DE1445695C - Phenothiazindenvate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Phenothiazindenvate und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Die österreichische Patentschrift 219 043 betriffi die Herstellung von Estern des 3-Chlor-l ()-}-[4-(/Miydroxyäthyl)
- piperazino] - propyl - phenothiazins mit durch cyclische Reste substituierten Carbonsäuren.
Diese Ester zeigen wesentlich bessere therapeutische Eigenschaften als die entsprechenden unveresterten
Hydroxyverbindungen.
Es wurde gefunden, daß die vorteilhafte Wirkung der Veresterung mit Trimethoxy-benzoesäure auf die
therapeutischen Eigenschaften auch bei gewissen anderen Phenothiazinderivaten auftritt, die eine dem
-R
3 -Chlor-10-3- [4-(/ί-hydroxyaryl)-piperazino]-propyl-phenothiazin
ähnliche Struktur zeigen. Die so erhaltenen Derivate weisen aber in überraschender
Weise neue, von denen der erwähnten bekannten ähnlichen Verbindungen abweichende, spezifische
therapeutische Wirkungen und eine niedrigere Toxizität als die entsprechenden unveresterten Hydroxyalkyl-pipcrazino-phenolhiazine
auf.
Die Erfindung betrifft Phenothiazinderivate der
ίο allgemeinen Formel I
CH2
CH --n'
ι \
CH3
OCH.,
N--
in der R ein Chloratom oder eine Methoxygruppe
und X den Äthylen- oder den Propylcnrest bedeutet.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Phenothiazinderivate der allgemeinen
Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
CH2-CH2
CH2-CH2'
Il
N-X- OH
35
40
in der R und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser
Verbindung mit 3,4,5-Trimcthoxybenzoesäure oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung
verestert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
5° in der Y ein Halogenatom, einen Schwefelsäure-, \
Phosphorsäure-, aliphatischen oder aromatischen SuI-fonsäurerest darstellt und R und X die oben angegebene
Bedeutung haben, umsetzt oder
c) ein Phcnolhiazinderivat der allgemeinen Formel V
s)0-»
CH2
HC-Y
CH3
in der R und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel VI
ill
55
Il
mit einem Ester der allgemeinen Formel IV
HN'
,CII, CH.
CH, CH/
flO
N X ()■ C
OCH,
OCH,
'i 1.«
Vl
OCH3
f - K
Y-X- O-C-
Il
OCH,
IV
OCH.,
in der X die oben angegebene Hedctiliiiig hat, kondensiert
oder
d) ein Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel VII
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel VIII
OCH3
Y-CH2-CH-N Ν—Χ—Ο—C-/V-OCH3 VIII
worin X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, kondensiert oder
e) ein Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel IX
e) ein Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel IX
| V | -R |
| f | |
| co | |
| O I |
/CH2- |
| 1 CH2 |
|
| CH- | |
OCH3
N—X—O—C-/ \-OCH3 IX
N—X—O—C-/ \-OCH3 IX
I \ / Il
CH3 ° OCH3
in der R und X die oben angegebene Bedeutung amin, durchgeführt werden; als säurebindendes Mithaben,
auf eine Temperatur über 10O0C, vorteilhaft 4° tel kann auch ein Überschuß des Piperazinderivats
zwischen 150 und 2000C bis zur Beendigung der dienen.
Kohlendioxydentwicklung erhitzt, worauf man Die Verfahrensvariante d) kann- mit oder ohne
gewünschtenfalls das so hergestellte Reaktionspro- Anwendung von Lösungsmitteln, in Gegenwart oder
dukt in an sich bekannter Weise mit einer Säure in Abwesenheit von Kondensationsmitteln, durchgeführt
ein Salz überführt. 45 werden. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise aro-
Die Veresterung gemäß der Verfahrensvariante a) matische Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol oder Xylol,
kann in indifferenten Lösungsmitteln, z. B. Benzol, Ester, z. B. Essigester, oder ein tertiäres Amid, ζ. Β.
Toluol, Chloroform, Dichloräthan, und auch unter Dimethylformamid, angewendet. Dabei wird zweck-..
Anwendung von säurebindenden Mitteln durchgeführt mäßig in Gegenwart eines Kondensationsmittels gewerden.
Falls flüssige säurebindende Mittel, z. B. 50 arbeitet. Als Kondensationsmittel wird ein Alkali-Pyridin,
angewendet werden, kann ein Überschuß metall oder ein Alkalimetallderivat, z. B. ein Hydrid,
dieses Mittels auch als Lösungsmittel dienen. Die Amid, Hydroxyd, Alkoholat, Metallalkyl oder Metall-Veresterung
kann unter Anwendung von Kataly- aryl, benutzt, vorzugsweise Natriumamid, Natriumsatoren,
z. B. Säuren, durchgeführt werden. Das bei hydroxyd (in Pulverform), Lithium- oder Natriumder
Reaktion freigewordene Wasser kann durch 55 hydrid, Natrium-tert.-butylat, Butyllithium, Phenylazeotrope
Destillation entfernt werden. lithium oder Phenylnatrium. Die Reaktion wird
Die Reaktion der Verfahrensvariante b) kann zweckmäßig bei der Siedetemperatur des Lösungs-
durch Erhitzen des Gemisches der Komponenten, mittels durchgeführt. _.,.
zweckmäßig in einem indifferenten Lösungsmittel, Die Verfahrensvariante e) kann entweder ohne
z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Methyläthylketon, vor- 6o Lösungsmittel oder in Gegenwart eines indifferenten
teilhaft in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, Verdünnungsmittels, z. B. Diphenyl, Diphenyloxyd,
z. B. Kaliumcarbonat, durchgeführt werden. chlorierter aromatischer Kohlenwasserstoffe oder
Die Umsetzung der Verfahrensvariante c) kann irgendeines der bei Decarboxylierungsreaktionen
ebenfalls durch Erhitzen des Gemisches durchgeführt üblicherweise angewendeten klassischen Verdün-
werden, man kann aber auch bei Raumtemperatur 65 nungsmittel, z. B. Chinolin oder einer anderen
arbeiten. Die Kondensation kann auch in indif- schwachen organischen Base, durchgeführt werden,
ferenten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegen- Die neuen Verbindungen der allgemeinen For-
wärt eines säurebindenden Mittels, z. B. Triäthyl- mel I können in der Therapie in Form von freien
Basen oder von mit nicht toxischen Säuren gebildeten Salzen, z. B. Hydrochloriden, Sulfaten, Phosphaten,Äthansulfonaten,
Fumaraten, Maleaten, Succinaten, Tartraten, Ascorbaten, verwendet werden.
Diese neuen Phenothiazinderivate zeichnen sich bei niedriger Toxizität durch eine überraschend
selektive Wirkung aus: sie erweitern dauerhaft die Kranzgefäße des Herzens und hemmen die bei
Anoxiezuständen auftretenden toxischen Herzveränderungen. Sie haben nicht die charakteristischen
Wirkungen (z. B. tranquillisierende Wirkung) der bisher bekannten Phenothiazinderivate. Ihre Wirkung
ist also wesentlich verschieden von derjenigen der nicht veresterten Grundverbindungen, so daß
diese neuen Verbindungen in der Therapie sehr vorteilhaft z. B. zur Behandlung von verschiedenen
Herzfunktionsstörungen angewendet werden können. Die therapeutische Überlegenheit der neuen Phenothiazinderivate
im Vergleich mit einem bekannten Handelspräparat zeigt auch die folgende Tabelle:
| 9Hz /CH2- C | Verbindung | OCH3 | ED50 an Ratten (mg/kg)*) |
p.o. | Toxizität LD50 an Ratten (mg/kg)**) |
p.o. | |
| CH-N ι \ |
Ν—Χ—0—C—^ V-OCH3 | i.v. | i.v. | ||||
| Λ | CH3 CH2-C | 0 OCH3 | |||||
| V | Cl | ||||||
| Äthylen | |||||||
| Methoxy | |||||||
| Äthylen | 105 | 450 | |||||
| R = | Cl | 3,0 | 58 | ||||
| X = | 1,2-Propylen | 110 | >500 | ||||
| R = | N-3'-Phenylpropyl-(2')-l,l-diphenylpropyl-(3)-amin (Prenylamin) | ||||||
| X = | 87 ' | 870 | |||||
| R = | |||||||
| X = | >150 . | 250 | |||||
| 4,0 | 12,5 | ||||||
*) Den Ratten wurde eine Standarddosis Vasopressin, und zwar 3p/kg intravenös appliziert und diejenige Menge der zu prüfenden Verbindung
bestimmt, die eine 50%ige Inhibierung der Vasopressinwirkung hervorrief. Zur Bestimmung wurde die Methode nach
B ο r s y und Mitarbeiter (J. B ο r s y, E. C s ä η y i, I. L ä ζ ä r, »Arch. Int. Pharmacodyn.«, 124 [1960], S: 180 bis 190) angewendet.
**) Die Toxizität wurde nach der Methode von L i c h t f i e 1 d (J. T. L i c h t f i e 1 d, F. W. W i 1 c ο χ ο η, »J. Pharmacol. Exp. Ther.«,
96 [1948], S. 99 bis 117) bestimmt.
Das Verfahren gemäß Erfindung soll durch die folgenden Beispiele näher veranschaulicht werden.
3 g 3-Chlor-10-j?-[4-(/S-hydroxyäthyl)-piperazino]-propyl-phenothiazin
werden in 30 ecm Dichloräthan gelöst und mit 2,2 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid
versetzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1. Man erhält den 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester
des 3-Chlor-10-/?-[4-(/S-hydroxyäthyl)-piperazino]-propyl-phenothiazins,
dessen Difumarat, aus absoluter äthanolischer Lösung abgeschieden, bei 215 bis 2170C schmilzt.
30 g 3 - Chlor -10 - (ß - mesyloxy) - propyl - phenothiazin
werden mit 40 g N-ß-Hydroxypropyl-piperazin in 200 ecm absolutem Xylol 12 Stunden unter
Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann wird das Reaktionsgemisch zweimal mit je 100 ecm Wasser ausgeschüttelt,
und die organische Lösung wird mit 15%iger wäßriger Weinsäurelösung extrahiert. Der
wäßrige Extrakt wird abgetrennt, alkalisch gemacht und das ausgefallene 3-Chlor-10-j8-[4-(ß-hydroxypropyl)-piperazino]-propyl-phenothiazin
in Chloroform aufgenommen. Den nach dem Abdampfen des Chloro-.
forms erhaltenen, sirupartigen Rückstand führt man in absoluter äthanolischer Lösung in das Difumarat
über, Fp. 212 bis 214° C.
10 g des erhaltenen Difumarats schüttelt man mit 100 ecm Dichloräthan, in Gegenwart von 2'n-Natronlauge
bis zur vollständigen Lösung, trennt dann die organische Phase ab, trocknet sie über wasserfreiem
Magnesiumsulfat und versetzt sie mit 20%igem Überschuß an 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid. Nach der
weiteren Aufarbeitung wie im Beispiel^ erhält man
den 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester des 3-Chlor-10-/?-[4-(/?-
hydroxy propyl) - piperazino] - propylphenothiazins, dessen Difumarat, aus absoluter äthanolischer
Lösung abgeschieden, bei 206 bis 2080C schmilzt.
27 g 3 - Methoxy -,10 - β - hydroxypropyl - phenothiazin
(Kp.0>4 = 220 bis 225° C), hergestellt aus
3-Methoxy-phenothiazin und 1,2-Propylenoxyd in Toluol und in Gegenwart von Natriumamid, werden
in 150 ecm absolutem Pyridin gelöst und die erhaltene
Lösung unter Eiskühlung tropfenweise mit 13 ecm Methansulfonylchlorid versetzt. Nach der
in üblicher Weise durchgeführten weiteren Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhält man das 3-Methoxy
-10- (/J - methansulfonyloxypropyl) - phenothiazin
in Form eines sirupartigen Produkts.
35 g dieses Produkts erhitzt man mit 40 g N-/S-Hydroxyäthylpiperazin
in 200 ecm Xylol 8 Stunden unter Rückfluß zum Sieden; nach der entsprechend
Beispiel 3 durchgeführten weiteren Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird das 3-Methoxy-10-/S-[4-(/3-hydroxyäthyl)-piperazino]-propyl-pheno-
thiazin erhalten, dessen Difumarat, aus absolutem Äthanol umkristallisiert, sich bei 183 bis 186° C
zersetzt.
Aus diesem Difumarat wird in der im Beispiel 3 angegebenen Weise die Base freigesetzt und in den 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester übergeführt. Das aus absolutem Äthanol umkristallisierte Difumarat des 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureesters von 3-Methoxy -10 - /S - [ 4 - (/3 - hydroxyäthyl) - piperazino] - propylphenothiazin schmilzt bei 191 bis 1930C.
Aus diesem Difumarat wird in der im Beispiel 3 angegebenen Weise die Base freigesetzt und in den 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester übergeführt. Das aus absolutem Äthanol umkristallisierte Difumarat des 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureesters von 3-Methoxy -10 - /S - [ 4 - (/3 - hydroxyäthyl) - piperazino] - propylphenothiazin schmilzt bei 191 bis 1930C.
Claims (2)
- Patentansprüche: 1. Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel I OCH,OCH,in der R ein Chloratom oder eine Methoxygruppe und X den Äthylen- oder den Propylenrest bedeutet.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Phenothiazinderivaten der allgemeinen Formel ICHin der R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IICHin der R und X die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Verbindung mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung verestert oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III/CH2—CH2\ CH-N N-HCH CH2 CH2009 538/3879 10in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Ester der allgemeinen Formel IVOCH3OCH1in der X die oben angegebene Bedeutung hat und Y eih Halogenatom, einen Schwefelsäure-, Phosphorsäure-, aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäurerest darstellt, umsetzt oder
c) ein Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel VCH2CH-Y VCH3in der R und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel VIOCH3HNN—X—O—C^CH7-CH,OCH,OCH3in der X die oben angegebene Bedeutung hat, kondensiert oder
d) ein Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel VIIin der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel VIIIOCH3Y-CH2-CH-N CH,worin X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, kondensiert oder
e) ein Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel IXOCH,COCH-Ns CH3OCH3in der R und X die oben angegebene Bedeutung haben, auf eine Temperatur über 10O0C, vorteilhaft zwischen 150 und 2000C, bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung erhitzt, worauf man gewünschtenfalls das so hergestellte Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise mit einer Säure in ein Salz überführt.
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