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Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Phenthiazins, die in 10-Stellung
eine Bis-(dimethylamino)-propyl-oder eineBis-(diäthylamino)-propyl-Kette besitzen,
sowie ihrer Salze und quaternären Ammoniumderivate.
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Die verfahrensgemäßen Verbindungen weisen zwei aliphatische Aminogruppen
auf; hierdurch unterscheiden sie sich von den bisher bekannten Phenthiazinderivaten.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
In dieser Formel bedeutet A den dreiwertigen Rest -CH,-CH-CH,-
wobei die verschiedenen
stickstoffhaltigen Reste in beliebiger Weise an den drei freien Valenzen des Restes
A fixiert sein können. R bedeutet einen Methyl- oder Äthylrest. Darüber hinaus können
die Benzolkerne des Phenthiazinmoleküls noch durch Halogenatome oder niedrigmolekulare
Alkyl-, niedrigmolekulare Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl-, Aralkoxy- oder niedrigmolekulare
Acylreste substituiert sein. Unter niedrigmolekulaxen Alkyl-, Alkoxy- oder Acylresten
sind Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
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Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäß nach folgenden Verfahren
erhalten werden: 1. Kondensation eines Bis-(dialkylamino)-halogenpropans und insbesondere
eines 1,3-Bis-(dialkylamino)-2-chlorpropans oder eines ihrer Salze mit einem geeigneten
Phenthiazin.
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2. Kondensation von Dimethylamin oder Diäthylamin mit einem Phenthiazinderivat
der allgemeinen Formel
In dieser Formel hat A die oben angegebene Bedeutung, und Z bedeutet den Rest eines
reaktionsfähigen Esters, wie ein Halogenatom, oder den Rest eines Schwefelsäure-oder
Sulfonsäureesters, wobei eines der beiden Symbole Z auch ein Rest- - N (R) 2 sein
kann. Sowohl in dieser Formel als auch in den folgenden Formeln können die Benzolringe
des Phenthiazinmoleküls wie oben angegeben substituiert sein. Es ist vorteilhaft,
im Autoklav zu arbeiten, insbesondere wenn das verwendete Amin Dimethylamin ist.
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3. Methylierung oder Äthylierung (und insbesondere Methylierung mit
Formaldehyd und Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators) eines Amins der allgemeinen
Formel I, worin wenigstens eines der Symbole R ein Wasserstoffatom bedeutet, nach
an sich bekannten Methoden.
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4. Reduktion von Amiden, beispielsweise solchen der allgemeinen Formeln
worin A und R die obige Bedeutung haben, nach an sich bekannten Verfahren, insbesondere
mittels Lithiumaluminiumhydrid.
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5. Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel
worin T eine C N- oder C H O-Gruppe bedeutet und R die obige Bedeutung hat,
in Gegenwart von Dimethylamin oder Diäthylamin.
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6. Cyclisierung eines Sulfids der allgemeinen Formel
worin Hal ein Halogenatom bedeutet und A und R die obige Bedeutung haben, vorzugsweise
in einem substituierten niedrigmolekularen Fettsäureamid als Lösungsmittel in Gegenwart
eines Kondensationsmittels (Alkalihydroxyd oder -carbonat) und gegebenenfalls in
Gegenwart eines Katalysators, wie Kupferpulver.
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7. Cyclisierung eines Diphenylamins der allgemeinen Formel
worin A und R die angegebene Bedeutung haben, mittels Schwefel in Gegenwart von
Jod. Von allen diesen Verfahren ist das erstgenannte (Kondensation eines Bis-(dialkylamino)-halogenpropans
mit einem geeigneten Phenthiazin) am vorteilhaftesten. Diese Reaktion wird mit oder
ohne Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, durchgeführt.
Es ist vorteilhaft, in einem Lösungsmittel aus der Reihe der aromatischen Kohlenwasserstoffe,
z. B. Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, vorzugsweise aus
der Gruppe der Alkalimetalle und ihrer Derivate, wie Hydride, Amide, Hydroxyde,
Alkoholate, Metallalkyle oder -aryle, und insbesondere Natriummetall, Natriumamid,
gepulvertes Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Lithiumhydrid, Natrium-tertiärbutylat,
Butyllithium oder Phenyllithium, zu kondensieren, wobei die Umsetzung vorzugsweise
bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels vorgenommen wird.
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Es ist auch vorteilhaft, die Bis-(dialkylamino)-propanhalogenverbindung
in Form der freien Base in Lösung, beispielsweise in Benzol, Toluol oder Xylol,
anzuwenden und diese Lösung dem Gemisch der anderen Reaktionskomponenten, worin
das Phenthiazin bereits wenigstens teilweise in Form des Alkalisalzes vorliegen
kann, zuzusetzen. Die Reaktion kann auch mit einem Salz der Bis-(dialkylamino)-propanhalogenverbindung
durchgeführt werden, jedoch ist in diesem Fall selbstverständlich eine größere Menge
an Kondensationsmittel einzusetzen, damit die Säure des verwendeten Salzes neutralisiert
wird.
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Im Verlaufe der Kondensation erfolgt Isomerisierung, und man erhält
ein Gemisch zweier Isomeren:
und
Wenn der Rest R den Methylrest bedeutet, so bildet sich das Isomere A in überwiegender
Menge, und man kann es, z. B. durch Kristallisation eines Salzes, wie des Dihydrochlorids,
aus Alkohol abtrennen. Es ist indessen nicht unbedingt notwendig, diese Abtrennung
durchzuführen, denn die beiden Isomeren besitzen sehr ähnliche pharmakodynamische
Eigenschaften.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen besonders
wichtige pharmakodynamische Eigenschaften; sie sind Ganglienblocker, Lokalanästhetika
und vor allem Spasmolytika und deshalb zur Verwendung in der Humantherapie geeignet.
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Es sind zwar schon verschiedene in 10-Stellung substituierte Phenthiazinderivate
bekannt, jedoch haben die erfindungsgemäß erhältlichen Phenthiazinderivate, die
in 10-Stellung eine Seitenkette mit zwei aliphatischen
Aminogruppen
tragen, therapeutische Eigenschaften, die den bekannten, ähnlich gebauten Verbindungen
überlegen sind. Aus nachstehenden Vergleichsversuchen geht hervor, daß beispielsweise
das erfindungsgemäß erhältliche 10-[1',3'-Bis-(diäthylamino)-propyl-(2')]-phenthiazinhydrochlorid
dem ähnlich gebauten, aus der deutschen Patentschrift 828103, Beispiel 3 bekannten
10-[1'-Diäthylaminopropyl-(2')]-phenthiazinhydrochlorid hinsichtlich seiner spasmolytischen
Wirkung um das Dreifache überlegen ist. Vergleichsversuche Das nach Beispiel 3 verfahrensgemäß
erhältliche 10 - [1',3' -Bis - (diäthylamino) - propyl - (2')= - phenthiazinhydrochlorid
(Produkt A) wurde mit dem aus der deutschen Patentschrift 828103, Beispiel 3, bekannten
10-[1'-Diäthylaminopropyl-(2')]-phenthiazinhydrochlorid (Produkt B) verglichen.
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Es wurde die Wirkung des zu untersuchenden Produktes auf den am isolierten
Kaninchendarm durch Bariumchlorid (1 g/1) hervorgerufenen Spasmus geprüft. Es wurde
die Konzentration an Produkt (ausgedrückt in mg/Base/1) festgestellt, die eine 50°/oige
Verminderung (CA" in mg/1) dieses Spasmus hervorruft. Die Ergebnisse sind die folgenden
| Produkt CAfia in mgll |
| A 2 |
| B 6 |
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern. Beispiel 1 Man erhitzt 30g
Phenthiazin in 100 ccm Xylol mit 7,5 g Natriumamid 1/2 Stunde unter Rückfluß. Man
gießt innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 32 g 1,3-Bis-(dimethylamino)-2-chlorpropan
(hergestellt in Analogie zu Ingold und Rothstein, Journal of the Chemical Society,
1931, S. 1676) in 30 ccm Xylol ein. Es wird noch ?/2 Stunde erhitzt, dann wird in
400 ccm Wasser und 23 ccm Salzsäure (d = 1,19) aufgenommen. Man behandelt die dekantierte
saure Schicht mit 30 ccm Natronlauge (d = 1,33), extrahiert die Base zweimal mit
je 50 ccm Äther und trocknet über Kaliumcarbonat. Bei der Destillation gehen bei
Kp.o,S 214 bis 215° C 43,5 g eines Gemisches über, das einen überwiegenden Anteil
an 10-[2',3'-Bis-(dimethylamino)-propyl-(1')]-phenthiazin neben 10 - [1', 3' -Bis
- (dimethylamino) -propyl-(2')]-phenthiazin enthält.
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Man löst 1,14 kg dieses Gemisches in 4,51 absolutem Äthanol. Man gibt
0,961 einer 8,8 n-Lösung von wasserfreiem H Cl in absolutem Äthanol zu und läßt
nach dem Animpfen während 24 Stunden im Eisschrank kristallisieren. Das kristallisierte
Produkt wird abgesaugt, mit absolutem Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 40° C
getrocknet. Man erhält so 1,2 kg 10-[2',3'-Bis-(dimethylamino)-propyl-(1')]-phenthiazin-dihydrochlorid,
das man noch reinigt, indem man durch Alkalischmachen in wäßriger Lösung die Base
freisetzt und das Dihydrochlorid unter denselben wie oben angegebenen Bedingungen
kristallisiert. Die Eigenschaften des Dihydrochlorids sind die folgenden: F. (Kofler-Mikro-Block)
= 200 bis 222°C (unscharf) ; F. (Block Maquenne) = 232°C.
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Bei der Papierchromatographie unter den im Beispiel 2 angegebenen
Bedingungen weist dieses Produkt R "-Werte zwischen 0,79 und 0,83 auf. Durch Eindampfen
der Kristallisationsmutterlaugen erhält man einen Rückstand, aus dem man das isomere
10- [1',3'-Bis- (dimethylamino) -propyl- (2')] -phenthiazin isoliert. Dieses Produkt
weist bei der Chromatographie unter denselben Bedingungen wie oben R"-Werte zwischen
0,59 und 0,63 auf.
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Die Struktur dieser beiden Isomeren wird durch Vergleich ihrer Infrarotabsorptionsspektren
mit denjenigen ähnlicher Produkte gesicherter Konstitution, nämlich 1-[Phenthiazinyl-(10')]-2-dimethylamino-propan
und 2-[Phenthiazinyl-(10')]-1-dimethylamino-propan, bestätigt. Beispiel 2 Man erhitzt
20 g Phenthiazin in 80 ccm Xylol mit 5 g Natriumamid 1 Stunde unter Rückfluß. Innerhalb
von 2 Stunden wird eine Lösung von 27 g 1,3-Bis-(diäthylamino)-2-chlor-propan (Ingold
und Rothstein, Journal of the Chemical Society, 1931, S. 1676) in 30 ccm Xylol eingegossen.
Man erhitzt noch 1 Stunde, dann wird in 270 ccm Wasser und 20 ccm Salzsäure (d =
1,19) aufgenommen. Man behandelt die dekantierte saure Schicht mit 25 ccm Natronlauge
(d = 1,33) und trocknet über Kaliumcarbonat. Bei der Destillation gehen bei Kp.o,g
218 bis 220° C 20 g eines Gemisches aus 10-[2',3'-Bis-(diäthylamino)-propyl-(1')]-phenthiazin
und 10-[1',3'-Bis-(diäthylamino)-propyl-(2')]-phenthiazin über.
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11 g dieses Gemisches werden in 25 ccm Isopropanol gelöst. Man gibt
25 ccm Äther zu, der 2 g wasserfreien Chlorwasserstoff enthält. Man läßt über Nacht
im Eisschrank kristallisieren, saugt ab, wäscht und trocknet. Man erhält so 2,5
g eines Salzes vom F. = 245° C, das das 10-[1',3'-Bis-(diäthylamino)-propyl-(2')]-phenthiazinhydrochlorid
darstellt. Dieses Produkt weist bei der absteigenden Chromatographie auf Archespapier
Nr.302 mit Partridge-Mischung, wobei der Entwickler Bromphenolblau ist, einen R"-Wert
von 0,75 auf.
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Durch Eindampfen der Mutterlaugen des obigen Hydrochlorids erhält
man einen Rückstand, aus dem man das Isomere, nämlich 10-[2',3'-Bis-(diäthylamino)-propyl-(1')]-phenthiazin,
isoliert. Die Base kristallisiert aus Äthanol und zeigt einen Schmelzpunkt von 58°
C. Der R"-Wert dieses Produktes unter den oben angegebenen Bedingungen beträgt 0,85.
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Die Struktur dieser beiden Isomeren wurde durch Vergleich ihrer Infrarotabsorptionsspektren
mit denjenigen nahe verwandter Produkte von gesicherter Konstitution, nämlich mit
2-[Phenthiazinyl-(10')]-1-diäthyl-aminopropan und 1-[Phenthiazinyl-(10')]-2-diäthylamino-propan,
bestätigt. Beispiel 3 4,4 g 1-[Phenthiazinyl-(10')]-2-cWor-3-dimethylaminopropan-hydrochlorid
werden in 30 ccm einer 6,3n-Dimethylaminlösung in Äthanol gelöst. Man erhitzt 5
Stunden im geschlossenen Rohr auf 120° C. Nach dem Abkühlen wird das Rohr geöffnet,
das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck verjagt, der Rückstand
in verdünnter Salzsäure aufgenommen und die saure Lösung mit Äther extrahiert. Durch
Alkalischmachen dieser Lösung fällt eine Base aus, die man mit Äther extrahiert.
Durch Eindampfen des Lösungsmittels und Destillation im Vakuum erhält man 2,3 g
10-[2',3'-Bis-(dimethylamino)-propyl-(1')]-phenthiazin vom Kp.2 170 bis 175° C.
Diese Verbindung ergibt ein Infrarotabsorptionsspektrum, das mit demjenigen des
Produktes, das im Beispiel l als Dihydrochlorid beschrieben ist, identisch ist.
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Das 1-[Phenthiazinyl-(10')]-2-chlor-3-dimethylaminopropan-hydrochlorid
(F. = 189 bis 190° C) wird durch
Einwirkung von Thionylchlorid in
Benzol auf 1-[Phenthia.zinyl-(10')]-2-oxy-3-dimethylamino-propan, das bereits in
der deutschen Patentschrift 847153 beschrieben ist, erhalten. Kp.2 175 bis 177°
C, F. des Hydrochlorids = 117 bis 118° C.
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Beispiel 4 Man erhitzt 11,5 g 3-Methoxy-phenthiazin mit 100 ccm Xylol
und 2,3 g Natriumamid 11/, Stunden unter Rückfluß. Man gießt innerhalb einer Stunde
40 ccm einer xylolischen Lösung, die 9 g 1,3-Bis-(dimethylamino)-2-chlor-propan
enthält, ein. Man erhitzt noch 3 Stunden unter Rückfluß, gibt 50 ccm Wasser zu,
dekantiert und extrahiert mit 50 ccm 10°/jger Salzsäure. Man dekantiert die wäßrige
saure Schicht, gibt 25 ccm Natronlauge (d = 1,33) zu und extrahiert die Base zweimal
mit je 25 ccm Äther.
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Es werden 12 g Base erhalten, die bei Kp.o,9 205 bis 2l0° C destilliert
und aus einem Gemisch besteht: zum größtenTeil aus 3-Methoxy-10-[2',3'-bis-(dimethylaxnino)-propyl-(1')]-phenthiazin
vom R f = 0,82 und in geringer Menge aus 3-Methoxy-10-[1',3'-bis-(dimethylamino)-propyl-(2')]-phenthiazin
vom Rf = 0,71. Die Struktur wird an den Infrarotspektren bestätigt.
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Beispiel 5 Wenn man wie im vorhergehei.jen Beispiel beschrieben arbeitet,
jedoch ausgehend von 10,7g 3-Methylphenthiazin, so erhält man 14,2 g Base, die bei
Kp.o,B 195 bis 200° C siedet und aus einem Gemisch besteht. Dieses Gemisch ist zum
größten Teil 3-Methyl-10-[2',3'-bis-(dimethylamino)-propyl-(1')]-phenthiazin vom
R f = 0,84 und in geringer Menge 3-Methyl-10-[1',3'-bis-(dimethylamino)-propyl-(2')]-phenthiazin
vom R f = 0,74.
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Beispiel 6 Wenn man wie im vorhergehenden Beispiel arbeitet, jedoch
ausgehend von 11,7 g 3-Chlorphenthiazin, so erhält man 13 g Base, die bei Kp.l 200
bis 205° C destilliert und aus einem Gemisch besteht: zum größten Teil aus 3-Chlor-10-[2',3'-bis-(dimethyla.mino)-propyl-(1')]-phenthiazin
vom R f = 0,82 und in geringer Menge aus 3-Chlor-10- [1',3'- bis - (dimethylamino)
-propyl - (2')] -phenthiazin vom R f = 0,75.
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Beispiel 7 Wenn man wie im vorhergehenden Beispiel arbeitet, jedoch
ausgehend von 11,7 g 1-Chlorphenthia.zin, so erhält man 16 g Base, die bei Kp.l
205 bis 210° C destilliert und aus einem Gemisch besteht: zum größten Teil aus 1-Chlor-10-[2',3'-bis-(dimethylamino)-propyl-(1')]-phenthiazin
vom Rf = 0,84 und zu einem geringen Teil aus 1-Chlor-10-[1',3'-bis-(dimethylamino)-propyl-(2')]-phenthiazin
vom R j, = 0,75.
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Beispiel 8 Man löst 5 g 10-[2',3'-Bis-(dimethylamino)-propyl-(1')]-phenthiazinbase
in 20 ccm Aceton, gibt nach und nach 5 ccm Äthyljodid zu und läßt über Nacht stehen.
Man erhält 6,9 g 10-[2',3'-Bis-(dimethylamino)-propyl-(1')]-phenthiazin-monojodäthylat
in feinen weißen Nadeln, das nach dem Umkristallisieren aus 100 ccm Wasser bei 178
bis 180° C schmilzt.
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Beispiel 9 Man erhitzt 3,3g 10-[2,'3'-Bis-(dimethylamino)-propyl-(1')]-phenthiazin
mit 14 g Methyljodid und 14 g Dimethylformamid 5 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab,
filtriert die feste Substanz ab und kristallisiert aus 50 ccm Wasser um. Man erhält
4,1 g 10-[2',3'-Bis-(dimethylamino)-propyl-(1')]-phenthiazin-dijodmethylat, das
bei 247° C unter Zersetzung schmilzt.