JPH04500215A - Ｎ―フェニルアルキル置換α―アミノカルボキシアミド誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−フェニルアルキル置換α−アミノカルボキシアミド誘導体およびその製造方 法 本発明は、Ｎ−フェニルアルキル置換のα−アミノカルボキシアミド誘導体、治 療剤としてのその使用、その製造方法、およびそれを含有する医薬組成物に関す るものである。

他のＮ〜置置換−アミノカルボキシアミド誘導体は薬理学的性質を有すると知ら れており、たとえば英国特許第１１４０７４８号に記載されている。この従来技 術による化合物は、たとえば冠動脈病およびアテローム性硬化症のような病気の 治療および予防に有用である。さらに、これらはたとえばリューマチ性関節炎の ような炎症症状の処置に有用である。

さらに他の置換アミノ酸誘導体がＥ　Ｐ　−Ａ　−ＧＯＪ８７５１１からエンケ ファリナーゼ阻止剤、鎮痛剤および降圧剤として知られている。

さらに他の置換グリシンおよびアラニン誘導体がＵＳ　−Ａ、　−４０４９６６ ３号開示されている。この米国特許による化合物は口腔鎮痛剤としての用途を冑 する。

今回、本明細書中に規定する一般式（Ｉ）のＮ−フェニルアルキル置換α−アミ ノカルボキシアミド誘導体およびその医薬上許容しうる塩は抗てんかん薬、抗パ ーキンソン氏病薬、神経保護剤、抗うっ薬、抗けいれん薬および／または催眠薬 として活性であることが判明した。

したがって本発明は、その第１の目的として、抗てんかん薬、抗パーキンソン氏 病薬、神経保護剤、抗うっ薬、抗けいれん薬および／または催眠薬としての式（ Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩の使用、並びに抗てんかん薬、抗パ ーキンソン氏病薬、神経保護剤、抗うっ薬、抗けいれん薬および／または催眠薬 として使用する医薬組成物を製造する際の式（１）の化合物またはその医薬上許 容しうる塩の使用に関するものである。

式（Ｉ）の化合物は次の一般式： 〔式中 ＲはＣ−Ｃアルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フリル、チェニルもしくはピ リジル環；または未置換もしくは独立してハロゲン、Ｃ−Ｃアルキル、０１〜Ｃ ６アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される　１〜４個の置換基によ り置換されたフェニル環テアリ； Ａは−（ＣＨ）　−もしくは−（ＣＨ２”）、−Ｘ−ｍ （ＣＨ２）、基であり、ここでｍは１〜４の整数であり、ｐおよびｑの一方はＯ であり、他方はＯもしくは１〜４の整数であり、Ｘは−ｏ−、−ｓ−もしくは− ＮＲ４−であり、ここでＲ４は水素もしくは０１〜Ｃ４アルキルであり；ｎは　 ０もしくは　１であり； ＲおよびＲ２のそれぞれは独立して水素もしくはＣ，＋〜Ｃ４アルキルであり； Ｒ３は水素、または未置換もしくはヒドロキシによりまたはフェニル環により置 換された０１〜Ｃ４アルキルであり、前記フェニル環は必要に応じハロゲン、Ｃ −Ｃ，アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択され る　１〜４Ｍの置換基により置換され； Ｒ′　は水素であり；またはＲとＲ’３とは隣接する炭素原子と一緒になってＣ −Ｃ６シクロアルキル環を形成し；Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立して水素ま たはＣ，−Ｃ６アルキルであり：Ｒが０１〜Ｃ８アルキルであればＡは−（ＣＨ ２）　ｐ−Ｘ−（ＣＨ２’）、−基であり、ここでｐおよびｑは両者とも　０で あり、Ｘは上記の意味を宵する〕を有する。

これら化合物およびその塩を、以下「活性化合物」および「本発明の化合物」と 称する。

本発明は式（１）の化合物の全ての可能な光学異性体およびその混合物、並びに 式（Ｉ）の化合物の代謝物をも包含する。

さらに、本発明はその範囲内に式（、Ｉ）の化合物医薬上許容しつる生物先駆体 およびプロドラッグ、すなわち式（Ｉ）とは異なる式を育するが人間に投与した 際に生体内で式（Ｉ）の化合物まで直接的または間接的に変換される化合物を包 含する。

式（Ｉ）の化合物の医薬上許容しうる塩は無機酸（たとえばＭ＃、塩酸、臭化水 素酸、硫酸、過塩素酸および燐酸）または有機績（たとえば酢酸、プロピオン酸 、グリコール酸、乳酸、蓚酸、マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香 酸、桂皮酸、マンゾリン酸、メタンスルホン酸およびサリチル酸）との酸付加塩 を包含する。

アルキル、アルキルアミノ、アルキルチオおよびアルコキシ基は分枝鎖もしく直 鎖の基とすることができる。Ｒ５およびＲ６が両者ともアルキル基である場合、 Ｒｓのアルキル基はＲ６のアルキル基と同一でも異なってもよい。ハロゲン原子 は好ましくは弗素、塩素もしくは臭素、特に弗素もしくは塩素である。

０１〜Ｃ８アルキル基は好ましくは０１〜Ｃ６アルキル基である。

０１〜Ｃ６アルキル基は好ましくは０１〜Ｃ４アルキル基である。

０１〜Ｃ４アルキル基は、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、 ブチルもしくは１ｅｒｌ−ブチルであり、好ましくはメチルもしくはエチルであ る。

Ｃ１〜ＣＧアルコキシ基はたとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ ポキシ、ブトキシもしくはｆｅｒｌ−ブトキシであり、好ましくはメトキシもし くはエトキシである。

０３〜Ｃ８シクロアルキル基は好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシルもし くはシクロへブチル基である。

Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル環は、好ましくはシクロプロピルもしくはシクロペン チル環である。

チェニル環はたとえば２−もしくは３−チェニル環である。

ピリジル環はたとえば２−１３−もしくは４−１特に３−ピリジル環である。

フリル環はたとえば２−もしくは３−フリル環である。

置換フェニル環は好ましくは独立してハロゲン、０１〜Ｃ４アルキルおよびトリ フルオロメチルから選択された　１個もしくは２個の置換基により置換される。

−（ＣＨ）　−、−（ＣＨ２）ｐ−もしくは２ｍ −（ＣＨ２）　、基においてｍ、ｐおよび／またはｑが１より大であれば、この 種の基は側鎖もしくは直鎖のアルキレン基とすることができる。−（ＣＨ）　− 基はたとえば−ＣＨ（Ｒ，４）２■ 一基であり、ここでＲは水素もしくは０１〜Ｃ３アルキルであり、或いはこれは −ＣＨ−ＣＨ−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２−基である。

ヒドロキシ基により置換された０１〜Ｃ４アルキル基は好ましくはヒドロキシメ チルもしくはｌ−ヒドロキシエチル基である。

フェニル環により置換されたＣ　−Ｃ４アルキル基は好ましくはベンジルもしく はフェネチル基である。

ｍは好ましくは　ｌもしくは　２である。

ｐおよびｑのそれぞれは１〜４の整数であり、好ましくは１もしくは２である。

本発明の好適化合物は、式（Ｉ）の化合物において、Ｒが未置換または独立して １１０ゲン、ｃ　−Ｃ４アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される　１ 個もしくは２個の置換基（こより置換されたフェニル環であり； Ａが−（ＣＨ２）、−もしくは−（ＣＨ２）、−Ｘ−（ＣＨ）　基であり、ここ でｍは　１もしくは２であり、ｐおＱ よびｑの一方は０であり、他方は０．１もしくは　２であり、Ｘは一〇−、−Ｓ −もしくは−ＮＨ−であり：ｎが　０もしくは　１であり； ＲおよびＲ２のそれぞれが独立して水素または０１〜Ｃ４アルキルであり； Ｒ′３が水素であり；さらに ＲおよびＲのそれぞれが独立して水素もしくはＣ１〜Ｃアルキルである上記式（ Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩である。

本発明のさらに好適な化合物は、式（Ｉ）においてＲが未置換またはハロゲンに より置換されたフェニル環であり； 八が−（ＣＨ）　−もしくは−（ＣＨ２）、−Ｘ−（ＣＨ，）　−基であり、こ こでｍは１もしくは２であり；ｐ　Ｑ およびｑの一方はＯであり、他方は０もしくは１であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−も しくは−ＮＨ−であり；ｎが０であり： Ｒ１が水素であり； Ｒが水素もしくはＣ−０４アルキルであり；Ｒ３が水素もしくは適宜ヒドロキシ により置換されたＣｉ〜Ｃ２ミルＣ２アルキル Ｒ’ａが水素であり； ＲおよびＲ６のそれぞれが独立して水素もしくは０１〜Ｃアルキルである上記式 （Ｉ）を有する化合物また１よその医楽土許容しうる塩である。

本発明による特に好適な化合物の例は次の通りである：２−（４−ベンジルオキ シベンジル）アミノプロピオンアミド；２−（４ｉ２−クロロベンジル）オキシ ベンジルコアミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；２−（４ −（２−クロロベンジル）オキシベンジルコアミノプロピオンアミド； ２−（４−（３−フルオロベンジル）オキシベンジルコアミノ−３−ヒドロキシ −Ｎ−メチル−プロピオンアミド；２−（４−ベンジルアミノベンジル）アミノ プロピオンアミド；２−（４ｉ３−フルオロベンジル）オキシベンジルコアミノ プロピオンアミド； ２−（４−（２−フルオロベンジル）オキシベンジルコアミノ−３−ヒドロキシ −Ｎ−メチル−プロピオンアミド；２−（Ｎ−（４−ベンジルベンジル）−Ｎ− メチルコアミノプロピオンアミド； ２−Ｃ４−（３−クロロベンジル）オキシベンジルコアミノ−３−ヒドロキシ− Ｎ−メチル−プロピオンアミド：２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ− ３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド。

２−（４−（３−クロロベンジル）オキシベンジルコアミノプロピオンアミド。

２（Ｎ（４−（３−クロロベンジル）オキシベンジル〕−Ｎ−メチル〕アミノア セタミド； ２−［４ｉ３−クロロベンジル）オキシベンジルコアミノ−Ｎ−メチルアセタミ ド； ２−（４−フェニルオキシベンジル）アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロ ピオンアミド： ２−（４−ベンジルベンジル）アミノプロピオンアミド；２−（４−（２−フェ ニルエチル）ベンジル〕アミノプロピオンアミド。

２−（４−フェニルオキシメチルベンジル）アミノプロピオンアミド； ２−（４−ベンジルチオベンジル）アミノプロピオンアミド；２−［４−１２− クロロベンジル）オキシベンジルコアミノ−Ｎ−メチルプロピオンアミド： ２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−Ｎ−メチルプロピオンアミド： ２−（４−（３−クロロベンジル）−オキジベンジル〕アミノアセタミド 場合により単一の（Ｓ）もしくは（Ｒ）異性体としてまたはその混合物として選 択される上記式（１）を有する化合物、またはその医薬上許容しうる塩。

上記従来の刊行物を評価することにより明らかとなるように、上記一般式（Ｉ） 内に入る成る種の化合物は、従来の刊行物の幾つかにおける一般式により包含さ れるがそこには特定的に記載されておらず、また一般式（Ｉ）の他の化合物は上 記従来の刊行物により網羅されない。

選択された種類の式（Ｉ）を有する活性化合物は、式（Ｉ　ａ）　：Ｒ７は０１ 〜Ｃ１ｌアルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フリル、チェニルもしくはピリ ジル環；または未置換もしくは独立してハロゲン、Ｃｔ　”””　Ｃａアルキル 、Ｃ，−Ｃ６アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される　１〜４個の 置換基により置換されたフェニル環で＼す： Ｚは−（ＣＨ２）、−もしくは−（ＣＨ２）、Ｙ−（ＣＨ）　−基であり、ここ でｒは１〜４の整数でありＳおＩ よび°ｔの一方は０であり、他方はＧもしくは　１〜４の整数であり、さらにＹ は−ｏ−，−ｓ−もしくは−ＮＲ１３−であり、ここでＲは水素もしくはｃ　− Ｃ４アルキルであり；＋３　１ Ｖは　Ｏもしくは　１であり： ＲおよびＲ９のそれぞれは独立して水素もしくは０１〜Ｃ４アルキルであり； Ｒｌｏは水素、未置換またはヒドロキシによりもしくはフェニル環により置換さ れたＣ　−Ｃアルキルであり、前記フエニル環は適宜独立して／＼ロゲン、Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル、０１〜Ｃアルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される 　１〜４個の置換基により置換され： Ｒ′　は水素であり；またはＲおよびＲ′ｌｏは隣接する炭ＩＱ　１０ 素原子と一緒になって０３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成し；ＲおよびＲのそれ ぞれは独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである〕 の化合物およびその医薬上許容しうる塩；ここで（ａ）Ｒ７がｃ　−ｃ　アルキ ルであればＺは−（ＣＨ２）、−Ｙ−（ＣＨ２）ｌ−基であり、ここでＳおよび ｔの両者はＯであり、さらにＹは上記の意味を有し；　（ｂ）Ｒ７がＣ１−Ｃ８ アルキルであると同時にＺが−（ＣＩ（）　−Ｙ−（ＣＨ２）、−基２　＄ であり、ここでＳおよびｔの両者が０であり、Ｙが一〇−であり、Ｒが水素もし くはＣ−Ｃアルキルであり、Ｒ’　ｔｏが水素であり、またはＲと”　１０が隣 接炭素原子と一緒になうてＣ−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、Ｖ、Ｒｇ　、Ｒ １１およびＲ１２が上記の意味を有する場合、Ｒ８は０１〜Ｃ４アルキルであり ；　（ｃ）Ｚが基−（ＣＨ２）、−Ｙ−（ＣＨ２）、−であり、ここでｓ、ｔお よびＹが上記の意味を有し、同時にＲ７がフリル、チェニルもしくはピリジル環 または未置換もしくはハロゲン、Ｃ−Ｃアルキル、ｃ　−Ｃ，アルコキシおよび トリフルオロメチルから選択される　１個もしくは２個の置換基により置換され たフェニル環であり、Ｒ１０が水素もしくはＣ１〜Ｃアルキルであり’　Ｒ’　 ｌｆｌが水素であり、ｖ、ＲｇおよびＲ９が上記の意味を有する場合、Ｒ１１お よびＲ１２の少なくとも一方は水素以外のものであり、（ｄ）Ｒ７が未置換また は／％ロゲンおよびＣ−Ｃアルキルから選択される　１〜４個の置換基により置 換されたフェニルであると同時に２が−ＣＨ（Ｒ１４）−もしくは−（ＣＨ）　 −Ｙ−（ＣＨ２）、−基であり、こＩ こでＲが水素もしくはＣ−０３アルキルであり、Ｙが−０−も１．＜は−Ｓ−で あり、Ｓおよびｔが両者とも　ｎであり、Ｒ８およびＲが水素であり、■が０で あり、Ｒ１０’　”　１０’　Ｒ１１およびＲが上記の意味を有する場合はＲｌ ｏは水素または未置換Ｃ””　Ｃ４アルキル以外のものである上記式（Ｉ　ａ） の化合物、またはその医薬上許容しうる塩である。

一般式（Ｉａ、）の化合物およびその医薬上許容しうる塩は新規であって、これ らも本発明の目的である。本発明の他の目的は、活性成分として式（Ｉａ）の化 合物またはその医薬上許容しうる塩を含宵する医薬組成物を提供することにある 。

上記一般式（Ｉ）に存在する置換基Ｒ，Ａ、Ｒ，，Ｒ２゜Ｒ，Ｒ’、ＲおよびＲ ６の好適意味は、式（Ｉａ）に存在する対応の置換基Ｒ、Ｚ、　Ｒ、Ｒ、Ｒ，ｏ 、　Ｒ’　、ｏ。

ＲおよびＲ１２にも適用される。特に同様に、−（ＣＨ２）。

＋、−（ＣＨ２）、−もしくは＝（ＣＨ２）、−基にお０てｒ、ｓおよび／また はｔが　１より大であれば、この種の基をＡづる Ｗシ は側鎖もしくは直鎖のアルキレン鎖とすることができる。

−（ＣＨ）　−基は同様にたとえば−ＣＨ（Ｒ，）−基であｒ つて、Ｒは上記の意味を有するか或いは−ＣＨ−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ−ＣＨ −ＣＨ２−基である。

上記式（Ｉａ）の好適化合物は、 Ｒが未置換または独立してハロゲン、Ｃ−Ｃ４アルキルおよびトリフルオロメチ ルから選択される　１個もしくは２個の置換基により置換されたフェニル環であ り、Ｚが−（ＣＨ２）、−もしくは−（ＣＨ２）、−Ｙ−（ＣＨ２）、−基であ り、ここでｒはｌもしくは２であり、Ｓおよびｔの一方は　０であり、他方はＱ 、ｌもしくは２であり、ざらにＹは一〇−１−８−もしくは−ＮＨ−であり； ■が０もしくは　１であり； ＲおよびＲのそれぞれが独立して水素もしくは０１〜Ｃ４アルキルであり： Ｒｌｏは水素、または適宜ヒドロキシにより置換されたＣ１〜Ｃアルキルであり ；Ｒ′ＩＱが水素であり；ＲおよびＲのそれぞれが独立して水素もしくは０１〜 Ｃ４アルキルである；及びその医薬上許容しつる塩であって、（ａ）Ｚが基−（ ＣＨ’）　−Ｙ−（ＣＨ２）、−であり、ここでｓ、ｔおよびＹが上記の意味を 有すると同時にＲ７が上記のフェニル環であり、Ｒが水素または未置換のＣｉ　 −Ｃ４Ｇ アルキルであり、ｖ、　ＲおよびＲ９が上記の意味を有する場合、ＲおよびＲ１ ２の少なくとも一方が水素以外のものであり；（ｂ）　Ｒが未置換またはハロゲ ンおよびＣｔ　””’　Ｃ４アルキルから選択される　１個もしくは２個の置換 基により置換されたフェニル環であると同時にＺが−ｃ　Ｈｃ　Ｒｔ　４　）　 −もしくは−（ＣＨ）　−Ｙ−（ＣＨ）　−基であり、−一でＲが水２　１　２ 　ｔ　”−１４ 素もしくは０１〜Ｃ３アルキルであり、Ｙが一〇−もしくは−８−であり、Ｓお よびｔが両者とも０であり、ＲおよびＲ９が水素であり、ＶがＯであり、Ｒおよ びＲ１２が上記の意味を有する場合、ＲｌＧがヒドロキシにより置換された０１ 〜Ｃ４アルキルである。

式（Ｉａ）の特定化合物の好適例は次のとおりである：２−（４−＋２−クロロ ベンジル）オキシベンジルコアミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピオンア ミド。

２−（４ｉ３−フルオロベンジル）オキシベンジルコアミノ−３−ヒドロキシ− Ｎ−メチルプロピオンアミド；２−（４−（２−フルオロベンジル）オキシベン ジルコアミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド；２　（Ｎ　（４ −ベンジルベンジル）−Ｎ−メチルコアミノプロピオンアミド； ２−［４−（３−クロロベンジル）オキシベンジルコアミノ−３−ヒドロキシ− Ｎ−メチルプロピオンアミド；２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−３ −ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド； ２−（４−（３−クロロベンジル）オキシベンジルコアミノ−Ｎ−メチルアセタ ミド； ２−（４−フェニルオキシベンジル）アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロ ピオンアミド； ２−（４−（２−フェニルエチル）ベンジルコアミノプロピオンアミド； ２−（４−（２−クロロベンジル）オキシベンジルシアミノ−Ｎ−メチルプロピ オンアミド； ２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−Ｎ−メチルブロピオンアミド； 場合により単一の（Ｓ）もしくは（Ｒ）異性体としてまたはその混合物として選 択される化合物、並びにその医薬上許容しつる塩。

ここに単一の化合物質として特定的に挙げたが従来の刊行物における一般式に包 含されない式（Ｉ）の化合物は、いずれも従来技術に特定的に記載されていない 。これら新規な化合物およびその医薬上許容しうる塩もさらに本発明の目的であ る。この種の新規な化合物の例は次の通りである：２−（４−ベンジルオキシベ ンジル）アミノプロピオンアミド；２−（（４−クロロベンジル）オキシベンジ ルコアミノプロピオンアミド； ２−（４−ベンジルアミノベンジル）アミノプロピオンアミド；２−（４−（３ −フルオロベンジル）オキシベンジルコアミノプロピオンアミド； ２−（４−（３−クロロベンジル）オキシベンジル〕アミノアセタミド； ２−　（Ｎ−（４−（３−クロロベンジル）オキシベンジル〕−Ｎ−メチル〕ア ミノアセタミド； ２−（４−ベンジルベンジル）アミノプロピオンアミド；２−（４−フェニルオ キシメチルベンジル）アミノプロピオンアミド； ２−（４−ベンジルチオベンジル）アミノプロピオンアミド場合により単一の（ Ｓ）もしくは（Ｒ）異性体としてまたはその混合物。

これら新規な化合物は次の一般式（Ｉｂ）：Ｒ’７は未置換またはハロゲン原子 により置換されたフェニル環であり； Ｚ′は−（ＣＨ２）、もしくは−（ＣＨ２）、−Ｙ−（ＣＨ２）、−基であり、 ここでｒは　１であり、Ｓおよびｔの一方は　Ｏであり、他方はＯもしくは　１ であり、Ｙは一〇−９−８−もしくは−ＮＨ−であり。

Ｒ’ｓ　は水素であり； ＷはＯであり； Ｒ′９は水素もしくはメチルであり； ”　１０は水素もしくはメチルであり；Ｒ′　および”　１２は水素である〕 ■ によって示すことができる。

式（Ｉｂ）の化合物およびその医薬上許容しつる塩も本発明の他の目的である。

さらに本発明の目的は、活性成分として式（Ｉｂ）の化合物またはその医薬上許 容しうる塩、特に次の群から選択される化合物を含有した医薬組成物を提供する ことである；２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノプロピオンアミド；２ −（４−（２−クロロベンジル）オキシベンジルコアミノプロピオンアミド： ２−（４−ベンジルアミノベンジル）アミノプロピオンアミド；２−（４−（３ −フルオロベンジル）オキシベンジルコアミノプロピオンアミド； ２−（４ｉ３−クロロベンジル）オキシベンジルコアミノプロピオンアミド； ２−　（Ｎ−（４ｉ３−クロロベンジル）オキシベンジル〕−Ｎ−メチル〕アミ ノアセタミド； ２−Ｃ４−（３−クロロベンジル）オキシベンジルコアミノアセタミド； ２−（４−ベンジルベンジル）アミノプロピオンアミド：２−（４−フェニルオ キシメチルベンジル）アミノプロピオンアミド； ２−（４−ベンジルチオベンジル）アミノプロピオンアミド場合により単一の（ Ｓ）もしくは（Ｒ）異性体としてまたはその混合物。

式（夏）のＮ−フェニルアルキル置換α−アミノカルボキシアミド誘導体は、下 記と同様な方法によって製造することができる。式（Ｉａ）の誘導体は、記号Ｒ −Ｒ、Ｒ’　、ＺおよびＶが化合物（ＩＩ）〜（ＩＸ）におけるそれぞれ記号Ｒ ，Ｒ。

〜Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ’　、Ａおよびｎの代りに用いられる出発化合物（ＩＩａ）− （ＩＸａ）、（Ｘ）および（ＸＩ）を用いて同様に製造することができる。さら に式（Ｉｂ）の誘導体も、記号Ｒ′　〜Ｒ’　、Ｒ’　Ｒ’　Ｒ’　、Ｚ’およ びＷ７　９　１０’　１１’　１２ がそれぞれ化合物（ｎ）および（ＩＶ）〜（ＩＫ）における記号Ｒ１Ｒ−Ｒ、Ｒ 、Ｒ、Ａおよびｎに代用されかツＲ’　３に対応する記号がＨである出発化合物 （ｎ　ｂ）および（ＩＶｂ）〜（ＩＸｂ）、（Ｘ）および（ＸＩ）を用いて同様 に製造することができる。式（Ｉ）の誘導体を製造するための類似方法は、（ａ ）それぞれ式（ｎ）もしくは（■）：〔式中、Ｒ，Ｒ，およびＡは上記の意味を 有する〕の化合物を式（■）： 〔式中、Ｒ、ＲおよびＲ′３は上記の意味を有し、ＲおよびＲも上記の意味を有 するが両者共にはＣ−Ｃ６アルキル基でない〕 の化合物と反応させて、それぞれｎが０もしくは　１であり、ＲおよびＲ６が上 記の意味を有し、両者共にはＣ−Ｃアルキルでない本発明の化合物を得る：また は（ｂ）式（■）： 〔式中、Ｒ，Ａ、Ｒｔ　、Ｒ２、Ｒ，ｓ　、Ｒ’　３およびｎは上記の意味を有 する〕 の化合物またはそのアルキルエステルを式（■）：ＨＮ　（Ｖｌ） 〔式吊、ＲおよびＲ６は上記の意味を有する〕のアミンと反応させる：または （ｃ）式（■）： 〔式中、Ｒ２Ａ、Ｒ１，ｎおよびＲ２は上記の意味を有する〕の化合物を式（■ ）： Ｕ式中、Ｗはハロゲン原子であり、ＲおよびＲ６は上記の意味を有する〕 （ｄ）式（ＩＸ）二 、ＲおよびＲ６は 〔式中、Ｒ，Ａ、Ｒ，、ｎ、Ｒ３，Ｒ’　３　５上記の意味を有する〕 の化合物を式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）　・Ｒ’　９−Ｗ　（Ｘ）　Ｒ”’　、− ＣＨｏ　（ＸＩ）〔式中、Ｗはハロゲン原子であり、Ｒ１９はＣ１〜Ｃ４アルキ ルであり、Ｒ″″　は水素もしくはＣ−０３アルキルである〕の化合物と反応さ せて、Ｒ２が０１〜Ｃ４アルキルである本発明の化合物を得る：所望ならば本発 明の化合物を本発明の他の化合物に変換し、および／または所望ならば本発明の 化合物をその医薬上許容しうる塩に変換し、および／または所望ならば塩を遊離 化合物まで変換し、および／または所望ならば本発明による化合物の異性体混合 物を単一の異性体まで分離することからなっている。

上記方法は全て、類似方法であって、ａ機化学における周知の方法にしたがって 行なうことができる。

式（ｎ）もしくは（ｍ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応は還元アミノ化 反応であって、周知方法により行なうことができる。本発明の好適具体例によれ ば、これはたとえばアルコール（たとえば低級アルカノール、特にメタノール） のような適する有機溶媒またはアセトニトリル中にて窒素雰囲気下に約θ℃〜約 ４０℃の範囲のａ度で還元剤（特に好適にはシアノ硼水素化ナトリウム）の存在 下に行なうことができる。しばしば、モレキュラシーブを反応混合物に添加して 反応を容易化させることができる。

式（Ｖ）の化合物のアルキルエステルはたとえばｃ−ｃアルキルエステル、たと えば０１〜ｃ４アルキルエステル、特にメチル、エチルもしくはプロピルエステ ルであって、適宜ニトロ基により置換されたフェニル環により置換されても或い は未置換であってもよい。

好ましくは式（Ｖ）の化合物のアルキルエステルを使用する。

一般式（Ｖ）の化合物もしくはそのアルキルエステルと式（ＶＷ）のアミンとの 反応は必要に応じ水またはたとえばジメチルホルムアミドのような有機溶剤の存 在下に過剰量のアミンを用いて行なうことができ、反応の温度は約り０℃〜約１ ００℃の範囲とすることができる。

式（■）の化合物において、Ｗは好ましくは臭素もしくは塩素である。一般式（ ■）の化合物と一般式（■）の化合物との反応は、たとえばアルコール（たとえ ばエタノール）のような適する有機溶媒またはジメチルホルムアミド中にて約り ０℃〜約１４０℃の範囲の温度で、適当な酸受容体たとえば無水炭酸カリウムの 存在下に行なうことができる。

式（Ｘ）の化合物において、ハロゲンＷは好ましくは沃素である。式（ＩＸ）の 化合物と式（Ｘ）の化合物とのアルキル化反応は、たとえばアルコール（たとえ ばメタノール、エタノールもしくはイソプロパツール、特にメタノール）のよう な適する有機溶媒中にて約り℃〜約５０℃の範囲の温度で行なうことができる。

式（ＩＸ）の化合物と式（ＸＩ）のアルデヒドとのアルキル化反応は、たとえば アルコール（たとえばメタノール）またはアセトニトリルのような適する有機溶 媒中で適する還元剤（たとえばシアノ硼水素化ナトリウム）の存在下に約り℃〜 約３０℃の範囲の温度で行なうことができる。

本発明の化合物は、上記したように公知方法により本発明の他の化合物まで変換 することができる。上記変法（ｄ）が、本発明の化合物から本発明による他の化 合物への適宜の変換に関する例とみなす。

さらに、本発明による化合物の適宜の塩形成、並びに塩から遊離化合物への変換 、および異性体混合物から単一異性体への分離も常法により行なうことができる 。

式（ＩＦ）、　（ＩＩＩ）、　（ＩＶ）、　（Ｖ）、　（１，（■）。

（ＶＷ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物は公知化合物であるか、或いは公知化 合物から公知方法によって得ることができる。

たとえば、式（ｖ）のカルボン酸およびそのアルキルエステルはＧ　Ｂ　−Ａ　 −１１４０７４８号（ＤＥＲＷＥＮ７３００２７　Ｆ）に記載されたように得る ことができる。ｎが０もしくは１である式（Ｖ）の酸は、それぞれ上記した式（ ＩＩ）もしくは（Ｉ［［）の化合物を式（ＸＩ［）　： ＨＮ−Ｃ−Ｃ０ＯＨ（ＸＩＩ） Ｒ′ 〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ′３は上記の意味を有する〕の化合物と反応させる ことにより得られる。

式（Ｘｎ）の化合物と式（Ｉ［）もしくは（ＩＩＩ）の化合物との反応は、変法 （ａ）につき上記したと同じ手順にしたがって行なうことができる。式（ＩＸ） の化合物はＲ２が水素である本発明の化合物であって、上記変法（ａ）および（ ｂ）により得ることができる。

式（ＸＩＩ）の化合物は公知化合物であるか、或いは公知方法によって得ること ができる。

本発明の化合物およびその中間生成物において、上記反応にかける前に保護する 必要のある基が存在すれば、これらは有機化学で周知の方法により反応前に保護 し、次いで保護解除することができる。

本発明の化合物を製造すべくここに記載した方法による中間化合物は、単一異性 体として或いはその混合物として存在することができる。好ましくは、これらは 単一異性体の形態である。

薬理学 ここに規定した本発明の化合物、並びに式（Ｉａ）および（Ｉｂ）を有するその 選択された種類の化合物は中枢神経系（ＣＮ　Ｓ　）に対し活性であり、たとえ ば抗てんかん薬として治療に使用することができ、或いはパーキンソン氏病の治 療および通常の老化もしくは病理学的状態（たとえば脳貧血）に伴う退行過程に おける神経保護剤として使用することができ、さらに抗うつ薬、催眠薬および抗 けいれん薬としても使用することができる。

本発明による化合物のＣＮＳに対する活性を、たとえばマウスにおけるビククリ ンの静脈内注射により誘発されるけいれんおよび致死の拮抗性（Ａｎｔｉｅｐｉ ｌｉｐｆｉｃ、Ｄ、　Ｍ、　Ｗｏｏｄｂｏ＋７等編、第２版、　Ｉｌｍｖｅｏ　 Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９ｇ２１または３−メルカプトプロピオン酸 の皮下注射によりマウスで誘発されるけいれんの拮抗江性　（Ｗ、Ｌ’ｏ＋ｃｈ ｅ＋、Ｂｉｏｔｈ！ｍ、Ｐｈｘ＋ｍ５ｃｏ１．、　２ｇ＋　１３９７−１４０７ ゜１９７９）のような薬理学的方法に基づいて評価した。以下の表１および表２ には、ビククリンおよび３−メルカプトプロパン酸によりそれぞれ誘発される致 死および緊張性けいれんからマウスの５０％を保護する投与量（すなわちＥ　Ｄ 　ｓ　ｒ、　）を本発明による化合物の代表群につき示す。

表１：マウスにおけるビククリン誘発致死の拮抗性；薬剤はビククリン（０６６ ■／ｋｇ、　ｉ、ｔ、）の１時間前に経口投与した。

表２：マウスにおける３−メルカプトプロピオン酸（ＭＰＡ）１９発の緊張性け いれんの拮抗性；薬剤はＭＰ　Ａ　（６０＊／ｋｇ、＋、ｃ、ｌの１時間前に経 口投与シタ。

表１および表２に示したＥ　Ｄ　ｓ　ａのデータは、本発明による化合物が抗て んかん薬として極めて活性であることを示す。華実、周知のよく使用される抗て んかん薬であるパルプロエートについては、本発明の化合物につき測定されたよ りもずっと高いＥＤｓｏ値が見られた。

表１および表２に存在する内部ＦＣＥコードは次の化合物（括弧内は内部ＦＣＥ コードである）を同定する：（２５９Ｎ）　２−　（４−（３−クロロベンジル ）オキシベンジルコアミノアセタミド； （２６５５Ｇ）（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノプロピオン アミド： ［２６５０２］　（Ｓ）　−２−（４−（２−クロロベンジル）オキシベンジル コアミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド； （２６７００）　（Ｓ）　−２−（４−（２−クロロベンジル）オキシベンジル コアミノプロピオンアミド： （２６６５０）　（Ｓ）−２−（４１３−フルオロベンジル）オキシベンジルコ アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド； （２６７４９）　（Ｓ）　−２−（４−ベンジルアミノベンジル）アミノプロピ オンアミド； （２６７４３）　（Ｓ）　−２−（４−（３−フルオロベンジル）オキシベンジ ルコアミノプロピオンアミド； （２６６４９）　（Ｓ’）　−２−（４−２−フルオロベンジル）オキシベンジ ルコアミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド： （２６７６２）　（Ｓ）　−２−［Ｎ−（４−ベンジルベンジル）−Ｎ−メチル コアミノプロピオンアミド； （２６３５９）　（Ｓ）　−２−（４−（３−クロロベンジル）オキシベンジル コアミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド； （２６３５１）　（Ｓ）　−２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−３− ヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピオンアミド：（２６３１２）　（Ｒ）　−２− （４−（３−クロロベンジル）オキシベンジルコアミノプロピオンアミド；およ び［２６７２３］　（Ｓ）　−２−（４−ベンジルベンジル）アミノプロピオン アミド。

さらに本発明の化合物は、モ７ノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）の育力な阻止剤 である。例として、ラット肝臓のミトコンドリアをＭ　Ａ、　Ｏの原料として用 いると共に２−フェニルエチルアミンを基質として用い、Ｂ型ＭＡＯに対し２Ｘ ｌＯＭのＩＣ５ｏ値が化合物Ｆ　ＣＥ　２５９Ｎにつき見出された。脳ＭＡＯ− Ｂの活性は、老化と共におよび退行障害において増大することが示すレテイル（ 引例とシテ、Ｍ、　Ｓ＋＋ｏｌｉｎ　ＢｅｎｅｄｅｌｔｉおヨヒＰＤｏｔｔｅ＋ １．　Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈ１ｒ＋＋５ｅｏ１．　３８：　５５５−５６１．　 １９８８参照）。

さらに本発明の化合物は、種々の脳領域におけるセロトニン＋５−ＨＴ）および その主たる代謝物５−ヒドロキシ−インドール−３＝酢酸（５−ＨＩＡＡ）のレ ベルを増大させることも示されている。例として、マウスに対する化合物Ｆ　Ｃ Ｅ　２５９８９の投与（２００＋ｉＩｇ、／　ｋｇ　；　１１．　Ｏ，）は前頭 皮質における　５−ＨＴの増加（４８％）および５−ＨＩＡＡの増加（３７％） をもたらすことが判明した。Ｌ−）リブトファン、すなわち　５−ＨＴおよび５ −ＨＩＡＡの天然生物先駆体の投与は、悪性障害および軽度〜中庸な不眠症の治 療に有効であることも示されている（引例、Ｂ。

ｆｌｏｍｔａ、　＾ｏｓｆ、　Ｎｅｗ　ＸｅａｌＪｎｄ　ｌ　Ｐｓｙｃｈｉａｔ ｒｙ　２２：　８３−９７．　１９８ｆｔ参照）。

本発明による化合物の毒性は無視することができ、したがってこれらは治療に安 全に使用することができる。毒性を次のように評価した；　９時間の食餌を奪っ たマウスを増加する投与量の　１回の投与で経口処理し、次いで檻に入れ、通常 通り給餌した。定位（ｏ＋ｉｔ山１ｉｖｅ）急性毒性（Ｌ　Ｄ　、、）を処置し てから７日目に評価した。

本発明の化合物は各種の投与形態、たとえば経口的に錠剤、カプセル、糖衣錠も しくは薄膜被覆錠、溶液として；経腸的に座薬として；非経口的、たとえば筋肉 内または静脈内注射もしくは潅流によって投与することができる。種々異なる臨 床的な症候群のための治療方式は、通常通り病因の種類、さらに投与ルート、化 合物を投与する形態、並びに患者の年令、体重および症状を考慮して適用せねば ならない。

一般に、この種の化合物を必要とするあらゆる症状には、経口ルートが用いられ る。緊急の場合には静脈注射が好ましい。

これらの目的で本発明の化合物は、たとえば約５０〜約１５ｆｌｆｌｔｇＺ日の 範囲の投与量にて経口投与することができる。勿論、これらの投与方式は最適な 治療反応を与えるよう調節することができる。

本発明の化合物を医薬上許容しうるキャリヤもしくは希釈剤と組合せて含有する 医薬組成物の性質は勿論、所望の投与ルートに依存する。

これら組成物は通常の成分を用いて常法で処方することができる。たとえば本発 明の化合物は水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液、錠剤、丸薬、ゼラチンカプ セル、シロップ、ドロ・ツブもしくは座薬の形態で投与することができる。

たとえば経口投与の場合、本発明の化合物を含有する医薬組成物は好ましくは錠 剤、丸薬もしくはゼラチンカプセルであって、活性物質を希釈剤、たとえば乳糖 、デキストロース、蔗糖、マニトール、ソルビトール、セルロース：滑剤、たと えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシ ウムおよび／またはポリエチレングリコール、と共に含有する。或いはこれらは さらに結合剤、たとえば澱粉、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチル セルロース、アラビヤゴム、トラガカントゴム、ポリビニルピロリドン；崩壊剤 、たとえば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩、ナトリウム澱粉グリコレート；起 泡性混合物、染料；甘味料；湿潤剤、たとえばレシチン、ポリソルベート、ラウ リルサルフェート；並びに一般に医薬組成物中に使用され無毒性かつ薬理学上不 活性な物質をも含有することができる。前記医薬製剤は、たとえば混合、顆粒化 、錠剤化、糖衣もしくは薄膜被覆法によって公知方法で製造することができる。

経口投与のための液体分散物は、たとえばシロップ、乳液および懸濁液とするこ とができる。

シロップはキャリヤとして、たとえば蔗糖またはグリセリンおよび／もしくはマ ニトールおよび／もしくはソルビトールと組合せた蔗糖を含有することができる 。懸濁液および乳液はキャリヤとしてたとえば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナト リウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースもしくはポ リビニルアルコールを含有することができる。筋肉内注射用の懸濁液もしくは溶 液は、活性化合物と一緒に医薬上許容しうるキャリヤ、たとえば無菌水、オリー ブ油、オレイン酸エチル、グリコール、たとえばプロピレングリコール、および 所望ならば適量のりドカイン塩酸塩を含有することができる。

静脈内注射もしくは潅流のための溶液はキャリヤとしてたとえば無菌水を含有す ることができ、好ましくは無菌の等張性塩水溶液の形態とすることができる。

座薬は活性化合物と一緒に医薬上許容しうるキャリヤ、たとえばココア詣、ポリ エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル表面活性剤 もしくはレシチンを含有することができる。

以下、限定はしないが実施例により本発明をさらに説明する。

実施例】 ２２、４　ｇ　＋０．２０３モル）のグリシンアミド塩酸塩をｌ　ＯＯＯｍｌの 乾燥メタノール中に懸濁させ、１０．２　ｇ　（０，１６２モル）のシアノ硼水 素化ナトリウムを窒素下で撹拌しながら添加した。混合物が溶解した後、５０ｇ 　（０，２０３モル）の３−クロロベンジルオキシベンズアルデヒドを１回で全 部添加した。反応混合物を室温にて８時間撹拌し、次いで１６時間静置した。こ の溶液を濾過すると共に蒸発させ、水で回収し、塩化メチレンで３回抽出した。

乾燥し、次いで蒸発させた後、粗製残留物をシリカゲル上でクロマトグラフにか けて（溶出剤：クロロホルム／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ・９７／　３１０□３ ）　２−　（４−＋３−クロロベンジル）オキシベンジルコアミノアセタミドを 得、これをエタノール中での化学量論量の気体ＨＣＩとの反応によりその塩酸塩 まで変換した（３２．１ｇ、４６Ｊ％、　ｍ、ｐ、　：　２２５〜２３０℃）。

同様にして、対応のアルデヒドもしくはケトンと適するα−アミノアミドおよび 必要に応じ適する酸性物賀から出発して次の化合物を得ることができる： （４−ベンジルオキシベンジル）アミノアセタミド塩酸塩、ｉｐ、２５０℃； （４−（３−クロロベンジルオキシ）−α−メチル−ベンジルコアミノアセタミ ド塩酸塩、Ｉｌ、Ｌ　１９９．５〜２０２℃；（Ｒ）−２−（４−（３−クロロ ベンジル）オキシベンジルコアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド、ｉ、 ｐ、１１０〜１１０．５℃； （Ｓ）−２−（４−（３−クロロベンジル）オキシベンジルコアミノ−３−ヒド ロキシ−プロピオンアミド、１１．Ｌ　１１１〜１１３℃； ２−（４−Ｈ−クロロベンジル）オキシベンジルコアミノ−Ｎ−メチルアセタミ ド塩酸塩、ｉｐ、２２６〜２２８℃；（Ｓ）−２−（４−（３−クロロベンジル ）オキシベンジルコアミノ−Ｎ−メチルプロピオンアミド塩酸塩、ｍ、ｐ、１７ ６．５〜１７８５℃： （Ｓ）−２−（４−（３−クロロベンジル）オキシベンジルコアミノ−３−ヒド ロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド、１ｌｉｐ１２８〜ＩＮ℃； （Ｓ）−２−（４１３−クロロベンジル）オキシベンジルコアミノプロピオンア ミド、ｍ、ｐ、１９１５℃；（Ｓ）−２ｉ４−ベンジルオキシベンジル）アミノ −Ｎ−メチルプロピオンアミド、１１．Ｌ　Ｌ８９〜１９１．５℃。

（Ｓ）−２ｉ４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチ ルプロピオンアミド、１．Ｌ　１０２〜１０４℃；（Ｒ）−２−（４−（３−ク ロロベンジル）オキシベンジルコアミノプロピオンアミド塩酸塩、ｍ、ｐ、１９ ８．５〜２００℃；（Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−３− ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド、脇、ｐ、１００〜１０３℃；（Ｓ） 　−２−（４−（３−メトキシベンジル）オキシベンジルコアミノ−３−ヒドロ キシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド、ｍ、ｐ−８３〜８７℃； （Ｓ）−２−（４−（２−クロロベンジル）オキシベンジルコアミノ−３−ヒド ロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド、ｌ−９−１３１〜１３４℃； （Ｓ）−２−（４−＋４−クロロベンジル）オキシベンジルコアミノ−３−ヒド ロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド、ｍ、　ｐ。

１３９〜Ｎ１”Ｃ； １、−（（４−ベンジルオキシベンジル）アミノコシクロペンタン−１−Ｎ−メ チルカルボキシアミド塩酸塩、１．Ｌ　２１８〜２２１℃； ２−（４−ベンジルオキジベンジル）アミノ−Ｎ−メチルアセタミド塩酸塩、ｍ 、ｐ、　２３８〜２４２℃；１−（（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ〕シ クロプロバンー　ＩＮ−メチルカルボキシアミド塩酸塩、ｔｐ、１９４〜２００ ℃（分解）； １−［４−ベンジルオキシベンジル）アミノコシクロペンタン−１−カルボキシ アミド塩酸塩、ｍ、ｐ、２２９〜２３４℃：（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ ベンジル）アミノプロピオンアミ　ド、ｍ、ｐ、２２９〜２３２℃；（Ｓ）−２ −（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−３−メチル−Ｎ−メチルブタンアミ ド塩酸塩、ｍ、ｐ、１６０〜１６３℃：（Ｒ）−２１４−ベンジルオキシベンジ ル）アミノ−３−メチル−Ｎ−メチルブタンアミド塩酸塩、０１．１１．　１６ １〜１６５℃；（Ｒ）−２ｉ４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−３−フェニ ル−Ｎ−メチルプロピオンアミド、ｔｎ、ｐ、２２２．５〜２２７５℃：１−（ （４−ベンジルオキシベンジル）アミンクシクロプロパン−１−カルボキシアミ ド・メタンスルホン塩酸、ｉ、ｐ、　２！９〜２２８℃（分解）； （Ｒ）−２ｉ４−ベンジルオキシベンジル）アミノプロピオンアミド塩酸塩、Ｉ ｌｌ、ｐ、２２８〜２３１℃：（２Ｒ，３Ｓ）−２１４−ベンジルオキシベンジ ル）アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ブタンアミド塩酸塩、ｉｐ、１８７ ．５〜１９１　℃　； （２Ｓ、３Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−３−ヒドロキシ −Ｎ−メチル−ブタンアミド塩酸塩、ｔｐ、１８７〜１９１℃； （Ｓ）−２１４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−４−メチル−Ｎ−メチルペ ンタンアミド塩酸塩、ｍ、ｐ、１４１〜１４４℃；（Ｓ）−２−（４−ベンジル オキシベンジル）アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド、■、　９．１２ ８．５〜１３０℃；（Ｒ）−２ｉ４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−３−ヒ ドロキシ−プロピオンアミド、ＬＬ　１１７〜１２２℃；（Ｓ）−２−（４−（ ２−メチルベンジル）オキシベンジルコアミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプ ロピオンアミド・メタンスルホン酸塩、ｍ、ｐ、１７０〜１７２℃。

（Ｓ）−２−（４−＋３−メチルベンジル）オキシベンジル〕アミノ−３−ヒド ロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド・メタンスルホン酸塩、ｆｆｉ、　ｐ、　 ８０〜８２℃（水分０５７％）：（Ｓ）−２−（４１３−トリフルオロメチルベ ンジル）オキシベンジル〕アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミ ド・メタンスルホン酸塩、ｍ、９．　１２０．５〜１２４℃；（Ｓ）−２−（４ −（２−トリフルオロメチルベンジルシ）オキシベンジルコアミノ−３−ヒドロ キシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド・メタンスルホン酸塩、１１．１１．６０〜 ７０℃（水分１．３９％）；（Ｓ）−２−（４−（２−フルオロベンジル）オキ シベンジル〕アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド・メタンス ルホン酸塩、ｍ、ｐ、１３７〜１４０”ｃ　；（Ｓ）−２−（４−（３−フルオ ロベンジル）オキシベンジル〕アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピオン アミド・メタンスルホン酸塩、ｍ、ｐ、１３５〜１３１１℃；（Ｓ）−２−（４ ｉ２−クロロベンジル）オキシベンジル〕アミノプロピオンアミド・メタンスル ホン酸塩、ｍ、９．２１９〜２２０　℃　。

（Ｓ）−２−（４−（２−クロロベンジル）オキシベンジル〕アミノーＮ−メチ ルプロピオンアミド・メタンスルホン酸塩、ｍ、　ｐ、　８０〜９０℃（水分１ ．２１％）；（Ｒ）−２−（４−（２−クロロベンジル）オキシベンジル〕アミ ノーＮ−メチルプロピオンアミド・メタンスルホン酸塩、■、ｐ、１３Ｇ〜　１ ３４℃　： （Ｒ）−２−（４−（２−クロロベンジル）オキシベンジル〕アミノプロピオン アミド・メタンスルホン酸塩、ｍ、ｐ、　２１８〜２２１　’Ｃ。

（Ｒ）−２ｉ４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−Ｎ−メチルプロピオンアミ ド・メタンスルホン酸塩、ｍ、ｐ、１３４．５〜１３８．５℃； （Ｓ）−２−（４−フェニルオキシベンジル）アミノプロピオンアミド会メタン スルホン酸塩、ｍ、ｐ、　２１０〜２１３℃；（Ｓ）−２−（４−フェニルオキ シベンジル）アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド・メタンス ルホン酸塩、ｉ、ｐ、１１２〜１１６℃； （Ｓ）−２−（４−ベンジルベンジル）アミノプロピオンアミド・メタンスルホ ン酸塩、ｍ、ｐ、１８〜１８５℃；（Ｓ）−２−（４ｉ２−フェニルエチル）ベ ンジルコアミノプロピオンアミド・メタンスルホン酸塩、ｍ、ｐ、２３５〜２３ ８℃；（Ｓ）−２−（４−ベンジルベンジル）アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メ チルプロピオンアミド−メタンスルホン酸塩、ｍＩｌ。

１２６〜１２８℃； （Ｓ）−２１４−フェニルエチルオキシベンジル）アミノプロピオンアミド・メ タンスルホン酸塩、ｍ、ｐ、　１７８〜１８１℃；（Ｓ）−２ｉ４−ベンジルチ オベンジル）アミノプロピオンアミド・メタンスルホン酸塩、ｍ、ｐ、２５０℃ ；（Ｓ）−２ｉ４−ベンジルチオベンジル）アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチ ルプロピオンアミド拳メタンスルホン酸塩、ｔａ、ｐ、１５１〜１５５℃； （Ｓ）−２−（４−フェニルエチルベンジル）アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メ チル−プロピオンアミド・メタンスルホン酸塩、ｍ、９．１４３〜１４６℃； （Ｓ）−２−（４−（２−フェニルエチル）オキシベンジル〕アミノ〜　３−ヒ ドロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド・メタンスルホン酸塩、ｗ、ｐ、ｉｏｇ 〜　１１０℃；（Ｓ）−２−（４−フェニルオキシメチルベンジル）アミノプロ ピオンアミド・メタンスルホン酸塩、ｉｐ、　２１２〜２１７℃；（Ｓ）−２− （４−（２−フルオロベンジル）オキシベンジルコアミノプロピオンアミド、ｍ 、ｐ、２３７〜２４１℃；（Ｓ）−２−（４ｉ３−フルオロベンジル）オキシベ ンジルコアミノプロピオンアミド、ｍ、ｐ、２０８〜２１２℃：（Ｓ）−（＋） −Ｌ−（４−フェニルオキシメチルベンジル）アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メ チル−プロピオンアミド・メタンスルホン酸塩、ｍ、ｐ、１２５〜１２１１℃： （Ｓ）−２−（４−ベンジルアミノベンジル）アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メ チル−プロピオンアミド・二塩酸塩、ｍ、ｐ。

１９３〜１９５℃； （Ｓ）−２−（４−ベンジルアミノベンジル）アミノプロピオンアミド・二塩酸 塩、ｍ、ｐ、１７３℃；（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシフェネチル）アミノ プロピオンアミド・メタンスルホン酸塩； （Ｓ）−２−［４−（２−クロロベンジル）オキシフェネチルコアミノプロピオ ンアミド・メタンスルホン酸塩；２−（４−（３−クロロベンジルオキシ）−α −メチル−ベンジルコアミノプロピオンアミド・メタンスルホン酸塩：（Ｓ）− ２−（４−（３−フェニルプロピル）オキシベンジルコアミノプロピオンアミド ・メタンスルホン酸塩；２−（（４−ベンジル）−α−メチル−ベンジルコアミ ノプロピオンアミド費メタンスルホン酸塩； （Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノブタンアミド・メタンスル ホン酸塩： （Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノブタンアミド・メタンスル ホン酸塩； （Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシベンジル）アミノプロピオンアミド・メタン スルホン酸塩： （Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシベンジル）アミノプロピオンアミド−メタン スルホン酸塩； （Ｓ）−２−（４−シクロへキシルメチルアミノベンジル）アミノプロピオンア ミド・二塩酸塩； （Ｓ）−２−（４−シクロプロピルメチルアミノベンジル）アミノプロピオンア ミド・二塩酸塩； （Ｓ）　−２−（４−フェニルアミノメチルベンジル）アミノプロピオンアミド ・二塩酸塩； （Ｓ）−２−（４−ベンジルアミノメチルベンジル）アミノプロピオンアミド・ 二塩酸塩； （Ｓ）−２−（４ｉ３−フルフリル）オキシベンジルコアミノプロピオンアミド ・メタンスルホン酸塩；（Ｓ）　−２−（４−（２−フルフリル）オキシベンジ ル〕アミノプロピオンアミド・メタンスルホン酸塩；（Ｓ）−２−［４−（３− ピリジル）メチルオキシベンジルコアミノプロピオンアミド・メタンスルホン酸 塩：（、Ｓ＞　−２−（４−（２−ピリジル）メチルオキシベンジルコアミノプ ロピオンアミド・メタンスルホン酸塩：（Ｓ）−２−（４−（４−ピリジル）メ チルオキシベンジルコアミノプロピオンアミド・メタンスルホン酸塩；（Ｓ）− ２−（４ｉ３−テニル）オキシベンジルコアミノプロピオンアミド・メタンスル ホン酸塩；および（Ｓ）−２−（４−（２−テニル）オキシベンジル）アミノプ ロピオンアミド・メタンスルホン酸塩。

実施例２ ０．８　ｇ　（０，００２９８モル）の（Ｓ）−（＋）−２−（４−ベンジルベ ンジル）アミノプロピオンアミドを４５ｍ１のア七ト二トリル中に窒素流の下で 溶解させた。この混合物に２．９８ｍ！　（０，０！４９モル）の３７％ホルム アルデヒドと０．２７　ｇ　（０，００４３２モル）のシアノ硼水素化ナトリウ ムとを室温にて添加した。４Ｇ分間後、氷酢酸を溶液の中性点まで滴下した。混 合物を蒸発乾固させ、４０ｍ１の２ＮＫＯＨを添加した。酢酸エチルで抽出し、 Ｎ／２　ＫＯＨおよび次いで水とブラインとで洗浄した後、溶液をＮ　ａ　２　 Ｓ　Ｏ４で脱水し、次いで濾過しかつ蒸発させて粗製油状物を得、これをシリカ ゲル上でクロマトグラフにかけて（溶出剤ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨＯＨ； 　２０Ｇ／　３１０．２］０．５８ｇ　（６９％）の無色油状物を得た。この生 成物をメタノール中に溶解し、当モル量の蓚酸と反応させて＜Ｓ）−２−（Ｎ− （４−ベンジルベンジル）−Ｎ−メチルコアミノプロピオンアミド蓚酸塩（暴ｐ 、５８〜６４℃）の白色結晶を得た。

同様に、対応の第二アミンから出発して次の化合物を得ることができる （Ｒ）−２−（Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−メチルコアミノ−３ −ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド、ｍ、　ｐ、　７３〜７７℃； （Ｓ）−２−（Ｎ−（４−フェニルオキシメチルベンジル）−Ｎ−メチルコアミ ノプロピオンアミド。

（Ｓ）−２−（Ｎ−（４−ベンジルエチルベンジル）−Ｎ−メチルコアミノプロ ピオンアミド； （Ｓ）−２−［Ｎ−［４−ベンジルベンジル）−Ｎ−メチルコアミノ−３−ヒド ロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド：（Ｓ）−２−（Ｎ１４−ベンジルチオベ ンジル）−Ｎ−メチルコアミノプロピオンアミド； （Ｓ）−２−（Ｎ−（４−ベンジルアミノベンジル）−Ｎ−メチルコアミノプロ ピオンアミド： ＮＭＲ；　６　（ＣＤＣ１３）： １．０５（ｄ、３Ｈ，Ｍｅ）　２．（１２（ｓ、３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ）３．５５（ｑ 、ＩＨ，ＣＨ−ＣＯＮＨ２）４．２０　（ｓ、２Ｈ，Ａ　ｒ　Ｃ旦２　Ｎ　Ｍ　 ｅ　）４．２８　（ｓ、２Ｈ，Ａ　ｒ　ＣＪ　ＮＨＡ　ｒ）６．５５〜７．３０ 　（ｍ、　ＩＩＨ，ｇｌｏｗ、　＋Ｃ０ＮＨ２）　；（Ｓ）−２−（Ｎ−（４− （２−クロロベンジル）オキシベンジル）−Ｎ−メチルコアミノ−３−ヒドロキ シ−Ｎ−メチルプロピオンアミド・メタンスルホン酸塩； （Ｓ）−２−（Ｎ−（４−（３−フルオロベンジル）オキシベンジル）Ｎ−メチ ルコアミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド・メタンスルホン酸 塩；（Ｓ）−２−（Ｎ−（４−（２−フルオロベンジル）オキシベンジル）−Ｎ −メチル）アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド・メタンスル ホン酸塩；（Ｓ）−２−ＣＮ１４−（３−フルオロベンジル）オキシベンジル） −Ｎ−メチルコアミノ−プロピオンアミド・メタンスルホン酸塩：および （Ｓ）−２−（Ｎｉ４−＋２−クロロベンジル）オキシベンジル）−Ｎ−メチル コアミノ−プロピオンアミド・メタンスルホン酸塩。

実施例３ ３３、５　ｇ　（０，１４９モル）のＮ−ベンジリデン−チラミンを、無水エタ ノール４０　Ｏｍ！における４、　４５ｇ　（０，１９３モル）のナトリウムの 混合物に添加した。０〜５℃まで冷却した後、乾燥エタノール（１５０ｍｌ）　 ｌ：おける３−クロロベンジルクロライド（２８，８ｇ。

Ｇ、１９３モル）の溶液を滴下した。室温にて１時間撹拌した後、還流を６時間 維持した。熱混合物を濾過し、次いで溶液を濃縮乾固させた。残留物を１０％Ｈ Ｃｌ　（１００ｍｌ　）で回収し、７０〜７５℃まで　１時間にわたり加熱した 。白色固体の沈澱物を濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄した。エタノールから再結晶 化させた後、３１ｇ（７）４１３−りＯロベンジル）オキシフェネチルアミン塩 酸塩が得られた。ｍ、ｐ、＋９ｓ〜２００℃（分解）。

３１　ｇ　（０，１０４モル）の　４−（３−クロロベンジルオキシ）フェネチ ルアミン塩酸塩を４５０ｍ１の無水エタノール中に懸濁させた。

この混合物に　９．７　ｇ　（０，１０４モル）のクロロアセタミドと２８８ｇ （０，２０８モル）の無水炭酸カリウムとを添加した。加熱還流させた後、撹拌 を４０時間続けた。この熱混合物を濾過し、次いで蒸発乾固させ、粗製残留物を シリカゲル上でクロマトグラフにかけたく溶出剤：ＣＨＣｌ　／ＭｅＯＨ／濃Ｎ Ｈ４０１（；９）／３／　０．３）。得られた遊離化合物（２Ｇ、２ｇ　；　６ ０．７％）をエタノール中で気体ＨＣ１’で処理して、定量的収率の対応する（ ４−（３−クロロベンジル）オキシフェネチルコアミノアセタミド塩酸塩（＋、 ｐ、２４８〜２５１℃）を得た。

同様に、対応の第一アミンから出発して次の化合物を得ることができる： （４ｉ３−クロロベンジルオキシ）−α−メチル−ベンジルコアミノアセタミド 塩酸塩、ｍ、９．　１９９．５〜２０２℃：２−（（４−ペンジルフニネチルエ チル〕アミノアセタミド：および ２−（２−（４−ベンジルアミノ）フェネチルエチル〕アミノ７．０７　ｇ　（ ０，Ｈ６モル）のグリシンエチルエステル塩酸塩を　２００ｍ１の乾燥メタノー ルにて希釈し、３．３２ｇ（０゜０５３モル）のシアノ硼水素化ナトリウムを窒 素下で撹拌しながら添加した。この溶液にｌｓｇ（０，０６ｇモル）の３〜クロ ロベンジルオキシベンズアルデヒドを　１回で添加した。撹拌を室温にて１８時 間続け、混合物を蒸発乾固させ、次いで粗製残留物をシリカゲル上でクロマトグ ラフにかけた（ｍ出剤、シクロヘキサン７′酢酸エチル：６゜／４０）。

６．８ｇ　（３４％）の〔イー（３−クロロベンジル）オキシベンジル〕アミノ 酢酸エチルエステルが得られた（ｍ、ｐ、１１４〜１１５℃、＃ｉ＃塩として） 。

３　ｇ　（１００９０モル）の上記エステル（遊離塩基）を７０ｍ１のジメチル アミン中で６０℃にて７時間加熱した。この溶液を室温にて　１晩静置し、次い で蒸発させ、残留物をシリカゲル上で精製して（溶出剤　クロロホルム／メタノ ール／′３０％ＮＨ４ＯＨ；９５／　５１０．５）　０．７ｇ　（２３％）の！ ：４−（３−クロロベンジル）オキシベンジル〕アミノーＮ、Ｎ−ジメチルアセ タミド塩酸塩（ａ＋、９．　１２０〜１２５℃）を得た。

同様に、対応するエチルエステルから出発して次の化合物を得ることができる： ２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド： ２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチ ルプロピオンアミド：２−（４−ベンジルベンジル）アミノ−Ｎ、Ｎ−ジメチル アセタミド： ２−（４−ベンジルアミノベンジル）アミノ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド； （Ｓ）　−２−（４ｉ２−クロロベンジル）オキシベンジルジアミノ−３−ヒド ロキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピオンアミド・メタンスルホン酸塩； （Ｓ）−２−Ｃ４−（３−フルオロベンジル）オキシベンジルジアミノ−３−ヒ ドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピオンアミド・メタンスルホン酸塩５ （！３）−２−（４−（２−フルオロベンジル）オキシベンジルコアミノ−３− ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピオンアミド・メタンスルホン酸塩； （Ｓ）−２−（４−（３−フルオロベンジル）オキシベンジル〕アミノーＮ、Ｎ −ジメチルプロピオンアミド・メタンスルホン酸塩； （Ｓ）−２−［４−（２−クロロベンジル）オキシベンジル］アミノーＮ、Ｎ− ジメチルプロピオンアミド・メタンスルホン酸塩： （Ｓ）−２−（４−（２−クロロベンジル）オキシベンジルジアミノ−３−ヒド ロキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピオンアミド・メタンスルホン酸塩；および （Ｓ）　−２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロ ピオンアミド・メタンスルホン酸塩。

実施例５ ８ｇ（０，０２６モル）の（４−（３−クロロベンジル）オキシベンジル〕アミ ノアセタミドをメタノール（１０Ｇ＋＋＋Ｉ）中に溶解させ、３’、　６　ｇ　 （０，０２６モル）の無水炭酸カリウムを溶液に添加した。沃化メチル（３ｍｌ 　；　０．０５０モル）を混合物に滴下し、これを室温にて２時間撹拌し、次い で蒸発乾固させた。粗製残留物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけた（溶出 剤：クロロホルム／メタノール、９５１５）。４．２５ｇ　（５１，３％）の２ −　（Ｎ−（４−３−クロロベンジル）オキシベンジル）−Ｎ−メチル〕アミノ アセタミドが得られた（ｍ、ｐ、ＩＯ２〜Ｉｌ１℃）。

同様にして次の化合物を得ることができ、必要に応じ適する酸性物質で塩形成さ せることもできる：（Ｓ）−２−（Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ− メチル〕アミノーＮ−メチルプロピオンアミド、ｔａ、ｐ、Ｎ〜８２．５℃；（ Ｓ）−２−（Ｎ−（４−（３−クロロベンジル）オキシベンジル）−Ｎ−メチル コアミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド・フマル酸塩、ｍ、　 ｐ、　８７．５〜９５℃（分解）；（Ｓ）−２−ＣＮ−（４−ベンジルオキシベ ンジル）−Ｎ−メチルコアミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド 、ｔａ、　ｐ、　７５〜７８℃； （Ｓ）−２−（Ｎ−（４−（３−クロロベンジル）オキシベンジル）−Ｎ−メチ ルコアミノ−Ｎ−メチルプロピオンアミド蓚酸塩、ｍ、ｐ、７５〜８５℃（１， ５４％水分）：（Ｓ）　Ｎ　−（（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−メチル 〕アミノプロピオンアミド、ｍ、ｐ、１０２〜１０４℃；および（Ｓ）−２−（ Ｎ−（４−（３−クロロベンジル）オキシベンジル）−Ｎ−メチルコアミノ−プ ロピオンアミド、ｍ、ｐ、８１〜８４℃。

実施例６ それぞれ３００■の重量を有しかつ　ＩＮ■の活性物質を含有する錠剤を次のよ うに製造することができる：組　成（５０００錠につき） （４−（３−クロロベンジル）オキシ ベンジルコアミノアセタミド塩酸塩　５００　ｇ乳　糖　７１０　ｇ コーンスターチ　２３７．５ｇ タルク粉末　３７５ｇ ステアリン酸マグネシウム　１５　ｇ ２−（４−（３−クロロベンジル）オキシベンジルコアミノアセタミド塩酸塩と 乳糖とコーンスターチの半量とを混合した。

次いで、混合物を０．５ｍｍの開口部を有する篩に通過させた。コーンスターチ （１８ｇ）を温水（１８０ｍｉ）に懸濁させた。

得られたペーストを用いて粉末を粒状化させた。粒子を乾燥させ、篩寸法１．４ −の篩で微粉砕し、次いで残量の澱粉とタルクとマグネシウムとを添加すると共 に慎重に混合し、錠剤まで処理した。

実施例７ それぞれ３００■の重量を有しかつ　１００■の活性物質を含有する錠剤を次の ように製造することができる・組　成（５００錠につき） （Ｓ）−２−（４−ベンジルベンジル）アミノプロピオンアミド・メタンスルホ ン酸塩５００ｇ乳　糖　７１０　ｇ コーンスターチ　２３７．５　ｇ タルク粉末　３７．５ｇ ステアリン酸マグネシウム　１５ｇ （Ｓ）−２ｉ４−ベンジルベンジル）アミノプロピオンアミド・メタンスルホン 酸塩と乳糖とコーンスターチの半量とを混合し、次いで、混合物を０．５簡の開 口部を冑する篩に通過させた。コーンスターチ（１８ｇ）を温水（１ｇＧｍｌ） に懸濁させた。

得られたペーストを用いて粉末を粒状化させた。粒子を乾燥させ、篩寸法１４閲 の篩で微粉砕し、次いで残量の澱粉とタルクとマグネシウムとを添加し、慎重に 混合し、錠剤まで処理した。

国際調査報告 国際調査報告　ＥＰ　９０００８４１ Ｓ＾　３７１５７

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．抗てんかん薬、抗パーキンソン氏病薬、神経保護剤、抗うつ薬、抗けいれん 薬および／または催眠薬として使用する医薬組成物を製造する際の、式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 ＲはＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フリル、チエニルもしく はピリジル環；または未置換もしくは独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される１〜４個の置換 基により置換されたフェニル環であり； Ａは−（ＣＨ２）ｍ−もしくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−基であり、 ここでｍは１〜４の整数であり、Ｐおよびｑの一方は０であり、他方は０もしく は１〜４の整数であり、Ｘは−Ｏ−，−Ｓ−もしくは−ＮＲ４−であり、ここで Ｒ４は水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；ｎは０もしくは１であり； Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり； Ｒ３は水素、または未置換もしくはヒドロキシによりまたはフェニル環により置 換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、前記フェニル環は必要に応じ独立してハロ ゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびトリフルオロメチルか ら選択される１〜４個の置換基により置換され； Ｒ′３は水素であり；またはＲ３とＲ′３とは隣接する炭素原子と一緒になって Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成し；Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立して水 素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ここでＲがＣ１〜Ｃ８アルキルであればＡ は−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−基であり、ここでＰおよびｑは両者とも ０であり、Ｘは上記の意味を有する］の化合物またはその医薬上許容しうる塩の 使用。
2. ２．式（Ｉ）の化合物において、 Ｒが未置換または独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびトリフルオロ メチルから選択される１個もしくは２個の置換基により置換されたフェニル環で あり；Ａが−（ＣＨ２）ｍ−もしくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−基で あり、ここでｍは１もしくは２であり、ｐおよびｑの一方は０であり、他方は０ ，１もしくは２であり、Ｘは−Ｏ−，−Ｓ−もしくは−ＮＨ−であり；ｎが０も しくは１であり； Ｒ１およびＲ２のそれぞれが独立して水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり； Ｒ３が水素または適宜ヒドロキシにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり； Ｒ′３が水素であり； Ｒ５およびＲ６のそれぞれが独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルである 請求項１記載の式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬上許容しうる塩の使用。
3. ３．式（Ｉ）の化合物において、 Ｒが未置換またはハロゲンにより置換されたフェニル環であり； Ａが−（ＣＨ２）ｍ−もしくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−基であり、 ここでｍは１もしくは２であり、ｐおよびｑの一方は０であり、他方は０もしく は１であり、さらにＸは−Ｏ−，−Ｓ−もしくは−ＮＨ−であり；ｎが０であり ； Ｒ１が水素であり； Ｒ２が水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ３が水素もしくは適宜ヒドロ キシにより置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであり； Ｒ′３が水素であり； Ｒ５およびＲ６のそれぞれが独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルである 請求項１記載の式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬上許容しうる塩の使用。
4. ４．式（Ｉ）の化合物が ２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノプロピオンアミド；　２−［４−（ ２−クロロベンジル）オキシベンジル］アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル− プロピオンアミド；２−［４−（２−クロロベンジル）オキシベンジル］アミノ プロピオンアミド； ２−［４−（３−フルオロベンジル）オキシベンジル］アミノ−３−ヒドロキシ −Ｎ−メチル−プロピオンアミド；２−（４−ベンジルアミノベンジル）アミノ プロピオンアミド；２−［４−（３−フルオロベンジル）オキシベンジル］アミ ノプロピオンアミド； ２−［４−（２−フルオロベンジル）オキシベンジル］アミノ−３−ヒドロキシ −Ｎ−メチル−プロピオンアミド；２−［Ｎ−（４−ベンジルベンジル）−Ｎ− メチル］アミノプロピオンアミド； ２−［４−（３−クロロベンジル）オキシベンジル］アミノ−３−ヒドロキシ− Ｎ−メチル−プロピオンアミド；２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ− ３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド； ２−［４−（３−クロロベンジル）オキシベンジル］アミノプロピオンアミド； ２−［Ｎ−［４−（３−クロロベンジル）オキシベンジル］−Ｎ−メチル］アミ ノアセタミド； ２−［４−（３−クロロベンジル）オキシベンジル］アミノ−Ｎ−メチルアセタ ミド； ２−（４−フェニルオキシベンジル）アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロ ピオンアミド； ２−（４−ベンジルベンリル）アミノプロピオンアミド；　２−［４−（２−フ ェニルエチル）ベンジル］アミノプロピオンアミド； ２−（４−フェニルオキシメチルベンジル）アミノプロピオンアミド； ２−（４−ベンジルチオベンジル）アミノプロピオンアミド；２−［４−（２− クロロベンジル）オキシベンジル］アミノ−Ｎ−メチルプロピオンアミド； ２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−Ｎ−メチルプロピオンアミド；お よび ２−［４−（３−クロロベンジル）−オキシベンジル］アミノアセタミド よりなる群から場合により単一の（Ｓ）もしくは（Ｒ）異性体として、またはそ の混合物として選択される請求項１記載の式（Ｉ）を有する化合物もしくはその 医薬上許容しうる塩の使用。
5. ５．式（Ｉａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）［式中、 Ｒ７はＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フリル、チエニルもし くはピリジル環；または未置換もしくは独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル 、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される１〜４個の置 換基により置換されたフェニル環であり； Ｚは−（ＣＨ２）ｒ−もしくは−（ＣＨ２）ｓ−Ｙ−（ＣＨ２）ｔ−基であり、 ここでｒは１〜４の整数であり、ｓおよびｔの一方は０であり、他方は０もしく は１〜４の整数であり、Ｙは−Ｏ−，−Ｓ−もしくは−ＮＲ１３−であり、ここ でＲ１３は水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；ｖは０もしくは１であり； Ｒ８およびＲ９のそれぞれは独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり； Ｒ１０は水素、未置換またはヒドロキシによりもしくはフェニル環により置換さ れたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、前記フェニル環は適宜独立してハロゲン、Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択され る１〜４個の置換基により置換され； Ｒ′１０は水素であり；またはＲ１０およびＲ′１０は隣接する炭素原子と一緒 になってＣ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成し；Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれ は独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである］ の化合物およびその医薬上許容しうる塩であって；ここで（ａ）Ｒ７がＣ１〜Ｃ ８アルキルであればＺは−（ＣＨ２）ｓ−Ｙ−（ＣＨ２）ｔ−基であり、ここで ｓおよびｔの両者は０であり、さらにＹは上記の意味を有し；（ｂ）Ｒ７がＣ１ 〜Ｃ８アルキルであると同時にＺが−（ＣＨ２）ｓ−Ｙ−（ＣＨ２）ｔ−基であ り、ここでｓおよびｔの両者が０であり、さらにＹが−Ｏ−であり、Ｒ１０が水 素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ′１０が水素であり、またはＲ１０と Ｒ′１０が隣接炭素原子と一緒になってＣ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成し、 ｖ，Ｒ９，Ｒ１１およびＲ１２が上記の意味を有する場合、Ｒ８はＣ１〜Ｃ４ア ルキルであり；（ｃ）Ｚが基−（ＣＨ２）ｓ−Ｙ−（ＣＨ２）ｔであり、ここで ｓ、ｔおよびＹが上記の意味を有し、同時にＲ７がフリル、チエニルもしくはピ リジル環または未置換もしくはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アル コキシおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される１個もしくは２個の 置換基により置換されたフェニル環であり、Ｒ１０が水素もしくはＣ１〜Ｃ４ア ルキルであり、Ｒ′１０が水素であり、さらにｖ、Ｒ８およびＲ９が上記の意味 を有する場合、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも一方は水素以外のものであり； （ｄ）Ｒ７が未置換またはハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１ 〜４個の置換基により置換されたフェニルであると同時にＺが−ＣＨ（Ｒ１４） −もしくは−（ＣＨ２）ｓ−Ｙ−（ＣＨ２）ｔ−基であり、ここでＲ１４が水素 もしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｙが−Ｏ−もしくは−Ｓ−であり、ｓおよ びｔが両者とも０であり、Ｒ８およびＲ９が水素であり、ｖが０であり、Ｒ１０ 、Ｒ′１０、Ｒ１１およびＲ１２が上記の意味を有する場合、Ｒ１０は水素また は未置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル以外のものであることを特徴とする化合物。
6. ６．式（Ｉａ）の化合物において、 Ｒ７が未置換または独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびトリフルオロ メチルから選択される１個もしくは２個の置換基により置換されたフェニル環で あり；Ｚが−（ＣＨ２）ｒ−もしくは−（ＣＨ２）ｓ−Ｙ−（ＣＨ２）ｔ基であ り、ここでｒは１もしくは２であり、３およびｔの一方は０であり、他方は０、 １もしくは２であり、Ｙは−Ｏ−，−Ｓ−もしくは−ＮＨ−であり； ｖが０もしくは１であり； Ｒ８およびＲ９のそれぞれが独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり； Ｒ１０が水素または適宜ヒドロキシにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり ；Ｒ′１０が水素であり；Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれが独立して水素もしく はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；ここで （ａ）Ｚが基−（ＣＨ２）ｓ−Ｙ−（ＣＨ２）ｔ−であり、ここでｓ，ｔおよび Ｙが上記の意味を有すると同時にＲ７が上記のフェニル環であり、Ｒ１０が水素 または未置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ｖ，Ｒ８およびＲ９が上記の意味を有 する場合、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも一方は水素以外のものであり；（ｂ ）Ｒ７が未置換またはハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１個も しくは２個の置換基により置換されたフェニル環であると同時にＺが−ＣＨ（Ｒ １４）−もしくは−（ＣＨ２）ｓ−Ｙ−（ＣＨ２）ｔ−基であり、ここでＲ１４ が水素もしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｙが−Ｏ−もしくは−Ｓ−であり、 ｓおよびｔが両者とも０であり、Ｒ８およびＲ９が水素であり、ｖが０であり、 Ｒ１１およびＲ１２が上記の意味を有する場合、Ｒ１０はヒドロキシにより置換 されたＣ１〜Ｃ４アルキルである請求項５記載の式（Ｉａ）を有する化合物また はその医薬上許容しうる塩。
7. ７．式（Ｉｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）［式中、 Ｒ′７は未置換またはハロゲン原子により置換されたフェニル環であり； Ｚ′は−（ＣＨ２）ｒ−もしくは−（ＣＨ２）ｓ−Ｙ−（ＣＨ２）ｔ−基であり 、ここでｒは１であり、ｓおよびｔの一方は０であり、他方は０もしくは１であ り、さらにＹは−Ｏ−，−Ｓ−もしくは−ＮＨ−であり； Ｒ′８は水素であり； ｗは０であり； Ｒ′９は水素もしくはメチルであり； Ｒ′′１０は水素もしくはメチルであり；Ｒ′１１およびＲ′１２は水素である ］の化合物およびその医薬上許容しうる塩。
8. ８．２−［４−（２−クロロベンジル）オキシベンジル］アミノ−３−ヒドロキ シ−Ｎ−メチルプロピオンアミド；２−［４−（３−フルオロベンジル）オキシ ベンジル］アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド；２−［４− （２−フルオロベンジル）オキシベンジル］アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチ ルプロピオンアミド；２−［Ｎ−（４−ベンジルベンジル）−Ｎ−メチル］アミ ノプロピオンアミド； ２−［４−（３−クロロベンジル）オキシベンジル］アミノ−３−ヒドロキシ− Ｎ−メチルプロピオンアミド；２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−３ −ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド； ２−［４−（３−クロロベンジル）オキシベンジル］アミノ−Ｎ−メチルアセタ ミド； ２−（４−フェニルオキシベンジル）アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロ ピオンアミド； ２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］アミノプロピオンアミド； ２−［４−（２−クロロベンジル）オキシベンジル］アミノ−Ｎ−メチルプロピ オンアミド； ２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ−Ｎ−メチルプロピオンアミド； よりなる群から場合により単一の（Ｓ）もしくは（Ｒ）異性体としてまたはその 混合物として選択される請求項５記載の化合物、およびその医薬上許容しうる塩 。
9. ９．２−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノプロピオンアミド； ２−［４−クロロベンジル）オキシベンジル］アミノプロピオンアミド； ２−（４−ベンジルアミノベンジル）アミノプロピオンアミド；２−［４−（３ −フルオロベンジル）オキシベンジル］アミノプロピオンアミド； ２−［４−（３−クロロベンジル）オキシベンジル］アミノアセタミド； ２−［Ｎ−［４−（３−クロロベンジル）オキシベンジル］−Ｎ−メチル］アミ ノアセタミド； ２−（４−ベンジルベンジル）アミノプロピオンアミド；２−（４−フェニルオ キシメチルベンジル）アミノプロピオンアミド； ２−（４−ベンジルチオベンジル）アミノプロピオンアミドよりなる群から場合 により単一の（Ｓ）もしくは（Ｒ）異性体としてまたはその混合物として選択さ れる請求項７記載の化合物およびその医薬上許容しうる塩。
10. １０．（ａ）それぞれ式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩＩａ）：▲数式、化学式、表 等があります▼（ＩＩａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩａ）［式 中、Ｒ７、Ｒ８およびＺは請求項５記載の意味を有する］の化合物を式（ＩＶａ ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶａ）［式中、Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ′ １０，Ｒ１１およびＲ１２は請求項５記載の意味を有し、Ｒ１１およびＲ１２は 両者共にはＣ１〜Ｃ６アルキル基でない］ の化合物と反応させて、それぞれｖが０もしくは１であり、Ｒ１１およびＲ１２ が上記の意味を有し、両者共にはＣ１〜Ｃ６アルキルでない式（Ｉａ）の化合物 を得る；または（ｂ）式（Ｖａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖａ）［式中、Ｒ７，Ｚ，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ １０，Ｒ′１０およびｖは請求項５記載の意味を有する］ の化合物またはそのアルキルエステルを式（ＶＩａ）：▲数式、化学式、表等が あります▼（ＶＩａ）［式中、Ｒ１１およびＲ１２は請求項５記載の意味を有す る］のアミンと反応させる；または （ｃ）式（ＶＩＩａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩａ）［式中、Ｒ７，Ｚ，Ｒ８，ｖお よびＲ９は請求項５記載の意味を有する］ の化合物を式（ＶＩＩＩａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩａ）［式中、Ｗはハロゲン原子で あり、Ｒ１１およびＲ１２は請求項５記載の意味を有する］ の化合物と反応させて、Ｒ１０およびＲ′１０が両者とも水素である式（Ｉａ） の化合物を得る；または （ｄ）式（ＩＸａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸａ）［式中、Ｒ７，Ｚ，Ｒ８，ｖ，Ｒ １０，Ｒ′１０，Ｒ１１およびＲ１２は請求項５記載の意味を有する］ の化合物を式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）：Ｒ９′′−Ｗ（Ｘ）Ｒ９′′′−ＣＨＯ （ＸＩ）［式中、Ｗはハロゲン原子であり、Ｒ′９はＣ１〜Ｃ４アルキルであり 、Ｒ９は水素もしくはＣ１〜Ｃ３アルキルである］の化合物と反応させて、Ｒ９ がＣ１〜Ｃ４アルキルである式（Ｉａ）の化合物を得る； 所望ならば式（Ｉａ）の化合物を式（Ｉａ）の他の化合物に変換し、および／ま たは所望ならば式（Ｉａ）の化合物を医薬上許容しうる塩に変換し、および／ま たは所望ならば塩を遊離化合物に変換し、および／または所望ならば式（Ｉａ） の化合物の異性体混合物を単一の異性体まで分離する ことを特徴とする請求項５記載の式（Ｉａ）を有する化合物またはその医薬上許 容しうる塩の製造方法。
11. １１．（ａ）式（ＩＩｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩｂ）［式中、Ｒ′７，Ｒ′８，および Ｚ′は請求項７記載の意味を有する］ の化合物を式（ＩＶｂ）：　 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶｂ）［式中、Ｒ′９，Ｒ′′１０，Ｒ ′１１およびＲ′１２は請求項７記載の意味を有する］ の化合物と反応させる；または （ｂ）式（Ｖｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖｂ）［式中、Ｒ′７，Ｚ′，Ｒ′８，Ｒ ′９，Ｒ′′１０およびｗは請求項７記載の意味を有する］ の化合物またはそのアルキルエステルを式（ＶＩｂ）：▲数式、化学式、表等が あります▼（ＶＩｂ）［式中、Ｒ′１１およびＲ′１２は請求項７記載の意味を 有する］のアミンと反応させる；または （ｃ）式（ＶＩＩｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩｂ）［式中、Ｒ′７，Ｚ′，Ｒ′８ ，ｗおよびＲ′９は請求項７記載の意味を有する］ の化合物を式（ＶＩＩＩｂ）：　 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩｂ）［式中、Ｗはハロゲン原子で あり、Ｒ′１１およびＲ′１２は請求項７記載の意味を有する］ の化合物と反応させて、Ｒ′′１０が水素である式（Ｉｂ）の化合物を得る；ま たは （ｄ）式（ＩＸｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸｂ）［式中、Ｒ′７，Ｚ′，Ｒ′８， ｗ、Ｒ′′１０，Ｒ′１１およびＲ′１２は請求項７記載の意味を有する］の化 合物を式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）：Ｒ′′９−Ｗ（Ｘ）Ｒ′′′９−ＣＨＯ（Ｘ Ｉ）［式中、Ｗはハロゲン原子であり、Ｒ′′９はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、 Ｒ９は水素もしくはＣ１〜Ｃ３アルキルである］の化合物と反応させて、Ｒ′９ がＣ１〜Ｃ４アルキルである式（Ｉｂ）の化合物を得る； 所望ならば式（Ｉｂ）の化合物を式（Ｉｂ）の他の化合物に変換し、および／ま たは所望ならば式（Ｉｂ）の化合物を医薬上許容しうる塩に変換し、および／ま たは所望ならば塩を遊離化合物に変換し、および／または所望ならば式（Ｉｂ） の化合物の異性体混合物を単一の異性体まで分離することを特徴とする請求項７ 記載の式（Ｉｂ）を有する化合物またはその医薬上許容しうる塩の製造方法。
12. １２．適するキャリヤおよび／または希釈剤と、活性成分としての請求項５〜９ のいずれかに記載の式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）を有する化合物またはその医薬 上許容しうる塩とを含有する医薬組成物。
13. １３．請求項１記載の式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬上許容しうる塩か らなる抗てんかん薬、抗パーキンソン氏病薬、神経保護剤、抗うつ薬、抗けいれ ん薬および／または催眠薬として使用するための薬剤。
14. １４．てんかん症、パーキンソン氏病もしくは抑うつ症を有する患者を処置し、 または神経保護剤、抗けいれん薬もしくは催眠薬で患者を処置するに際し、有効 量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩を患者に投 与することを特徴とする処置方法。