範囲第２２項記載の化合物の塩酸
   塩。 ２４）１−〔２−〔（ジフェニルメチル）チオ〕エチル
   〕−３−ピペリジンカルボン酸またはそのエチルエステ
   ルである前記特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ２５）薬学的に許容し得る担体と一緒にした前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物の治療的に有効な量からな
   る薬学的組成物。 ２６）単位投与形態の前記特許請求の範囲第１項記載の
   化合物の抗痙攣的に有効な量を哺乳動物に投与すること
   からなるてんかんに羅患した哺乳動物のてんかんを治療
   する方法。 ２７）式 Ｂ−Ｘ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｑ（II） 〔式中、Ｂ、Ｘおよびｎは前述した通りであり、そして
   Ｑは塩素、臭素またはＯＳＯ＿２Ｒ（式中、Ｒはメチル
   またはトリルである）である〕の化合物を式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中■、ＹおよびＲ′は前述した通りで ある）を有する化合物と反応させることからなる前記特
   許請求の範囲第１項記載の化合物の製法。