CH615682A5 - Process for the preparation of a thienomorphane derivative - Google Patents
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Description
La présente invention est relative à un procédé de préparation 40 du 2,5-diméthylthiéno[3,2-f]morphane de formule:
CH
(i)
et de ses sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables, tels que les chlorhydrates.
55 Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on chauffe à 130-140° C, en présence d'un acide, un mélange de 2-(2-thényl)-l,4-diméthyl-l,2,3,6-tétrahydropyridine de formule:
(V)
que l'on réduit par chauffage en milieu basique, en présence d'hydrazine, en 2-(2-thényl)-4-méthylpyridine, de formule:
3
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et de 2-(2-thényl)-l,4-diméthyl-l,2,5,6-tétrahydropyridine de formule:
(VI)
Le mélange de composés des formules V et VI, mis en jeu comme produit de départ, peut être préparé de manière avantageuse en faisant réagir, sous atmosphère inerte, la 2-cyano-4-méthylpyridine avec une solution de 2-thiényllithium, pour obtenir par hydrolyse acide la 2-thiényl-(4-méthyl-2-pyridyl)-cétone, de formule:
(II)
que l'on réduit par chauffage en milieu basique, en présence d'hydrazine, en 2-(2-thényl)-4-méthylpyridine, de formule:
(III)
laquelle est transformée, par chauffage en présence d'un halogénure de méthyle, en halogénure de 2-(2-thényl)-l,4-diméthylpyridinium, de formule:
Halogene
0 (iv)
que l'on réduit par du tétrahydrure de bore et de sodium.
Le procédé et la préparation du produit de départ à partir de la 2-cyano-4-méthylpyridine, de formule A, sont illustrés par la succession de réactions donnée ci-après.
CH (I) $
Le composé de formule I cité plus haut, la 2-thiényl-(4-méthyl-2-pyridyl)cétone, de formule II, la 2-(2-thényl)-4-méthylpyridine de formule ni, le bromure de 2-(2-thényl)-l,4-diméthylpyridinium, de formule IV, la 2-(2-thényl)-l,4-diméthyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyridine, de formule V, la 2-(2-thényl)-l,4-diméthyl-l,2,5,6-tétrahydropyridine, de formule VI, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables, sont des substances nouvelles douées d'activité analgésique.
Des modes d'exécution avantageux du procédé selon l'invention sont exposés en détail ci-dessous.
Dans la première étape du procédé, on fait réagir la 2-cyano-4-méthylpyridine avec le 2-thiényllithium fraîchement préparé 60 par l'action du butyllithium sur le thiophène. La réaction s'effectue à la température de reflux en atmosphère d'azote, en ajoutant la 2-cyano-4-méthylpyridine dissoute dans un solvant anhydre, à la solution éthérée de 2-thiényllithium. On hydrolyse le mélange obtenu avec de l'acide chlorhydrique, on alcalinise avec NaOH 65 et on extrait avec un solvant organique pour obtenir finalement la 2-thiényl-(4-méthyl-2-pyridyl)cétone (II).
On transforme cette cétone II en 2-(2-thényl)-4-méthyl-pyridine (III) par action d'hydrate d'hydrazine en milieu fortement
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4
basique, par exemple en présence d'hydroxyde de potassium, en chauffant à reflux dans un solvant ayant un point d'ébullition élevé, comme le diéthylèneglycol. On verse le mélange obtenu sur de la glace et, par extraction à l'éther, on recueille la 2-(2-thényl)-4-méthylpyridine (III), dont on prépare le chlorhydrate.
Dans une phase ultérieure du procédé, on chauffe le composé III à la température de reflux, en présence d'un excès d'un halogénure de méthyle, comme par exemple le bromure de méthyle, dans un solvant anhydre. Dans la solution précipite le bromure de 2-(2-thényl)-l,4-diméthylpyridinium (IV) que l'on traite, en solution dans le méthanol, avec du tétrahydrure de bore et de sodium, et on chauffe à la température de reflux pendant 6 h. On dilue à l'eau et on extrait à l'éther pour obtenir un mélange de 2-(2-thényl)-l,4-diméthyl-l,2,3,6-tétrahydropyridine (V) et de 2-(2-thényl)-l,4-diméthyl-l,2,5,6-tétrahydropyridine (VI) que l'on purifie par distillation et dont on peut séparer les deux constituants par cristallisation fractionnée de leurs chlorhydrates.
Dans une dernière phase du procédé, on chauffe le mélange des tétrahydropyridines V et VI à environ 135°C pendant 4 h, en présence d'un acide fort, comme l'acide bromhydrique aqueux à 48%. On verse le mélange sur de l'eau et on alcalinise avec de l'hydroxyde d'ammonium pour obtenir, après extraction à l'éther, le 2,5-diméthylthiéno[3,2-f]morphane (I) dont on prépare le chlorhydrate.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1 :
Préparation de la 2-thiényl-( 4-méthyl-2-pyridyl)cétone ( II ).
On introduit dans un ballon 25,5 g de thiophène, dissous dans 70 ml d'éther anhydre, et on refroidit extérieurement entre — 5 et —10° C. On ajoute goutte à goutte à cette solution, en l'espace de l'A h et sous atmosphère d'azote, 400 ml d'une solution éthérée 1,03N de butyllithium fraîchement préparé. On agite pendant 15 mn, en laissant le mélange revenir à la température ambiante, puis on chauffe à reflux pendant 45 mn. Au bout de ce temps, on refroidit le mélange à une température comprise entre —10 et — 20° C et on ajoute goutte à goutte 24,5 g de 2-cyano-4-méthylpyridine dissous dans du toluène anhydre; l'addition dure 30 mn, puis on chauffe à reflux pendant 45 mn. On laisse refroidir et on ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique à 50%, puis on élimine par distillation tous les produits bouillant en dessous de 100° C en maintenant cette température pendant 1 Vi h. On ajoute de l'hydroxyde de sodium à 50% jusqu'à pH basique et on extrait à l'éther. On sèche la couche organique sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant sous pression réduite. On obtient 32,7 g de produit brut d'où on tire 27,6 g de cétone (II) par distillation à 103-115°C/0,7 mm Hg. Rendement: 66%. On recristallise une fraction dans le méthanol aux fins d'analyse. P.F.=61-65° C.
Analyse (pour ChH9NSO)
Calculé: C 65,02 H 4,46 N6,89 S 15,74%
Trouvé: C 65,01 H 4,48 N6,91 S 15,76%
Exemple 2:
Préparation de la 2-(2-thényl)-4-méthylpyridine (III)
Dans un ballon de 500 ml, on introduit 160 ml de diéthylèneglycol et 28,2 g d'hydroxyde de potassium et on chauffe jusqu'à dissolution de la potasse. On ramène la température à 100° C et on ajoute 29 g de 2-thiényl-(4-méthyl-2-pyridyl)cétone (II) et 22,7 ml d'hydrate d'hydrazine à 80%. On fait bouillir à reflux pendant 1 h. On élimine par distillation tout ce qui bout en dessous de 223° C, en maintenant ensuite cette température pendant 4 h. On laisse refroidir le mélange et on verse sur 200 g de glace. On extrait la solution aqueuse plusieurs fois à l'éther, on réunit les extraits éthérés et on les lave avec une quantité abondante d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on chasse le solvant sous pression réduite. On distille le résidu huileux sous une pression de 0,5 mm Hg, en recueillant la fraction passant entre 86 et 120°C. On obtient 17,5 g de 2-(2-thényl)-4-méthylpyridine (III). Rendement: 65%. A partir d'un échantillon de 3 g, on précipite le chlorhydrate dont on obtient 2,7 g après recristallisation dans l'acétone. P.F.= 140-141°C.
Analyse (pour C11H12NSCI):
Calculé: C 58,48 H 5,36 N6,20 Cl 15,70 S 14,20% Trouvé: C 58,61 H 5,42 N 6,21 Cl 15,60 S 13,86%
Exemple 3 :
Préparation du bromure de 2-(2-thényl)-l ,4-diméthyl-pyridinium (IV)
On dissout 30,1 g de 2-(2-thényl)-4-méthylpyridine (III) dans 120 ml d'acétone anhydre et 40 ml de benzène anhydre. On refroidit à 0°C et on fait barboter 60 g de bromure de méthyle. On agite pendant 30 mn à 0°C, puis on laisse la solution revenir à la température ambiante. On chauffe ensuite le ballon à la température de reflux pendant 4 h. On obtient un précipité qui, une fois lavé et séché, pèse 29,7 g. Rendement: 66%. P.F.=214-215°C (acétone/éthanol absolu).
Analyse (pour C^H^NSBr):
Calculé: C 50,70 H 4,96 N4,92 S 11,28 Br 28,11% Trouvé: C 51,13 H 5,12 N4,89 S— Br 28,22%
Exemple 4 :
Préparation de la 2-(2-thényl)-l,4-diméthyl-l ,2,3,6-tétra-hydropyridine (V) et de la 2-(2-thényl)-l ,4-diméthyl-l,2,5,6-tétrahydropyridine (VI)
On dissout 16,9 g de bromure de 2-(2-thényl)-l,4-diméthyl-pyridinium (IV) dans 120 ml de méthanol. En refroidissant extérieurement avec de la glace, on ajoute lentement à la solution 2,3 g de tétrahydrure de bore et de sodium. On fait bouillir à reflux pendant 6 h, puis on dilue à l'eau et on extrait à l'éther. On sèche la couche éthérée avec du sulfate de magnésium anhydre, on chasse le solvant et on distille, en recueillant la fraction passant entre 95 et 125° C sous 0,07 mm Hg. On obtient ainsi 3,2 g d'un mélange de 2-(2-thényl)-l,4-diméthyl-l,2,3,6-tétrahydropyridme (V) et de 2-(2-thényl)-l,4-diméthyl-l,2,5,6-tétrahydropyridine (VI). Rendement: 51%. A partir de ce mélange, on précipite le chlorhydrate, qui donne par recristallisation dans l'acétone le composé V pur. P.F.=137-139° C.
Analyse (pour C12H18NSCI):
Calculé: C 59,11 H 7,44 N5,74%
Trouvé: C 58,90 H 7,57 N5,50%
Par concentration des eaux mères, on obtient une petite quantité de la tétrahydropyridine VI que l'on purifie par recristallisation dans l'acétone. P.F. = 108-109° C.
Analyse (pour C12H18NSC1)I/2H20:
Calculé: C 57,00 H 7,57 N 5,54 Cl 14,04%
Trouvé: C 57,24 H 7,57 N5,56 Cl 14,05%
Exemple 5:
Préparation du 2,5-diméthylthiéno[3,2-f}morphane (I).
On chauffe à 130-135° C, pendant 4 h, 4 g d'un mélange de tétrahydropyridines V+VI fraîchement distillées et 60 ml de HBr à 48%. On laisse refroidir le mélange, on verse sur un mélange de glace et d'eau, on alcalinise avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré et on extrait à l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium, et on chasse le solvant pour obtenir une huile que l'on purifie par distillation, en recueillant la fraction passant entre 135 et 175°C sous 0,5 mm Hg. On obtient ainsi 1,94 g de produit I. Rendement: 49%. On précipite le
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
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chlorhydrate qui, après recristallisation dans le mélange acétone/ éther, présente un point de fusion de 203-204° C.
Tableau 1
Analyse (pour Ci2Hi8NSC1):
Calculé: C 59,11 H 7,44 N 5,74 Trouvé: C 58,87 H 7,68 N 5,57
S 13,15 S —
Cl 14,54% Cl 14,86%
Pharmacologie des produits obtenus Produits:
I-2,5-diméthylthiéno[3,2-f]morphane
II-2-thiényl-(4-méthyl-2-pyridyl)cétone
III-2-(2-thényl)-4-méthylpyridine
IV-Bromure de 2-(2-thényl)-l,4-diméthylpyridinium
V-2-(2-thényl)-1,4-diméthyl-1,2,3,6-tétrahy dropyridine
VI-2-(2-thény 1)-1,4-diméthyl-1,2,5,6-tétrahy dropyridine.
Ce sont des produits possédant une activité analgésique. Cette activité a été étudiée en comparaison avec celle du dextropropoxyphène.
A - Toxicité aiguë
Les études de toxicité aiguë se font sur des souris de type I.C.R. Swiss, pesant 20+2 g, des deux sexes. Les produits sont administrés par voie intrapéritonéale (i.p.). Les calculs de toxicité aiguë se font par la méthode de Litchfield-Wilcoxon.
Produits
Dose létaleso (DL50) (mg/kg)
I
II
III
IV
V
VI
Dextropropoxyphène
83,05 57,1 449,08 51,71 90,22 110,44 140
Activité analgésique a) Analgésie thermique
On a étudié le pouvoir analgésique vis-à-vis de la chaleur sur des souris albinos I.C.R. Swiss, en employant la technique de la plaque chauffée à 55° C, et en opérant sur des lots de 10 souris.
Pour ces essais, les produits étudiés sont administrés par voie i.p. et, au bout de 30 mn, on place les souris sur la plaque chauffée en déterminant le temps en secondes au bout duquel elles commencent à sauter. On compare avec des lots d'animaux témoins n'ayant reçu qu'une injection d'eau distillée.
Les résultats sont reportés dans les tableaux 2, 3,4, 5, 6 et 7.
Tableau 2
Traitement
Dose
Temps écoulé
Signification des différences avec
(mg/kg)
avant les sauts
(s)
Dextropropoxyphène Témoins
x ± écart type
Témoin
—
28,7 ± 3,750
— —
Produit I
30
102,9 + 15,297
p<0,05 p <0,001
Dextropropoxyphène
30
60,9+ 7,785
— p <0,001
Le produit I présente un meilleur pouvoir analgésique que le dextropropoxyphène.
Tableau 3
Traitement
Dose
Temps écoulé
Signification des différences avec
(mg/kg)
avant les sauts
(s)
Dextropropoxyphène Témoins
x + écart type
Témoin
48,1+ 5,632
Produit II
25
94,1 + 12,597
p<0,01 p<0,001
Dextropropoxyphène
50
173,5+26,268
— p< 0,001
Le produit II présente un moins grand pouvoir analgésique que le dextropropoxyphène.
Tableau 4
Traitement
Dose
Temps écoulé
Signification des différences avec
(mg/kg)
avant les sauts
(s)
Dextropropoxyphène Témoins
x ± écart type
Témoin
43 ± 6,013
— —
Produit III
50
70,7 ± 7,595
N.S. p <0,001
Dextropropoxyphène
50
85,1 + 13,607
— p< 0,001
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6
Le produit III possède le même pouvoir analgésique que le dextropropoxyphène et, étant moins toxique, son indice thérapeutique est plus élevé.
Tableau 5
Traitement
Dose
Temps écoulé
Signification des différences avec
(mg/kg)
avant les sauts
(s)
Dextropropoxyphène Témoins
x + écart type
Témoin — 28,5 + 4,707 — —
Produit IV 30 72,8 ± 5,874 p<0,05 p<0,001
Dextropropoxyphène 30 120,454+18,947 — p<0,001
Le produit IV possède un moins grand pouvoir analgésique que le dextropropoxyphène.
Tableau 6
Traitement
Dose
Temps écoulé
Signification des différences avec
(mg/kg)
avant les sauts
(s)
Dextropropoxyphène Témoins
x ± écart type
Témoin
28,5 + 4,707
—
Produit IV
30
156,00 ±23,216
N.S. p< 0,001
Dextropropoxyphène
30
120,454+18,947
— p< 0,001
Le produit V possède le même pouvoir analgésique que le dextropropoxyphène.
Tableau 7
Traitement
Dose
Temps écoulé
Signification des différences avec
(mg/kg)
avant les sauts
(s)
Dextropropoxyphène Témoins
x ± écart type
Témoin
30,00 + 6,114
— —
Produit VI
30
56,00 ± 5,395
p< 0,001 p<0,01
Dextropropoxyphène
30
144,9 +21,448
— p< 0,001
Le produit VI possède un moins grand pouvoir analgésique que le dextropropoxyphène.
b) Analgésie chimique
L'effet analgésique est étudié sur des souris albinos I.C.R. Swiss en utilisant la technique consistant à provoquer des contorsions par injection d'acide acétique. Les essais sont menés sur des lots de 10 souris.
Les produits étudiés sont administrés par voie intrapéritonéale et, au bout de 30 mn, on injecte 0,25 ml d'acide acétique à 1%
par voie intrapéritonéale. On compare avec un lot d'animaux témoins n'ayant reçu que de l'acide acétique. On compte le nombre de contorsions provoquées chez chaque souris dans les so 20 mn qui suivent l'administration de l'acide acétique.
Les résultats sont exprimés dans les tableaux 8,9,10,11,12 et 13.
Tableau 8
Traitement
Dose
Nombre de
Signification des différences avec
(mg/kg)
contorsions
x + écart type
Témoins Dextropropoxyphène
Témoin
56,10± 6,096
Produit I
30
32,1 +7,218
p<0,05 N.S.
Dextropropoxyphène
30
28,30+ 4,721
p<0,005 —
Le produit I a le même pouvoir analgésique chimique que le dextropropoxyphène.
7
Tableau 9
615 682
Traitement
Dose (mg/kg)
Nombre de contorsions x ± écart type
Signification des différences avec Témoins Dextropropoxyphène
Témoin Produit II
Dextropropoxyphène
25 25
75,2+8,54 36,8+7,594 12,2 ±5,060
p <0,001 p<0,02 p <0,001 —
Le produit II possède un moins grand pouvoir analgésique chimique que le dextropropoxyphène.
Tableau 10
Traitement
Dose (mg/kg)
Nombre de contorsions x ± écart type
Signification des différences avec Témoins Dextropropoxyphène
Témoin
Produit III
Dextropropoxyphène
30 30
85,222 ±6,940 34,857 ±8,291 6 +1,134
p <0,0005 p <0,005 p <0,00005 —
Le produit III possède un moins grand pouvoir analgésique chimique que le dextropropoxyphène.
Tableau 11
Traitement
Dose (mg/kg)
Nombre de contorsions x ± écart type
Signification des différences avec Témoins Dextropropoxyphène
Témoin
Produit IV
Dextropropoxyphène
30 30
56,10+ 6,096 64,50± 7,637 28,30± 4,721
N.S. p< 0,001 p<0,005 —
Le produit IV est dépourvu d'activité analgésique chimique.
Tableau 12
Traitement
Dose (mg/kg)
Nombre de contorsions x ± écart type
Signification des différences avec Témoins Dextropropoxyphène
Témoin Produit V
Dextropropoxyphène
30 30
56,10+ 6,096 44,6 ±4,771 28,30 ±4,721
N.S. p<0,05 p< 0,005 —
Le produit V est dépourvu d'activité analgésique chimique.
Tableau 13
Traitement
Dose (mg/kg)
Nombre de contorsions x ± écart type
Signification des différences avec Témoins Dextropropoxyphène
Témoin
Produit VI
Dextropropoxyphène
30 30
56,10+6,096 50,8 ±6,793 28,3 ±4,721
N.S. p<0,02 p<0,005 —
Le produit VI est dépourvu d'activité analgésique chimique.
Claims (4)
1. Procédé de préparation du 2,5-diméthylthiéno[3,2-f]-morphane de formule:
(I)
(III)
laquelle est transformée, par chauffage en présence d'un halo-10 génure de méthyle, en halogénure de 2-(2-thényl)-l,4-diméthyl-pyridinium, de formule:
et de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on chauffe à 130-140° C, en présence d'un acide, un mélange de 2-(2-thényl)-l,4-diméthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine de formule:
(V)
Halogene
© (IV)
et de 2-(2-thényl)-l,4-diméthyH,2,5,6-tétrahydropyridine de formule:
CH.
(VI)
CH?
que l'on réduit par du tétrahydrure de bore et de sodium.
5. Application selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'on fait réagir la 2-cyano-4-méthylpyridine, sous atmosphère
25 d'azote, avec une solution éthérée de 2-thiényllithium fraîchement préparée.
6. Application selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'on réduit le composé de formule II par chauffage avec de l'hydrate d'hydrazine en milieu fortement basique, par exemple en présence
30 d'hydroxyde de potassium, dans un solvant à point d'ébullition élevé, comme le diéthylèneglycol.
7. Application selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'on chauffe le composé de formule III dans un excès de bromure de méthyle à la température de reflux.
CH~
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on chauffe le mélange des composés de formule V et VI à environ 135° C en présence d'un acide fort, par exemple l'acide brom-hydrique aqueux à 48%.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme le composé obtenu, de formule I, en ses sels par action d'un acide pharmaceutiquement acceptable, par exemple l'acide chlorhydrique.
4. Application du procédé selon la revendication 1 à un mélange de composés des formules V et VI ci-dessus, préparé en faisant réagir, sous atmosphère inerte, la 2-cyano-4-méthyl-
• pyridine avec une solution de 2-thiényllithium, pour obtenir par hydrolyse acide la 2-thiényl-(4-méthyl-2-pyridyl)cétone, de formule:
(II)
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