CH615682A5

CH615682A5 - Process for the preparation of a thienomorphane derivative

Info

Publication number: CH615682A5
Application number: CH1161476A
Authority: CH
Inventors: Jarque Ricardo Granados; Domingo Mercedes Alvarez; Cartes Juan Bosch; Cabiro Jorge Canals; Roldan Cristobal Martinez; Peinado Fernando Rabadan
Original assignee: Made Labor Sa
Priority date: 1975-09-20
Filing date: 1976-09-13
Publication date: 1980-02-15
Also published as: AU1762376A; FR2324302B1; SU604494A3; FR2339610A1; AT352299B; SU633481A3; PT65595A; SE8000206L; SE7610336L; NL7610438A; FR2339608A1; AU502649B2; SU637084A3; AR214297A1; BE845756A; PT65595B; DE2641320C3; SU625611A3; DE2641320B2; DE2641320A1

Abstract

The compound of formula: <IMAGE> is prepared by heating at 130-140 DEG C, in the presence of an acid, a mixture of 2-(2-thenyl)-1,4-dimethyl-1,2,3,6- and -1,2,5,6-tetrahydropyridine. This mixture can be obtained from 2-cyano-4-methylpyridine by reaction with 2-thienyllithium, reduction of the 2-thienyl 4-methyl-2-pyridyl ketone thus formed by means of hydrazine, quaternisation with a methyl halide with formation of a 2-(2-thenyl)-1,4-dimethylpyridinium halide and reduction of the latter with NaBH4. The compound I and its salts have an analgesic activity comparable with that of dextropropoxyphene.

Description

La présente invention est relative à un procédé de préparation 40 du 2,5-diméthylthiéno[3,2-f]morphane de formule: The present invention relates to a process for the preparation 40 of 2,5-dimethylthieno [3,2-f] morphane of formula:

CH CH

(i) (i)

et de ses sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables, tels que les chlorhydrates. and its addition salts with pharmacologically acceptable acids, such as hydrochlorides.

55 Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on chauffe à 130-140° C, en présence d'un acide, un mélange de 2-(2-thényl)-l,4-diméthyl-l,2,3,6-tétrahydropyridine de formule: The process according to the invention is characterized in that a mixture of 2- (2-thényl) -1,4-dimethyl-1,2 is heated to 130-140 ° C. in the presence of an acid. , 3,6-tetrahydropyridine of formula:

(V) (V)

que l'on réduit par chauffage en milieu basique, en présence d'hydrazine, en 2-(2-thényl)-4-méthylpyridine, de formule: which is reduced by heating in basic medium, in the presence of hydrazine, to 2- (2-thényl) -4-methylpyridine, of formula:

3 3

615 682 615,682

et de 2-(2-thényl)-l,4-diméthyl-l,2,5,6-tétrahydropyridine de formule: and 2- (2-thényl) -1,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine of formula:

(VI) (VI)

Le mélange de composés des formules V et VI, mis en jeu comme produit de départ, peut être préparé de manière avantageuse en faisant réagir, sous atmosphère inerte, la 2-cyano-4-méthylpyridine avec une solution de 2-thiényllithium, pour obtenir par hydrolyse acide la 2-thiényl-(4-méthyl-2-pyridyl)-cétone, de formule: The mixture of compounds of formulas V and VI, used as starting material, can be advantageously prepared by reacting, under an inert atmosphere, 2-cyano-4-methylpyridine with a solution of 2-thienyllithium, to obtain by acid hydrolysis 2-thienyl- (4-methyl-2-pyridyl) ketone, of formula:

(II) (II)

(III) (III)

laquelle est transformée, par chauffage en présence d'un halogénure de méthyle, en halogénure de 2-(2-thényl)-l,4-diméthylpyridinium, de formule: which is transformed, by heating in the presence of a methyl halide, into 2- (2-thényl) -1,4-dimethylpyridinium halide, of formula:

Halogene Halogen

0 (iv) 0 (iv)

que l'on réduit par du tétrahydrure de bore et de sodium. which is reduced with boron and sodium tetrahydride.

Le procédé et la préparation du produit de départ à partir de la 2-cyano-4-méthylpyridine, de formule A, sont illustrés par la succession de réactions donnée ci-après. The process and the preparation of the starting product from 2-cyano-4-methylpyridine, of formula A, are illustrated by the succession of reactions given below.

CH (I) $ CH (I) $

Le composé de formule I cité plus haut, la 2-thiényl-(4-méthyl-2-pyridyl)cétone, de formule II, la 2-(2-thényl)-4-méthylpyridine de formule ni, le bromure de 2-(2-thényl)-l,4-diméthylpyridinium, de formule IV, la 2-(2-thényl)-l,4-diméthyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyridine, de formule V, la 2-(2-thényl)-l,4-diméthyl-l,2,5,6-tétrahydropyridine, de formule VI, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables, sont des substances nouvelles douées d'activité analgésique. The compound of formula I mentioned above, 2-thienyl- (4-methyl-2-pyridyl) ketone, of formula II, 2- (2-thényl) -4-methylpyridine of formula ni, the bromide of 2- (2-thényl) -1,4-dimethylpyridinium, of formula IV, 2- (2-thényl) -1,4-dimethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine, of formula V, 2- (2-thényl) -1,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine, of formula VI, as well as their addition salts with pharmacologically acceptable acids, are new substances endowed with analgesic activity.

Des modes d'exécution avantageux du procédé selon l'invention sont exposés en détail ci-dessous. Advantageous embodiments of the method according to the invention are described in detail below.

Dans la première étape du procédé, on fait réagir la 2-cyano-4-méthylpyridine avec le 2-thiényllithium fraîchement préparé 60 par l'action du butyllithium sur le thiophène. La réaction s'effectue à la température de reflux en atmosphère d'azote, en ajoutant la 2-cyano-4-méthylpyridine dissoute dans un solvant anhydre, à la solution éthérée de 2-thiényllithium. On hydrolyse le mélange obtenu avec de l'acide chlorhydrique, on alcalinise avec NaOH 65 et on extrait avec un solvant organique pour obtenir finalement la 2-thiényl-(4-méthyl-2-pyridyl)cétone (II). In the first step of the process, the 2-cyano-4-methylpyridine is reacted with the freshly prepared 2-thienyllithium 60 by the action of butyllithium on the thiophene. The reaction is carried out at reflux temperature in a nitrogen atmosphere, by adding 2-cyano-4-methylpyridine dissolved in an anhydrous solvent, to the ethereal solution of 2-thienyllithium. The mixture obtained is hydrolyzed with hydrochloric acid, basified with NaOH 65 and extracted with an organic solvent to finally obtain 2-thienyl- (4-methyl-2-pyridyl) ketone (II).

On transforme cette cétone II en 2-(2-thényl)-4-méthyl-pyridine (III) par action d'hydrate d'hydrazine en milieu fortement This ketone II is transformed into 2- (2-thényl) -4-methyl-pyridine (III) by the action of hydrazine hydrate in a strongly medium

615 682 615,682

4 4

basique, par exemple en présence d'hydroxyde de potassium, en chauffant à reflux dans un solvant ayant un point d'ébullition élevé, comme le diéthylèneglycol. On verse le mélange obtenu sur de la glace et, par extraction à l'éther, on recueille la 2-(2-thényl)-4-méthylpyridine (III), dont on prépare le chlorhydrate. basic, for example in the presence of potassium hydroxide, by heating under reflux in a solvent having a high boiling point, such as diethylene glycol. The mixture obtained is poured onto ice and, by extraction with ether, the 2- (2-thényl) -4-methylpyridine (III) is collected, the hydrochloride of which is prepared.

Dans une phase ultérieure du procédé, on chauffe le composé III à la température de reflux, en présence d'un excès d'un halogénure de méthyle, comme par exemple le bromure de méthyle, dans un solvant anhydre. Dans la solution précipite le bromure de 2-(2-thényl)-l,4-diméthylpyridinium (IV) que l'on traite, en solution dans le méthanol, avec du tétrahydrure de bore et de sodium, et on chauffe à la température de reflux pendant 6 h. On dilue à l'eau et on extrait à l'éther pour obtenir un mélange de 2-(2-thényl)-l,4-diméthyl-l,2,3,6-tétrahydropyridine (V) et de 2-(2-thényl)-l,4-diméthyl-l,2,5,6-tétrahydropyridine (VI) que l'on purifie par distillation et dont on peut séparer les deux constituants par cristallisation fractionnée de leurs chlorhydrates. In a subsequent phase of the process, compound III is heated to reflux temperature, in the presence of an excess of a methyl halide, such as for example methyl bromide, in an anhydrous solvent. In the solution precipitates 2- (2-thenyl) -1,4-dimethylpyridinium (IV) bromide which is treated, in solution in methanol, with sodium boron tetrahydride, and the mixture is heated to the temperature reflux for 6 h. Diluted with water and extracted with ether to obtain a mixture of 2- (2-thényl) -1,4-dimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (V) and 2- (2 -thényl) -1,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine (VI) which is purified by distillation and from which the two constituents can be separated by fractional crystallization of their hydrochlorides.

Dans une dernière phase du procédé, on chauffe le mélange des tétrahydropyridines V et VI à environ 135°C pendant 4 h, en présence d'un acide fort, comme l'acide bromhydrique aqueux à 48%. On verse le mélange sur de l'eau et on alcalinise avec de l'hydroxyde d'ammonium pour obtenir, après extraction à l'éther, le 2,5-diméthylthiéno[3,2-f]morphane (I) dont on prépare le chlorhydrate. In a last phase of the process, the mixture of tetrahydropyridines V and VI is heated at approximately 135 ° C. for 4 h, in the presence of a strong acid, such as 48% aqueous hydrobromic acid. The mixture is poured onto water and basified with ammonium hydroxide to obtain, after extraction with ether, 2,5-dimethylthieno [3,2-f] morphane (I) which is prepared the hydrochloride.

Les exemples suivants illustrent l'invention. The following examples illustrate the invention.

Exemple 1 : Example 1:

Préparation de la 2-thiényl-( 4-méthyl-2-pyridyl)cétone ( II ). Preparation of 2-thienyl- (4-methyl-2-pyridyl) ketone (II).

On introduit dans un ballon 25,5 g de thiophène, dissous dans 70 ml d'éther anhydre, et on refroidit extérieurement entre — 5 et —10° C. On ajoute goutte à goutte à cette solution, en l'espace de l'A h et sous atmosphère d'azote, 400 ml d'une solution éthérée 1,03N de butyllithium fraîchement préparé. On agite pendant 15 mn, en laissant le mélange revenir à la température ambiante, puis on chauffe à reflux pendant 45 mn. Au bout de ce temps, on refroidit le mélange à une température comprise entre —10 et — 20° C et on ajoute goutte à goutte 24,5 g de 2-cyano-4-méthylpyridine dissous dans du toluène anhydre; l'addition dure 30 mn, puis on chauffe à reflux pendant 45 mn. On laisse refroidir et on ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique à 50%, puis on élimine par distillation tous les produits bouillant en dessous de 100° C en maintenant cette température pendant 1 Vi h. On ajoute de l'hydroxyde de sodium à 50% jusqu'à pH basique et on extrait à l'éther. On sèche la couche organique sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant sous pression réduite. On obtient 32,7 g de produit brut d'où on tire 27,6 g de cétone (II) par distillation à 103-115°C/0,7 mm Hg. Rendement: 66%. On recristallise une fraction dans le méthanol aux fins d'analyse. P.F.=61-65° C. 25.5 g of thiophene, dissolved in 70 ml of anhydrous ether, are introduced into a flask, and the mixture is cooled externally to -5 to -10 ° C. This solution is added dropwise to the space. At h and under a nitrogen atmosphere, 400 ml of a 1.03N ethereal solution of freshly prepared butyllithium. Stirred for 15 min, allowing the mixture to return to room temperature, then heated to reflux for 45 min. At the end of this time, the mixture is cooled to a temperature of between -10 and -20 ° C. and 24.5 g of 2-cyano-4-methylpyridine dissolved in anhydrous toluene are added dropwise; the addition lasts 30 min, then heated to reflux for 45 min. The mixture is left to cool and 100 ml of 50% hydrochloric acid are added, then all the products boiling below 100 ° C. are distilled off while maintaining this temperature for 1 h. 50% sodium hydroxide is added to basic pH and extracted with ether. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is removed under reduced pressure. 32.7 g of crude product are obtained, from which 27.6 g of ketone (II) are obtained by distillation at 103-115 ° C / 0.7 mm Hg. Yield: 66%. A fraction is recrystallized from methanol for analysis. M.p. = 61-65 ° C.

Analyse (pour ChH9NSO) Analysis (for ChH9NSO)

Calculé: C 65,02 H 4,46 N6,89 S 15,74% Calculated: C 65.02 H 4.46 N 6.89 S 15.74%

Trouvé: C 65,01 H 4,48 N6,91 S 15,76% Found: C 65.01 H 4.48 N6.91 S 15.76%

Exemple 2: Example 2:

Préparation de la 2-(2-thényl)-4-méthylpyridine (III) Preparation of 2- (2-thényl) -4-methylpyridine (III)

Dans un ballon de 500 ml, on introduit 160 ml de diéthylèneglycol et 28,2 g d'hydroxyde de potassium et on chauffe jusqu'à dissolution de la potasse. On ramène la température à 100° C et on ajoute 29 g de 2-thiényl-(4-méthyl-2-pyridyl)cétone (II) et 22,7 ml d'hydrate d'hydrazine à 80%. On fait bouillir à reflux pendant 1 h. On élimine par distillation tout ce qui bout en dessous de 223° C, en maintenant ensuite cette température pendant 4 h. On laisse refroidir le mélange et on verse sur 200 g de glace. On extrait la solution aqueuse plusieurs fois à l'éther, on réunit les extraits éthérés et on les lave avec une quantité abondante d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on chasse le solvant sous pression réduite. On distille le résidu huileux sous une pression de 0,5 mm Hg, en recueillant la fraction passant entre 86 et 120°C. On obtient 17,5 g de 2-(2-thényl)-4-méthylpyridine (III). Rendement: 65%. A partir d'un échantillon de 3 g, on précipite le chlorhydrate dont on obtient 2,7 g après recristallisation dans l'acétone. P.F.= 140-141°C. 160 ml of diethylene glycol and 28.2 g of potassium hydroxide are introduced into a 500 ml flask and the mixture is heated until the potash is dissolved. The temperature is brought back to 100 ° C. and 29 g of 2-thienyl- (4-methyl-2-pyridyl) ketone (II) and 22.7 ml of 80% hydrazine hydrate are added. It is boiled at reflux for 1 h. Everything boiling below 223 ° C. is distilled off, then maintaining this temperature for 4 h. The mixture is allowed to cool and poured onto 200 g of ice. The aqueous solution is extracted several times with ether, the ethereal extracts are combined and washed with an abundant amount of water, dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is removed under reduced pressure. The oily residue is distilled under a pressure of 0.5 mm Hg, collecting the fraction passing between 86 and 120 ° C. 17.5 g of 2- (2-thényl) -4-methylpyridine (III) are obtained. Yield: 65%. From a 3 g sample, the hydrochloride is precipitated, from which 2.7 g is obtained after recrystallization from acetone. M.p. = 140-141 ° C.

Analyse (pour C11H12NSCI): Analysis (for C11H12NSCI):

Calculé: C 58,48 H 5,36 N6,20 Cl 15,70 S 14,20% Trouvé: C 58,61 H 5,42 N 6,21 Cl 15,60 S 13,86% Calculated: C 58.48 H 5.36 N 6.20 Cl 15.70 S 14.20% Found: C 58.61 H 5.42 N 6.21 Cl 15.60 S 13.86%

Exemple 3 : Example 3:

Préparation du bromure de 2-(2-thényl)-l ,4-diméthyl-pyridinium (IV) Preparation of 2- (2-thenyl) -1,4-dimethyl-pyridinium (IV) bromide

On dissout 30,1 g de 2-(2-thényl)-4-méthylpyridine (III) dans 120 ml d'acétone anhydre et 40 ml de benzène anhydre. On refroidit à 0°C et on fait barboter 60 g de bromure de méthyle. On agite pendant 30 mn à 0°C, puis on laisse la solution revenir à la température ambiante. On chauffe ensuite le ballon à la température de reflux pendant 4 h. On obtient un précipité qui, une fois lavé et séché, pèse 29,7 g. Rendement: 66%. P.F.=214-215°C (acétone/éthanol absolu). 30.1 g of 2- (2-thenyl) -4-methylpyridine (III) are dissolved in 120 ml of anhydrous acetone and 40 ml of anhydrous benzene. Cool to 0 ° C and bubble 60 g of methyl bromide. The mixture is stirred for 30 min at 0 ° C., then the solution is allowed to return to room temperature. The flask is then heated at reflux temperature for 4 h. A precipitate is obtained which, when washed and dried, weighs 29.7 g. Yield: 66%. M.p. = 214-215 ° C (acetone / absolute ethanol).

Analyse (pour C^H^NSBr): Analysis (for C ^ H ^ NSBr):

Calculé: C 50,70 H 4,96 N4,92 S 11,28 Br 28,11% Trouvé: C 51,13 H 5,12 N4,89 S— Br 28,22% Calculated: C 50.70 H 4.96 N 4.92 S 11.28 Br 28.11% Found: C 51.13 H 5.12 N 4.89 S - Br 28.22%

Exemple 4 : Example 4:

Préparation de la 2-(2-thényl)-l,4-diméthyl-l ,2,3,6-tétra-hydropyridine (V) et de la 2-(2-thényl)-l ,4-diméthyl-l,2,5,6-tétrahydropyridine (VI) Preparation of 2- (2-thényl) -1,4-dimethyl-1,2,3,6-tetra-hydropyridine (V) and 2- (2-thényl) -1,4-dimethyl-l, 2,5,6-tetrahydropyridine (VI)

On dissout 16,9 g de bromure de 2-(2-thényl)-l,4-diméthyl-pyridinium (IV) dans 120 ml de méthanol. En refroidissant extérieurement avec de la glace, on ajoute lentement à la solution 2,3 g de tétrahydrure de bore et de sodium. On fait bouillir à reflux pendant 6 h, puis on dilue à l'eau et on extrait à l'éther. On sèche la couche éthérée avec du sulfate de magnésium anhydre, on chasse le solvant et on distille, en recueillant la fraction passant entre 95 et 125° C sous 0,07 mm Hg. On obtient ainsi 3,2 g d'un mélange de 2-(2-thényl)-l,4-diméthyl-l,2,3,6-tétrahydropyridme (V) et de 2-(2-thényl)-l,4-diméthyl-l,2,5,6-tétrahydropyridine (VI). Rendement: 51%. A partir de ce mélange, on précipite le chlorhydrate, qui donne par recristallisation dans l'acétone le composé V pur. P.F.=137-139° C. 16.9 g of 2- (2-thényl) -1,4-dimethyl-pyridinium (IV) bromide are dissolved in 120 ml of methanol. Cooling externally with ice, slowly add 2.3 g of sodium boron tetrahydride to the solution. Boiled at reflux for 6 h, then diluted with water and extracted with ether. The ethereal layer is dried with anhydrous magnesium sulfate, the solvent is removed and distilled, collecting the fraction passing between 95 and 125 ° C under 0.07 mm Hg. This gives 3.2 g of a mixture of 2- (2-thényl) -1,4-dimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridme (V) and 2- (2-thényl) -1,4-dimethyl-1,2,5,6- tetrahydropyridine (VI). Yield: 51%. From this mixture, the hydrochloride is precipitated, which gives pure compound V by recrystallization from acetone. M.p. = 137-139 ° C.

Analyse (pour C12H18NSCI): Analysis (for C12H18NSCI):

Calculé: C 59,11 H 7,44 N5,74% Calculated: C 59.11 H 7.44 N5.74%

Trouvé: C 58,90 H 7,57 N5,50% Found: C 58.90 H 7.57 N5.50%

Par concentration des eaux mères, on obtient une petite quantité de la tétrahydropyridine VI que l'on purifie par recristallisation dans l'acétone. P.F. = 108-109° C. By concentration of the mother liquors, a small amount of tetrahydropyridine VI is obtained which is purified by recrystallization from acetone. M.p. = 108-109 ° C.

Analyse (pour C12H18NSC1)I/2H20: Analysis (for C12H18NSC1) I / 2H20:

Calculé: C 57,00 H 7,57 N 5,54 Cl 14,04% Calculated: C 57.00 H 7.57 N 5.54 Cl 14.04%

Trouvé: C 57,24 H 7,57 N5,56 Cl 14,05% Found: C 57.24 H 7.57 N5.56 Cl 14.05%

Exemple 5: Example 5:

Préparation du 2,5-diméthylthiéno[3,2-f}morphane (I). Preparation of 2,5-dimethylthieno [3,2-f} morphane (I).

On chauffe à 130-135° C, pendant 4 h, 4 g d'un mélange de tétrahydropyridines V+VI fraîchement distillées et 60 ml de HBr à 48%. On laisse refroidir le mélange, on verse sur un mélange de glace et d'eau, on alcalinise avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré et on extrait à l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium, et on chasse le solvant pour obtenir une huile que l'on purifie par distillation, en recueillant la fraction passant entre 135 et 175°C sous 0,5 mm Hg. On obtient ainsi 1,94 g de produit I. Rendement: 49%. On précipite le Heated to 130-135 ° C for 4 h, 4 g of a mixture of tetrahydropyridines V + VI freshly distilled and 60 ml of HBr at 48%. The mixture is allowed to cool, poured onto a mixture of ice and water, basified with concentrated ammonium hydroxide and extracted with ether. The ether extract is dried over magnesium sulfate, and the solvent is removed to obtain an oil which is purified by distillation, collecting the fraction passing between 135 and 175 ° C under 0.5 mm Hg. This gives 1 , 94 g of product I. Yield: 49%. We rush the

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

615 682 615,682

chlorhydrate qui, après recristallisation dans le mélange acétone/ éther, présente un point de fusion de 203-204° C. hydrochloride which, after recrystallization from the acetone / ether mixture, has a melting point of 203-204 ° C.

Tableau 1 Table 1

Analyse (pour Ci2Hi8NSC1): Analysis (for Ci2Hi8NSC1):

Calculé: C 59,11 H 7,44 N 5,74 Trouvé: C 58,87 H 7,68 N 5,57 Calculated: C 59.11 H 7.44 N 5.74 Found: C 58.87 H 7.68 N 5.57

S 13,15 S — S 13.15 S -

Cl 14,54% Cl 14,86% Cl 14.54% Cl 14.86%

Pharmacologie des produits obtenus Produits: Pharmacology of the products obtained Products:

I-2,5-diméthylthiéno[3,2-f]morphane I-2,5-dimethylthieno [3,2-f] morphane

II-2-thiényl-(4-méthyl-2-pyridyl)cétone II-2-thienyl- (4-methyl-2-pyridyl) ketone

III-2-(2-thényl)-4-méthylpyridine III-2- (2-thényl) -4-methylpyridine

IV-Bromure de 2-(2-thényl)-l,4-diméthylpyridinium IV-2- (2-Thenyl) -1,4-dimethylpyridinium bromide

V-2-(2-thényl)-1,4-diméthyl-1,2,3,6-tétrahy dropyridine V-2- (2-thényl) -1,4-dimethyl-1,2,3,6-tetrahy dropyridine

VI-2-(2-thény 1)-1,4-diméthyl-1,2,5,6-tétrahy dropyridine. VI-2- (2-thény 1) -1,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahy dropyridine.

Ce sont des produits possédant une activité analgésique. Cette activité a été étudiée en comparaison avec celle du dextropropoxyphène. These are products with analgesic activity. This activity has been studied in comparison with that of dextropropoxyphene.

A - Toxicité aiguë A - Acute toxicity

Les études de toxicité aiguë se font sur des souris de type I.C.R. Swiss, pesant 20+2 g, des deux sexes. Les produits sont administrés par voie intrapéritonéale (i.p.). Les calculs de toxicité aiguë se font par la méthode de Litchfield-Wilcoxon. Acute toxicity studies are carried out on type I.C.R. Swiss, weighing 20 + 2 g, both sexes. The products are administered intraperitoneally (i.p.). The acute toxicity calculations are made by the Litchfield-Wilcoxon method.

Produits Products

Dose létaleso (DL50) (mg/kg) Lethal doseo (LD50) (mg / kg)

I I

II II

III III

IV IV

V V

VI VI

Dextropropoxyphène Dextropropoxyphene

83,05 57,1 449,08 51,71 90,22 110,44 140 83.05 57.1 449.08 51.71 90.22 110.44 140

Activité analgésique a) Analgésie thermique Analgesic activity a) Thermal analgesia

On a étudié le pouvoir analgésique vis-à-vis de la chaleur sur des souris albinos I.C.R. Swiss, en employant la technique de la plaque chauffée à 55° C, et en opérant sur des lots de 10 souris. The analgesic power against heat was studied in albino I.C.R. Swiss, using the technique of the plate heated to 55 ° C, and operating on batches of 10 mice.

Pour ces essais, les produits étudiés sont administrés par voie i.p. et, au bout de 30 mn, on place les souris sur la plaque chauffée en déterminant le temps en secondes au bout duquel elles commencent à sauter. On compare avec des lots d'animaux témoins n'ayant reçu qu'une injection d'eau distillée. For these tests, the products studied are administered i.p. and, after 30 min, the mice are placed on the heated plate by determining the time in seconds after which they begin to jump. This is compared with batches of control animals having received only an injection of distilled water.

Les résultats sont reportés dans les tableaux 2, 3,4, 5, 6 et 7. The results are reported in Tables 2, 3,4, 5, 6 and 7.

Tableau 2 Table 2

Traitement Treatment

Dose Dose

Temps écoulé Time elapsed

Signification des différences avec Meaning of differences with

(mg/kg) (mg / kg)

avant les sauts before the jumps

(s) (s)

Dextropropoxyphène Témoins Dextropropoxyphene Witnesses

x ± écart type x ± standard deviation

Témoin Witness

— -

28,7 ± 3,750 28.7 ± 3.750

— — - -

Produit I Product I

30 30

102,9 + 15,297 102.9 + 15.297

p<0,05 p <0,001 p <0.05 p <0.001

Dextropropoxyphène Dextropropoxyphene

30 30

60,9+ 7,785 60.9+ 7.785

— p <0,001 - p <0.001

Le produit I présente un meilleur pouvoir analgésique que le dextropropoxyphène. Product I has better analgesic power than dextropropoxyphene.

Tableau 3 Table 3

Traitement Treatment

Dose Dose

Temps écoulé Time elapsed

Signification des différences avec Meaning of differences with

(mg/kg) (mg / kg)

avant les sauts before the jumps

(s) (s)

Dextropropoxyphène Témoins Dextropropoxyphene Witnesses

x + écart type x + standard deviation

Témoin Witness

48,1+ 5,632 48.1+ 5.632

Produit II Product II

25 25

94,1 + 12,597 94.1 + 12.597

p<0,01 p<0,001 p <0.01 p <0.001

Dextropropoxyphène Dextropropoxyphene

50 50

173,5+26,268 173.5 + 26.268

— p< 0,001 - p <0.001

Le produit II présente un moins grand pouvoir analgésique que le dextropropoxyphène. Product II has less analgesic power than dextropropoxyphene.

Tableau 4 Table 4

Traitement Treatment

Dose Dose

Temps écoulé Time elapsed

Signification des différences avec Meaning of differences with

(mg/kg) (mg / kg)

avant les sauts before the jumps

(s) (s)

Dextropropoxyphène Témoins Dextropropoxyphene Witnesses

x ± écart type x ± standard deviation

Témoin Witness

43 ± 6,013 43 ± 6.013

— — - -

Produit III Product III

50 50

70,7 ± 7,595 70.7 ± 7.595

N.S. p <0,001 N.S. p <0.001

Dextropropoxyphène Dextropropoxyphene

50 50

85,1 + 13,607 85.1 + 13.607

— p< 0,001 - p <0.001

615 682 615,682

6 6

Le produit III possède le même pouvoir analgésique que le dextropropoxyphène et, étant moins toxique, son indice thérapeutique est plus élevé. Product III has the same analgesic power as dextropropoxyphene and, being less toxic, its therapeutic index is higher.

Tableau 5 Table 5

Traitement Treatment

Dose Dose

Temps écoulé Time elapsed

Signification des différences avec Meaning of differences with

(mg/kg) (mg / kg)

avant les sauts before the jumps

(s) (s)

Dextropropoxyphène Témoins Dextropropoxyphene Witnesses

x + écart type x + standard deviation

Témoin — 28,5 + 4,707 — — Witness - 28.5 + 4.707 - -

Produit IV 30 72,8 ± 5,874 p<0,05 p<0,001 Product IV 30 72.8 ± 5.874 p <0.05 p <0.001

Dextropropoxyphène 30 120,454+18,947 — p<0,001 Dextropropoxyphene 30 120.454 + 18.947 - p <0.001

Le produit IV possède un moins grand pouvoir analgésique que le dextropropoxyphène. Product IV has less analgesic power than dextropropoxyphene.

Tableau 6 Table 6

Traitement Treatment

Dose Dose

Temps écoulé Time elapsed

Signification des différences avec Meaning of differences with

(mg/kg) (mg / kg)

avant les sauts before the jumps

(s) (s)

Dextropropoxyphène Témoins Dextropropoxyphene Witnesses

x ± écart type x ± standard deviation

Témoin Witness

28,5 + 4,707 28.5 + 4.707

— -

Produit IV Product IV

30 30

156,00 ±23,216 156.00 ± 23.216

N.S. p< 0,001 N.S. p <0.001

Dextropropoxyphène Dextropropoxyphene

30 30

120,454+18,947 120.454 + 18.947

— p< 0,001 - p <0.001

Le produit V possède le même pouvoir analgésique que le dextropropoxyphène. Product V has the same analgesic power as dextropropoxyphene.

Tableau 7 Table 7

Traitement Treatment

Dose Dose

Temps écoulé Time elapsed

Signification des différences avec Meaning of differences with

(mg/kg) (mg / kg)

avant les sauts before the jumps

(s) (s)

Dextropropoxyphène Témoins Dextropropoxyphene Witnesses

x ± écart type x ± standard deviation

Témoin Witness

30,00 + 6,114 30.00 + 6.114

— — - -

Produit VI Product VI

30 30

56,00 ± 5,395 56.00 ± 5.395

p< 0,001 p<0,01 p <0.001 p <0.01

Dextropropoxyphène Dextropropoxyphene

30 30

144,9 +21,448 144.9 +21.448

— p< 0,001 - p <0.001

Le produit VI possède un moins grand pouvoir analgésique que le dextropropoxyphène. Product VI has less analgesic power than dextropropoxyphene.

b) Analgésie chimique b) Chemical analgesia

L'effet analgésique est étudié sur des souris albinos I.C.R. Swiss en utilisant la technique consistant à provoquer des contorsions par injection d'acide acétique. Les essais sont menés sur des lots de 10 souris. The analgesic effect is studied in albino I.C.R. Swiss using the technique of causing contortion by injecting acetic acid. The tests are carried out on batches of 10 mice.

Les produits étudiés sont administrés par voie intrapéritonéale et, au bout de 30 mn, on injecte 0,25 ml d'acide acétique à 1% The products studied are administered intraperitoneally and, after 30 minutes, 0.25 ml of 1% acetic acid is injected

par voie intrapéritonéale. On compare avec un lot d'animaux témoins n'ayant reçu que de l'acide acétique. On compte le nombre de contorsions provoquées chez chaque souris dans les so 20 mn qui suivent l'administration de l'acide acétique. intraperitoneally. This is compared with a batch of control animals having received only acetic acid. The number of contortions caused in each mouse is counted in the 20 to 20 minutes following the administration of acetic acid.

Les résultats sont exprimés dans les tableaux 8,9,10,11,12 et 13. The results are expressed in Tables 8, 9, 10, 11, 12 and 13.

Tableau 8 Table 8

Traitement Treatment

Dose Dose

Nombre de Number of

Signification des différences avec Meaning of differences with

(mg/kg) (mg / kg)

contorsions contortions

x + écart type x + standard deviation

Témoins Dextropropoxyphène Dextropropoxyphene cookies

Témoin Witness

56,10± 6,096 56.10 ± 6.096

Produit I Product I

30 30

32,1 +7,218 32.1 +7.218

p<0,05 N.S. p <0.05 N.S.

Dextropropoxyphène Dextropropoxyphene

30 30

28,30+ 4,721 28.30+ 4.721

p<0,005 — p <0.005 -

Le produit I a le même pouvoir analgésique chimique que le dextropropoxyphène. Product I has the same chemical analgesic power as dextropropoxyphene.

7 7

Tableau 9 Table 9

615 682 615,682

Traitement Treatment

Dose (mg/kg) Dose (mg / kg)

Nombre de contorsions x ± écart type Number of contortions x ± standard deviation

Signification des différences avec Témoins Dextropropoxyphène Meaning of Differences with Dextropropoxyphene Cookies

Témoin Produit II Product Witness II

Dextropropoxyphène Dextropropoxyphene

25 25 25 25

75,2+8,54 36,8+7,594 12,2 ±5,060 75.2 + 8.54 36.8 + 7.594 12.2 ± 5.060

p <0,001 p<0,02 p <0,001 — p <0.001 p <0.02 p <0.001 -

Le produit II possède un moins grand pouvoir analgésique chimique que le dextropropoxyphène. Product II has less chemical analgesic power than dextropropoxyphene.

Tableau 10 Table 10

Traitement Treatment

Dose (mg/kg) Dose (mg / kg)

Témoin Witness

Produit III Product III

Dextropropoxyphène Dextropropoxyphene

30 30 30 30

85,222 ±6,940 34,857 ±8,291 6 +1,134 85,222 ± 6,940 34,857 ± 8,291 6 +1,134

p <0,0005 p <0,005 p <0,00005 — p <0.0005 p <0.005 p <0.00005 -

Le produit III possède un moins grand pouvoir analgésique chimique que le dextropropoxyphène. Product III has less chemical analgesic power than dextropropoxyphene.

Tableau 11 Table 11

Traitement Treatment

Dose (mg/kg) Dose (mg / kg)

Témoin Witness

Produit IV Product IV

Dextropropoxyphène Dextropropoxyphene

30 30 30 30

56,10+ 6,096 64,50± 7,637 28,30± 4,721 56.10+ 6.096 64.50 ± 7.637 28.30 ± 4.721

N.S. p< 0,001 p<0,005 — N.S. p <0.001 p <0.005 -

Le produit IV est dépourvu d'activité analgésique chimique. Product IV is devoid of chemical analgesic activity.

Tableau 12 Table 12

Traitement Treatment

Dose (mg/kg) Dose (mg / kg)

Témoin Produit V Product Witness V

Dextropropoxyphène Dextropropoxyphene

30 30 30 30

56,10+ 6,096 44,6 ±4,771 28,30 ±4,721 56.10+ 6.096 44.6 ± 4.771 28.30 ± 4.721

N.S. p<0,05 p< 0,005 — N.S. p <0.05 p <0.005 -

Le produit V est dépourvu d'activité analgésique chimique. Product V is devoid of chemical analgesic activity.

Tableau 13 Table 13

Traitement Treatment

Dose (mg/kg) Dose (mg / kg)

Témoin Witness

Produit VI Product VI

Dextropropoxyphène Dextropropoxyphene

30 30 30 30

56,10+6,096 50,8 ±6,793 28,3 ±4,721 56.10 + 6.096 50.8 ± 6.793 28.3 ± 4.721

N.S. p<0,02 p<0,005 — N.S. p <0.02 p <0.005 -

Le produit VI est dépourvu d'activité analgésique chimique. Product VI is devoid of chemical analgesic activity.

Claims

615,682 CLAIMS

1. Process for the preparation of 2,5-dimethylthieno [3,2-f] -morphane of formula:

(I)

(III)

which is transformed, by heating in the presence of a methyl halo-genide, into 2- (2-thényl) -1,4-dimethyl-pyridinium halide, of formula:

and its addition salts with pharmaceutically acceptable acids, characterized in that it is heated to 130-140 ° C, in the presence of an acid, a mixture of 2- (2-thényl) -1,4 dimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine of formula:

(V)

Halogen

and 2- (2-thényl) -1,4-dimethylH, 2,5,6-tetrahydropyridine of formula:

CH.

(VI)

CH?

which is reduced with boron and sodium tetrahydride.

5. Application according to claim 4, characterized in that the 2-cyano-4-methylpyridine is reacted, under atmosphere

25 of nitrogen, with an ethereal solution of 2-thienyllithium freshly prepared.

6. Application according to claim 4, characterized in that the compound of formula II is reduced by heating with hydrazine hydrate in a strongly basic medium, for example in the presence

30 of potassium hydroxide, in a high boiling solvent, such as diethylene glycol.

7. Application according to claim 4, characterized in that the compound of formula III is heated in an excess of methyl bromide at the reflux temperature.

CH ~

2. Method according to claim 1, characterized in that the mixture of the compounds of formula V and VI is heated to about 135 ° C in the presence of a strong acid, for example 48% aqueous hydrobromic acid .

3. Method according to claim 1, characterized in that the compound obtained, of formula I, is transformed into its salts by the action of a pharmaceutically acceptable acid, for example hydrochloric acid.

4. Application of the method according to claim 1 to a mixture of compounds of formulas V and VI above, prepared by reacting, under an inert atmosphere, 2-cyano-4-methyl-

• pyridine with a solution of 2-thienyllithium, to obtain, by acid hydrolysis, 2-thienyl- (4-methyl-2-pyridyl) ketone, of formula:

(II)