DE2265255C2 - 2-Aminoäthylhexahydrophenanthren-Derivate und deren Säureadditionssalze - Google Patents
2-Aminoäthylhexahydrophenanthren-Derivate und deren SäureadditionssalzeInfo
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Description
N-CH3
(A)
RO
N-CH3
RO
(B)
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, (beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl), R ein
Wasserstoffatom, eine Aryioxygruppe (beispielsweise Phenyloxy, Naphthyloxy), oder substituiertes Phenyloxy,
substituiertes Naphthyloxy), worin der Substituent Niedrigalkyl, (beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl), ist,
Niedrigalkoxy (beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy), Nitro oder Amino bedeuten, und X ein Wasserstoffatom
oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und wobei in Formel I eine oder zwei Doppelbindungen im
C-Ring bestehen.
Die britische Patentschrift 10 28 407 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel
Die britische Patentschrift 10 28 407 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel
CHj—Y
(C)
RO
worin R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, (beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl). R'
ein Wasserstoffatom oder eine Aryloxygruppe (beispielsweise Phenyloxy oder Naphthyloxy), R" eine Methylengruppe,
eine Carbonylgruppe oder eine ketalysierte Carbonylgruppe (beispielsweise Athylendioxymethylcn
oder Dia'thoxymethylen), X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und Y eine Alkylgruppe mit nicht
mehr als 5 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Methyl, Äthyl oder Propyl), eine Arylgruppe (beispielsweise Phenyl
oder Naphthyl), oder eine Aralkylgruppe, worin der Alkylrest nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomc umfaßt
(beispielsweise Benzyl oder Phenäthyl), bedeuten und die verschiedene pharmakologische Aktivitäten, wie
analgetische. antitussive und antiinflammatorische Aktivität aufweisen.
Der Drogenmißbrauch ist in unserer gegenwärtigen Gesellschaft immer verbreiteter geworden. Eine Klasse
häufig mißbrauchter Drogen sind die narkotischen Analgetika, wie Codein, Morphin, Meperidin, etc. Aufgrund
dßs hohen Drogenmißbrauchpotentials dieser Mittel wurde von der Pharmazeutischen Industrie und von Regierungen
viel Aufwand erbracht, um neue, picht zum Mißbrauch verleitende Analgetika und/oder Narkotikum-Antagonisten
zu entwickeln.
Aufgabe der Erfindung ist es, Verbindungen zu Verfügung zu stellen, die wertvolle Zwischenprodukte für die
Totalsynthese von Morphinan-Derivaten mit den genannten Eigenschaften darstellen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Schaffung von 2-Aminoäthylhexahydrophenanthren-Derivatcn
der allgemeinen Formel:
NH2
RO
worin R' einen Ci-Cj-Alkylrest bedeutet, und deren Säureadditionssalzen.
Die in obiger Formel gezeigte NH2-Gruppe ist über eine -CH2CH2-Gruppe an den Phenanthrenkern gebunden.
Es handelt äc5 somit um eine angulare Aminoäthylgruppe (NH2CH2CH2-).
Erfindungsgemäß bevorzugt ist das 4a-(2-Aminoäthyl)-l,2,3,4,4a,9-hexahydro-6-methoxyphenanthren und
seine Säureadditionssalze, insbesondere das Oxalat.
Als Ausgangsmaterial für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird ein leicht verfügbares
7-C,-C6-Alkoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon eingesetzt.
Die erfindungsgemäßen 2-Aminoäthylhexahydrophenanthren-Derivate werden hergestellt, indem man
IO
20
25
7-C|-C(,-Alkoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon der allgemeinen Formel I
(D 30
in der R einen C|-C6-Alkylrest bedeutet, mit Natriumhydrid und 1,4-Dibrombutan umsetzt.
das so erhaltene 7-C,-C6-Alkoxy-3,4-dihydro-2,2-tetramethylen-l(2H)-naphthalinon der allgemeinen Formel
Π
RO
(Π)
mit n-Butyl-lithium und Acetonitril in
das l-Ilydroxy-T-Ci-Cfi-alkoxy-l^^^-tetrahydro^^-tetramethylen-l-naphthalenRcetonitril der allgemeinen
Formel III
RO
überführt,
(ΠΙ)
HO
CN
40
45
50
55
das so erhaltene Produkt durch Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran und nachfolgende
Zugabe von Natriumhydroxid in die freie Base des l-(2-Aminoäthyl)-7-C|-C6-alkoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-tctramethylen-l-naphthols
der allgemeinen Formel IV:
RO
(IV)
65
HO
NH2
Das so erhaltene Produkt setzt man in Form der freien Base in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in das entsprechende
4a-(2-Aminoäthyl)-l,2,3,4,4a,9-hexahydro-6-Ci— C6-aIkoxyphenanthren um. Dieses kann man als
Oxalatsalz oder Hydrochlorid isolieren.
Über weitere Zwischenstufen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in wertvolle Morphinan-Derivate
überführt Das nachfolgende Schema erläutert die Stellung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der
Totalsynthese von Morphinan-Derivaten (am Beispiel der Methylverbindung):
Schema I
CH3O
(D
CH3O
25 CH3O
HO
CN
NH2
CH3O
NHCO2Et
(VI)
CH3O
NHCO2Et
CH3O
N-CO2Et
(VII)
(vni)
Schema Il
CH3O
Ν —COjEt
CH3O
-O
(ΧΠ)
CH3O
(XD CH3O
N-CO2Et
(X)
to
CH3O
Ν —CO2Et
-OH
(ΧΙΠ)
CH3O
CH3O
(XVU)
HO CH3O
(XIX)
CH3O
Schema III
Ν —COCF,
(XX)
(XXD
N-COCF,
CH3O
NH
:0
(ΧΧΠ)
(XXffl)
(XXV)
(XXVm)
HO HO
NH
OH
'VV!V\
CH3O
CH3O
(χχνπ)
(XXIX)
CH3O
NH
r—OH
(ΧΧΠΙ)
Schema IV
CH3O
(XXX)
(XIX)
N-CH2-CH
CH3
CHjO
CHj
.N-CH2-C = CH2
(ΧΧΧΠ)
CH3
ί — C H2— C = (
(xxxm)
CH3-C—0
OH
(XXXIV)
C-O
OH
(XXXV)
Schema IV (Fortsetzung)
(XXVD)
CH3-O-CH2-O
N-CH2
(XXXVI)
CH3-C-O
(XXXVn)
(XXXVD)
HO
(xxxvm)
uie betreuenden Umsetzungen und Verbindungen sind in der Patentschrift 22 43 96i beschrieben.
Die nachfolgenden! Beispiele erläutern die Erfindung.
CH3O
3,4-Dihydro-7-methoxy-2,2-tetramethylen-l(2H)-naphthalinon (II)
Während der nachfolgenden Umsetzung wird eine Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten. Zu einer gerührten
und unter Rückfluß gehaltenen Suspension von 12 g(0,5 Mol) Natriumhydrid in 100 ml trockenem Benzol wird
innerhalb von 30 Minuten 16,6 g(0,2 Mol) wasserfreier t-Amylalkohol zugegeben. Die Reaktionsmischung wird
15 Minuten gerührt und unter Rückfluß gehalten, und dann wird eine Lösung von 35,2 g (0,2 Mol) 7-Methoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon
(I) in 100 ml trockenem Benzol tropfenweise zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten werden 54,0 g (0,25 Mol) 1,4-Dibrombuten während einer Zeitspanne von 15 Minuten zugegeben
und anschließend IC1O ml trockenes Benzol. Die sich ergebende Reaktionsmischung wird 50 Stunden gerührt
und unter Rückfluß gehalten. Dann wird sie abgekühlt, zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Das gelbe Rückstandsöl wird in 400 ml
Petroläther (Kp 30 bis 60°C) gelöst, mit Aktivkohle behandelt, abfiltriert und das Lösungsmittel eingedampft.
Das sich ergebende klare hellgelbe Öl (45,7 g) wird bei verringertem Druck destilliert und die Fraktion, die hei
120 bis 123°C/0,067 mbar siedet, wird gesammelt. Dieses Verfahren ergibt 29,4 g (65%) farbloses Spiroketon II.
Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
Analyse Ci?H|SO2
berechnet:
gefunden:
gefunden:
C 78,22 C 77,96
H 7,88%
H 7,93%
H 7,93%
CH3O
XM.KJ
CN
l-Hydroxy-7-methoxy-l^,3,4-tetrahydro-2J-tetramethylen-l-naphthalinacetonitril (UI)
l-Hydroxy-7-methoxy-l^,3,4-tetrahydro-2J-tetramethylen-l-naphthalinacetonitril (UI)
Zu einer gerührten Lösung von 13,8 ml (0,022 Mol) 1,6 molarem n-Butyl-lithium in Hexan bei -80°C unter
Stii-fcstoffatmosphäre gibt man rasch 13,8 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und anschließend sofort eine Lösung
von 0,82 g (0,02 Mol) Acetonitril in 20 ml Tetrahydrofuran, die innerhalb von 7 Minuten zugegeben wird. Nachdem
man 1 Stunde bei -80°C gerührt hat, wird die sich ergebende weiße Suspension 5 Minuten mit einer is
Lösung von 4,CO g (0,02 Mol) des Spiroketons II in 20 ml Tetrahydrofuran behandelt. Das kalte Bad wird entfernt
und die Lösung wird 10 Minuten gerührt, bevor sie in eiskaltes Wasser gegossen wird, das mit Chlorwasserstoffsäure
ungesäuert ist. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht wird mit drei 25 ml Anteilen Benzol
extrahiert.
Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat, Eindampfen des Lösungsmittels und U ^.kristallisation des
verbleibenden Feststoffs aus Chloroform erhält man 4,4 g (80%) weißen Feststoff IH;
F 140 bis 142°C. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
Analyse CnH21NO2
berechnet: C 75,24 H 7,80 N 5,16%
gefunden: C 75,12 H 7,91 N 4,89%
gefunden: C 75,12 H 7,91 N 4,89%
CH3O
H2-Aminoäthy!)-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-tetramethylen-l-naphthoI (IV)
Zu einer gerührten Suspension von 0,57 g (0,015 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
unter Ν,-Atmosphäre gibt man eine Lösung von 2,71 g (0,01 Mol) Verbindung IH in 20 ml Tetrahydroluran.
Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann kühlt man sie und behandelt
sie mit 0,6 ml Wasser, anschließend mit 0,6 ml 5 η Natriumhydroxid und schließlich mit 1,8 ml Wasser. Das
anorganische Material wird abfiltriert und gut mit Äther gewaschen. Das Filtrat wäscht man mit zwei Anteilen
von 15 ml I η Chlorwasserstoffsäure. Man macht den Extrakt mit wäßrigem Ammoniak basisch und nimmt die
p-cic Base in Äther auf. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels
erhält man 2,2 g eines leicht gelben Öles IV. Man wandelt es in Aceton in das Oxalatsalz um und kristallisiert es
aus Methanol um. Dieses Verfahren ergibt 2,9 g (76%) eines weißen Feststoffs, der 1 Mol Kristallisationsmethanol
enthält, F 178 bis 180.
Bei einem anderen Versuch erhält man Verbindung IV aus Verbindung II ohne Isolation von Verbindung III
wie folgt:
Man wandelt 4,6 g (0,02 Mol) des Spiroketons II gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren in 20 ml
Tetrahydrofuran in das Nitril III um. Zu der sich ergebenden kalten Lösung (-800C) von Verbindung III gibt
miin 1,14 g (0,03 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in kleinen Mengen. Nach beendeter Zugabe rührt man die
Reaktionsmischung 4 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Aufbereitung wie oben beschrieben erhält man 5,7 g
(75% gesamt) des Oxalatsalzes von Verbindung IV, F 179 bis 80°C. Bei beiden Verfahren stehen die IR- und
NMR-Spcktren im Einklang mit dem gewünschten Produkt.
Analyse C17II25NO2 · C2H2O4 · CH;OH
berechnet: C 63,31 H 7,70 N 7,70% gefunden: C 63,41 H 7,43 N 3,79%
CH3O
4a-(2-Aminoäthyl)-l,2,3,4,4a,9-hexahydro-6-methoxyphenanthren (V)
Verfahren (A)
1,50 g (0,00548) Verbindung IV (in Form der Freien Base, freigesetzt aus 2 g Oxalatsalz) in 5 ml Äther behan-IS
delt man 5 Stunden mit 1,5 ml konz. HCl unter ^-Atmosphäre. Zu dergekühlten Mischung werden nacheinander
IO ml Äther und 10 ml Wasser gegeben. Nach Schütteln werden die zwei Schichtenabgetrennt. Die saure
Schicht wird mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird über
K2CO3 getrocknet und konzentriert, wobei sich 1,30 g blaßgelbes Öl V ergeben. Es wird in Aceton zu einem Oxalatsalz
umgewandelt. Die Kristalle werden abfiltriert und mit einer kleinen Menge Methylenchlorid gewaschen.
Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
Die Ausbeute beträgt 1,7 g (96%) eines weißen Feststoffs, F 187 bis 13° C.
Analyse C17H25NO · C2H2O4
berechnet: C 65,69 H 7,25 N 4,03%
gefunden: C 64,44 H 7,47 N 4,43%
gefunden: C 64,44 H 7,47 N 4,43%
Verfahren (B)
120 g des Oxalatsalzes von Verbindung IV werden in 700 ml Wasseraufgeschlämmt, und man gibt 400 ml Benzol
und 60 ml konz. Ammoniak zu. Die Mischung wird gerührt, bis der gesamte Feststoff verschwunden ist (ca.
15 Minuten) und dann werden die Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wird mit weiteren 100 ml Benzol
extrahiert und die vereinigten Benzolschichten werden mit 200 ml gesättigter NaCI-Lösung geschüttelt, filtriert
über K2CO3 und im Vakuum konzentriert. Das Rückstandsöl (ca. 90 g) löst man in 300 ml Äther in einem
1-Liter-Rundkolben; während man in einem Eiswasserbad kühlt und quirlt, gibt man vorsichtig 90 ml konz. 1 ICl
zu und erhitzt dann auf dem Dampfbad vorsichtig 3 Stunden in einem geschlossenen System unter Verwendung
einer Öl-Waschflasche. Dann werden die Schichten getrennt und zu der wäßrigen Schicht 150 ml Wasser gegeben.
Nach Abkühlen wird der Feststoff abfiltriert und mit 50 ml Acetonitril gewaschen, wobei sich 80 bis 85 g des HCl-Salzes ergeben. Aus den Mutterlaugen kann eine weitere Fraktion des Produkts durch Freisetzen der freien Base und erneute Behandlung mit HCl, wie oben beschrieben, erhalten werden. Das Produkt wird als das Hydrochloridsalz aus Methanol/Äther umkristallisiert, F 135° (Zers.).
Nach Abkühlen wird der Feststoff abfiltriert und mit 50 ml Acetonitril gewaschen, wobei sich 80 bis 85 g des HCl-Salzes ergeben. Aus den Mutterlaugen kann eine weitere Fraktion des Produkts durch Freisetzen der freien Base und erneute Behandlung mit HCl, wie oben beschrieben, erhalten werden. Das Produkt wird als das Hydrochloridsalz aus Methanol/Äther umkristallisiert, F 135° (Zers.).
Analyse C17H33NO · HCI · CH3OH
berechnet: C 66,34 H 8,66 N 4,29%
gefunden: C 66,34 H 8,02 N 4,46%
gefunden: C 66,34 H 8,02 N 4,46%
Claims (1)
- lüPatentansprüche:
1. 2-Aminoäthylhexahydrophenanthren-Derivate der allgemeinen Formel-NH2worin R einen C,-C6-Alkylrest bedeutet, und deren Säureadditionssalze.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin der Rest R eine Methylgruppe darstellt, und dessen Oxalat.20 25 30 35 4045505560Die Erfindung betrifft 2-Aminoäthylhexahydrophenanthren-Derivate und deren Säureadditionssalze.Es ist bekannt, daß eine große Anzahl von Morphinan-Derivaten starke Wirkung als Narcotikumagonisten oder -antagonisten haben. Diese Verbindungen wurden aus Opiumalkaloiden hergestellt.(-)-14-Hydroxy-3-methoxy-N-methylmorphinan und Derivate davon sind von Y. K. Sawa und H.Tada in Tetrahedron, 24, auf Seiten 6185 bis 6196 beschrieben. Darin wird berichtet, daß die Verbindung 14-Hydroxy-3-methoxy-N-methylmorphinan aus 14-Hydroxydehydrothebainon, einem Opiumalkaloid, hergestellt wird.Die US-Patentschrift 31 66 559 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel
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