DE2641320A1 - 2,5-dimethyl-thieno eckige klammer auf 3,2-f eckige klammer zu -morphan und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents
2,5-dimethyl-thieno eckige klammer auf 3,2-f eckige klammer zu -morphan und verfahren zu dessen herstellungInfo
- Publication number
- DE2641320A1 DE2641320A1 DE19762641320 DE2641320A DE2641320A1 DE 2641320 A1 DE2641320 A1 DE 2641320A1 DE 19762641320 DE19762641320 DE 19762641320 DE 2641320 A DE2641320 A DE 2641320A DE 2641320 A1 DE2641320 A1 DE 2641320A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- dimethyl
- thienyl
- tetrahydropyridine
- enyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
28 231
Laboratories Made, S.-A.
2,5~Diniethyl-thieno/3,2-f7-morphan und Verfahren zu dessen
Herstellung
Die Erfindung betrifft 2,5-Dimethyl-thieno/3,2-f/-morphan der Formel
CH.
(hormel l)
7 09812/1082
ε -
dessen Add Itionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, beispielsweise
Hydrochloride, ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel,
die zumindest eine dieser Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
Das er Γindungsgemässe Verfahren geht von 2-Cyano-^-methylpyridiη der
Formel A aus und führt über eine nachstehend aufgeführte Reaktionsfolge
zum Produkt mit der Formel I.
CH
(A)
C = N' _S. _S-
"Li
(I)
CH
CH
(HU
(IV)
CH.
CH.
70981 Ii 1082
Ein weiteres besonderes Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte
der Formeln V und Vl ist Gegenstand einer separaten Patentanmeldung derselben Anmelder in.
Die vorgenannte Verbindung der Formel I, das 2-Thienyl - ('·!-methyl 2-pyridyl)-keton
der Formel II, das 2- (2-Thenyl) -'(-methyl pyr idin
der Formel Ml, das 2-(2-Thenyl )-1 ,^-d irnethylpyr id inium-bromid
der Formel IV, das 2-(2-Thenyl)--1 ,^-dimethyl -1 ,2,3,6-tetrahydropyridin
der Formel V, das.2-(2-Thenyl)-1,h-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
der Formel VI, zusammen mit ihren Additionssalzen mit
pharmakologisch verträglichen Säuren sind neue Substanzen mit schmerzstillender
Wirkung.
Im ersten Verfahrensabschnitt wird das 2-C'yano~4-methylpyr id in mit
2-Thienyl-Lithium, das frisch durch die Einwirkung von Butyl-Lithium
auf Thiophen hergestelIt wurde, umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt bei
Rückflußtemperatur in Inertatmosphäre, wobei das 2-Cyano-'l-methyl pyridin
in einem wasserfreien Lösungsmittel der ätherischen Lösung von
2-Thienyl-Lithium zugefügt wird. Nach Hydrolisieren des resultierenden
Gemisches mit Salzsäure und nach Al kaiinisieren mit NaOH extrahiert
man mit einem organischen Lösungsmittel, wobei man dann 2-Thienyl
(il-methyl-2-pyridyl)-keton (ll) erhält.
Das auf diese Weise hergestellte Keton Il wird durch die Wirkung des
Hydrazins in einem stark basischen Medium, beispielsweise Kaliumhydroxid,
durch Erwärmung auf Rückflußtemperatur in einem Lösungsmittel
mit höherem Siedepunkt, wie Diäthylenglykol , zu 2-(2-Thenyl )-" ^-methyl pyridi η (ill) umgesetzt. Gießt man das resultierende. Gemisch
über Eis und extrahiert man mit Äther, so erhält man 2-(2-Thenyl)-Ί-methylpyridin
(ill), also die Verbindung, aus der das Hydrochloirid
hergestellt wird.
7 09812/1082
in einem nächsten Verfahrensschritt wird die Verbindung der Formel
III auf Rückflußtemperatur in Anwesenheit eines Methylhalogenidüberschusses,
beispielsweise eines Überschusses von Methylbromid, in einem
wasserfreien Lösungsmittel erwärmt. Aus der Lösung wird 2-(2-Thenyl)-1,4-dimethylpyridinium-bromid
(IV) ausgefällt, das - in Methanol gelöst - mit Natriumtetrahydroboranat (= Natriumborhydrid) behandelt
und auf Rückflußtemperatur 6 Stunden lang erwärmt wird. Nach Verdünnung
mit Wasser und Extraktion mit Äther erhält man ein Gemisch aus 2-(2-Thenyl)-1,if-dimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (V) und 2-(2~
Thenyl.)-1 ,^-d imethyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid in (Vl), das durch
Destillation gereinigt wird und aus welchem die beiden Gemischkomponenten
durch fraktionierte Kristallisation ihrer Hydrochloride
getrennt werden.
Im letzten erfindungsgemäßen Verfahrensschritt erwärmt man das Gemisch
der Tetrahydropyridine V und Vl in Gegenwart einer starken Säure, beispielsweise 48%-iger wäßriger Bromwasserstoffsäure, vier
Stunden lang auf 135°C Das Gemisch wird über Wasser gegossen und mit Ammoniumhydroxid al kaiinisiert, wobei nach Extraktion mit
Äther das 2, 5-Dimethyl-thienoQ,2-x|morphan (l) gewonnen und hieraus
das Hydrochlorid hergestellt wird.
Nachstehend werden einige Beispiele aufgeführt, die jedoch nur als
Beispiele und nicht als Einschränkung des Urnfangs der Erfindung anzusehen sind.
In einen Kolben werden 25,5 g in 70 ml wasserfreiem Äther gelöstes
Thiofhen gegeben, worauf der Kolben von außen auf Temperaturwerte
zwischen ~5°C und -10°C abgekühlt wird. Auf diese Lösung fügt man tropfen-
7098 12/1082
weise 1,5 Stunden läng eine frisch zubereitete ätherische 1.O3N Lösung
von Butyl-Lithium in einer Menge von ftOÖ ml unter Stickstoffatmosphäre
zu. Dann wird 15 Minuten läng gerührt, bis das Gemisch die Raumtemperatur
erreicht hat, worauf man 45 Minuten lang auf Rückflußtemperatur aufkochen
läßt. Nach Ablauf dieser Zeit wird das Reaktionsgeniiseh auf eine
Temperatur zwischen -10 C und -20 C abgekühlt, worauf man tropfenweise
2k,5 g 2-Cyano-4-methylpyridin zufügt, das in wasserfreiem Tuluol verdünnt ist; dieses Hinzufügen dauert 30 Minuten. Anschliessend wird kB
Minuten lang auf Rückflußtemperatur aufgekocht. Anschliessend kühlt man
ab und fügt TQO ml 50%-ige Chlorwasserstoffsäure hinzu und trennt dann
durch Desti1lation alles ab, was bei einer Temperatur unter TOO0C übergeht. Diese Temperatur wird 1,5 Stunden lang gehalten. Dann fügt man
bis zum basischen pH-Wert 50%-iges Natriumhydroxid zu und extrahiert
mit Äther. Die organische Schicht wird mit wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet-^nd unter reduziertem Druck wird das Lösungsmittel eliminiert.
Man erhält 32,7 g Rohprodukt, das durch Destillation bei 103 bis 115°C
und 0,7 mm Hg 27,6 g Keton (N") ergibt. Die Ausbeute beträgt 66%. Man
kristallisiert mit Methanol eine Analyseprobe um. Schmelzpunkt: 61 C
bis 6i,5°C< Berechnete Analysewerte für C11HqNSOiC, 65,02; H, k,k6;
N, 6,89; S, I5'jk._ :
Gefundene Anaiysewerte: C, 65,01; H, htk8; H, 6,91; -S-,- 15,76.
Gefundene Anaiysewerte: C, 65,01; H, htk8; H, 6,91; -S-,- 15,76.
In einen 500 ml - Kolben werden T60 ml Diäthylenglykol und 28,2 g
Kaiiumhydroxid gegeben; man erwärmt den Kolben bis zur Auflösung des Kaiiumhydroxids. Dann kühlt man auf 100°C ab und fügt 29 g
2-Thienyl-(4-methyl-2'-pyridil)-keton (I I) und 22,7 ml Hydrazinhydrat
(80^ig) zu. Das Ganze wird 1 Stunden lang auf Rückflußtemperatur
aufgekocht. Durch DestiNation wird alles abgetrennt, was
709812/1082
-JS -
bei weniger als 223 C siedet, worauf man diese Temperatur 4 Stunden
lang aufrecht erhält. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und
über 200 g Eis gegossen. Die wäßrige Lösung wird mehrmals mit Äther
extrahiert und die vereinigten Ätherschichten werden mit reichlich
Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
anschliessend das Lösungsmittel unter reduziertem Druck eliminiert.
Der sich ergebene ölige Pvückstand wird bei einem Druck von 0,5 mm Hg
destiTHert, wobei die Fraktion bei einer Temperatur zwischen 86 C
und 120 C gewonnen wird. Man erhält 17*5 g 2-(2-Thenyl)-4-methylpyridin
(III). Die Ausbeute beträgt 65%. Aus einer Probe von 3 g fallt man das
Hydrochlorid aus, kristallisiert es aus Azeton um, und erhält dann
eine Ausbeute von 2,7 g. Schmelzpunkt: 14O°C bis 1410C.
Berechnete Analysewerte für C^H^NSCI: C, 58,48; H, 5,36;
N, 6,20; Cl, 15,70; S,H,20.
Gefundene Analysewerte: C, 58,6ΐ; H, 5,42; N, 6,21; Cl, 15,60;
S, 13,86.
Beispiel 3: Herstellung von 2-(2-Thenyl)-1,4-dimethylpyridiniumbromid
(IV)
Man löst 30,1 g 2-(2-Thenyl)-4-methylpyridin (ill) in 120 ml wasserfreiem
Azeton und 40 ml wasserfreiem Benzol auf. Man kühlt auf 0°C ab und läßt 60 g Methylbromid durchsprudeln. Man rührt 30 Minuten
lang bei 0 C und läßt dann die Lösung auf Raumtemperatur ansteigen.
Anschliessend wird der Kolben 4 Stunden lang auf Rückflußtemperatur
erwärmt. Man erhält einen Niederschlag, der nach Vaschen und Trocknen ein Gewicht von 29,7 g hatte. Die Ausbeute
beträgt 66%. Der Schmelzpunkt liegt bei 214°C bis 215°C (Azeton-Äthanol
abs).
709812/1082
Berechnete Analysewerte für C12H..NSBr: C, 50,70; H, 4,96;
N, it,92; S, 11,28; Br 28,11.
Gefundene Analysewerte: C, 51,13; H, 5,12; N, 4,89; Br, 28,22.
Beispiel h: Herstellung von 2-(2-Thenyl)-1,A-dimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
(V) und 2-(2-Thenyl) -1 ,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
(Vl)
Man löst 16,9 g 2-(2-Thenyl)-1,4-dimethylpyridiniumbromid (IV)
in 120 ml Methanol auf. Zu dieser Lösung fügt man langsam unter Kühlung von außen mit Eis 2,3 g Natriumtetrahydroboranat zu. Man
kocht auf Rückflußtemperatur 6 Stunden lang auf, worauf man mit
Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Anschliessend.wir die
ätherische Schicht mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
man eliminiert das Lösungsmittel; dann erhält man nach Destillation
bei 95°C bis 125°C und 0,07 mm Hg die Fraktion. Auf diese Weise werden 3,2 g eines Gemisches aus 2-(2-Thenyl)-1,4-dlmethy1-1 ,2,3,6-tetrahydropyridin
(V) und 2-(2-Thenyl)-1,4-dimethyl-i,2,5,6-tetrahydropyridin
(Vl) mit einer Ausbeute von 51% hergestellt. Aus diesem
Gemisch fällt man das Hydrochlorid aus, das nach Umkristal1isation
aus Azeton zur reinen Verbindung V führt. Der Schmelzpunkt 1iegt
bei 137°C bis 139°C. ■
Berechnete Analysewerte für C12H18NSCl: C, 59,11; H, 7,44;
N, 5,74; .-
Gefundene Analysewerte: C, 58,90; H, 7,57; N, 5,50
Die Mutterlaugen führen nach Konzentration zu einer kleinen Menge
Tetrahydropyridin Vl, das durch Umkristal1 isation aus Azeton gereinigt
wird. Der Schmelzpunkt liegt bei 108°C bis 109°C.
709812/1082
Berechnete Analysewerte für C 12 H18NSC1 1^2 H20: C' 5^,00;
H, 7,57; N, 5,54; Cl, 14,04;
Gefundene Analysewerte: C, 57,24, H, 7,57; N, 5,56; Cl, 14,05.
Beispiel 5: Herstellung von 2,5~Dimethyl-thieno[3_,2Hjmorphan (l)
Man erwärmt 4 g eines Gemisches der frisch destillierten Tetrahydropyridine
V und Vl mit 60 ml 48%igem BrH auf 130°C bis 135°C 4 Stunden lang. Dann läßt man das Gemisch abkühlen, gießt es über
Eis und Wasser, alkalinisiert mit konzentriertem Ammoniumhydroxid und
extrahiert mit Äther. Der ätherische Extrakt wird mit Magnesiumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft; auf diese
Weise erhält man ein Öl, das durch Destillation gereinigt wird, wobei man die Fraktion gewinnt, die bei einer Temperatur zwischen
135 C und 175 C bei 0,5 mm Hg desti11iert'wird. Auf diese Weise
erhält man 1,94 g der Verbindung mit der Formel I. Die Ausbeute beträgt 49%. Man fällt das Hydrochlorid aus, das,aus Azeton-Äther
umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 203 C bis 204 C hat.
Berechnete Analysewerte für C.„H „NSCl: C, 59,11; H, 7,44;
N, 5,74; S, 13,15; Cl, 14,54;
Gefundene Analysewerte: C, 58,87; H, 7,68; N, 5,57; Cl1 14S86.
Gefundene Analysewerte: C, 58,87; H, 7,68; N, 5,57; Cl1 14S86.
Im folgenden wird nun näher auf die pharmakologisehen Eigenschaften
der erfindungsgemäßen Produkte und auf die Produkte selbst eingegangen.
Formel I: 2,5~Dimethyl-thieno [T, 2-^fjniorphan
Formel II: 2-Thienyl-(4-methyl-2-pyridi1)-keton
Formel III: 2~(2-Thenyl)-4-methylpyridin
Formel IV: 2-(2-Thenyl)-1,4-dimethylpyridiniumbromid
709812/1082
Formel V: 2-(2-Th-enyl)-1,^-dImethy 1-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Formel VI : Z-(2-Th_eny 11)-1 ,4-d imethy 1-1 ,2,5,6-tetrahydropyri d i η
Al Ie diese Produkte haben eine schmerzsti 1lende V/i rkung. Es vjurde
nun die Wirksamkeit dieser Produkte durch Vergleich mit der Wirksamkeit des Dextropropoxyphens untersucht. .
A- Akute Toxizitat : -
Es wurde die akute Toxizi tat bei Mäusen des Stammes ! .CR-. Swiss
untersucht. Die Mäuse hatten ein Gewicht von 20 - 2g und.waren
beiderlei Geschlechts. Die Stoffe wurden ihnen auf intraperitonealern
Weg (i.p.) verabreicht. Die Berechnung der akuten Toxizität.
wurde nach· dem Litchfield-Wilcoxori-Verfahren durchgeführt..
| Produkt | tödliche Dosis 50 (DLrn) 50 - - - |
| Formel I . | 83,05 mg/kg |
| Formel Il | 57,1 mg/kg |
| Formel 111 :.."". | ^49,08 mg/kg |
| Formel IV | 51,71 mg/kg |
| Formel V | 90,22 mg/kg |
| Formel Vl | 110,^ mg/kg |
| Dextropropoxyphen | IAO mg/kg |
- 10 -
709812/108 2
a) Thermische Analgesie
Die analgetische Wirkung bei Wärmeeinwirkung wurde bei Albinomäusen des
Stammes I.C.R. Swiss untersucht. Für die Versuche wurde das "Hot-Plate"-Verfahren
mit 55 C angewendet. Die Mäuse wurden in Versuchsgruppen zu je 10 Tieren unterteilt.
Die untersuchten Produkte wurden auf intraperitonealem Wege (i.p.)
verabreicht; drei Minuten lang wurden die Tiere auf die Heizplatte gesetzt, wobei die Zeit in Sekunden gezählt wurde, bis
sie zu springen begännen. Man nahm Vergleichsgruppen von Tieren beiseite, denen nur destilliertes Wasser injiziert wurde.
Die erzielten Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen 2, 3, h, 5, 6 und 7 aufgeführt.
| Behand- lund |
I I I I I Dosis [Zeit bis zum I {Springen in ! {Sekunden [ J- 4· S.E.M. ! !* - I I |
Signifikanz der Unterschiede mit Dextropro- Kontrolle poxyphen |
p<0,001 p-CO,001 |
| Kontroll- gruppe Produkt I Dextro- propoxy- phen |
I I r — }28,7 t 3,750 I I 30mg/kg; 102,9 -15,297 30mg/kg! 60,9 t 7,785 I I I I 1 ι I I |
- P^0,05 |
709812/1082
Vf -
Produkt I hat eine stärkere analgetische V/irkung als Dextropropoxyphen.
| Behand lung |
Dos i s - |
Zei Spr -+ x- |
t bis ing en S.E.M |
- 5 | zum in Sd< • |
S | ignifikanz der bei der Kon- trollgruppe |
Unterschiede mit Dextro- propoxyphen |
| Kontrol T- gruppe |
48 | ,1 | -12 | ,632 | ■ | |||
| Produkt 11 | 25mg/kg | Sk | ,1 | ,597 | p<0,001 | p<0,01 | ||
| Dextro- propoxy- phen |
50mg/kg - |
173 | ,5 | ,268 | p<c0,001 | |||
Produkt Il hat eine geringere analgetische Wirkung als Dextropropoxyphen.
| Behand | - | Dosis | I | Zeit | bis-zum | in Se- | Sianif | ikanz der | Unterschieds |
| lung | Kon t ro 11 - | Spri | ngen | n.w.n | bei | der Kon | mit Dextro- | ||
| gruppe | x- | sk1 | ,013 | trol | igruppe | propoxyphen | |||
| Produkt I I I | ___ | - 6 | _ _— | ||||||
| Dextropro- | ,595 | ||||||||
| poxyphen | 50mg/kc | 70, | 7-7 | ,607 | P | 0,001 | N.S. | ||
| 50mg/kc | .85, | 1 -13 | P | 0,001 | |||||
- 12 -
709812/1082
J* -
Produkt Il hat dieselbe anal geti sehe V/irkung wie Dextropropoxyphen,
ist jedoch weniger giftig und sein therapeutischer Index
1iegt höher.
TabelIe 5
| Behand | Dosts | Zeit bis zum | Signifikanz der Unterschiede | - | P<0,05 | - | |
| lung | Springen in Se- | bei der Kon- bei Dextro- | |||||
| x± Skf.iien | troll gruppe propoxyphen | ||||||
| Kontrol1- | 28,5 - 4,707 | ||||||
| gruppe | |||||||
| Produkt IV | 30mg/kg | 72,8 - 5,874 | p-<0,001 | ||||
| Üextropro- | 30mg/kg | 120,454-18,947 | p<0,001 | ||||
| poxyphen |
Produkt IV hat eine schwächere analgetische Viirkung als Dextropropoxyphen.
| Behand | Dosis | .„ | Zei-t | bis zum fciqni | S.E. | Sek | bei | fi | kanz der | gruppe | Unterschiede |
| lung | Springen in | 50 - 4 | M. | der Kon- | bei Dextro- | ||||||
| mg/kg | x- | ,707 | troll | propoxyphen | |||||||
| KontrolT- | mg/kg | 28, | 00 -23 | ,00T | . .... . | ||||||
| gruppe | 454-18 | ,216 | ,001 | ||||||||
| Produkt V | 30 | 156, | ,947 | π < | N.S. | ||||||
| Dextropro- | 30 | 120, | |||||||||
| propoxyphen | |||||||||||
| c0 | |||||||||||
| p<0 | |||||||||||
70981 2/1082
- 13 -
264132Q
7?
Produkt V hat dieselbe anaigetische Wirksamkeit wie Dextropropoxyphen.
| Behand | Dosis | Zeit b | is | S | zum | Signifikanz· der | Unterschiede |
| lung | Springen | ,0.0 | in Sek. | bei der Kon | bei Dextro- | ||
| -f χ- |
.E.M. | troll gruppe - |
prcpoxyphen | ||||
| - Kontrol 1 - |
,00 | - 6,114 | |||||
| gruppe: ; | ,90 | ||||||
| Produkt Vl | 30mg/kg | 56 | - 5,395 | ρ<0,01 ^ | p< 0,001 | ||
| Dextropro- | 30mg/kg | p< 0,001 | |||||
| poxyphen | - ' | ||||||
Produkt Vl hat eine geringere anaigetische Wirksamkeit als Dextropropoxyphen.
b) Chemische Analges|e
Die anaigetische Wi rkung wurde bei Alblnomäusen des Stammes I. CR.
Swiss durch. Zählung der Verkrümmungen durch Einwirkung von Essigsäure
untersucht. Die Hause wurden in Gruppen zu je TO Tieren unterteilt.
Die untersuchten Produkte Wurden auf intraperitonealem Weg (i.p.j
verabreicht, und nach 30 Minuten wurden 0,25 ml 1%-ige Essigsäure
ebenfalls Lp. injiziert. Zu Vergleichszwecken wurde eine Tiergruppe
genommen, der nur Essigsäure verabreicht wurde. Gezählt wurde die Anzahl der Verkrümmungen pro Maus im Verlaufe von 20 Minuten
nach Verabreichung der Essigsäure.
70981271082
ig
Vf-
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in den Tabellen 8, 9,
10, 11, 12 und 13 dargestellt.
| Behand lung |
Dosis | 1 Anzahl der Ver krümmungen -+ S.E.M. X~ |
Sgnifikanz der Unterschiede bei der Kon- bei Dextro- trol!gruppe propoxyphen |
N. S. |
| Kontrol1- gruppe Produkt I Dextropro- poxyphen |
3 Oing/kg 30mg/kg |
56,10 - 6,096 32,1 - 7,218 28,30 - IiJlI |
ι p<0,05 p<0,005 |
Produkt 1 hat dieselbe chemische anal getίsehe Wirksamkeit wie Dextropropoxyphen.
TabeTle 9
| Behand | Dos i s | Anzahl | der | + | Ver- | Signifikanz der | ■ Unterschiede |
| lung | krümmunaen | -+ | bei der Kon | bei Dextro- | |||
| S.E.M. | +-7, | x- | trol !gruppe | propoxyphen | |||
| Kontrol1- | 75,2 | ~ 5, | |||||
| gruppe | |||||||
| Produkt I I | 25mg/kg | 36,8 | 594 | p< 0,001 | p<0,02 | ||
| Dextropro- | 25mg/kg | 12,2 | 060 | p<0,001 | |||
| poxyphen | |||||||
709812/1082
Produkt Il hat eine geringere chemische analgetische V/irksamkeit als
Dextropropoxyphen.
Behandlung
Dosis
Anzahl der VernSignifikanz der Unterschiede
krümmungen -+! bei der Kon- bei Dextrotrollgruppe
propoxyphen
S.E-M. x-
Kontrollgruppe Produkt I I
Dextropropoxyphen
30mg/kg 30mg/kg
85,222 - 6,940
34,857 t 8,291 6 * 1,134
p<0,0005 p<0,00005
p< 0,005
Produkt I I I hat eine geringere chemische analgetische V/irksamkeit als
Dextropropoxyphen.
| Behand | Dosis | Anzahl der | Ven | Signi | fikanzder | - | N.S. | Unterschiede |
| lung | krümmunqen | —f- | bei | der Kon | 0,005 | bei Dextro | ||
| S.E.M. | x- | trol | igruppe | propoxyphen | ||||
| - Kontroi 1- |
___ | 56,10 - 6, | 096 | - | ___ | |||
| gruppe | ||||||||
| Produkt IV - |
30mg/kg | 64,50 - 7, | 637 | p<0,001 | ||||
| Dextropro | 30mg/kg | 28,30 - 4, | 721 | ! p< | ||||
| poxyphen |
- 16 -
709812/10
ZO
Produkt IV hat keine chemische analgetische V/irksamkeit.
| Behänd- · | Dosis | Anzahl c | Ver- | S ign ifi kanz der | Unterschiede |
| lung | ier | bei der Kon- | bei Dextro- | ||
| krümmungen | x- | trolIqruppe | propoxyphen | ||
| Kontroll- | ___ | S.E.M | ,096 | —__ - ■ | |
| gruppe | 56,10 : | ||||
| Produkt V | 3 0mg/kg | ,771 | N.S. | P<0,05 ; | |
| Dextropro- | 30mg/kg | 44,60 - | ,721 | ρ <0,005 | — |
| poxyphen | 28,30 - | ||||
| - 6 | |||||
| - 4 | |||||
Produkt V ist nicht chemisch anaigetisch wirksam.
| Behand | Dosis | Anzahl c | Ver- | Signif | ikanz der | Unterschiede |
| lung | jer | -+ | bei | der Kon | bei Dextro- | |
| krümmungen | x- | trol | igruppe | propoxyphen. | ||
| Kontroll- | S.E-M. | ,096 | ι | |||
| gruppe | 56,10 : | |||||
| Produkt Vl | 30mg/kg | ,793 | M.S. | p<0s02 | ||
| Dextropro- | 30mg/kg | 50,80 : | ,721 | p< | 0,005 | . |
| poxyphen | 28,3 : | |||||
| : 6 | ||||||
| -6 | ||||||
Produkt VS ist nicht chemisch anal getisch wirksam.
- 17 -
70981 2/ 1082
Claims (7)
- PATENTANSPRÜCHEsowie dessen Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
- 2. Verfahren zur Herstellung von 2,5~Dimethyl-thieno/3,2-f/-morphan nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Syntheseschritt 2-Cyano-^-methylpyrid in mit 2-Thienyl· Lithium in Inertgasatmosphäre umgesetzt und durch saure Hydrolyse 2-Thienyl-(4-methyl-2-pyridyl)~keton der Formel (ll)(Formel MJhergestellt wird, das in Anwesenheit von Hydrazinhydrat durch Erwärmung in einem basischen Mdeium zu 2-(2-Th_enyl)-A-methylpyridin der Formel (ill)709812/1082CH,(Formel III)in einem hochsiedenden Lösungsmittel reduziert wird, worauf das so erhaltene 2-(2-Ttx_jenyl)-4-methylpyrid in (Formel III) durch Erwärmung in Gegenwart von Methylbromid zu 2-(2-Th_enyl)-1,^-dimethylpyridiniumbromid der Formel (IV)CH.BRCH.(Formel IV)umgewandel^/ird, welches mit Natriumtetrahydroboranat zu einem Gemisch von 2-(2-Th_eny1~)1,4-dimethyl-i ,2,3,6-tetrahydropyridin der Formel (V)CH.(Formel V)und 2-(2-Th^enyl)^l,^-dimethyl-i ,2,5,6-tetrahydropyridin der Formel (Vl)709812/1082(Formel Vl)reduziert wird, das durch fraktionierte Kristallisation seiner Hydrochloride getrennt wird, und dass im letzten Syntheseschritt in Gegenwart einer Saure erwärmt wird, wobei man 2,5-Dimethyl-thieno/3,2-f/-morphan der Formel I erhält.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Herstellung von 2-Thienyl-(if-methyl-2-pyridi l)-keton der Formel Il durch Umsetzung von 2-Cyano-it-methylpyridin und frisch zubereitetem 2-Thienyl-Lithium in Inertatmosphäre erfolgt.
- k. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion von 2-Thienyl-(if-methyl-2~pyr idi l)-keton der Formel Il unter Erwärmung in basischem Medium in Gegenwart von Hydrazinhydrat erfolgt.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis A, dadurch gekennzeich net, dass 2-(2-Th_enyl)-1,^-dimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin der Formel V und 2-(2-Th_enyl)-l,^-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin der Formel VI durch Reduktion von 2-(2-Th_snyl)-1,4-dimethylpyridiniumbromid der Formel IV mit Natriumtetrahydroboranat in Methanol lösung hergestellt werden, und dass diese Verbindungen durch fraktionierte Kristallisation ihrer Hydrochloride getrennt werden.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeich net, dass die Zykl'isierung von 2,5-Dimethyl-thieno/3,2-f7-morphan der Formel I im letzten Syntheseschritt durch die Einwirkung einer starken Mineralsäure, beispielsweise Bromwasserstoffsäure, erfolgt.709812/1082- 20 -
- 7. Pharmazeut I seiles Präparat, welches als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen gemäss Anspruch 1 enthält.7098 12/1082
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES441142A ES441142A1 (es) | 1975-09-20 | 1975-09-20 | Un procedimiento para la obtencion de 2, 5-dimetil-tieno (3,2-f) morfano. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2641320A1 true DE2641320A1 (de) | 1977-03-24 |
| DE2641320B2 DE2641320B2 (de) | 1979-08-02 |
| DE2641320C3 DE2641320C3 (de) | 1980-04-03 |
Family
ID=8470020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2641320A Expired DE2641320C3 (de) | 1975-09-20 | 1976-09-14 | 2,5-Dimethyl-thieno [3,2-f] -morphan Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Präparate |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5257193A (de) |
| AR (1) | AR214297A1 (de) |
| AT (1) | AT352299B (de) |
| AU (1) | AU502649B2 (de) |
| BE (1) | BE845756A (de) |
| CA (1) | CA1066283A (de) |
| CH (1) | CH615682A5 (de) |
| DE (1) | DE2641320C3 (de) |
| ES (1) | ES441142A1 (de) |
| FR (5) | FR2324302A1 (de) |
| GB (1) | GB1553614A (de) |
| NL (1) | NL7610438A (de) |
| NZ (1) | NZ181891A (de) |
| PT (1) | PT65595B (de) |
| SE (2) | SE7610336L (de) |
| SU (5) | SU604494A3 (de) |
-
1975
- 1975-09-20 ES ES441142A patent/ES441142A1/es not_active Expired
-
1976
- 1976-08-30 NZ NZ181891A patent/NZ181891A/xx unknown
- 1976-09-01 BE BE170278A patent/BE845756A/xx unknown
- 1976-09-06 AT AT657776A patent/AT352299B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-09-09 GB GB37473/76A patent/GB1553614A/en not_active Expired
- 1976-09-10 AU AU17623/76A patent/AU502649B2/en not_active Expired
- 1976-09-13 CH CH1161476A patent/CH615682A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-09-14 DE DE2641320A patent/DE2641320C3/de not_active Expired
- 1976-09-15 PT PT65595A patent/PT65595B/pt unknown
- 1976-09-15 SU SU762396747A patent/SU604494A3/ru active
- 1976-09-17 SE SE7610336A patent/SE7610336L/xx unknown
- 1976-09-17 CA CA261,490A patent/CA1066283A/en not_active Expired
- 1976-09-17 JP JP51110937A patent/JPS5257193A/ja active Pending
- 1976-09-20 FR FR7628180A patent/FR2324302A1/fr active Granted
- 1976-09-20 NL NL7610438A patent/NL7610438A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-11-27 AR AR264477A patent/AR214297A1/es active
-
1977
- 1977-04-22 SU SU772472890A patent/SU637084A3/ru active
- 1977-04-22 SU SU772472888A patent/SU625611A3/ru active
- 1977-04-22 SU SU772474104A patent/SU633481A3/ru active
- 1977-04-22 SU SU772473620A patent/SU626699A3/ru active
- 1977-06-03 FR FR7717091A patent/FR2339610A1/fr not_active Withdrawn
- 1977-06-03 FR FR7717089A patent/FR2339608A1/fr not_active Withdrawn
- 1977-06-03 FR FR7717092A patent/FR2339611A1/fr not_active Withdrawn
- 1977-06-03 FR FR7717090A patent/FR2339609A1/fr not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-01-10 SE SE8000206A patent/SE8000206L/sv unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1762376A (en) | 1978-03-16 |
| SE7610336L (sv) | 1977-03-21 |
| DE2641320C3 (de) | 1980-04-03 |
| DE2641320B2 (de) | 1979-08-02 |
| SU625611A3 (ru) | 1978-09-25 |
| SU604494A3 (ru) | 1978-04-25 |
| NZ181891A (en) | 1979-01-11 |
| SE8000206L (sv) | 1980-01-10 |
| AR214297A1 (es) | 1979-05-31 |
| FR2339609A1 (fr) | 1977-08-26 |
| FR2324302B1 (de) | 1978-12-15 |
| FR2324302A1 (fr) | 1977-04-15 |
| ATA657776A (de) | 1979-02-15 |
| CA1066283A (en) | 1979-11-13 |
| BE845756A (fr) | 1977-03-01 |
| PT65595A (fr) | 1976-10-01 |
| PT65595B (fr) | 1978-03-28 |
| AU502649B2 (en) | 1979-08-02 |
| FR2339610A1 (fr) | 1977-08-26 |
| AT352299B (de) | 1979-09-10 |
| CH615682A5 (en) | 1980-02-15 |
| SU637084A3 (ru) | 1978-12-05 |
| FR2339608A1 (fr) | 1977-08-26 |
| FR2339611A1 (fr) | 1977-08-26 |
| SU633481A3 (ru) | 1978-11-15 |
| GB1553614A (en) | 1979-09-26 |
| SU626699A3 (ru) | 1978-09-30 |
| JPS5257193A (en) | 1977-05-11 |
| ES441142A1 (es) | 1977-07-01 |
| NL7610438A (nl) | 1977-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2265255C2 (de) | 2-Aminoäthylhexahydrophenanthren-Derivate und deren Säureadditionssalze | |
| DE3046719A1 (de) | 1,1,2-triphenyl-but-1-en-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE1935751A1 (de) | Neue Chinuclidinolderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten | |
| DE2229695A1 (de) | 2-(heteroaryl-methyl)-5,9 beta-dialkyl6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung | |
| DE2002840A1 (de) | 2,3,5-trisubstit,-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1720020B2 (de) | 1- eckige Klammer auf alpha-(N-o-Chlorbenzyl)-pyrryl eckige Klammer zu -2-di-sec-burylamino-äthanol, dessen Säureadditionssalze und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE2705416A1 (de) | Neue derivate des m-trifluormethylphenylpiperidins und deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE2806252C3 (de) | &alpha;-2,5,9-Trimethyl-benzo[b]thieno[2,3-f]morphan, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung zur Schmerzbekämpfung | |
| DE2653147C2 (de) | ||
| DE1545577A1 (de) | Neue basische AEther substituierter Benzylphenole und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2641320A1 (de) | 2,5-dimethyl-thieno eckige klammer auf 3,2-f eckige klammer zu -morphan und verfahren zu dessen herstellung | |
| DE2807077C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6,73,9,10,11-Hexahydro-7,ll-methan-8,ll-dimethylbenzo [b] thieno 23-d azocin | |
| DE2805443A1 (de) | 2,5-dimethyl-benzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 3,2-f eckige klammer zu morphan, 2-(2-benzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thienylmethyl)-1,4- dimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin und verfahren zu deren herstellung | |
| DE851066C (de) | Verfahren zur Herstellung von antihistaminischen Substanzen | |
| AT330372B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2- (heteroaryl-methyl) -5,9beta-dialkyl -6,7- benzomorphanen | |
| DE966534C (de) | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Pyridinverbindungen | |
| DE2846880A1 (de) | Substituierte chinolizidin- und indolizidinmethanolderivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| DE2639181C3 (de) | 2,4,5-Trimethyl-thieno [3,2-fj morphan, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
| DE2814645A1 (de) | Dimethyl-imino-tetrahydro-cycloocta- thiophene und deren herstellung | |
| DE2811836C3 (de) | M^a-Trimethyl-l^a^Ma.lOa-hexahydro-lOHbenzo- [b] thieno [2'3' zu 43] cyclopenta [1,2-b] pyridin, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2633890A1 (de) | Neue 7-amino-6,7-dihydro- eckige klammer auf 5h eckige klammer zu -benzocyclohepten-derivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE2002864A1 (de) | 2,3,5,9-tetrasubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE871897C (de) | Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Aminoverbindungen | |
| DE1470262C3 (de) | 4H-Benzo 4,5 cyclohepta 1,2-b thiophene | |
| DE1670013C (de) | 1 Benzyl 4 (N isobutyrylamlino) piperidin, seine pharmazeutisch brauch baren Saureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |