-
Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Phenthiazins, ihren Salzen
und quaternären Ammoniumderivaten.
-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen zwei aliphatische Aminogruppen
auf; hierdurch unterscheiden sie sich von den bisher bekannten Phenthiazinverbindungen.
-
Diese Verbindunzen entsprechen der allkemeinen Formel
In dieser Formel bedeutet Y ein Schwefelatom oder einen SO- oder einen SO,-Rest.
A bedeutet den dreiwertigen Kohlenwasserstoffrest
wobei A' eine einfache Bindung oder einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; die verschiedenen stickstoffhaltigen Reste können
in beliebiger Weise an die drei freien Valenzen des Restes A gebunden sein. Die
Reste R können identisch oder verschieden sein und bedeuten je ein Wasserstoffatom
oder einen niedrigmolekularen Alkylrest; darüber hinaus kann der Rest - N(R)2 den
Rest eines heterocyclischen Amins, wie den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinrest,
bedeuten. Die Benzolringe des Phenthiazinmoleküls können durch Halogenatome oder
niedrigmolekulare Alkyl-, niedrigmolekulare Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl-,
Aralkoxy- oder niedrigmolekulare Acylreste substituiert sein. Unter einem niedrigmolekularen
Alkyl-, Alkoxy- oder Acylrest sind Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
-
Die Herstellung der Verbindungen, bei denen in der obigen allgemeinen
Formel Y ein Schwefelatom, A den Rest -CH2-CH-CH2-
den Dimethylamino- oder Diäthylaminorest bedeutet, ist bei der Erfindung ausgenommen.
-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach folgenden Verfahren
hergestellt werden: 1. Kondensation einer Bis-(dialkylamino)-alkylhalogen= verbindung
der allgemeinen Formel
worin A und R die obige Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom bedeutet, oder deren
Salze mit einem entsprechenden Phenthiazin.
-
2. Kondensation eines Amins HN(R)2, worin R die angegebene Bedeutung
hat, mit einem Derivat des Phenthiazins der allgemeinen Formel
In der Formel haben A und Y die oben angegebene Bedeutung, und Z bedeutet den Rest
eines reaktionsfähigen Esters, wie ein Halogenatom oder den Rest eines Schwefelsäure-
oder Sulfonsäureesters; eines der beiden Symbole Z kann auch der Rest - N(R)2 sein.
In dieser Formel sowie in den folgenden Formeln können die Benzolringe des Phenthiazinmoleküls
wie oben erwähnt substituiert sein. Es ist vorteilhaft, im Autoklav zu kondensieren,
insbesondere, wenn das Amin HN(R)"flüchtig Ist.
3. Bei Verbindungen,
bei denen die Symbole R Alkylreste darstellen, Alkylierung eines Amins der Formel
1, wobei wenigstens eines der Symbole R ein Wasserstoffatom bedeutet, nach an sich
bekannten Methoden.
-
4. Reduktion von Amiden, wie beispielsweise solchen der allgemeinen
Formeln
worin A, Y und R die obige Bedeutung haben und R' ein Wasserstoffatom oder einen
niedrigmolekularen Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet
und zu R in folgender Beziehung steht: R = R'-CH2.
-
5. Reduktion von Verbinduneen der allzemeinen
| r ormel |
| l |
| CH2-CH-T |
| A |
| ,/R |
| N |
| ,. R |
| oder .Y \@@\\ |
| I |
| .T |
| CHF |
| T |
worin A', R und Y die obige Bedeutung haben und T eine CN- oder CHO-Gruppe bedeutet,
in Gegenwart eines Amins NH(R)2. 6. Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen
Formel
worin A und R die oben angegebene Bedeutung haben, Hal ein Halogen- und Y ein Schwefelatom
bedeutet. vorzugsweise in substituierten niedrigmolekularen aliphatischen Säureamiden,
wie Formamide oder Acetamide, als Lösungsmittel, in Gegenwart eines Kondensationsmittels
(Alkalihydroxyd oder -carbonat) und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators,
wie Kupferpulver.
-
7. Cyclisierung eines substituierten Diphenylamins der allgemeinen
Formel
worin A und R die angegebene Bedeutung haben, mittels Schwefel in Gegenwart von
Jod.
-
B. Die Derivate, bei denen Y einen SO- oder SO,-Rest bedeutet,
können auch durch Oxydation der entsprechenden Phenthiazinderivate erhalten werden.
Umgekehrt können sie auch zu diesen Derivaten reduziert werden.
-
Von diesen oben erwähnten Verfahren ist die erstgenannte (Kondensation
einer Verbindung der allgemeinen Form P1
mit einem geeigneten Phenthiazin) die vorteilhafteste. Diese Reaktion wird mit oder
ohne Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, durchgeführt.
Es ist vorteilhaft, in einem Lösungsmittel aus der Reihe der aromatischen Kohlenwasserstoffe,
z. B. Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, vorzugsweise aus
der Gruppe der Alkalimetalle und ihrer Derivate, wie Hydride, Amide, Hydroxyde,
Alkoholate, Metallalkyle oder -aryle und insbesondere Natriummetall, Natriumamid,
gepulvertes Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Lithiumhydrid, Natriumtertiär-butylat,
Butyllithium oder Phenyllithium zu kondensieren, wobei die Umsetzung vorzugsweise
bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels vorgenommen wird.
-
Es ist vorteilhaft, die Bis-(dialkylamino)-alkylhalogenverbindung
in Form der freien Base in Lösung, beispielsweise in Benzol, Toluol oder Xylol,
anzuwenden und sie dem Gemisch der anderen Reaktionskomponenten, worin das Phenthiazin
bereits wenigstens teilweise in Form des Alkalisalzes vorliegen kann, zuzusetzen.
Die Reaktion kann auch mit einem Salz der Bis-(dialkylamino)-alkylhalogenverbindung
durchgeführt werden, jedoch ist in diesem Fall offensichtlich ein größerer Anteil
an Kondensationsmittel einzusetzen, damit die Säure des verwendeten Salzes neutralisiert
wird.
Im Verlaufe der Kondensation findet eine Isomerisierunz statt,
und man erhält eine Mischung der beiden
| Isomeren: |
| \/ N ,. |
| R |
| CH, -CH-CH,N", |
| R R |
| I |
| A'-N/ |
| 'R |
| und Y |
| ,i @. |
| N |
| R |
| A' , CH,-N |
| iR |
| CH |
| .R |
| CH,-N . |
| `R |
wobei diese Isomeren in dem Gemisch in wechselnden Mengen vorliegen.
-
Man kann diese Isomeren beispielsweise durch Kristallisation eines
Salzes, wie des Dihydrochlorids, aus Alkohol trennen. Es ist indessen nicht unbedingt
notwendig, diese Trennung durchzuführen, denn die beiden Isomeren besitzen im allgemeinen
sehr ähnliche pharmakodynamische Eigenschaften. Diese Produkte sind unter anderem
insbesondere Ganglienblocker, Lokalanästhetika und vor allem besonders interessante
Spasmolytika, weshalb sie in der Humanmedizin verwendbar sind.
-
Es sind zwar schon verschiedene in 10-Stellung substituierte Phenthiazinderivate
bekannt, jedoch haben die erfindungsgemäß erhältlichen Phenthiazinderivate, die
in 10-Stellung eine Seitenkette mit zwei aliphatischen Aminogruppen tragen, therapeutische
Eigenschaften, die den bekannten, ähnlich gebauten Verbindungen überlegen sind.
So hat sich gezeigt (vgl. nachstehende Vergleichsversuche), daß beispielsweise das
erfindungsgemäß erhältliche 10-[4'-Dimethylamino-3'-dimethylamino-butyl-(2')]-phenthiazin
dem ähnlich gebauten, aus der USA.-Patentschrift 2 519 886, Beispiel VI, bekannten
10-[3'-Dimethylamino-2',2'-dimethyl-propyl-(1')]-phenthiazin hinsichtlich seiner
spasmolytischen Wirkung wesentlich überlegen ist. Vergleichsversuche Das verfahrensgemäß
erhältliche 10-[4'-Dimethylamino-3'-dimethylamino-butyl-(2')]-phenthiazin (Produkt
A) wurde mit dem aus der USA.-Patentschrift 2 519 886, Beispiel VI, bekannten 10-[3'-Dimethylamino-2',2'-dimethyl-propyl-(1')]-phenthiazin
(Produkt B) verglichen. Der Vergleich wurde in folgender «'eise durchgeführt. Man
bestimmt die Wirkung des zu untersuchenden Produktes auf den am isolierten Kaninchendarm
durch Acetylcholin (1,5 mg/Liter) hervorgerufenen Spasmus. Man ermittelt die Konzentration
an Verbindung (ausgedrückt in mg Base; Liter), die eine Reduktion von 500/0 (CA"
in mg/Liter) dieses Spasmus bewirkt. Die Ergebnisse sind die folgenden
| Produkt CA" mg/Liter |
| A 0,75 |
| B 1,2 |
Aus diesem Ergebnis geht hervor, daß das erfindungsgemäß erhältliche Produkt eine
wesentlich bessere Wirkung besitzt als das bekannte Produkt.
-
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Die
Schmelzpunkte wurden auf der Kofler-Bank bestimmt.
-
Beispiel 1 Man erhitzt 16,3 g Phenthiazin in 65 ccm Xylol mit 3,75
g Natriumamid eine Stunde unter Rückfluß. Man läßt innerhalb einer Stunde 200 ccm
einer xylolischen Lösung, die 18 g 1-Dimethylamino-2-dimethylaminomethyl-3-chlorbutan
(hergestellt nach Mannich und Salzmann, Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft,
Bd.72 [1939], S.506) enthält, zufließen. Man erhitzt noch 1 Stunde unter Rückfluß,
gibt 40 ccm Wasser zu und filtriert das ausgefallene Phenthiazin ab. :Ulan verrührt
mit 100 ccm 100/0iger Salzsäure, dekantiert die saure wäßrige Schicht, gibt 140
ccm Natronlauge (d = 1,33) zu und extrahiert die Base zweimal mit je 60 ccm Äther.
Man erhält durch Destillation 10 g Base vom Kp.O" r 195 bis 200°C.
-
Durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther auf die
Base erhält man 4 g 10-[4'-Dimethylamino-3'-dimethylaminomethyl-butyl-(2')]-phenthiazindihydrochlorid
vom F.238 bis 239°C.
-
Beispiel 2 Man erhitzt 19,9 g Phenthiazin mit 190 ccm Xylol und 4,7
g Natriumamid 1 Stunde unter Rückfluß. Man läßt innerhalb einer halben Stunde 80
ccm einer xylolischen Lösung, die 28,7 g 1-Diäthylamino-2-diäthylaminomethyl-3-chlorbutan
(Kp.O,.r = 90 bis 91,5°C; hergestellt analog der Arbeit von M an n i ch und S alz
m an n, Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd.72 [1939], S.506) enthält,
zufließen.
-
Man erhitzt noch 3 Stunden unter Rückfluß, gibt 30 ccm Wasser zu und
extrahiert mit 100 ccm 150/0iger Salzsäure. Man dekantiert die wäßrige saure Schicht,
gibt 60 ccm Natronlauge (d = 1,33) zu und extrahiert die Base dreimal mit je 40
ccm Äther. Man erhält 14,5 g rohe 10 - 'L4'- Diäthylamino - 3'- diäthyl - aminomethyl
- butyl-(2')]-phenthiazin-base, vom Kp.0,2 215 bis 217°C.
-
Beispiel 3 Man löst 11 g 10-[2',3'-Bis-(dimethylamino)-propyl-(1')]-phenthiazin
in 50 ccm Eisessig und gibt 2 ccm reine Schwefelsäure (d = 1,83) zu. Man rührt,
kühlt auf etwa 10 bis 15°C ab und gießt innerhalb einer halben Stunde eine Lösung
von 3,1 ccm Wasserstoffperoxyd (mit 38 g H202 in 100 ccm) in 15 ccm Eisessig ein.
Man setzt das Rühren noch 3 Stunden fort und läßt über Nacht bei 20°C stehen. Am
nächsten Tag werden 100 ccm Wasser und dann unter Kühlen und Rühren 50 ccm Natronlauge
(d = 1,33) zugesetzt. Man extrahiert mit 50 ccm Chloroform, trocknet über Natriumsulfat,
verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert aus 90 ccm Heptan um. Man erhält
7 g 10-[2',3'-Bis-(dimethylamino)-propyl-(1')]-phenthiazin-9-oxyd vom F. 120°C.
-
Beispiel 4 Man erhitzt 2 g 10-[2',3'-Bis-(dimethylamino)-propyl-(1')]-phenthiazin-9-oxyd
mit 15 g Äthyljodid 3 Stunden unter Rückfluß. Man destilliert das überschüssige
Äthyljodid ab und wäscht mit Aceton. Das Rohprodukt, das aus 35 ccm Isopropanol
umkristallisiert wird, ergibt 1,4g 10-[2',3'-Bis-(dimethylamino)-propyl-(1')]-phenthiazin-9-oxyd-monojodäthylat
vom F. 210'C.
Beispiel 5 Man erhitzt 10 g Phenthiazin mit
100 ccm Xylol und 2,3 g Natriumamid 2 Stunden unter Rückfluß. Man gießt innerhalb
einer Stunde 96 ccm einer xylolischen Lösung, die 13,7 g 1,3-Bis-piperidino-2-chlorpropan
enthält, zu. Es wird noch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann mit 100 ccm
Wasser behandelt. Man dekantiert und extrahiert mit 50 ccm 10°higer Salzsäure. Man
dekantiert die saure wäßrigc Schicht, gibt 25 ccm Natronlauge (d = 1,33) zu und
extrahiert die Base zweimal mit je 25 ccm Chloroform. Man dekantiert, wäscht und
trocknet über Natriumsulfat und erhält 18 g Base, die bei Kp.o,s 200 bis 235°C siedet
und aus einem Gemisch besteht.
-
Durch Kristallisation aus 25 ccm Äthanol erhält man 10g 10-[2',3'-Bis-piperidino-propyl-(1')]-phenthiazin
vom F. 108- C.
-
Man erhält das 1,3-Bis-piperidino-2-chlorpropandihydrochlorid, indem
22,5 g 1,3-Bis-piperidino-propanol-(2) in 70 ccm Chloroform mit Chlorwasserstoffgas
und dann mit 18 g Thionylchlorid behandelt werden. Nach Kristallisation aus Isopropanol
erhält man 21 g 1,3-Bis-piperidino-2-chlorpropan-dihydrochlorid vom F.
220'C.
-
Das 1,3-Bis-piperidino-propanol-(2) kann erhalten werden, indem eine
Mischung aus 120 g Piperidin, 250 ccm Wasser und 46 g Epichlorhydrin, die nach und
nach zugegeben werden, auf etwa 60°C erwärmt wird und danach mit Kaliumcarbonat
behandelt und mit Benzol und mit Äther extrahiert wird. Man erhält 93 g 1,3-Bis-piperidinopropanol-(2),
das bei Kp." 178 bis 180°C destilliert. Beispiel 6 30,3 g Phenthiazin-9,9-dioxyd
werden in 200 ccm Dimethylformamid gelöst und 9,3 g Natriumäthylat zugegeben und
destilliert, bis das Destillat konstant bei 150°C übergeht. Man gießt dann eine
Lösung von 27 g 1,3-Bis-(dimethylamino)-2-chlorpropan in 100 ccm Dimethylformamid
zu und erhitzt 10 Stunden unter Rückfluß. Dann wird in Wasser gegossen, mit Äther
extrahiert und die ätherische Lösung über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet.
Durch Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 28 g eines Rückstandes, der durch
Kristallisation aus Äthanol und dann aus Benzol gereinigt wird. Man erhält so 12
g 10-[2',3'-Bis-(dimethylamino)-propyl-(1')]-phenthiazin-9,9-dioxyd vom F. 127 bis
128°C.