DE1034637B - Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten

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DE1034637B
DE1034637B DES46166A DES0046166A DE1034637B DE 1034637 B DE1034637 B DE 1034637B DE S46166 A DES46166 A DE S46166A DE S0046166 A DES0046166 A DE S0046166A DE 1034637 B DE1034637 B DE 1034637B
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Germany
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phenthiazine
radical
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bis
low molecular
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DES46166A
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Raymond Jacques Horclois
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Rhone Poulenc SA
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Rhone Poulenc SA
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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Phenthiazins, die in 10-Stellung eine Bis-(dimethylamino)-propyl-oder eineBis-(diäthylamino)-propyl-Kette besitzen, sowie ihrer Salze und quaternären Ammoniumderivate.
  • Die verfahrensgemäßen Verbindungen weisen zwei aliphatische Aminogruppen auf; hierdurch unterscheiden sie sich von den bisher bekannten Phenthiazinderivaten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel In dieser Formel bedeutet A den dreiwertigen Rest -CH,-CH-CH,- wobei die verschiedenen stickstoffhaltigen Reste in beliebiger Weise an den drei freien Valenzen des Restes A fixiert sein können. R bedeutet einen Methyl- oder Äthylrest. Darüber hinaus können die Benzolkerne des Phenthiazinmoleküls noch durch Halogenatome oder niedrigmolekulare Alkyl-, niedrigmolekulare Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl-, Aralkoxy- oder niedrigmolekulare Acylreste substituiert sein. Unter niedrigmolekulaxen Alkyl-, Alkoxy- oder Acylresten sind Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
  • Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäß nach folgenden Verfahren erhalten werden: 1. Kondensation eines Bis-(dialkylamino)-halogenpropans und insbesondere eines 1,3-Bis-(dialkylamino)-2-chlorpropans oder eines ihrer Salze mit einem geeigneten Phenthiazin.
  • 2. Kondensation von Dimethylamin oder Diäthylamin mit einem Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel In dieser Formel hat A die oben angegebene Bedeutung, und Z bedeutet den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie ein Halogenatom, oder den Rest eines Schwefelsäure-oder Sulfonsäureesters, wobei eines der beiden Symbole Z auch ein Rest- - N (R) 2 sein kann. Sowohl in dieser Formel als auch in den folgenden Formeln können die Benzolringe des Phenthiazinmoleküls wie oben angegeben substituiert sein. Es ist vorteilhaft, im Autoklav zu arbeiten, insbesondere wenn das verwendete Amin Dimethylamin ist.
  • 3. Methylierung oder Äthylierung (und insbesondere Methylierung mit Formaldehyd und Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators) eines Amins der allgemeinen Formel I, worin wenigstens eines der Symbole R ein Wasserstoffatom bedeutet, nach an sich bekannten Methoden.
  • 4. Reduktion von Amiden, beispielsweise solchen der allgemeinen Formeln worin A und R die obige Bedeutung haben, nach an sich bekannten Verfahren, insbesondere mittels Lithiumaluminiumhydrid.
  • 5. Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel worin T eine C N- oder C H O-Gruppe bedeutet und R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart von Dimethylamin oder Diäthylamin.
  • 6. Cyclisierung eines Sulfids der allgemeinen Formel worin Hal ein Halogenatom bedeutet und A und R die obige Bedeutung haben, vorzugsweise in einem substituierten niedrigmolekularen Fettsäureamid als Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels (Alkalihydroxyd oder -carbonat) und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie Kupferpulver.
  • 7. Cyclisierung eines Diphenylamins der allgemeinen Formel worin A und R die angegebene Bedeutung haben, mittels Schwefel in Gegenwart von Jod. Von allen diesen Verfahren ist das erstgenannte (Kondensation eines Bis-(dialkylamino)-halogenpropans mit einem geeigneten Phenthiazin) am vorteilhaftesten. Diese Reaktion wird mit oder ohne Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, durchgeführt. Es ist vorteilhaft, in einem Lösungsmittel aus der Reihe der aromatischen Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, vorzugsweise aus der Gruppe der Alkalimetalle und ihrer Derivate, wie Hydride, Amide, Hydroxyde, Alkoholate, Metallalkyle oder -aryle, und insbesondere Natriummetall, Natriumamid, gepulvertes Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Lithiumhydrid, Natrium-tertiärbutylat, Butyllithium oder Phenyllithium, zu kondensieren, wobei die Umsetzung vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels vorgenommen wird.
  • Es ist auch vorteilhaft, die Bis-(dialkylamino)-propanhalogenverbindung in Form der freien Base in Lösung, beispielsweise in Benzol, Toluol oder Xylol, anzuwenden und diese Lösung dem Gemisch der anderen Reaktionskomponenten, worin das Phenthiazin bereits wenigstens teilweise in Form des Alkalisalzes vorliegen kann, zuzusetzen. Die Reaktion kann auch mit einem Salz der Bis-(dialkylamino)-propanhalogenverbindung durchgeführt werden, jedoch ist in diesem Fall selbstverständlich eine größere Menge an Kondensationsmittel einzusetzen, damit die Säure des verwendeten Salzes neutralisiert wird.
  • Im Verlaufe der Kondensation erfolgt Isomerisierung, und man erhält ein Gemisch zweier Isomeren: und Wenn der Rest R den Methylrest bedeutet, so bildet sich das Isomere A in überwiegender Menge, und man kann es, z. B. durch Kristallisation eines Salzes, wie des Dihydrochlorids, aus Alkohol abtrennen. Es ist indessen nicht unbedingt notwendig, diese Abtrennung durchzuführen, denn die beiden Isomeren besitzen sehr ähnliche pharmakodynamische Eigenschaften.
  • Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen besonders wichtige pharmakodynamische Eigenschaften; sie sind Ganglienblocker, Lokalanästhetika und vor allem Spasmolytika und deshalb zur Verwendung in der Humantherapie geeignet.
  • Es sind zwar schon verschiedene in 10-Stellung substituierte Phenthiazinderivate bekannt, jedoch haben die erfindungsgemäß erhältlichen Phenthiazinderivate, die in 10-Stellung eine Seitenkette mit zwei aliphatischen Aminogruppen tragen, therapeutische Eigenschaften, die den bekannten, ähnlich gebauten Verbindungen überlegen sind. Aus nachstehenden Vergleichsversuchen geht hervor, daß beispielsweise das erfindungsgemäß erhältliche 10-[1',3'-Bis-(diäthylamino)-propyl-(2')]-phenthiazinhydrochlorid dem ähnlich gebauten, aus der deutschen Patentschrift 828103, Beispiel 3 bekannten 10-[1'-Diäthylaminopropyl-(2')]-phenthiazinhydrochlorid hinsichtlich seiner spasmolytischen Wirkung um das Dreifache überlegen ist. Vergleichsversuche Das nach Beispiel 3 verfahrensgemäß erhältliche 10 - [1',3' -Bis - (diäthylamino) - propyl - (2')= - phenthiazinhydrochlorid (Produkt A) wurde mit dem aus der deutschen Patentschrift 828103, Beispiel 3, bekannten 10-[1'-Diäthylaminopropyl-(2')]-phenthiazinhydrochlorid (Produkt B) verglichen.
  • Es wurde die Wirkung des zu untersuchenden Produktes auf den am isolierten Kaninchendarm durch Bariumchlorid (1 g/1) hervorgerufenen Spasmus geprüft. Es wurde die Konzentration an Produkt (ausgedrückt in mg/Base/1) festgestellt, die eine 50°/oige Verminderung (CA" in mg/1) dieses Spasmus hervorruft. Die Ergebnisse sind die folgenden
    Produkt CAfia in mgll
    A 2
    B 6
    Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern. Beispiel 1 Man erhitzt 30g Phenthiazin in 100 ccm Xylol mit 7,5 g Natriumamid 1/2 Stunde unter Rückfluß. Man gießt innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 32 g 1,3-Bis-(dimethylamino)-2-chlorpropan (hergestellt in Analogie zu Ingold und Rothstein, Journal of the Chemical Society, 1931, S. 1676) in 30 ccm Xylol ein. Es wird noch ?/2 Stunde erhitzt, dann wird in 400 ccm Wasser und 23 ccm Salzsäure (d = 1,19) aufgenommen. Man behandelt die dekantierte saure Schicht mit 30 ccm Natronlauge (d = 1,33), extrahiert die Base zweimal mit je 50 ccm Äther und trocknet über Kaliumcarbonat. Bei der Destillation gehen bei Kp.o,S 214 bis 215° C 43,5 g eines Gemisches über, das einen überwiegenden Anteil an 10-[2',3'-Bis-(dimethylamino)-propyl-(1')]-phenthiazin neben 10 - [1', 3' -Bis - (dimethylamino) -propyl-(2')]-phenthiazin enthält.
  • Man löst 1,14 kg dieses Gemisches in 4,51 absolutem Äthanol. Man gibt 0,961 einer 8,8 n-Lösung von wasserfreiem H Cl in absolutem Äthanol zu und läßt nach dem Animpfen während 24 Stunden im Eisschrank kristallisieren. Das kristallisierte Produkt wird abgesaugt, mit absolutem Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 40° C getrocknet. Man erhält so 1,2 kg 10-[2',3'-Bis-(dimethylamino)-propyl-(1')]-phenthiazin-dihydrochlorid, das man noch reinigt, indem man durch Alkalischmachen in wäßriger Lösung die Base freisetzt und das Dihydrochlorid unter denselben wie oben angegebenen Bedingungen kristallisiert. Die Eigenschaften des Dihydrochlorids sind die folgenden: F. (Kofler-Mikro-Block) = 200 bis 222°C (unscharf) ; F. (Block Maquenne) = 232°C.
  • Bei der Papierchromatographie unter den im Beispiel 2 angegebenen Bedingungen weist dieses Produkt R "-Werte zwischen 0,79 und 0,83 auf. Durch Eindampfen der Kristallisationsmutterlaugen erhält man einen Rückstand, aus dem man das isomere 10- [1',3'-Bis- (dimethylamino) -propyl- (2')] -phenthiazin isoliert. Dieses Produkt weist bei der Chromatographie unter denselben Bedingungen wie oben R"-Werte zwischen 0,59 und 0,63 auf.
  • Die Struktur dieser beiden Isomeren wird durch Vergleich ihrer Infrarotabsorptionsspektren mit denjenigen ähnlicher Produkte gesicherter Konstitution, nämlich 1-[Phenthiazinyl-(10')]-2-dimethylamino-propan und 2-[Phenthiazinyl-(10')]-1-dimethylamino-propan, bestätigt. Beispiel 2 Man erhitzt 20 g Phenthiazin in 80 ccm Xylol mit 5 g Natriumamid 1 Stunde unter Rückfluß. Innerhalb von 2 Stunden wird eine Lösung von 27 g 1,3-Bis-(diäthylamino)-2-chlor-propan (Ingold und Rothstein, Journal of the Chemical Society, 1931, S. 1676) in 30 ccm Xylol eingegossen. Man erhitzt noch 1 Stunde, dann wird in 270 ccm Wasser und 20 ccm Salzsäure (d = 1,19) aufgenommen. Man behandelt die dekantierte saure Schicht mit 25 ccm Natronlauge (d = 1,33) und trocknet über Kaliumcarbonat. Bei der Destillation gehen bei Kp.o,g 218 bis 220° C 20 g eines Gemisches aus 10-[2',3'-Bis-(diäthylamino)-propyl-(1')]-phenthiazin und 10-[1',3'-Bis-(diäthylamino)-propyl-(2')]-phenthiazin über.
  • 11 g dieses Gemisches werden in 25 ccm Isopropanol gelöst. Man gibt 25 ccm Äther zu, der 2 g wasserfreien Chlorwasserstoff enthält. Man läßt über Nacht im Eisschrank kristallisieren, saugt ab, wäscht und trocknet. Man erhält so 2,5 g eines Salzes vom F. = 245° C, das das 10-[1',3'-Bis-(diäthylamino)-propyl-(2')]-phenthiazinhydrochlorid darstellt. Dieses Produkt weist bei der absteigenden Chromatographie auf Archespapier Nr.302 mit Partridge-Mischung, wobei der Entwickler Bromphenolblau ist, einen R"-Wert von 0,75 auf.
  • Durch Eindampfen der Mutterlaugen des obigen Hydrochlorids erhält man einen Rückstand, aus dem man das Isomere, nämlich 10-[2',3'-Bis-(diäthylamino)-propyl-(1')]-phenthiazin, isoliert. Die Base kristallisiert aus Äthanol und zeigt einen Schmelzpunkt von 58° C. Der R"-Wert dieses Produktes unter den oben angegebenen Bedingungen beträgt 0,85.
  • Die Struktur dieser beiden Isomeren wurde durch Vergleich ihrer Infrarotabsorptionsspektren mit denjenigen nahe verwandter Produkte von gesicherter Konstitution, nämlich mit 2-[Phenthiazinyl-(10')]-1-diäthyl-aminopropan und 1-[Phenthiazinyl-(10')]-2-diäthylamino-propan, bestätigt. Beispiel 3 4,4 g 1-[Phenthiazinyl-(10')]-2-cWor-3-dimethylaminopropan-hydrochlorid werden in 30 ccm einer 6,3n-Dimethylaminlösung in Äthanol gelöst. Man erhitzt 5 Stunden im geschlossenen Rohr auf 120° C. Nach dem Abkühlen wird das Rohr geöffnet, das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck verjagt, der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen und die saure Lösung mit Äther extrahiert. Durch Alkalischmachen dieser Lösung fällt eine Base aus, die man mit Äther extrahiert. Durch Eindampfen des Lösungsmittels und Destillation im Vakuum erhält man 2,3 g 10-[2',3'-Bis-(dimethylamino)-propyl-(1')]-phenthiazin vom Kp.2 170 bis 175° C. Diese Verbindung ergibt ein Infrarotabsorptionsspektrum, das mit demjenigen des Produktes, das im Beispiel l als Dihydrochlorid beschrieben ist, identisch ist.
  • Das 1-[Phenthiazinyl-(10')]-2-chlor-3-dimethylaminopropan-hydrochlorid (F. = 189 bis 190° C) wird durch Einwirkung von Thionylchlorid in Benzol auf 1-[Phenthia.zinyl-(10')]-2-oxy-3-dimethylamino-propan, das bereits in der deutschen Patentschrift 847153 beschrieben ist, erhalten. Kp.2 175 bis 177° C, F. des Hydrochlorids = 117 bis 118° C.
  • Beispiel 4 Man erhitzt 11,5 g 3-Methoxy-phenthiazin mit 100 ccm Xylol und 2,3 g Natriumamid 11/, Stunden unter Rückfluß. Man gießt innerhalb einer Stunde 40 ccm einer xylolischen Lösung, die 9 g 1,3-Bis-(dimethylamino)-2-chlor-propan enthält, ein. Man erhitzt noch 3 Stunden unter Rückfluß, gibt 50 ccm Wasser zu, dekantiert und extrahiert mit 50 ccm 10°/jger Salzsäure. Man dekantiert die wäßrige saure Schicht, gibt 25 ccm Natronlauge (d = 1,33) zu und extrahiert die Base zweimal mit je 25 ccm Äther.
  • Es werden 12 g Base erhalten, die bei Kp.o,9 205 bis 2l0° C destilliert und aus einem Gemisch besteht: zum größtenTeil aus 3-Methoxy-10-[2',3'-bis-(dimethylaxnino)-propyl-(1')]-phenthiazin vom R f = 0,82 und in geringer Menge aus 3-Methoxy-10-[1',3'-bis-(dimethylamino)-propyl-(2')]-phenthiazin vom Rf = 0,71. Die Struktur wird an den Infrarotspektren bestätigt.
  • Beispiel 5 Wenn man wie im vorhergehei.jen Beispiel beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 10,7g 3-Methylphenthiazin, so erhält man 14,2 g Base, die bei Kp.o,B 195 bis 200° C siedet und aus einem Gemisch besteht. Dieses Gemisch ist zum größten Teil 3-Methyl-10-[2',3'-bis-(dimethylamino)-propyl-(1')]-phenthiazin vom R f = 0,84 und in geringer Menge 3-Methyl-10-[1',3'-bis-(dimethylamino)-propyl-(2')]-phenthiazin vom R f = 0,74.
  • Beispiel 6 Wenn man wie im vorhergehenden Beispiel arbeitet, jedoch ausgehend von 11,7 g 3-Chlorphenthiazin, so erhält man 13 g Base, die bei Kp.l 200 bis 205° C destilliert und aus einem Gemisch besteht: zum größten Teil aus 3-Chlor-10-[2',3'-bis-(dimethyla.mino)-propyl-(1')]-phenthiazin vom R f = 0,82 und in geringer Menge aus 3-Chlor-10- [1',3'- bis - (dimethylamino) -propyl - (2')] -phenthiazin vom R f = 0,75.
  • Beispiel 7 Wenn man wie im vorhergehenden Beispiel arbeitet, jedoch ausgehend von 11,7 g 1-Chlorphenthia.zin, so erhält man 16 g Base, die bei Kp.l 205 bis 210° C destilliert und aus einem Gemisch besteht: zum größten Teil aus 1-Chlor-10-[2',3'-bis-(dimethylamino)-propyl-(1')]-phenthiazin vom Rf = 0,84 und zu einem geringen Teil aus 1-Chlor-10-[1',3'-bis-(dimethylamino)-propyl-(2')]-phenthiazin vom R j, = 0,75.
  • Beispiel 8 Man löst 5 g 10-[2',3'-Bis-(dimethylamino)-propyl-(1')]-phenthiazinbase in 20 ccm Aceton, gibt nach und nach 5 ccm Äthyljodid zu und läßt über Nacht stehen. Man erhält 6,9 g 10-[2',3'-Bis-(dimethylamino)-propyl-(1')]-phenthiazin-monojodäthylat in feinen weißen Nadeln, das nach dem Umkristallisieren aus 100 ccm Wasser bei 178 bis 180° C schmilzt.
  • Beispiel 9 Man erhitzt 3,3g 10-[2,'3'-Bis-(dimethylamino)-propyl-(1')]-phenthiazin mit 14 g Methyljodid und 14 g Dimethylformamid 5 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab, filtriert die feste Substanz ab und kristallisiert aus 50 ccm Wasser um. Man erhält 4,1 g 10-[2',3'-Bis-(dimethylamino)-propyl-(1')]-phenthiazin-dijodmethylat, das bei 247° C unter Zersetzung schmilzt.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel worin A den dreiwertigen Rest -CH2-CH-CH2-und R einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet und wobei die Benzolringe des Phenthiazinmoleküls auch noch durch Halogenatome oder niedrigmolekulare Alkyl-, niedrigmolekulare Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl-, Aralkoxy- oder niedrigmolekulare Acylreste substituiert sein können, sowie ihrer Salze und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein geeignetes Phenthiazin mit einem Bis-(dialkylamino)-halogenpropan o,,er einem seiner Salze kondensiert, wobei diese Kondensation mit oder ohne Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, durchgeführt wird, oder daß man Diniethvlamin oder Diäthylamin mit einem Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z den Rest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet, wobei einer der beiden Reste Z auch ein Rest - N (R)2 sein kann, kondensiert, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin die Benzolringe wie oben angegeben substituiert sein können und die Symbole A und R die obige Bedeutung haben, mit dem Unterschied jedoch, daß wenigstens eines der Symbole R ein Wasserstoffatom bedeutet, nach an sich bekannten Verfahren methyliert oder äthyliert, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin die Benzolringe wie oben angegeben substituiert sein können und die Symbole A und R die obige Bedeutung haben, mit dem Unterschied jedoch, daß einer der Reste - C H2 - des Restes A, der dem Rest - N (R), benachbart ist, durch eine C O-Gruppe ersetzt ist oder einer der - CH,-Reste eines Restes R durch eine CO-Gruppe ersetzt ist, nach an sich bekannten Verfahren reduziert, insbesondere mittels Lithiumaluminiumhydrid, oder daß man eine Phenthiazinverbindung der allgemeinen Formel worin T eine CH- oder C H O-Gruppe bedeutet und R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart von Dimethylamin oder Diäthylamin reduziert, oder daß man ein Sulfid der allgemeinen Formel worin Hal ein Halogenatom bedeutet und A und R die obige Bedeutung haben, in einem substituierten niedrigmolekularen Fettsäureamid als Lösungsmittel in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie Kupferpulver, erhitzt, oder daß man ein Diphenylamin der allgemeinen Formel worin A und R die obige Bedeutung haben, mit Schwefel in Gegenwart von Jod erhitzt. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 825 993, 828 103, 910 301, 928 345; französische Patentschrift Nr. 1058 059; österreichische Patentschrift Nr. 185 367.
DES46166A 1954-11-04 1955-10-28 Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten Pending DE1034637B (de)

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WO2019179767A1 (de) * 2018-03-20 2019-09-26 Olympus Winter & Ibe Gmbh Verfahren zum zentrieren eines optischen elements in einem optischen system für ein endoskop

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